JP2000273070A - 新規１，２−ジフェニル−２−プロペン−１−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせること
により眼圧を下げる化合物を提供する。 【解決手段】式[Ｉ]で表される化合物またはその塩類で
ある。式中、Ｒ^１はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシまたはハロゲン原子を、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４
はＨまたは低級アルキルを、…は単結合または二重結合
を示す。Ｒ^３および／またはＲ^４が水素原子である場
合、該アミノは保護で保護されていてもよい。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は緑内障の治療剤とし
て有用な新規化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】緑内障とは、一般的に眼圧が上昇するこ
とにより、視機能が障害を受ける疾患である。房水の流
出は、眼圧上昇と密接な関係があり、房水の流出が妨げ
られると眼圧上昇を引き起こす。房水の大部分は、線維
柱帯からシュレム管を通って眼球外に流れ出る。この線
維柱帯における房水流出の抵抗を減弱させることによっ
て房水の流出を亢進させることができる。線維柱帯を形
成している細胞（線維柱帯細胞）はスルフヒドリル基を
有しているが、そのスルフヒドリル基と反応する化合物
を投与することにより、線維柱帯細胞に形態的変化を起
こさせ、房水流出能を亢進することによって眼圧を下げ
る方法が報告されている（特公平７−１３０１３号公報
参照）。この特許には、スルフヒドリル基と反応する化
合物としてフェノキシ酢酸誘導体、特にエタクリン酸が
好適な化合物として開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】線維柱帯細胞に形態的
変化を起こさせることにより眼圧を下げる方法は、緑内
障の治療方法として非常に興味あるものである。しか
し、そのような作用機序を有する薬物の研究はまだ多く
はなされておらず、新たな薬物の創製研究は、緑内障治
療剤の開発において非常に興味ある課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は、
α，β−不飽和カルボニル基を有するフェノキシ酢酸誘
導体であるエタクリン酸が線維柱帯細胞に形態的変化を
起こさせ、眼圧を下げる効果を有することに着目し、種
々の新規化合物を合成し、それらの線維柱帯細胞の形態
に及ぼす効果を調べた。その結果、１，２−ジフェニル
−２−プロペン−１−オンを基本構造とし、その１位の
ベンゼン環の側鎖にアミノ基を導入した新規１，２−ジ
フェニル−２−プロペン−１−オン誘導体が優れた効果
を有することを見出し、本発明を完成させた。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明は下記一般式[Ｉ]で示され
る化合物およびその塩類（以下特記なき限り本発明化合
物と総称する）並びにそれらを有効成分とする医薬組成
物に関するものである。

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原
子を示す。Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一かまたは異なっ
て、水素原子または低級アルキル基を示す。…は単結合
または二重結合を示す。］

【０００８】上記で規定した基を以下に詳しく説明す
る。

【０００９】低級アルキル基とはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、
イソペンチル、イソヘキシル、ｔ−ブチル、３，３−ジ
メチルブチル等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキルを示す。

【００１０】低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロ
ポキシ、ｔ−ブトキシ等の１〜８個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。

【００１１】ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。

【００１２】本発明化合物において、Ｒ^３および／また
はＲ^４が水素原子で示される場合、該アミノ基は保護基
で保護されてもよい。アミノ基の保護基とは、アシル
基、エステル基、置換低級アルキル基、置換スルホニル
基等のアミノ基の保護基として汎用されるものを示す。
詳しく説明するとホルミル基、低級アルカノイル基、ハ
ロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基等の
アシル基；低級アルコキシカルボニル基、置換低級アル
コキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエス
テル基；アリル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイ
ル低級アルキル基等の置換低級アルキル基；低級アルキ
ルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換スルホ
ニル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル
基、フェノキシカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、ベンゾイル低級アルキル基およびフェニルスルホニ
ル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよ
い。

【００１３】アミノ基の好ましい保護基の具体例として
は、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；
メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル
基、フェノキシカルボニル基等のエステル基；アリル
基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニ
ル）ジフェニルメチル基等の置換アルキル基；ベンゼン
スルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホ
ニル基、トルエンスルホニル基等の置換スルホニル基が
挙げられる。

