FI92199C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92199C
FI92199C FI901940A FI901940A FI92199C FI 92199 C FI92199 C FI 92199C FI 901940 A FI901940 A FI 901940A FI 901940 A FI901940 A FI 901940A FI 92199 C FI92199 C FI 92199C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
process according
optically active
Prior art date
Application number
FI901940A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92199B (fi
FI901940A0 (fi
Inventor
Anthony Marfat
James F Eggler
Jr Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI901940A0 publication Critical patent/FI901940A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92199B publication Critical patent/FI92199B/fi
Publication of FI92199C publication Critical patent/FI92199C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

92199
Menetelma uusien terapeuttisesti kayttOkelpoisten kromaa-nijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintb koskee uusien kaavan I mukaisten raseemis-5 ten ja optisesti aktiivisten kromaanijohdannaisten ja nii-den farmaseuttisesti hyvSksyttavien happoadditiosuolojen valmistusta, 10 ^Υ^χΤγ1 (I) rer 15 jossa kaavassa Y ja Y1 muodostavat yhdessa karbonyyliryhman tai Y on vety ja Y1 on hydroksi, R on 2-kinolyyli, ja R1 on (C1.6)alkyyli tai (C3_8)sykloalkyyli.
20 Nama yhdisteet inhiboivat 5-lipoksygenaasientsyymia ja/tai salpaavat leukotrieenireseptoreita ja ovat si ten kayttdkelpoisia astman, niveltulehduksen, psoriaasin, haa-vaumien, sydaninfarktin ja muiden ja senkaltaisten tauti-tilojen ehkaisyyn tai hoitoon nisakkailia.
25 US-patenttijulkaisussa 4 661 596 kuvataan disubsti- tuoituja naftaleeneja, dihydronaftaleeneja ja tetraliine-ja, joiden kaava on
Rb 30 35 jossa katkoviivat tarkoittavat valinnaisia kaksoissidok- 2 921 99 sia, Ra on 2-pyridyyli, 2-kinolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-kinoksalinyyli, 2-tiatsolyyli, 2-bentsotiatsolyyli, 2-oksatsolyyli, 2-bentsoksatsolyyli, l-alkyyli-2-imidatsol-yyli tai l-alkyyli-2-bentsimidatsolyyli ja Rb on hydroksi, 5 alempi alkoksi, alempi alkyyli tai perfluorialkyyli. Sa-moin kuin esilia olevan keksinndn mukaisesti valmistetut yhdisteet, nama yhdisteet inhiboivat lipoksygenaasientsyy-mia ja ovat leukotrieeni D4:n vaikutuksille antagonistisia ja ovat siten kdyttOkelpoisia astman hoitoon.
10 T&ssa kSytetty kemiallinen nimistO noudattaa ylei- sesti julkaisun "I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition", Pergamon Press, New York, 1979, nimistba.
Kaikkein edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteita 15 ovat raseemiset tai optisesti aktiiviset yhdisteet, joiden suhteellinen stereokemiallinen kaava on
OH
o -R1 20 S ---<IIf tai ; 25 βΚ °"r1 j^jj^ Jj ' ---(III) 30
Mainittuihin farmaseuttisesti hyvaksyttaviin happo-additiosuoloihin kuuluvat seuraavien happojen suolat, joi-hin ei kuitenkaan rajoituta: HCL, HBr, HN03, H2S04, H3P04, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, maleiinihappo 35 ja meripihkahappo.
3 92199
Kaavan I mukaisia raseemisia ja optisesti aktiivi-sia kromaanijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyvak-syttSviS happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, etta (a) yhdiste, jonka kaava on 5 Y γΐ XCr- 10 jossa Y, Y1 ja R1 tarkolttavat samaa kuln edelia, saatetaan reagolmaan emaksen lMsnaollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 r-ch2-x2 jossa R tarkolttaa samaa kuln edelia ja X2 on nukleofiili-sestl korvautuva ryhma, tai 20 (b) kun Y on vety j a Y1 on hydroksi, kaavan (I) mu- kalnen yhdiste, jossa Y ja Y1 muodostavat yhdessa karbonyy-liryhman, pelkistetaan, tai (c) kun Y ja Y1 yhdessa muodostavat karbonyyliryh- mSn, .25 (i) yhdiste, jonka kaava on 0 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan rodium(II)asetaatti-dimeerin lasnaollessa yhdisteen kans-35 sa, jonka kaava on • 4 92199
lO-OH
jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia, tai 5 (ii) yhdiste, jonka kaava on 0 10 ' jossa R tarkoittaa samaa kuln edelia, saatetaan reagolmaan emaksen lasnaollessa yhdlsteen kanssa, jonka kaava on 15
R1-0H
jossa R1 tarkoittaa samaa kuln edelia; ja haluttaessa saatu kaavan (l) mukainen yhdiste muutetaan 20 farmaseuttisestl hyvéksyttavaksl happoadditlosuolaksi.
Menetelmavalhtoehdon a) mukainen fenollalkylolntl ja menetelmavalhtoehdon c) mukainen bromikorvausreaktlo ovat kumpikin tavanomalsla nukleofllllsla korvausreaktioi-ta. Nama reaktlot suorltetaan tavalllsestl sellaisen rllt-; 25 tavdn vahvan emaksen lasnaollessa, joka pystyy muuttamaan fenolln suolaksi, jolloin emaksen kayttamaaran tulee olla sellainen, etta se riittaa neutralolmaan slvutuotehapot (HX2, HBr). Kun kyseessa ovat alifaattisen alkoholiryhman slsaitavat yhdisteet [eslm. yhdiste, jossa Y on H ja Y1 on 30 OH], ni in taman ryhman muuttamiseen anioniksi kdytetaan tavalllsestl riittavan vahvoja emaksiå sellaisina maarina, jotka riittavat muuttamaan suolaksi vain happamamman feno-lin. Nukleofiiliset korvausreaktiot suorltetaan reaktio-inertissa liuottimessa, edullisesti sellaisessa, joka on 35 huomattavasti heikommin hapan kuin korvaava fenoli. Edul- • 5 92199 lisimpia ovat pooliset, aproottiset liuottimet, kuten di-metyyliformamidi tal asetoni tavallisesti yhdessa mooli-ylimaaran kanssa helpommin saatavissa olevaa toista rea-genssia. LampOtila ei ole kriittinen, esim. sopiva lampO-5 tila on noin 10 - 70 °C ja tavallisesti sopivin on huo-neeniamptttila. Eraassa reaktiovariantissa fenoli muutetaan emaksella kuten natriumhydridilia palautumattomasti anio-niksi. Muita edullisia variantteja ovat sellaiset, joissa kaytetaan emaksena K2C03:a Nairn lasnaollessa tai emaksena 10 Cs2C03:a Cslrn lasnaollessa.
