PT93686B - Processo para a preparacao de 1-{-3-(heteroarilmetox)fenil} alcanois substituidos e de compostos afins para o tratamento da asma artrite e doencas afins - Google Patents

Processo para a preparacao de 1-{-3-(heteroarilmetox)fenil} alcanois substituidos e de compostos afins para o tratamento da asma artrite e doencas afins Download PDF

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Description

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de 1-E3-(heteroarilmetoxi)fenil]alcanóis substituídos e a compostos afins de fórmula (I), a seguir representados, os quais, por inibição da enzima 5-lipoxigenase e/ou bloqueamento dos receptores do leucotrieno, são úteis na prevenção ou tratamento da asma, artrite, psiorase, úlceras, enfartes do miocárdio, ataques cardíacos e estados patológicos afins, nos mamíferos. 0 presente invento di2 também respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a um método de tratamento usando os referidos compostos.
Kreft et al, na patente americana 4.661.596 descrevem compostos que são naftalenos, di-hidronaftalenos ou tetralinas di-substituídos de fórmula
R
em que as linhas tracejadas representam ligações duplas facultativas, R significa 2-piridilo, 2-quinolilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalilo, 2-tiasolilo, 2-benaotiazolilo, 2-oxaaolilo, 2-benaoxaaolilo, l-alquil-2-imidaaolilo ou l-alquil-2-benaimidaaolilo e R signiifica hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou perfluoro alquilo. Tal como os compostos do presente invento, estes compostos inibem a enaima lipoxigenase e antagonizam os efeitos do leucotrieno D4, sendo por este motivo úteis na prevenção e no tratamento da asma.
Eggler et al. no pedido de patente internacional eopendente PCT/US87/02745 apresentado em 19 de Outubro de 1987, descreveram compostos com actividade semelhante, incluindo croraanos de fórmula
em que Rx é essencialmente tal como atrás é definido, Rz significa arilo ou heteroarilo, Xa significa, por exemplo, oxigénio ou
CH„ e X^ significa C=0 ou CHOH.
£
A nomenclatura química aqui empregada segue geralmente a I.U.P. A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition (Nomenclatura I.U.P.A.C. de Química Orgânica, Edição de 1979) Pergaromon Press, Nova Iorque, 1979.
0 presente Invento dia respeito a compostos de fórmula estrutural
Y Λ
\r2 R —d)
era que
X significa CHg ou O
Y significa hidroxi ou um grupo aciloxi que é acilado para formar um grupo hidroxi em condições fisiológicas;
R está ligado por meio de um carbono aromático ou heteroaroraático e significa fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazinilo, cinolilo, ftalazinilo, pirimidinilo, naftiridinilo, pirrolilo, N-C(C^-C^)alquillpirrolilo, indolilo, N-C (C1-C4)alquil]indolilo, isoindolilo, N-C (CpC^alquil]isoindolilo, indolizinilo, pirazolilo, 1-C (C1-C4)alquil]pirazolilo, indazolilo, 1-C(C^-C^alquilJ-lH-indazolilo, 2-C(C1-C4)alquill-2H-indazolilo, imidazolilo, 1-C (CpC4) alquil]-imidazolilo, benzimidazolilo, . 1-C (CpC^alquill-benzimidazolilo, furilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoCclisoxazolilo, benzoCdlisoxazolilo, tienilo, benzotiofenilo, isobenzotlenilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoCclisotiazolilo ou benzoCd]isotiazolilo; ou ura dos referidos grupos que é mono ou di-substituido no carbono com grupos iguais ou diferentes tais como bromo, cloro, fluoro, hidroxi, hidroxiraetilo, (C1-C4)alquilo, (C1~C4)alcoxi, carboxi, C(Cj-C4)alcoxi]carbonilo, ou substituído nos carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CHg-O-CHg- ou -OCHg-O-; ou substituído no azoto terciário para formar um óxido de azoto; e
Rr significa 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4 ou 8-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 3- ou 4-piridazinilo, 3- ou
4- cinolilo, 1-ftalazinilo, 2- ou 4-pirimidinilo, 2- ou 4-quinazolilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalinilo, 1-, 2- ou 3-indozilinilo,
2-, 4 ou 5-oxazolilo, 2-benzoxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo,
5- benzoCclisoxazolilo, 3-benzoCd]isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 5-benzoCclisotiazolilo, 3-benzoCdlisotiazolilo, 1-C(C1-C4)alquil]-2-, 4- ou
5-lraidazolilo, 1-C(C1-C4)alquil]-2-benzimidazolilo, 1-C(C1-C4)alquill-3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-C(C1-C4)alquill-3(2H)-indazolilo ou l-[(C^-C4)alquil]-3(1H)-indazolilo; ou um dos referidos grupos mono- ou di-substituído no carbono cora substituintes iguais ou diferentes tais como bromo, cloro, fluoro, (C^-C^)alquilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo ou alcoxi, ou nos carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CH2-O-CH2- ou -OCHg-O-;
e
R significa hidrogénio, (C|-C^)alquilo ou (C^-C^)alcoxij um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável; ou um sal catiónico farmaceuticamente aceitável quando o composto contém um grupo carboxi.
Devido à facilidade de preparação e à sua valiosa actividade biológica, os compostos de fórmula (I) que se preferem sobretudo, independentemente do valor de Xe Y, têm R significando piridilo, piridilo substituíido, fenilo ou fenilo substituído; R signiifiçando 2-quinolilo ou 2-quinolilo substituído e R signiifiçando hidrogénio, metilo, etilo ou metoxi.
Os compostos que se preferem acima de tudo são os compostos em que R significa 3-piridilo, 3-metoxifenilo, 3-(roetoxicarbonil)fenilo ou 3-carboxifenilo, R1 significa 2-quinolilo ou 2
6-fluoro-2-quinolilo e R significa hidrogénio ou metoxi.
Os referidos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos que incluem HC1, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleico e ácido succínico. No caso destes compostos de fórmula (I) que contêm adicionalmente azoto básico, será, como é evidente, possível formar sais de adição de di-ácido (por exemplo, o di-hidrocloreto), bem como o sal de aição de monoácido. Os referidos sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados, aos sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónia, Ν,N'-dibenziletilenodiamina, N-metilglucamina (meglumina), etanolamina e dietanolamina.
A referência a Y como um grupo aciloxi que é hidrolizado para formar um grupo hidroxi sob condições fisiológicas, refere-se a ésteres de um tipo que é frequentemente referido como pró-medicamentos . Estes ésteres são actualmente bem conhecidos e comuns nas técnicas medicinais como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos ésteres são geralmente usados para aumentar a absorção oral, mas de qualquer modo são facilmente hidrolizáveis in vivo de modo a obter-se o composto hidroxi correspondente. Os grupos aciloxi sobretudo preferidos são aqueles em que a fracção acilo é o resíduo alfa-aminoacilo de um L-alfa-amino ácido ocorrendo naturalmente
0
-C- (CH2) pNR3R4 , -C-CHNH2 (CH2) qNR3R4 ,
O
-C-(CH2) rCOOH, or -C-CHNH2(CH2) sCOOH;
4 era que R° e R* são, considerados separadamente e independenteroente um do outro, hidrogénio ou (C1-C4)alquilo, ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formara um anel Pirrolidina, piperidina, per-hidroazepina ou raorfolina;
P é um número inteiro de 1 a 4; q é um número inteiro de 1 a 3;
r é um número inteiro de 2 a 3; e s é um número inteiro de 1 a 3;
Acima de tudo preferem-se os ésteres de Ν,N-diroetilglicina, i.e., Y=OCOCH2N(CHg)g.
