DE3874465T2 - 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel.

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DE3874465T2
DE3874465T2 DE8888307351T DE3874465T DE3874465T2 DE 3874465 T2 DE3874465 T2 DE 3874465T2 DE 8888307351 T DE8888307351 T DE 8888307351T DE 3874465 T DE3874465 T DE 3874465T DE 3874465 T2 DE3874465 T2 DE 3874465T2
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte 4-Amino-6,7dimethoxy-2-(6,7-disubst.-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)chinoline, die bei der Behandlung von Herzarrhythmien in Menschen verwendbar sind.
  • EP-A-0 100 200 beschreibt bestimmte 4-Amino-6,7-dimethoxychinolinderivate als blutdrucksenkende Mittel. Chemical Abstracts 102:45882e (Tetrahedron Letters 1984, 25(42), 4813-16), beschreibt eine Synthese für solche Verbindungen.
  • So sieht die Erfindung Verbindungen der Formel
  • und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze vor, worin eines von R¹ und R² Methoxy ist und das andere eine Gruppe der Formel -OH, -O.CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -O.COPh oder -O.COCH&sub2;Ph darstellt, wobei Ph eine Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, ist.
  • Vorzugsweise ist entweder R¹ Hydroxy und R² Methoxy oder R¹ Methoxy und R² Hydroxy.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin eines von R¹ und R² Methoxy und das andere Hydroxy ist, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
  • worin eines von R³ und R&sup4; Methoxy und das andere entweder Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe, vorzugsweise Benzyloxy, ist, hergestellt werden. Es wird bevorzugt, eine geschützte Hydroxygruppe zu verwenden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit einer Lewis-Säure, z. B. Zinkchlorid oder -bromid, oder Aluminiumchlorid durchgeführt. Die Verwendung von Zinkchlorid wird bevorzugt. Die Reaktion wird typischerweise durch Erhitzen der Verbindung (II) mit Zinkchlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylacetamid, und vorzugsweise am Rückfluß durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer Base, wie wässerigem 2,0 bis 2,5 n Natriumhydroxid behandelt, um jegliche Komplexe zu zerstören, die das Zinkchlorid mit dem Endprodukt bilden kann. Das Produkt kann dann durch herkömmliche Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Wenn eines von R³ und R&sup4; eine geschützte Hydroxygruppe ist, muß die Schutzgruppe nach der Cyclisierung entfernt werden, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, worin R¹ oder R² OH ist. Benzylgruppen werden typischerweise durch Hydrieren der Benzyloxyverbindung in Methanol bei etwa 2,068·10&sup5; Fa (30 psi) bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohlekatalysators entfernt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin eines von R¹ und R² -O.CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -O.COPh oder -O.COCH&sub2;Ph ist, können durch Acylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen gemäß herkömmlichen Techniken, beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Säurechlorids oder -anhydrids, hergestellt werden. Das Schützen der 4-Aminogruppe ist gewöhnlich nicht notwendig.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ Methoxy ist und R&sup4; Benzyloxy darstellt, können wie folgt hergestellt werden:
  • Ähnlich können die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ Benzyloxy ist und R&sup4; Methoxy darstellt, aus dem entsprechenden 6-Hydroxy-7-methoxytetrahydroisochinolin hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin eines von R³ und R&sup4; Methoxy und das andere Hydroxy ist, können ähnlich wie oben hergestellt werden, aber unter Weglassung des Benzylierungsschrittes und vorausgesetzt, daß die Phosphoroxychloridkonzentration im Endschritt erhöht wird.
  • Die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinhydrochlorid-Ausgangsmaterialien sind in J.Org.Chem. Bd. 30, Seiten 2247-2250 (Juli 1965), beschrieben.
  • Gemäß der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Herzarrhythmien vorgesehen, das das Verabreichen einer wirksamen Herzarrythmien vermindernden oder verhindernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon an einen Menschen, der an Herzarrhythmien leidet oder dazu neigt, umfaßt.
  • Die Erfindung sieht auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon zur Verwendung als Medikament vor.
