DE2163911C3 - 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2163911C3
DE2163911C3 DE2163911A DE2163911A DE2163911C3 DE 2163911 C3 DE2163911 C3 DE 2163911C3 DE 2163911 A DE2163911 A DE 2163911A DE 2163911 A DE2163911 A DE 2163911A DE 2163911 C3 DE2163911 C3 DE 2163911C3
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Description

IO
CH2NH2
in der X1 Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy, X2 und X4 Chlor oder Brom und X3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy bedeuten, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
CH2NHR
in der X1 Methyl, Äthyl, Methoxy oder Älhoxy, X2 und X4 Chlor oder Brom und X3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy bedeuten, und deren Salze, vorzugsweise die nicht giftigen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze nicht giftiger, pharmazeutisch verwendbarer Säuren, wie ChlorwasserstofTsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoflsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Isethionsäure, und Salze von Alkalimetallbasen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
CH2NHR
χ3' 1 χ1
in der R Acyl ist, mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Säure oder Base behandelt, oder
eine Verbindung der Formel in der R Acyl ist, mit einer wäßrigen Lösung in
35 Gegenwart einer Säure oder Base behandelt, oder eine QPI Verbindung der Formel
X4 I CH = NOH _„
UH
X4 I CH = NOH
v A.
40
reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in Salze überfuhrt.
3. Arzneimittel für die Behandlung von Ödemen und erhöhtem Blutdruck, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1. .
55
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Aminomethylphenole, die als Diuretika und Saluretika verwendbar sind und zur Bekämpfung von Beschwerden, die auf eine Elektrolyt- oder Flüssigkeitsspeicherung im Körper und erhöhten Blutdruck zurückzuführen sind, verwendet werden können. Wenn sie in therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern verabreicht werden, so verringern sie die Menge an Natrium- und Chlorionen im Körper, verringern einen überschuß an Körperflüssigkeit auf ein erträgliches Maß und erleichtern die Beschwerden, die mit Ödemen und erhöhtem Blutdruck verbunden sind.
reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in Salze überführt. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel für die Behandlung von Ödemen und erhöhtem Blutdruck, dar, durch einen Gehalt an einer der obengenannten Verbindungen gekennzeichnet ist. Bevorzugt steht X3 für Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy.
Diese Verbindungen haben besonders gute diuretische und saluretische Wirkung.
Bei der Herstellung der eründungsgemäßen Verbindungen können nach der ersten Methode als Säuren vorzugsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Jodwasserstoflsäure, und als Basen, beispielsweise die Alkalimetallbasen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verwendet werden. Für die Umsetzung kann irgendein Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, wie Äthanol oder Essigsäure, verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 1100C und für eine Zeit von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchgeführt werdeii. Im allgemeinen wird sie bei der Rück-
fluBtemperulur des verwendeten Lösungsmittels in ctwu 1 bis I1A Stunden durchgerührt, Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Umsetzung unter Verwendung einer Mineralsäure HR1 als Katalysator:
OH
X4 j CH2NH2
CH2NHR
HRVH2O
OH
X4 I CH2NHf R1
(Ib)
CH2NH2
in der X1, X2, X3 und X4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R einen Acylrest, beispielsweise Formyl, Halogenacetyl, wie Chloracetyl, Carbamoyl, mononukleares Aroyl, wie Benzoyl, hydroxysubstituiertes mononukleares Aroyl, wie o-Hydroxybenzoyl, oder Trihalogenmethylcarbonyl, wie Trichlormethyicarbonyl, und R'e das Anion einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstofisäure oder Schwefelsäure bedeuten. Das Produkt wird gewöhnlich in der Form eines Säureadditionssalzes erhalten, und das freie Amin kann dann in bekannter Weise durch Neutralisation erhalten werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der zweiten Methode kann man die Reduktion durch Hydrieren, beispielsweise katalytisches Hydrieren unter Verwendung eines Edelmetalls, wie Rhodium oder Ruthenium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Kohlenstoff, herbeiführen. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen unter Verwendung eines niedrigmolekularen Alkanols, wie Äthanol oder Methanol, als Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Methode:
in der X1, X2, X3, X4 und R1 die oben angegebenen
ίο Bedeutungen haben. Das Produkt wird gewöhnlich
in der Form eines Säurcaddilionssalzcs erhallen, und das freie Amin kann dann in bekannter Weise durch Neutralisation erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der