Formam também parte do presente invento as composições farmacêuticas para administração a mamíferos, compreendendo um composto de fórmula (I) e um suporte farmaceuticamente aceitável; e um método de inibição da enzima 5-lipoxigenase e/ou de bloquemento de receptores de leucotrieno D4 nos mamíferos, em particular no ser humano,.na prevenção ou no tratamento da asma, artrite, psoriase, úlceras gastrointestinais, ataques cardíacos ou enfarte do miocárdio.
presente invento é de fácil realização. Assim, os compostos de fórmula (I) em que Y = OH, são preparados de acordo com as transformações químicas que se encontram resumidas no 1 P
Esquema a seguir apresentado, em que os símbolos X, R, R e R são tal como foi atrás definido e Bg = benzilo e é um grupo separável numa deslocação nucleofílica. As várias transformações com que se depara neste Esquema, bem como as transformações requeridas para a preparação de compostos (I) com outros valores de Y, são a seguir descritas em pormenor.
A condensação referida no Esquema efectua-se tipicamente com o grupo fenólico sob a forma protegida tal como a seguir é representado. Nas condições preferidas emprega-se um excesso molar do aldeído requerido e um excesso molar de uma amina secundária, como base, tal como a pirrolidina ou a piperidina. (Subentende-se que uma tal base facilita a condensação através da formação de um produto intermediário de enamina). A reacção efectua-se geralmente num solvente inerte à reacção, os álcoois
inferiores, tais como o metanol, são particularroente adequados para este fim. As condições de temperatura para a referida transformação não são cruciais, por exemplo, temperaturas de 0 a 70°C são em regra satisfatórias, sendo a temperatura ambiente particularmente bem adequada se tal for conveniente.
ESQUEMA
II
RCHO base
CH2Br
RO
X = O
Bz = penzllo χΐ =grupo nucleofílico deslocável tal como I, Br, Cl. CH SO ou'<
pCH3C6Hl|SO3.
9a
As transformações de hidrogenação catalítica (desbenzilações, adições de Hg a ligações duplas) apresentadas no Esquema são efectuadas era condições convencionais, geralmente num solvente inerte à reacção e, de preferência, usando um catalisador de metal nobre e condições moderadas de temperatura (por exemplo, cerca de 0 a 70°C) e de pressão de hidrogénio (por exemplo, cerca de 1 a 10 atmosferas). Embora pressões mais elevadas possam ser desejáveis era determinados casos, estas pressões moderadas permitem o uso de equipamente muito menos elaborado e dispendioso. Os catalisadores de metal nobre adequados incluem platina, paládio, rénio, ródio e ruténio quer do tipo suportado ou não suportado, bem como os seus conhecidos compostos catalíticos, tais como óxidos, cloretos, etc. Constituem exemplos de suportes de catalisadores adequados o carbono, a sílica e o sulfato de bário. Os catalisadores podem ser pré-formados ou formados in situ por pré-redução de um sal apropriado do composto catalítico. Constituem exemplos dos catalisadores preferidos paládio-sobre-carbono a 5%, platina-sobre-carbono a 5%, ródio-sobre carbono a 5%, cloreto de platina, cloreto de paládio, óxido de platina e óxido de ruténio. No caso presente prefere-se, sobretudo, o paládio-sobre-carbono. Os solventes geralmente adequados para a presente hidrogenação incluem alcanóis inferiores, acetato de . etilo e tetrahidrofurano,
Δ alquilação fenólica e a reacção de substituição do bromo apresentadas no Esquema representam cada uma uma reacção de deslocamento nucleofílico convencional. Estas deslocações \ efectuam-se geralmente na presença de uma base de concentração suficiente para converter o fenol a deslocar no seu sal e numa quantidade pelo menos suficiente para neutralizar o ácido, sob a forma de produto secundário, (HX1, HBr). Nestes substratos que contêm um grupo de álcool alifático, usar-se-ão geralmente bases de concentração suficiente para converter o grupo no anião, numa quantidade apenas suficiente para converter o fenol mais ácido no sal. Quando qualquer um dos reagentes contém um grupo de acides semelhante ou superior à do composto nucleofílico a deslocar, esses grupos potencialmente interferentes são de preferência introduzidos na forma protegida (por exemplo, um grupo fenólico heteroaroroático tal como benziloxi, um grupo carboxi, tal coroo éster metílico ou benzílieo, removível por hidrólise ou hidrogenólise de acordo com métodos descritos mais adiante na presente descrição). Os presentes deslocamentos nucleofílicos efectuam-se num solvente inerte à reacção, de preferência um que seja muito menos ácido do que o fenol, álcool ou roercaptano a deslocar. Os solventes sobretudo preferidos são solventes polares, apróticos tais como dimetilformamida ou acetona, geralmente com um excesso molar daquele dos dois reagentes que se pode obter roais facilmente. A temperatura não é crítica, por exemplo, uma temperatura de cerca de 10 a 70°C é geralmente satisfatória, sendo mais conveniente a temperatura ambiente. Numa variante preferida, o fenol é irreversivelmente convertido no anião com uma base tal como o hidreto de sódio. Outras variantes preferidas empregam KgCOg como base na presença de Nal, ou CsgCOg como base na presença de Csl.
As reaccões de redução do Esquema 3 requerem a redução da cetona num álcool secundário, para o que se encontra à disposição um número selectivo de reagentes. Quando não estão presentes outros grupos redutíveis LiAlH4 (tais coroo carboxi e raetoxicarbonilo), esse reagente é adequado para tal fim. No entanto, prefere-se, era regra, o NaBH4 de mais fácil manipulação corao agente redutor, particularmente quando se encontrara presentes os tais outros grupos redutíveis. Num caso corao no outro, essas reduções de hidretos efectuara-se em regra nura solvente inerte á reacção (tal corao o tetrahidrofurano no caso do LiAlH4, do metanol ou de uma combinação de metanol e de tetrahidrofurano no caso de NaBH^). Em qualquer um dos casos a temperatura não é crítica, sendo geralmente satisfatória uma temperatura de cerca de 0 a 50°C e preferida a temperatura ambiente. 0 presente passo de redução produz um novo centro assimétrico, tal que os produtos selam álcoois racémicos opticamente activos, por ésteres diastereomêricos capazes de resolução em enantiómeros exemplo, por conversão do racemato em com um ácido opticamente activo, os quais são geralmente separáveis por cristalização fraccionada ou por cromatografia. Alternativamente, se o substrato contém um grupo carboxi, os sais separáveis diastereomericamente com uma amina orgânica opticamente activa.
formara-se
Os ésteres pró-medicamento do presente invento são preparados por métodos semelhantes aos que são usados na síntese dos ésteres do parágrafo precedente. Os ésteres com alfa-aminoacidos, incluindo L-aminoácidos naturais, serão geralraente preparados a partir do aminoãcido apropriado em que o grupo alfa-amino, os grupos substituintes NHg ou NH (por exemplo, lisina, ornitina, arginina, histidina, triptofano), os grupos hidroxi (serina, homoserina, treonina, tirosina), os grupos mercapto (cisteína) e os grupos carboxi (ácido glutâmico, ácido aspártieo) se enconttram na forma protegida, por exemplo, N-benziloxicarbonilo, 0- e S-benzilo, com remoção do grupo protector por hidrogenação catalítica num passo subsequente.
