DE69007837T2 - Substituierte 1-[3-Heteroarylmethoxyphenyl]alkanole und verwandte Verbindungen, für die Behandlung von Asthma, Arthritis und ähnlichen Krankheiten. - Google Patents

Substituierte 1-[3-Heteroarylmethoxyphenyl]alkanole und verwandte Verbindungen, für die Behandlung von Asthma, Arthritis und ähnlichen Krankheiten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1- [3-(Heteroarylmethoxy)phenyl]alkanole und verwandte Verbindungen der Formel (I), die nachstehend aufgeführt ist, die durch Inhibieren von 5-Lipoxygenaseenzym und/oder Blockieren von Leukotrienrezeptoren zur Verhinderung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, Geschwüren, Herzinfarkt, Schlaganfall und damit verbundenen Krankheitszuständen bei Säugern verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung ist auch auf Arzneimittel gerichtet und auf ein Behandlungsverfahren.
  • EP-A-0 200 101 offenbart bestimmte Aryl- und Heteroarylether, insbesondere mit Lipoxygenaseinhibitoraktivität und somit entzündungshemmenden und antiallergischen Eigenschaften, die bei der Behandlung von Hypersensibilisierungsleiden verwendbar sind.
  • Kreft et al. in der US-Patentschrift 4 661 596 beschreibt Verbindungen, die disubstituierte Naphthaline, Dihydronaphthaline oder Tetraline der Formel
  • darstellen, worin die gepunkteten Linien gegebenenfalls Doppelbindungen darstellen, R 2-Pyridyl, 2-Chinolyl, 2- Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2- Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, 1-Alkyl-2-imidazolyl oder 1-Alkyl- 2-benzimidazolyl bedeutet und R Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Perfluoralkyl darstellt. Ähnlich den erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren diese Verbindungen das Lipoxygenaseenzym und wirken gegen die Wirkungen von Leukotrien D4 und sind somit zur Verhinderung und Behandlung von Asthma verwendbar.
  • Eggler et al. in der gleichfalls anhängigen Internationalen Anmeldung PCT/US87/02745, eingereicht am 19. Oktober 1987, beschreiben ähnliche Wirkstoffe, einschließlich Chromanen der Formel
  • worin Rx im wesentlichen wie vorstehend definiert ist, Rz Aryl oder Heteroaryl bedeutet, Xa beispielsweise Sauerstoff oder CH&sub2; darstellt und Xb C=O oder CHOH darstellt.
  • Die chemische Nomenklatur, die hierin angewendet wird, folgt im allgemeinen jener der "I.U.P.A.C.-Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition", Pergamon Press, New York, Ausgabe 1979.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der Strukturformel gerichtet
  • worin
  • X CH&sub2; oder O bedeutet;
  • Y eine Hydroxylgruppe bedeutet oder eine Acyloxygruppe darstellt, die unter Bildung einer Hydroxygruppe unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird;
  • R Pyridyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei der Phenylsubstituent ausgewählt ist aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl oder Carboxy;
  • R¹ 2-Chinolyl oder 6-Fluor-2-chinolyl bedeutet;
  • und R² ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy darstellt;
  • ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon; oder
  • ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe enthält.
  • Für eine leichte Herstellung und für wertvolle biologische Wirkungen ist R in den bevorzugteren Verbindungen der Formel (I), ungeachtet des Wertes für X und Y Pyridyl oder monosubstituiertes Phenyl, R¹ ist 2-Chinolyl oder 6-Fluor-2- chinolyl und R² ist ein Wasserstoffatom oder Methoxy.
  • Am meisten bevorzugt sind jene Verbindungen, worin R 3-Pyridyl, 3-Methoxyphenyl, 3-(Methoxycarbonyl)phenyl oder 3- Carboxyphenyl bedeutet, R¹ 2-Chinolyl oder 6-Fluor-2-chinolyl darstellt und R² ein Wasserstoffatom oder Methoxy darstellt.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind, jedoch nicht begrenzt darauf, jene mit HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure. Im Falle von jenen Verbindungen der Formel (I), die zusätzlich basischen Stickstoff enthalten, ist es natürlich möglich, die Säureadditionssalze zu bilden (beispielsweise Dihydrochlorid) sowie das gewöhnliche Monosäureadditionssalz. Die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze schließen, jedoch nicht beschränkt darauf, jene von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumine), Ethanolamin und Diethanolamin ein.
  • Der Hinweis auf Y als Acyloxygruppe, die unter physiologischen Bedingungen zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert wird, betrifft Ester eines Typs, die häufig als Prodrugs bezeichnet werden. Solche Ester sind bekannt und auf dem medizinischen Fachgebiet als pharmazeutisch verträgliche Salze verbreitet. Solche Ester werden im allgemeinen verwendet, um orale Absorptionen zu erhöhen, jedoch werden sie in jedem Fall in vivo leicht zu der Hydroxystammverbindung hydrolysiert. Die bevorzugteren Acyloxygruppen sind jene, worin der Acylanteil der α-Aminoacylrest einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure ist,
  • - -(CH&sub2;)pNR³R&sup4;, - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)qNR³R&sup4;, - -(CH&sub2;)rCOOH oder - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)sCOOH;
  • worin
  • R³ und R&sup4; getrennt genommen werden und sie jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl darstellen oder R³ und R&sup4; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder Morpholinring bilden;
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
  • q eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
  • r eine ganze Zahl von 2 bis 3 darstellt; und
  • s eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
  • Bevorzugter sind Ester, abgeleitet von N,N-Dimethylglycin, d.h. Y=OCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;.
  • Ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden Arzneimittel zur Verabreichung an einen Säuger, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisches Verdünnungs- oder Trägermittel umfassen, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines Arzneimittels, enthaltend entweder eine Einheit zur Inhibierung von 5-Lipoxygenaseenzym und/oder Blokkierung von Leukotrien D4-Rezeptoren in Säugern, insbesondere beim Menschen, so daß Asthma, Arthritis, Psoriasis, gastrointestinale Geschwüre, Schlaganfall oder Herzinfarkt verhindert oder behandelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann leicht ausgeführt werden und somit werden die Verbindungen der Formel (I), worin Y=OH darstellt, gemäß chemischen Umsetzungen hergestellt, die in dem nachstehenden Fließdiagramm zusammengefaßt sind, worin die Symbole X, R, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und B&sub3; Benzyl bedeutet und X¹ eine Abgangsgruppe bei einem nucleophilen Austausch bedeutet. Die verschiedenen Umsetzungen, die in diesem Fließbild anzutreffen sind, sowie die Umsetzungen, die zur Herstellung der Verbindungen (I), die andere Werte für Y aufweisen, erforderlich sind, sind nachstehend im einzelnen aufgeführt.