substituierten 2-Aminomelhylphenole (I) verwendeten substituierten [3,5-Dihalogen-2-hydroxy-N-(subst.-benzyl)]-carboxamide (II, oben) werden hergestellt, indem man ein entsprechend substituiertes 2,4-Dihaloge/iphenol (IV1 unten) mit einem N-Hydroxymethylcarboxamid, beispielsweise N-Hydroxymethylgarnstolf, 2-Halogen-N-hydroxymethylacetamid, wie 2-ChIor-N-hydroxymethyIacetamid, mononuklearem N-Hydroxymethylarylcarboxamid, wie N-Hydroxymethylbenzamid, N-Hydroxymethylsalicylamid, oder
N-Hydroxymethyltrihalogenacetamid, wie N-Hydroxymethyltrichloracetamid, i.i Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoflsäure oder Schwefelsäure behandelt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Überschusses an der verwendeten
Mineralsäure als Lösungsmittel oder mit einem Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, beispielsweise einem niedrigmolekularen Alkanol, wie Äthanol, oder einer niedrigmolekularen Alkansäure, wie Essigsäure, durchgeführt werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
+ HOCH2NHR
(IV)
CH2NHR
CH = NOH
(III)
Reduktion
OH
X4 I · CH2NHf R1·
(Ib)
in der X1, X2, X3, X4 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die bei der zweiten erfindungsgemäßen Methode verwendeten substituierten 2-Hydroxy-3,5-dihaIogenbenzaldoxime (III, oben) können hergestellt werden, indem man ein substituiertes 2-Hydroxy-3,5-dihalogenbenzaldehyd (V, unten) mit einem Hydroxylaminhydrohalogenid, wie Hydroxylamin-hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, umsetzt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem niedrigmolekularen Alkanol, wie Äthanol, als Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die folgende Reaktionsgleichung ■ veranschaulicht dieses Verfahren:
HONH,
CHO
(V)
CH = NOH
(III)
(VII)
OH
Halogenierungsmittel
(VI)
Halogenierungsmittel
(IV)
Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht tJas Verfahren zur Einführung zweier gleicher Halogenatome. Diejenige 2-Hydioxybenzaldehyde, die bereit» mit einem Halogen entweder in der Stellung Xz oder der Stellung X* substituiert sind, können natürlich in der gleichen Weise zu 2-Hydroxy-3,5-diha|ogenbenzaldehyden, in denen in den Stellungen Xz und X4 verschiedene Halogene stehen, umgesetzt werden:
IO
CHO
(VIII)
in der X1, X2, X3 und X4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Die substituierten 2,4-Dihalogenphenole (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder werden nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen entweder eines Monohalogen^henols (VI) oder eines nicht mit Halogen substituierten Phenols (VII) mit einem Halogenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, gasförmigem Chlor, Brom oder Jod, in Gegenwart von beispielsweise Mercurioxid, erhalten. Für diese Umsetzung kann irgendein Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, wie Chloroform, Benzol, verwendet werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
OH
Halogenierungsmittel
20
35
, XVX3 und X4 die oben angegebenen hb
ersteilung der substituierten 2-Hydroxynzaldoxime (IH) verwendeten substituyy.S-dihalogenbenzaldehyde (Va) hergestellt werden, indem man einen entsprecheD4gubstituierten2-Hydroxybenzaldehyd(VIII)65 nut eaiiem|Halogenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, ^^, Chlor oder Brom, in einem inerten \ wie Chloroform oder Benzol, umsetzt.
in der X1, X2 und X3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die substituierten 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenole (I) gemäß der Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispiel 1
2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3-methylphenolhydrochlorid
Stufe A
2-Chlor-N-(3,5-dichlor-2-hydroxy-6-methylbenzyl)-acetamid
Ein gut pulverisiertes Gemisch von 8,85 g(0,05 Mol) 2,4-Dichlor-5-methylphenol und 6,15 g (0,05 Mol) 2-Ch!or-N-hydroxymethylacetamid wird in einzelnen Anteilen unter Rühren und Kühlen, um die Innentemperatur unter 20° C zu halten, zu 50 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird dann 20 Stunden bei etwa 25° C gerührt und dann auf etwa 200 g Eis gegossen, wobei das rohe 2-ChIor-N-(3,5-dichlor-2-hydroxy-6-methylbenzyl)-acetamid erhalten wird.
Stufe B
2-Aminomethyl-3-methyl-4,6-dichli>rphenolhydrochlorid
2 ■■ Chlor - N - (3,5 - dichlor - 2 - hydroxy - 6 - methylbenzylj-acetamid wird in 100 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Gemisoh wird l!/2 Stunden am Rückfluß gekocht und auf -200C gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit absolutem Äthanol gewaschen und bei 6O0C getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und konzentrierter Salzsäure (2:9) umkristallisiert, wobei 3,7 g 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3-methylphenolhydrochlorid, F. 260 bis 260,5° C, erhalten werden.