De um modo semelhante, no caso dos ésteres com substituintes de amino primário ou secundário, os ácidos serão acoplados com grupos amino protegidos. Essa protecção é, evidentemente, desnecessária com os ácidos que contêm substituintes de amino terciário. Finalmente, os ésteres substituídos com carboxi são convenienteroente preparados a partir do anidrido cíclico:
As acetofenonas substituídas e os haletos e sulfonatos heteroarilmetilo (R^CHgX^), que são requeridos como materiais de partida para o presente invento podem obter-se facilmente. Estes compostos que não estão à venda no comércio, nem são conhecidos da técnica anterior, são facilmente preparáveis a partir de compostos conhecidos usando processos químicos convencionais, tal como será a seguir exemplificado.
No que se refere à actividade biológica dos presentes compostos, é conhecido que o ácido araquidónico é metabolizado nos mamíferos por duas vias distintas, uma conduzindo a prostaglandinas e tromboxanos, a outra a determinados produtos oxidativos denominados leucotrienos, que são designados por combinações de números e de letras, tais como, B4, C4 e D4. 0 primeiro passo nesta via oxidativa é a oxidação do ácido araquidónico sob a influência da enzima 5-lipoxigenase, uma enzima que é geralmente inibida pelos compostos (I) do presente invento, bloqueando assim a síntese de todos os leucotrienos. Isto fornece, por si só, o mecanismo suficiente para a utilidade dos presentes compostos no tratamento e na prevenção da asma (em que o LTC4 e o LTD4 são entendidos como sendo mediadores), a artrite (em que o LTB4 é entendido como sendo ura mediador na inflamação), a psoriase (em que o LTB4 é entendido como sendo ura mediador), as úlceras (em que o LTC4 e o LTD4 são entendidos como sendo mediadores) e o enfarto do miocárdio (em que o LTB4 é entendido como sendo ura mediador). Suplementando esta actividade inibidora das enzimas deparamos com a capacidade geral dos presentes compostos para antagonizar o leucotrieno D4 (isto é, bloquear os receptores LTD4). De um modo geral, os presentes compostos também antagonizam o leucotrieno B4. Para uma revisão relativamente aos leucotrienos, ver Bailey et al., Ann. Reuorts Med, Chem, 17. págs. 203-217 (1982).
A actividade in vitro dos compostos de fórmula (I) é testada como se segue: As células RBL-1, mantidas sob a forma de uma camada única são cultivadas durante 1 ou 2 dias numa cultura em recipiente rotativo no Meio Essencial Mínimo (Eagle) com Sais de Earle mais Soro Bovino Fetal a 5% suplementado com uma solução de antibiótico/antiraicótico (GIBCO). As células são lavadas uma vez com RPMI 1640 (GIBCO) e re-suspensas era RPMI 1640 mais 1 microM de glutationa de modo a obter-se uma densidade de células γ de 1 x 10 de células /ml. Um volume de 0,5 ml da suspensão de células é incubado a 30°C com 0,001 ml de uma solução de dimetilsulfóxido do medicamento durante 10 minutos. A reacção é iniciada através da adição simultânea de 0,005 ml de ácido araquidónico (140 era etanol e 0,002 ml de A23187 em dimetilsulfóxido para se obter as concentrações finais de 5,0 e de 7,6 microM, respectivamente. Depois de uma incubação de 5 minutos a 30°C, a reacção é suspensa através da adição de 0,27 ml de acetonitrilo/ácido acético (100/0,3) e o meio é clarificado por centrifugação. A análise do perfil do produto é feita por meio de uma injecção de 0,2 ml do sobrenadante clarificado por CLAP. A separação dos produtos radioactivos é efectuada sobre uma coluna PAX CN radial (5 mm l.D. , Waters) com um sistema solvente de acetonitrilo/I^O/ácido acético (0,1%) durante 15 minutos, a 1 ml por minuto. A avaliação quantitativa é efectuada com ura Monitor de Radioactivídade Berthold equipado com um integrador incluído no aparelho e. com um Omnifluor (NEN) misturando um fluxo de células de 0,2 ml a
2,4 ml/rainuto com o efluente de coluna. As unidades de integração para cada produto são calculadas como uma percentagem das unidades totais de integração e depois comparadas com os níveis médios de controlo. Os resultados são expressos como Percentagem de Controlo e são comparados com o log da concentração do medicamento. Os valores são calculados por inspecção gráfica.
ensaio do receptor (LTD4) de leucotrieno D4 testa a capacidade de um composto para competir com LTD4 rádio-rotulado no que se refere aos locais específicos de receptores LTD4 em membranas do pulmão de uma cobaia. Nestes teste, cobaias normais com 3 a 4 semanas são aclimatadas em condições correntes durante 3 dias antes de serem sacrificadas. 0 período limite de vida dos animais será de 24-31 dias. As cobaias são atordoadas com uma pancada no pescoço e dessangradas através de um corte na carótida. A cavidade toráxica é aberta e os pulmões removidos, enxaguados com um tampão 50 mM Tris (pH 7,0) e colocados numa solução tampão limpa. Nesta, como em todas as operações subsequentes, todos os tecidos e tampões são mantidos sobre o gelo ao longo da preparação e todas as operações de centrifugação são efectuadas a 4°C. Os brônquios e os tecidos conjuntivos são separados dos pulmões. 0 tecido é pesado e colocado em tubos de policarbonato de 50 ml com um tampão numa razão de 1 g de tecido /3 ml de tampão. 0 tecido é homogeneizado num Tekmar Tissuroiser a grande velocidade durante 30 segundos e centrifugado num rotor Sovall SS-34 a 3250 rpm x 15 minutos. 0 sobrenadante é centrifugado a 19.000 rpm x 10 minutos. 0 aglomerado resultante é suspenso de novo num tampão com o Tissumizer a uraa velocidade média (posição 75) durante 10 segundos. A re-suspensão é centrifugada de novo a 19.000 rpm x 10 minutos. 0 aglomerado resultante é re-suspenso com o Tissumizer a baixa velocidade (posição 50) durante 10 segundos em 1 ml de tampão/g do tecido de partida.
Esta suspensão final é agitada a 4 °C enquanto partes alíquotas da mesma são colocadas em tubos de polipropileno e armazenadas a
-70°C. Os produtos que se seguem são adicionados a um tubo de poliestireno de 12 x 75 mm:
(1) 25 microL de um dos seguintes produtos:
A. Dimetilsulfóxido (para determinar a ligação total)
Β. 1 raicroM de LTD4 (para determinar a ligação não-especifica)
C. 30 nanoM - 100 microM do composto em dimetilsulfóxido (2) 0,025 ml de LTD4-3H (actividade específica 30-60 Ci/mmolj em 50 mM Tris (pH 7,0) + 10 microM de L-cisteína (12.000 -15.000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml de preparação de membrana diluída em 50 microM de tampão Tris + MgClg. tal que em 200 microL de proteína se obtém uma concentração de 10 microM de MgClg).