【００１４】尚、Ｒ^１がヒドロキシ基である場合、ヒド
ロキシ基はアミノ基と同様汎用される保護基で保護され
ていてもよい。

【００１５】本発明における塩類とは医薬として許容さ
れる塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の
無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられる。また、
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する
場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

【００１６】尚、本発明化合物は溶媒和物、例えば水和
物の形態をとっていてもよい。

【００１７】本発明化合物の好ましい例としては、一般
式[Ｉ]で示される化合物において、各基が下記のもので
ある化合物またはその塩類が挙げられる； (1a)Ｒ^１が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原
子から選択される基を示す；および／または (2a)Ｒ^２が水素原子を示す；および／または (3a)Ｒ^３およびＲ^４がともに低級アルキル基を示す。

【００１８】すなわち、 ・一般式[Ｉ]で示される化合物において、上記(1a)の化
合物またはその塩類、 ・一般式[Ｉ]で示される化合物において、上記(2a)の化
合物またはその塩類、 ・一般式[Ｉ]で示される化合物において、上記(3a)の化
合物またはその塩類、および ・一般式[Ｉ]で示される化合物において、上記(1a)、(2
a)および(3a)の２つ以上の組み合わせからなる化合物ま
たはその塩類である。

【００１９】本発明化合物の最も好ましい具体例として
は、下記化合物およびその塩類が挙げられる。

【００２０】１） １−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチ
ルアミノ）−１−プロペニル］フェニル−２−フェニル
−２−プロペン−１−オン

【化４】

【００２１】２） １−［４−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］フェニル−２−フェニル−２−プロペン
−１−オン

【化５】

【００２２】本発明はまた上記一般式[Ｉ]の化合物の合
成中間体である下記一般式[IV]で示される化合物および
その塩類にも関するものである。

【００２３】

【化６】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および…は上記と同義
である。＞Ｘは＞ＣＨＯＨまたは＞Ｃ＝Ｏを示す。Ｒ^３
および／またはＲ^４が水素原子である場合、該アミノ基
は保護基で保護されていてもよい。］ 本発明化合物[Ｉ]の代表的な合成ルートを下記に示す。

【００２４】

【化７】

【００２５】但し、上記合成ルートは代表的な例であっ
て、全ての方法を示すものではない。具体的合成方法の
詳細は後述の実施例で説明する。

【００２６】上記ルートの合成方法を以下に詳しく説明
する。

【００２７】アミノアルコール体[II]（一般式[IV]の化
合物およびその塩類において＞Ｘが＞ＣＨＯＨである化
合物）を酸化剤（例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ））存在下で処理して、式[III]（一般式[IV]の化合
物およびその塩類において＞Ｘが＞Ｃ＝Ｏである化合
物）で表されるカルボニル化合物を得る。次いで、化合
物[III]を２級アミンの存在下にパラホルムアルデヒド
とマンニッヒ反応により縮合した後、脱離反応により本
発明化合物[Ｉ]を得る。

【００２８】上記合成方法において、反応物質が分子内
にヒドロキシ基またはアミノ基を有する場合、それらの
基は必要に応じて適当な保護基で保護されていてもよ
く、それらの保護基を反応後常法により除去することも
できる。

【００２９】本発明化合物は文献未知の新規化合物であ
るが、その化学構造的特徴は、α，β−不飽和カルボニ
ル基に２つのベンゼン環が置換した１，２−ジフェニル
−２−プロペン−１−オンを基本構造とし、その１位の
ベンゼン環の側鎖にアミノ基を導入したところにある。

【００３０】従来の技術の項で記載したように、エタク
リン酸は線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせ、房水流
出能を亢進することによって眼圧を下げる効果があるこ
とが報告されている（特公平７−１３０１３号公報参
照）。エタクリン酸は、α，β−不飽和カルボニル基を
有するフェノキシ酢酸誘導体であるが、本発明者等はこ
のエタクリン酸の化学構造に着目し、鋭意研究した結
果、そのα位にベンゼン環を導入し、さらにもう一方の
ベンゼン環の側鎖にアミノ基を導入すると、より優れた
効果を有する新規化合物が得られることを見出した。

