DE2046595A1

DE2046595A1 - Oxindolcarboxamide und deren pharmazeutisch vertragliche Basen additionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE2046595A1
Application number: DE19702046595
Authority: DE
Inventors: Old Lyme Kadin Saul Bernard New London Conn McManus James Michael (V St A)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1969-10-15
Filing date: 1970-09-22
Publication date: 1971-04-22
Also published as: ES383868A1; US3634453A; JPS4835263B1; NL7015130A; FR2070130B1; BE756447A; SE368007B; FR2070130A1; GB1247113A; CH517094A; BR6915247D0

Description

RECHTSANWÄLTE ^ « , λ_{Λϊ% in}-,_ft

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEfI * 1. *>®Ρ. «970

ALFRED HO = PPENER DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHK. BEIL FRANKFURTAM AAAIN-HöCHST ADELONSTRASSt 5β

Unsere Nr. 16 595

Pfizer Inc«
New York, N.Y., VStA

Oxiiidolcarboxamide und deren pharmazeutisch, verträgliche Basenadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Oxindolcarboxamide der allgemeinen Formel

worin X und Y jeweils ein Wasserstoff-, lluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Srifluormethyl- oder den Trifluormethoxyreat, R^ ein Wasserstoffatom, den 2,2,2-Trifluoräthylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und B₂ einen Naphthyl-, Phenyl- oder mono-

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oder disubstituierte Phenylrest, dessen Substituenten jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sind, einen Alkylrest mit his zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy- oder Thioalkoxyrest mit jeweils his zu 3 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethyl- oder den Trifluormethoxyrest bedeuten, sowie deren Basenadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) eine Verbindung der Formel

in der X, Y und E.. vorstehende Bedeutung haben, mit einem

organischen Isocyanat der formel de Bedeutung hat oder

b) eine Verbindung der Formel

in der H« vorstehen

„I -ÖOO-(Äiederes Alkyl;

J.o !

in der X, Y und H^ voreteaendt B«dtutung fcfcbts,, aiii einem "Amin der Formel HgKH₂, in der Rg voreteiiiUJjS» !Ndetttung hat oder

c) eine Verbindung der Formel ';

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original inspected

•ζ,

in der X, Y und R vorstehende Bedeutung haben, mit einem tri'substituierten Harnstoff der Formel (R")₂ NCOHIIR₂, in der R₂ vorstehende Bedeutung hat und R" eine Arylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls in deren pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

Bisher wurden in der organischen Arzneimittelchemie viele Anstrengungen gemacht, um neue wertvolle entzündungshemmende Mittel zu finden_e Meistens wurden bei diesen Versuchen verschiedenartige steroide Hormon-Verbindungen wie die Corticosteroide synthetisiert und getestet,, Doch ist bei dieser Suche nach immer neuen und besseren entzündungshemmenden Mitteln weit weniger über die Wirkung nichtsteroider Mittel bekannt geworden, obgleich diese nicht die ungünstigen ^teroid-Hebenwirkungen besitzen'würden_e

Es wurde nun gefunden, dass man mit den erfindungsgemässen Verbindungen bei denen es sich um verschiedene neuartige Oxindolcarboxamide, also ITichtsteroide handelt, überraschend gute Wirkungen erzielt, wenn sie als entzündungshemmende i-Iittel eingesetzt werden«

Hierbei sind folgende typische Verbindungen von besonderem Interesse: 4'-Chlor-1-äthyl-2-'oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, 4 ^I-Chlor-1-(n-prop3'l)-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid_s 3' ,4'-I>ichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydreindol-3-carboxanilid, 3' -Fluor-1 -äthyl-2-cxo-2,3-diliydro in--'..G.:.*->carboxnnilid, 4■'-Fluor-1 -äthyl-2-oxc-2,3-dih.ydroindoi-3-car-

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boxanilid, 2' ,4'-l)ifluor-1-raethyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, 2' ,4'-l')ii^>luor-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, 2', 5'-Difluor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, 2^!, 5 '-Difluor-1 -äthyl-^-oxo-^^-dihydroindol-3-carboxanilid, 2',5'-Difluor-1-(n-propyl)-2-oxo-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, 2' ,4'-Difluor-1-äthyl-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydroindol~3-carboxanilid, 2',4'-Dif luor-1 ~äthyl-2~oxo-5-brom-2,3-dihydroindol-3-car'boxanilid, 1-Äthy1-2-0X0-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid und 4'-Fluor-1-äthyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid.

Viele dieser Verbindungen sind tautomer und liegen hinsichtlich der 2-Stellung im Molekül in der Enolform vor» All diese ^erbindungen sind äusserst wirksam und besitzen stark ent zündungshemmende Eigens chaft en.

Nach dem erfiridungsgemässen Verfahren wird eine entsprechend substituierte 2-0xo-2,3-dihydroindol-Verbindung der Formel

mit einem organischen Icocyano.t der Formel RpKCO, in der R₀ dem vorstehend definierten organischen Stickstoff-Substituenten am Carboxamid-Teil des gewünschten Endproduktes entspricht, in Kontakt gebracht, Es entsteht die entsprechende 3-Carboxamid (-CON1IR₂)-Verbindnng, in der X, Y und H, vorstehende Bedeutung haben. Diese Umsetzung erfolgt normalerv.'eiidG untor Anwendung eines bbisischen LoaungeniittolH, vorzugsweise eines reaktioiiainerten (n'gauischen Lüsungsmittels wie Tetrohydrofur--ii, .i;i 'lothylaulf oxid oder Dimethylf on uuüid,

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BAD ORIGINAL

und vorzugsweise unter Verwendung eines geringfügigen Molüberschusses einer Base wie Iriäthylamin, die dem Lösungsmittel zugemischt werden kann, Viele der vorgenannten Isocyanate (H₂NCO) sind entweder "bekannt oder lassen sich ohne Schwierigkeiten nach bekannten Verfahren unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe herstellen» Mr die erfindungsgemässe Umsetzung verwendet man den Isooyanat-Reaktionsteilnehmer vorzugsweise in mindestens etwa äquimolarer Menge, wobei beste Ergebnisse häufig mit nur geringem Überschuss desselben erzielt werden, Mir die Durchführung der Umsetzung kann zwar jede Temperatur unterhalb der Rückflusstemperatur angewendet werden, doch arbeitet man in fast allen Fällen in der Regel am besten bei erhöhten Temperaturen, um dadurch die erforderliche Reaktionszeit abzukürzen, die je nach der im einzelnen herzustellenden Carboxamid-Verbindung mehrere Minuten bis zu etwa 24 Stunden beträgt. Nach Beendigung der Umsetzung gewinnt man das Produkt dadurch aus dem Reaktionsgemische dass man dieses in überschüssiges Eiswasser, das einen geringen Überschuss an Säure, z.B» Salzsäure enthält, hineinschüttet_r so dass die Carboxamid-Verbindung leicht aus der Lösung ausfällt und anschliessend js#B. durch Abnutsohen gewonnen werden kana,-·

Die erfindungsgemäsaen 2-Qxo-2 ₁ 3-&ihydraindol-3~oarboxamid-Verblndungen können aber auch, duroh Umsetzung der entsprechenden 3- oder 4-Oarbfnaäureester ißit mindestens der äquimolaren Menge einte Amins der formel R₂IiH₂, in der Hg^ötehende Bedeutung hat, hergestellt werden. Im einzelnen wird bei, diesem Verfahren ein Oarbalkoxyestei der angegebenen Art in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einer geeigneten Aminbase umgesetzt, wobei die gewünschte Aminolyse stattfindet« Die Umsetzung wird im allgemeinen so durchgeführt, dasa man di© beiden Bestandteile in dem Lösungsraittelsystem bei oder nahe Raumtemperatur miteinander vermischt und das so erhalten© System etwa 0,5 bis 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, ^war brauchen diese beiden Reaktionsteilnehmer