Elementaranalyse für C8H9Cl2NO · HCl:
Berechnet ... C 39,62, H 4,16, N 5,78;
gefunden .... C 39,87, H 4,30, N 5,76.
45
50
55
30
Beispiel 2
2-Amίnomclhyl-4,6-dίchlor-3,5-diälhylphenolhydrochlorid
5 Stufe A
4-Chlor-3,5-diäthylphenol
16,0 g (0,106MoI) 3,5-Diäthylphcnol werden in 100 ml Chloroform gelöst. Der Lösung werden bei 20 C unter Rühren 14,0 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Sulfurylchlorid in 20 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 20'C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und das zurückbleibende öl wird 20 Stunden bei -25 C gehalten. worauf es erstarrt. Der Feststoff wird aus Ligroin umkristallisicrl. wobei 11,2 g 4-Chlor-3.5-diälhylphenol, F. 58 bis 62 C. erhalten werden. Für die Analyse wird eine kleine Probe aus Hexan umkrislallisiert, wobei man reines 4-Chlor-3.5-diälhylpheni>l. F 63 bis ^o 64 C. erhält.
Elcmcnlaranalyse für C111H11 CIO:
Berechnet .. C 65,04, II 7.09:
gefunden .... C 64.96. II 7.07
Stufe B
4,6-Dichlor-3,5-diäfhylphenol
10,64 g" (0,058 Mol) 4-Chlor-3,5-diäthyIphenol werden in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird /um Sieden erhitzt, und 8,1 g (0.06 Mol) frisch dcsiülicrtes Sulfurylchlorid in 10 ml Chloroform werden Iropfenweisc unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wonach weitere 4,58 g (0,034 MoI) Sulfurylchlorid zugesetzt werden. Dann wird das Gemisch noch 21Z2 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 20 Stunden bei 20 C gehalten. Durch Abdampfen des Chloroforms wird ein Festsloff erhallen, der aus Ligroin umkristallisicrl wird. Man erhiill 6.28 g 4.6- Dichlor-3.5-diäihylphenol. F 46 bis 48 C
Stufe C
2-Aminomclh.vl-4.6-dich!or-3.5-diäthy!phcnolhydrochlorid
Fin Gemisch von 2.77 g (0.0125 Mol) 4.6-Dichlor-3.5-diiithvlphcnol und 2-Chlor-N-hydroxymelhylacctamid wird unler Rühren innerhalb 10 Minuten einer Lösung von 10 ml kon/enlriertcr Schwefelsäure in 20 ml Essigsäure zugesetzt. Die Inncnlempcratur wird durch Kühlen von außen bei unter 20 C gehallcn Das Gemisch wird l8'/2 Stunden bei 20 C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Schicht wird von dem sich abscheidenden weißen Gummi abdekantiert. Der Gummi wird durch Dekantation gewaschen und in 30 ml Äthanol gelöst. Dann werden 20 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht Das Rcaktionsgcmisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Icslsloff wird aus einem Gemisch von Äthanol und kon/cnlrierter Salzsäure (2:1) und dann aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält 0.6 g 2-Aminomclhyl-4.6-dichlor-3,5-diäth}'lnhenol-hydiOchIorid. I 200 bis 201 C
Elcmentaranaly.se für C11H15CI2NO · HCI:
Berechnet ... C 46,42, H 5,67, N 4,92;
gefunden .... C 46,16, H 5,87, N 4,80.
Nach dem Verfahren von Beispiel 3, Stufe A, jedoch unter Verwendung einer äquimolarcn Menge an 3,5 - Diisopropylphenol, 3,5 - Di - η - bulylphenol, 3,5 - Di - η - propoxypheriol und 3,5 - Di - η - butoxyphenol an Stelle des 3,5-DiäthylphenoIs erhält man 4-Chlor-3,5-di-n-butylphenol, 4-Chlor-3,5-di-isopropylphenol, 4-Chlor-3,5-di-n-propoxyphenol und 4-Chlor-3,5-di-n-butoxyphenol, die, wenn sie an Stelle des 4-Chlor-3,5-diäthylphenols von Beispiel 3, Stufe B, verwendet werden, unter Anwendung des dort beschriebenen Verfahrens 4,6-Dichlor-3,5-diisopropylphenol, 4,6-Dichlor-3,5-di-n-bulyIphenol, 4,6-Dichlor-3,5-di-n-propoxyphenol bzw. 4,6-DiehIor-3,5-di-n-butoxyphenol ergeben, aus denen wiederum, wenn sie an Stelle des 4,6-Dichlor-3,5-diäthylphenols von Beispiel 3, Stufe C, in dem dort beschriebenen Verfahren verwendet werden, 2-Aminomethyl-4,6-dichlor - 3,5 - diisopropylphenol - hydrochlorid bzw. 2 - Aminomethyl - 4,6 - dichlor - 3,5 - di - π - butylphenolhydrochlorid, 2 - Aminomethyl - 4,6 - dichlor-3,5-di-n-propoxyphenol-hydrochlorid oder 2-Aminomethyl - 4,6 - dichlor - 3,5 - di - η - bu toxyphenol - hydrochlorid ergeben.
