FI94243B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94243B
FI94243B FI914682A FI914682A FI94243B FI 94243 B FI94243 B FI 94243B FI 914682 A FI914682 A FI 914682A FI 914682 A FI914682 A FI 914682A FI 94243 B FI94243 B FI 94243B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
title product
phenyl
quinolyl
Prior art date
Application number
FI914682A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI914682A0 (fi
FI94243C (fi
Inventor
James Frederick Eggler
Anthony Marfat
Jr Lawrence Sherman Melvin
Hiroko Masamune
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI914682A0 publication Critical patent/FI914682A0/fi
Publication of FI94243B publication Critical patent/FI94243B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94243C publication Critical patent/FI94243C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

94243
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-[3-(kinolyy-1imetoksi)fenyyli]alkanolijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-5 sesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
OH
jossa 15 X on CH2 tai 0; R on liittynyt aromaattisen tai heterosyklisen ryhmän hiilen avulla ja on pyridyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ryhmällä, joka on C^-alkoksi, karboksi tai (C^-alkoksi )karbonyyli; 20 R1 on kinolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu hiilestä fluorilla; ja R2 on C^-alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo- lan tai . · 25 kun yhdisteessä on karboksiryhmä, sen farmaseutti sesti hyväksyttävän kationisen suolan valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset 1-[3-(kinolyylimetoksi)fenyyli]-alkanolijohdannaiset ovat käyttökelpoisia astman, niveltulehduksen, psoriasiksen, haavojen, sydänlihaksen kuolion, 30 aivohalvauksen ja vastaavien tilojen ehkäisyssä tai hoidossa, koska ne inhiboivat 5-lipoksigenaasientsyymiä ja/tai salpaavat leukotrieenireseptoreja imettäväisillä.
Kreft et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 4 661 596 yhdisteitä, jotka ovat disubstituoituja nafta-35 leeneja, dihydronaftaleeneja tai tetraliineja, joilla on kaava v « 2 94243 rX o Ry 5 jossa katkoviivat merkitsevät mahdollisia kaksoissidoksia, R on 2-pyridyyli, 2-kinolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-kinoksa-linyyli, 2-tiatsolyyli, 2-bentsotiatsolyyli, 2-oksatsolyy-li, 2-bentsoksatsolyyli, l-alkyyli-2-imidatsolyyli tai Ι-ΙΟ alkyyli-2-bentsimidatsolyyli ja R on hydroksi, alempi al-koksi, alempi alkyyli tai perfluorialkyyli. Kuten esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet, nämä tunnetut yhdisteet inhiboivat lipoksigenaasientsyymiä ja vastustavat leukotrieeni D4:n vaikutuksia ja ovat siten käyt-15 tökelpoisia astman ehkäisyssä ja hoidossa.
Eggler et ai. kuvaavat kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/US87/02745, joka on jätetty lokakuun 19. päivänä, 1987, samalla tavalla aktiivisia yhdisteitä, mm. kromaaneja, joilla on kaava 20
xS-rZ
25 jossa Rx on oleellisesti edellä määritelty, R* on aryyli tai heteroaryyli, X* on esimerkiksi happi tai CH2 ja Xb on OO tai CHOH.
Tässä käytetty kemiallinen nimikkeistö seuraa yleisesti I.U.P.A.C.:n nimikkeistöä ((I.U.P.A.C. Nomenclature 30 of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press. New . York, 1979).
Lisäksi kaavan I mukaisille yhdisteille rakenteellisesti hyvin läheisiä yhdisteitä on kuvattu EP-hakemus-julkaisussa 200 101. Myös FI-patenttihakemuksessa 854 259, 35 US-patenttijulkaisussa 4 625 034 sekä julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 30 (1987) 96 - 104 kuvataan yhdis- « 3 94243 teitä, joilla on samankaltainen rakenne ja samantapaiset vaikutukset kuin keksinnön mukaisesti saatavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis-5 teet, joissa R on 3-pyridyyli, 3-metoksipyridyyli, 3-(me-toksikarbonyyli)fenyyli tai 3-karboksifenyyli, R1 on 2-kinolyyli tai 6-fluori-2-kinolyyli ja R2 on metoksi.
Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja ovat mm. HCl:n, HBr:n, HN03:n, H2S04:n, 10 H3P04:n, CH3S03H:n, p-CH3C6H4S03H:n, CH3C02H:n, glukonihapon, viinihapon, maleiinihapon ja meripihkahapon kanssa muodostetut suolat. Silloin kun on kyse kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät lisäksi emäksisen typen, on tietysti mahdollista muodostaa dihappoadditiosuoloja 15 (esim. dihydrokloridi) samoin kuin tavallisia monohappoad-ditiosuoloja. Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisia suoloja ovat mm. natriumin, kaliumin, kalsiumin, magnesiumin, ammoniakin, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidi-amiinin, N-metyyliglukamiinin (meglumiinin), etanoliamii-20 nln ja dietanoliamiinin kanssa muodostetut suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
25 O
xtr " 30 : ' jossa X, R ja R2 ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään tavanomaisella tavalla tai
yhdiste, jolla on kaava III
35 4 94243
OH
Bz0^^yA^XR
L lv (iii> 5 jossa
X, R ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja Bz on bent-10 syyli, debentsyloidaan tavanomaisella tavalla, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava IV
OH
"Oi" - jossa X, R ja R2 ovat edellä määriteltyjä, alkyloidaan kaa-20 van I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä oleva keksintö on helposti suoritettavissa.
, 25 Siten kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan jäljempänä t « olevassa kaaviossa esitettyjen kemiallisten muunnosten mukaisesti, jolloin symbolit X, R, R1, R2 ja Bz ovat edellä määriteltyjä ja X1 on poistuva ryhmä nukleofiilisessä kor-vausreaktiossa. Tässä kaaviossa esitetyt eri muunnokset on 30 esitetty yksityiskohtaisesti jäljempänä.
: Kaavion mukainen kondensaatio suoritetaan tyypilli- sesti siten, että fenolinen ryhmä on suojatussa muodossa, kuten on esitetty. Edullisissa olosuhteissa käytetään mo-laarista ylimäärää tarvittavaa aldehydiä ja molaarista 35 ylimäärää sekundaarista amiinia, kuten pyrrolidiinia tai piperidiinia, emäksenä (ymmärretään, että tällainen emäs 1 · 5 94243
Kaavio 0 ° n il
Bz0 CH, Β20γί·~'ν'ι^'~^'· CHjBr 5 I 3 Br il kA12 1 kA«2 RCHO R0_
emäs X - O
▼
10 V
0 0
II II
BΒζ0>γ^νΝγχ^ννν^ XR
N^/\r2 . . .2 ,··1: K katalyytti 15 X = CH2 H2 / NaBH- / katalyytti 4
o °H
20 n * _ 1 TT L x 2 A^yAR2 N/^R (III) (H) \ / 25 \NaBH4 H2 / N. Y katalyytti * OH 1 L· X 2 <IV>
30 ^.y^R
• ^ r1ch2x1 (i), X1 1 nukleofiilisesti korvattavissa oleva ryhmä ku-35 ten I, Br, Cl, CH3S03 tai j>-CH3C6H4S03.
· 6 94243 helpottaa kondensaatiota muodostamalla enamiinivälituot-teen). Reaktio suoritetaan yleensä reaktion suhteen iner-tissä lluottimessa, jolloin alemmat alkoholit, kuten me-tanoli, sopivat erityisen hyvin tähän tarkoitukseen. Tämän 5 muunnoksen lämpötilaolosuhteet eivät ole kriittisiä, jolloin vallitseva ympäristön lämpötila on erityisen sopiva mukavuuden kannalta.