  • Die Kondensation des Fließbildes wird typischerweise mit der phenolischen Gruppe in geschützter Form, wie gezeigt, ausgeführt. Die bevorzugten Bedingungen wenden einen molaren Überschuß des erforderlichen Aldehyds und einen molaren Überschuß eines sekundären Amins, wie Pyrrolidin oder Piperidin als Beispiel an. (Es ist selbstverständlich, daß eine solche Base die Kondensation unter Bildung eines Enamin-Zwischenproduktes erleichtert.) Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Niederalkoholen, ausgeführt, wie Methanol, das besonders für diesen Zweck geeignet ist. Die Temperaturbedingungen für diese Umsetzung sind nicht kritisch, beispielsweise reichen im allgemeinen 0- 70ºC aus, wobei Umgebungstemperatur aus Zweckmäßigkeitsgründen besonders gut geeignet ist. Fließbild RCHO Base Katalysator Bz = Benzyl x¹ = nukleophil austauschbare Gruppe wie I, Br, Cl, CH&sub3;SO&sub3; oder pCH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;.
  • Die katalytischen Hydrierungsumsetzungen (Debenzylierung, H&sub2;-Addition an Doppelbindung), dargestellt in dem Fließbild, werden unter üblichen Bedingungen im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt und vorzugsweise unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators und bei gemäßigten Bedingungen für die Temperatur (beispielsweise etwa 0 bis 70ºC) und Wasserstoffdruck (beispielsweise etwa 1 bis 10 Atmosphären). Während höhere Drucke in ausgewählten Fällen wünschenswert sein können, erlauben solchen mäßigen Drucke die Verwendung einer weniger arbeitsaufwendigen und teuren Anlage. Geeignete Metallkatalysatoren sind Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, entweder vom getragenen oder nichtgestützten Typ sowie bekannte katalytische Verbindungen davon, wie die Oxlde, Chloride usw.. Beispiele geeigneter Katalysatorträger sind Kohlenstoff, Siliciumdioxid und Bariumsulfat. Die Katalysatoren können vorgeformt werden oder in situ durch Vorreduktion eines geeigneten Salzes oder der katalytischen Verbindung gebildet werden. Beispiele bevorzugter Katalysatoren sind 5 % Palladium-auf-Kohle, 5 % Platin-auf-Kohle, 5 % Rhodium-auf-Kohle, Platinchlorid, Palladiumchlorid, Platinoxid und Rutheniumoxid. Am meisten bevorzugt im vorliegenden Fall ist Palladium-auf-Kohle. Lösungsmittel, die für die vorliegende Hydrierung im allgemeinen geeignet sind, sind Niederalkanole, Essigsäureethylester und Tetrahydrofuran.
  • Die phenolische Alkylierung und die Bromaustauschreaktion, die in dem Fließbild dargestellt ist, stellt jeweils eine übliche nukleophile Austauschreaktion dar. Diese Austauschreaktionen werden im allgemeinen in Gegenwart einer Base von ausreichender Stärke durchgeführt, um das Phenol zu seinem Salz umzuwandeln und in einer Menge, die zumindest ausreicht, um die als Nebenprodukt anfallende Säure (HX¹, HBr) zu neutralisieren. In jenen Substraten, die eine aliphatische Alkoholgruppe enthalten, werden Basen ausreichender Stärke zur Umwandlung der Gruppe zu dem Anion im allgemeinen in einer Menge verwendet, die nicht größer ist als jene, die ausreicht, um saures Phenol zu dem Salz umzuwandeln. Wenn einer der Reaktanten eine Gruppe ähnlicher Acidität oder Größe enthält wie jene der nukleophil auszutauschenden Verbindung, werden solche potentiell störenden Gruppen am besten in geschützter Form eingeführt (zum Beispiel eine phenolische heteroaromatische Gruppe, Benzyloxy, eine Carboxygruppe, wie Methyl- oder Benzylester, entfernbar durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse gemäß Verfahren, die im einzelnen am anderen Ort hierin angeführt sind). Die vorliegenden nukleophilen Austauschreaktionen werden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem, das weniger azid ist als das/der auszutauschende Phenol, Alkohol oder Mercaptan, ausgeführt. Am meisten bevorzugt sind polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, gewöhnlich mit einem molaren Überschuß des leichter verfügbaren der zwei Reaktanten. Die Temperatur ist nicht ausschlaggebend. Beispielsweise sind etwa 10 bis 70ºC gewöhnlich ausreichend, wobei Umgebungstemperatur am zweckmäßigsten ist. In einer bevorzugten Variante wird das Phenol irreversibel mit einer Base, wie Natriumhydrid, zu dem Anion umgewandelt. Andere bevorzugte Varianten wenden K&sub2;CO&sub3; als Base in Gegenwart von NaI oder Cs&sub2;CO&sub3; als Base in Gegenwart von CsI an.
  • Die "Reduktions" reaktionen des Fließbilds erfordern die Reduktion eines Ketons zu einem sekundären Alkohol, wofür zahlreiche selektive Reagenzien verwendbar sind. Wenn keine weiteren mit LiAlH&sub4; reduzierbaren Gruppen (wie Carboxy, Methoxycarbonyl) vorliegen, ist das Reagenz für diesen Zweck geeignet. Das leichter zu handhabende NaBH&sub4; ist jedoch im allgemeinen als Reduktionsmittel bevorzugt, insbesondere wenn derartige andere reduzierbare Gruppen vorliegen. In beiden Fällen werden diese Hydridreduktionen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran im Falle von LiAlH&sub4;, Methanol oder einer Kombination von Methanol und Tetrahydrofuran im Fall von NaBH&sub4;) ausgeführt. In beiden Fällen ist die Temperatur nicht ausschlaggebend, etwa 0 bis 50ºC sind im allgemeinen ausreichend, wobei Umgebungstemperatur bevorzugt ist. Der vorliegende Reduktionsschritt liefert ein neues asymmetrisches Zentrum, so daß die Produkte racemische Alkohole sind, die in ihre optisch aktiven Enantiomere aufgetrennt werden können, beispielsweise durch Umwandlung des Racemats mit einer optisch aktiven Säure in diastereomere Ester, die im allgemeinen durch fraktionierte Kristallisation und Chromatografie abtrennbar sind. Alternativ dazu werden, wenn das Substrat eine Carboxygruppe enthält, abtrennbare diastereomere Salze mit einem optisch aktiven organischen Amin gebildet.