Os tubos de reacção são incubados a 25°C durante 30 minutos. Adicionara-se a cada tubo 4 ml de tampão Tris frio + 10 microM de MgClg. Os conteúdos são rapidamente filtrados através de um filtro Whatman GF/C com um dispositivo de separação Yeda. 0 filtro é lavado 3 vezes com 4 ml de tampão tris-MgClg. 0 filtro é transferido para um frasco de cintilação. Adiciona-se o fluido de cintilação Ultraflúor. 0 frasco é rolhado, agitado vigorosaraente e submetido a contagem durante 3 horas. A percentagem de ligação específica é calculada usando a fórmula:
% SB = (X - NSB) / (TB - NSB) em que
X = amostra cpm (células por milhão) CSB = ligação não-específica cpm
TB = ligação total cpm
A percentagem de ligação específica é desenhada como uma função da concentração do composto. IC^g ® a referida concentração à qual ocorre 50% de SB (ligação específica). Ki é calculado usando a fórmula:
Ki = (IC50) / Cl + (1/Kdl , em que L = concentração do ligando adicionado (raicroM) = cpm adicionada / cpm de ImicroM LTD4-3H
Kd = 1 microM (dissociação constante)
Empregam-se leucócitos polimorfonucleares humanos a fim de medir a competição entre as moléculas do teste e o LTB4-C3H1 para se fazer a ligação no receptor de LTB4. Neste teste os neutrófilos são isolados a partir do sangue periférico humano heparinizado (geralmente 100 ml) usando um gradiente Hypaque-Ficoll (densidade 1,095 g/rol). (Jsa-se a solução salina equilibrada de Hanks (HBSS) contendo 0,1 g/100 ml de albumina de soro bovino (HBSS-BSA) para re-suspender as células. A técnica de Hypaque-Ficoll de um só passo dá origem a populações de neutrófilos extremamente puras (acima de 95%). A viabilidade das células é aferida pela exclusão do tripano com corante azul (deverá 3er superior a 95%) e a integridade funcional dos neutrófilos por redução com tetrazólio nitroazul (deverá ser superior a 85% positivos). Os compostos submetidos ao teste são dissolvidos em dimetilsulfóxido a uma concentração de 100 microM. Estas soluções são diluídas com um factor de 500 usando HBSS-BSA. Obtém-se uma concentração de medicamento de 100 microM introduzindo uma parte alíquota de 0,5 ml da amostra diluída no tubo da reacção. Efectuam-se diluições em série de 1-3 e 1-5 (conforme for apropriado) e uma parte alíquota de 0,5 ml destas diluições é adicionada ao tubo de incubação. Introduz-se LTB4-E3H1 (NEN;
radioactividade específica, superior a 180 Ci/mmol; 0,005 ml em etanol absoluto) em tubos de silicato de boro (12 x 75 mm).
Adiciona-se em seguida um volume de 0,5 ml da solução do medicamento (ver acima). A reacção de ligação inicia-se adicionando
O
0,5 ml de neutrófilos com uma densidade celular de [5 x 10 células/ml] e prossegue-se a 4°C durante 30 minutos. A incubação termina-se com uma filtração rápida através de um filtro de vidro Whatman GF/C a fim de separar os ligandos livres dos ligandos radio-rotulados ligados. Os filtros são lavados 3 veaes cora 3 ml de HBSS gelado, secos, colocados em 4 ml de Ultraflúor e contados. A ligação total é definida como o valor CPM presente no filtro (associado -à célula) quando o ligando radio-rotulado é incubado com neutrófilos na ausência de qualquer agente que com ele possa competir. A ligação não específica é obtida incubando células com ligando radio-rotulado mais 1 microM de LTB4 não-radio-rotulado. A ligação específica é a ligação CPM total corrigida relativamente à ligação CPM não-específica. Cada tubo é corrigido em relação à ligação não-específica. Os pontos de metade do deslocamento máximo de ligando radio-rotulado são calculados por análise gráfica numa escala de percentagem semilogarítmica da ligação específica (sem a presença de qualquer competidor) versus concentração.
Para avaliar os compostos de fórmula (I) in vitro. eles são testados pelo chamado processo de ensaio de letalidade PAF:
Materiais:
Ratos: machos CD1, todos aproximadamente com o mesmo peso (cerca de 26 gramas), 12 por grupo.
Veículo para dosagem de medicamento por via oral: (5% etanol, 5% emulfor, 90% soro fisiológico. Armaaenado á temperatura ambiente.
Medicamento: Para uma separação de rotina a 50 mg/kg,
dissolvem-se 20 mg do medicamento em 4 ml de EES, usando o método de sonicação num banho de sonicação ou moendo num moinho Ten Broeck a fim de dissolver o medicamento, caso seja necessário. Se a solubilidade continuar a ser ura problema o medicamento é usado sob a forma de suspensão.
Veículo para injecção intravenosa: Soro fisiológico com 2,5 mg/ml de Albumina de Soro de Bovino (BSA,
Sigma #A4378) e 0,05 mg/ml de Ppropanolol (Sigma #PO884). Preparado de fresco diariamente e mantido à temperatura ambiente.
Factor de Activação das plaquetas (PAF): Uma solução de base de 10 microM é preparada dissolvendo 1 mg de PAF (Calbiochem #429460) em 0,18 ml de etanol. A mesma é armazenada a -20°C e é diluída num veículo (ver acima) no dia da utilização. A concentração de PAF usada é calibrada de modo que, quando injectada a 0,1 ml/10 gr de peso corporal, ela matará aproximadamente 80% dos controlos não tratados. É geralmente de cerca de 0,028 g/kg (uma diluição de 1 a 2034 da solução de base). A solução é preparada em recipientes de vidro e é usada com seringas de vidro para minimizar a adesão à superfície pelo PAF. É mantida à temperatura ambiente.
Controlo positivo: Usa-se fenidona a 25 mg/kg (aproximadamente ED 50).
Método:
minutos antes da injecção de PAF, os ratos são tratados oralmente com o medicamento usando 0,1 ral/10 g de peso
corporal. 35 a 40 minutos mais tarde são colocados sob uma lâmpada de aquecimento a fim de se dilatar o caudal da veia para a injecção de PAF. 0 PAF é injectado por via intravenosa a 0,1 ml/10 g de peso corporal, a morte ocorre geralmente no espaço de 30 minutos e raramente passados mais de 60 minutos. Os resultados expriraem-se em percentagem de mortalidade em comparação coro os animais de controlo. Uma vez que o ensaio parece ser sensível a catacolaminas endógenas (i.e., os ratos são protegiidos por agonistas beta), usa-se o Propanolol para se resolver este probleme potencial. Ê também vantajoso que os ratos seJam aclimatados ao ambiente antes do teste e que o ruído ambiental e a temperatura sejam mantidos moderados e constantes. A distância até à lâmpada de aquecimento deve ser calibrada a fim de permitir a vasodilatação sem que se verifique um stress visível por parte dos animais. Deve evitar-se manter os ratos em jejum.