Katalyyttisen hydrauksen käsittävät muunnokset (de-bentsylaatiot, H2-lisäykset kaksoissidokseen), jotka esite-10 tään kaaviossa, suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa, yleensä reaktion suhteen inertissä lluottimessa ja edullisesti käyttäen jalometallikatalyyttiä ja kohtuullisia lämpötilaolosuhteista (esim. noin 0 - 70 °C) ja vedyn painetta (esim. noin 1-10 ilmakehää). Vaikka korkeammat pai-15 neet voivat olla haluttuja valikoiduissa tapauksissa, tällaiset kohtuulliset paineet sallivat paljon vähäisemmän työläiden ja kalliiden laitteiden käytön. Sopivia jalome-tallikatalyyttejä ovat platina, palladium, renium, rodium ja rutenium joko kantajallisena tai kantajattomana, sekä 20 näiden tunnetut katalyyttiset yhdisteet, kuten oksidit, kloridit jne. Esimerkkejä sopivista katalyytin kantajista ovat hiili, piidioksidi ja bariumsulfaatti. Katalyytit voidaan muodostaa etukäteen tai in situ pelkistämällä etukäteen katalyyttisen yhdisteen sopiva suola. Esimerkkejä 25 edullisista katalyyteistä ovat 5-%:inen palladium-hiilika-talyytti, 5-%:inen platina-hiilikatalyytti, 5-%:inen pla-tinahiilikatalyytti, 5-%:inen rodium-hiilikatalyytti, pla-tinakloridi, palladiumkloridi, platinaoksidi ja rutenium-oksidi. Edullisin esillä olevassa tapauksessa on palla-30 dium-hiilikatalyytti. Liuottimia, jotka yleensä sopivat esillä olevaan hydraukseen, ovat alemmat alkoholit, etyyliasetaatti ja tetrahydrofuraani.
Kaaviossa esitetty fenolinen alkylointi ja bromin korvaus edustavat kumpikin tavanomaista nukleofiilistä 35 korvausreaktiota. Nämä korvausreaktiot suoritetaan yleensä 7 94243 emäksen läsnä ollessa, joka on riittävän vahva muuttamaan korvaava fenoli suolakseen ja jota on riittävä määrä neutraloimaan sivutuotteena syntyvä happo (HX1, HBr). Niillä substraateilla, jotka sisältävät alifaattisen alkoholiryh-5 män, käytetään riittävän vahvoja emäksiä muuttamaan ryhmä anioniksi määränä, joka on juuri riittävä muuttamaan happamamman fenolin suolakseen. Kun jompi kumpi reagoivista aineista sisältää ryhmän, jonka happamuus on samanlainen tai suurempi kuin nukleofiilisesti korvaavan yhdisteen, 10 tällaiset mahdollisesti häiritsevät ryhmät on paras viedä suojatussa muodossa (esim. heteroaromaattinen fenolinen ryhmä bentsyylioksina, karboksiryhmä metyyli- tai bentsyy-liesterinä, joka voidaan poistaa hydrolyysillä tai hydro-genolyysillä muualla tässä selityksessä kuvatulla taval-15 la). Esillä olevat nukleofUliset korvausreaktiot suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edullisesti sellaisessa, joka on paljon vähemmän hapan kuin korvaava fenoli, alkoholi tai merkaptaani. Edullisimpia ovat polaariset, aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi 20 tai asetoni, tavallisesti käyttäen molaarista ylimäärää helpommin saatavissa olevaa kahdesta reagoivasta aineesta. Lämpötila ei ole kriittinen, esim. noin 10 - 70 °C on tavallisesti tyydyttävä ja vallitseva ympäristön lämpötila on sopivin. Edullisessa muunnelmassa fenoli muutetaan ir-25 reversiibelisti anioniksi emäksellä, kuten natriumhydri-dillä. Muissa edullisissa muunnelmissa käytetään emäksenä K2C03:a Nai:n läsnä ollessa tai Cs2C03:a CsJ:n läsnä ollessa.
Kaavion mukaiset "pelkistysreaktiot" edellyttävät 30 ketonin pelkistämistä sekundaariseksi alkoholiksi, mihin on saatavissa lukuisia selektiivisiä reagensseja. Kun muita LiAlH4:llä pelkistyviä ryhmiä (kuten karboksi, metoksi-karbonyyli) ei ole läsnä, tämä reagenssi sopii tähän tarkoitukseen. Helpommin käsiteltävänä NaB4 on kuitenkin 35 yleensä edullinen pelkistävänä aineena, erityisesti sil- • « « 8 94243 loin, kun muita pelkistyviä ryhmiä on läsnä. Kummassakin tapauksessa nämä hydridireaktiot suoritetaan yleensä reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofu-raanissa LiAlH4:n tapauksessa, metanolissa tai metanolin ja 5 tetrahydrofuraanin yhdistelmässä NaBH4:n tapauksessa. Molemmissa tapauksissa lämpötila ei ole kriittinen, jolloin noin 0 - 50 °C on yleensä tyydyttävä ja vallitseva ympäristön lämpötila on edullinen. Tämä reaktiovaihe tuottaa uuden asymmetrisen keskuksen niin, että tuotteet ovat ra-10 seemisia alkoholeja, jotka pystytään erottamaan optisesti aktiivisiksi enatiomeereiksi, esim. muuttamalla rasemaatti diastereomeerisiksi estereiksi optisesti aktiivisella hapolla, jotka esterit voidaan yleensä erottaa fraktioki-teyttämällä tai kromatografisesti. Vaihtoehtoisesti jos 15 tällainen substraatti sisältää karboksiryhmän, muodostuu erotettavissa olevia diastereomeerisia suoloja, joissa on optisesti aktiivinen orgaaninen amiini.
Karboksisubstituoidut esterit valmistetaan kätevimmin syklisestä anhydridistä: 20 s ( CH2 ) r 0= =0 , 25 Substituoidut asetofenonit ja heteroaryylimetyyli- halogenidit ja -sulfonaatit (I^CHjX1), joita tarvitaan lähtöaineina esillä olevassa keksinnössä, ovat helposti saatavissa. Ne yhdisteet, jotka eivät ole kaupallisesti saatavia tuotteita, tai alalla tunnettuja, valmistetaan hel-30 posti tunnetuista yhdisteistä tavanomaisilla kemiallisilla menetelmillä, kuten alla on esimerkein kuvattu.