  • Die Prodrugester der vorliegenden Erfindung werden nach Verfahren, ähnlich jenen, die zur Synthese der Ester in dem vorangehenden Absatz verwendet werden, hergestellt. Ester mit α-Aminosäuren, einschließlich natürlichen L-Aminosäuren, werden im allgemeinen aus der geeigneten Aminosäure hergestellt, worin die α-Aminogruppe, Substituentengruppen NH&sub2; oder NH (beispielsweise Lysin, Ornithin, Arginin, Histidin, Tryptophan), Hydroxylgruppen (Serin, Homoserin, Threonin, Tyrosin), Mercaptogruppen (Cystein) und Carboxygruppen (Glutaminsäure, Asparaginsäure) in geschützter Form vorliegen, beispielsweise N-Benzyloxycarbonyl, O- und S-Benzyl unter Entfernung der Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung in einem nachfolgenden Schritt.
  • In ähnlicher Weise werden im Falle von Estern mit primären oder sekundären Aminosubstituenten die Säuren mit geschützten Aminogruppen gekuppelt. Solcher Schutz ist natürlich mit jenen Säuren, die tertiäre Aminosubstituenten enthalten, nicht erforderlich. Schließlich werden die carboxysubstituierten Ester am zweckmäßigsten aus dem cyclischen Anhydrid (CH2
  • hergestellt.
  • Die substituierten Acetophenone und die Heteroarylmethylhalogenide und Sulfonate (R¹CH&sub2;X¹), die als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung erforderlich sind, sind leicht verfügbar. Jene Verbindungen, die nicht handelsübliche Gegenstände darstellen, oder dem Stand der Technik bekannt sind, werden leicht aus bekannten Verbindungen unter Verwendung üblicher chemischer Verfahren, wie nachstehend ausgewiesen, hergestellt.
  • Bezüglich der biologischen Aktivität der vorliegenden Verbindungen ist bekannt, daß Arachidonsäure in Säugern über zwei unterschiedliche Wege metabolisiert wird, einer führt zu Prostaglandinen und Thromboxanen und der andere zu verschiedenen Oxidationsprodukten, die Leukotriene genannt werden, und die mit Buchstaben-Zahlen-Kombinationen, wie B4, C4 und D4 bezeichnet werden. Der erste Schritt bei diesem oxidativen Weg ist die Oxidation von Arachidonsäure unter dem Einfluß von 5-Lipoxygenaseenzym, einem Enzym, das im allgemeinen durch die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung gehemmt wird, so daß die Synthese von allen Leukotrienen blockiert ist. Dieser Vorgang an sich ergibt den Mechanismus, der für die Verwendung der vorliegenden Erfindungen zur Behandlung oder Verhinderung von Asthma (wenn LTC4 und LTD4 als Mediatoren aufgefaßt werden), Arthritis (wenn LTB4 als Mediator bei der Entzündung verstanden wird), Psoriasis (wenn LTB4 als Mediator verstanden wird), Geschwüre (wenn LTC4 und LTD4 als Mediatoren aufgefaßt werden) und Herzinfarkt (wenn LTB4 als Mediator verstanden wird) ausreicht. Ergänzend zu dieser Enzymhemmwirkung ist im allgemeinen die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen Leukotrien D4 entgegenzuwirken (d.h. LTD4-Rezeptoren zu blockieren). Im allgemeinen wirken die vorliegenden Verbindungen ebenfalls Leukotrien B4 entgegen. Für einen Überblick, betreffend Leukotrienen, siehe Bailey et al., Ann. Reports Med. Chem. 17, Seiten 203-217 (1982).
  • Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird wie nachstehend getestet. RBL-1-Zellen, gehalten in Zellschichtform, werden für 1 bis 2 Tage in Minimum Essential Medium (Eagle) mit Earl's Salts plus 15 % fötalem Rinderserum, ergänzt mit antibiotischer/antimykotischer Lösung (GIBCO) gezüchtet (spinner culture). Die Zellen wurden einmal mit RPMI 1640 (GIBCO) gewaschen und in RPMT 1640 plus 1 uM Glutathion zu einer Zelldichte von 1 x 10&sup7; Zellen/ml suspendiert. Ein Volumen von 0,5 ml der Zellsuspension wird bei 30ºC mit 0,001 ml Dimethylsulfoxidlösung des Arzneistoffs für 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch gleichzeitige Zugabe von 0,005 ml (¹&sup4;C)-Arachidonsäure in Ethanol und 0,002 ml A23187 in Dimethylsulfoxid zu Endkonzentrationen von 5,0 und 7,6 uM begonnen. Nach 5 Minuten Inkubation bei 30ºC wird die Reaktion durch Zugabe von 0,27 ml Acetonitril/Essigsäure (100/0,3) gestoppt und das Medium wird durch Zentrifugieren geklärt. Die Analyse des Produktprofils wird durch 0,2 ml Injektion des geklärten Überstands in einem HPLC-Gerät durchgeführt. Die Trennung der radioaktiven Produkte wird in einer radialen PAX CN-Säule (5 mm Innendurchmesser, Waters) mit einem Lösungsmittelsystem von Acetonitril/H&sub2;O/Essigsäure (0,1 %) mit einem linearen Acetonitrilgradienten von 35 % zu 70 % innerhalb von 15 Minuten bei 1 ml/min bewirkt. Quantifizierung wird mit einem Berthold Radioaktivitätsmonitor ausgeführt, ausgerüstet mit einem eingebauten Integrator und einer 0,2 ml Fließzelle, die 2,4 ml/min Omnifluor (NEN) mit Säulenausfluß vermischt. Die Integrationseinheiten für jedes Produkt werden als Prozentsatz der aller Integrationseinheiten berechnet sind mit den durchschnittlichen Kontrollanteilen verglichen. Die Ergebnisse werden in "Prozent der Kontrolle" ausgedrückt und werden gegen den Logarithmus der Arzneistoffkonzentration aufgetragen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden grafisch abgeschätzt.
