JPH09100279A - 抗真菌剤、その化合物及びその製造方法並びにその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式(I) ; 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は塩素原子を示す。）で表され
る（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミ
ダゾリルアセトニトリル、又は（Ｒ）−（−）−（Ｅ）
−〔４─（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニト
リル及びそれらの塩類、抗真菌剤、その化合物及びその
製造方法並びにその使用方法。 【効果】 優れた抗真菌活性を有しており人間や動物の
真菌感染症治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は一般式(I) ；

【化５】 （式中、Ｒは水素原子又は塩素原子を示す。）で表され
る（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミ
ダゾリルアセトニトリル（以下、化合物Ａという）及び
その薬理学的に許容される塩類、又は（Ｒ）−（−）−
（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３
−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセ
トニトリル（以下、化合物Ｂという）及びその薬理学的
に許容される塩類を有効成分として含有する抗真菌剤、
該抗真菌剤によるｍｙｃｏｓｉｓの治療方法及び新規な
光学活性体である（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−
（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−
２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及び
その塩類並びにその製造方法に関するものである。

【０００２】化合物Ａ

【化６】 化合物Ｂ

【化７】

【０００３】

【従来の技術】従来、抗真菌活性を有する種々のアゾー
ル系化合物が知られているが、特開昭６０ー２１８３８
７号公報には一般式(a) ；

【化８】 で表されるイミダゾール化合物が開示され、更に特開昭
６２ー９３２２７号公報には抗真菌剤として有用である
ことが記載されている。又、特開平２−２７５８７７号
公報には上記イミダゾール化合物のうち、特定の化合物
の光学活性化合物がラセミ体に比べて白癬菌（Trichoph
yton mentagrophytes)に対して約１．４倍の活性を示す
事が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗真菌活性に
対して、ラセミ体と比して更に優れた活性を示す光学異
性体である抗真菌剤、その化合物及びその製造方法並び
にその使用方法を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、一般式(I) で表される化合物Ａ又は化合物Ｂ及
びそれらの薬理学的に許容される塩類、即ち（Ｒ）−エ
ナンチオマー体が皮膚糸状菌類の中でも特に高感受性株
に対してそれらのラセミ体に比して数倍の抗真菌活性を
有すること及び化合物Ａ並びに文献未記載の新規化合物
である化合物Ｂはそれらのラセミ体に比しても予測でき
ない抗真菌活性を有することを見いだし、本発明を完成
させたものである。特にTrichophyton rubrum に対して
化合物Ａ及び化合物Ｂは感受性が高く、それぞれのラセ
ミ体に比して２〜４倍の抗真菌活性を有している。

【０００６】化合物Ａは、例えば特開平２−２７５８７
７号公報に記載の製造方法により製造することができ、
化合物Ｂは下記に図示する製法により製造することがで
きる。

【化９】 （式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は同一又は異なっても良く、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を
示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。） 即ち、特開平２−２７５８７７号公報に記載の製造方法
と同様に、一般式(II)で表される（Ｓ）の立体配置を有
する光学活性グリコール誘導体あるいはその等価体と、
一般式 (III)で表されるジチオレート塩とを反応させる
ことにより目的物である化合物Ｂを製造することができ
る。一般式(II)で表される光学活性グリコール誘導体に
おけるX₁又はX₂のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を例示することができ、一
般式(III) で表されるジチオレート塩におけるアルカリ
金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム又はカ
リウム等のアルカリ金属原子を例示することができる。

【０００７】一般式（III)で表されるジチオレート塩
は、下記に示す１−シアノメチルイミダゾールと二硫化
炭素を塩基及び不活性溶媒の存在下に反応させることに
より製造することができる。