Mitä tulee keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden biologiseen aktiivisuuteen, tiedetään, että arakidoni-happo metaboloituu imettäväisissä kahta erillistä reittiä, 35 joista toinen johtaa prostaglandiineihin ja tromboksaanei- 9 94243 hin ja toinen useisiin hapetustuotteisiin, joita kutsutaan leukotrieeniksi, jotka on nimetty kirjainnumeroyhdistel-millä, kuten B4, C4 ja D4. Ensimmäinen vaihe tässä oksida-tiivisessa reitissä on arakidonihapon hapetus 5-lipoksige-5 naasientsyymin vaikutuksen alaisena, jota entsyymiä keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet yleisesti inhiboivat ja estävät siten kaikkien leukotrieenien synteesin. Tämä itsessään tuottaa riittävän mekanismin keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden käytölle astman, (jossa LTC4:n ja 10 LTD4:n uskotaan olevan välittäjäaineita), niveltulehduksen (jossa LTB4:n uskotaan olevan välittäjäaine tulehduksessa), psoriasiksen (jossa LTB4:n uskotaan olevan välittäjäaine), haavojen (joissa LTC4:n ja LTD4:n uskotaan olevan välittäjäaineita) ja sydänlihaksen kuolion (jossa LTB4:n 15 uskotaan olevan välittäjäaine) hoidossa tai ennaltaehkäisyssä. Tätä entsyymiä inhiboivaa aktiivisuutta täydentää keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden yleinen kyky vaikuttaa leukotrieeni D4:ää vastaan (toisin sanoen, salvata LDT4-reseptorit). Keksinnön mukaisesti saatavat yh-20 disteet vaikuttavat yleisesti myös leukotrieeni B4:ää vastaan. Katso leukotrieenejä koskeva yleiskatsaus julkaisusta Bailey et ai., Ann. Reports Med. Chem. 17 (1982) 203-217.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vitro -aktiivi-25 suus testataan seuraavasti. RBL-l-soluja, joita on ylläpidetty yksikerroksisessa muodossa, kasvatetaan yhden tai kahden päivän ajan pyöröviljelmässä Minimal Essential Medium (Eagle) -väliaineessa, joka sisältää Earl'in suolat ja 15 % naudan sikiön seerumia ja jota on täydennetty an-30 tibiootti/antimykoottiliuoksella (GIBCO). Solut pestään kerran RPMI 1640 - väliaineella (GIBCO) ja suspendoidaan uudelleen RPMI 1640-väliaineeseen, jossa on yksi pmol/l glutationia, solutiheyteen 1 x 107 solua/ml. 0,5 ral:n tilavuutta solususpensiota inkuboidaan 30 °C:ssa 0,001 ml:n 35 kanssa lääkeaineen dimetyylisulfoksidiliuosta kymmenen » 10 94243 minuuttia. Reaktio käynnistetään lisäämällä samanaikaisesti 0,005 ml 14C-arakidonihappoa etanolissa ja 0,002 ml A23187:ää dimetyylisulfoksidissa, jolloin saadaan loppupi-toisuudet 5,0 ja vastaavasti 7,6 pmol/l. Viiden minuutin 5 30 °C:ssa inkuboinnin jälkeen reaktio pysäytetään lisää mällä 0,27 ml asetonitriili/etikkahappoa (100/0,3) ja väliaine selkeytetään sentrifugoimalla. Tuotteen profiilin analyysi tehdään injektoimalla 0,2 ml selkeytettyä super-natanttia HPLCthen. Radioaktiivisten tuotteiden erotus 10 suoritetaan radiaalisella PAX CN -pylväällä (sisähalkaisi-ja 5 mm, Waters) käyttäen liuotinsysteemiä asetonitriili/-vesi/etikkahappo (0,1 %) lineaarisella asetonitriiligra-dientilla 35 -1 70 % 15 minuutin aikana virtausnopeudella 1 ml/min. Kvantitointi toteutetaan Berthold Radioactivity 15 Monitor -laitteella, joka on varustettu sisään rakennetulla integraattorilla ja 0,2 ml:n läpivirtauskammiolla, sekoittaen 2,4 ml minuutissa Omnifluor-tuikenestettä (NEN) pylväästä ulostulevaan nesteeseen. Jokaisen tuotteen inte-graatioyksiköt lasketaan prosentteina kokonaisintegraatio-20 yksiköistä ja niitä verrataan sitten keskimääräisiin kontrollin tasoihin. Tulokset ilmaistaan "prosentteina kontrollista" ja esitetään graafisesti lääkeaineen pitoisuuden logaritmia vastaan IC50-arvot arvioidaan graafisesti tutkimalla.
25 Leukotrieeni D4 (LTD4) -reseptorimääritys testaa yhdisteen kykyä kilpailla radioleimatun LTD4:n kanssa marsun keuhkon kalvojen LTD4-reseptoripaikoista. Tässä kokeessa normaaleja 3-4 -viikkoisia marsuja totutetaan normaaliolosuhteissa kolme päivää ennen tappamista, jolloin 30 eläimen lopullinen ikä on 24-31 päivää. Marsut tainnutetaan iskulla niskaan ja tapetaan katkaisemalla kaulavaltimo. Rintaontelo avataan ja keuhkot poistetaan, pestään 50 mmol/1 Tris-puskurissa (pH 7,0) ja viedään puhtaaseen puskuriin. Tässä ja kaikissa seuraavissa toimenpiteissä 35 kudos ja puskuri pidetään jäiden päällä koko preparoinnin 11 94243 aikana ja kalkki sentrlfugolnnlt suoritetaan 4 °C:ssa. Keuhkoputket ja sidekudos Irrotetaan keuhkoista. Kudos punnitaan ja viedään puskuria sisältäviin, 50 ml:n poly-karbonaattiputklin suhteessa 1 g kudosta/3 g puskuria.
5 Kudos homogenoidaan Tekmar Tissumizer -homogenaattorilla täydellä nopeudella 30 sekunnin ajan ja homogenaattia sen-trifugoidaan Sorvali SS-34 -roottorissa kierrosnopeudella 3 250 rpm 15 minuuttia. Supernatanttia sentrifugoidaan kierrosnopeudella 19 000 rpm kymmenen minuuttia. Saatu 10 nappi suspendoidaan uudelleen puskuriin käyttäen Tissu-mizer-laitetta keskinopeudella (asema 75) kymmenen sekuntia. Suspensiota sentrifugoidaan uudelleen kierrosnopeudella 19 000 rpm kymmenen minuuttia. Saatu nappi suspendoidaan uudelleen Tissumizer-laitteella hitaalla nopeudel-15 la (asema 50) kymmenen sekuntia yhdessä millilitrassa puskuria yhtä grammaa lähtömateriaalia kohti. Lopullista suspensiota sekoitetaan 4 °C:ssa, kun se jaetaan polypropy-leeniputkiin ja varastoidaan -70 °C:een. Seuraavat aineet lisätään 12 x 75 mm:n polystyreeniputkeen: 20 (1) 25 μΐ yhtä seuraavista: A. Dimetyylisulfoksidi (kokonaissitoutumisen määrittämiseksi ) B. 1 pmol/l LTD4:ää (epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi) • 25 C. 30 nmol/1 - 100 pmol/l yhdistettä dimetyylisul- foksidissa (2) 0,025 ml 3H-LTD4:ää (spesifinen aktiivisuus 30-60
Ci/mmol) 50 mmol/1 Tris:ssä (pH 7,0) ja 10 pmol/l L-kysteiinissä (12 000 - 15 000/0,025 ml) 30 (3) 0,2 ml laimennettua kalvopreparaattia (1 mg/ml; preparaatti laimennetaan 50 pmol/l Tris-puskuriin, jossa on MgCl2:a siten, että 200 pl:ssa proteiinia saavutetaan MgCl2-pitoisuus 10 pmol/l.
Reaktioputkia inkuboidaan 25 °C:ssa 30 minuuttia. 35 Neljä millilitraa kylmää Tris-puskuria ja 10 pmol/l MgCl2:a 1 · 12 94243 lisätään jokaisen putkeen. Sisällöt suodatetaan nopeasti Whatman GF/C -suodattimen läpi käyttäen Yeda-erotuslaitet-ta. Suodatin pestään kolmesti 4 ml :11a Tris-MgCl2-puskuria. Suodatin siirretään tuikelaskentapulloon. Ultrafluor-tui-5 keliuosta lisätään. Pullo suljetaan, sekoitetaan tehose-koittimella ja lasketaan kolme tuntia. Spesifinen sitoutu-misprosentti lasketaan käyttäen kaavaa: % SB - (X - NSB)/(TB - NSB) 10 jolloin X on näytteen cpm, NBS on epäspesifisen sitoutumisen cpm ja TB on kokonaissitoutumisen cpm.
Spesifinen sitoutumisprosentti esitetään graafises-15 ti yhdisteen pitoisuuden funktiona. 1C50 on se pitoisuus, jossa SB on 50 %. lasketaan käyttäen kaavaa: K, = (IC50) / [ 1 + ( L/Kd) ] , 20 jolloin L on lisätyn ligandin pitoisuus (pmol/l) eli lisätty cpm)/(l pmol/l 3H-LT4:n cpm) ja
Kd on 1 pmol/l (dissosiaatiovakio).