  • Die Leukotrien D4 (LTD4)-Rezeptorbestimmung testet die Fähigkeit einer Verbindung, mit radiomarkiertem LTD4 für spezifische LTD4-Rezeptorstellen an Meerschweinchenlungenmembranen zu konkurrieren. Bei diesem Test werden normale 3-4 Wochen alte Meerschweinchen unter Standardbedingungen für 3 Tage akklimatisiert, bevor sie getötet werden. Das letztliche Tieralter: 24-31 Tage. Die Meerschweinchen werden durch einen Hieb auf den hinteren Nackenteil betäubt und durch Auftrennen der Halsschlagader ausbluten lassen. Der Brustraum wird geöffnet und die Lungen werden entfernt, mit 50 mM Trispuffer (pH 7,0) gespült und in sauberem Puffer angeordnet. In diesen und in allen folgenden Vorgängen werden Gewebe und Puffer während der Präparation auf Eis gehalten und alle Zentrifugierungen werden bei 4ºC ausgeführt. Bronchien und Bindegewebe werden von den Lungen abgetrennt. Das Gewebe wird gewogen und in 50 ml Polycarbonatröhrchen mit Puffer bei einem Verhältnis von 1 g Gewebe/3 ml Puffer gegeben. Das Gewebe wird mit einem Tekmar Tissumizer bei voller Geschwindigkeit für 30 Sekunden homogenisiert und zentrifugiert in einem Sovall SS-34-Rotor bei 3250 U/min x 15 Minuten. Der Überstand wird bei 19000 U/min x 10 Minuten zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wird in Puffer mit dem Tissumizer bei einer mittleren Geschwindigkeit (Position 75) für 10 Sekunden resuspendiert. Die Resuspension wird wiederum bei 19000 U/min x 10 min zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wird mit dem Tissumizer resuspendiert bei einer langsamen Geschwindigkeit (Position 50) für 10 Sekunden in 1 ml Puffer/g des Ausgangsgewebes. Diese Endsuspension wird bei 4ºC gerührt, während aliquote Mengen in Polypropylenröhrchen gefüllt und bei -70ºC gelagert werden. Nachstehendes wird zu den 12 x 75 mm Polystyrolröhrchen gegeben:
  • (1) 25 ul eines der nachstehenden Bestandteile:
  • A. Dimethylsulfoxid (zur Bestimmung der Gesamtbindung)
  • B. 1 uM LTD4 (zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung)
  • C. 30 nM - 100 uM Verbindung in Dimethylsulfoxid
  • (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (spezifische Aktivität 30-60 Ci/mM) in 50 mM Tris (pH 7,0) + 10 uM L-Cystein (12000 - 15000 cpm/0,025 ml)
  • (3) 0,2 ml verdünnte Membranzubereitung (1 mg/ml) (Die Zubereitung wird in 50 uM Trispuffer + MgCl&sub2; verdünnt, so daß in 200 ul Protein, eine 10 uM MgCl&sub2;-Konzentration erreicht wird).
  • Die Reaktionsröhrchen werden bei 25ºC für 30 Minuten inkubiert. Vier ml kalter Trispuffer + 10 pM MgCl&sub2; werden zu jedem Röhrchen zugegeben. Die Inhalte werden rasch durch ein Whatman GF/C-Filter mit einer Yeda-Trennvorrichtung filtriert. Das Filter wird 3 x mit 4 ml Tris-MgCl&sub2;-Puffer gewaschen. Das Filter wird zu einem Szintillationsröhrchen überführt. Ultrafluorszintillationsflüssigkeit wird zugegeben. Das Röhrchen wird mit einer Kappe verschlossen, geschüttelt und für 3 Stunden gezählt. Prozentuale spezifische Bindung wird unter Verwendung der Formel:
  • % SB = (X - NSB)/(TB - NSB) berechnet,
  • wobei X = cpm Probe
  • NSB = cpm nichtspezifische Bindung
  • TB = cpm Gesamtbindung bedeuten.
  • Prozentuale spezifische Bindung wird als Funktion der Verbindungskonzentration aufgezeichnet. IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration, bei der 50 % SB auftritt. Ki wird unter Verwendung der Formel:
  • Ki = (IC&sub5;&sub0;)/[1 + (L/Kd)] berechnet,
  • wobei L = Konzentration des zugegebenen Liganden (uM) = cpm zugegeben/cpm von 1 uM 3H-LTD4
  • Kd = 1 uM (Dissoziationskonstante)
  • Polymorphonucleare Humanleukozyten wurden zur Messung der Konkurrenz von Testmolekülen mit [3H]-LTB4 zur Bindung an den LTB4-Rezeptor angewendet. In diesem Test werden Neutrophile aus heparinisiertem menschlichem peripherem Blut isoliert (gewöhnlich 100 ml) unter Verwendung eines Hypaque-Ficoll-Gradienten (Dichte 1,095 g/ml). Hanks balanced-Salzlösung (HBSS-BSA) mit 0,1 g/100 ml Rinderserumalbumin (HBSS- BSA) wird verwendet, um die Zellen zu resuspendieren. Die Einschritt-Hypague-Ficoll-Technik liefert hochreine Populationen von Neutrophilen (größer als 95 %). Die Zellebensfähigkeit wird durch Trypanblaufarbstoffausschluß bewertet (sollte größer sein als 95 %) und die funktionelle Integrität der Neutrophilen wurde mit der Nitroblautetrazoliumreduktion bestimmt (sollte größer sein als 85 % positiv). Die dem Test unterzogenen Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid bei einer Konzentration von 100 uM gelöst. Diese Lösungen werden um den Faktor 500 unter Verwendung von HBSS-BSA verdünnt. Eine Konzentration von 100 uM Arzneistoff wird durch Einführen der verdünnten Probe in eine 0,5 ml aliquote Menge in das Reagenzglas erreicht. Verdünnungsreihen von 1 bis 3 und 1 bis 5 wurden hergestellt (wie geeignet) und eine 0,5 ml aliquote Menge dieser Verbindungen wird zu den Inkubationsröhrchen gegeben. [3H]-LTB4 (NEN: spezifische Radioaktivität, mehr als 180 Ci/mM; 0,005 ml in absolutem Ethanol) wird in die Borsilicatröhrchen eingefüllt (12 x 75 mm). Ein Volumen von 0,5 ml der Arzneilösung (siehe vorstehend) wird dann zugegeben. Die Bindungsreaktion wird durch Zugabe von 0,5 ml eiskalten Neutrophilen bei einer Zelldichte von [5 x 10&sup6; Zellen/ml] gestartet und bei 4ºC für 30 Minuten fortgesetzt. Die Inkubation wird durch rasches Filtrieren durch ein Whatman GF/C- Glasfilter zur Trennung der freien von den gebundenen radiomarkierten Liganden beendet. Die Filter werden dreimal mit 3 ml eiskalter HBSS gewaschen, getrocknet, in 4 ml Ultrafluor gegeben und gezählt. Gesamtbindung wird als die CPM-Zahl definiert, die auf einem Filter vorliegt (zellverbunden), wenn der radioaktiv markierte Ligand mit Neutrophilen in Abwesenheit eines konkurrierenden Mittels inkubiert wird. Nichtspezifische Bindung wird durch Inkubieren der Zellen mit radiomarkiertem Liganden plus 1 uM nichtradiomarkiertem LTB4 erhalten. Spezifische Bindung ist die Gesamtbindungs-CPM, korrigiert durch die nichtspezifische Bindungs-CPM. Jedes Röhrchen wird hinsichtlich nichtspezifischer Bindung korrigiert. Punkte des halbmaximalen Austausches von radiomarkierten Liganden werden durch grafische Analyse auf halblogarithmischem Diagramm von Prozent spezifische Bindung (kein Konkurrent vorliegend) gegen Konzentration abgeschätzt.