Beispiel 3
2-AminometriyI-4.6-dibrom-3,5-dimethylphenolhydrochlorid
2,5 g(0,02 Mol)2-Chlor-N-hydroxymethylacetamid werden einer gekühlten Lösung von 2,4-Dibrom-3,5-dimethylphenol in einem Gemisch von ^2 ml Essigsäure und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird für weitere 45 Minuten bei 20' C gehalten und dann in Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende weiße Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Das rohe 2-Chlor-N - (3,5 - dibrom - 2 - hydroxy - 4,6 - dimelhylbenzy])-acetamid wird einer Lösung von 75 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der sich beim Kühlen abscheidende Fesistoff wird aus einem Gemisch von Äthanol und konzentrierter Salzsäure (etwa 10:1) umkristallisiert. wobei man 2,1 g2-Aminomcthy! - 4.6 - dibrom - 3,5 - dimethylphenol - hydrochlorid. F. >310 C. erhält.
Elementaranalyse für C9H11Br2NO ■ HCI
Berechnet ... C 31.29. H 3.50. N 4.05:
gefunden C 31.19. H 3.58, N 4,02.
Beispiel 4
2-Aminomcthyl-4,6-dichlor-3,5-dimcthylphcnolhydrochlorid
Nach dem Verfahren vom Beispiel 3, jedoch unler Verwendung von 5,7 g (0,03 Mol) 2,4-DichIor-3,5-dil.icthylphcnol an Stelle des 2,4-Dibrom-3,5-dimethylphcnols, erhält man nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 90%igem Äihanol und konzentrierter Salzsäure (30:1) 3,8 g 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethylphcnol-hydrochlorid, F. 267 bis 271 C.
Elcmcntaranalyse für C9H11CI2NO · HCI:
Berechnet ... C 42,13, H 4,71, N 5,46;
gefunden .... C 42,48, H 4,79, N 5,47.
409 640/182
Beispiel 5
2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3-äthyl-5-methylphenol-hydrochlorid
Nach dem Verfahren vom Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 4,1 g (0,02 Mol) ^-Dichlor-S-äthyl-3-melhylphenol an Stelle des 2,4-Dibrom-3,5-dirncthylphenols, erhält man nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und konzentrierter Salzsäure (1:1) 3,75 g 2-Aminomclhyl-4,6-dichlor-3-äthyl-5-methylphenoI-hydrochlorid, F. 233 bis 234' C(Zcrs.).
Elcmenlaranaly.se für C10H)3C12NO · HCI:
Berechnet ... C 44,39, H 5,22, N 5,18;
gefunden .... C 44,50, H 5,15, N 5,23.
Beispiel 6
2-Aminomethyl-6-brom-4-ch)or-3,5-dimethylphenol-hydrochIorid
Nach dem Verfahren vom Beispiel 3, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge an 2-Brom-4-chlor-3,5-dimethylphenol an Stelle des 2,4-Dibrom-3,5-dimethyIphenols, erhält man nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und konzentrierter Salzsäure (25:1) 3,1 g 2-AminomethyI-6-brom-4-chlor-3,5-dimethylphenol-hydroch!orid, F. 253 bis 255'C.
Elementaranalyse für C9H11BrCINO · HCI:
Berechnet ... C 35,91, H 4,02, N 4,65;
gefunden .... C 35,91, H 4,08, N 4,71.
Beispiel 7
2-AminomethyI-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenolhydrochlorid
Stufe A
mit frischem Eiswa.sser gerührt und erstarrt rasch. Das rohe 2-Chlor-N-(3,5-dichlor-2-hydroxy-4,6-dimethoxybcnzyD-acetamid wird einmal aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (3:4) umkristallisiert und dann in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 2'/2 Stunden am Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und konzentrierter Salzsäure (4:1) und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisicrt, wobei man 1.35 g 2 - Aminomethyl - 4,6 - dichlor - 3,5 - dimethoxy phcnolhydrochlorid, F. 172 bis 173" C, erhält.