Menetelmavaihtoehdossa c)(i) diatsoyhdiste saate-taan reagoimaan sopivan alkoholin kanssa kayttaen reak-tiossa katalyyttista maaraa rodium( II )diasetaattidimeeria, jolloin saadaan haluttu eetteri. Reaktio suoritetaan 15 yleensa vedettdmassa reaktioinertissa liuottimessa, kuten tolueenissa jonkin verran korotetussa lampOtilassa, esim. noin 50 - 100 °C:ssa.
Menetelmavaihtoehdon b) mukaisessa pelkistysreak-tioissa suoritetaan ketonin pelkistys sekundaariseksi al-20 koholiksi, johon reaktioon sopivia selektiivisia reagenssej a on useita. Tahan tarkoitukseen sopii LiAlH4 erittain hyvin. Toisaalta myOs NaBH4 on edullinen pelkistysaine. Kummassakin tapauksessa ndma hydridipelkistykset suoritetaan yleensa reaktioinertissa liuottimessa (kuten tetra-25 hydrofuraanissa LiAlH4:n tapauksessa ja metanolissa tai metanoli/tetrahydrofuraaniseoksessa NaBH4:n tapauksessa). Kummassakaan tapauksessa lampdtila ei ole kriittinen, yleensa sopiva ldmpdtila on 0 - 50 "C, edullisesti huo-neeniampdtila. Tassa pelkistysvaiheessa on mahdollista, 30 etta muodostuu cis- ja trans-isomeerien seos [kuten on kuvattu kaavoissa (II) ja (III)] ja esilia olevassa hydri-dipelkistyksessa tama on yleensa tuloksena. Jos halutaan valmistaa erityisesti jompaakumpaa naista isomeereista, ni in yleensa voidaan lOytaa menetelmaolosuhteet, jotka 35 suosivat halutun isomeerin muodostumista. Esimerkiksi pel- • 6 92199 kistys NaBH4:n cesiumkloridin lasnaollessa suosii yleensa vahvasti cis-isomeerin muodostusta. Katalyyttinen hydraus on tavallisesti myiis kåyttiikelpoinen pelkistysmenetelma yleensa suoritettuna olosuhteissa, jotka ovat jonkin ver-5 ran ankarammat kuin edelia kuvatut (esim. pidempi reaktio-aika, korkeampi katalysaattoritaso, korkeampi låmptttila ja/tai korkeampi paine).
Pd/C-katalysaattorilla on taipumus suosia varsinkin cis-isomeerin muodostumista. Vaihtelemalla kuitenkin kata-10 lysaattoria ja olosuhteita, on mahdollista saataa tai jopa kaantaa téma taipumus. Kun esilia olevassa pelkistyksessa muodostuu seka cis- etta trans-isomeereja, ne voidaan tavallisesti erottaa kemiallisin standardimenetelmin (esim. selektiiviselia tai fraktiokiteytykselia, kromatografoi-15 malla jne.).
Niissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissa, joissa Y ja Y1 muodostavat karbonyyliryhman, on asymmetrinen hiili-atomi α-asemassa, joka on karbonyyliryhman vieressa ja nama yhdisteet ovat siten raseemisia ja voidaan jakaa op-20 tisesti aktiivisiksi enantiomeereikseen esim. muuttamalla rasemaatti optisesti aktiivisen hapon avulla diastereomee-risiksi suoloiksi, jotka yleensa voidaan erottaa toisis-taan fraktiokiteyttamaiia. Vaihtoehtoisesti yhdisteen si-saitaessa karboksiryhman toisistaan erotettavat diastereo-. , 25 meeriset suolat muodostetaan optisesti aktiivisen orgaani- sen amiinin kanssa. Optinen aktiivisuus voidaan myds saada aikaan kayttamaiia optisesti aktiivista reagenssia reak-tiovaiheessa, jossa asymmetrinen hiili muodostuu, esim. kayttamaiia hydrausvaiheessa optisesti aktiivista Wilkin-30 son-tyyppista katalysaattoria tai jalometallia optisesti aktiivisella alusta-aineella. Optisesti aktiivisia ketone-ja saadaan myfis tavanomaisella tavalla uudelleen hapetta-malla seuraavan kappaleen mukainen optisesti aktiivinen alkoholi esim. kayttaen Jones-hapetusta, josta esitetaan 35 esimerkki seuraavassa.
• » > 7 92199
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissa, joissa Y on vety ja Y1 on OH, on kaksi asymmetrista hiilta ja vastaavasti kaksi rasemaattia ja nelja optisesti aktiivista yhdistet-ta. Yksi naista rasemaateista on edelia mainittu cis-iso-5 meeri ja toinen trans-isomeeri. Kumpikin naista rasemaa-teista voidaan jakaa enantiomeeripariksi diastereomeeris-ten suolojen vaiitykselia, kuten edelia yksityiskohtaises-ti kuvattiin. On kultenkin edulllsempaa muuttaa raseemi-nen alkoholi vastaaviksi diastereomeerisiksi estereiksi 10 tai uretaaneiksi optisesti aktiivisen hapon tai isosyanaa-tin avulla. Tailaisten kovalenttisesti sidottujen johdan-naisten erotusmenetelmissa on yleensa enemman valintamah-dollisuuksia (esim. kromatografia) kuin diastereomeeristen suolojen erotuksessa. Tdllaisia diastereomeerisia esterei-15 ta muodostetaan alkoholista ja optisesti aktiivisesta ha-posta standardimenetelmin, joihin yleensa sisaltyy hapon aktivoiminen, esim. muodostamalla happokloridi tai seka-anhydridi alkyyliklooriformiaatin kanssa tai dehydratoivan kytkentaaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin avul-20 la. Edullinen optisesti aktlivlnen happo tahan tarkoituk-seen on S-O-asetyylimantelihappo. Kun diastereomeeriset esterit on erotettu esim. kromografisesti, ne hydrolysoi-daan tavanomaisella tavalla, esim. vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella emakselia, jolloin saadaan enantiomee- . 25 riset optiset aktiiviset alkoholit.