Variações:
1. 0 momento para a dosagem oral pode ser alterado.
2. A dosagen intravenosa do medicamento é possível co-injectando o medicamento com o PAF no mesmo volume e veículo que atrás foram descritos. No caso da co-injecção, o PAF é preparado j a uma concentração dupla da desejada em soro fisiológico com BSA e Propanolol tal como atrás foi descrito, e o medicamento é preparado a uma concentração dupla da desejada no mesmo veículo. As duas preparações são misturadas era volmes iguais imediatamente antes da injecção.
)
Os compostos do presente invento são testados quanto à sua utilidade contra os ataques cardíacos em gerbilos de acordo com o método de Gaudet et al. , Stroke vol. 11, págs. 648-652 (1980).
Para usar na prevenção ou no tratamento da asma, artrite, psoriase, úlceras gastrointestinais, enfarte do miocárdio e ataque cardíaco num mamífero, administra-se um composta de fórmula (I) numa quantidade bloquedora de 5-lipoxigenase inibidores e/ou de leucotrieno receptor de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, numa dose diária única ou dividida. A gama de dosagem que é sobretudo preferida é de 2-20 mg/kg/dia, embora em casos particulares e de acordo com a opinião do médico se possam administrar doses superiores à gama máxima e dosagem. A via de administração referida é geralmente oral, mas em casos determinados prefere-se a administração parentérica (por exemplo, intremuscular, intravenosa, intradérmical, por exemplo sempre que a absorção for dificultada pela doença ou sempre que o doente tenha dificuldade de engolir.
Os compostos do presente invento são em regra administrados sob a forma de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos de fórmula (I), juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições são geralmente formuladas de maneira convencional usando veicculos sólidos ou líquidos ou diluentes tal como for apropriado para o modo de administração deseJado; para a administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas moles ou duras de gelatina, suspensões, grânulos, pós e outros; e para a administração parentérica, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis, e outras.
presente invento é ilustrado através dos exemplos que se seguem, mas não é limitado por qualquer pormenor dos mesmos.
EXEMPLO 1
Eter 5-benziloxi-2-roet.oxifenacil-3-PÍridílico
A brometo de 5-benziloxi-2-metoxifenacilo (4,0 g, 0,0119 mol) em 80 ml de dimetilformamida seca adicionou-se 3-hidroxipiridina (1,24 g, 0,013 mol, 1,1 equiv) seguida por NaH (a 50% em óleo, 0,604 g, 1,1 equiv). Após agitação durante 18 horas sob Ng, a mistura foi vertida em 500 ml de gelo e água e extraída com 2 x 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 2 x 500 ml de água e 1 x 300 ml de salmoura, secas (NagSO^), separadas dos seus componentes mais voláteis para dar origem a um óleo, que foi cromatografado sobre gel de sílica com hexano:acetato de etilo 1:1 como eluente, proporcionando 1,07 g do produto em epígrafe sob a forma de um sólido; IV (KBr) 1670 cm-1; MS 349 (M+); 1H-RMN (300 MHz,
CDC13) δ (ppm) 3,95 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,0 (d,
1H), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
EXEMPLO 2
1-(5-Bsn&ilQXÍ-2-metoxifenil)-2-(3-Piridiloxi)etanol produto em epígrafe do Exemplo anterior (1,0 g, 2,86 mmol) foi dissolvido em 100 ml de CH3OH e 30 ral de tetrahidrofurano e arrefecido para 0-5°C. Adiclonou-se NaBH4 (0,125 g, 1,15 equiv) e a mistura foi aquecida cora agitação até ser atingida a temperatura ambiente. Adicionou-se mais NaBH4 (0,125 g, 1,15 equiv) e a mistura foi agitada durante uma hora, concentrada para ura quarto do seu volume no vácuo, diluída cora 200 ral de acetato de etilo, lavada coro HgO e salmoura, seca (NagSO^) e separada dos seus componentes mais voláteis proporcionando 1,0 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo; MS 351 (M+); ^H-RMN (300 MHz, CDClg) δ (ppm) 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, ÍH), 7,2-7,55 (m, 7H), 7,65 (d, ÍH).
EXEMPLO 3
1-(5-Hidroxi-2-metoxifenil)-2-(3-PÍridiloxi)etanol composto era epígrafe do Exemplo anterior (1,01 g, 2,88 mmol) em 75 ml de CH^OH foi hidrogenado sobre Pd/C a 10% (500 mg coro um teor de água de 50%) num agitador Paar a 50 psi relativo. 0 catalisador foi recuperado mediante filtração sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi separado do solvente no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando-se um gradiente de eluição de 5-10% CHgOH em CHgClg, dando origem a 0,54 g do composto em epígrafe sob a forma de um pó branco; p.f. 149-151°C; MS 261,1 (M+) 153,0 (base); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) incluía δ 3,88 ppm (s, 3H).
EXEMPLO 4 (6-£luoro-2-guinolíl)metoxi-2- (3-Plridiloxi)etanol
Ao composto em epígrafe do Exemplo anterior (0,542 g, 2,10 mmol) era 40 ml de dimetilformamida seca sob agitação numa atmosfera de Ng adicionou-se 6-fluoro-2-(clorometil)quinolina (0,411 g, 2,1 mmol), seguida de NaH (a 50% em óleo, 0,106 g, 2,2 mmol). Após agitação durante 18 horas, a mistura foi diluída com 450 ml de HgO e 400 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com 3 x 250 ml de HgO e 1 x 200 ml de salmoura, seca (NagSO^) e separada dos seus componentes mais voláteis para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica usando CHgClgíCHgOH 19:1 como eluente, para dar origem a 0,65 g do composto em epígrafe sob a forma de um sólido. Este foi recristalizado a partir de éter isopropílico e CHgClg (este último separado em grande parte por meio de ebulição) para proporcionar 0,61 -g do composto em epígrafe purificado sob a forma de um sólido branco; p.f. 160-162°C; HRMS 420,1456, calc. 420,1486; 1H-RMN (300 MHz, CDClg) Ô (ppm) 3,2 (d, ÍH), 3,95 (s, 3H), 4,15 (dd. 1H), 5,50 (s, 2H), 5,55 (ra, ÍH), 6,75-8,5 (m. 11H).
dicloridrato foi preparado por dissolução da base livre atrás referida (0,15 g) em 20 ml de etanol e adição de 2,2 ml de HC1 IN. Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, os componentes mais voláteis da mistura foram separados, e a operação foi repetida por 3 x a partir de iguais volumes de etanol fresco e 2 x a partir de iguais volumes de CHgC^· As substâncias sólidas resultantes foram trituradas com acetato de etilo, filtradas e secas, dando origem a 0,166 g do sal dicloridrato do composto em epígrafe; p.f. 175-180°C (dec); MS 420 (M+).