LTD4-reseptorin K^arvo on esimerkin 4 yhdisteellä 8,7 mikromoolia ja esimerkin 7 yhdisteellä 10,4 mikromoo-25 lia. Ko. yhdisteiden lL50-arvot ovat vastaavasti 23,1 mikromoolia ja 31,1 mikromoolia.
Ihmisen polymorfonukleaarisia valkosoluja käytetään testimolekyylin kilpailemisen mittaamiseksi 3H-LTB4:n kanssa LTB4-reseptoriin sitoutumisesta. Tässä kokeessa neutro-30 fiilit eristetään heparinisoidusta ihmisen ääreisverestä ·. (tavallisesti 100 ml) käyttäen Hypaque-Ficoll -gradienttia (tiheys 1,095 g/ml). Hanksin tasapainotettua suolaliuosta (HBSS), joka sisältää 0,1 g/100 ml naudan seerumin albumiin. (HBSS-BSA) käytetään solujen uudelleensuspendoin-35 tiin. Yksivaiheinen Hypaque-Ficoll -tekniikka tuottaa 13 94243 erittäin puhtaan neutrofiilipopulaation (yli 95-%:inen). Solujen elinkyky määritetään Trypan blue -värinsyrjäytyk-selle (tulisi olla yli 95%) ja neutrofiilien funktionaalinen koskemattomuus määritetään Nitroblue tetrazolium-pel-5 kistyksellä (tulisi olla yli 85-%:isesti positiivinen). Testattavat yhdisteet liuotetaan dimetyylisulfoksidiin pitoisuutena 100 pmol/l. Nämä liuokset laimennetaan 500-kertaisesti käyttäen HBSS-BSA-liuosta. Lääkeainepitoisuus 100 pmol/l saavutetaan viemällä 0,5 ml:n määrä laimennet-10 tua näytettä reaktioputkeen. Sarjalaimennukset 1-3 ja 1-5 tehdään (miten on sopivaa) ja 0,5 ml:n määrä näitä laimennoksia lisätään inkubointiputkeen. 3H-LTB4 (NEN; spesifinen radioaktiivisuus yli 180 Ci/mmol; 0,005 ml absoluuttisessa etanolissa viedään boorisilikaattiputkiin (12 x 75 15 mm). Sitten lisätään 0,5 ml:n tilavuus lääkeaineliuosta (katso yllä). Sitoutumisreaktio käynnistetään lisäämällä 0,5 ml jääkylmiä neutrofiilejä solutiheytenä 5 x 106 solua/ml ja reaktion annetaan jatkua 4 °C:ssa 30 minuuttia. Inkubointi pysäytetään suodattamalla nopeasti Whatman 20 GF/C -lasisuodattimen läpi vapaan ligandin erottamiseksi sitoutuneesta, radioleimatusta ligandista. Suodattimet pestään kolmesti 3 ml:11a jääkylmää HBSS-liuosta, kuivataan, viedään 4 ml:aan Ultrafluor-tuikenestettä ja lasketaan. Kokonaissitoutuminen määritetään suodattimen cpm:inä 25 (soluun liittynyt), kun radioleimattua ligandia inkuboi-daan neutrofiilien kanssa ilman, että läsnä on mitään kilpailevaa ainetta. Epäspesifinen sitoutuminen saadaan inku-boimalla soluja radioleimatun ligandin ja 1 pmol/l radio-leimaamattoman LTB4:n kanssa. Spesifinen sitoutuminen on 30 kokonais-sitoutunut cpm korjattuna epäspesifisen sitoutu misen cpm:ien suhteen. Jokainen putki korjataan epäspesi- * fisen sitoutumisen suhteen. Radioleimatun ligandin puoli-maksimaaliset syrjäytyrniskohdat arvioidaan graafisella analyysillä puolilogaritmiselta kuvaajalta, joka saadaan 35 esittämällä spesifinen sitoutuminen (kilpailijaa ei ole läsnä) pitoisuuden funktiona.
• · 94243 14
Kaavan I mukaisten yhdisteiden arvioimiseksi in vivo, ne testataan niin kutsutulla PAF-letaalisuusana-lyysimenetelmällä:
Materiaalit: 5 Hiiret: CDl-uroshiiriä, jotka ovat kaikki suunnil leen samanpainoisia (noin 26 grammaa), 12 ryhmää kohti. Vehikkeli lääkettä suun kautta annosteltaessa: EES (5 % etanolia ja 90 % fysiologista suola-liuosta); säilytetään huoneen lämpötilassa.
10 Lääkeaineet: Rutiiniseulontaan pitoisuutena 50 mg/kg: 20 mg lääkeainetta liuotetaan 4 ml:aan EES:ää käyttäen sonikointia haudesonikaattorissa tai jauhamalla Ten Broeck -jauhimessa lääkeaineen liuottamiseksi tarvittaessa. Jos liukenevuus aiheuttaa vielä ongelmia, lääkeai-15 ne käytetään suspensiona.
Vehikkeli suonensisäiseen injektioon: fysiologinen suolaliuos, joka sisältää 2,5 mg/ml naudan seerumin albumiinia (BSA, Sigma tuotenumero A4378) ja 0,05 mg/ml pro-pranololia (Sigma tuotenumero P0884). Valmistetaan päivit-20 täin ja pidetään huoneen lämpötilassa.
Verihiutaleiden aktivoiva tekijä (PAF): 10 pmol/l kantaliuos valmistetaan liuottamalla 1 mg PAF:ia (Calbio-chem tuotenumero 429460) 0,18 ml:aan etanolia. Tätä säilytetään -20 °C:ssa ja laimennetaan vehikkeliin (katso yllä) 25 käyttöpäivänä. Käytetty PAF-pitoisuus kalibroidaan siten, että kun injektoidaan pitoisuutena 0,1 ml/10 gramman kehon painoa, se tappaa noin 80 % käsittelemättömät kontrollit. Tämä on tavallisesti noin 0,028 g/kg (laimennos 1:2 034 kantaliuoksesta). Liuos valmistetaan lasiastioissa ja sitä 30 käytetään lasiruiskujen kanssa PAF:n pintaan tarttumisen minimoimiseksi. Sitä säilytetään huoneen lämpötilassa.
Positiivinen kontrolli: penidonia käytetään pitoisuutena 24 mg/kg (suunnilleen sen ED50).
Menetelmä: 35 45 minuuttia ennen PAF-injektiota hiirille annetaan suun kautta lääkeainetta käyttäen 0,1 ml/10 g kehon pai- • · 15 94243 noa. 35 - 40 minuuttia myöhemmin ne viedään lämpölampun alle hännän suonen laajentamiseksi PAF-injektiota varten. PAF injektoidaan i.v. pitoisuutena 0,1 ml/10 grammaa kehon painoa ja kuolema seuraa tavallisesti 30 minuutin kulues-5 sa, harvoissa tapauksissa 60 minuutin kuluttua. Tulokset ilmaistaan kuolleisuusprosentteinä kontrolliin verrattuna. Koska määritysmenetelmä näyttää olevan herkkä endogeeni-sille katekoliamiineille (toisin sanoen β-agonistit suo-jaavat hiiriä), propranololia käytetään tämän mahdollisen 10 ongelman voittamiseksi. Lisäksi auttaa, jos hiiret totutetaan huoneeseen ennen testausta ja jos huoneen melu ja lämpötila pidetään kohtalaisena ja vakiona. Lämpölampun etäisyys tulisi kalibroida siten, että vasodilataatio tapahtuu ilman näkyvää stressiä hiirille. Hiirien paastotta-15 mistä tulisi välttää.
Muunnelmat: 1. Suun kautta annostuksen aikaa voidaan muuttaa.