  • Zur Bewertung der Verbindungen der Formel (I) in vivo werden sie mit der sogenannten PAF-Lethalitätsbestimmung geprüft:
  • Materialien:
  • Mäuse: CD1 männlich, alle etwa vom gleichen Gewicht (etwa 26 g), 12 pro Gruppe.
  • Trägermittel zur oralen Verabreichung des Arzneistoffes: EES (5 % Ethanol, 5 % Emulphor, 90 % Salzlösung), gelagert bei Raumtemperatur.
  • Arzneistoffe: Für ein Routinescreening bei 50 mg/kg werden 20 mg Arzneistoff in 4 ml EES unter Verwendung von Ultraschall in einem Ultraschallbad gelöst oder in einer Ten- Broeck-Mühle unter Lösen des Arzneistoffes, falls erforderlich, vermahlen. Wenn das Lösevermögen noch ein Problem darstellt, wird der Arzneistoff als Suspension verwendet.
  • Trägermittel für die intravenöse Injektion: Salzlösung mit 2,5 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA, Sigma #A4378) und 0,05 mg/ml Propanolol (Sigma #P0884). Tägtich frisch hergestellt und bei Raumtemperatur gelagert.
  • Thrombozytenaktivierungsfaktor (PAF): Eine 10 uM Stammlösung wird durch Lösen von 1 mg PAF (Calbiochem #429460) in 0,18 ml Ethanol hergestellt. Diese wird bei -20ºC gelagert und wird in einem Trägermittel (siehe vorstehend) am Anwendungstag verdünnt. Die Konzentration des verwendeten PAF wird derart eingestellt, daß sie bei einer Injektion von 0,1 ml/10 g Körpergewicht etwa 80 % der unbehandelten Kontrollen tötet. Dies ist gewöhnlich etwa 0,028 g/kg (eine 1 zu 2034- Verdünnung der Stammlösung). Die Lösung wird in Glasbehältern hergestellt und wird mit Glasspritzen angewendet, um Oberflächenadhäsion von PAF zu minimieren. Sie wird bei Raumtemperatur gelagert.
  • Positive Kontrolle: Phenidone verwendet bei 25 mg/kg (dessen ungefähre ED 50).
  • Verfahren:
  • 45 Minuten vor der PAF-Injektion werden die Mäuse oral mit Arzneistoff unter Verwendung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht behandelt. 35 bis 40 Minuten später werden unter einer Heizlampe die Schwanzvenen zur PAF-Injektion erweitert. PAF wird intravenös bei 0,1 ml/10 g Körpergewicht injiziert und der Tod folgt gewöhnlich innerhalb von 30 Minuten, seltener nach 60 Minuten. Die Ergebnisse werden in % Sterblichkeit, verglichen zu den Kontrollen, ausgedrückt. Da die Bestimmung hinsichtlich endogenen Catecholaminen empfindlich zu sein scheint (d.h. β-Agonisten schützen die Maus), wird Propanolol verwendet, um dieses potentielle Problem zu überwinden. Es hilft auch, we in die Mäuse vor dem Test bei Raumtemperatur akklimatisiert werden und wenn Zimmergeräusch und Temperatur gemäßigt konstant gehalten werden. Der Abstand der Heizlampe sollte so eingestellt werden, daß Gefäßerweiterung ohne sichtbaren Streß für die Mäuse ausgeübt wird. Befestigen der Mäuse sollte vermieden werden.
  • Variationen:
  • 1. Die Zeit für die orale Dosierung kann geändert werden.
  • 2. Intravenöse Arzneistoffdosierung ist durch Koinjektion des Arzneistoffes mit PAF im gleichen Volumen und Träger, wie vorstehend beschrieben, möglich. Zur gleichzeitigen Injektion wird PAF vom Doppelten der gewünschten Konzentration in Salzlösung mit BSA und Propanolol, wie vorstehend beschrieben, hergestellt und der Arzneistoff wird mit der doppelten Konzentration in dem gleichen Träger hergestellt. Die zwei Zubereitungen werden in gleichen Volumina unmittelbar vor der Injektion vermischt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hinsichtlich Anwendung gegen Schlaganfall bei Wüstenrennmäusen, gemäß dem Verfahren von Gaudet et al., Stroke, Bd. 11, Seiten 648-652 (1980), geprüft.
  • Zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, gastrointestinalen Geschwüren, Herzinfarkt und Schlaganfall bei Säugern, einschließlich Menschen, wird eine Verbindung der Formel (I) in einer 5-lipoxygenaseinhibierenden und/oder leukotrienrezeptorblockierenden Menge von etwa 0,5-50 mg/kg/Tag in einzelnen oder verteilten täglichen Dosierungen gegeben. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist 2-20 mg/kg/Tag, obwohl in speziellen Fällen nach dem Ermessen des behandelnden Arztes Dosierungen außerhalb des breiteren Bereichs erforderlich sein können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen oral, jedoch wird in speziellen Fällen parenterale Verabreichung (beispielsweise intramuskulär, intravenös, intradermal) bevorzugt sein, beispielsweise wenn orale Absorption durch Erkrankung gestört ist oder der Patient nicht in der Lage ist, zu schlucken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form von Arzneimitteln verabreicht, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel. Solche Mittel werden im allgemeinen in üblicher Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Träger- oder Verdünnungsmitteln in geeigneter Weise gemäß dem Verfahren für eine gewünschte Verabreichung formuliert: für orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Hart- oder Welchgelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dergleichen; und für parenterale Verabreichungen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele erläutert, die jedoch nicht hinsichtlich der Einzelheiten begrenzend sind.
    • Beispiel 1 5-Benzyloxy-2-methoxyphenacyl-3-pyridylether
  • Zu 5-Benzyloxy-2-methoxyphenacylbromid (4,0 g, 0,0119 Mol) in 80 ml trockenem Dimethylformamid wurde 3-Hydroxypyridin (1,24 g, 0,013 Mol, 1,1 Äquiv.), gefolgt von NaH (50 % in Öl, 0,604 g, 1,1 Äquiv.) zugegeben. Nach Rühren für 18 Stunden unter N&sub2; wurde das Gemisch in 500 ml Eis und Wasser gegeben und 2 x mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, 2 x mit 500 ml H&sub2;O und 1 x 300 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), abgestreift zu einem Öl und an Silicagel unter Verwendung von 1:1 Hexan:Essigsäureethylester als Eluant chromatografiert zu 1,07 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Feststoff; IR (KBr) 1670 cm&supmin;¹; MS 349 (M+); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 3,95 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,0 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
    • Beispiel 2 1-(5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyloxy)ethanol
  • Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (1,0 g, 2,86 mMol) wurde in 100 ml CH&sub3;OH und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0-5ºC abgekühlt. NaBH&sub4; (0,125 g, 1,15 Äquiv.) wurde zugegeben und das Gemisch unter Rühren sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zusätzliches NaBH&sub4; (0,125 g, 1,15 Äquiv.) wurde zugegeben und das Gemisch für eine Stunde gerührt, auf ein Viertel des Volumens im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und abgestreift zu 1,0 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Öl; MS 351 (M+); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,55 (m, 7H), 7,65 (d, 1H).