éster N,N-diraetilglicina correspondente foi preparado por combinação da base livre atrás referida (0,27 g) com cloridrato de dimetilglicina (0,108 g) e 4-diraetilaminopiridina (0,161 g) em 30 ml de CHgC^, e adição de diciclohexilcarbodiimida (0,146 g). Após agitação durante 24 horas, a diciclohexilureia
foi recuperada por meio de filtração. Os componentes mais voláteis do filtrado foram separados, o resíduo foi triturado com éter:acetato de etilo 1:1, as partículas sólidas foram retiradas por meio de filtração, os componentes mais voláteis do segundo filtrado foram separados e este foi cromatografado sobre gel de sílica coro CHgClg'· CHgOH 19:1 como eluente, dando origem a 0,28 g do éster sob a forma da sua base livre; MS 505 (M+). 0 éster tricloridrato (0,31 g) foi obtido pelo método descrito no parágrafo anterior; p.f. 140°C (dec).
EXEMPLO 5
Eter 5-benziloxi-2-metoxifenacil-3-metoxifenílico
Utilizando o método do Exemplo 1 e substituindo 3-hidroxipiridina por um equivalente molar de 3-metoxifenol, converteu-se brometo de 5-benziloxi-2-metoxifenacil no composto em epígrafe; p.f. 76-77°C; IV (KBr) 1680 cm-1; MS 378 (M+);
Anal. C 73,05, H 5,74, Calc. c 73,00, H 5,86.
EXEMPLO 6
1- (5--Bcnallçxi-.2-roetoxlfenll)-2- (3-metoxifeniIoxl)eta} nal
Utilizando o método do Exemplo 2, o composto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido no composto em epígrafe, sob a forma de ura óleo, MS 380 (M+).
EXEMPLQ 7
1-[2-Metoxi-5-(2-guinolil)metoxi3-2-(3-metoxifenoxi)etanol ? Utilizando o método dos Exemplos 3 e 4, o composto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido em etapas no composto em epígrafe, p.f. 83-85°C; MS 431 (M+).
Utilizando ainda o método do Exemplo 4, este produto foi ainda convertido no seu sal dicloridrato de éster N,N-dimetilglicina; p.f. 130°C (dec); MS 516 (M+).
EXEMELQ 8
1-(3-Benziloxifenil)-3-(3-Piridil)-2-propen-l-ona
A uma solução de NaOH (0,488 g) em 10 ml de HgO adicionaram-se 5 ml de etanol a 95%, seguidos de 3 benziloxiacetofenona (2,5 g). A solução resultante foi arrefecida para 0-5°C e adicionou-se piridina-3-carbaldeído (0,903 ml). Após deixar j aquela permanecer em repouso a 0-5°C durante 18 horas, o composto em epígrafe foi recuperado por meio de filtração e purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica usando-se acetato de etilo:CHgClg 1:4 como eluente, para dar origem a 1,5 g de composto em epígrafe purificado sob a forma de um sólido esbranquiçado; p.f. 117-119°C; IV (KBr) 1660 cm-1; Anal. C 79,83, H 5,50, N ♦
4,22, calc. C 79,98, H 5,43, N 4,44.
EXEMPLO 9
1- (3-Benziloxifenil)-3- (3-Diridil)-l<propanona
O composto em epígrafe do Exemplo anterior (1,3 g) em 80 ral de acetato de etilo e 15 ml de tetrahidrofurano foi hidrogenado sobre 210 mg de Pd/C a 10% com um teor de água de 50% numa agitador Paar a 35-40 psi relativo durante 19 horas. 0 catalisador foi recuperado por meio de filtração sobre terra de diatomáceas e ao filtrado foi extraído o solvente. 0 filtrado foi cromatografado sobre gel de sílica com um gradiente de eluição de acetato de etilo a_10-40% em CHgClg, para dar origem a 0,76 g do composto em epígrafe; MS 317 (M+),
EXEMPLO 10 l-.(3_-BenzJ-loxifenil)-3- (3-uiridil)-l-propanol
A uma solução agitada do composto em epígrafe do Exemplo anterior (0,74 g) em 25 ml de CHgOH e 15 ml de tetrahidrofurano a 0-5°C adicionou-se NaBH^ (97 mg). Após 30 minutos a 0°C, extraiu-se o solvente à mistura de reacção, que foi recolhida em acetato de etilo, lavada 2 x com HgO e 1 x com salmoura, seca (NagSO^) e separada dos componentes mais voláteis para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de ura óleo; MS 319 (M+).
EXEMPLO 11
1-(3-Hidroxifenil)-3-(3-piridil)-l-propansl
O composto em epígrafe do Exemplo anterior (740 mg) em 25 ml de CH^OH e 12 ml de tetrahidrofurano foi hidrogenado a 50 psi relativo sobre Pd/C a 10% (700 mg com um teor de água de 50%) num agitador Paar durante 17 horas. 0 catalisador foi recuperado por meio de filtração sobre terra de diatomáceas, o filtrado foi separado dos componentes mais voláteis e cromatografado sobre gel de sílica cora um gradiente de eluição de CH^OH a 5-10% em CHgClg, dando origem a 324 mg do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca e oleosa; MS 229 (M+).
EXEMPLO 12
Dicloridx&ta—ds_1-13-((2-guinolil)metoxi)fenil3-3-(3Aj?ir id i 1)..-:.1-px.QP.anc 1.
Utilizando o método do Exemplo 4, substituindo o análogo 6-fluoro por ura equivalente molar de 2-(clorometil)quinolina e usando um gradiente de eluição de CHgOH a 2-5% em CHgClg na cromatografia, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (307 mg) em 296 mg da base livre do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. Este foi dissolvido em 20 ml de acetato de etilo, adicionando-se 3 equivalentes de HC1 IN em éter. A mistura foi separada dos componentes mais voláteis, dando origem a 344 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pó branco; p.f. 45-50°C (dec); HRMS 370,1622, calc. para base 370, 1681; ^H-RMN (300 MHz, DMSO-άθ) inclui δ 5,57 ppm (s, 2H).
EXEMPLO 13
Éter 3-benziloxifenacil-3-PÍridílico
Utilizando o método do Exemplo 1 e usando ura gradiente de eluição de CHgClr,: isopropanol 33 a 19:1 na cromatografia, converteu-se brometo de 3-benziloxifenacilo (4,0 g, 0,0131 mol) em 1,12 g do composto em epígrafe sob a forma de uma goma; MS 319,1 (M+); CCF Rf 0,25 (CHgClg:isopropanol 29:1), 0,42 (CHgClg: isopropanol 19:1).
EXEMPLO 14
1-(3-Benziloxlfenil)-2-(3-Piridiloxl)etanol
Utilizando o método do Exemplo 2, mas empregando um excesso de NaBH^ adicionado na totalidade no início da reacção, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (1,12 g, 0,0035 mol) era 1,13 g do composto em epígrafe sob a forma de uma goma; MS 321,1 (m+); CCF Rf 0,35 (CHgClg:isopropanol 19:1), 0,5 (CHgClg:isopropanol 9:1).
EXEMPLO 15 )
1-(3-Hldroxlfenill-2-(3-Plridlloxl)etanol
Utilizando o método do Exemplo 13, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (1,13 g, 0,0035 mol) em
760 mg do composto em epígrafe, MS 231,1 (M+); CCF Rf 0,3 (CHgClg:isopropanol 9:1).