2. Suonensisäinen lääkeaineen annostus on mahdollinen injektoimalla lääkeaine samanaikaisesti PAF:n kanssa 20 edellä kuvatussa tilavuudessa ja vehikkelissä. Samanaikaisesti injektiota varten PAF valmistetaan kaksinkertaisena haluttuun pitoisuuteen nähden BSA:ta ja propranololia sisältävään fysiologiseen suolaliuokseen ja lääkeaine valmistetaan kaksinkertaisena haluttuun pitoisuuteen nähden 25 samaan vehikkeliin. Näitä kahta valmistetta sekoitetaan yhtä suuret tilavuudet juuri ennen injektiota.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet testataan aivohalvausta vastaan käyttökelpoisuuden suhteen hyppyro-tilla Gaudet et ai.'n, Stroke 11 (1980) 648 - 652, mene-30 telmän mukaisesti.
. Astman, niveltulehduksen, psoriasiksen, gastroin- testinaalisten haavojen, sydänlihaksen kuolion ja aivohalvauksen ennaltaehkäisyyn tai hoitoon käytettäessä imettäväisillä ihminen mukaan lukien kaavan I mukaista yhdistet-35 tä annetaan 5-lipoksigenaasia inhiboiva ja/tai leukotri- eenireseptoria salpaava määrä noin 0,5 - 50 mg/kg/päivä » · 94243 16 yhtenä tai jaettuina päiväannoksina. Edullisempi annostus-alue on 2 - 20 mg/kg/päivä, vaikka tietyissä tapauksissa hoitavan lääkärin niin arvioidessa saatetaan tarvita laajemman alueen ulkopuolisia annoksia. Edullinen antoreitti 5 on yleensä suun kautta anto, mutta parenteraalinen anto (esim. lihaksensisäinen, suonensisäinen tai ihonsisäinen) anto on edullinen erikoistapauksissa, esimerkiksi kun oraalinen absorptio on heikentynyt sairauden vuoksi tai kun potilas ei pysty nielemään.
10 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet annetaan tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, vehikkelin tai laimennusaineen kanssa. Tällaiset koostumukset formuloi-15 daan tavanomaisella tavalla käyttäen kiinteitä tai nestemäisiä vehikkeleitä tai laimennusaineita halutun antotavan mukaan: suun kautta antoon tablettien, kovien tai pehmeiden gelatiinikapselien, suspensioiden, rakeiden, jauheiden ja vastaavien muodossa, ja parenteraaliseen antoon injek-20 toitavien liuosten tai suspensioiden ja vastaavien muodossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 25 5-bentsyylioksi-2-metoksifenasyyli-3-pyridyylieet- teri 5-bentsyylioksi-2-metoksifenasyylibromidiin (4,0 g, 0,0119 mol) 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisättiin 3-hydroksipyridiiniä (1,24 g, 0,013 mol, 1,1 ekv.) ja sen 30 jälkeen NaH:ä (50-%:inen öljyssä, 0,604 g, 1,1 ekv.). Kun : seosta oli sekoitettu 18 tuntia typen alla, se kaadettiin 500 ml:aan jäävettä ja uutettiin kahdesti 500 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kahdesti 500 ml:11a vettä ja kerran 300 ml:11a suolaliuos-35 ta, kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin öljyksi ja kromato- • · 17 94243 grafioitiin silikageelillä käyttäen eluointiliuoksena hek-saanl/etyyliasetaatti-seosta 1:1, jolloin saatiin 1,07 g otsikon mukaista tuotetta kiinteänä aineena.
IR(KBr) 1670 cm"1; MS 349 (M+); ^-NMR (300 MHz, CDC13), 5 delta (ppm) 3,95 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,0 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H).
Esimerkki 2 1-(5-bentsyylioksi-2-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyy-10 Iloksi)etanoli
Edellä olevan esimerkin otsikkotuotetta (1,0 g, 2,86 mol) liuotettiin 100 ml:aan CH30H:a ja 30 ml:aan tet-rahydrofuraania ja liuos jäähdytettiin 0-5 eC:seen. NaBH4:ä (0,125 g, 1,15 ekv.) lisättiin ja seos lämmitettiin 15 huoneen lämpötilaan sekoittaen. Lisättiin vielä NaBH4:ä (0,125 g, 1,15 ekv.) ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan, konsentroitiin neljännestilavuuteen vakuumissa, laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jol-20 loin saatiin 1,0 g otsikon mukaista tuotetta öljynä.
MS 351 (M+); XH-NMR (300 MHz, CDC13) delta (pm) 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,55 (m, 7H), 7,65 (d, 1H).
Esimerkki 3 25 1-(5-hydroksi-2-metoksif enyyli)-2-(3-pyridyyliok- si)etanoli
Edellä olevan esimerkin otsikkotuotetta (1,01 g, 2,88 mmol) 75 ml:ssa CH30H:a hydrattiin 10-%:nen Pd/C-kata-lyytillä (500 mg 50-%:isesti vesimärkää) Paar-ravisteli-30 jassa 345 kPa:n paineessa. Katalyytti otettiin talteen . 1: suodattamalla piidioksidilla ja suodoksesta haihdutettiin liuotin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen gradienttieluointia 5-10-prosenttisella CH30H:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 0,54 g otsikon mukais-35 ta tuotetta valkeana jauheena, sp. 149-151 °C, MS 261,1 • · 18 94243 (M+) 153,0 (emäs), 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) sisälsi delta 3,88 ppm (2, 3H).
Esimerkki 4 1-[2-metoksi-5-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksifenyy-5 li]-2-(3-pyridyylioksi)etanoli
Edellä olevan esimerkin otsikkotuotteeseen (0,542 g, 2,10 mmol) 40 ml:ssa kuivaa dimetyyli£ormamidia lisättiin sekoittaen typen alla 6-fluori-2-(kloorimetyyli )kinoliinia (0,411 g, 2,1 mmol) ja sen jälkeen NaH:ä 10 (50-%:inen öljyssä, 0,106 g, 2,1 mmol). Kun seosta oli se koitettu 18 tuntia, se laimennettiin 450 ml:11a vettä ja 400 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolmesti 250 ml:11a vettä ja kerran 200 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin öljyksi ja 15 kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiliuok- sena CH2Cl2/CH3OH-seosta 19:1, jolloin saatiin 0,65 g otsikon mukaista tuotetta kiinteänä aineena. Tämä kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä ja CH2Cl2:sta (joista jälkimmäinen kiehui suurimmaksi osaksi pois), jolloin saatiin 20 0,61 g puhdistettua otsikon mukaista tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 160-162 °C; HRMS 420,1456, laskettu 420,1486; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 3,2 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,55 (m, 1H), 6,75-8,5 (m, UH).
25 Dihydrokloridi valmistettiin liuottamalla edellä olevaa vapaata emästä (0,15 g) 20 ml:aan etanolia ja lisäämällä 2,2 ml 1 mol/1 HCl:a. Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin ja haihdutettiin uudelleen kolmesti yhtä suurista tilavuuk-30 sista tuoretta etanolia ja kahdesti yhtä suurista tila-. vuuksista CH2Cl2:a. Saadut kiinteät aineet trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,166 g otsikon mukaisen tuotteen dihydroklo-ridisuolaa, sp. 175-180 °C (haj.); MS 420 (M+).
35 Vastaava N,N-dimetyyliglysiiniesteri valmistettiin yhdistämällä edellä olevaa vapaata emästä (0,27 g), dime- m » m 19 94243 tyyliglysiinihydrokloridia (0,108 g) ja 4-dimetyyliamino-pyridiiniä (0,161 g) 30 ml:ssa CH2Cl2:a ja lisäämällä di-sykloheksyylikarbodi-imidiä (0,146 g). Kun seosta oli sekoitettu 24 tuntia, disykloheksyyliurea otettiin talteen 5 suodattamalla. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jäännös trituroitiin eetteri/etyyliasetaatti-seoksen 1:1 kanssa, kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja toinen suodos haihdutettiin ja kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiliuoksena CH2Cl2/CH3OH-seosta 19:1, jolloin 10 saatiin 0,28 g esteriä vapaana emäksenä, MS 505 (M+). Es-teritrihydrokloridi (0,31 g) saatiin edellisen kappaleen mukaisella menetelmällä, sp. 140 eC (haj.).