    • Beispiel 3 1-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyloxy)ethanol
  • Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (1,01 g, 2,88 mMol) wurde in 75 ml CH&sub3;OH über 10 % Pd/C (500 mg 50 % wasserfeucht) in einer Parrschüttelapparatur bei 50 psig hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Kieselgur gewonnen und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Gradienteneluierung mit 5-10 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; chromatografiert unter Erhalt von 0,54 g des vorliegenden Titelprodukts als ein weißes Pulver; Fp. 149-151ºC; MS 261,1 (M+) 153,0 (Basis); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) einschließlich 6 3,88 ppm (s, 3H).
    • Beispiel 4 1-[2-Methoxy-5-(6-fluor-2-chinolyl)methoxy-2-(3-pyridyloxy)ethanol
  • Zu dem Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (0,542 g, 2,10 mMol) in 40 ml trockenem Dimethylformamid, gerührt unter N&sub2;, wurde 6-Fluor-2-(chlormethyl)chinolin (0,411 g, 2,1 mMol), gefolgt von NaH (50 % in Öl, 0,106 g, 2,2 mMol) gegeben. Nach Rühren für 18 Stunden wurde das Gemisch mit 450 ml H&sub2;O und 400 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, 3 x mit 250 ml H&sub2;O und 1 x mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), zu einem Öl abgestreift und an Silicagel unter Verwendung von 19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH als Eluant chromatografiert unter Erhalt von 0,65 g des vorliegenden Titelprodukts als Feststoff. Das letztere wurde aus Isopropylether und CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert (das letztere verdampfte größtenteils) zu 0,61 g des gereinigten Titelprodukts als weißen Feststoff; Fp. 160-162ºC; HRMS 420,1456, ber 420,1486; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 3,2 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,55 (m, 1H), 6,75-8,5 (m, 11H).
  • Das Dihydrochlorid wurde durch Auflösen der vorstehenden freien Base (0,15 g) in 20 ml Ethanol und Zugabe von 2,2 ml 1 N HCl hergestellt. Nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch abgestreift und 3 x aus den gleichen Volumina frischen Ethanols und 2 x gleichen Volumina CH&sub2;Cl&sub2; erneut abgestreift. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit Essigsäureethylester behandelt, filtriert und getrocknet unter Erhalt von 0,166 g des Dihydrochloridsalzes des vorliegenden Titelprodukts, Fp. 175-180ºC (Zers.); MS 420 (M+).
  • Der entsprechende N,N-Dimethylglycinester wurde durch Vereinigen der vorstehenden freien Base (0,27 g), Dimethylglycinhydrochlorid (0,108 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,161 g) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; und Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (0,146 g) hergestellt. Nach 24-stündigem Rühren wurde Dicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum abgestreift, der Rückstand mit 1:1 Ether:Essigsäureethylester behandelt, die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das zweite Filtrat abgestreift und an Silicagel mit 19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH als Eluant chromatografiert unter Erhalt von 0,28 g des Esters in Form seiner freien Base; MS 505 (M+). Der Trihydrochloridester (0,31 g) wurde durch das Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhalten Fp. 140ºC (Zers.).
    • Beispiel 5 5-Benzyloxy-2-methoxyphenacyl-3-methoxyphenylether
  • Durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Substituieren eines Moläquivalents von 3-Methoxyphenol für 3-Hydroxypyridin wurde 5-Benzyloxy-2-methoxyphenacylbromid in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Fp. 76-77ºC; IR (KBr) 1680 cm&supmin;¹; MS 378 (M+); Anal. C 73,05, H 5,74, ber. C 73,00, H 5,86.
    • Beispiel 6 1-(5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyloxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 2 wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels in das vorliegende Titelprodukt als ein Öl, MS 380 (M+) umgewandelt.
    • Beispiel 7 1-(2-Methoxy-5-(2-chinolyl)methoxy]-2 (3-methoxyphenoxy)ethanol
  • Durch das Verfahren der Beispiele 3 und 4 wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels schrittweise in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, Fp. 83-85ºC; MS 431 (M+).
  • Durch ein weiteres Verfahren von Beispiel 4 wurde dieses Produkt weiter zu seinem N,N-Dimethylglycinesterdihydrochloridsalz umgewandelt; Fp. 130ºC (Zers.); MS 516 (M+).
    • Beispiel 8 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propen-1-on
  • Zu einer Lösung von NaOH (0,488 g) in 10 ml H&sub2;O wurden 5 ml 95 %-iges Ethanol, gefolgt von 3-Benzyloxyacetophenon (2,5 g), zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 0-5ºC abgekühlt und Pyridin-3-carbaldehyd (0,903 ml) wurde zugegeben. Nach Stehen bei 0-5ºC für 18 Stunden wurde das vorliegende Titelprodukt durch Filtration gewonnen und durch Chromatografie an Silicagel unter Verwendung von 1:4 Essigsäureethylester:CH&sub2;Cl&sub2; als Eluant gereinigt unter Erhalt von 1,5 g des gereinigten Titelprodukts als ein weißliches Titelprodukts; Fp. 117-119ºC; IR (KBr) 1660 cm&supmin;¹; Anal. C 79,83, H 5,50, N 4,22, ber. C 79,98, H 5,43, N 4,44.
    • Beispiel 9 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-1-propanon
  • Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (1,3 g) in 80 ml Essigsäureethylester und 15 ml Tetrahydrofuran wurde über 210 mg von 50 % wasserfeuchtem 10 % Pd/C in einer Parrschüttelapparatur bei 35-40 psig für 19 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Kieselgur entfernt und das Filtrat vom Lösungsmittel abgestreift und an Silicagel durch Gradienteneluierung mit 10-40 % Essigsäureethylester in CH&sub2;Cl&sub2; chromatografiert unter Erhalt von 0,76 g des vorliegenden Titelprodukts; MS 317 (M+).
    • Beispiel 10 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-1-propanol
  • Zu einer gerührten Lösung des Titelprodukts des vorangehenden Beispiels (0,74 g) in 25 ml CH&sub3;OH und 15 ml Tetrahydrofuran bei 0-5ºC wurde NaBH&sub4; (97 mg) zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel abgestreift, in Essigsäureethylester aufgenommen, 2 x mit Wasser und 1 x mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt der Titelverbindung als ein Öl, MS 319 (M+).
