DE2000775B2 - Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno [23-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält - Google Patents
Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno [23-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthältInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, oder deren
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und übliche Hilfs- und Trägersubstanzen.
in der A ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus
und sind brauchbar als Beruhigungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter
Weise
a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
in der A ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 6 - Chlor - 1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno-[2,3-c]pyriclin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Paraformaldehyd umsetzt oder
b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
NH
in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Paraformaldehyd umsetzt
oder
b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
in der A wiederum die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise
Lithiumaluminiumhydrid, reagieren läßt.
Die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten
/M3-Thianaphthenyl)-äthylamine der allgemeinen Formel
CH2-CH2-NH2
lassen sich nach einem der in der Literatur beschrie-
J5 benen Verfahren aus den entsprechenden Cyanoverbindungen
gewinnen (Herz, J. Amer. Chem. Soc,
Bd. 72, S. 4999 [1950] und GB-PS 8 55 115). Diese Äthylamine lassen sich ferner durch Behandlung der
entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit Natriumazid sowie saure
Hydrolyse nach folgendem Schema darstellen:
50
,IT
SOCl2
Die Erfindung betrifft substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno[2,3
- c]pyridin - Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
CH2-CH2COCl
,1T
NaN3
H +
H +
bO
CH2-CH2-NH2
Beispiele für Amine, die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
geeignet sind, sind unter anderem
/f-[3-(5-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
/i-[3-{6-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin, /f-[3-(4-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
/i-[3-(7-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
ß-[3-(5-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin, 5
0-[3-(6-ChIor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
/i-[3-(4-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
/*-[3-(7-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
//-[3-(5-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin,
ß-[3-(6-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin, 10
/i-[3-(5-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin und
/i-[3-(6-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin.
Nach der bevorzugten Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das ent- 15
sprechende Äthylamin bei einer Temperatur von etwa bis 1000C 1 bis 2 Stunden lang mit Paraformaldehyd
umgesetzt. Die Verbindungen lassen skh aber auch durch Reduktion des entsprechenden
Lactams mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem 20 anderen Reduktionsmittel darstellen. Die beiden Verfahren
lassen sich durch das folgende Schema wiedergeben, worin A ebenfalls die oben angegebene Bedeutung
hat:
CH2-CH2-NH2
30
35
(HCOH)n
40
Beispiele für Verbindungen, die sich auf diese Weise herstellen lassen, sind
6-FIuor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]- 45
pyridin,
7-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
5-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-
pyridin, 50
8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Chlor-1 (2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]- 55
pyridin,
5-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-
pyridin, 60
6-Brom-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Brom-I,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Jod-1,2,3,4-tetrahydrobeni'.othieno[2,3-c]- b5
pyridin und
7-Jod-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-
Dvridin. '
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung der Verbindungen
mit einer geeigneten Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure,
Salzsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure, erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung komplizierter
chemischer, insbesondere pharmazeutisch wertvoller Verbindungen brauchbar. Darüber hinaus sind sie
als solche wegen ihrer antipsychotischen Eigenschaften wertvolle Pharmazeutika. Bei Tierversuchen hat
sich gezeigt, daß die Verbindungen eine Steuerung von antisozialen aggressiven Verhaltensweisen ermöglichen.
Um die überlegene therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurde
das erfindungsgemäße 6-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno-[2,3-c]pyridin
mit dem bekannten Chlorpromazin in den folgenden Versuchen verglichen:
A. Hemmung des durch Isolierung induzierten
kämpferischen Verhaltens in Mäusen
kämpferischen Verhaltens in Mäusen
Männliche Mäuse (ICR-Schmidt) wurden einige Wochen lang in aufgehängten Käfigen aus Maschendraht
isoliert, bis eine spontane Aktivität gegenüber einer »Eindringlings«-Maus deutlich manifestiert war.
Die aggressiven Mäuse (jeweils 6 Mäuse pro Gruppe) mit einem Gewicht von jeweils 30 bis 55 g wurden
dann i.p. in Dosen von 2; 2,5; 4; 5; 8 und 10 mg/kg mit der erfindungsgemäßen 6-Chlorverbindung oder
mit Chlorpromazin behandelt, wobei die zu testende Substanz jeweils als Suspension in destilliertem Wasser
(10 ml/kg) verabreicht wurde. Jeweils 15, 30, 60, 120 und 240 Minuten nach der Verabreichung wurden
die behandelten Mauste auf eine mögliche Hemmung der spontanen Aggression gegenüber einem Eindringling
getestet. Der EDso-Wert wurde als die Dosis definiert, die bei 50% der getesteten Mäuse die Aggression
hemmte.