Esimerkki 5 5-bentsyylioksi-2-metoksifenasyyli-3-metoksifenyy-15 lieetteri
Esimerkin 1 menetelmällä korvaamalla 3-hydroksipy-ridiini molaarisella ekvivalentilla 3-metoksifenolia 5-bentsyylioksi-2-metoksifenasyylibromidi muutettiin otsikon mukaiseksi tuotteeksi, sp. 76-77 ®C; IR (KBr) 1680 cm-1, MS 20 378 (M+); Analyysi: C 73,05, H 5,74; laskettu C 73,00, H
5,86.
Esimerkki 6 1-(5-bentsyylioksi-2-metoksifenyyli)-2-(3-metoksi-fenyylioksi)etanoli 25 Esimerkin 2 menetelmällä edellä olevan esimerkin otsikkotuote muutettiin otsikon mukaiseksi tuotteeksi öljynä, MS 380 (M+).
Esimerkki 7 l-[2-metoksi-5- (2-kinolyyli )metoksifenyyli] -2-(3-30 metoksifenoksi)etanoli
Esimerkkien 3 ja 4 menetelmällä edellä olevan esi- * » merkin otsikkotuote muutettiin vaiheittain otsikon mukaiseksi tuotteeksi, sp. 83-85 eC, MS 431 (M+).
Esimerkin 4 jatkomenetelmällä tämä tuote muutettiin 35 edelleen N,N-dimetyyliglysiiniesteridihydrokloridisuolak-seen, sp. 130 °C (haj.), MS 516 (M+).
94245 20
Esimerkki 8 l-(3-bentsyylioksifenyyli) -3- (3-pyridyyli)-2-pro-pen-1-oni
NaOH:n (0,488 g) liuokseen 10 ml:ssa vettä lisät-5 tiin 5 ml 95-prosenttista etanolia ja sen jälkeen 3-bent-syylioksiasetofenonia (2,5 g). Saatu liuos jäähdytettiin 0-5 eC:seen ja pyridiini-3-karbaldehydiä (0,903 ml) lisättiin. Kun seos oli seissyt 0-5 eC:ssa 18 tuntia, otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodattamalla ja puhdis-10 tettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluoin-tiliuoksena etyyliasetaatti/CH2Cl2-seosta 1:4, jolloin saatiin 1,5 g puhdistettua otsikkotuotetta likaisenvalkoisena kiinteänä aineena, sp. 117-119 °C, IR (KBr) 1660 cm’1. Analyysi: 79,83, H 5,50, N 4,22; laskettu: C 79,98, H 5,43, 15 N 4,44.
Esimerkki 9 1-(3-bentsyylioksif enyyli)-3-(3-pyridyyli)-1-propa- noni
Edellä olevan esimerkin otsikkotuotetta (1,3 g) 20 80 ml:ssa etyyliasetaattia ja 15 ml:ssa tetrahydrofuraania hydrattiin 210 mg:11a 50-%:isesti vesimärkää l0-%:inen Pd/C-katalyyttiä Paar-ravistelijassa (241-276) kPa:n paineessa 19 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piidioksidilla, suodoksesta haihdutettiin liuotin ja kro-. 25 matografioitiin silikageelillä gradienttieluoiden 10-40- prosenttisella etyyliasetaatilla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 0,76 g otsikon mukaista tuotetta, MS 317 (M+).
Esimerkki 10 1 - (3-bent syy 1 ioks i f enyy 1 i) - 3 - (3-pyr idyyl i) -1-propa- 30 noli
Edellä olevan esimerkin otsikkotuotteen (0,74 g) sekoitettuun liuokseen 25 ml:ssa CH30H:a ja 15 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 0-5 °C:ssa NaBH4:ä (97 mg). Kun reaktioseosta oli pidetty 30 minuuttia 0 °C:ssa, siitä 35 haihdutettiin liuotin, jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin kahdesti vedellä ja kerran suolaliuoksella, kui- • · 21 94243 vattlin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote öljynä, MS 319 (M+).
Esimerkki 11 1-(3-hydroksifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1-propanoli 5 Edellä olevan esimerkin otsikkotuotetta (740 mg) 25 ml:ssa CH30H:a ja 12 mltssa tetrahydrofuraania hydrat-tiin 345 kPa:n paineessa 10-%isella Pd/C-katalyytillä (700 mg 50-%:isesti vesimärkää) Paar-ravistelijassa 17 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piidiok-10 sidilla, suodoksesta haihdutettiin liuotin ja kromatogra-fioitiin silikageelillä gradienttieluoiden 5-10-prosentti-sella CH30H:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 324 mg otsikon mukaista tuotetta valkoisena, öljymäisenä vaahtona, MS 229 (M+).
15 Esimerkki 12 1- [3- [ (2-kinolyyli)metoksi] f enyyli] -3- (3-pyridyyli )-1-propanolidlhydrokloridi
Esimerkin 4 menetelmällä korvaamalla 6-fluorianalo-gi molaarisella ekvivalentilla 2-(kloorimetyyli )kinoliinia 20 ja käyttämällä kromatografisesti gradienttieluointia 2-5-prosenttisella CH30H:lla CH2Cl2:ssa edellä olevan esimerkin otsikkotuote (307 mg) muutettiin 296 mg:ksi otsikon mukaista vapaata emästä öljynä. Tämä liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia ja kolme ekvivalenttia 1 mol/1 HCl:a eet-25 terissä lisättiin. Seos haihdutettiin, jolloin saatiin 344 mg otsikon mukaista tuotetta valkoisena jauheena, sp. 45-50 °C (haj.). HRMS 370,1622, laskettu emäkselle 370,1681, ^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) sisälsi delta 5,57 ppm (s, 2H).
30 Esimerkki 13 : 3-bentsyylioksifenasyyli-3-pyridyylieetteri
Esimerkin 1 menetelmällä käyttäen kromatografiässä gradienttieluointia 33 -+ 19:1 CH2Cl2/isopropanoliseoksella
3-bentsyylioksifenasyylibromidi (4,0 g, 0,0131 mol) muu-35 tettiin 1,12 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina, MS
. · « 22 94243 319,1 (M+), TLC Rf 0,25 (CH2Cl2/isopropanoli 29:1), 0,42 (CH2Cl2/isopropanoli 19:1).
Esimerkki 14 1-(3-bentsyylioksifenyyli)-2-(3-pyrldyylloksl)eta- 5 noli
Esimerkin 2 menetelmällä mutta käyttäen ylimäärää NaBH4:ä, joka lisättiin kokonaisuudessaan reaktion alussa edellä olevan esimerkin otsikkotuote (1,12 g, 0,0035 mol) muutettiin 1,13 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina. 10 MS 321,1 (M+), TLC Rf 0,35 (CH2Cl2/isopropanoli 19:1), 0,5 (CH2Cl2/isopropanoli 9:1).
Esimerkki 15 1-(3-hydroksifenyyli)-2-(3-pyridyylioksi)etanoli
Esimerkin 3 menetelmällä edellä olevan esimerkin 15 otsikkotuote (1,13 g, 0,0035 mol) muutettiin 760 mg:ksi otsikon mukaista tuotetta, MS 231,1 (M+), TLC Rf 0,3 (CH2Cl2/isopropanoli 9:1).