【化１０】 （式中、Ｍは前記に同じ） 本反応で使用できる不活性溶媒としては本反応の進行を
阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル等の極性溶媒、水及びこれらの混合溶媒
を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等をあげることができ、これらは固体のまま又は不
活性溶媒に溶解させて使用でき、塩基の使用量は１−シ
アノメチルイミダゾールに対し２〜８倍モルの範囲から
選択すればよく、望ましくは４〜６倍モルである。一般
式（II）の化合物は１−シアノメチルイミダゾールに対
して等モル又は過剰量用いることができる。反応温度は
０〜１００℃の範囲で選択すればよいが、望ましくは室
温付近である。反応時間は０．５〜２４時間の範囲から
選択できる。得られた化合物はＥ及びＺの幾何異性体混
合物であるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、
分別結晶等の方法により目的とする一般式(I) で表され
るＥ−異性体を単離精製できる。分別結晶及び再結精製
溶媒として、エタノール、酢酸エチル、エーテル、ヘキ
サン、アセトン等およびこれらの混合溶媒を用いること
ができるが、特に限定されるものではない。

【０００８】一般式（II）で表される光学活性原料化合
物は以下に図示する製造方法１〜３の公知の方法によっ
て製造することができる。 製造方法１.

【化１１】 （式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は前記に同じ。） 即ち、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法〔Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２） ５７，２７６８〕で
製造することができる（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）エタン−１，２−ジオールを適当なハロゲン
化剤（例えば，塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素
／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホニル
クロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによって
製造することができる。

【０００９】製造方法２.

【化１２】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｘ₂ は前記
に同じ。） 一般式（II）で表される化合物の中でＸ₁ が塩素原子又
は臭素原子の化合物（一般式（IIa)）は上記に図示する
ように、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９１），１１
３，７０６３〕で製造される（Ｒ）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−スチレンオキシドをハロゲン化水素
と反応させることにより一般式（IV）で表されるハロア
ルコール類とし、次いで該ハロアルコール類を適当なハ
ロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩
化炭素／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスル
ホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることに
より一般式(IIa) で表される目的物を製造することがで
きる。

【００１０】一般式（II）で表される化合物の中でＸ₂
が塩素原子又は臭素原子の化合物である一般式(IIb) で
表される化合物は、製造方法３に示す方法によって製造
することができる。 製造方法３.

【化１３】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｘ₁ は前記
に同じ。） 即ち、２，４−ジクロロフェナシルハライドから公知の
方法〔ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，５，１１５（１９８９）〕で合成できる構造式
（Ｖ）で表されるハロアルコール類を適当なハロゲン化
剤（例えば，塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素／
トリフェニルフォスフィン等）あるいはメタンスルホニ
ルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによっ
て得ることができる。

【００１１】本発明組成物は、人間や動物の真菌感染を
治療するのに有用な抗真菌剤である。例えば、これらは
白癬菌属（Trichophyton)、カンジダ属(Candida) 、アス
ペギルス属（Aspergills) 等に起因する局所性真菌感
染、粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いることが
できる。本発明の化合物Ａ又は化合物Ｂ及び薬理学的に
許容される塩類は、単独でもしくは医薬上許容される不
活性な担体または希釈剤からなる組成物を経口もしくは
非経口投与に適した投与剤型、例えば液剤、錠剤、乳化
剤、軟膏、クリーム、ローション、パップ剤等に調製し
て使用される。投与量は、年齢、体重、投与形態によっ
て異なるが、全身的治療の場合には、通常成人１日当た
り体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ以上、好ましくは０．
５〜５０ｍｇを１回または数回に分けて投与することが
できる。局所的治療、例えば塗布剤の場合、有効成分の
濃度が０．００１％以上、好ましくは０．１〜２％が最
適で、塗布量は１ｃｍ² 当たり３０ｍｇ〜１００ｍｇの
範囲で塗布すれば良い。本剤の適用にあたっては、他の
抗真菌剤、抗菌剤、例えばアンホテシンＢ、トリコマイ
シン、バリトイン、クロトリマゾールなどと混合して使
用してもよい。

【００１２】

【発明の実施の形態】次に本発明の実施の形態として実
施例、参考例、処方例及び試験例を示すが、本発明はこ
れらのみに限定されるものではない。尚、部は重量部を
表す。 実施例１（製造方法３による化合物Ｂの製造） １−（ａ）. （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノールの製造。

