DE2150901A1

DE2150901A1 - 2-Oxobenzofurancarboxamide

Info

Publication number: DE2150901A1
Application number: DE19712150901
Authority: DE
Inventors: Kadin Saul Bernard
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-10-15
Filing date: 1971-10-13
Publication date: 1972-04-20
Also published as: FR2110447B1; GB1337507A; FR2110447A1; US3676463A; GB1337506A; BE773913A; JPS5527060B1

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl 12. Okt. 1971 ALFRED HOEPPENER DR. JUH DIPL-CHEM. H.-J. WOUV DR. JUR. HANS CHS. BEIL ι FRANKFURTAM AMIN- ADHONSItASSk St

Unsere Nr. 17W

Pfizer, Inc.
New ¥ork, N.Y., V.St.A.

2-Oxobenzo furanearboxamide.

Die Erfindung betrifft eine Reihe von 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamiden mit einzigartigen chemo therapeutischen Eigenschaften.

Bisher wurden auf dem Spezialgebiet der synthetischen organischen Arzneimittelchemie zahlreiche Versuche unter nommen, um neue und brauchbare entzündungshemmende Mittel zu finden. Meistens wurden bei diesen Versuchen verschiedene steroide Hormonverbindungen, wie die Corticosteroide, synthetisiert und getestet. Jedoch ist bei der Suche nach immer neueren und besseren oder verbesserten entzündungs hemmenden Mitteln weitaus weniger über die Wirkung nichtsteroider Mittel auf diesem Gebiet bekannt geworden, obwohl dies interessant wäre, da die nichtsteroiden Mittel zwangsläufig keine Steroidnebenwirkungen aufweisen.

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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die verschiedenen neuen 2-0xabenzofurancarboxamide, also Nichtsteroide, als entzündungshemmende Mittel äußerst wertvoll sind. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um die 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide der allgemeinen Formel

-CONHR

in der X und Y jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethyl- oder den Trifluormethoxyrest und R einen Naphthyl-, Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylrest, dessen Substituenten jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sind, einen Alkylrest mit bis zu k Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy- oder Thioalkoxyrest mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest oder den Trifluormethoxyrest bedeuten, sowie um deren Basenadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Kationen. Diese neuen Verbindungen eignen sich insgesamt zur Linderung von Schmerzen, die durch verschiedene Entzündungen hervorgerufen wurden. ■

Zu den typischen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in diesem Zusammenhang von besonderer Bedeutung sind, gehören das 2'-Fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carb oxanilid, 4'-Chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carb -

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oxanilid, 2·-Methyl-Z-oxo-2,3-dihydrobenzo furan-3-carboxanilid, 2'-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, 2-Oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, A' -Chlor-^-chlor^-oxo^, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxanilid, 2-Oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, 2'-Fluor-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid und das 4'-Chlor-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid. Viele dieser /erbindungen sind möglicherweise tautomer und liegen hinsichtlich der 2-Stellung im Molekül in der Enolform vor. All diese Verbindungen sind äußerst wirksam und besitzen eine im hohen Maße entzündungshemmende Wirkung.

ITach dem zur Herstellung der erfindungs gemäßen neuen Verbindungen angewandten Verfahren wird ein entsprechend substituiertes 2,3-Dihydrobenzofuran-2-on der Formel

mit einem organischen Isocyanat der Formel RNCO, in der R dom vorstehend definierten organischen (aromatischen) Subccituenten a:s Stickstoffatom des Carboxamid-Toils des gev/ünschten Endprodukts entspricht, in Berührung gebracht. Dabei entsteht die entsprechende 3-Carboxamid (-CONHR)-Verbindung, in der X und Y die vorstehend genannte Bedeutung besitzen. Diese Reaktion wird normalerweise unter Verwendung eines basischen Lösungsmittels, insbesondere eines reak-

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tionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid und vorzugsweise unter Verwendung eines geringen Molüberschusses einor Base, wie Triäthylamin, dio dem Lösungsmittel zugemischt worden ist, durchgeführt. Viele der vorstehend genannten Isocyanate (RNCO) sind entweder bekannt oder lassen sich ohne Schwierigkeiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen nach bekannten Verfahren herstellen. Gewöhnlich verwendet man in der Praxis vorzugsweise mindestens otv/a äquimolare Mengen des Isocyanats für die vorstehend genannte erfindungsgemäße Reaktion, wobei beste Ergebnisse häufig dann erzielt werden, wenn das Isocyanat im geringen Überschuß verwandt wird. Obwohl für die Durchführung der Reaktion jede Temperatur unterhalb der Rück flußtemperatur angewandt werden kann, hat es sich in der Regel als sehr zweckmäßig erwiesen, in fast allen Fällen bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, um so die erforderliche Reaktionszeit abzukürzen, die je nach der im einzelnen herzustellenden Carboxamid-Verbindung mehrere Minuten bis zu etwa Zk Stunden beträgt. Nach Beendigung der Reaktion läßt sich das Produkt leicht aus dem Reaktionsgemisch gewinnen, indem man dieses in überschüssiges Eiswasser, das einen geringen Überschuß an Säure, z.B. Salzsäure, enthält, gießt, wodurch die gewünschte Carboxamid-Verbindung leicht aus der Lösung ausfällt und anschließend z.B. durch Abnutschen gewonnen werden kann.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgomäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein 2,3-Dihyclrobenzofuran-2-on in Form eines Alkalimetall- oder ErdalkalimetallsalzGS mit einem geeigneten 1,1,3-tri substituierten Harnstoff der Formel Qi¹ J₂IjCONHR > in der iV