Elementaranalyse für C9H11CI2NO3 · HCI: Berechnet ... C 37,47, H 4,19, Cl 36,86, N 4,85; gefunden .... C 36.65, H 4,37, Cl 37,12, N 4,86.
Beispiels
2-Aminomelhyl-4,6-dichlor-5-äthyl-3-methylphenoi-hydrochlorid
4,1 g(0,02 Mol)2,4-Dichlor-3-äthyl-5-methylphenol in einem Gemisch von 2OmI Essigsäure und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure werden mit 2,47 g (0,02 Mol) 2-Chlor-N-hydroxymethylacetamid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch in 400 ml Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird mit Wasser gewaschen, bei 60' C getrocknet und in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Gemisch wird 90 Minuten am Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die sich abscheidenden farblosen Nadeln werden aus einem Gemisch von Äthanol ur.ti konzentrierter Salzsäure (4:1) umkristallisiert, und man erhält 2,6 g 2-Arninornethyl-4,6-dichlor-5-äthyl-3-methylphenolhydrochlorid, F. 267 bis 268 C.
40
45
2,4-Dichlor-3,5-dimethoxyphenol
7,04 g (0,037 Mol) 4-Chlor-3,5-dimethoxyphenol werden in 100 ml Chloroform gelöst, und der Lösung werden 2,43 g (0,018MoI) Sulfurylchlorid tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70 C erwärmt und noch 17 Stunden unter Rühren weiter erwärmt. Das Chloroform wird abgedampft, und man erhält einen gelben Rückstand, der beim Rühren und Kühlen erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Ligroin erhält man 5,49 g 2,4-Dichlor-3,5-dimethoxyphenol, F. 93 bis 97 C.
Elementaranalyse für C8H8CI2O3:
Berechnet ... C 43,08, H 3,61;
gefunden.... C 43,15, H 3,62.
Stufe B
60
2-Aminome!hyl-4,6-dίchlor-3,5-dimethoxyphenolhydrochlorid
Ein gut pulverisiertes Gemisch aus 5,49 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-3,5-dimetho'iyphenc! und 3,04 g(0,025 Mol) ^-Chlor-N-hydroxymethylacetamid wird langsam bei 20°C unter Rühren innerhalb 20Minuier. ^u einem 'Gemisch von 45 ml Essigsäure und 5 ml konzentrierter 6; Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt und dann in Wasser und Eis genossen. Der sich abscheidende weiße Gummi wird Elementaranalyse für C10H13Cl2NO · HCI: Berechnet ... C 44,39, H 5,22. N 5,18; gefunden .... C 44,35, H 5,26. N 5,20.
Beispiel 9
2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-diäthoxyphenolhydrochlorid
Stufe A
4-Chlor-3,5-diäthoxyphenol-hydrochIorid
20,59 g (0,113 Mol) 3,5-Diäthoxyphenol werden in 100 ml Chloroform gelöst, und der Lösung werden 15,3 g (0,113MoI) frisch destilliertes Sulfurylchlorid in 50 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei 20 bis 25°C zugesetzt, und das Gemisch wird dann 42 Stunden bei 20 bis 250C aufbewahrt. Durch Abdampfen des Chloroforms erhält man ein braunes öl, das dampfdestilliert wird, um das 2-Chlorisomere abzutrennen. Es werden 5 1 Dampfdestillat gesammelt. Der Rückstand wird gekühlt, und der sich bildende weiße Feststoff wird abgetrennt, getrocknet und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan (2:1) umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-3,5-diäthoxyphenol-hydrochlorid, F. 107,5 bis 109nC.
Elementaranalyse für C10H13ClO3: Berechnet ... C 55,43, H 6,05; gefunden .... C 55,61, H 6,00.
IO
Stufe B
2,4-Dichlor-3,5-diäthoxyphenol
8,4 g (0,038 Mol) 4-Chlor-3,5-diälhoxyphenol-hydrochlorid werden in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird zum Sieden erhitzt. Dann werden innerhalb 10 Minuten tropfenweise 5,4 g (0,04 Mol) frisch destilliertes Sulfurylchlorid in 10 ml Chloroform zugesetzt. Durch die Reaktionswärme wird das Gemisch während dieser Zugabe beim Sieden gehallen. Dann wird das Gemisch noch 10 Minuten am Rückfluß gekocht und 40 Stunden bei 20 bis 25' C gehalten. Das Chloroform wird abgedampft, und der Rückstand wird aus niedrig siedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 5,03 g 2,4-Dichlor-3,5-diäthoxyphenol, F. 61 bis 62 C.
Elementaranalyse für C10H2Cl2O3:
Berechnet ... C 47,83, H 4,52;
gefunden .... C 47,86, H 4,82.