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ORiGfNAL INSPECTED

für die Durchführung der Umsetzung nur in praktisch, äquimolaren Mengen vorzuliegen, doch schadet in dieser Hinsicht ein geringfügiger Überschuss des einen oder anderen Reaktionspartners (vorzugsweise der leichter erhältlichen Aminbase) nicht und kann sogar die Aminolyse schneller zum Abschluss bringen. Pur letztere werden folgende inerte organische Lösungsmittel bevorzugt verwendet: niedere N,N-Dialkylalkanoamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. In manchen Fällen, wenn nämlich ein niederer Alkylester als Ausgangsstoff verwendet wird und die beiden Reaktionsteilnehmer gegenseitig mischbar sind, kann es empfehlenswert, zumindest aber möglich sein, die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen. Jedenfalls kann es hilfreich, meist auch zweckmässig sein, das flüchtige Alkohol-Nebenprodukt sofort nach seiner Entstehung bei der Umsetzung abzudestillieren, wodurch das Gleichgewicht der Aminolyse zu einem vollständigen Abschluss hin verschoben wird. Zu der Vielzahl der in der erfindungsgemässen Aminolyse als Substrat verwendbaren 2-Oxo-2,3~dihydroindol-3~carboxylatester gehören die Methyl-, Äthyl-, n~Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isoamylester. N_ach Abschluss der Reaktion wird das erstrebte Carboxamid-Endprodukt am besten dadurch aus dem Gemisch isoliert, dass man, wie erwähnt, das Alkohol-Nebenprodukt abdestilliert, bis sich die Temperatur der flüchtigen Alkohol-Lösungsmittel-Dämpfe im Destillieraufsatz der Temperatur des Reaktionsgemisehes im Kolben (also der zu destillierenden Flüssigkeit) nähert. Zu diesem Zeitpunkt wird die erhaltene Destillationsflüssigkeit auf Raumtemperatur abgekühlt und ansohliessend das Produkt aus der Lösung ausgefällt.

Die vorstehend beschrieben 2-0xo-2,3-dihydroindol-3-oarboxylategter sind Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemässen 3-Carboxamide und werden selbst duroh einfache, einstufige Synthese aus leicht erhält-r liohen Stoffen hergestellt. Wae beispielsweise das Äthyl-1-

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methyl-2-oxo-2_f3-dihydroindol-3-oar"boxylat und verwandte Verbindungen betrifft, so erhält man derartige-Produkte in der Regel durch einfache Kondensation eines bekannten 2-0x0-2,3-dihydroindol-Ausgangsmaterials -wie 1-Hethyl-2-oxo-2,3-dihydroindol (R, Stolle, deutsche Patentschrift Nr. 335 673) oder eines handelsüblichen 2-0xo-2,3-dihydroindols, z.B. des entsprechenden 1-Äthyl-Derivats, mit Diäthylcarbonat in Gegenwart eines Alkaliraetallalkoxyids wie Katriummethoxid, wobei der erstrebte 2-0xo-2,3-dihydroiiidol-3-carboxlatester entsteht.

Each einem v/eiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird 2-0xo-2,3-dihydroindol in Form eines Alkalimetall« ₀?er ^rdalkalimetallsalzes mit einem geeigneten 1,1,3—trisubstituierten Harnstoff der Formel (R")₂MJ01\IHR₂, in der R" eine Arylgruppe, wie eine Phenyl-, p-Ghl or phenyl-, p-Bromphenyl-, p-iTitropheiyL-, p—Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, oc-Haphthyl- oder ß-Haphthyl-Gruppe bedeutet, umgesetzt. Piese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines inerten, polaren organischen Lösungsmittels. Hierfür tj'pische organische Lösungsmittel sind ausser Kexamethylphosphoramid noch ϊΤ,ίΤ-Dialkyl-niederalkano-amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, DiatlWlformamid und Diäthylacetaiaid, sowie niedere Dia.lkylsulfoxide wie Diniethylsulfoxid, Diäthylsulioxid und Di-n-propyl-sulfoxido Die bei dieser Umsetzung au verwendende I'Ienge Lösungsmittel sollte ausreichen, um alle vorgenannten Ausgangsstoffe au lüsen« Gewöhnlich wird die Unsetzung bei etwa 20 bis zu etwa. 150⁰G etv-'a 0,5 bis etwa 10 Stunden durchgeführt. Die Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch erfolgt am besten durch Verdünnung der Reaktionslösung mit Wasser und ansc'.}liesse;i'_'e Einstellung der erhaltenen wässrigen Lösung auf mindestens etwa pH 8,0 und im Anschluss daran durch Extrakt ior der basischen wässrigen lösung unter Verwuniu , eiiies mit Wasser ixciit ni^ohiK.rtjj or^u.i'jcheii Lösungsmittels, um

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kleinere Mengen an in dieser Stufe etv/a vorhandenem nicht- . umgesetztem oder überochüssigem Ausgangsmaterial zu entfernen· Die Isolierung des 2~0xo-2,3-dihydroindol-3-carboxamids aus der basischen wässrigen Schicht erfolgt dann durch.Zusatz einer verdünnten wässrigen Säurelösung, deren Säuregehalt ausreicht, um das Indolcarboxamid aus der wässrigen lösung ^aUszufallen.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Synthese werden die Reaktionsteilnehmer in solchen Mengen eingesetzt, dass das Mol-^Verhältls von 2-Qxo-2,3-dihydroindol zu 1,1-Diaryl-3-(monosubstituiertem)-harnstoff möglichst innerhalb des bevorzugten Bereiches von etwa 1 t 1 bis 1 : 3 liegt, doch erhält man auch bei praktisch äquimolaren Mengen noch immer gleichgute Ergebnisse» Dennoch verwendet man hierbei in der Regel einen Überschuss des trisubstituierten Harnstoffes, da ein solcher nicht nur das Reaktionsgleichgewicht zur ^roduktseite der Gleichung hin verschiebt, sondern darüberhinaus nach Abschluss der Reaktion auf dem Wege der erwähnten Lösungsmittelextraktion leicht entfernbar ist. Zudem wird die Bildung der erfindungsgemässen Carboxamid-Endprodukte durch die gesamte basische Beschaffenheit des Reaktionsgemisches stark erhöht.