Esimerkki 16 1- [3- [ (2-kinolyyli) «netoksi] f enyyli] -2- (3-pyridyyli-20 oksi)etanoli
Esimerkin 12 menetelmällä käyttäen kromatografiassa eluointiliuoksena CH2Cl2/isopropanoli-seosta 24:1 edellä olevan esimerkin tuote (760 mg, 0,0033 mol) muutettiin 726 mg:ksi otsikon mukaista tuotetta, joka kiteytettiin 25 heksaani/tolueeni-seoksesta 2:3, sp. 103-104,5 eC, HRMS
« 372,1453, laskettu 372,1475. Analyysi: C 74,00, H 5,37, N 7,43; laskettu C 74,17, H 5,41, N 7,52.
Esimerkki 17 3-bentsyylioksifenasyyli-3-metoksifenyylieetteri 30 Esimerkin 5 menetelmällä 3-bentsyylioksifenasyyli- : bromidi (5,0 g, 0,0164 mol) muutettiin 3,2 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina, joka oli puhdistettu kromatogra-fisesti silikageelillä gradienttieluoiden 8 -* 11:1 CH2C12/-heksaaniseoksella, MS 348 (M+), TLC R( 0,75 (CH2Cl2/isopro-35 panoli 29:1), 0,43 (CH2Cl2/heksaani 29:1).
Esimerkki 18 1- (3-bentsyylioksifenyyli) -2- (3-metoksif enoksi) eta noli 23 94243
Esimerkin 14 menetelmällä edellä olevan esimerkin 5 otsikkotuote (3,2 g, 0,0092 mol) muutettiin 3,35 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina. 500 mg:n erä kumia kiteytettiin heksaani/tolueeni-seoksesta 1:1, jolloin saatiin 194 mg puhdistettua tuotetta, sp. 77-78 eC, MS 350 (M+), TLC Rf 0,3 (CH2Cl2/heksaani 29:1), 0,4 (CH2Cl2/isopro-10 panoli 29:1).
Esimerkki 19 1-(3-hydroksifenyyli)-2-(3-metoksifenoksi)etanoli
Esimerkin 3 menetelmällä puhdistamalla tuote sili-kageelikromatografisesti käyttäen eluointiliuoksena ensin 15 32:1 ja sitten 19:1 CH2C12/C2H20H-seosta edellä olevan esi merkin otsikkotuote (2,85 g, 0,0081 mol) muutettiin 1,96 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina, MS 260 (M+), TLC Rf 0,25 (CH2C12)/isopropanoli 29:1).
Esimerkki 20 20 1-[3-[ (2-kinolyyli)metoksi]fenyyli]-2-(3-metoksife- noksi)etanoli
Esimerkin 16 menetelmällä käyttäen kromatograf iässä ensin eluointiliuoksena 39:1 ja sitten 19:1 CH2C12/C2H50H-seosta edellä olevan esimerkin otsikkotuote (1,56 g, . 25 0,006 mol) muutettiin 726 mg:ksi otsikon mukaista tuotet ta, sp. 103-105 °C, HRMS 401,1736, laskettu 401,1627. Analyysi: C 74,96, H 5,68, N 3,42; laskettu C 74,79, H 5,77, N 3,49.
Esimerkki 21 30 1- (3-bentsyylioksifenyyli) -3- [3- (metoksikarbonyy- li)fenyyli]-2-propen-l-oni CH30Na:iin (0,45 g, 0,0082 mol), jota sekoitettiin 20 ml:ssa kuivaa CH30H:a 10 eC:ssa, lisättiin 3-bentsyyli-oksiasetofenonia (5,0 g, 0,019 mol) ja metyyli-3-formyyli-35 bentsoaattia (3,12 g, 0,019 mol). Melkein välittömästi t • * 24 94243 muodostui raskas sakka ja seos laimennettiin 20 ml:11a CH3OH:a, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia. Jääetikkahappoa (3 ml) lisättiin ja seos kaadettiin 300 ml:aan vettä. Otsikkotuote otettiin talteen 5 suodattamalla, kuivattiin ilmassa ja puhdistettiin kroma-tografisesti silikageelillä gradienttieluoiden toluee-ni/etyyliasetaatti-seoksella 49 -* 39:1, jolloin saatiin 4,97 g kiinteää ainetta; MS 372,2 (M+); ^-NMR (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 3,95 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,2-7,9 (m, 10 13H), 8,06 (dt, 1H), 8,3 (s, 1H); TLC Rf 0,7 (49:1 CHC13:- isopropanoli).
Esimerkki 22 1- (3-hydroksifenyyli) -3- [3- (metoksikarbonyyli)fe-nyyli]-1-propanoni 15 Esimerkin 9 menetelmällä mutta käyttäen yhtä suurta määrää vesimärkää katalyyttiä ja ilman kromatografiaa edellä olevan esimerkin otsikkotuote (4,67 g, 0,0125 mol) muutettiin 3,56 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina, MS 286 (M+), TLC Rf 0,27 (CHCl3/2-propanoli 49:1), 0,25 20 (CH2Cl2/2-propanoli 49:1).
Esimerkki 23 1- (3-hydroksifenyyli) -3- [ 3- (metoksikarbonyyli) f e-nyyli]-1-propanoli
Esimerkin 14 menetelmällä käyttämällä silikageeli-25 kromatografiaa gradienttieluoiden CH2Cl2/isopropanoli-seok- sella 49 -» 29:1 tuotteen puhdistamiseksi edellä olevan esimerkin otsikkotuote (3,31 g, 0,0116 mol) muutettiin 2,29 g:ksi otsikon mukaista tuotetta kumina, TCL Rf 0,25 (CH2Cl2/isopropanoli 49:1), 0,20 (tolueeni/heksaani 13:1). 30 Esimerkki 24 : 3-[3-(metoksikarbonyyli)fenyyli]-1-{3-[(2-kinolyy- li)metoksi]fenyyli}-l-propanoli
Esimerkin 12 menetelmällä käyttämällä kromatogra-fiassa gradienttieluointla tolueeni/etyyliasetaatti-seok-35 sella 13 -* 11:1 edellä olevan esimerkin otsikkotuote (2,29 g) muutettiin 2,27 g:ksi otsikon mukaista tuotetta m 25 94243 kumina, MS 411,2 (M+ - OH), 142,1 (emäs), TLC Rf 0,25 (to-lueeni/etyyliasetaatti 13:1).
Esimerkki 25 3-(3-karboksifenyyli)-l-{3-[(2-kinolyyli)netoksi]-5 fenyyli}-l-propanoli
Edellä olevan esimerkin otsikkotuotteeseen (2,27 g, 0,0053 mol) lämpimässä CH30H:ssa (60 ml) lisättiin 1 mol/1 NaOH:a (26,5 ml, 0,0265 mol) ja seosta kuumennettiin palautus jäähtyttäen höyryhauteella 15 minuuttia, minkä jäl-10 keen se neutraloitiin 2 mol/1 HClilla ja metanoli haihdutettiin. Saatu vesipitoinen liete suodatettiin ja talteen-otetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen CH2Cl2:sta, jolloin saatiin 725 mg otsikon mukaista tuotetta, sp.
141,5-143,5 eC. Analyysi: C 71,35, H 5,42, N 2,97; lasket-15 tu 1,25-hydraatille C 71,62, H 5,66, N 3,21.
Valmistus 1 5-bentsyylioksi-2-hydroksiasetofenoni 2,5-dihydroksiasetofenoniin (30 g, 0,197 mol) liuotettuna 600 ml:aan asetonia lisättiin bentsyylibromidia 20 (24,64 ml, 1,05 ekv. ) ja K2C03:a (68,0 g, 0,492 mol). Seos ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typen alla kaksi päivää, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös otettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin kolmesti . , 25 jääkylmällä 1 mol/1 NaOH:lla, kahdesti vedellä ja kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin kiinteiksi aineiksi ja kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiliuoksena heksaani/etyyliasetaatti-seosta 9:1, jolloin saatiin 35 g pudistettua otsikkotuotetta. Osa 30 uudelleenkiteytettiin heksaanista neulasina, sp. 68-70 eC. Analyysi: C 74,37, H 5,69, laskettu: C 74,36, H 5,82, 1HNMR : * (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 2,6 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,45 (m, 7H), 11,85 (s, 1H).