【００３１】薬物の投与方法としては、活性体そのもの
を投与する方法と共に、生体内で分解し、活性体に変換
される形、即ちプロドラッグの形で投与する方法も汎用
されている。本発明化合物においても、これが分子内
に、適切な保護基で保護されたヒドロキシ基またはアミ
ノ基を有する場合、本発明化合物は、ヒドロキシ基また
はアミノ基が保護基で保護されたまま、投与されてもよ
く、それらの保護基を除去して、保護された基をヒドロ
キシ基またはアミノ基に変換してから、投与されてもよ
い。

【００３２】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物の線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用を検討し
た。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本発
明化合物を添加することによる線維柱帯細胞の形態変化
を画像解析により検討した結果、本発明化合物は線維柱
帯細胞に対し優れた細胞形態変化作用を示した。従っ
て、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を有すると考え
られる。

【００３３】本発明化合物は主として非経口投与される
が、経口でも投与することができる。投与剤型として
は、点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙
げられ、それらの製剤は汎用技術を用いて調製すること
ができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリ
セリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０，ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナト
リウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベン
ザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じ
て用いて調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容
される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好まし
い。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必
要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油
等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカ
ルシウムなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティン
グ剤；ゼラチン皮膜剤を用いて調製することができる。

【００３４】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．００
１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すれば
よく、経口剤であれば通常１日当り１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。

【００３５】以下に、本発明化合物の製造例、製剤例お
よび薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよ
りよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定
するものではない。

【００３６】

【実施例】［製造例］ 参考例１ ４−（フェニルアセチル）桂皮酸（参考化合物１−１）

【化８】

【００３７】窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸エチ
ルエステル（２．０ｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液
に塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下したのち、ジメチ
ルホルムアミド（１滴）を加え３０分間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、酸クロライドの残留物を得る。窒
素雰囲気下、残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
に溶解しドライアイスで冷却する。塩化ベンジルマグネ
シウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍ
ｌ）を滴下する。滴下終了１２分後ドライアイス冷却
下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加えたのち液を室
温とし、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、４−（フェニルアセチル）桂皮酸エチルエステル
（６７５ｍｇ）を結晶として得る。

【００３８】ｍｐ １１０．５〜１１１．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９８６，１６９０，１４１
０，１３３０，１２０６，９７０，７０４

【００３９】２）窒素雰囲気下、４−（フェニルアセチ
ル）桂皮酸エチルエステル（６７５ｍｇ）のエタノール
（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍｌ）混液に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）および水（４ｍ
ｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ
塩酸を加えて液を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮する。得られる析出物を濾取し、標記化合
物（参考化合物１−１）を結晶として得る。

【００４０】（参考化合物１−１） ｍｐ ２３２〜２３６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０３６，２５８９，１６８
４，１６３０，１３３７，１２３０，９９３

【００４１】参考例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００４２】・４−［（４−トリル）アセチル］桂皮酸
（参考化合物１−２）

【００４３】・４−［（４−フルオロフェニル）アセチ
ル］桂皮酸（参考化合物１−３）

【００４４】・４−［（４−クロロフェニル）アセチ
ル］桂皮酸（参考化合物１−４）

【００４５】参考例２ ３−［４−（フェニルアセチル）フェニル］プロピオン
酸（参考化合物２−１）

【化９】

【００４６】１） 氷冷下、無水塩化アルミニウム
（４．２７ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍｌ）
溶液に、フェニル酢酸クロリド（３．４ｍｌ）を加えた
後、３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（５．１
ｇ）の無水１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液を滴
下する。氷冷下２０分間撹拌したのち、室温で一晩撹拌
する。氷（１００ｇ）を含む飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（１５０ｍｌ）に反応液を少量ずつ加える。析出物
を濾去する。濾液にエーテルを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、３−［４−（フェニルアセ
チル）フェニル］プロピオン酸エチルエステルを結晶と
して得る。

【００４７】ｍｐ ５０．５〜５２．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０５９，２９７７，２９２
１，１７３５，１６８２，１６０５，１４７９，１４５
５，１４３７，１３５７，１３１６，１１８１，８２２