Die beiden für diese Umsetzung erforderlichen Hauptausgangsstoffe, d.h. 2-0x0-2,3-dihydroindole und 1,1-Diaryl-3-(monosubstituierte)-harnstoffe sind dem Fachmann leicht zugänglich. Die 2-0χο-2,3-dihydroindole beispielsweise, die auch in dem vorstehend beschriebenen Isocyanat-Verfahren sowie bei dor Herstellung der entsprechenden 3-CarbonsäureeBter-Zwiüchenprodukte als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, sind entveder .im Handel zu beziehen oder in der chemischen Technik bekannt bzw. nach Standardverfahren der or,-jn.in .sehen Chemie leicht zu synthetisieren / ver_t";l, z.L·. "Heterocycli Compounds" von P.L₀ Julian et al., Band 3 (John Wiley and Sons, Inc., ±vuw

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York, 1952), Seite 142 - 143* allgemeine Beschreibung der Synthese nach STOLIiE unter Verwendung der entsprechenden ά-Halogenacetanilide ala Ausgangsmaterial7. Die 1,1-Diaryl-3-(monosubstituierten)--harnstoffe andererseits lassen sich ohne Schwierigkeiten aus üblichen organischen Heagentien nach bekannten Standardverfahren herstellen. So kann z»B» der 1,1,3-trisubstituierte Harnstoff aus dem. entsprechenden disubstituierten CarbamylChlorid ^"(R" ^NCOCl_-J und dem geeigneten Amin (R₂HK₂) S^emäss äer allgemeinen Verfahrensweise nach Reudel (beschrieben in Recue11 des Travaux Ghimiques des Fays-Bas, ^and 33» Seite 64 (19H)) hergestellt werden«

Zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze werden erfindungsgemäss ^ene chemischen Basen verwendet, die mit den zahlreichen, vorliegend beschriebenen sauren 2-0xo-2,3-dihydroindol-3-oarboxamiden wie z.B. 2^t-4'-Difluor-1—äthyl-2-oxo-5-brom-2,3-dihydroindol-3-oarboxanilid, nichttoxische Salze bilden. Diese Stimmten nichttoxischen Basenadditionssalze sind so beschaffen, dass ihre Kationen innerhalb des weiten Dosierungsbereiches im wesentlichen als nichttoxisch gelten. Beispiele solcher Kationen sind Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, Diese Salze lassen sich ohne Schwierigkeiten dadurch herstellen, dass man die genannten 2-0xo-2,3-dihydroindol-3-carboxamide mit einer wässrigen Lösung der pharmakologiach verträglichen Base, d.h. jener Oxide, Hydroxide oder Carbonate umsetzt, die verträgliche Kationen enthalten, und anschlies3end die erhaltene Lösung - vorzugsweise unter vermindertem Druck - zur Trockne eindampft. Man kann aber auch Lösungen in niederen Alkaiiolen dieser sauren Verbindungen mit dem gewünochten Alkalimetallalkoxid vermischen und dann die erhaltene Lösung wie oben eindampfen. In beiden Fällen sind die Reaktionsteilnehmer in stöchiometrischen j-Ien^en einzusetzen, um eine vollständige Umsetzung und damit 0lne höchste Ausbeute an reinem Produkt sicherzustellen.

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Wie bereits ausgeführt, sind alle erfindungsgemässen 2-Oxo-2, 3-dihydroindol-3-oarboxamid--Verbindungen zur therapeutischen Anwendung als entzündungshemmende Iuittel geeignet, vor allem auch deswegen, weil sie bei arthritischen und anderen entzündlichen Erscheinungen, die normalerweise mit rheumatischer Arthritis und dergleichen grundlegenden Leiden einhergehen, die Schwellungen zu nehmen und die Schmerzen zu lindern vermögen. So zeigen z.B. als typische und bevorzugte Mittel 2·,4'-Difluor-1-äthyl-2-oxo-5-brom-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid und 1-Äthyl~2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid bemerkenswerte Wirksamkeit beim Standard-Test anhand von durch Carrageenin hervorgerufenen Ödemen an Rattenpfoten (beschrieben von Ο.Ά. Winter u.Mitarbeiter, Proo. Soc. Exp. Biol. Bd. Ill,"S. 544 - 1962), wobei man feststellte, dass die erstgenannte Verbindung nahezu halb so wirksam ist (about one-halfasactive) wie Indometacin, während die letztgenannte Carboxamid-Verbindung in dieser Hinsicht in etwa genau so wirksam ist wie erstere. Ilan hat insbesondere festgestellt, dass bei getesteten Ratob 2^l,4^l-Difluor-1-äthyl-2-oxo-5-brom-2,3-dihydroin-

dol-3-carboxanilid und 1-Äthyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-oarboxanilid ihre Wirksamkeit in Konzentrationen von 0,33 - 33 mg/kg entfalten und ihre aussergewöhnlich hohe entzündungshemmende Wirksamkeit auch in Tieren ohne^Nebenniere noch in wesentlichem Masse beibehalten. Die so verabreichten Verbindungen rufen auch durchweg keine nennenswerten Nebenwirkungen bei den Behandelten hervor, Toxizitätsprobleme oder Probleme schädlicher pharmakologischer Natur makrokosmischer oder mikroekosmischer Art ergeben sich also bei der Verabreichung dieser Verbindungen nach obiger Vorschrift für die genannten Behandlungsziele nicht. Nach einer erfindungsgemässen ^ehandlungsform können die vorliegenden entzündungshemmenden 2-üxo-2,3-dihydroindol-3-carboxamide (dem Erkrankten) entweder parenteral oder oral verabreicht werden. Im allgemeinen liegen die l'agesdosierungen der Verbindungen vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1000 mg, durch das

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Gewicht der Behandelten "bedingte Abweichungen kommen allerdings vor. Zur wirksamen Behandlung sind Dosierungen zwischen etwa 0,16 mg und etwa 16 mg je kg Körpergewicht täglich am günstigsten. Dennoch sind Abweichungen in dieser Hinsicht denkbar. Bs spielt dabei eine Rolle, welche Tiergattunge« ■behandelt wird, wie sie individuell auf das betreffende -Hedikament anspricht, welche pharmazeutische Formulierung man wählt, in welchem Zeitraum und Abstand man d.is Mittel verabreicht. In Einzelfällen sind .Dosierungen unterhalb des angegebenen !Bereichs durchaus angebracht, in anderen !''allen kann man ohne nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen noch höhere Dosen wählen, sofern diese in kleinere Einzeldosen aufgeteilt und im Laufe des '^'ages verabreicht werden.

Die erf induiigsgemässen 2-0xo-2,3-dihydroindol-3-carboxaiiiid-Verbindungen können bei der Behandlung von arthritischen Leiden auf Jen erwähnten Wegen allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern entweder in Einfachoaer in Iiehrfachdosen verabreicht werden. Sie sind in den verschiedensten Dosierungsformen verwendbar, d.h. sie können mit vielerlei pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern zu Tabletten, ivapseln, Jt-astillen in verocliiederier Form, Lutschtonbons, Pulver, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, wässrigen Suspensionen, Injektions-Ιο simgen, Elixieren, Syrups u.dgl. kombiniert werden. Als ^!?rä_i;er konnien feste Streck- oder Füllmittel, sterile Wässrige Hedien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel in Präge, Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitungen können ausserdem mit den verschiedensten, allgemein hierfür vorgesehenen Mitteln entsprechend gesüest oder gerjchna-ui.lich abgestimmt v/erden» In diesen Dosierungsformen sind die erfiJi!i--,n_ivS';emässen therapeutisch wirksamen Verbindungen im allgemeinen in der für dio _;-:e^:.-> uns elite Einheitsdosierung erj/ordcrliohen Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 ie'vj chts-?« Huf Gesamtfi'ewichtsbQsis vor/landen.