*
Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologista aktiivi-suutta koskien tiedetaan, etta arakidonihappo metaboloituu nisakkaissa noudattaen kahta eri reaktiotieta, joista toi-sessa muodostuu prostaglandiineja ja tromboksaaneja ja 30 toisessa useita erilaisia hapetustuotteita, joita nimite-taan leukotrieeneiksi ja joita merkitaan kirjainnumeroyh-distelmin, kuten B4, C4 ja D4. Ensimmaisena vaiheena tassa hapetusreaktiotiessa arakidonihappo hapettuu 5-lipoksyge-naaslentsyymin vaikutuksesta, jota entsyymia yleisesti 35 inhiboivat kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka siten esta- « I « 92199 ------- · tt- 8 vat kaikkien leukotrieenien synteesin. Tama sinansa toimii riittSvSna mekanismina esilia olevien yhdisteiden kaytdlle seuraavien tautitilojen kasittelyssa tai ehkaisyssS: astma (jossa vaiittajina tiedetaan olevan LTC4 ja LTD4), nivel-5 tulehdus (jossa valittajana tulehduksessa tiedetaan olevan LTB4), psoriaasi (LTB4:n tiedetaan olevan vaiittaja), haa-vaumat (joissa vaiittajina tiedetaan olevan LTC4 ja LTD4) ja sydaninfarkti (jossa valittajana tiedetaan olevan LTB4). Taman entsyymia inhiboivan aktiivisuuden lisaksi 10 kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yleisesti leukotrieeni D4:n antagonisteja (so. ne salpaavat LTD4-reseptorit). Yleisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myiis leukotrieeni B4:n antagonisteja. Leukotrieeneja koskevan katsauk-sen ovat julkaisseet Bailey et al., Ann. Reports Med.
15 Chem. 17. sivut 203 - 217 (1982).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden in vitro aktiivi-suus kokeiltiin seuraavasti. Yksisolukerroksena yliapidet-tyja RBL-l-soluja kasvatetaan yksi tai kaksi påivaa spinner- vil j elmana minimi-essenttielli-vaiiaineessa (Eagle), 20 joka sisalsi Earl'in suoloja plus 15 % antibiootti/antimy-koottiliuoksella taydennettya naudan sikiOseerumia (GIBCO). Solut pestaan kerran RPMI 1640:lia (GIBCO) ja suspendoidaan uudelleen RPMI 1640:een, johon on lisatty 1 mM glutationia, solutiheydeksi 1 x 10 solua/ml. 0,5 ml ... 25 solususpensiota inkuboidaan 30 °C:ssa laakeaineen dimetyy- lisulfoksidiliuoksessa (0,001 ml) 10 minuuttia. Reaktio kåynnistetaan lisaamaiia samanaikaisesti 0,005 ml (14C)-arakidonihappoa etanolissa ja 0,002 ml A23187 dimetyyli-sulfoksidissa, joiden vastaaviksi loppukonsentraatioiksi 30 tulee 5,0 ja 7,6 mM. Vilden minuutin inkuboinnin jaikeen 30 °C:ssa reaktio pysaytetaan lisaamaiia 0,27 ml asetonit-riili/etikkahapposeosta (100/0,3) ja vaiiaine kirkaste-taan linkoamalla. Tuoteprofiilin analyysi tehdaan injek-toimalla 0,2 ml kirkastettua supernatanttia HPLC:hen. Ra-35 dioaktiivisten tuotteiden erotus suoritetaan radiaalisessa 1 « 92Ί>9 9 PAX CN -kolonnissa (sisaiapimitta 5 mm, Waters) liuotin-systeemilia asetonitriili/H20/etikkahappo (0,1 %) llneaari-sella gradientllla 35 %:sta 70 %:iin 15 mlnuutln alkana nopeudella 1 ml/min. Kvantitatiivinen analyysl saadaan 5 Berthold Radioactivity Monitorilla, jossa on sisé&nraken-nettu integraattori ja 0,2 ml:n virtauskenno, joka sekoit-taa 2,4 ml/min Omnifluoria (NEN) kolonnin efluenttiin. In-tegraatioyksikOt kullekin tuotteelle lasketaan prosenttei-na kokonaisintegraatioyksikOista ja niita verrataan keski-10 maaraisiin kontrollitasoihin. Tulokset ilmoitetaan "pro-sentteina kontrollista" ja tulosten graafinen kuvaaja log (laakkeen konsentraation) suhteen piirretaan. IC50-arvot maaritetaan graafisesta kuvaajasta.
Leukotrieeni D4 (LTD4) reseptorikoe testaa yhdis-15 teen hyvin kilpailla radiomerkityn LTD4:n kanssa marsun keuhkomembraanien spesifisista LTD4-reseptoripaikoista. Tassa kokeessa 3-4 viikon ikaiset marsut aklimatisoidaan standardiolosuhteissa kolme paivaa ennen kuin ne tapetaan. Eiainten ika tapettaessa: 24 - 31 paivaa. Marsut tainnute-20 taan iskemaiia niskaan ja niiden veri lasketaan pois kat-kaisemalla paanvaltimo. Rintakeha avataan ja keuhkot pois-tetaan, ne huuhdotaan 50 mM tris-puskurilla (pH 7,0) ja pannaan puhtaaseen puskuriin. Tassa ja kaikissa muissa toimenpiteissa kaikki kudokset ja puskurit pidetaan jailia 25 koko valmistuksen ajan ja kaikki linkoamiset suoritetaan 4 °C:ssa. Keuhkoputket ja sidekudos leikataan pois keuh-koista. Kudos punnitaan, pannaan 50 ml:n polykarbonaatti-putkiin puskuriin suhteessa 1 g kudosta/3 ml puskuria. Kudos homogenoidaan Tekmar Tissumizer -laitteella tdydel-30 la nopeudella 30 sekuntia ja lingotaan Sovall SS-34 -root-torissa kierrosnopeudella 3 250 r/min 15 minuuttia. Paai-ia oleva neste lingotaan kierrosnopeudella 19 000 r/min 10 minuuttia. Saatu pelletti suspendoidaan Tissumizer-lait-teella keskinopeudella (asema 75, 10 s) uudelleen pusku-35 riin. Suspensio lingotaan jaileen kierrosnopeudella 19 000 • 10 921 99 r/mln 10 minuuttia. Saatu pelletti suspendoldaan uudelleen Tissumizer-laitteella alhaisella nopeudella (asema 50, 10 s) 1 mlraan puskuria/g alkuperaista kudosta. Tata lo-puksl saatua suspenslota sekoitetaan 4 °C:ssa, kun siita 5 otetaan maarMosia polypropyleeniputkiin, joita sailytetaan sitten -70 eC. Polystyreeniputkeen kooltaan 12 x 75 mm lisataan seuraavat alneet: (1) 25 μΐ jotakin seuraavista: A. dimetyylisulfoksidi (kokonaissitomisen maarit- 10 tamiseksi) B. 1 μΐ LTD4 (ei-spesifisen sitomisen maarittami- seksi) C. 30 nM - 100 μΜ yhdistetta dimetyylisulfoksidissa (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (ominaisaktiivisuus 30-60 15 Ci/mmol) 50 mM tris-puskurissa (pH 7,0) + 10 μΜ L- kysteiinia (12 000 - 15 000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml laimennettiin membraanivalmistetta (1 mg/ml) (valmiste laimennetaan 50 μΜ tris-puskuriin + MgCl2 siten, etta 200 pl:aan proteiinia saadaan 10 μΜ 20 MgCl2-konsentraatio).