【００４８】２） ３−［４−（フェニルアセチル）フ
ェニル］プロピオン酸エチルエステル（７００ｍｇ）の
エタノール（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３ｍｌ）
混液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．１ｍｌ）を加
え、室温で２時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水
溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる析出物を濾取し、標記化合物
（参考化合物２−１）を結晶として得る。

【００４９】（参考化合物２−１） ｍｐ １３２〜１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４９７，３０２８，１６８
０，１６０７，１４９８，１４５５，１３４８，１２２
１，１１８２，９９２，８２６

【００５０】参考例３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニルアセチル）桂皮酸ア
ミド（参考化合物３−１）

【化１０】

【００５１】４−（フェニルアセチル）桂皮酸（参考化
合物１−１、３．２３ｇ）の無水テトラヒドロフラン
（１２０ｍｌ）−クロロホルム（２０ｍｌ）混液の溶液
に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６４
ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．１９ｇ）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（３．１ｍｌ）および１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（２．５６ｇ）を加え、室温で５時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。析出物を濾取し、標記化合物
（参考化合物３−１、３．００ｇ）を結晶として得る。

【００５２】（参考化合物３−１） ｍｐ １３８．５〜１４１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０３０，１６８４，１６５
３，１６０４，１４９８，１４１３，１３２８，１２０
５，９９２，９６７

【００５３】参考例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００５４】・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（フェニ
ルアセチル）フェニル］プロピオン酸アミド（参考化合
物３−２） ｍｐ １２５〜１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０２８，２９０８，１６８
４，１６４０，１６０４，１４９５，１４５２，１４０
７，１１４１

【００５５】・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（４−トリ
ル）アセチル］桂皮酸アミド（参考化合物３−３）

【００５６】・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（４−フルオ
ロフェニル）アセチル］桂皮酸アミド（参考化合物３−
４）

【００５７】・４−［（４−クロロフェニル）アセチ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル桂皮酸アミド（参考化合物３−
５）

【００５８】・４−（フェニルアセチル）桂皮酸アミド
（参考化合物３−６）

【００５９】実施例１ １−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プ
ロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール
塩酸塩（化合物１−１）

【化１１】

【００６０】窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウ
ム（０．５８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）懸濁液に、氷冷しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
（フェニルアセチル）桂皮酸アミド（参考化合物３−
１、３．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７２ｍ
ｌ）溶液を滴下する。滴下終了後、室温で２０分間撹拌
する。

【００６１】反応液に無水硫酸ナトリウムを加え、撹拌
しながら少量ずつ水を滴下する。不溶物を濾去し、濾液
を減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、４．０Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液に溶
解する。減圧濃縮後、析出物を濾取し、標記化合物（化
合物１−１、０．８０ｇ）を結晶として得る。

【００６２】（化合物１−１） ｍｐ １５２〜１６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３３４，２９５４，２６６
４，１６５０，１４１８，１１６１，１０３４，９８
４，７５２，７０８

【００６３】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００６４】・１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール
（化合物１−２）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０２
６，２９４１，２８６０，２７７８，１４９５，１４５
４，１０４２

【００６５】・１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−（４−トリ
ル）−１−エタノール（化合物１−３）

【００６６】・１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−（４−フル
オロフェニル）−１−エタノール（化合物１−４）

【００６７】・２−（４−クロロフェニル）−１−［４
−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニ
ル］フェニル］−１−エタノール（化合物１−５）

【００６８】・１−［４−［（Ｅ）−３−アミノ−１−
プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノー
ル（化合物１−６）

【００６９】実施例２ １−［４−［（Ｅ）−３−（アセチルアミノ）−１−プ
ロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール
（化合物２−１）

【化１２】

【００７０】１−［４−［（Ｅ）−３−アミノ−１−プ
ロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール
（化合物１−６）をピリジン中無水酢酸と処理し、標記
化合物（化合物２−１）を得る。

【００７１】実施例３ １−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プ
ロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン
（化合物３−１）