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Zur oralen Verabreichung kann man Tabletten mit verschiedenen Korrigentien wie riatriumcitrat, C al c ium c art ο na t und Dicalciumphosphat mit verschiedenen Spi-engmitteln, z.B. Stärke und insbesondere Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine oder Akaziengummi verwenden. Oft empfehlen sich auch Gleitmittel wie Magnesiums te ar at, Natriumlaurylsulfat oder Talkum. Feststoffkombinationen dieser Art können ebenfalls als Füllmittel für Hart-'odor Weichgelatinekapseln verwendet werden, wobei u.a. Laktose oder Milchzucker sowie hochmolekulare PoIyäthylenglycole bevorzugt sind. Zur Herstellung wässriger Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung kann der als Hauptbestandteil zu verwendende Wirkstoff mit verschiedenen Süss- oder Geschmackstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln kombiniert und mit Was.aer, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und vielerlei Kombinationen derselben verdünnt werden.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich Lösungen der vorliegenden 2-0xo-2,3-dihydroindol-3--carboxamide in Sesambzw. Erdnussöl oder wässrigem Propylenglycol sowie sterile wässrige Lösungen der zuvor genannten ontsprechenden wasserlöslichen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Diese wässrigen Lösungen sollten gegebenenfalls entsprechend gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel ist zuvor mit genügend viel Salz oder Saccharose ißotonißch zu machen. Diese Lösungen eignen sich speziell für die intravenöse, intrnmusLuläre und subkutane Injektion. Ausserdem können die gennnnten Indolcarboxamidverbindungen zur Behandlung von Hautentindungen topisch, und awar am besten in l'Oru von Cremes, Salben, Gelees, Pasten und dorgl, in üblicior "eijje on_;';uv;.uidt weivien.

Ein allgemein für die Ermittlung ην.Λ den Vorgloicii dor

doü Wirkung der er^imkmgs.^otfiisseii Verlvi.n-

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BAB ORIGINAL

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duuren verwendetes "Verfahren ist der bereits erwähnte Standard Test anhand von durch Oarrageenin hervorgerufenen Ödemen an Rattenpfoten nach dem ebenfalls schon genannten Verfahren von C.Ä, Winter und Mitarbeiter. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Wirkung dadurch ermittelt, dass man feststellt, inwieweit die Üdembildun^{/ am ilinterfuss männlicher Albinoratten ('iewicht 150 - 190 g) nach erfolgter snbplantarer Injektion von Garrageenin verhindert wird« Bas Carrageenan wird als 1?£ige v/ässrige Suspension (0,05 ml) eine Stunde nach oraler Verabreichung des Mittels in .Form einer wässrigen Lösung injiziert. Durch liessung des Pfotenumfangs zu Beginn und d_*ei Stunden nach der Injektion des Carrageenins wird die bis dahin eingetretene Ödembildung festgestellt» Wie die '.Eiere individuell darauf ansprechen, läsrat sich daraus ersehen, wie stark der Umfang drei Stunden n-3-ch der Injektion des Oarrageäaenin zugenommen hat». Verbindungen werden dann als Wirksam erachtet, wenn bei den mit dem Mittel behandelten 'fieren (6 Hatten je Gruppe) gegenüber der unbehaiidelten Kontrollgruppe (denen allein der Trägerjtoff verabreicht wird) im Vergleich zu Stands.rdverbindungen - ζ_β13_β Acetylsalicylsäure in einer Konzentration von 100 mg/kg oder Phenylbutazon in einer Konzentration von 33 mg/kg bei oraler Verabreichung beider - eine als deutlich anzusprechende Reaktion festgestellt werden kann,

Suspension aus 1,09 g (0,024 Mol) Hatriumhydrid (52,6 $ige Disxiorrjion in Mineralöl) in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Uauintomperatur gerührt und dann unter fortgefjotztera ilöhrun mit 2,94 K (0,020 Mol) l-iIethyl-2-oxo-2, >—clihydroiridol iii κίοί^υη Portionen vorsützt. Zu diesem Zeitpuoitl netzte ra-ai dem 'iominch 3,20 g (0,024 Mol) m-Tolylisoc.yanat zu und rühr.¹ to hol liaiimtomperatur zwei ßtundun lang weite- V₀ Darn. wutf'.G (\u.n '.icmisoFi Lm Uiabad gokuhlt unl fuiaohlic3send 125 i.'il lij nwaaüOf verdünnt und flltriort. Das i'iltrat wurde

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mit 611—Salzsäure angesäuert· -^iJns sich daraufiiin bildende dicke gummiartige Material wurde von der wüsGriten Plia.se abdokantiert und darm mit Diäi;byläther unter Bildung eines kristallinen Stoffs verrieben» Mach einer Unikrintallisieru aua Isopropanol erhielt man 3,7 g 3'H-Iethyl-i-methyl-^-oxo 2,3-dihydroindol-3-carboxanilid mit einem Schmelzpunkt von

141,5 bis	143⁰C.
Analyse
Berechnet	für G₁
gefunden
Beispiel	2

: G 72,83; H 5,75; H 10,00 : G 73,13; H 5,83; N 10,04.

Unter Verwendung von 1,15 g (0,005 Hol) 1-Äthyl-2-oxo-5,6-dichlorindol, 0,264 g (0,0055 Hol) Hatriumhydrid (50°£ige Dispersion in Mineralöl), 0,655 g (0,0055 Hol) Phenylisocyanat und 15 ml trockenem !!,!!-Dimethylformamid wurde das Verfahren des Beispiels 1 wiederholt, Wach Umkristallisierung aus Isopropanol erhielt man 1-Äthyl-2-oxo-5,6-dictilor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid (1,6. g) mit einem Schmelzpunkt von 194 - 195°C.

Analyse

Berechnet für G₁₇II₁₄Cl₂U₂O₂: C 58,47; H 4,04; N 8,02 gefunden : C 58,57; H 3,83; Π 7,93.

An einem durch Carrageenin hervorgerufenen Odem am Rattenfuss wurde diese Verbindung auf ihre entzündungshemmende Wirkung bei Hatten untersucht. Sie erwies sich als wirksam bei oraler Verabreichung von 33 mg/kg, 10 mg/kg, 3,0 rag/kg •bzw. 1,0 mg/kg,

Beispiel 3

Jeweils ausgehend von dein entsprechenden 2-Oxo-2, 3-diliydrc— iiidol und Phenylisncyimat wurden nach dem Verfahren des J3ei-

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spiels 1 folgende 2-Uxo-2,3-dihydroiiidol-3-car'boxaii;i.lide hergestellt:

1 -Methy 1-2-0X0-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmelzpunkt 15?,5-155,5⁰C.

2 '-Ghlor-1-methyl-2-oxo-2, ^-dihydroindol-^-carlaoxanilid, Schrielzp. 188-190,5°C.

4'-Hethoxy-1~methyl-2-oxo-2,3~dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 171-172⁰C

3' -Chlor-1 -methyl-2-oxo-2, 3-di!iydroindol-3-carboxanilid, S clomp. 139-141°C.

4' -Ilethyl-i-niethyl^-oxo^, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Sclimp. 176-177°C.

2' -Methyl-1 -nieth2rl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carT3Oxanilidj Schinp. 166-167,5°C.

4' -Pluor-1 -raethyl-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydroindol-3-car'boxanilid, öchmp_o 163-165°C.

4 '-0hlor-1-methyl-2~oxo-5-fluor-2,3-dihydroindol-3-car"boxanilid, Schmp. 172-173°C

4' -Pluor-1 -methyl-2-oxo-5-fluor-2,3-dihydroindol-3-car'boxanilid, Schmp. 184-185°C_e

4' -Chlor-1 -äthyl-2-oxo-5-chlor-2, 3-dihydroiiidol-:5-carboxanilid, Sch^ip. 17C-171°C_O

2^f -Pluol--1-methyl-2-oxo-5-chlor_τ2,3-dihydroindol-3-car"boxanilid, Sehmp. 184-185°C.

4'-Broin-1-aetl}yl-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydroinaol-3-car'boxanilid, Sclmp. 219-220⁰C.

4'-Drcm-1-äthyl-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydrnindol-3-car'boxaiiilid, Üchrnp. 17O-171°C.