Reaktioputkia inkuboidaan 25 *C:ssa 30 minuuttia. Jokaiseen putkeen lisataan 4 ml kylmaa tris-puskuria + 10 μΜ MgCl2. Putkien sisailOt suodatetaan nopeasti Yeda-erotuslaitteessa Whatman GF/C-suodattimella. Suodatin pes-.. 25 taan tris-MgCl2-puskurilla (3 x 4 ml). Suodatin siirretaan tuikeputkeen. Lisataan ultrafluor-tuikenestetta. Putki suljetaan, sen sisaltda sekoitetaan ja laskenta suorite-taan kolmen tunnin ajan. Ominaissitomis-% lasketaan kayt-taen seuraavaa kaavaa: 30 % SB = (X - NSB)/TB - NSB), jossa X om cpm-nayte NSB on cpm - ei-spesifinen sitoutuminen 35 TB on cpm-kokonaissitoutuminen •♦ · 11 92Ί >9
Spesifinen sitoutuminen esitetaan graafisesti yhdisteen konsentraation funktiona. IC50 on konsentraatio, jossa on 50 %:n SB. Ki lasketaan kåyttåen kaavaa 5 Ki - (IC50)/[1 + (L/Kd)], jossa L - lisStyn ligandin konsentraatio (μΜ) lisatty cpm/1 μΜ 3H-LTD4:n cpm
Kd = 1 μΜ (dissosiaatiovakio) 10 Ihmisen liuskatumaisia valkosoluja kaytetaan ko- keessa koemoelkyylien ja [3H]-LTB4:n kilpailun mittaami-seksi sitoutumisesta LTB4-reseptoriin. Tassa kokeessa neu-trofiilit eristetaan heparinoidusta ihmisen perifeerisesta veresta (tavallisesti 100 ml) kayttaen Hypaque-Ficoll-gra-15 dienttia (tiheys 1,095 g/ml). Solujen uudelleensuspendoi-miseen kaytetaan Hank'in tasapainotettua suolaliuosta (HBSS), joka sisaitaa 0,1 g/100 ml haran seerumialbumiinia (HBSS-BSA). Yhdelia Hypaque-Ficoll-tekniikan suorituksella saadaan neutrofiileja erittain puhtaana populaationa (yli 20 95 %). Solujen elinkykyisyys maaritetaan typraanisinivarin poissulkemismenetelmaiia (sen tulisi olla yli 95 %) ja neutrofiilien funktionaalinen integriteetti maaritettiin nitrosini-tetratsoliumpelkistykselia (sen tulisi olla yli 85-%:isesti positiivinen). Kokeeseen kaytettavat yhdisteet 25 liuotetaan dimetyylisulfoksidiin konsentraatioksi 100 μΜ. Nama liuokset laimennetaan 500-kertaisesti HBS-BSA:lla. Laakkeen konsentraatio 100 μΜ saadaan lisaamaiia laimen-nettua ndytetta 0,5 ml:n alikvootissa reaktioputkeen. Sar-jalaimennuksia 1 - 3 ja 1 - 5 (tarpeen mukaan) tehdaan ja 30 0,5 ml naita laimennuksia lisataan inkubointiputkeen.
[3HJ-LTB4 (NEN: ominaisradioaktiivisuus suurempi kuin 180 Ci/mmol; 0,05 ml vedettbmassa etanolissa) lisataan borosi-likaattiputkeen (12 x 75 mm). Sitten lisataan 0,5 ml laa-keaineliuosta (katso edelia). Sidontareaktio kaynniste-35 taan lisaamaiia 0, 5 ml neutrof iileja solutiheytena [5 x 106 solua/ml] ja reaktion annetaan jatkua 4 °C:ssa 30 minuut- 92199 12 tia. Inkubointi lopetetaan suodattamalla nopeasti Whatman GF/C-lasisuodattimen 1Svitse vapaan ja radiomerkityn li-gandin erottamiseksi. Suodattimet pestSSn jSSkylmSHS HBSS:11S (3 x 3 ml), kuivataan, lisåtSSn 4 ml:aan ultra-5 fluoria ja lasketaan. Kokonaissitoutuminen mSSritellSSn suodattimella olevaksi cpm:ksi (soluun liittynyt), kun radiomerkittyS ligandia inkuboidaan neutrofiilien kanssa ilman kilpailevaa ainetta. Ei-spesifinen sitoutuminen saa-daan inkuboimalla soluja radiomerkityn ligandin ja 1 μΜ 10 ei-radiomerkityn LTB4:n kanssa. Spesifinen sitoutuminen on kokonaissitoutumisen cpm korjattuna ei-spesifisen sitoutu-misen cpmrlia. Jokaisen putken suhteen tehdSSn korjaus ei-spesifisen sitoutumisen suhteen. Radiomerkityn ligandin puolimaksimaalisen syrjSyttSmisen kohdat arvioidaan graa-15 fisesta analyysistS kuvaajalta, jossa spesifinen sitoutu-mis-% (kilpailijaa ei lSsnS) on esitetty puolilogaritmi-sesti konsentraation funktiona.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden arvioimiseksi in vivo niitS testataan ns. PAF-kuolleisuuskoemenetelmSllS: 20 Materiaalit:
Hiiret: CDl-urokset, jotka kaikki ovat suunnilleen yhta painavia (noin 26 g), 12 hiirta per ryhmS.