Stufe C
2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-diäthoxyphenolhydrochlorid
Nach dem Verfahren vom Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dichlor-3,5-diäthoxyphenol an Stelle des 2,4-Dibrom-3,5-dimethylphenols, erhält man nach Umkristallisierenauseinem Gemisch vonÄthanol und konzentrierter Salzsäure (6:1) 0,53 g 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-diäthoxyphenol-hydrochlorid, F. 195 bis 196,5"C.
Elementaranalyse für CnH15NO3 · HCI:
Berechnet ... C 41.73, H 5,09, N 4,42;
gefunden .... C 41,81, H 5,05, N 4,10.
Beispiel 10
2-Aminomethyl-6-brom-4-chIor-3,5-dimethoxyphenol-hydrochiorid
Stufe A
2-Brom-4-ch!or-3,5-dimethoxynhenol
7,99 g(0,05 Mol) Brom in 25 ml Chloroform weiden rasch unter Rühren zu einer Lösung von 9,43 g (0,05 Mol) 4-Chlor-3,5-dimethoxyphenol und 150 ml Chloroform bei etwa 20° C zugesetzt. Das Brom wird unmittelbar nach der Zugabe aufgenommen. Das Gemisch wird noch 1I1 Stunde gerührt. Dann wird das Chloroform abgetrennt, und man erhält ein braunes öl, das bei 132 bis 135C/0,l mm destilliert wird. Man erhält l-Brom^-chlor-S.S-dimethoxyphenol. Dieses farblose viskose öl erstarrt und wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei 2,58 g praktisch reines 2-Brom-4-chlor-3,5-dimethoxyphenol, F. 64 bis 65° C, erhalten werden.
Elementaranalyse für C8H8BrCIO3:
1 Berechnet ... C 35,92, H 3,01; gefunden .... C 36,14, H 3,05.
Stufe B
2-Aminomethyl-6-brom-4-chlür-3,5-dimethoxyphenol-hydrochlorid
Ein gut pulverisiertes Gemisch von 2?58 {.■ >0,097 Mol) 2-Brom-4-chlor-3,5-dimethoxyphenolc, u:.d 1,19 g
(0,097 Mol) 2-Chlor-N-hydroxymethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren bei 20' C innerhalb 10 Minuten zu einem Gemisch von 25 ml Eisessig und 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann in Eis und Wasser gegossen. Das sich abscheidende 2-Chior-N-(3-brom-5-chlor-4,6-dimethoxybcn^yl)-acetamid wird mit frischem Eiswasser verrührt, erstarrt jedoch nicht. Der rohe Gummi wird in 20 ml absolutem Äthanol gelöst und 3'/2 Stunden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und dann aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 2-Aminomethyl - 6 - brom - 4 - chlor - 3,5 - dimethoxyphenolhydrochlorid, F. 155 bis 1560C.
Elementaranalyse für C9H11BrClNO3 · HCl:
Berechnet ... C 32,46, H 3,63, N 4,21;
gefunden .... C 32,15, H 3,81, N 4,07.
Wenn an Stelle des 2-Chlor-N-hydroxymethylacetamids von Beispiel 10, Stufe B, eine äquimoiare Menge an N-Hydroxymethylharnstoff, N-Hydroxymethylbenzamid, N-Hydroxymethylsalicylamid, N-Hydroxymethyltrichloracetamid oder N-Hydroxymethylformamid in dem dort beschriebenen Verfahren verwendet wird,erhält man N-(3-Brom-5-chlor-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl)-harnstoff bzw. N-(3-Brom-5 - chlor - 2 - hydroxy - 4.6 - dimethoxybenzyl) - benzamid, N - (3 - Brom - 5 - chlor - 2 - hydroxy - 4,6 - dimethoxybenzyi)-salicylamid, N-(3-Brom-5-chlor-2-hydroxy-4,6 - dimethoxybenzyl) - trichloracetamid bzw. N - (3 - Brom - 5 - chlor - 2 - hydroxy - 4,6 - dimethoxybenzylj-formamid, und aus diesen Verbindungen wird durch Umsetzen mitkonzentrierterSalzsäure2-Aminomethyl - 6 - brom - 4 - chlor - 3,5 - dirnethoxyphenolhydrochlorid erhalten.