4'-^roia-1-(n-proi3yl)-2-oxo~5-c]ilor-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, .^r3chmp_e 160-162⁰C,

109817/22A5

4^f -Brom-1 -äthyl-2-oxo~5-"brom~2, 3-&ihydroindol-3-carboxanilidi Schmp. 15O-153°C, /

4' -Fluor-1 -äthyl-2-oxc-5-lDrom-2,, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. ⁰

2'-l^|1luor-1~äthyl-2-oxo-5*-brom-2|3-dihydroindol-3-car'boxanilid, Schmp. 176-178⁰O.

4' -Chlor-1 -me thyl-2-oxo-5-T3rom-2,3-dihydro lndol-3-carbox-•anilid, Scfemp. 224-225°C.

2' -Fluor-1 -me thyl-2-oxo-5-T3rom-2,3-dihydro indol-3-car"boxanilid, Schmp. 119,5-200,5°C.

4 ' -Fluor-1 -methyl-2-oxo-5-'brom-2,3-dihydroindol-3-oart)oxanilid, Schmp. 201-202⁰C.

4' -Methoxy-1 -äth_vl-2-oxo-5-l>rom-2,3-dihydroindol-3-carl3oxanilid, Schmp. 179-181⁰C.

4'-Chlor-1~äthyl-2-oxo-5-fluor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 154-156⁰C,

4'-Brom-1-äthyl-2-oxo-5-fluor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 152-155°C.

2 ^f-Fluor-1-äthyl-2-oxo-5-fluor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 160-162⁰C.

4'-Fluor-1-äthyl-2-oxo-5-fluor-2,3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schmp. 147-148⁰C,

.4'-Methoxy-1-äthyl-2-oxo-5-i'luor-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 159-162⁰C.

4'-Fluor-1-methyl-2-oxo-6-fluor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 215,5-216,5°C.

2 '-Fluor-1-methyl-2-oxo-6-chlor-2,3-dihydroiiidol-3-carboxanilid, Schmp. 211-212°C.

4^l-Chlor-1-mcthyl-2-oxo-6-chlor-2,3-dJ.]iydroirrtcl-3-carboxanilid, Schmp. 225,5-226,S⁰C.

2 ' -Fluor-I -wethyl-^-oxo-zl-chlor-.', 'ί— di !\vdriⁱiiidol-3-cu L-

10981 7/2245

4' -Chlor-1 -äthyl-2-»o:xo-5-brom-2,3~dihydroindol~3-carbox~ anilid, Schmp. 190-191⁰O.

2^f-Clilor-1-äthyI-2~oxo-5-'brom-2,3-di3aydroindol--3-car "boxanil id, Schmp. 192-193⁰C

2^t-I^ll^^or-1-äthyl-2-oxo-5-meΐllyl-2,3-dihydroil·ldol-3-car^^oxanilid, Schmp, 149-15O⁰O,

4'-Hethoxy-1~äthyl-2-oxo-5-metliyl-2,3-dihydroindol-3-car'boxanilid, Schmp. 206-207,5°O.

4' -Fluor-1 -a

anilid, Sohmp. 151-152⁰O.

4' -'i-'rif luormetiioxy-1 -ä·fchyl-5-metllyl-2,3~dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp, 158-159°C.

4'-Fluor-1 -ätliyl-2-oxo-6-lirom-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 190-191,5°0,

4' -Fluor-1 -ä■fchy.l-2-oxo-5-methyl-2, S-dihydroindol-S-carboxanilid, Schmp. 11O-115°O.

4'-Brom-1-äthyl-2-oxo-6-brom-2,3-dihydroindol-3-car"boxanilid, Sehjiip, 230-231 °C.

2' -Fluor-1 -äthyl-2-oxo-6-brolIl-2,3-dihydroindol-3-carTjOX-anilid, Schmp. 214-215°C.

4'-Ghlor-1-äthyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-cnrljoxanilid, Schrnp. 206-207°C. '

4'-Fluor-1-ät] iyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydro indol-3-carbozanilid, Schmp. 200,5-202°0,

4 '-Ohlor~1~rr!etbyl-2-oxo~5-niethoxy-2,3-dihydro indol-3-carboxar.ilid, S^hnp. 202,5-204°0_a

4^l-Lrom-1-mGthyl-2-oxo-5-inethoxy-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schnip. 2O7,5-2O9°O_e

4^l-l^|lluor-1-riiethyl-2-oxo-5-methoxy.-2 3-di}iydroindol-'^:5-^C!ar^^o:x"" anilia, i^chmp, 182-183°C,

OBlQItWL INSPECTED ^ 0981 7/224S

4'-Methoxy-1-äthyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 201-202⁰G.

Beispiel 4

Jeweils ausgehend von der entsprechenden 2-Oxo-2,3-dihydro-IMo!-Verbindung und dem entsprechenden organischen Ioocyanat wurde-n nach dem Verfahren des Beispiels 1 folgende 2-ϋχο-2,3-dihydroindol-3-cartoxaraide hergestellt:

-NHR,

X	A. Q '	H	Y	1	R₂
H		5-01	H	H-C₆H₁₃	2,4-Dif luorphenyl
5-OC₂H₅	H	6-OC₂H₅	GgH₅CH₂	3-Bromphenyl
5-01	■ H	n-C₃H_?	2-CF,-phenyl
5-01	6-F	Allyl	2,5-Dimethoxyphenyl
H	H	GH₂GF₃	2-Äthylphenyl
4-C₂H₅	H	C₆H₅ (CH₂. )₂	Phenyl \
5-01	6-01	n-C₄H_g	a-Naphthyl
5-C₂H₅	6-G₂H₅	C₆H₅(CH₂)₃	μ-Naphthyl
4-OGF₃	H	Wasserstoff	4-CF,0-phenyl
H	6-OCH₃	IsO-C₁-H₁₁	2-Chlorphenyl
5-Cl	6-01		3-Chlorphenyl
4-F	H	GgH₅CH₂	4-Ohlorphenyl
) H	Methallyl	2-IIethylphenyl
H	IsO-O-H₇	3-Methylphenyl
7-OCF₃	OgH₅(CH₂)₃	4-Methylphenyl
H	CH₂CF₃	2-Methoxyphenyl
H	CH,	3-Thioäthoxyphenyl

109817/22A5

5-OCH₃

4-CH₃

5-OC₅H.

4-(n-C_f

4-Cl

6-GH₃

6-OCH,

7-01

Allyl

H-G₄H₉

Wasserstoff

ISO-G₄H₉

GH₃'

Methallyl

GH₂CH₃

5-Cl 5-Gl 4-CF₃

II
H
5-(11-C₅II₁₁)

5-OGF₃

4-OGH₃

4-Br

5-Cl

s-jJr
-Br

H 6 H H H

7· 6· 6

H H 6 H 6 H H 6· 6 H 6-H 6 H 6

-OC₅H₁₁(H) Allyl CH₂CF₃

-Cl «OF, -F

-CF

Methallyl

G₂H₅

CH,

Wasserstoff 6 5

CII₂CF₃ -Cl IsO-G₄H₉

CgH₅CH₂

H-G₅H₁₁

-OG₁JI₁ .j (η) Methallyl -(H-C₅H₁₁) CH₃

CgH₅(CH₂)₂ -OCF, n-C^H.,,

-F

-Cl

Wasserstoff

ClI

All /1 4-Methoxyphenyl 2,5-Bichlorphenyl 3,4-Όimethy!phenyl 3,4-I>iclilorphenyl 4-(n-Butyl)-phenyl 3-GF₃-phenyl 2,4~