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einen Arylrest, z.B. einen Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, CX -Naphthyl- oder ß-Naphthylrest, umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Typische, hierfür geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. die N,N-Dialkyl-(nieder)-alkanoamide, wie das Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid und das Diäthylacetanid, sowie die niederen Dialkylsulfoxide, wie das Dirnethylsulfoxid, Diäthyl sulfoxid und das Di-n-propylsulfoxid. Es ist wünschenswert, daß das vorstehend genannte Lösungsmittel für diese Reaktion in ausreichender Menge vorhanden ist, um jeden der vorstehend genannten Ausgangsstoffe zu lösen. Im allgemeinen wird die Reaktion etwa 1/2 "bis etv/a 10 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 2 O⁰C bis etwa 150⁰C durchgeführt. Das gewünschte Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch am zweckmäßigsten dadurch gewonnen, indem man die Reaktionslösung zunächst mit Wasser verdünnt, dann den pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung auf mindestens etwa 8,0 einstellt und anschließend die basische wässrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren .organischen Lösungsmittel extrahiert, um so geringe Mengen an nichtumgesetztem oder überschüssigem Ausgangsmaterial, das möglicherweise in diesem Stadium vorhanden ist, zu entfernen. Zur Isolierung des gewünschten 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamids aus der basischen wässrigen Schicht,- wird diese mit einer verdünnten wässrigen sauren Lösung versetzt, in der die Säure in solcher Menge vorhanden ist, daß sie die Ausfällung des gewünschten 2-0xobenzofurancarboxamids aus der wässrigen Lösung bewirkt.

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Bei dem vorstehend genannten, ebenfalls möglichen Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Reaktionsteilnehmer in solchen Mengen eingesetzt, daß das Molverhältnis von 2,3-Dihydrobenzofuran-2-on zu l,l-Diaryl-3-(monosubstituiertem)-harnstoff mög liehst innerhalb des bevorzugten Bereichs von etwa 1:1 bis etwa 1:3 liegt, obwohl man auch bei im wesentlichen äquimolaren Mengen noch in gleicher Weise befriedigende Ergebnisse erzielt. Trotzdem wird bei dieser Reaktion normalerweise ein Überschuß an trisubstituiertem Harnstoff verwandt, da dies nicht nur dazu dient, eine Verlagerung des Reaktionsgleichgewichts zur Produktseite der Gleichung zu bewirken, sondern darüberhinaus auch insofern vorteilhaft ist, als sich der überschüssige Reaktionsteilnehmer nach Abschluß der Reaktion mittels der vorstehend erwähnten Lösungsmittelextraktion leicht entfernen läßt. Außerdem wird die Bildung der erfindungsgemäßen Garboxamid-Endprodukte durch den basischen Gesamtcharakter des Reaktionsgemisches noch mehr erhöht.

Die beiden für diese Reaktion erforderlichen Hauptausgangsstoffe, nämlich die 2,3-Dinydrobenzofuran-2-oiie und die l,l-Diaryl-3-(monosubstituierten)-harnstoffe, sind für den Fachmann leicht erhältlich. Beispielsweise sind die 2,3-Düiydrobenzofuran-2-one, die auch in dem vorstehend beschriebenen Isocyanat-Verfahren als Ausgangsstoffe verwandt werden, zum größten Teil in der chemischen Technik bekannt und/oder lassen sich in jedem Fall aus noch leichter erhältlichen Produkten nach Standardverfahren der organischen Chemie leicht sythetisieron (vgl. z.B. die kurze Beschreibung einer allgemeinen Reaktion, bei der mit den entsprechenden ο-Hydroxyphenyl -

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essigsäure-verbindungen Lakton gebildet wird, bei Elderfield u.a. in "Heterocyclic Compounds", Band 2, John Wiley Sf ,Sons, Inc., New York, li.Y. (1951), S. 3-4). Die l,l-Diaryl~3-(monosubstituierten)-harnstoffe lassen sich andererseits aus üblichen organischen lieagentien nach bekannten Standardverfahren leicht herstellen; z.B. kann der gewünschte 1,1,3-trisubctituierte Harnstoff aus dem entsprechenden disubstituiei'ten Carbamylchlorid /~ (R¹ KNCOCl _7 ^un(^ dem geeignet en Amin (HiTHp) gemäß dem allgemeinen Verfahren nach iieudel, das in Recueil des Travaux Chimiques dos Pays-Bas, Vol. 33» S. 64 (1914) beschrieben ist, hergestellt v/erden.

Zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze werden erfindungsgemäß solche chemischen Basen verwandt, die mit den vielen hier beschriebenen sauren 2-02:o-2,5-dihydrobenzofuran-3-carboxamiden, wie z.B. dem 2'-Fluor-2-oxo-2,3-dihydroboiizofuran-3,carboxanilid, nichttoxische Salze bilden. Diese bestimmten nichttoxischen Basenadditionssalze sind so beschaffen, daß ihre Kationen innerhalb des weiten Doaierungsboroiches im wesentlichen nicht toxisch sind. Beispiele solcher Kationen sind Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium. Diese Salze lassen eich dadurch leicht herstellen, daß man die vorstehend genannten 2-0xo-2,3-dihydrobensofuran-3-carboxamidc einfach mit einer wässrigen Lösung der gewünschten pharmakologisch verträglichen Base, d.h. ,jener Oxide, Hydroxide oder Carbonate behandelt, die pharmakologisch verträgliche Kationen enthalten, und anschließend die entstandene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene o:\nda;?roi"-l. Dioce Salze lassen sich aber auch dadurch her-

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stellen, daß man Lösungen dieser sauren Verbindungen in niederen Alkanolen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid vermischt und dann die erhaltene Lösung in der gleichen, wie vorstehend beschriebenen Weise eindampft. In beiden Fällen müssen die Roaktionsteilnehmer in stöchiometrischen Mengen verwandt werden, damit völlige Umsetzung und folglich maximale Ausbeute an gewünschtem reinen Produkt gewährleistet sind.