B. Herabsetzung der spontanen motorischen
Aktivität bei Mäusen
Aktivität bei Mäusen
Gruppen von jeweils 3 männlichen Mäusen (ICR-Schmidt) mit einem Gewicht von jeweils 18 bis 26 g
wurden Lp. in Dosen von 10; 30 oder 100 mg/kg mit der erfindungsgemäßen 6-Chlorverbindung oder i.p.
in Dosen von 1; 3; 13; 30 und 100 mg/kg mit Chlorpromazin ■ HCl behandelt. Die spontane Aktivität —
im Vergleich zu Kontrolltieren, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden — wurde mit Hilfe einer
Skala von 0 bis 8 bewertet, wobei eine Bewertung von 4 eine normale spontane Aktivität bedeutete, 0 keine
Aktivität besagte, und 8 ein sehr hohes Ausmaß an spontaner motorischer Aktivität bedeutete. Eine die
spontane motorische Aktivität herabsetzende ED50
wurde als diejenige Dosis definiert, die eine 50%ige Herabsetzung der spontanen motorischen Aktivität
im Vergleich zu den Kontrolltieren bewirkte.
C. Aktivität, die eine Ataxie erzeugt, in Mäusen
Gruppen von jeweils 3 männlichen Mäusen (ICR-Schmidt) mit einem Gewicht von jeweils 18 bis 26 g
wurden i.p. in Dosen von 10; 30 oder 100 mg/kg mit der erfindungsgemäßen 6-Chlorverbindung oder i.p.
in Dosen von 1; 3; 10; 30 oder 100 mg/kg mit Chlorpromazin · HCl behandelt. Die Ataxie wurde mit
Hilfe einer Skala von 0 bis 8 bewertet, wobei 0 den
normalen Zustand bedeutete und 8 ein sehr hohes Ausmaß an Zerfall der Haltung bedeutete. Der ED50-Wert
wurde definiert als diejenige Dosis, die eine Bewertug von 4 (Durchschnitt von drei Tieren) ergab.
D. LD50-Wert in Mäusen
Gruppen von jeweils drei männlichen Mäus;en (ICR-Schmidt) mit einem Gewicht von jeweils 18' bis
26 g wurden i.p. in Dosen von 10; 30 oder 100 mg/kg mit der erfindungsgemäßen 6-Chlorverbindung oder
i.p. in Dosen von 1; 3; 10; 30 oder 100 mg/kg mit Chlorpromazin · HCl behandelt. Für die Dauer von
5 Tagen wurde beobachtet, wieviel Todesfälle eintraten. Als LD50-Wert wurde die Dosis bestimmt, die
bei 50% der behandelten Tiere den Tod verursachte.
Die Ergebnisse aller vorstehenden Versuche wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
| Test | Hemmung des durch Iso | EDx (mg/kg i | • P.) |
| lierung induzierten kämpfe | erfindungs | Chlor | |
| rischen Verhaltens | gemäße | promazin | |
| Herabsetzung der spon | Verbindung | HCl | |
| A | tanen motorischen | 4,5 | 1,6 |
| Aktivität | |||
| Ataxie | |||
| B | LD50 | 30,0 | 1,0 |
| C | 30,0 | 3,0 | |
| D | 130,0 | 55,0 | |
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße 6 - Chlor -1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridin
in solchen Dosen eine Wirkung nach Art einer antipsychotischen Wirkung (kämpferisches
Verhalten) erzeugt, die keinen unerwünschten allgemeinen Zerfall des zentralen Nervensystems verursachen
(wie Beruhigung, Ataxie), während das bekannte Mittel Chlorpromazin den unerwünschten allgemeinen
Zerfall des zentralen Nervensystems in der gleichen allgemeinen Dosierung erzeugt, in der es
eine Wirkung nach Art einer antipsychotischen Wirkung erzeugt.
Wenn beabsichtigt ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen für pharmazeutische Zwecke einzusetzen,
finden vorzugsweise die Säureadditionssalze Verwendung, die mit einer größeren Menge eines oder mehrerer
pharmazeutisch geeigneter Verdünnungsmittel oder Zusätze versetzt und in eine geeignete Dosierungsform
gebracht werden, beispielsweise Kapseln oder Tabletten für orale Verabreichung oder sterile
Lösungen für eine parenterale Verabfolgung. In der E>osierungsform liegen die Verbindungen normalerweise
in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-% oder mehr vor, wobei es sich um eine oder mehrere
der erfindungsgemäßen Verbindungen handeln kann. Im allgemeinen enthält eine Dosis etwa 5 bis 250 mg
an aktiven Bestandteilen. Täglich kann diese Dosis ein oder mehrmals verabreicht werden; normalerweise
sollte die verabreichte Menge jedoch 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten nicht überschreiten.
Eine typische Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben:
20 mg o-Chlor-l^J^-tetrahydrobenzothieno-
[2,3-c]pyridin,
52 mg Stärke,
68 mg Lactose,
52 mg Stärke,
68 mg Lactose,
9 mg Talk,
6 mg Stearinsäure.
Die drei zuerst genannten pulverlörmigen Bestandteile
werden zunächst miteinander vermischt und granuliert, dann mit den beiden letztgenannten Bestandteilen
vermischt und schließlich tablettiert.
Eine geeignete Kapsel kann erhalten werden, indem man eine Hartgelatinekapsel Nr. 3 mit einem Gemisch
der folgenden Bestandteile füllt:
10 mg ö-Chlor-lAS^-tetrahydrobenzothieno-
[2,3-c]pyridin,
195 mg Lactose,
16 mg Stärke,
8 mg Talk.