VSliaine oraalisessa annostuksessa: EE (5 % etano-lia, 5 % emulforia, 90 % suolaliuosta). SSilytetSSn huo-- 25 neenlSmpdtilassa.
LSSkkeet: Rutiiniseulontaan annoksena 50 mg/kg 20 mg ISSkettS liuotetaan 4 ml:aan EES:SS kSsittelemSHS ultraSSnillS ultraSSnikylvyssS tai jauhamalla Ten Broeck -jauhimessa lSSkkeen liuottamiseksi mikSli tarpeen. Jos 30 liukeneminen edelleen aiheuttaa ongelmia, ISSkettS kSyte- tSSn suspensiona.
VSliaine i.v. injektiossa: Suolaliuos, jossa 2,5 mg/ml hSrSn seerumialbumiinia (BSA, Sigma #A4378) ja 0,05 mg/ml propranololia (Sigma #P0884). Valmistetaan pSi-35 vittSin tuote ja sSilytetSSn huoneenlåmpdtilassa. 1 « > 92199 13
Verihiutaleita aktivoiva tekija (PAF): Valmiste- taan 10 μΜ perusliuos lluottamalla 1 mg PAF:a (Calbiochem #429460) 0,18 ml:aan etanolia. Lluosta sailytetaan -20 °C:ssa ja sita laimennetaan vaiiaineessa (katso edel-5 la) kayttOpaivana. Kaytetty PAF-konsentraatio kalibroidaan slten, etta se injektoituna maarana 0,1 ml/10 g kehonpai-noa tappaa noln 80 % kasittelemattdmista kontrollelsta. Tdma on tavallisesti noln 0,028 g/kg (1:2034 laimennus perusliuoksesta). Lluos valmlstetaan lasiastioissa ja sita 10 kaytetaan lasiruiskuissa, jotta PAF:in adheesio pintaan oils! mahdolllslmman vahainen. Sita sallytetaan huoneen-lampdtilassa.
Positiivinen kontrolli: Kaytetaan fenidonia tasolla 25 mg/kg (suunnilleen sen ED 50).
15 Menetelmd: 45 ennen PAF-injektiota hiiria kasiteliaan laak-keelia suun kautta annostettuna 0,1 ml:lla/10 g kehon pai-noa. 35 - 40 minuuttia myOhenunin hiiret asetetaan lampO-lampun alle hantaiaskimon laajentamiseksi PAF-injektiota 20 vårten. PAF injektoidaan suonensisaisesti maarana 0,1 ml/ 10 g kehonpainoa ja kuolema seuraa tavallisesti 30 minuu-tin kuluessa, harvemmin 60 minuutin kuluttua. Tulokset ilmoitetaan kuolleisuusprosentteina verrattuna kontrol-leihin. Koska koe nayttaa olevan herkka endogeenisille 25 katekoliamiineille (so. β-agonistit suojaavat hiirta), propranololia kaytetaan taman mahdollisen ongelman voitta-miseksi. Avuksi on myds hiirien totuttaminen huoneeseen ennen koetta ja aanten ja lampdtilan pitaminen huoneessa kohtuullisena ja tasaisena. Lampdlampun etaisyys tulisi 30 kalibroida sellaiseksi, etta sen vaikutuksesta suonet laa- jenevat ilman hiirten nakyvaa stressiS. Hiirten paastoa-mista tulisi vaittaa.
Variaatioita: 1. Suun kautta annetun laakeannostuksen ajankohta 35 voidaan muuttaa.
92199 14 2. Suonensisainen laakeanto voidaan suorittaa an-tamalla samanalkalsesti laaketta ja PAF:ia samassa v&liai-neessa ja samana tllavuutena kuln edellå. Samanalkalseen injektloon PAF valmlstetaan halutun kaksinkertaiseksi kon-5 sentraatioksi suolaliuokseen BSA:n ja propranololln kanssa siten kuln edelig ja lååke valmlstetaan halutun kaksinkertaiseksi konsentraatloksl samaan vSliaineeseen. Molempia valmisteita sekoltetaan yhteen yhta suuret tilavuudet v&-11ttOmasti ennen injektiota.
10 Nls&kk&&n, my5s ihmisen, astman, nlveltulehduksen, psorlaasln ja maha-suollhaavaumien ehkaisemiseen tal ka-sittelyyn kaavan (I) mukaista yhdistetta annetaan nisak-kaaile 5-llpoksygenaasla ehkaiseva ja/tai leukotrieenire-septoria salpaava maara noin 0,5 - 50 mg/kg/paiva yhtena 15 annoksena tal jaettuna useammaksi osa-annokseksl. Edulli-sempl annosalue on 2 - 20 mg/kg/paiva, valkka erltylsta-paukslssa holtavan laakarin harklnnan mukaan voidaan kayt-taa laajenunan annostusalueen ulkopuolella olevia annoksla. Edullinen laakkeenotto tapahtuu yleensa suun kautta, vaik-20 ka erityistapauksissa ruoansulatuskanavan ulkopuolinen laakeanto (esim. lihaksensisainen, suonensisainen, ihonsl-sainen) vol olla edullisempi, esim. tapauksissa, joissa laake el imeydy suun kautta otettuna tal potilas el pysty nielemaan laaketta.
25 Kaavan 1 mukaisia yhdisteita annetaan laakkeeksi • · yleensa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka si-saitavat ainakin yhta kaavan (I) mukaista yhdistetta yh-dessa farmaseuttisesti hyvaksyttavan vdliaineen tal lai-mennusaineen kanssa. Tailaiset koostumukset formuloidaan 30 tavallisella tavalla kayttaen kiinteita tal nestemaisia vaiiaineita tai laimentimia riippuen kulloinkin halutusta annostustavasta: suun kautta annostettavia ovat tabletit, kova- ja pehmeSgelatiinikapselit, suspensiot, rakeet, jau-heet ym; ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annostetta-35 via ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot ym. 1 « 92199 15
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa.