2, S-p 2-Äthoxyphenyl 4-Ä'thoxyphenyl 3-Isopropoxyphenyl Phenyl

α-Haphthyl

(J-l\Faphthyl

2-Thiomethoxyphenyl 4-Bromphenyl 4~Fluorphenyl 4-GF₃-phenyl 2,3-Dichlcrphenyl 5-Gl-2-Methoxyphenyl 315-Dichlorphenyl 3,5-Diraethoxyphenyl

2,6-D ime tlrylphenyl 2-CH₃O-5-Methylphenyl 3-Cl-4-Methylphenyl 2,4-Dimethylphenyl 2~Cl-5-CF₃-phenyl

3_t 5-Difluorphenyl Phenyl

Phsrcyl

'i-C.hlorpIieir/l

1 O 9 8 1 7 / 2 2 A

X Y R.J Rp

H	H	5
4-Cl	7-01
5-Br	H
H	H
4~Br	H
5-C1	6-Br
4-Cl	H
H	6-Br
H	7-Br
4-Br	7-Br
Beispiel

I₁3 2-Methylphenyl

I₁3 Phenyl

J₅H₇ 2,5-Difluorphenyl

L 3 4-Chlorphenyl 4-Chlorphenyl

Allyl . 3-Methoxyphenyl

H-C₆H₁3 2,4-Difluorphenyl

CgH₅(CH₂)₂ 4-Methylphenyl

H-CgH₁3 oc-Naphthyl

C₉H^ ß-liaphthyl

Eine Lösung von 1,75 g (0,0075 Mol) Äthyl-1-äthyl-2~oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxylat und 1,42 g (0,00825 Mol) p_-Bromanilin in 70 ml Xylol wurde auf Siedetemperatur erhitzt und dann langsam destilliert,sodass 60 ml Lösungsmittel entfernt wurden. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch mit 40 ml frischem Xylol-Lösungsmittel versetzt und die Destillation anschliessend fortgesetzt, bis die gleiche Menge dieses Lösungsmittels ebenfalls entfernt worden war. Nach Beendigung diester Stufe wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es bildete sich bald ein kristalliner niederschlag. Dieser wurde dann abgenutecht und mit Diisopropyläther trocken gewaschen. Nach einer Umkristallisation aus Cyclohexan erhielt man 2,0 g 4'-Brom-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid mit einem Schmelzpunkt von 175 175,5°C (unter Erweichung bei 150⁰C).

Analyse

Berechnet für C₁₇H₁₅BrN₃O₂: C 56,84; H 4,21; N 7,80; gefunden : C 57,10; JI 4,31; N 7,»6,

-Beispiel 6

«Jeweils ausgehend von dem entoprenliondou "Un'l-U-

109817/2245

I ΙΙΙΙΊΙ WIlII Il |

dihydroindol-3~oar"boxylat und der entsprechenden Anilin-Verbindung wurden gemäss Verfahren des Beispiels 5 folgende 2-0x0-2,3-Dihydroindol-3-öarboxanilide hergestellt» a-Oxo-2,3~dihydroindol-3-carl3Qxanilid_f Schmp, 218-219»5⁰C

4^l-Chlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-oar"boxanilid, Schmp. 229,5-231⁰O.

2 ^f,4 »-Dichlor-^-oxo^,3-dihydroindol-3-öarboxanilid, Schmp. 269 G. (unter Zersetzung)

2 '-»öhlor-^-oxo-^, 3-dihydroindol-3-oar'boxanilid, Schmp. 224-225°0,

4'-Methoxy~2-oxo-2,3-dihydroindol-3-oarboxanilid, S_ehmp. 215,5-217,5⁰O.

2 ^f-Methoxy-2-oxo-2,3'-dihydroindol-3-car^^oxanilid, Schmp, 208,5-210⁰C.

3'-Trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-cart)Oxanilia, Schmp. 196-198⁰O.

2·,4'-I>imethoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-cartioxanilid, Schilp. 218-219⁰O.

3^l-niethoxy-2-oxo-2,3-Dihydroindol-3-car'boxanilid, Schmp. 168⁰C.

2¹,3'-Dichlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp, 241⁰O. (unter Zersetzung)

3'_T4^l-Dichlor~2-oxo-2,3-dihydroindol-3-oarboxanilid, Schmp. 238,5°0. (unter Zersetzung)

3^l,5^l-Dichlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid_> Schmp. 236⁰C (unter Zersetzung)

2»,5^f-Difluor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol~3-dicarboxanilld, Schmp. 204,5-205,5⁰O.

2'-Methoxy-5'-chlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Sohmp. 190-191⁰C.

3',5'-Dichlor-i-methyl-Z-oxo^,3-dihydroindol-3-carbox-

-2O3°O.

10Θ817/22Α5

anilid, Schmp. 202-203°0.

3' ,4'-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Sclimp. 181,5-182,5⁰C.

2',5'-Dichlor-1-methyl^-oxo^, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 206,5-207,5°C.

2 ' ,3'-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 194-195°C.

2 ', 4' -Dichlor-1 -methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 219-220,5°C.

4'-Chlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 194,5-195⁰C.

2',6'-Dichlor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-^-carboxanilid, Schmp. 2O5°C (unter Zersetzung)

2·,4'-Difluor-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-oarboxanilid, Schmp. 170-171⁰C.

2 ', 3' -Dichlor-1 -äthyl-2-oxo-2, 3-dihydroindol-3-carlDOX-anilid, Schmp. 125-126,?°C.

2 ' ,5'-Dichlor-1-äthy 1-2-0X0-2,3-dihydroindol-3-cart)OX-anilid, Schmp. 153-154⁰C.

2',5'-Difluor-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 153,5-155°C.

3',4'-Dichlor-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 163,5-165°C.

2 ', 4'-Dichlor-1-äthy 1-2-0X0-2,3-dihydr.oindol-3-carbox— anilid, Schmp. 166-167°C.

2 ^t-Chlor-1-athyl-2-oxo-2_> 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 123-124°C.

4'-Methoxy-1-äthy1-2-0X0-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 142,5-143,5⁰C.

2·,6'-Dichlor-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schmp. 131-14O⁰C,

109817/2245

2', 4' -Dif luor-1 -äthyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp, 148,5-149,5°C.

5 '-Chlor-i-äthyl^-oxo^, S-dihydroindol^-earboxanilid, Schmp, 127,5-128,5°C.

4 · -Ghlor-1 -äthyl-2-oxo-2,3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schmp. 165-166⁰C.

2·-Methoxy-5'-chlor-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schaip, 175-176⁰C.

V ,5'-Dichlor-1-äthyl-2-oxo-2,3-tiihydroirxdol-3-carT3Oxanilid, Schmp. 175,5-177⁰C.

3'-Trifluormethy 1-1-äthy 1-2-0X0-2, 3-dihydroindol-3-carlDOX-aiiilid, Schmp. 149-15O°C.

4'-Pluor-1-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schmp. 135,5-136,5⁰C.

2'-Pluor-i-äthyl^-oxo^, 3-dihydro indol-3-car'boxanilid, Schmp. 137-138,5⁰C.

2' -

2' -Βγοπι-Ι-ΕϊΙ^Ι^-οχο^ , 3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schmpo 99-10O⁰C.

3 '-Brom-1-äthyl-2-oxo-2,3-dih3?^-droindol-3-car'boxaiiilid, Schrap. 15O-151°C.

2¹-Metj_iyl-4^l-nitro-1-äthyl-2-oxo-2_f 3-dihydro indol-3-carboxanilid, Schmp, 167°C (schmilzt langsam)

3 ^l-Clilor-4 '-fluor—1 -äthyl-oxo-2, 3-dihydroindol-3-carTaoxanilid, Schmp. 170-171⁰C.