  • Die Erfindung sieht auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Verminderung von Herzarrhythmien vor.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zum Vermindern oder Verhindern von Herzarrhythmien kann durch deren Antagonismus von adrenalininduzierten ventrikulären Arrhythmien bei intravenöser Verabreichung an anästhesierte Hunde festgestellt werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zum Vermindern oder Verhindern von Herzarrhythmien kann auch durch ihre Fähigkeit zum Antagonisieren von picrotoxininduzierten ventrikulären Arrythmien in anästhesierten Katzen festgestellt werden.
  • Es wird erwartet, daß zur Verwendung am Menschen bei der Verhinderung oder Verminderung von Herzarrhythmien einzelne orale Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) im Bereich von 0,1 bis 10,0 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in bis zu 4 Dosen pro Tag genommen, liegen. So könnten einzelne Tabletten oder Kapseln 0,025 bis 10,0 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Es ist zu erwarten, daß Einzeldosierungen für parenterale, z. B. intravenöse, Verabreichung im Bereich von 0,1 bis 10 ug/kg, in bis zu 4 Dosen pro Tag genommen, z. B. 5 bis 1000 ug, je nach Bedarf, liegen. Eine Schwere Herzarrythmie wird vorzugsweise auf dem intravenösen Weg behandelt, um eine rasche Umkehr zum normalen Sinusrhythmus zu bewirken. Variationen dieser Dosierungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand der zu behandelnden Person vorkommen, wie von den Fachärzten bestimmt werden wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der in bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsart und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Sie können sowohl Patienten, die an Arrythmien leiden, als auch prophylaktisch solchen Patienten, die wahrscheinlich Arrhythmien entwickeln, verabreicht werden. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromatisierungsmittel und Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, beispielsweise genug Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel (I) sind Salze, die von Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Salze bilden, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactact-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalz. Da die Verbindungen der Formel (I) phenolisch sind, können sie auch Metallsalze bilden, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze.
  • Die antiarrhythmischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können auch durch Verwendung in Kombination mit einer nicht-selektiven β-Adrenozeptorblockerverbindung, wie Propranolol, oder mit einem kardioselektiven β-Adrenozeptorblockermittel, wie Atenolol, erhöht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in welchen alle Temperaturen in ºC sind, illustrieren die Erfindung. "Merck Art 9385" ist der Handelsname einer Marke von Kieselerde. Beispiel 1: 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolin
    • (A) 4-Amino-2-(6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxychinolin
  • 10,92 g N-(1-[6-Benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl]-äthyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin, 3,16 g wasserfreies Zinkchlorid und 25 ml Dimethylacetamid wurden bei 20º gerührt und dann 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 40º abkühlen gelassen und dann wurden 16 ml 2n Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wurde auf 25ºC gekühlt und 15 min gerührt. 10 ml 2n Natriumhydroxid und 50 ml Wasser wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung dann dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselerde (Merck "Art.9385") unter mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen (1 bis 20%) Methanol chromatographiert. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und gewaschen (EtO&sub2;), wobei 7,1 g 4- Amino-2-(6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2yl)-6,7-dimethoxychinolin als blaßgelbes Pulver erhalten wurden, Fp. 181-182º.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;H&sub3;O&sub4;: C 71,32 H 6,20 H 8,91 gefunden: C 70,81 H 6,50 H 8,68.
    • (B) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolin
  • Eine Suspension von 3,0 g des Produktes von Teil (A) in 400 ml Methanol wurde auf etwa 50º erwärmt, bis der Großteil des Produktes gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Hydriervorrichtung überführt und unter einem Wasserstoffdruck von 2,068·10&sup5; Pa (30 psi) in Anwesenheit von 400 mg 5% Pd/C bei Raumtemperatur unter Rühren während 1 ½ h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann durch "Arbacel" (einer mikrokristallinen Zellulosefilterhilfe) filtriert und eingedampft, wobei 600 mg unreines 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolin erhalten wurden. Dann wurde der Katalysator 30 min in 200 ml Methylenchlorid/Methanol (4:1) gerührt, die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei weitere 1,05 g unreines Produkt erhalten wurden. Die Gesamtmenge des unreinen Produktes (1,65 g) wurde in 300 ml Methylenchlorid/Methanol (4:1) gelöst und mit 50 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wurde gewaschen (H&sub2;O), getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes bei mittlerem Druck auf Kieselerde (Merck "Art. 9385") unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Äthanol (1 bis 25%), gefolgt von Sammeln und Eindampfen der geeigneten Fraktionen, ergab die Titelverbindung. Die Verbindung wurde in 20 ml siedendem Methylenchlorid aufgeschlämmt, abgekühlt, mit Hexan ausgefällt und filtriert und der Feststoff mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei 900 mg reine Titelverbindung als ¼-Hydrat erhalten wurden, Fp. 250- 251º.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;·¼H&sub2;O: C 65,35 H 6,14 N 10,89 gefunden: C 65,62 H 6,27 H 10,47
    • Beispiel 2: 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-hydroxy-6methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolin
  • (A) 4-Amino-2-(7-benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxychinolin, Fp. 198-199º, wurde ähnlich Beispiel 1(A) unter Verwendung des Produktes von Herstellungsweise 6, Zinkchlorid, Dimethylacetamid und 2,5 n NaOH hergestellt.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·½H&sub2;O: C 69,98 H 6,29 H 8,74 gefunden: C 70,24 H 6,02 H 8,79.