Esimerkki 1 6-(2-klnolyyli)metoksi-4-kromanoni 6-hydroksi-4-kromanonin (10,0 g, 0,0609 mol), 2-5 kloorimetyyliklnoliinin (11,9 g, 0,0670 mol), natriumjodi-dln (10,0 g, 0,0670 mol), kaliumkarbonaatin (25,3 g, 0,183 mol) ja asetonln (200 ml) seosta keitettiin palau-tusj aahdyttåen N2-kehass3 yOn yli. 17 tunnin kuluttua reak-tloseos nåytti vaaleammalta ja ohutkerrosanalyysl (tic) 10 (10 % EtOAc/CH2Cl2) osoitti lahtOaineen muuttuneen jonkin verran våhemmån pooliseksi tuotteeksl. Seos jaahdytettiin, suodatettiln ja suodos konsentroltlln vakuumlssa. jaannOs liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml), pestlln vedelia ja suolaliuoksella, kuivattiln MgS04:lia ja halhdutettlin va-15 kuumlssa tummanruskeaksi Oljyksi. Puhdistamalla silikagee-llkolonnissa kayttaen eluointiin 10-%:ista etyyliasetaat-tl/CH2Cl2-seosta saatlln lahes valkea kiintea otslkon yh-diste, 15,3 g (82 %), sp. 112 - 114 eC; tic (1:9 etyyli-asetaatti:CH2C12) Rf 0,30.
20 Esimerkki 2 3-hydroksimetyleeni-6- (2-kinolyyli )metoksi-4-kroma- nonl
Edelia olevan esimerkin yhdisteen (7,00 g, 0,0229 mol) ja ylimaarin kaytetyn etyyliformiaatin (35 ml) 25 liuokseen tolueenissa (80 ml) lisattiin huoneeniampOtilas- ψ sa argonkehassa annoksittain viiden mlnuutln alkana 2,2 g (0,0458 mol) 50-%:ista natriumhydridia mineraaliOljyssa. Kellanvlhreaa seosta sekoitettiin huoneeniampdtllassa vii-sl mlnuuttla, sltten lisattiin kaksi tippaa etanolia reak-30 tion kaynnistamiseksi. Viiden minuutin kuluessa seos muut-tui punaoranssiksi samalla kun siita kehittyi kaasua ja se lampeni jonkin verran. Seosta sekoitettiin huoneeniampttti-lassa tunnin ajan, minka jaikeen tic (5-%:inen CH30H/CH2C12) osoitti lahtdaineen muuttuneen taydellisesti poolisemmaksi 35 yhdisteeksi. Reaktioseos kaadettiin jaaveteen (400 ml), pH-arvo saadettiin 2-n HCl-liuoksella viideksi ja seos 16 92 i 99 uutettiin etyyllasetaatllla (500 ml). Orgaaninen kerros pestiinvedelia ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lia ja haihdutettlin vakuumlssa, jolloin saatiin tahnamalnen kel-tainen alne. Sit3 hierrettiin useampia kertoja heksaanissa 5 mineraaliOljyn poistamiseksi, jolloin saatiin otsikon yh-diste 85 %:n saannolla, tic (1:19 CH30H:CH2C12) Rf 0,40. Esimerkki 3 3-diatso-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni EdellS olevan esimerkin yhdisteen (7,60 g, 10 0,023 mol) ja vedettOman trietyyliamiinin (6,4 ml, 0,046 mol) liuokseen vedettOmassa CH2Cl2:ssa (100 ml) li-sattiin tipoittain -30 °C:ssa (hiilihappojåa-asetonihaude) 20 minuutin aikana tosyyliatsidin (4,5 g, 0,023 mol) liuos CH2Cl2:ssa (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin yOn yli ja 15 se sai vahitellen lammeta huoneeniampOtilaan. 18 tunnin kuluttua tic (20-%:inen etyyliasetaatti/CH2Cl2) osoitti, etta lahtttaine oli taydellisesti havinnyt ja etta oli muo-dostunut vahemman poolista yhdistetta. Seosta kasiteltiin 1-n NaOH-liuoksella (100 ml) ja sekoitettiin 10 minuuttia.
20 Seosta kasiteltiin suolaliuoksella, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros laimennettiin 200 ml:11a etyyliase-taattia. Sitten metyleenikloridi poistettiin vakuumissa. Etyyliasetaattipitoinen jaanntis pestiin vedelia, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lia ja haihdutettiin vakuumis-25 sa, jolloin saatiin tummankeltainen kiintea otsikon yhdis-te, 6 g (90 %); tic (1:4 etyyliasetaatti:CH2Cl2) Rf 0,27. Esimerkki 4 3-sykloheksyylioksi-6- (2-kinolyyli) metoksi-4-kroma-noni 30 Edelia olevan esimerkin otsikon yhdisteen (1,50 g, 4,53 mmol) ja sykloheksanolin (1,7 ml, 16,4 mmol) suspension vedettOmassa tolueenissa (25 ml) lisattiin 70 °C:ssa 5 mg rodium(II)asetaattidimeeria. Reaktiosta kehittyi no-peasti typpea ja reaktioseos muuttui homogeeniseksi. Tlc-35 analyysi (20-%:inen etyyliasetaatti/CH2Cl2) osoitti, etta c ·· 92199 17 oil muodostunut v&hemm&n poolista yhdistetta j a lahtiiai-neesta oil vain jaikia. Reaktioseos haihdutettiin vakuu-mlssa. JSSnnOs liuotettiin etyyllasetaattlln (100 ml), pestlln vedelia ja suolalluoksella, kuivattiin MgS04:lia 5 ja haihdutettiin vakuumlssa merlplhkanvarlseksl iSljyksi. Kromatografoimalla slllkageellpylvaassa kayttaen eluoln-tiin 10-%:ista etyyliasetaatti/CH2Cl2-seosta saatiin halut-tu tuote keltaisena jaannOksena, 0,59 g (32 %); tic (1:4 etyyllasetaattl:CH2C12) Rf 0,68. IR (KBr) 2940, 1700, 1490 10 cm-1. MS (m/e) 403,1780 (M*).
Kayttamaiia sykloheksanolin sljasta oktyylimerkap-taanla, tata menetelmad kayttaen saadaan 3-oktyylitio-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni.