Beispiel 11
2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenol
und 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-
3,5-dimethoxyphenol-hydrochlorid
Stufe A
S^-Dichlor^o-dimethoxysalicylaldehyd
80,0 g (0,593 Mol) Sulfurylchlorid in 50 ml Chloroform werden innerhalb einer Stunde tropfenweise zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 44,9 g (0,247 Mo!) frisch destilliertem 4,6-Dimethoxysalicylaldehyd in 200 ml Chloroform zugesetzt. Nachdem die Hälfte der Sulfurylchloridlösung zugesetzt ist, bildet sich ein weißer Feststoff, der bei weiterer Zugabe von Sulfurylchloridlösung wieder in Lösung geht. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann werden weitere 3,33 g Sulfurylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wird noch 1 Stunde am Rückfluß gekocht und dann 16 Stunden bei 20 bis 25" C gerührt. Das Chloroform wird abgedampft, und der gummiartige feste Rückstand wird mit niedrig siedendem Petroläther befeuchtet. Durch Verreiben bilden sich 49,6 g 3,5-Dichlor-4,6-dimethoxysalicylaldehyd, F. 105 bis 116°C. Eine Probe, davon wird nacheinander aus einem Gemisch von Essigsäure (Und Wasser (3:1,) undaus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (3;2) umkristallisiert und ,-dann bei 100°C/0,l mm sublimiert, wobei man-da^S-
4,6-dimethoxysalicylaldehyd in der Form eines blaßgelben Feststoffs vom F. 121 bis 123' C erhält.
Elementaranalyse für C9H8CI2O4:
Berechnet
gefunden .
C 43,06, H 3,21;
C 43,19, H 3,07.
Stufe B
3,5-Dichlor-4,6-dimethoxysalicylaldoxim
IO
49,6 g(0,198 Mol)3,5-DichIor-4,6-dimethoxysaIicylaldehyd werden in einem 1-1-Rundkolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer in 500 ml siedendem Äthanol gelöst. Der unter Rühren am Rückfluß kochenden Lösung wird in einzelnen Anteilen eine Lösung von 27,5 g (0,396 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 53,8 g (0.396 Mol) Natriumaceiaitrihydrat in 100 ml Wasser zugesetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, und es werden weitere 25 ml Wasser zugesetzt, um diesen wieder in Lösung zu bringen. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann werden etwa 2 g Entfarbungskohle zugesetzt, und das Gemisch wird eine weitere '/2 Stunde am Rückfluß gekocht, der Kohlenstoff wird abfiltriert, und das Äthanol wird abdestilliert, bis die Lösung trübe wird. Dann wird die Lösung in 300 ml Wasser gegossen, wobei S^-Dichlor^.o-dimethoxysalicylaldoxim als beigefarbener Feststoff ausfällt. Dieser Feststoff wird abgetrennt und an Luft getrocknet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (3:2) umkrislallisiert, wobei man 27,1 g 3,5-Dichlor-4,6-dimethoxysalicylaldoxim vom F. 171 bis 1740C erhält. Eine Probe wird noch dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (3:2) umkristallisiert, wobei das Produkt als blaßgelber Feststoff vom F. 173 bis 175 C erhalten wird.
Elemcntaranalyse für C9H9Cl2NO4:
Berechnet .. C 40,63, H 3,41, N 5,26;
gefunden .... C 40,77, H 3,44. N 5.15.
Stufe C
2-Aminomethyl-4.6-dichlor-3.5-dimethoxyphenol
39,8 g (0,15 Mol) S^-Dichlor-^o-dimethoxysalicylaldoxim werden in einem Gemisch von 500 ml absolutem Alkohol und 40 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und über Rhodium auf Kohlenstoff (5%, 3 g) bei einem Anfangsdruck von etwa 2.8 atm (40 psi) hydriert. Nach 2 Stunden wird kein weiterer Druckabfall bemerkt. Das Reaktionsgemisch wird durch Infusorienerde filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenol-hydrosulfat in der Form eines blaßgelben Öls, das rasch zu einer Masse von dünnen farblosen Nadeln erstarrt. Dieser Feststoff wird in 600 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert und mit einer 80%igen Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht, wobei man 2-AminomethyI-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenol in der Form eines cremefarbigen Pulvers erhält, das zweimal mit 250 ml absolutem Äthanol digeriert wird, wobei 34,4 g 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenol "in der Form eines weißen Pulvers erhalten werden. Eine kleine Probe wird zwecks Analyse aus Äthanol umkrislallisiert. F. 165 bis 166" C.
Elementaranalyse für C9H11CI2NO3:
Berechnet ... C 42,88, H 4,40, N 5,56;
gefunden .... C 42,99, H 4,39, N 5,58.