  • (B) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolinhydrochlorid, Fp. 204-205º, wurde ähnlich Beispiel 1(B) durch Reduktion der entsprechenden 7-Benzyloxyverbindung mit H&sub2;/Pd/C in Methanol hergestellt. In diesem Fall wurde das Produkt als Hydrochlorid isoliert. Es wird angenommen, daß dies der Anwesenheit von Chloridionen im Katalysator zuzuschreiben ist.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;·HCl: C 60,35 H 5,79 H 10,06 gefunden: C 60,18 H 5,75 H 9,55
  • Die folgenden Herstellungsweisen, in welchen alle Temperaturen in ºC sind, erläutern die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien. Herstellungsweise 1: N-Acetyl-6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 15,47 g 6-Hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurden durch Lösen in etwa 100 ml Wasser und Zusetzen von (0,88) wässerigem Ammoniak auf pH 9 bis 10 unter Erhalten eines Niederschlages der freien Base in die freie Base übergeführt. Der Niederschlag ließ sich nicht vollständig in 100 ml Chloroform lösen. Daher wurde die wässerige Phase filtriert und der Feststoff gewaschen (EtOH) und getrocknet. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die beiden Feststoffe wurden vereinigt, wobei 11,94 g freie Base als blasses Pulver erhalten wurden.
  • Eine Suspension von 11,94 g der freien Base in 400 ml Methylenchlorid wurde bei 10º gerührt, wonach 5,66 ml Pyridin zugesetzt wurden, gefolgt vom langsamen tropfenweisen Zusatz von 6,6 ml Acetanhydrid in 10 ml Methylenchlorid. Es trat bald Lösung auf und die Reaktionsmischung wurde dann 2 h gerührt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser, 100 ml 2n HCl und dann wieder 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 14,03 g Titelverbindung als ¼-Hydrat erhalten wurden, Fp. 139-140º.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub3;¼H&sub2;O: C 63,84 H 6,92 H 6,21 gefunden: C 63,51 H 6,69 N 6,07.
  • Das Tetrahydroisochinolinhydrochlorid-Ausgangsmaterial ist in J.Org.Chem., Bd. 30, Juli 1965, Seiten 2247-2250, beschrieben. Eine andere Herstellung der Titelverbindung ist in J.Org. Chem., Bd. 36, Nr. 20, 1971, Seiten 3006-3010, beschrieben. Herstellungsweise 2: N-Acetyl-7-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 2,60 g 7-Hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurden in Wasser gelöst und die Lösung mit konzentriertem (0,88) wässerigen Ammoniak auf pH 9 basisch gemacht. Die freie Base wurde dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid/ Äthanol (9 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid azeotropiert und eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. 1,05 ml Pyridin wurden tropfenweise bei 10º zugesetzt, gefolgt von 1,25 ml Acetanhydrid, und die erhaltene Mischung wurde über ein Wochenende (etwa 68 h) stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 2n HCl und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographie auf Kieselerde (Merck "Art. 9385") bei mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Methanol (0 bis 3%), gefolgt von Sammeln und Eindampfen geeigneter Fraktionen, ergab 1,05 g Titelverbindung als ¼-Hydrat, Fp. 142-144º.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub3;·¼H&sub2;O: C 63,84 H 6,92 N 6,21 gefunden: C 63,49 H 6,50 N 5,96.