Wie bereits ausgeführt, eignen sich alle erfin dungsgemäßen 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide zur therapeutischen Anwendung als entzündungshemmende Mittel, insbesondere deshalb, weil sie bei Arthritis und anderen Entzündungen, die mit solchen grundliegenden Krankheiten wie rheumatischer Arthritis und dergl. verbunden sind, die Schwellung verringern und den Schmerz lindern können. Beispielsweise weist das 2-0xo-5-chlor-2,3-dihydrobensofuran-3-carboxanilid, ein typisches und bevorzugtes Mittel der vorliegenden Erfindung, bei dem Standard-Ödemtest, bei dem durch Carraghenin an Rattenpfoten Ödeme hervorgerufen werden (vgl. CA. Winter u.a., Proc. Soc. Exp. Eiol., Band 111, S. 5kk (1962)), eine bemerkenswerte Wirksamkeit auf; bei diesem Test wurde gefunden, daß das 2-0x0-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid bei einer Dosis von l,ö mg/kg eine Schwellung in überraschend hohem Maße verhindert. Insbesondere wurde gefunden, daß diese Verbindung bei oraler Verabreichung in einer Menge von 0,33-33 mg/kg bei Ratten die vorstehend genannte nichtsteroide therapeutische Wirksamkeit be sitzt, wobei sie ihre äußerst starke entzündungshemmende Wirkung auch bei Tieren, denen die ITebenniere entfernt

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wurde, in hohem Maße beibehält. Darüberhinaus ruft keine dieser Verbindungen irgendwelche wesentlichen Nebenwirkungen bei Tieren, denen sie verabreicht wurden, hervor, d.h. es entstehen keine Probleme der Toxizität oder schädlicher pharmakologiseher Natur weder makroskopisch noch mikroskopisch, wenn diese Verbindungen in der vorstehend beschriebenen V/eise zu den obengenannten Zwecken verabreicht werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren lassen sich die hier beschriebenen entzündungshemmenden 2-0x0-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxariide dem Patienten (Mensch oder Tier) entweder oral oder parenteral verabreichen. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am günstigsten in Dosen von etwa 100 bis etwa 1000 mg pro Tag verabreicht, obwohl je nach Körpergewicht des zu behandelten Patienten zwangsläufig auch Abweichungen auftreten. Zur Erzielung wirksamer Ergebnisse sind jedoch Dosierungen von etwa 1,6 mg bis etwa 16 mg/kg pro Tag am günstigsten. Trotzdem können in dieser Hinsicht auch andere Abweichungen vorkommen, die davon abhängen, welche Tierspecies behandelt wird, wie sie individuell auf das betreffende Medikament anspricht, welche bestimmte pharmazeutische Formulierung gewählt wird und in welchem Zeitraum und in welchem Abstand das Mittel verabreicht wird. In manchen Fällen sind Dosierungen unterhalb des vorstehend angegebenen Bereiches völlig ausreichend, während man in anderen Fällen noch höhere Dosen verabreichen kann,, ohne daß schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen verursacht v/erden, vorausgesetzt, daß diese hohen Dosierungen zunächst in mehrere kleinere Dosen aufgeteilt werden, die

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- ίο -

im Laufe des Tages zu verabreichen sind.

Zur Behandlung der an Arthritis erkrankten Patienten können die erfindungsgemäßen 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide in den vorstehend genannten Verabreichungsformen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht v/erden, wobei eine solche Verabreichung sowohl in Einfach- als auch in Mehrfachdosierungen erfolgen kann. Insbesondere können die neuen erfindungsgenäßen Verbindungen in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht v/erden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern zu Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulver, Sprays, Krems, Salben, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, wässrigen Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren, Syrups und dergl. kombiniert werden. Als Träger kommen feste Streck- oder Füllmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel in Frage. Darüber hinaus können solche oralen pharmazeutischen Mittel mit verschiedenen hierfür üblichen Mitteln in geeigneter V/eise gesüßt und/oder geschmacklich abgestimmt werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierunr;cformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Qevu-%, bezogen auf das Gewicht des gesamten Mittels, vor, d.h. in Mengen, die zur Bereitstellung der gewünschten Einheitedosierung ausreichen.

Für die orale Verabreichung kann man Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie z.B. riatriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie z.B. Stärke und vorzugs-

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v/eise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alpinsäure und bestimmten komplexen Silikaten, und mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine oder Akaziengunmi verwenden. Außerdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, iiatriumlaurylsulfat und Talk zur Herstellung von l'ablotten oftmals sehr geeignet. Feststoffe ähnlicher Art können ebenfalls als Füllstoffe in Hart- oder Weichgelatinekapseln verwandt werden, wobei Laktose oder Milchzucker sowie hochaolaro Polyäthylenglykole bevorzugt werden. V/erden für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht, kann der als Hauptbestandteil zu verwendende Wirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmackstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln sowie mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen dieser Verdünnungsmittel kombiniert v/erden.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen dieser 2~0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide entweder in Sesam- bzw. Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der vorstehend aufgeführten entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze verwandt werden. Solche wässrigen Lösungen sollten gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert v/erden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit einer ausreichenden Menge Salz oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese Lösungen eignen sich insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektion. Außerdem können die genannten 2-0xobenzofurancarboxamide zur Behandlung von Hautentzündungen torisch, und zwar vorzugsweise in Form von Krems, Salben,

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Gelees, Pasten und dergl. gemäß üblichen pharmazeutischen Verfahren verabreicht werden.

Ein allgemeines Verfahren zur Ermittlung und zum Vergleich der entzündungshemmenden Wirksamkeit der erfindungsgemäß.en Verbindungen ist der vorstehend erwähnte Standard-Üdemtest nach CA. Winter u.a., bei dem durch Carraghenin an Rattenpfoten Ödeme hervorgerufen werden. Bei diesen 'liest wird die entzündungshemmende Wirksamkeit als Hemmung der Udembildung an der Hinterpfote männlicher Albinoratten (mit einem Gewicht von 150-190 g) als Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carraghenin bestimmt. Das Carraglienin wird als 1 %-ige wässrige Suspension (0,05 ml) eine Stunde nach oraler.Verabreichung des Mittels, das normalerweise in Form einer wässrigen Losung verabreicht wird, injiziert. Diese Ödembildung wird dann drei Stunden nach der Carraghenin-Injektion ermittelt, wobei man den Umfang der injizierten Pfote sowohl zu Beginn als auch 3 Stunden später mißt. Aus der Zunahme des Umfangs drei Stunden nach der Carraghenin-Injektion läßt sich ersehen, wie die Tiere auf das jeweilige Mittel ansprechen. Verbindungen werden dann als wirksam angesehen, wenn bei den mit den Mittel behandelten Tieren (sechs Ratten je Gruppe) gegenüber den Kontrollieren (d.h. Tieren, denen nur der Träger verabreicht wurde) im Vergleich zu Ergebnissen, die nach oraler Verabreichung von Standardverbindungen wie Acetylsalicylsäure bei 100 ms/kg oder Phenylbutazon bei 33 mc/kg erhalten wurden, eine deutliche Reaktion feststellbar ist.