3'-Dhlor-4'-methoxy-1-athyl-2-cxo-2,3-dihydro indcl-3-■carboxanilid, ScMip. 17O-171°C_e

3¹-I^tluor-1-ä'fchyl-2-oxo-2,3-dihydro indol~3-carboxanilid_f Schmp. 139-14O⁰C₀

2',4'-3)ifluor-1 -(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroiridol-3-Cfarboxanilid, Scjomp. 162-165°O_e

3' ,4^t-Diclilor-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-cc.rijoxanilid, ochmp. 144-145°C»

10981.7/22 A 5

ORIGINAL INSPECTED

-24- 20AR595

, Schmp. 144-145 C«

4^f-Ghlor-1-(n-propyl)-2-0X0-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Sclimp. 139-Hi⁰O.

2',3'-Dichlor-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 12G-13O°O,

2·,4'-Dichlor-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp, 132-134 C,

2 '-Ghlor-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3~dihydroindol-3~carlioxanilid, Sclimp. 122-124°C.

2 ', 5 '-Difluor-1-(n-pr.opyl)-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-c;,r-Tooxanilid, Schmp. 170-171⁰C.

3 '-I'luor-1 -(n-propyl )-2-oxo-2, 3-dihydroiixdol-3-carboxanilid, Schmp. 139-HO⁰C.

2 '-Methoxy~5 ^l-chlor-1-(n-prnpyl)-2-oxo-2,3-di.hydroindol-3-carboxanilid_f Schmp. H7-H8°C.

3 ', 5'-^ichlor-1-(n-propyl)-2-oxo-2, 3-dihydroindol-3-car'boxanilid, Schmp, H4-H5°C.

2 '-Pluor-i-in-propyl)-2-0X0-2, 3-dihydroindol-3-carl)oxanilid, Schmp. 159-161⁰C.

4 '-I^lluor-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-di]iydroindol-3-carTDOxanili(l, Schmp. 135-137°C.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 vnirden diesmal die in Beispiel 4 aufgeführten 2-0xo-2, 3-dihydroindol-3-carboxaraioe hergestellt. In jedem ^aIIe waren d.-is entsprechende /'tliyl-2-0X0-2,3-dihydro-3-carboxylat und ά;-·η ei]t;-;precheiK"ie or.'ini.-sche Amin die für die vorlie^eTnim zwecke verwendeten Aue-

San^sstoffe.

109817/2245

BAD ORIGINAL

-25- 20AR595

Beispiel 8

Man stellte eine Aufschlämmung aus 0,24 S (0,005 Mol) Natrrumhydrid (5O$ige Dispersion in Mineralöl) und 20 ml Hexamethylphosphoramid her und behandelte sie dann'mit 1,05 g (0,005 Mol) 1-(n-Propyl)-2-oxo-5-ohlor-2,3-dihydroindole" Die daraus entstandene Suspension wurde im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren tropfenv/eise mit 1,78 g (0,0055 Mol) N,li-Diphenyl-H^!-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff -versetzte Man rührte die erhaltene Lösung dann 3,5 Stunden "bei Raumtemperatur (~-25°O)e Eine au diasem Zeitpunkt durchgeführte Dünnschicht-Ghromatographie ergab, dass die Umsetzung im wesentlichen vollständig war. Each Verdünnung mit Wasser bildete sich ein Niederschlag, woraufhin die wässrige Phase abfiltriert und dann zwecks Entfernung des Diphenylaminiiebenproduktes mit- Diäthyläther extrahiert wurde» !-lan machte die erhaltene wässrige Lösung mit 6n~Salzsäure sauer und extrahierte wiederum mit Diäthyläther. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und filtriert, hau erhielt ein klares, ätherisches ffiltrat, das nach Eindampfen bis fast zur Trockne unter vermindertem Druck de.nn 1,7 g eines gelben halbfesten Stoffes ergab« Nach Umi:ri:jtallisieruiig diesen Stoffes aus wässrigem Äthanol erhiolt man 0,40 g 2^f,4^I-Difluor-1-(n-propyl)-2-oxo-5~olilor-2,3-dihydroindol-3~carboxanilid mit einem Schmelzpunkt von 118-120 C, Nach weitoror Umkristallisierung aus n-Pentan wurde dc-r Schmelzpunkt auf 122 - 123°C erhöht.

Analyse

chüe-t für ^Gi₈ ^H ₁5^G1-I^l2^II2⁰2^{i G 59}»²⁶' ^H 4,14; N 7,68; gefunden : C 59,02; H 4,24; W 7,47»

Ueirjpj.el 9

[Jrrt'jr Ver.'v/endung von 2,4 β (0,01 Mol) 1-ithyl-2-oxo-5-brom 2,3-dihyciroiridcl, 3,56 g (0,011 Mol) ri,il-J)iphenyl-U^l-(2,4-difluorphenyl)-harri£3toff, 0,53 g (0,011 Mol) iiatriumhydrid

10 9 817/2245

(5O$ige Dispersion in Ilineralöl) und 20 ml Hexametiiylphosphoramid wurde das Verfahren des Beispiels 8 wiederholt. i^v'ach Umkristallisierung aus Cyclohexan erhielt man 2',4'-Dif luor-1-äthyl-2-oxo-5-'brom-2, 3-dihydroindol-3-carl)OX-anilid (1,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 155 - 156⁰G,

Analyse

Berechnet für G₁₇I-I₁₃BrF₂N₂O₂: G 51,66; H 3,31; Ή 7,09;

gefunden : G 51,14; Ii 3,35; N^- 6,84.

An einem durch Carrageenan hervorgerufenen Odem am Rattenfuss wurde diese Verbindung auf ihre entzündungshemmende Wirkung bei Ratten hin untersucht. Sie erwies s"ich als wirksam bei oraler Verabreichung von 33 mg/kg, 10 mg/kg, 3,0 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg.

Beispiel 10

Jeweils ausgehend von dem entsprechenden 2-0xo-2,3-dihydroindol und dem entsprechenden N,H—Diphenyl-N'-phenylharnstoff wurden nach dem Verfahren des Beispiels 8 folgende 2-üxo-2,3-dihydroindol-3-carboxanilide hergestellt:

2 ' ,4 '-Difluor-1-äth2rl-2-oxo-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 148,5-149,5⁰C.

2' ,4'-Difluor-2-oxo~5-chlor-2,3-dihydroindol-3--carboxanilid, Schmp, IuC-IuI⁰C.

2¹^¹-Uifluor-1-methyl-2~oxo-5-chlor-2,^-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp, 204-205°G.

2·,4'-Difluor-1-äthyl-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydroindol-3-c.'irboxanilid, Schmp. 161-162⁰G.

-I—.;iethyl-2-oxo-5-fluor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp· 163-164 G,

3 ' -Fluor-1 -methyl-2-oxo-5-chlor-2, 3-d ihyclroindol-3-carboxanllid, Schmp. 15Ü-16O°C.

1098 17/2-2Λ"5

2 ' ,4 '-Difluor-2-oxo-2,3~dihydroiniol-3-carbo:<:anilia, Schmp. 173-175⁰G.

2 ·, 4' -Dliluor-I -äthyl~2-oxo-5-f luor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 167-168 C,

2 * ,4-^I-Difluor-1-metliyl-2-oxo-5-'biOrn-2,3-öiliydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 211,5-213°G.

2 ^f ,4 '-Difluor- 1-methyl-2-oxo-6-clilor-2, 3-dihydroindol-3-earboxanilid, Schmp. 2O5,5-2O7°G.