Stufe D
2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenol-hydrochIorid
34,4 g 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenol werden in 150 ml absolutem Äthanol suspendiert, und das Gemisch wird unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. 30 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Äthanol werden zugesetzt, bis der Feststoff in Lösung geht. Die heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat wird gekühlt, und 1,5 1 wasserfreier Äther werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei etwa 5 C gehalten, bis die Ausfällung beendet ist. Der Feststoff wird at/gciic-.'i. /.uu Z "'""den unter vermindertem Druck über Phosphorpentcxyu geinjcknc; -^H 32,5 g 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethoxypheno'-hydrochlorid vom F. 174 bis 175rC erhalten werden.
Wenn an Stelle des 4,6-Di1I1-^- ^—■!•'■vlaldehyds vom Beispiel 11, Stufe A, eine äquimolaic Menge ah 4,6-Dimethylsalicylaldehyd verwendet ■.'-?, so wird nach dem dort beschriebenen Verfahren 3,5-D'...:',< >i-4,6-dimethylsaIicylaldehyd erhalten, aus dem, wenn er an Stelle des 3,5-Dichlor-4,6-dimethoxysaIicylaldehyds vom Beispiel 11, Stufe B, in dem dort beschriebenen Verfahren verwendet wird, 3,5-Dichlor-4,6-dimethylsalicylaldoxim erhalten wird. Diese Verbindung wird nach dem Verfahren vom Beispiel 11, Stufe C, in das 2-Aminomethyl-4,6-dichlor-3,5-dimethylphenol übergeführt, das gewünschtenfalls nach dem Verfahren vom Beispiel 11, Stufe D, in das 2 - Aminomethyl - 4,6 - dichlor - 3,5 - dimcthylphenolhydrouhlorid übergeführt werden kann.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Diuretika und Saluretika. Sie können in den verschiedensten therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern, beispielsweise oral in der Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion, verabreicht werden. Auch die tägliche Dosis kann in einem weiten Bereich von 5 bis 2000 mg variieren. Das Produkt wird vorzugsweise in unterteilten Dosen in der Form von Tabletten (scored tablets) mit einem Gehall von 5, 10, 25. 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff verabreicht, so daß eine symptomatische Dosierung für den zu behandelnden Patienten möglich ist. Diese Dosierung liegt beträchtlich unter der toxischen oder letalen Dosis der Produkte, die in einer Dosis von täglich 100 bis 2000 mg in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger verabreicht werden können.
Eine Einheitsdosis der Produkte gemäß der Erfindung kann in einer Gelatinekapsel Nr. 1 verabreicht werden, die ein Gemisch von 50 mg eines substituierten 2-Aminomethyl-4,6-dihdlogenphenoIs (I) oder eines geeigneten Salzes davon mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat enthält. Die Gelatinekapsel Nr. I kann auch eine größere Menge an Wirkstoff und weniger Lactose enthalten, und, wenn mehr als 200 mg eines solchen Gemisches verabreicht werden sollen, so können größere Kapseln verwendet werden. Auch Tabletten. Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosen können hergestellt und in üblicher Weise verabreicht werden. Gewünschtenfalls können die neuen Verbindungen auch zu Elixieren oder injiziefbaren Lösungen verarbeitet Werden.
15 * 16
Auch zwei oder mehr Verbindungen gemäl.1 der Nährstoffe können zusammen zu einer Finhcilsdosis
Erfindung oder eine oder mehrere Verbindungen verarbeitet werden.
gemäß der Erfindung und andere Diurelika und Das folgende Beispiel veranschaulicht die Her-
Saluretika oder andere Therapeutika und bzw. oder stellung einer Dosis in der Form einer Kapsel:
Beispiel 12
Trocken gefüllte Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg 2-Aminonv:thyl-4.6-dichlor-3,5-dimcthoxyphenoI-
Wirkstoff je Kapsel liydrochlorid wird zu einem Pulver Nr. 60 zerkleinert.
ίο Dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch
2-Aminomethyl-4.6-diehlor- * Kü^ eil) Siebl"ch Nn 60 aufdas Pu|vf Passiert\und. i)ie.!?°
3.5-dimeih(«yphenoI.hydro. miteinander vereinigten Bestandteile werden IOM:-
,.u\nrui cn nuten durchmischt und dann in eine trockene GeIa-
Lac1;^ ,S^ tinekapsel Nr. I eingefüllt.
Magnesiumstearat' '.'.'.Υ.'.'.'.'.'.'.'.'.' I mg 15 An Stelle des Wirkstoffs des obigen Beispiels kann
1L jede andere der neuen Verbindungen gemali der ErKapsel (Nr. I) 200 mg findung verwendet werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 2-Ammomethy!pheno!e der Formel
    OH
    X4 I ^CH2NH2
    Gegenstand der Erfindung sind 2-Aminomelliylphenole der allgemeinen Formel
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