    • Beispiel 11 (3-Hydroxyloxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-1-propanol
  • Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (740 mg) in 25 ml CH&sub3;OH und 12 ml Tetrahydrofuran wurde bei 50 psig über 10 % Pd/C (700 mg 50 % wasserfeucht) in einer Parrschüttelapparatur für 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Kieselgur wiedergewonnen und das Filtrat abgestreift und an Silicagel durch Gradienteneluierung mit 5-1 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; chromatografiert unter Erhalt von 324 mg des vorliegenden Titelprodukts als weißen, öligen Schaum; MS 229 (M+).
    • Beispiel 12 1-[3-((2-Chinolyl)methoxy)phenyl]-3-(3-pyridyl)-1- propanoldihydrochlorid
  • Durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Substituieren eines Moläquivalents von 2-(Chlormethyl)chinolin für das 6- Fluoranalogon und unter Verwendung von Gradientenelution mit 2-5 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; bei der Chromatografie wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (307 mg) zu 296 mg der freien Base des vorliegenden Titelprodukts als ein Öl umgewandelt. Das letztere wurde in 20 ml Essigsäureethylester und 3 Äquivalente 1 N HCl in Ether gegeben. Das Gemisch wurde abgestreift unter Erhalt von 344 mg des vorliegenden Titelprodukts als ein weißes Pulver; Fp. 45-50ºC (Zers.); HRMS 370,1622, ber. für die Base 370,1681; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) einschließlich δ 5,57 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 13 3-Benzyloxyphenacyl-3-pyridylether
  • Durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Gradientenelution mit 33 bis 19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol in der Chromatografie wurde 3-Benzyloxyphenacylbromid (4,0 g, 0,0131 Mol) in 1,12 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt; MS 319,1 (M+); DC Rf 0,25 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol), 0,42 (19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol).
    • Beispiel 14 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-(3-pyridyloxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung eines Überschusses von NaBH&sub4;, vollständig zugegeben am Beginn der Reaktion, wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (1,12 g, 0,0035 Mol) in 1,13 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt; MS 321,1 (M+); DC Rf 0,35 (19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol), 0,5 (9:1 CH&sub2;Cl&sub2;: Isopropanol).
    • Beispiel 15 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3-pyridyloxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 3 wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (1,13 g, 0,0035 Mol) in 760 mg des vorliegenden Titelprodukts umgewandelt, MS 231,1 (M+); DC Rf 0,3 (9:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol).
    • Beispiel 16 1-[3-((2-Chinolyl)methoxy)phenyl]-2-(3-pyridyloxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von 24:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol als Eluant bei der Chromatografie wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (760 mg, 0,0033 Mol) in 726 mg des vorliegenden Titelprodukts aus 2:3 Hexan:Toluol umgewandelt; Fp 103-104,5ºC; HRMS 372,1453, ber. 372,1475; Anal. C 74,00, H 5,37, N 7,43, ber. C. 74,17, H 5,41, N 7,52.
    • Beispiel 17 3-Benzyloxyphenacyl-3-methoxyphenylether
  • Durch das Verfahren von Beispiel 5 wurde 3-Benzyloxyphenacylbromid (5,0 g, 0,0164 Mol) in 3,2 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt, gereinigt durch Chromatografie an Silicagel Gradienten-eluiert mit 8 bis 11:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan; MS 348 (M+); DC Rf 0,75 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;: Isopropanol), 0,43 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan).
    • Beispiel 18 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-(3-methoxyphenoxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 14 wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (3,2 g, 0,0092 Mol) zu 3,35 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt. Eine 500 mg-Menge des Gummis wurde aus 1:1 Hexan:Toluol kristallisiert unter Erhalt von 194 mg gereinigten Produkts; Fp. 77-78ºC; MS 350 (M+); DC Rf 0,3 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan), 0,4 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol).
    • Beispiel 19 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3-methoxyphenoxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 3, Reinigen des Produkts durch Silicagelchromatografie unter Verwendung von 32:1 und dann 19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:C&sub2;H&sub5;OH als Eluant wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (2,85 g, 0,0081 Mol) zu 1,96 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt; MS 260 (M+); DC Rf 0,25 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol).
    • Beispiel 20 1-[3-((2-Chinolyl)methoxy)phenyl]-2-(3-methoxyphenoxy)ethanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 16 unter Verwendung von 39:1 und dann 19:1 CH&sub2;Cl&sub2;:C&sub2;H&sub5;OH als Eluant für die Chromatografie wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (1,56 g, 0,006 Mol) zu 726 mg des vorliegenden Titelprodukts umgewandelt, Fp. 103-105ºC; HRMS 401,1736, ber. 401,1627; Anal. C 74,96, H 5,68, N 3,42, ber. C 74,79, H 5,77, N 3,49.
    • Beispiel 21 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-(methoxycarbonyl)phenyl)-2- propen-1-on
  • Zu CH&sub3;ONa (0,45 g, 0,0082 Mol), gerührt in 20 ml trockenem CH&sub3;OH bei 10ºC, wurden 3-Benzyloxyacetophenon (5,0 g, 0,019 Mol) und 3-Formylbenzoesäuremethylester (3,12 g, 0,019 Mol) zugegeben. Ein schwerer Niederschlag bildete sich fast augenblicklich und das Gemisch wurde mit 20 ml CH&sub3;OH verdünnt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Eisessig (3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde in 300 ml H&sub2;O gegeben. Das Titelprodukt wurde durch Filtration gewonnen, luftgetrocknet und durch Chromatografie an Silicagel Gradienten-eluiert mit 49 bis 39:1 Toluol:Essigsäureethylester, 4,97 g Feststoff; MS 372,2 (M+); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,2-7,9 (m, 13 H), 8,06 (dt, 1H), 8,3 (s, 1H); DC Rf 0,7 (49:1 CHCl&sub3;: Isopropanol).
    • Beispiel 22 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-(3-(methoxycarbonyl)phenyl)-1- propanon
  • Durch das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung eines gleichen Gewichts von wasserfeuchtem Katalysator und ohne Chromatografie wurde das Titelprodukt des vorstehenden Beispiels (4,67 g, 0,0125 Mol) zu 3,56 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt; MS 286 (M+); DC Rf 0,27 (49:1 CHCl&sub3;:2-Propanol), 0,25 (49:1 CH&sub2;Cl&sub2;:2-Propanol).
    • Beispiel 23 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-(3-(methoxycarbonyl)phenyl)-1- propanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 14 unter Verwendung von Silicagelchromatografie, Gradienten-eluiert mit 49 bis 29:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol zur Reinigung, wurde das Titelprodukt des vorstehenden Beispiels (3,31 g, 0,0116 Mol) zu 2,29 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt; DC Rf 0,25 (49:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol), 0,20 (13:1 Toluol:Hexan).