3 '-]?luor-1-äthyl-2-oxo-5-inethyl-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 137-138⁰O.

2' ,4'-]Jifluor-1-äthyl-2-oxo-5-methyl-2, 3-dihydroindol-3-caruoxanilid, Schmp. 129-130 0,

2' ,4'-I)ifluor-1-äthyl-2-oxo-6-Lrom-2, 3-dihydroindol-3-carboxanilid, Schmp. 211-212⁰G.

2 ', 4 '-Difluor-1-methyl-2-oxo-5-methox3'-2,3-dihydroindol-3-Garboxanilid, Schap. 194-195,5°C.

Beispiel 11

Die in -eicpiel 4 aufgeführten 2-0xo-2,3-dihydroindol-3-carboxanide vmrder. nun nt-.ch Γ-'iispiel 8 nochmals hergestellt. In jedem Palle wurden als Ausgan^sstoffe die entsprechende 2-0x0-2,3~dihydroindol-Ver'biiidun_ii und das geeignete IJ,1<Diplienylhamstoff-Derivat, (d.h. 1,1,3-trisubstituierter iiaru stοff) verwendet.

Beispiel 12

Zur rerstellun;· des l.'atriumsalzes von 2 · ,4'-ät}jyl-2-o::a-5~l)rom-2,3-dil|ydrüindol-3-car'ljoxaiiilid wurde diose Veroindii-ij^ in wasserfreiom- Methanol gelöst und die Lögu·:^ einer ^'eiteren llethanollösun;^, die eine

1-iüii^e lüatriummethoxid enthielt, su^egeoen. iloob d-'-.-upfen des Lüsungsmittels durcii fiGi'riertrocknen erbiolt d;...s O-'-ot^ohte Aliralimatallofilf: in 'Form eines amorphen

1 0 9 8 1 7 / 2 2 U 5
ORIGINAL

festen Pulvers, das in Wasser leicht löslich war.

Auf die gleiche Weise wurden auch die Kalium- und Lithiumsalze sowie auch die ÄlkaliraetallsäTze aller anderen, in den ■vorangehenden Beispiele aufgeführten sauren 2-0xo-2,3-dihydroiridol-3-carboxamide dieser Erfindung hergestellt.

Beispiel 13

Zu:- Herstellung des Calciumsalzes von 1-A'thyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-dihydroindol-3-carboxanilid wurde diese Verbindung in Wasser gelöst,, das eine äquimolare Menge Calciumhydroxid enthielt, und dann gefriergetrocknete

Auf gleiche Weise erhielt man das entsprechende Magnesiumsalz wie auch alle anderen Erdalkalimetallsalze dieser Verbindung sowie aller sauren 2-0xo-2,3-dihydroindol-3-carboxamide, die in den dem Beispiel 12 unmittelbar vorangehenden Beispielen aufgeführt sind.

Beispiel 14

Zur Herstellung einer trockenen festen pharmazeutischen Zubereitung wurden folgende Bestandteile im angegebenen Gewichtsverhältnis miteinander vermischt:

2', 4 ^f-I>if luor-1-äthy 1-2-oxo-5-brom-

2,3-dihydroindol-3-curboxanilid 50

Natriumeitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinvlpyrrolidoi- 10

Magnesiumstearat 5

Nach gründlicher Vorjii.scJiunr (kr . :t-!tvoi-l.,iiJ en Γηιΐϊϋ.νοί! u.\. \mvdwi aus dem Gei:'5 ach Table1t(iji mil uinei'i \U.vl^ioi'irc].^it von jeweils 100 m_t", ;;eprosst. übeiii'o i.'urdi,·!! v.'oito.-'c T::t:lottei; mit einci'i Wir]- '!i,_(i:^f>J'_; ch· 1_{1 VOn r>} ip, P^ ]>.r:"_o ^:-0 'X- «nii.v

1.0 9817/27 A 5

ΒΑΘ ORIGINAL

204R59S

Verwendung der jeweils entsprechenden Menge der 2-0xo-2,3-dihydroindol-Verbindung hergestellte

Beispiel 15

Zur Herstellung einer trockenen festen pharmazeutischen Zubereitung wurden folgende Bestandteile im Eingegebenen Gewichts verhältnis miteinander vermischt:

1-Äthyl-2-oxo-5,6-dichlor-2,3-

dihydroindol-3-carboxanilid 50

Calciumcarbonat 20

Polyäthylenglycol mit Durchschnittsmolekulargewicht τοπ 4000 30

Duq ,-etrocknete feste Gemisch wurde gründlich gerührt, bis ein pulverförmiges, in ;jeder ffinsicht vollständig einheitliches J-'rodukt vorlag,, Damit wurden- Hart- und Weichgelatinekapseln in der Vie is e gefüllt, dass sie jeweils 250 mg Wirkstoff enthielten.

1098 17/224&

Claims

PATE II Ϊ ANSPRÜCHE

("ti, Oxindolcarboxamide der allgemeinen Formel

-σο

worin X und Y jeweils ein V/asserstof f-, ZLuor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 "bis Kohlenstoff atomen, den 'i'rifluormethyl- oder den l'rifluornethoxyreot, R^ ein Wasserstoffatom, den 2,2,2-Trifluoräthylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylreat und Rp einen iiaphthyl-, . Phcijyl— oder mono- oder dijubst:itui.erten Phenylrest, dessen Subs tituenten jeweils ein Li¹IuOr-, Chlor- oder Bromatom sind, einen Alkylrest tu it bis i',u 4 Kohlenstoffatoi'ien, einen Alkoxy- oder Thioalkoxyrest mit jev.'sils bis üu 3 KohleiLS Uoffatoiiien, den i'rixluoriuuthyl- oder den '1'rifluormethoxyre⁰.t bedeuten, sovie deren ßusenadilit LoriRüalze mit pharmai.eu tisch vsrtrajl Lehen Kationen.

Verbindutit'; nr^cii Auspruch 1, in der X und Y je'veilß ein V'"'ioserf3t:o.f'L':Ltom, R< einen Alkylrost uit .1 bis b Küiilenstol'f £i-einen utid Rp einen t henylrest bedeuten.

3. Verbindung mich Anspruch 1, in der X und Y jeweils ein Wasserotoffatom, R^ einen Alkylrest mit 1 bin 6 Kohlenstoff atomen und R₂ einen Chlorphenylrest bedeuten.

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ΒΑΘ ORIGINAL

204*595

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der X und Y gev:eils ein Wasserstoffatom, R^ einen Alkylrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen und R₀ einen iTuorphenylrest bedeuten«

5. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung dar Formel

in der X_t Y und R^ vorstehende Bedeutung haben, mit einem organischen Isocyanat dar Formel R₂NCO, in der Rp vorstehende hcit oder

h) eiae Verbindu.ij äav Formel

-GOO-Cniederes Alkyl)

in der X, Y und R^ vorstehende I-iedoutun^ haben, mit einem Amiji der Formel ΗρΙΠίρ, in der Rp vnrsto.iiey-'Vi "-^levii.an,^: hat oder

c) eint; Verbindung der Formel

BADORiGINAL

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in der X_t Y und R.. vorstehende Bedeutung haben, mit einem trisubstituierten Harnstoff der Formel (Η")₂ ^ϊίσ.^01ΠΙΒ2^ι ^^{11 der} Rp vorstehende Bedeutung hat und R" eine Arylgruppe bedeutet, "umsetzt und gegebenenfalls in deren pharmazeutisch vertrag« liehe Salze überführt«

Pur Pfizer Inc.,

NeW York, N.T.-, YStA.

Rechtsanwalt

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