195 mg Lactose,
16 mg Stärke,
8 mg Talk.
Zur Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Herstellungsbeispiele dienen.
Beispiel 1
a-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure
a-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure
Zu einer Lösung von 45,2 g KOH in 45 ml Wasser wurden 100 ml Äthanol und 45,2 g (0,13MoI) Diälhyl
-λ - (5 - chlor - 3 - thianaphthenylmethyl) - malonat
gegeben, worauf das Gemisch 22 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Der Alkohol wurde
unter vermindertem Druck abgezogen, worauf 200 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch zweimal mit 100 ml
Anteilen Äther ausgeschüttelt wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert und gekühlt. Die Feststoffe wurden isoliert und getrocknet; es wurde
a-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure in Form einer gelben Festsubstanz. F. 175 bis 177°C,
erhalten.
Analyse für C12H9ClO4S:
Berechnet ...S = 11,26;
gefunden ...S= 11,42.
gefunden ...S= 11,42.
Beispiel 2
/(-(S-Chlor-S-thianaphtenylJi-propionsäure
/(-(S-Chlor-S-thianaphtenylJi-propionsäure
13,5 g (0,048 Mol) a - (5 - Clor - 3 -thianaphthenylmethyl)-malonsäure
wurden 2 Stunden auf 190 bis 195°C erhitzt. Anschließend wurde auf 25°C gekühlt
und in 75 ml 10%iger NaOH gelöst. Nach dem Kühlen wurde zweimal mit 35 ml Chloroform ausgeschüttelt,
mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidenden Feststoffe
wurden gewaschen und getrocknet; es wurde ß-(5-Chlor-3-thia.naphthenyl)-propionsäure erhalten.
Eine Analysenprobe wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol und zweimaliges Umkristallisieren
aus Methanol hergestellt; es wurde eine gelbgefärbte Festsubstanz vom F. 187 bis 189°C erhalten.
Analyse für C11H9ClO2S:
Berechnet ... C 54,91, H 3,77, Cl 14,74, S 13,32;
gefunden ... C 55,09, H 3,79, Cl 14,83, S 13,27.
/M5-Chlor-3-thianaphthenyl)-äthylaminhydrochlorid
Ein Gemisch aus 26,8 g (0,11 Mol) α-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionsäure
und 57 g (35 ml, 0,48 Mol) SOCl2 wurde 1I2 Stunde auf 50QC erwärmt und
1 Stunde bei 50 bis 52° C belassen. Der Überschuß an SOCl2 wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
Zu dem Rückstand wurden 50 ml Benzol zugefügt, worauf durch Einengen /i-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionylchlorid
in Form einer gelben Festsubstanz erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 32 g (0,12 Mol) /f-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionylchlorid
und 34 g (0,51 Mol) NaN3 in 200 ml Toluol wurde 23,5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch gekühlt, abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt,
wobei ein braunes öl zurückblieb.
Zu dem erhaltenen öl wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt, wobei 15 Minuten lang bei 25'C
und 0,5 Stunden bei 800C gerührt wurde, worauf 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch
wurde auf 25° C gekühlt und 100 ml Äther zugefügt, worauf 0,5 Stunden gerührt wurde. Die Feststoffe
wurden abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch eine Festsubstanz vom F. 215 bis
2370C erhalten wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol unter Behandlung
mit Aktivkohle erhalten, wodurch /?-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-äthylaminhydrochIorid
in Form einer farblosen festen Verbindung vom F. 248 bis 250" C erhalten wurde.
Analyse für CioHuCl2NS:
Berechnet ... C 48,38, H 4,47, N 5,64, S 12,91:
gefunden ... C 48,18, H 4,64, N 5,48, S 3,02.
gefunden ... C 48,18, H 4,64, N 5,48, S 3,02.
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridin
Zu einem Gemisch aus 2,39 g (0,0113 Mol) /i-[3-(5-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin
in 10 ml Wasser wurden langsam 1,3 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Lösung wurde auf 800C erwärmt und
0,39 g (0,0129 Mol) Paraformaldehyd als Ganzes zugegeben, worauf 1,25 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt
wurde. Das Gemisch wurde auf 210C gekühlt, mit
10%iger NuOH-Lösung alkalisch gemacht und zweimal mit je 75 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch eine Festsubstanz zurückblieb,
die zweimal unter Behandlung mit Aktivkohle aus 2-Propanol umkristallisiert wurde, wodurch
6 - Chlor -1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno[2,3 - c]pyridin in Form farbloser Nadeln vom F. 99 bis 100°C
erhalten wurde.
Analyse für C11H10ClNS:
Berechnet ... C 59,06, H 4,51, N 6,25, S 14,34;
gefunden ... C 59,03, H 4,73, N 6,26, S 14,62.
gefunden ... C 59,03, H 4,73, N 6,26, S 14,62.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrcbenzothieno-[2,3-c]pyridine der allgemeinen FormelCH7-CH,- NH,NHin der A wiederum die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, reagieren läßt.
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