【化１３】

【００７２】１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミ
ノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１
−エタノール塩酸塩（化合物１−１、８００ｍｇ）のジ
メチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液に室温で撹拌しな
がらトリエチルアミン（２．１ｍｌ）を加え、さらに三
酸化硫黄ピリジンコンプレックス（１．６ｇ）のジメチ
ルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を滴下する。室温で３
時間撹拌したのち、反応液に０．１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えエーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物（化合物３−１、２７０ｍｇ）を結晶と
して得る。

【００７３】（化合物３−１）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^−１）２７６７，１６８２，１５９９，１４５２，１
４０８，１３３２，１２１９，１１７５，９７５，７２
６，６９７

【００７４】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００７５】・１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（化
合物３−２） ｍｐ ３７．８〜４０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２８０９，２７５８，１６８
２，１６０１，１５６５，１４９３，１４５３，１４０
９

【００７６】・１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−（４−トリ
ル）−１−エタノン（化合物３−３）

【００７７】・１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−（４−フル
オロフェニル）−１−エタノン（化合物３−４）

【００７８】・２−（４−クロロフェニル）−１−［４
−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニ
ル］フェニル］−１−エタノン（化合物３−５）

【００７９】・１−［４−［（Ｅ）−３−（アセチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−
１−エタノン（化合物３−６）

【００８０】実施例４１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメ
チルアミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェ
ニル−２−プロペン−１−オン（化合物４−１）

【化１４】

【００８１】１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミ
ノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１
−エタノン（化合物３−１、２００ｍｇ）のジオキサン
（１０ｍｌ）溶液を耐圧管に入れ、パラホルムアルデヒ
ド（８６ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（２３３ｍ
ｇ）、酢酸（１滴）および無水硫酸マグネシウム（１
ｇ）を加えて全体を１２０℃に加熱しながら一晩撹拌す
る。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて液をアルカリ性とし酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物４−１、１４５ｍ
ｇ）を得る。

【００８２】（化合物４−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９４１，２７７１，１６
６４，１６０１，１４１２，１２１７，１１７５，９８
０，７００

【００８３】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００８４】・１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１
−オン（化合物４−２）

【００８５】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４１６，３０
２７，２９４２，２８１４，２７６５，１６６５，１６
０４，１４６５，１４１５，９８１，９１５

【００８６】・１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−（４−トリ
ル）−２−プロペン−１−オン（化合物４−３）

【００８７】・１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−（４−フル
オロフェニル）−２−プロペン−１−オン（化合物４−
４）

【００８８】・２−（４−クロロフェニル）−１−［４
−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニ
ル］フェニル］−２−プロペン−１−オン（化合物４−
５）

【００８９】・１−［４−［（Ｅ）−３−（アセチルア
ミノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−
２−プロペン−１−オン（化合物４−６）

【００９０】［製剤例］本発明化合物の点眼剤および経
口剤の製剤例を以下に示す。

【００９１】 １） 点眼剤 １０ｍｌ中 本発明化合物 １ｍｇ 濃グリセリン ２５０ｍｇ ポリソルベート８０ ２００ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 １Ｎ塩酸 適量 滅菌精製水 適量

【００９２】 ２） 錠剤 １００ｍｇ中 本発明化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ

【００９３】

【００９４】

【発明の効果】［薬理試験］本発明化合物の緑内障に対
する有用性を調べるため、本発明化合物が線維柱帯細胞
の形態に及ぼす作用について検討した。

【００９５】１）線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用 薬物の培養線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用を評価する
ことで、房水流出を亢進させる作用を有する薬物を見出
し得る可能性が報告されている（Invest.Ophthalmol. V
is. Sci., 33, 2631-2640 (1992)）。そこで上記文献に
記載された方法に準じて本発明化合物のウシ培養線維柱
帯細胞の形態に及ぼす作用を検討した。