  • Das Tetrahydroisochinolinhydrochlorid-Ausgangsmaterial ist in J.Org.Chem., Bd. 30, Juli 1965, Seiten 2247-2250, beschrieben. Eine andere Herstellung der Titelverbindung ist in J.Org. Chem., Bd. 36, Nr. 20, 1971, Seiten 3006-3010, beschrieben. Herstellungsweise 3: N-Acetyl-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin
  • 14,0 g N-Acetyl-6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-¼-hydrat wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 22,6 ml Benzylbromid zugesetzt, gefolgt vom Zusatz einer Lösung von 4,62 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser und danach 2,04 g Tetra-n-butylammoniumbromid. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht (16 h) heftig gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes auf Kieselerde (Merck "Art. 9385") bei mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Methanol (0 bis 10%) ergab nach Sammeln und Eindampfen geeigneter Fraktionen die Titelverbindung als Halbfeststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde; dabei wurden 16,84 g reine Titelverbindung erhalten, Fp. 125-126ºC.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;: C 73,29 H 6,80 H 4,50 gefunden: C 73,29 H 6,56 H 4,42.
    • Herstellungsweise 4: N-Acetyl-7-benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin
  • Fp. 105º, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellungsweise ausgehend vom entsprechenden 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Benzylbromid, wässerigem Kaliumhydroxid und Tetrabutylammoniumbromid hergestellt.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;·¼H&sub2;O: C 72,24 H 6,86 H 4,43 gefunden: C 72,02 H 6,89 H 4,29. Herstellungsweise 5: N-(1-[6-Benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl]-äthyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin
  • Die freie Base von 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin (siehe J.Amer.Chem.Soc. 68, Seite 1903 [1946]) wurde durch Lösen des Hydrochlorids in gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8, Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen des organischen Extraktes mit Wasser, Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen hergestellt. Chromatographie des Rückstandes auf Kieselerde (Merck "MK. 9385") unter Eluieren mit Methylenchlorid, gefolgt von Sammeln und Eindampfen der geeigneten Fraktionen, ergab die reine freie Base.
  • 3,24 ml Phosphoroxychlorid wurden während 1 min zu einer gerührten Lösung von 10 g N-Acetyl-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin in 100 ml Methylenchlorid bei 10º Zugesetzt. Nach Rühren während 20 min bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 5,72 g 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin in 80 ml Methylenchlorid zugesetzt und die erhaltene Suspension 16 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen, 60 ml Wasser wurden zugesetzt, gefolgt von 40%igem Natriumhydroxid auf pH 8 bis 9 unter Rühren während 5 min. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselerde (Merck Art. 9385) unter mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Methanol (0 bis 10%) chromatographiert. Einige unreine produkthaltige Fraktionen wurden wieder auf Kieselerde chromatographiert, wobei aber Methylenchlorid enthaltend 2 bis 4% Methanol verwendet wurde. Die reinen produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 11,02 g Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden, Fp. 164-165ºC (Zers.).
  • Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 71,32 H 6,20 H 8,91 gefunden: C 71,46 H 6,18 H 9,15.
    • Herstellungsweise 6: N-(1-[7-Benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl]-äthyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin
  • Die Titelverbindung, Fp. 72-73º, wurde ähnlich dem Verfahren der vorhergehenden Herstellungsweise ausgehend von N-Acetyl-7benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Phosphoroxychlorid und 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin hergestellt.
  • Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 71,32 H 6,20 H 8,91 gefunden: C 71,04 H 6,16 H 8,64.

Claims (1)

1. Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, worin eines von R¹ und R² Methoxy ist und das andere eine Gruppe der Formel -OH, -O.CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -O.COPh oder -O.COCH&sub2;Ph darstellt, wobei Ph eine Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ Hydroxy und R² Methoxy bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ Methoxy und R² Hydroxy bedeuten.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon zur Verwendung als Medikament.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments für die Verhütung oder Verminderung von Herzarrhythmien.
17. Verbindung der Formel (II)
worin eines von R³ und R&sup4; Methoxy und das andere von R³ und R&sup4; entweder Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, wobei die geschützte Hydroxygruppe Benzyloxy ist.
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