    • Beispiel 24 3-(3-(Methoxycarbonyl)phenyl)-1-[3-((2-chinolvl)methoxy)phenyl-1-propanol
  • Durch das Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von Gradientenelution mit 13 bis 11:1 Toluol: Essigsäureethylester für die Chromatographie wurde das Titelprodukt des vorstehenden Beispiels (2,29 g) zu 2,27 g des vorliegenden Titelprodukts als ein Gummi umgewandelt; MS 411,2 (M+ - OH), 142,1 (Basis); DC Rf 0,25 (13:1 Toluol:Essigsäureethylester).
    • Beispiel 25 3-(3-(Carboxyphenyl)-1-[3-((2-chinolyl)methoxy)phenyl]- 1-propanol
  • Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (2,27 g, 0,0053 Mol) in warmem CH&sub3;OH (60 ml) wurde zu 1 N NaOH (26,5 ml, 0,0265 Mol) gegeben und das Gemisch auf einem Dampfbad für 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene wässerige Aufschlämmung wurde filtriert und die wiedergewonnenen Feststoffe aus CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert unter Erhalt von 725 mg des vorliegenden Titelprodukts; Fp. 141,5-143,5ºC; Anal. C 71,35, H 5,42, N 2,97, ber. für 1,25 H&sub2;O C 71,62, H 5,66, N 3,21.
    • Herstellung 1 5-Benzyloxy-2-hydroxyacetophenon
  • Zu 2,5-Dihydroxyacetophenon (30 g, 0,197 Mol), gelöst in 600 ml Aceton, wurde Benzylbromid (24,64 ml, 1,05 Äquiv.) und K&sub2;CO&sub3; (68,0 g, 0,492 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für 2 Tage unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde in 500 ml Essigsäureethylester aufgenommen, 3 x mit eiskalter 1 N NaOH, 2 x mit H&sub2;O und 2 x mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), zu Feststoffen abgestreift und an Silicagel chromatografiert unter Verwendung von 9:1 Hexan:Essigsäureethylester als Eluant unter Erhalt von 35 g des gereinigten Titelprodukts. Ein Teil wurde als Nadeln aus Hexan umkristallisiert; Fp. 68-70ºC; Anal. C 74,37, H 5,69, ber. C 74,36, H 5,82, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 2,6 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,45 (m, 7H), 11,85 (s, 1H).
    • Herstellung 2 5-Benzyloxy-2-methoxyacetophenon
  • Zu dem Titelprodukt der vorangehenden Herstellung (13,25 g, 0,0547 Mol) in 200 ml trockenem Dimethylformamid wurde K&sub2;CO&sub3; (18,88 g, 2,5 Äquiv.) und CH&sub3;I (13,63 ml, 4,0 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für 20 Stunden gerührt, dann in 600 ml H&sub2;O gegeben und 2 x mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, gewaschen 2 x 500 ml H&sub2;O und 1 x 500 ml Salzlösung, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt des Titelprodukts als weiße Kristalle; Fp. 55-56ºC; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 2,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H).
    • Herstellung 3 5-Benzyloxy-2-methoxyphenacylbromid
  • Das Titelprodukt der vorangehenden Herstellung (13,4 g, 0,0523 ml) wurde in 500 ml Ether gelöst und auf 0-5ºC gekühlt, bei dieser Temperatur wurde Br&sub2; (2,76 ml, 1,025 Äquiv.) über einen Zeitraum von 7,5 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 0,5 Stunden bei 0ºC und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Essigsäureethylester und einem Liter Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), die Feststoffe im Vakuum abgestreift und chromatografiert unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Eluant unter Erhalt von 14,48 g des vorliegenden Titelprodukts. Ein Teil wurde aus Hexan umkristallisiert; Fp. 76-77ºC; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H).
    • Herstellung 4 3-Benzyloxyacetophenon
  • Durch das Verfahren von Herstellung 1 wurde 3-Hydroxyacetophenon (72,06 g) zu 86,56 g des vorliegenden chromatografierten Titelprodukts als ein Öl umgewandelt; MS 226,2 (M+); DC Rf 0,3 (3:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan).
    • Herstellung 5 3-Benzyloxyphenacylbromid
  • Durch das Verfahren von Herstellung 3 unter Verwendung von Gradientenelution mit 0,8 bis 1,5:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan in der Chromatografie wurde das Titelprodukt der vorangehenden Herstellung (43,3 g, 0,191 Mol) zu 44,8 g des vorliegenden Titelprodukts als einen weinen Feststoff umgewandelt; MS 305 (M+); DC Rf 0,47 (3:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan), 0,85 (29:1 CH&sub2;Cl&sub2;: Isopropanol).

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
worin
X CH&sub2; oder O bedeutet;
Y eine Hydroxylgruppe bedeutet oder eine Acyloxygruppe darstellt, die unter Bildung einer Hydroxygruppe unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird, wobei der Acylanteil der α-Aminoacylrest einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure ist,
- -(CH&sub2;)pNR³R&sup4;, - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)qNR³R&sup4;, - -(CH&sub2;)rCOOH oder - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)sCOOH; worin
R³ und R&sup4; getrennt genommen werden und sie jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl darstellen oder R³ und R&sup4; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder Morpholinring bilden;
p eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
q eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
r eine ganze Zahl von 2 bis 3 darstellt; und
s eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
R Pyridyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei der Phenylsubtituent ausgewählt ist aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl oder Carboxy;
R¹ 2-Chinolyl oder 6-Fluor-2-chinolyl bedeutet;
und R² ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy darstellt;
ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon; oder
ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y Hydroxy oder N,N-Dimethylglycyl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R 3-Pyridyl, 3- Methoxyphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl oder 3-Carboxyphenyl bedeutet; und R² ein Wasserstoffatom oder Methoxy darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X O bedeutet; R 3-Pyridyl oder 3-Methoxyphenyl darstellt; R¹ 2-Chinolyl bedeutet und R² Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X O bedeutet; R 3-Methoxyphenyl darstellt; R¹ 2-Chinolyl bedeutet und R² Methoxy ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X O bedeutet; R 3-Pyridyl darstellt; R¹ 6-Fluor-2-chinolyl bedeutet und R² Methoxy ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X CH&sub2; bedeutet; R 3-Pyridyl, 3-Methoxycarbonylphenyl oder 3-Carboxyphenyl darstellt; R¹ 2-Chinolyl bedeutet und R² ein Wasserstoffatom ist.
8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel.
9. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Arzneimittel, enthaltend eine Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in Arzneimitteln.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder ein Arzneimittel, das eine Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, gastrointestinalen Geschwüren, Schlaganfall oder Herzinfarkt.
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