26 94243
Valmistus 2 5-bentsyylioksi-2-metoksiasetofenoni
Edellä olevan valmistuksen otsikkotuotteeseen (13,25 g, 0,0547 mol) 200 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-5 dia lisättiin K2C03:a (18,88 g, 2,5 ekv. ) ja CH3I:a (13,63 g, 4,0 ekv.)· Seosta sekoitettiin typen alla 20 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin 600 ml:aan vettä ja uutettiin kahdesti 500 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kahdesti 500 ml:11a vettä 10 ja kerran 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote valkoisina kiteinä, sp. 55-56 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 2,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H).
15 Valmistus 3 5-bentsyy1ioksi-2-metoksi fenasyy1ibromidi
Edellä olevan valmistuksen otsikkotuote (13,4 g, 0,0523 mol) liuotettiin 500 ml:aan eetteriä ja liuos jäähdytettiin 0-5 °C:seen, jossa lämpötilassa Br2:a (2,76 ml, 20 1,025 ekv.) lisättiin 7,5 minuutin aikana. Kun reaktio- seosta oli sekoitettu puoli tuntia 0 °C:ssa ja 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 300 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdellä litralla vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja sitten vedel-.. 25 lä, kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin kiinteiksi aineiksi c vakuumissa ja kromatografioitiin käyttäen CH2Cl2:a eluoin-tiliuoksena, jolloin saatiin 14,48 g otsikon mukaista tuotetta. Osa tuotteesta kiteytettiin uudelleen heksaanista, sp. 76-77 °C, XH-NMR (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 3,85 (s, 30 3H), 4,55 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H).
Valmistus 4 3-bentsyylioksiasetofenoni
Valmistuksen 1 menetelmällä 3-hydroksiasetofenoni 35 (72,06 g) muutettiin 86,56 g:ksi otsikon mukaista kromato- • V - 27 94243 grafioitua tuotetta öljynä, MS 226,2 (M+), TLC Rf 0,3 (CH2Cl2/heksaani 3:1).
Valmistus 5 3-bentsyy1ioksi fenasyylibromidl 5 Valmistuksen 3 menetelmällä käyttäen kromatogra- flassa gradienttieluointia 0,8 -♦ 1,5:1 CH2Cl2/heksaani-seoksella edellä olevan valmistuksen tuote (43,3 g, 0,191 mol) muutettiin 44,8 g:ksi otsikon mukaista tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, MS 305 (M+), TLC Rf 0,47 10 (CH2Cl2/heksaani 3:1), 0,85 (CH2Cl2/isopropanoli 29:1).
• c ( g · • · .

Claims (6)

94243
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 OH - 10 jossa X on CH2 tai 0; R on liittynyt aromaattisen tai heterosyklisen ryh-15 män hiilen avulla ja on pyridyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ryhmällä, joka on C1.4-alkoksi, karboksi tai (C1.4-alkoksi )karbonyyli; R1 on kinolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu hiilestä fluorilla; ja 20 R2 on C^-alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo- lan tai kun yhdisteessä on karboksiryhmä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisen suolan valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II • ( 30 ^^AR2 * • ♦ jossa X, R ja R2 ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään 35 tavanomaisella tavalla tai yhdiste, jolla on kaava III 94243 OH Ϊ 1 m» jossa X, R ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja Bz on bent-10 syyli, debentsyloidaan tavanomaisella tavalla, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava IV OH jossa X, R ja R2 ovat edellä määriteltyjä, alkyloidaan kaa-20 van I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 25 diste, jossa R on 3-pyridyyli, 3-metoksifenyyli, 3-(metok- « sikarbonyyli)fenyyli tai 3-karboksifenyyli, R1 on 2-kino-lyyli tai 6-fluori-2-kinolyyli, R2 on metoksi ja X on 0.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 30 diste, jossa R on 3-pyridyyli, R1 on 6-fluori-2-kinolyyli, .· R2 on metoksi ja X on O. • ·
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 3-metoksifenyyli, R1 on 2-kinolyyli, R2 35 on metoksi ja X on 0. • · . 94243
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste muodostetaan menetelmällä, jossa kaavan II mukainen yhdiste pelkistetään.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste muodostetaan menetelmällä, jossa kaavan III mukainen yhdiste de-bentsyloidaan. * 1 « • · 1 · 4 94243
FI914682A 1989-04-07 1991-10-04 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi FI94243C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/001450 WO1990012006A1 (en) 1989-04-07 1989-04-07 Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US8901450 1989-04-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI914682A0 FI914682A0 (fi) 1991-10-04
FI94243B true FI94243B (fi) 1995-04-28
FI94243C FI94243C (fi) 1995-08-10

Family

ID=22214925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI914682A FI94243C (fi) 1989-04-07 1991-10-04 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5248685A (fi)
EP (1) EP0391624B1 (fi)
JP (1) JPH0699398B2 (fi)
AT (1) ATE103898T1 (fi)
CA (1) CA2013895C (fi)
DE (1) DE69007837T2 (fi)
DK (1) DK0391624T3 (fi)
ES (1) ES2063261T3 (fi)
FI (1) FI94243C (fi)
IE (1) IE62932B1 (fi)
PT (1) PT93686B (fi)
WO (1) WO1990012006A1 (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653119B1 (fr) * 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
DE4018260A1 (de) * 1990-06-07 1991-12-12 Basf Ag Derivate des (beta)-picolins und diese enthaltende pflanzenschutzmittel
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
SK73998A3 (en) * 1995-12-06 1999-02-11 Astra Pharma Prod Compounds
US6440994B1 (en) * 2000-03-29 2002-08-27 Richard J. Sanders, Jr. Method of treating acne
US6845908B2 (en) * 2002-03-18 2005-01-25 Hitachi Semiconductor (America) Inc. Storage card with integral file system, access control and cryptographic support
CN107233337A (zh) 2009-04-29 2017-10-10 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
BR112014001760A2 (pt) 2011-07-26 2017-03-07 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd antagonistas de leucotrieno cisteínico
FR2984730A1 (fr) 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
US5248685A (en) 1993-09-28
DK0391624T3 (da) 1994-05-09
JPH02306965A (ja) 1990-12-20
IE62932B1 (en) 1995-03-08
JPH0699398B2 (ja) 1994-12-07
ATE103898T1 (de) 1994-04-15
PT93686A (pt) 1990-11-20
FI914682A0 (fi) 1991-10-04
CA2013895C (en) 1996-01-09
EP0391624A1 (en) 1990-10-10
PT93686B (pt) 1996-08-30
EP0391624B1 (en) 1994-04-06
WO1990012006A1 (en) 1990-10-18
ES2063261T3 (es) 1995-01-01
IE901242L (en) 1990-10-07
FI94243C (fi) 1995-08-10
CA2013895A1 (en) 1990-10-07
DE69007837T2 (de) 1994-07-28
DE69007837D1 (de) 1994-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998451A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
FI96030C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita
WO1997044306A1 (en) Chalcone derivatives and drugs containing the same
FI94243B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0764813B2 (ja) 新規化合物および医薬組成物
FI95250C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
FI92199C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US4563476A (en) Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
AU642265B2 (en) Imidazo (4,5-c) pyridines with PAF antagonist activity
FI66857C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat
US4273776A (en) Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
KR940000785B1 (ko) 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법
GB2062637A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2-or 4-methanols
US5698550A (en) Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0441515B1 (en) Tetralin and chroman derivatives in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4980352A (en) Gem-dimethyl substituted bicyclic compounds useful as eukalemic diuretics
JPH04154757A (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JP2000026463A (ja) 新規インドリン誘導体