【００９６】（実験方法）アッセイは、本発明化合物を
添加することによるウシ培養線維柱帯細胞の形態変化
を、画像解析により定量評価した。

【００９７】［細胞の調製］ウシ胎児血清（１０％）、
アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）およびゲンタ
マイシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加したほ乳類細胞培養
基本培地Ｄ−ＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medi
um 、Gibco 社製）で培養したウシ線維柱帯細胞（継代
数２〜５）を後述の薬物処理２４時間前に、トリプシン
−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ
ＥＤＴＡ・４Ｎａ）で処理して、２４穴プレートに播
種（１０^４cells／well）した。後述の薬物処理１２時
間前にりん酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った後、培
地をアンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）およびゲ
ンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加したＤ−ＭＥＭ
（以下培地Ａという）に交換した。後述の薬物処理１時
間前に、上記のように調製した細胞から細胞同士が接触
していない細胞を選び実験に用いた。

【００９８】［被験化合物溶液の調製］被験化合物は、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地Ａを
加えて濾過滅菌し、さらに培地Ａを加えて所定の濃度に
希釈した。この希釈液を５％炭酸ガス雰囲気下、後述の
薬物処理１時間前から３７℃で１時間恒温保持して被験
化合物溶液を調製した。

【００９９】［測定方法］まず、薬物処理１時間前の細
胞を自動位置検出装置（well-scanner）を用いて写真撮
影した。次いで、細胞の培地を被験化合物溶液に交換し
て薬物処理を行い、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で３
時間インキュベートをした後、well-scannerを用いて薬
物処理１時間前に撮影したのと同じ細胞を写真撮影し
た。

【０１００】（画像解析）撮影した細胞像を写真からＣ
ＣＤカメラ（HAMAMATU社製）にて、画像解析システムに
取り込んだ。取り込んだ細胞像の輪郭をトレースし、面
積を測定した。被験化合物の線維柱帯細胞に及ぼす形態
変化の程度は、下記の面積変化率（％）で示す。

【０１０１】

【式１】

【０１０２】（結果）表１に試験結果の一例として、線
維柱帯細胞の細胞面積を５０％縮小させるのに要した濃
度（ＥＣ_５０）を示す。また、対照薬物としてエタクリ
ン酸を用いた結果も合わせて示す。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】表１から判るように、本発明化合物は線維
柱帯細胞に対し、優れた細胞形態変化作用を有すること
が認められる。これらの効果は、公知の比較対照薬物で
あるエタクリン酸に比べて格段に優れたものであった。

【０１０５】以上のことから、本発明化合物は優れた細
胞形態変化作用を有しており、眼圧下降剤、即ち緑内障
の治療剤として有用であることが認められる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須原 寛 大阪市東淀川区下新庄３丁目９番19号 参 天製薬株式会社内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式[Ｉ]で表される化合物またはそ
   の塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一かまたは異なって、水素原
   子または低級アルキル基を示す。…は単結合または二重
   結合を示す。］
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物またはその塩類にお
   いて、Ｒ^３および／またはＲ^４が水素原子であり、該ア
   ミノ基が保護基で保護されている化合物またはその塩
   類。
3. 【請求項３】１）Ｒ^１が水素原子、低級アルキル基また
   はハロゲン原子から選択される基を示す；および／また
   は ２）Ｒ^２が水素原子を示す；および／または ３）Ｒ^３およびＲ^４がともに低級アルキル基を示す； 請求項１記載の化合物またはその塩類。
4. 【請求項４】１−［４−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミ
   ノ）−１−プロペニル］フェニル−２−フェニル−２−
   プロペン−１−オン、１−［４−［３−（ジメチルアミ
   ノ）プロピル］フェニル−２−フェニル−２−プロペン
   −１−オンよりなる群から選ばれる化合物またはそれら
   の塩類。
5. 【請求項５】請求項１記載の化合物またはその塩類を有
   効成分とする医薬組成物。
6. 【請求項６】請求項１記載の化合物またはその塩類を有
   効成分とする房水流出改善剤。
7. 【請求項７】請求項１記載の化合物またはその塩類を有
   効成分とする眼圧下降剤。
8. 【請求項８】下記一般式[IV]で表される化合物またはそ
   の塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一かまたは異なって、水素原
   子または低級アルキル基を示す。…は単結合または二重
   結合を示す。＞Ｘは＞ＣＨＯＨまたは＞Ｃ＝Ｏを示す。
   Ｒ^３および／またはＲ^４が水素原子である場合、該アミ
   ノ基は保護基で保護されていてもよい。］