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Beispiel 1:

Zur Herstellung von 2-Methoxy-5-chlorphenoxyessig säure wurde 2-Methoxy-5-chlorbenzaldehyd nach dem Ver fahren von Levin u.a. (Journal of the American Chemical Society, Band 70, S. 1930 (1948)) behandelt, wobei ein reines Produkt erhalten wurde, das bei 127-129°C schmolz. Ein Gemisch aus 28,5 S (0,135 Mol) Eisessig, 86 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 8,6 ml Jodwasserstoffsäure wurde dann 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Keaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt worden war, v/urde es mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit ein paar ITatriumbisulfitkristallen zur Entfernung der dunklen Farbe behandelt. Es wurde dann mit 40 ml Chloroform und anschließend mit 3 Portionen von 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden gesammelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde eine Ausbeute von 24 g (94 %) 2-Hydroxy-5-chlorphenylessigsäure als Rückstand in Form eines gelben kristallinen Feststoffs erhalten; Fp = 128-130⁰C.

Analyse:

Berechnet für CgH₇ClO₂: C 51,49; H 3,78. Gefunden: C 51,24; H 3,79.

Dieser Stoff wurde claim dadurch cyclisiert, daß man 600 κι;.; (3,22 Mol) desselben in 10 ml einer Benzollösung, die eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure enthielt,

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unter Rückfluß erhitzte, wobei das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Nach Beendigung dieser Stufe (was durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wurde) wurde zur Extraktion des Katalysators Wasser zugesetzt; anschließend wurde das ßeaktionsgemisch mit 5 ml einer in ITatriumcarbonatlüsung gewaschen, um alle nicht umgesetzten Ausgangsstoffe zu entfernen. Nachdem es ferner mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen v/orden war, wurde die Benzolschicht über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 510 mg (95 %) 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-on erhalten wurden; Fp = 127-129⁰C.

Analyse;

Berechnet für GgH₅ClO: C 57,00; H 2,99. Gefunden: C 57,09; H 2,99.

Beispiel 2:

17,7 g (0,113 Mol) frisch destilliertes 2-Methoxy-4-chlortoluol (d.h. 5-Chlor-2-methylanisol, Kp = 106-111⁰C/ 35 mm Hg) wurden bei eiskalten Temperaturen (0 5°C) mit einer stöchiometrischen Menge (0,ö R, 0,113 Mol) Chlorgas versetzt, das in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst war; das erhaltene Gemisch wuroe dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur (-^- 25°C) gerührt. Durch fraktionierte Destillation des verbrauchten Gemisches wurden dann 10,7 g (50 %) 2L,5-Diclilor-2-metliylanisol or-

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halten; Kp = 144-145°C / 35 mm Hg. Analyse;

!berechnet für UgHgCl₂O: C 50,29; II 4,22 . üofundoii: C 49,71? H 4,24 .

Lösung von 24,68 π (0,129 Mol) 4,5-Dichlor-2-mcthylanicol in 150 ml Chloroform wurde dann bei RUcIzflußtemporatur mit 20,6 g (0,129 Mol) Brom (6,9 ml), das in 50 ml Chloroform gelöst war, behandelt. Die Bromlöcuiig vmrde innerhalb von 1 1/2 Stunden tropfenweise zugesetzt, und nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch vmrde dann nochmals mit Brom (6,86 g, 0,043 Hol) behandelt, wobei das gleiche Verfahren wie vorstehend beschrieben angewandt vmrde, und schließlich über !lacht, d.h. 16 bis 18 Stunden, lang, bei Raumtemperatur (/"»*-25 C) stehengelassen. liach Abdampfen des Lösungsmittels und anschließender fraktionierter Destillation des erhaltenen öligen Rückstandes wurden 28,7 S (83 %) 4,:5-Dichlor-2-brommethylaniGol erhalten; Kp = 130-135°C/ 0,2 mm Hr:.

Eine Lösung von 5,9g (0,120 Hol) Natriumcyanid in ο ml warmem Wasser vmrde langsam (d.h. tropfenweise) rnit einer L'Jsunr; von 25,93 g (0,0975 Hol) des vorstehend ge-■la'nten k ,5"Dichlor-2-brommethylanisol in 50 ml Äthanol versetzt. Für den Zusatz wurden insgesamt 45 Minuten beiiütirrt. Das Realitionsgemisch vmrde dann 2,5 Stunden lang irvtcr iiückfluL orhitr.t, und anschließend v/urde das Losungsr.lttel unter vcrmindertuin Druck ontfornt. Der Rückstand

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wurde danach in Methyleiichlorid gelöst und mit zwei Portionen von 100 ml kaltem Wasser gewaschen. Hach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen des getrockneten Lösungsmittelfiltrats unter vermindertem Druck wurden 20,5 S" (97 %) 4,5-Dichlor-2-methoxyphenylacetonitril in Form eines Feststoffes erhalten; Fp = 74 - 77 C. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 82 - 83°C.

Analyse:

Berechnet für C₉II₇Gl₂IiO: G 50,23; H 5,2.5; II 6,46· Gefunden: C 49,86; H 3,21; l\^r 6,62.