Eslmerkki 5 15 els- ja trans-3-sykloheksyylioksi-6-(2-kinolyyli)- metoksl-4-kromanoli
Edellisen esimerkln otslkon yhdlsteen (580 mg, 1,44 mmol) liuokseen metanollssa (30 ml) llsattiin 0 -5 ”C:ssa 56 mg (1,45 mmol) natrlumboorlhydrldia. Reaktio-20 seosta sekoitettiin samalla kun se sal lammeta huoneeniam-pOtilaan. Yhden tunnin kuluttua tic (20-%:inen etyyliase-taatti/CH2Cl2) osolttl lahtdaineenmuuttuneen taydelllsestl kakdeksl poollsemmaksl yhdlsteeksl. Seos konsentroltlin vakuumlssa. jaannOs liuotettiin etyyliasetaattiin, pestlln 25 vedelia ja suolalluoksella, kuivattiin MgS04:lia ja kon-sentroitiin vakuumlssa, jolloin saatiin kellanvalkoinen kiintea aine. Se kromatografoitiin slllkageellpylvaassa kayttaen eluointiin 20-%:ista etyyliasetaatti/CH2Cl2-seos-. ta, jolloin saatiin vahemman poolinen cis-otsikon yhdiste 30 keltaisena vaahtona (450 mg) ja poolisempi trans-otsikon yhdiste vaaleankeltaisena Oljyna (30 mg). Kokonaissaanto = 82 %. cis-isomeeri kiteytettiin tolueeni-heksaaniseokses-ta, jolloin saatiin 417 mg keltavalkoisia neulasia, sp. 127 - 130 eC ja trans-isomeeria hierrettiin heksaanissa, 35 jolloin saatiin 11 mg valkeaa kiinteaaa inetta, sp. 63 -65 °C.
92199 18 cis-isomeeri: IR (KBr) 1500, 2940 cm*1. MS (m/e) 405,1922 (M.).
Analyysi yhdisteelle C25H27N04:
Laskettu: C 74,05 H 6,71 N 3,45 % 5 Saatu: C 74,07 H 6,69 N 3,38 % trans-isomeeri: IR (KBr) 1495, 2940 cm'1. MS (m/e) 405,1980 (M*).
Esimerkki 6 3- (1-metyylietoksi) -6- (2-kinolyyli )metoksi-4-kroma-10 noni
Eslmerkln 3 otsikon yhdiste (1,12 g) ja isopropyy-lialkoholi muutettiin eslmerkln 4 menetelmaiia otsikon yhdisteeksi, joka puhdlstettlln kromatografolmalla, 1,48 g (81 %), sp. 85 °C; tic (1:9 etyyliasetaatti:CH2Cl2) Rf 15 0,35.
Esimerkki 7 cis- ja trans-3-(1-metyylietoksi)-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoli
Edellisen eslmerkln otsikon yhdiste (1,38 g) muu-20 tettiin eslmerkln 5 menetelmilia otsikon yhdisteiksi, jot-ka erotettiin kromatografoimalla.
cis-isomeeri: 1,19 g (86 %), sp. 116 - 118 eC, va-hemman poolinen yhdiste. IR (KBr) 1490 cm*1. MS (m/e) 365,1360 (M*).
. 25 Analyysi yhdisteelle C22H23N04:
Laskettu: C 72,31 H 6,34 N 3,83 %
Saatu: C 71,95 H 6,01 N 3,76 % trans-isomeeri: 0,09 g, sp. 102 - 103 "C, poo lisem-pi yhdiste. IR (KBr) 1500 cm'1. MS (m/e) 365,1360 (M*).
30 Esimerkki 8 cis-3-sykloheksyylioksi-6- (2-kinolyyli )metoksi-4-kromanyyli-N,N-dimetyyliglysinaatti
Eslmerkln 5 otsikon cis-yhdiste (0,22 mmol) liuo-tettiin CH2Cl2:een (3 ml). Liuokseen lisattiin perdkkain 35 4-(dimetyyliamino)pyridiinia (0,043 g, 0,35 mmol), N,N- 92199 19 dimetyyllglysiini-hydrokloridia (0,038 g, 0,26 mmol) ja disykloheksyylikarbodi-imidia (0,050 g, 0,26 mmol) ja seosta sekoltettiin 16 tuntia. Reaktloseokseen lis&ttiin seoksen tilavuutta vastaava vesimaara ja sivutuotteena 5 saatu disykloheksyyliurea polstettiin suodattamalla. Suo-doksen orgaanlnenkerros erotettlln, pestlin kyliastetylia NaHC03-lluoksella, vedelia ja NaCl-lluoksella, kuivattiin natrlumsulfaatllla ja haihdutettiin, jolloin saatlln otsi-kon yhdlste.
10 Vastaava glyslnaattlesteri saadaan samalla mene- telmaiia eslmerkln 7 mukalslsta yhdlstelsta.
Eslmerkki 9 cis-3-sykloheksyylioksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-N,N-dimetyyliglysinaatti-dihydrokloridi 15 Edelllsen eslmerkln otsikon yhdlsteen (0,10 g, 0,19 mmol) lluokseen 5 ml:ssa vedetiSnta etanolia llsattlln 0,475 ml (0,475 mmol) 1-n HCl-liuosta ja seosta sekoltettiin useiden minuuttien ajan, seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

Claims (7)

92199 20
1. MenetelmS uusien terapeuttisesti k&yttttkelpois-ten kaavan I mukaisten raseemisten ja optisesti aktiivis-5 ten kromaanij ohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hy-v&ksytt&vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 15. ja Y1 muodostavat yhdessS karbonyyliryhmSn tai Y on vety ja Y1 on hydroksl, R on 2-kinolyyli, ja R1 on (C1.6)alkyyli tai (C3.8)sykloalkyyli, tunnettu siita, etta 20 (a) yhdiste, jonka kaava on Y "TCCr-' • · jossa Y, Y1 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellB, saatetaan reagoimaan emåksen lSsn&ollessa yhdisteen kanssa, jonka 30 kaava on R-CH2-X2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edelld ja X2 on nukleofiili-35 sesti korvautuva ryhmS, tai 1 < • I 92'ι 95 21 (b) kun Y on vety ja Y1 on hydroksi, kaavan (I) mu-kalnen yhdiste, jossa Y ja Y1 muodostavat yhdessé karbonyy-liryhman, pelkistetaan, tal (c) kun Y ja Y1 yhdessa muodostavat karbonyyliryh- 5 mdn, (I) yhdiste, jonka kaava on O XX J jossa R tarkolttaa samaa kuln edelia, saatetaan reagoimaan 15 rodium(II)asetaatti-dimeerin lasnaollessa yhdisteen kans-sa, jonka kaava on R1-OH 20 jossa R1 tarkolttaa samaa kuin edelia, tal (II) yhdiste, jonka kaava on '~Xs£r jossa R tarkolttaa samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan 30 emaksen lasnaollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^OH jossa R1 tarkolttaa samaa kuin edelia; 35 ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyvaksyttavdksi happoadditiosuolaksi. 22 921 99