EXEMELQ_J£
1-L3- (12-_guinolíl)_metoxi) fenil 1-2- (3-piridiloxi)etanol
Utilizando o método do Exemplo 12 e usando CHgClg:isopropanol 24:1 como eluente na cromatografia, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (760 mg, 0,0033 mol) era 726 mg do composto em epígrafe, que foi cristalizado a partir de hexano:tolueno 2:3; p.f. 103-104,5°C; HRMS 372,1453, calc. 372,1475; anal. C 74,00, H 5,37, N 7,43, calc. C 74,17, H 5,41, N 7,52.
EXEMPLO 17
Eter_3^henzlloxifenacil-3-metoxlfenillco
Utilizando o método do Exemplo 5, converteu-se brometo de 3-benziloxifenacilo (5,0 g, 0,0164 mol) em 3,2 g do composto em epígrafe sob a forma de uma goma, purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica com um gradiente de eluição de ) CH2C12:hexano 8 a 11:1; MS 348 (M+); CCF Rf 0,75 (CH2C12:isopropanol 29:1), 0,43 (CH2C12:hexano 29:1).
EXEMPLO 18
1.-..(3-Benziloxifenil )-2- (3-metoxifenoxi)etanol
Utilizando o método do Exemplo 14, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (3,2 g, 0,0092 mol) em 3,35 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma goma. Uma porção de 500 mg da goma foi cristalizada a partir de hexano:tolueno 1:1, para dar origem a 194 mg de composto purificado; p.f. 77-78°C; MS 350 (M+); CCF Rf 0,3 (CHgClg:hexano 29:1), 0,4 (CHgClg:hexano 29:1).
EXEMPLO 19
1- <.3rIíiá£QXÍfenÍl)-2- (3-metoxifenoxi)etanol
Utilizando o método do Exemplo 3, e purificando o composto por meio de cromatográfia sobre gel de sílica usando
CHgClg:CgHgOH 32:1 e depois 19:1 como eluente, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (2,85 g, 0,0081 mol) em
1,96 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma goma; MS 260 (M+); CCF Rf 0,25 (CHgClg:isopropanol 29:1).
EXEMPLO 20
1-L3- í (2-qulno..lil) metoxi) fenil]-2- (3-metoxifenoxl)etanal·
Utilizando o método do Exemplo 16 usando
CHgClg·. CgHgOH 39:1 e depois 19:1 como eluente na cromatografia, converteu-se o composto era epígrafe do Exemplo anterior (1,56 g,
0,006 mol) em 726 mg do composto em epígrafe; p.f. 103-105°C;
HRMS 401,1736, calc. 401,1627; anal. C 74,96, H 5,68, N 3,42, calc. 74,79, H 5,77, N 3,49.
EXEMPLO 21 l-_C3-£enzlloxifenil)-3- (3- (metoxlcarbonil) fenil)-2-nropen-l-ana
A CH^ONa (0,45 g, 0,0082 mol) sob agitação em 20 ml de CHgOH seco a 10°C adicionou-se 3-benziloxiacetofenona (5,0 g, 0,019 mol) e 3-formilbenzoato de metilo (3,12 g, 0,019 mol). Um precipitado volumoso forroou-se quase instantaneamente e a mistura foi diluída com 20 ml de CH^OH, aquecida até se encontrar à temperatura ambiente e mantida sob agitação durante 18 horas. Adicionou-se ácido acético glacial (3 ml) e a mistura foi vertida sobre 300 ml HgO. 0 composto era epígrafe foi recuperado por meio de filtração, seco ao ar e purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica com um gradiente de eluição de tolueno:acetato de etilo 49 a 39:1, 4.97 g de matéria sólida; MS 372,2 (M+); 1H-RMN (300 MHz, CDClg) 5 (ppm) 3,95 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,2-7,9 (m, 13H), 8,06 (dt, ÍH), 8,3 (s, ÍH); CCF Rf 0,7 (CHC13:isopropanol 49:1).
EXEMPLO 22 lr(3-Hidroxifenil)-3-(3-(metoxicarbonil)fenil·)-1-propanona
Utilizando o método do Exemplo 9, mas usando um catalisador de igual teor de água e não recorrendo a cromatografia, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (4,67 g, 0,0125 mol) em 3,56 g do composto era epígrafe, sob a forma de uma goma; MS 286 (M+); CCF Rf 0,27 (CHClg:2-propanol 49:1), 0,25 (CHgClg:2-propanol 49:1).
EXEMPLQ 23
1-(3-Hidroxlfenil)-3-(3-(metoxicarbonil)fenil)-l-prouanol
Utilizando o método do Exemplo 14, empregando cromatografia sobre gel de sílica com ura gradiente de eluição de CHgClg:isopropanol 49 a 29:1 para purificação, converteu-se o composto era epígrafe do Exemplo anterior (3,31 g, 0,0116 mol) em 2,29 g do composto era epígrafe, sob a forma de uma goma; CCF Rf 0,25 (CHgClg:isopropanol 49:1), 0,20 (tolueno: hexano 13:1).
EXEMELQ 24
3-(3-(Metoxicarbonil)fenil)-1-C3-((2-guinolil)metoxi)fenil-1-propanol
Utilizando o método do Exemplo 12, usando um gradiente de eluição de tolueno: acetato de etilo 13 a 11:1 na cromatografia, converteu-se o composto em epígrafe do Exemplo anterior (2,29 g) em 2,27 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma goma; MS 411,2 (M+ - OH), 142,1 (base); CCF Rf 0,25 (tolueno:acetato de etilo 13:1).
EXEMELO 25
3-13-Carbcxlfenll)-1-C3-((2-quinolil)metoxi)fenill-1Ao produto em epígrafe do Exemplo anterior (2,27 g, 0,0053 mol) em CH^OH quente (60 ml) adicionou-se NaOH IN (26,5 ml, 0,0265 mol) e a mistura foi submetida a refluxo em banhomaria durante 15 minutos e depois neutralizada com HC1 2N, sendo o metanol extraído. A pasta aquosa resultante foi filtrada e a matéria sólida recuperada foi recristalizada a parti de CHgClg para dar origem a 725 mg do composto em epígrafe; p.f. 141,5-143,5°C; anal, c 71,35, H 5,42, N 2,97, calc. para 1,25 HgO, c 71,62, H 5,66, N 3,21.