Ein Gemisch aus 20,5 S (0,093 Hol) 4,5-Dichlor-2-methoxyphenylacetonitril in I50 ml Äthanol und 100 ml wässriges Kaliumhydroxid (0,250 Mol) wurde etwa Ib Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. ITach Eeendi_;";unir dieser Stufe wurde das Jithanol abgedampft, und der basische wässrige Sückstand wurde anschließend mit drei Portionen von 100 ml Chloroform gewaschen und danach bei 0 C mit 3 η Salzsäure anrosäuert. Der weiße niederschlag, der sich zu diesem Zeitpunkt bildete, wurde ab^onutscht und aus Methanol umkristallisiert, wobei 14,52 g rine 4>5-Üichlor-2-methoxyphenylessi^säure erhalten wurden; Fp = 170-172⁰C. Aus der i-Iutterlau^e wurde dann eine zweite Ausbeute an Kristallen (Fp = 168-171°C) mit einem Gewicht von 1,93 ΰ erhalten. Die Cesa:::tausbeute betrug 75 % der Theorie.

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- 17 Analyse;

Berechnet für C₉HgCl₂O₃: C 4-6,19? H 3,42; Cl 30,05. Gefunden: C 46,26; H 5,73', Cl 29,79.

16,4 g (0,070 Mol) der wie vorstehend beschrieben hergestellten 2-Methoxy-4,5-dichlorphenylessif-;säure wurden dann mit 45 ml Eisessig, 45 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 4,5 ml Jodwassers to ff säure 20 Stunden lan/; unter liückfluß erhitzt. Nachdem das Genisch auf Saumtemperatur gekühlt und mit 150 ml iiiswasser verdünnt worden war, wurde eine dunkelrote Losung erhalten, die an schließend mit einigen ITatriumbisuliitkristallen behandelt und danach mit 10 ml Chloroform und drei Portionen von 50 ml Diäthyläther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherschichten wurden aufgefangen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei als Rückstand ein weißer Feststoff erhalten wurde.

11,5 β (0,49 Mol) des vorstehend erhaltenen Feststoffes, der im wesentlichen aus reiner 2-Hydroxy-4,5-diclilorphenylessigsäure bestand, wurden dann 2.^ Stunden lang in 100 ml Benzol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wurde. ITach Beendigung dieser Stufe wurde das Gemisch gekühlt, dann mit 10 ml in wässriger Kaliumhydroxidlösung behandelt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, iiachdera das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft worden war, wurden 9,3 g Rohprodukt erhalten, das nach

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Umkristallisation aus Isopropanol 7,85 S reines 5,6-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-on ergab; Fp = 94 96 C. Aus der Mutterlauge vnirde dann eine zweite Aus beute von Kristallen (1,9 g) erhalten. Die Gesamtausbeute an Endprodukt betrug 97 % der Theorie.

Analyse:

Berechnet für CnH,Cl₂O₂: C 47,33; H 1,98. Gefunden: C 47,24J H 2,10.

Beispiel 3?

Unter Durchführung der in den beiden vorangegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren wurden dis nach stehenden 2,3-Dihydrobenzofuran-2-on hergestellt, inden man die entsprechenden ringsubstituierten 2-Iiydroxyphenylessigsäure in der geeigneten Weise kondensierte:

X Ί

H 7-Cl

4-CH, H

H ' 7-(n-

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5-OC₁-HT₁Cn)

4-Cl 7-σΐ

H 6-CF-,

ϊ-F 5-F

4-Cl II

■':-3r H

P-CF₃ 6-CF₃

4-CF- Ii

H 5-OCt-H₁₁ (n)

Ii 6-F

i?-3r H

P-OCpIIp 6-OC

S-Cl . 6-F

4-a_o::_r H

4-0CF- H

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¹J-OGU-. 6-OCH,

5-01 V-Cl

Beispiel. 4:

Üine Aufschlämmung von 0,i;-'.; .C (0,011 Hol) ij'atriunihydrid (60,2 ^-i.rre Dispersion in I-ilneralül), suspendiert in SjO-nl trodienern Dimethylformamid wurde langsam bei eiskalten Temperaturon (ö - 10 C) gerührt; anschließend vmrde eine Lösung von 1,3^Z'· ~ (0,0.10 Hol) 2,3-Dihydrobenzcfuran-2-on in 3j0 ml tro dienen Dinethylformamid tropfenweise zugesetzt, wobei das Keaktionsricmisch v/ährend des gesamten Zusatzes /:erührt und gekühlt wurde. Dann wurden dem Gemisch zunächst 1,19 c (0,01 Mol) Phenylisocyanat tropfenweise zugesetzt, v/o rauf es solange schäumte und sich solange Gas entwickelte, bis die Reaktion im wesentlichen vollständif· war (v/i ο durch Dünnschicht Chromatographie gezeigt wurde). Nach Beondi-;unr: dieser Stufe wurde das erhaltene Genisch in einer,} i]iswassorbad rokühlt und dann lannca::i in ein GoniGch au." .'!''.sv/acsoi* und 1/?. iril in Salr.cMuro r.cr.oszo-1, üor i'iodci'-ccLla::, der "a:\ch zv. diosei.; üc-it::u:i!it bildete, wurde ab"o::Ut.Gcht und in oine:.i Of on val:uui.:."e trockne ^, v/oocl 2.,5i r. o:'-:ier /juljcbaa" or^altoii wurden, ?ic bei !·':-!:- l^riS°C 3C-inol:~. Durcii './.^".-..■.•i.-jtalliciorc"' a::.u:jcr .'üubs ^:n:: auc; ütlianol wurcio": U,/o r (;il %) 2-0::o-S, ^v'-d:'.ir.^rdrobaar.oiurar-

1 J.

2Ü9817/16A7

Analyse:

Berechnet für C^H-^NCU: C 71,3Λ; Ii 4,38j ü 5,53. Gefunden: G 71,27; ϊί 4,45; IT 5,60.

Beispiel 5,:

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wieder holt, wobei anstelle der 1,19 il (0,010 Mol) Phenyliso cyanat 1,33 <^ (0,01 Hol) o-'folylisocyanat verwandt wurden. In diesem Fall war das entsprechende, so erhaltene Endprodukt 2'-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo:.uran-3-carboxanilid (0,85 g); nach Umkristallisieren aus Benzol lag der Schmelzpunkt dieser Verbindung bei 164-1^5 G.