2. Patentti vaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnet t u silta, etta valmistetaan kaavan I mukainen yh-diste, jossa Y ja Y1 muodostavat yhdessa karbonyyliryhman.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n-5 n e t t u siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yh- diste, jossa Y on vety ja Y1 on hydroksi.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnet t u siita, etta valmistetaan raseeminen tai opti-sesti aktiivinen yhdiste, jonka suhteellinen stereokemial- 10 linen kaava on OH
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, tunnet t u siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yh- 20 diste, jossa R1 on propyyli, isopropyyli tai sykloheksyyli.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnet t u siita, etta valmistetaan raseeminen tai opti-sesti aktiivinen yhdiste, jonka suhteellinen stereokemial-linen kaava on 25 i’ OH °~r1 30
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, tunnet t u siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on propyyli, isopropyyli tai sykloheksyyli. 23 92199
FI901940A 1987-10-19 1990-04-18 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi FI92199C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8702734 1987-10-19
PCT/US1987/002734 WO1989003681A1 (en) 1987-10-19 1987-10-19 Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901940A0 FI901940A0 (fi) 1990-04-18
FI92199B FI92199B (fi) 1994-06-30
FI92199C true FI92199C (fi) 1994-10-10

Family

ID=22202622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901940A FI92199C (fi) 1987-10-19 1990-04-18 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0313296B1 (fi)
JP (1) JPH0686431B2 (fi)
KR (1) KR900006743B1 (fi)
CN (3) CN1024663C (fi)
AT (1) ATE99307T1 (fi)
CA (1) CA1335452C (fi)
CS (1) CS273190B2 (fi)
DD (1) DD275686A5 (fi)
DE (1) DE3886674T2 (fi)
DK (1) DK578988A (fi)
EG (1) EG18595A (fi)
ES (1) ES2061681T3 (fi)
FI (1) FI92199C (fi)
IE (1) IE61029B1 (fi)
IL (1) IL88022A (fi)
MX (1) MX13484A (fi)
MY (1) MY104930A (fi)
NO (1) NO177565C (fi)
NZ (1) NZ226612A (fi)
PH (1) PH25016A (fi)
PL (1) PL158144B1 (fi)
PT (1) PT88781B (fi)
RU (2) RU2073673C1 (fi)
WO (1) WO1989003681A1 (fi)
YU (1) YU46963B (fi)
ZA (1) ZA887722B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE10142668A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142722A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2498186A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Preparation de la chloro-5, -6, -7 ou -8 hydroxy-4 quinoleine
EP0079637B1 (en) * 1981-11-12 1987-01-28 FISONS plc Anti-srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production, and pharmaceutical formulation containing them
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
ES8801209A1 (es) * 1985-06-18 1988-01-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de quinolinas 2-sustituidas.
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
IL88022A0 (en) 1989-06-30
PL275353A1 (en) 1989-05-02
AU598159B2 (en) 1990-06-14
MY104930A (en) 1994-07-30
JPH01211583A (ja) 1989-08-24
PL158144B1 (pl) 1992-08-31
DK578988A (da) 1989-04-20
PT88781B (pt) 1993-01-29
IE61029B1 (en) 1994-09-07
CS273190B2 (en) 1991-03-12
WO1989003681A1 (en) 1989-05-05
IL88022A (en) 1992-12-01
NO901701L (no) 1990-04-18
DK578988D0 (da) 1988-10-18
EG18595A (en) 1993-08-30
RU2073673C1 (ru) 1997-02-20
AU2401788A (en) 1989-04-20
DD275686A5 (de) 1990-01-31
ZA887722B (en) 1990-05-30
JPH0686431B2 (ja) 1994-11-02
NO177565B (no) 1995-07-03
FI92199B (fi) 1994-06-30
FI901940A0 (fi) 1990-04-18
YU46963B (sh) 1994-09-09
CN1024663C (zh) 1994-05-25
NZ226612A (en) 1990-06-26
CA1335452C (en) 1995-05-02
NO901701D0 (no) 1990-04-18
NO177565C (no) 1995-10-11
IE883146L (en) 1989-04-19
CN1033277A (zh) 1989-06-07
MX13484A (es) 1993-05-01
ATE99307T1 (de) 1994-01-15
PH25016A (en) 1991-01-28
YU193988A (en) 1990-06-30
KR890006627A (ko) 1989-06-14
KR900006743B1 (ko) 1990-09-20
RU2002741C1 (ru) 1993-11-15
CN1064864A (zh) 1992-09-30
EP0313296A3 (en) 1990-07-11
CN1063489A (zh) 1992-08-12
ES2061681T3 (es) 1994-12-16
DE3886674T2 (de) 1994-04-28
EP0313296B1 (en) 1993-12-29
CS686988A2 (en) 1990-06-13
EP0313296A2 (en) 1989-04-26
DE3886674D1 (de) 1994-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0930310B1 (en) Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs
WO1991001306A1 (fr) Derive oxoindole
JPH06506447A (ja) Ｅｇｆレセプターチロシンキナーゼを阻害するスチリル置換ヘテロアリール化合物
WO1995008542A1 (fr) Inhibiteur de la farnesyl-transferase
US6992092B2 (en) Anti-diabetic agents
FI92199C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
CA3002531C (en) Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
EA009590B1 (ru) 2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
JPH0338569A (ja) 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物
FI94243B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
EP1042277B1 (en) Naphthalene derivatives
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
US20220289698A1 (en) Inhibitors of human atgl
US20220356162A1 (en) Heterocyclic Compounds as Lipoxygenase Inhibitors
JPH0118076B2 (fi)
JP2019131563A (ja) テトラヒドロ−イソフムロン誘導体、作成および使用方法
EP3472155A1 (en) Deuterated compounds for treating pain
JP4566749B2 (ja) ３−（シクロペンテン−１−イル）−ベンジル−または３−（シクロペンテン−１−イル）−ヘテロアリールメチルアミン誘導体および統合失調症を治療するための医薬としてのそれらの使用
WO2021189051A1 (en) Androgen receptor regulation by small molecule enantiomers
JPH0583554B2 (fi)
JP4220827B2 (ja) 安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬
JP2000273070A (ja) 新規１，２−ジフェニル−２−プロペン−１−オン誘導体
JP2016210687A (ja) ベンゾフロピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.