PREPARAÇÃO 1
5-Benziloxi-2-hidroxiacetofenona
A 2,5-di-hidroxiacetofenona (30 g, 0,197 mol) dissolvida em 600 rol de acetona adicionou-se brometo de benzilo (24,64 ml, 1,05 equiv.) e KgCOg (68,0 g, 0,492 mol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de Ng durante 2 dias, depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente, filtrada e separada do solvente no vácuo. 0 resíduo foi recolhido em 500 ml de acetato de etilo, lavado 3 x com NaOH IN gelado, 2 x com HgO e 2 _x com salmoura, seco (Na2SO^), separado dos componentes mais voláteis para dar origem a um sólido e cromatografado sobre gel de sílica usando hexano:acetato de etilo 9:1 como eluente, para dar origem a 35 g do composto em epígrafe purificado. Uma porção foi recristalizada sob a forma de agulhas a partir de hexano; p.f. 68-70°C; Anal. C 74,37, H 5,69, calc. C 74,36, H 5,82, 1H-RMN (300 MHz, CDClg) δ (ppm) 2,6 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,45 (m, 7H) , 11,85 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 2
5-Benziloxi-2-metoxlacetofenona
Ao composto em epígrafe da Preparação anterior (13,25 g, 0,0547 mol) em 200 ml de dimetilformamida seca adicionou-se K2CO3 (18,88 g, 2,5 equiv.) e CHgl (13,63 ml, 4,0 equiv.). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 20 horas e depoi3 vertida sobre 600 ml de H20 e extraída 2 x cora 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas 2 x com 500 ml de H20 e 1 x com 500 ml de salmoura, secas (Na2SO^)
e separadas dos seus componentes mais voláteis para darem origem ao composto em epígrafe sob a forma 55-56°C; 1H-RMN (300 MHz, CDClg) δ 3H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 de cristais brancos; p.f.
(ppm) 2,75 (s, 3H), 4,0 (s, (dd, IH), 7,3-7,6 (m, 6H).
PREPARAÇÃO 3
Brometo de 5-benziloxi-2-metoxlfenacil composto em epígrafe da Preparação anterior (13,4 g, 0,0523 ml) foi dissolvido em 500 ml de éter e arrefecido para 0-5°C, adicionando-se a esta temperatura Br2 (2,76 ml, 1,025 equiv. ) ao longo de um perido de 7,5 minutos. Após agitação durante 0,5 horas a 0°C e durante 3,5 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com 300 ml de acetato de etilo e ura litro de HgO. A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de NaHCO3 e depois com HgO, seca (Na2SO4), separada dos seus componentes mais voláteis no vácuo para dar origem a um sólido, e cromatografada usando CH2C12 como eluente para dar origem a 14,48 g do composto em epígrafe. Uma porção foi recristalizada a partir de hexano; p.f. 76-77°C; ^H-RMN (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 3,85 (s. 3H), 4,55 (s, 2H), 4,77 (s,
2H), 6,85 (d, 2H), 7,05 (dd, IH), 7,25-7,45 (m, 6H).
PREPARAÇAO 4
3-Benziloxiacetofenona
Utilizando o método da Preparação 1, converteu-se 3-hidroxiacetofenona (72,06 g) em 86,56 g do composto em epígrafe, cromatografado, sob a forma de um óleo; MS 226,2 (M+); CCF Rf 0,3 (CHgClg: hexano 3:1).
) ,1
PREPARAÇÃO 5
Brometo de_-3-Benziloxlfenacilo
Utilizando o método da Preparação 3, e usando um gradiente de eluição de CHgClg:hexano 0,8 a 1,5:1 na cromatografia, converteu-se o composto em epígrafe da Preparação anterior (43,3 g, 0,191 mol) em 44,8 g do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco; MS 305 (M+); CCF Rf 0,47 (CH2C12 :hexano 3:1), 0,85 (CHgClg:isopropanol 29:1).
)

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lâ - Processo para a preparação de compostos de fórmula ./ em que
    X significa CHg ou 0
    R está ligado por meio de um carbono aromático ou heteroaromático e significa fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazinilo, cinolilo, ftalazinilo, pirimidinilo, naftiridinilo, pirrolilo, N-C(C^-C^íalquillpirrolilo, indolilo, N-C(C^-C4)alquillindolilo, isoindolilo, N-C(Cj-C^)alqui1lisoindolilo, indolizinilo, pirazolilo, 1-C(C^-C^)alquillplrasolilo, indazolilo, 1-C(C^-C^Jalqulll-lH-indazolilo, 2-C(C^-C4)alquill-2H-indazolilo, imidazolilo, 1-C(Cj-C^alquill-imidazolilo, benziraidazolilo, 1-C(C^-C^Jalquill-benzimidazolilo, furilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoCcllsoxazolilo, benzoCdlisoxazolilo, tienilo, benzotlofenllo, isobenzotienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolllo, benzoCcllsotiazolilo ou benzoCdlisotiazolilo; ou um dos referidos grupos que é mono ou di-substituído no carbono com grupos iguais ou diferentes tais como bromo, cloro, fluoro, hidroxi, hldroximetilo, (CpC^alquilo, ((^-04) alcoxi, carboxi, C(C1-C4)alcoxilcarbonilo, ou substituído nos carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CHg-O-CHg- ou -OCHg-O-; ou substituído no azoto terciário para formar um óxido de azoto; e significa 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4 ou 8-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 3- ou 4-piridazinilo, 3- ou
    4- cinolilo, 1-ftalazinilo, 2- ou 4-pirimidinilo, 2- ou 4-quinazolilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalinilo, 1-, 2- ou 3-indozilinilo, 2-, 4 ou 5-oxazolilo, 2-benzoxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo,
    5- benzoLclisoxazolilo, 3-benzotdlisoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 5-benzotc]isotiazolilo, 3-benzoE-d]isotiazolilo, 1-C (C^-C^)alquil]-2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-C (C^^-C^)alquil]-2-benzimidazolilo, l-[ (C^-C^)alquill-3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-[(C^-C^)alquil]-3(2H)-indazolilo ou l-[(C^-C^)alquil]-3(lH)-indazolilo; ou um dos referidos grupos mono- ou di-substituído no carbono com substituintes iguais ou diferentes tais como bromo, cloro, fluoro, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo ou (C^-C^)alcoxi,
    ou nos carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -ch2 e -O-CHg- ou -OCHg-O-; xi; R2 significa hidrogénio, {Ci-C4)alquilo ou (Cj-C^alco- um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente
    aceitável; ou um sal catiónlco farmaceuticamente aceitável quando o composto contém um grupo carboxi;
    caracterizado por compreender a redução convencional de um composto de fórmula ο
    lt )
    em que X, R e Rg são tal como foi atrás definido, ou a desbenailação convencional,de um composto de fórmula em que X, R e Rg são tal como foi atrás definido e Ba significa benailo.
  2. 2& - Processo de acordo com a Reiivindicação 1, caracterizado por R significar 3-piridilo, 3-metoxifenilo, 3-(metoxicarboniDfenilo ou 3-carboxifenilo, R^ significar 2-quinolilo ou
    6-fluoro-2-quinolilo e R^ significar hidrogénio ou metoxi.
  3. 3â - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por X significar 0.
  4. 4â - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por R significar 3-piridilo, R^ significar 2-quinolilo ou o
    6-fluoro-2-quinolilo e R significar hidrogénio ou metoxi.
  5. 5â - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por R significar 3-metoxifenilo, significar 2-quinolilo e R significar hidrogénio ou metoxi.
  6. 6â - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por X significar CHg.
  7. 7â - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R significar 3-piridilo, 3-carboxifenilo ou 3-(metoxicarbonil)fenilo, R significar 2-quinolilo e R significar hidrogénio.
  8. 8â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser formado por um processo que compreende a redução de um composto de fórmula (II).
  9. 9â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser formado por um processo que compreende a desben2ilação de um composto de fórmula (III).
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