Analyse :_r

Berechnet für C₁^H₁₅EO₅: C 71,90; Ii 4,90; N 5,24. Gefunden: C 72,07; II 4,91; 1Γ 5,24.

Beispiel 6:

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle der 1,19 " (0,010 Hol) Phonylirjocyanat 1,49 <'." (0,10 Mol) o-ilothoxyvhenylicocyanat (d.h. o-Anisylisocyanat) verwandt wurden. In diesen iⁱ'all war da.: entsprochende, so erhaltene Endprodukt 2'-Hethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobo2izofuran-3-carbüxanilid (1,05 Λ'); nach Um-¹IrIrJ tallisioron aus Xtliylacotat lar dor .^kJchnolzpunlzt dieser Vorbindun.'; bei 142 - 14'^ C.

209817/1847

BAD ORIGINAL

Analyse:

Berechnet für C^H^IIO, : C 67,84; H 4,62 j IT 4,95. Gefunden: " C 63,05; II 4,61; I\ 4,95.

Beispiel 7:

Einem gut verrührten, in einem Eisbad eingetauchten Gemisch aus 2,68 g (0,020 Mol) 2,3-Dihydrobenzofuran-2-on und 2,22 ζ (0,022 Hol) Triüthylamin in 5,0 ml Dimethylformamid wurden einfach 3,02 ζ (0,022 Mol) o-Fluorphenylisocyanat tropfenweise zugesetzt, vrobei das G'emlsch während des gesamten Zusatzes konstant gerührt v/urde. Das erhaltene KeaktionsgeKiisch vnirde dann etv/a eine Stunde lang (30 - 90 liinutc-n) bei Kaumtoi-roers-tur (-^- 25 C) gerührt und anschließend in kaltes V/asser gegossen und zwischen 200 ml Äthylacetat und 25 nl in v/i'.ssricer iiatriumhydro:d.cllösuns vorteilt. Die basische v/üssrige Schicht, die sich zu diesem Zeitpunkt abschied, v/urde dann rev/onnen und anschließend einem L'iswasser^emisch zugesetzt, das 15 ml 6n Salzsäure enthielt, wobei q±v, schv/erer kristalliner niederschlag erhalten vnirde. Dieser niederschlag v/urde danach abgenutscht und bis zu einem konstanten Gev/icht luftnetrocknet, vrabei eine Ausbeute von 2,2 χ (46 %) 2'-Fluor-2-0X0-2,3-dihydrobenzofuran-3-carbo:ianilid erhalten vnirda; nach einmaligem Uml-ristallisieren aus 3enzol-IIexan (im Verhältnis 4:1, bezogen auf das Volumen) la;; der Schmelzpunkt diaser /erbindiuir bei 157-15o C.

Analyse:

Berechnet für C₁₅Ii₁₀I=ITO₃: C! 65,^2; :I 3,72; '■; 5,17. Gefunden: C 66,23; H 3,70; i; 5,07.

209817/1647 _oraalN«.

Beispiel ß:

'Vac in Üeio^iel 7 bo schrieb en 3 Vorfahren wurde unter V-..>i-v;onclu:i;i von 5,38 <-; (0,020 Hol) i^r>-Jhlor--2,3-dihydrobonsso-'uran-S-on, 2,62. f- (0,022 Hol) Phenylisocyanat w.-A 2,22 r (0,022 Hol) Triäthylarnin in 10 vl trockenen Dii-iothyliOrmarjic. wiederholt, "in diesem Fall v,^rar das entsprechende, co erhaltene ünd^roclulit 2-0xo-i5-chlor-2,3-c-ihydrobensoi'uran-o-carboxanilid; nach UaliriGtallisation au σ üonsol la;" der ,Schmelzpunkt dieser Verbindunr: bei. 1Ö6-lüü°G.

Analyse:

Berechnet für
Gefunden:

ClITO: C «iü

II 3,50; Ii /|.,Ö7; H 3,i?2; l\ /|,69.

Da3 in ^eic:oiel 7 beccliriebene Vorfahren v.airde zur HerGtcllun;; der nachstehenden 2-üxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carbo::a::ilide v/iedcriiolt; dabei wurden als Aug ."anr;s3toife das 2,3-Dihydrobenzofuran-2-on und .ieweils daa ont3::rcchende i'henyl-, ToIyI- oder Anisylicocyanat verwandt:

p;i -* "1 -ΐ r

209817/16A7 BAD ORIGINAL

4' -Fluor~2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, Fp = 175-⁰

2'-Chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo f uran-3-carboxanilid,· Fp = IZfO-142° C.

3' -Chlor-2-oxo~2,3-dihydrobenzof uran-3-carboxanilid, Fp = 183-184°C.

4' -011.1(^-2-0X0-2,3-dihydrobenzo f uran-3-carboxanilid, Fp = 184-185°C.

4'-Bron-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, Fp = 199-200⁰C.

4'-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, Fp = 204-205°C

4'-lthoxy-2-oxo-2,3-dihydrobcnzofuran-3-carboxanilid, Fp = 183-185⁰C.

Beispiel 10;

Einem gut verrührten, eiskalten Geraisch aus 655 mg (0,0055 Mol) Plienylisocyanat und 0,78 ml Triäti^laniin (0,0055 Hol) in 5,0 ml Dimethylformamid wurden 1,0 g (0,0050 Mol) 5,b-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-on, das zuvor in 5>0 ml trockenem Dimethylformamid gelöst worden war, tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde während des gesamten Zusatzes, der nach etwa 5 Minuten beendet war, konstant gerührt. Anschließend wurde das licaktionsgemisch noch weitere 5 Hinuten bei O⁰C gerührt, r'.ach Beendirmng dieser Stufe wurde das erhaltene Gemisch in

209817/1647

BAD ORIGINAL

3150901

20 ml Eiswasser gegossen und danach mit 10 ml in wässrigem Kaliumhydroxid und 5 ml trockenem Äthylacetat behandelt. Die basische wässrige Schicht, die sich zu diesem Zeitpunkt abschied, wurde dann gewonnen, und einem Eiswassergemisch zugesetzt, das 5 ml konzentrierte Salz säure enthielt, woraufhin sich bald ein kremfarbener kristalliner Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde dann auf einem Filtertrichter aufgefangen und bis zu einem konstanten Gewicht luftgetrocknet, wobei 0,568 g (38 %) 2-0x0-5,b-dichlor-S^-dihydrobenzofuran^-carboxanilid erhalten wurden; Fp = 210-212⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₉Cl₂HO₃: C 55,92; H 2,82; N 4,35. Gefunden: C 55,92; H 2,90; N 4,44.

Beispiel 11:

Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 3,38 r. (0,0022 Hol) p-ChlorphenjO-isocyanat und 2,22 g (0,0022 Mol) Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid zusammen mit 3,5Q g (0,0020 Mol) 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-on, das ebenfalls in 10 ml Dimethylformamid gelöst war, verwandt wurden. In diesem Fall war das entsprechende, so erhaltene Endprodukt, 4'-Chlor-2-oxo-5-ChIOr-E,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid; nach Umkristallisation aus Isopropanol lag der Schmelzpunkt dieser Verbindung bei 222-223°C.

209817/1647

Analyse:

Berechnet für C₁₅IIqCl₂IiO,: C 55,92; H 2,82; N k^. Gefunden: ' C 56,15; H 3,10; N 4,32

BeiSOiel 12:

Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der nachstehenden 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide wiederholt; dabei wurden als Ausgangsstoffe entweder das 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-on oder das 5,6-Dichlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-2-on und jeweils das entsprechende Phenyl-, Tolyl- oder Anisylisocyanat verwandt:

2'-Methyl-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, Fp = 196-198⁰C.

3' -Methyl^-oxo^-chlor^^-dihydrobenzofuran^- carboxaniliü, Fp = l8l-l83°C

4'-Methyl-2-0 xo-5-chlor-2,3-ctihydrobenzo fur an-3-carboxanilid, Fp = 202-203°C

2^t-Chlor-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, Fp = Utf -lh8⁰C.

3'-Chlor-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, Fp = 1?6-177°C.

2'-Methoxy-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzoruran-3-carboxanilid, Fp = 131-132°C.

209817/1647

i|.'-Methoxy-2-oxo -5-cülor·-^, 3-dihydrobonsof uran-3-

carboxanilid, Fp = 208-209°C.

3' -Clilor-2-oxo -5,6 -dichlor-2,3-dihydrobenzo furan-3-carboxanilid, Fp = 207-209°C.

4'-Chlor-2-oxo-5 jb-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilid, jTp = 210-2l8°C,

2¹ -Methoxy-2-oxo-5, o-dichlor^^-diliydrobenzoefuran 3-carboxanilid, Fp = ⁰

Beispiel 13t

Das in den vorangegangenen Beispielen beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der nachstehenden 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide wiederholt; dabei wur den als Ausgangsstoffe das entsprechende 2,3-dihydrobenzo furan-2-on und jeweils das entsprechende organische Isocyanat verwandt.

-CONHB

2,Zf-öiil^uorphenyl 3-13roniphenyl

209-817/1647

XYR

5-ci	H	2-CF,-Phenyl
5-Cl	6-F	2,5-Dimethoxyphenyl
H	H	2-Äthylphenyl
4-C₂H₅	H	Phenyl
5-Cl	6-Cl	t* -Naphthyl
5-C₂H₅	6-C₂H₅	ß-Naphthyl
4-OCF₃	H	4-CF₃O-Phenyl
H	6-OCH₃	2-Chlorphenyl
5-Br	6-Br	3-Chlorphenyl
4-F	H	4-Chlorphenyl
4-(11-C₄H₉)	H	2-Me thylphenyl
C f\ rt TT	H	3-Me thylphenyl
H	7-OCF₃	4-Me thylphenyl
4-Cl	H	2-Methoxyphenyl
H	H	2-Thioäthoxyphenyl
5-F	H	4-Methoxyphenyl
5-CH₃	6-CH₃	2,5-Dichlorphenyl
5-OCH,	6-OCH,	3,4-Dimethylphenyl
H	H	2,5-Dichlorphenyl
H	H	3-CF₃-Phenyl
5-Br	H	3,5-Difluorphenyl
4-CH,	H	2,4-Dimethoxyphenyl
H	7-Cn-C₄H₉)	2,5-Dimethoxyphenyl
H	H	2— Ithoxyphenyl
5-OC H (n)	6-0C_cH,,(n)	4-Äthoxyphenyl

H H 3-Isopropoxyphenyl

209817/1647

τ/· λ.

4-C1 H

5-ci

5-CF₃

5-Cl 5-Cl 4-CF₃

H
II

5-OCF

4-0 CIU H

5-Br 5-Cl

II

4-Br 4-Cl

H	Phenyl
H	* -Naphthyl
7-Cl	ß-Naphthyl
6-CF₃	2-^riⁱhioraethoxyphenyl
6-1?	4-Bromphenyl
H	3-Fluorphenyl
H	5-CF,-Phenyl
6-CF-,	2,3-Dichlorphenyl
H	5-Cl-2-Methoxyphenyl
6-Cl	3,5-Dichlorphenyl
II	3,5-Dimethoxyphenyl
H	4-Thiopr0poxyphenyl
7-OC₅H₁₁Cn)	2,6-Dimethylphenyl
6-Cn-C₅II₁₁)	2-CH₃O-S-Methylphenyl
II	3-Cl-4-Methylphenyl
6-OCF,	2,4-Dimethylphenyl
H	2-C1-5-CF,-Phenyl
6-F	3-CF^O-Phenyl
II	2,4-Difluorphenyl
7-Cl	Phenyl
H	4-(η-Butyl)phenyl
H	3-Me thoxyphenyl
II H	2-CF^O-Phenyl 2,5-Difluorphonyl
7-Cl	Phenyl
ii	4-Isopropyl
H	4-CF^-Phenyl

2 0 98177 16 A 7

BAD OFfK=HNAL

- 30 Beispiel 14:

Zur Herstellung des ilatriumsalzes des 2'-Fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilids wurde diese Verbindung in wasserfreiem Methanol gelöst und dann wurde diese Lösung einer anderen methanolischen Lösung, die eine äquimolare Menge Natriummethcxid enthielt, zugesetzt, nachdem das Lösungsmittel anschließend durch Gefrier trocknen abgedampft worden war, wurde das gewünschte Alkalimetallsalz in Form eines amorphen festen Pulvers erhalten, das in Wasser leicht löslich war.

In der gleichen Weise wie die Alkalimetallsalze aller anderen erfindungsgemäßen sauren 2-0xo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide, die in den vorangegangenen Beispielen aufgeführt sind, wurden auch die Kalium- und Lithiumsalze hergestellt.

Beispiel 15;,

Zur Herstellung des Calciumsalzes des 2»-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilids wurde diese Ver bindung in Wasser, das eine äquimolare Menge Calcium hydroxid enthielt, gelöst und dann wurde das Gemisch gefriergetrocknet. In ähnlicher V/eise wie alle anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser speziellen Verbindung, sondern auch jener sauren 2-Oxo-2,3-dihydroaenzofuran-3- ■ carboxamide, die in den dem Beispiel 14 unmittelbar voran gegangenen Beispielen aufgeführt sind, wurde das ent sprechende Magnesiumsalz hergestellt.

209817/1647

BAD ORiQIMAL

Beispiel 16:

Zur Herstellung eines trockenen festen pharmazeutischem Mittels wurden die folgenden Substanzen in den nachstehend wiederrerebenen Gewichtsverhältnissen miteinander vermischt:

2-Oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-3- 50 carboxanilid

iiatriuncitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiunistearat 5

ITachdem die getrockneten Bestandteile gründlich vermischt worden waren, wurden aus dem so erhaltenen Gemisch Tabletten gepreßt, wobei jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthielt. In ähnlicher Weise wurden Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 5, 10, 2.^ baw. 50 mg hergestellt, wobei jeweils die entsprechende Menge der Oxobenzofurancarboxamid-Verbindung verwandt wurde.

Beispiel 17:

Zur Horstellung eines trockenen festen pharmazeutischen Mittels wurden die folgenden Substanzen in den nachstehend wiederregebenon Gewichtsverhältnissen miteinander vermischt:

209817/1647

BAD

2¹ -Methyl-^-oxo^^-dihydrobenzo furan- 50 3-carboxanilid

Calciunicarbonat 20

Polyäthylenglykol Kit einem Durchschnittrjniolekulargewicht von ^-000 30

Das oo hergestellte getrocknete feste Gemisch wurde dann gründlich gerührt, um ein pulverförmiges, in jeder Hinsicht völlig gleichförmiges Produkt zu erhalten. Dann wurden Hart- und Weichgelatinekapseln, die dieses pharmazeutisches Mittel enthielten, hergestellt, wobei jeweils eine ausreichende Menge des Mittels verwandt wurde, so daß jede Kapsel 2^0 mg Wirkstoff enthielt.

Beispiel 18:

Die nachstehenden 2-Oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide wurden auf ihre entzündungshemmende Wirkung bei Ratten unter Verwendung des Ödemtests, bei dem durch Carraghenin an Rattenpfoten Ödeme hervorgerufen werden, untersucht. Sie erwiesen sich bei oraler Verabreichung bei den nachstehend aufgeführten Dosierungsmengen als wirksam (diese Werte stellen die kleinste wirksame Dosis dar):

-CONHR

XY R Dosierung (mg/kg)

H H Phenyl 35

H H 2-Methylphenyl 3,3

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II

II Cl Cl Cl Cl Cl Cl

JL

3-Methylphenyl

4-Methylphenyl

2-Fluorphenyl

4-Fluorphenyl

2-Chlorphenyl

3-Chlorphenyl

if-Chlorphenyl

4-Bromphenyl

2-Mcthoxyphenyl

4-Me tho xypheny1

4-Xthoxyphenyl

Phenyl

2-Methylphenyl

3-Methylphenyl

4-Me thylphenyl

2-Chlorphenyl

3-Chlorphenyl

4-Chlorphenyl

2-Methoxyphenyl

4-Methoxyphenyl

Phenyl

3-Chlorphenyl

4-Chlorphenyl

2-Methoxyphenyl

4-Methoxyphenyl

2-Fluorphenyl Dosierung (mg/kg)

33

3,3

33

100

1,0

100

33

10

100

10

33

10

33

100

10

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Claims

Patentansprüche;

Cl< 2-0xobenzofurancarboxamid der allgemeinen For mel

in der X und Y jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder BromatOBi, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Trifluornethyl- oder den Trifluormethoxyrest und R einen Kaphthyl-, Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylrest, dessen ßubstituenten jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sind, einen Alkylrest mit bis au 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy- oder Thioalkoxyrest mit jeweils bis au 3 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest oder den Trifluornethoxyrest bedeuten, sowie deren Basenadditionssalze mit pharrnakologisch verträglichen Kationen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom und H einen Fluorphenyl-, Chlor phenyl- oder Aiiiylphenylrest mit bis zu 1+ Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Alkoxyphenylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bedeuten.

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3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Chloratom, Y ein Wasserstoffatom und R einen Phenyl- oder Ghlorphenylrest bedeuten.
1\, Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y jeweils ein Chloraton und Σ? einen Phenyl-, Fluorphenyl- oder Chlorphenylrcst bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen Tolyl- oder Anisylrest bedeutet.
6. 2' -Fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenz.o f uran-3-carboxanilid.
7. 2'-Methyl-2-oxo-2,3-cLihydrobenzofuran-3""Carboxanilid.
δ. 2-Oxo-5-ChIOr^, 3-dihydrobenzof uran-3-carboxanilid.
9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche als Wirkstoff und einen Träger.

Für: Pfizer Inc.

Rechtsanwalt

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