【化１４】 （Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ
−１，３−ピロロ−〔１，２−〕〔１，３，２〕オキサ
ザボロール３００ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）５ｍｌに加え、次に−２０℃でボラン−ＴＨＦ１．
０Ｍ溶液８ｍｌを滴下した。その後同温度で２，４−ジ
クロロフェナシルブロマイド２．７ｇのＴＨＦ８ｍｌ溶
液を滴下した。室温まで昇温した後、３時間攪拌し、メ
タノール１０ｍｌを加え過剰のボランを分解した後、反
応液を水中に注ぎ込みエーテルで抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マクネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製する
ことにより目的物２．５ｇを光学純度８０％ｅｅで得
た。

【００１３】１−（ｂ）．（Ｓ）−〔１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホ
ネートの製造。

【化１５】 （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブロ
モ−エタノール１．６ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解
し，次にトリエチルアミン６６０ｍｇを加え、氷冷下で
メタンスルホニルクロライド７５０ｍｇを滴下した。室
温で１時間攪拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸マク
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することによ
り目的物の粗生成物１．９ｇを得た。得られた粗生成物
は精製することなく次の反応へ使用した。

【００１４】１−(c). （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４
−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン
−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル
（化合物Ｂ）の製造。

【化１６】 水酸化カリウム４４０ｍｇをＤＭＳＯ １０ｍｌに加
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール３０
０ｍｇと二硫化炭素２１０ｍｇのＤＭＳＯ５ｍｌ溶液を
滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレート溶
液を調製した。次に（Ｓ）−〔１−（２，４−ジクロフ
ェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホネートの
粗生成物９５０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶液に、先に
調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下で滴下した。
その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水中に注ぎ
込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水
硫酸マクネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた結晶を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶すること
により目的物３５０ｍｇを光学純度９５％ｅｅで得た。

【００１５】実施例２（製造方法１による化合物Ｂの製
造） ２−（ａ）．（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネートの製
造。

【化１７】 公知の方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，２７６８
（１９９２）〕で合成した（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１，２−エタンジオール１．５ｇ（光
学純度９８％ｅｅ）とトリエチルアミン３．１ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下でメタンスルホニル
クロライド３．３ｇを滴下した。その後、室温で２時間
攪拌した後反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マクネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目
的物の粗生成物２．６ｇを得た。得られた粗生成物は精
製せずに次の反応に使用した。

【００１６】２−（ｂ） （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。

【化１８】 水酸化カリウム１．０９ｇをＤＭＳＯ ２０ｍｌに加
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール７５
０ｍｇと二硫化炭素５２０ｍｇのＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液
を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレート
溶液を調製した。次に（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネート
の粗生成物２．６１ｇのＤＭＳＯ ２０ｍｌ溶液に、先
に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下で滴下し
た。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水中に
注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、
無水硫酸マクネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた結晶
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶する
ことにより目的物１．２ｇを光学純度９９％ｅｅで得
た。 （注）：光学純度は光学活性ＨＰＬＣカラム、Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ ＯＤ（商標名、ダイセル化学工業（株）を
用いたＨＰＬＣの面積百分率から算出した。

【００１７】参考例１． （±）−（Ｅ）−〔４−（２
−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリルの製造 特開昭６２ー９３２２７号公報の実施例１に記載された
方法によって合成し、融点１４３．４℃、純度９９．４
％のラセミ化合物を得た。 参考例２． Ｒ−（＋）−（Ｅ）−〔４−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１
−イミダゾリルアセトニトリル（化合物Ａ）の製造 参考例１で得たラセミ化合物１００ｇをアセトン７００
〜８００mlに加熱、溶解し、過飽和溶液を調製した。こ
の溶液に特開平２ー２７５８７７号記載の方法で得た光
学活性体のＲ体の種晶約１０mgを加えた後、２５℃に冷
却し、４〜１５時間静置した。この間、晶出液の組成を
光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析を行い、ろ過時点
を決定した。析出した結晶を濾集し、同様の再結晶操作
を数回繰り返し、光学純度９９．０％ｅｅのＲ−エナン
チオマー２５ｇを得た。光学純度は光学活性ＨＰＬＣカ
ラム、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤＲ（商標名、ダイセル
化学工業（株））を用いてＨＰＬＣの面積百分率から算
出した。

【００１８】処方例１ 化合物Ａ又はＢ １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 化合物Ａ又はＢ ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒し篩別して顆粒剤とする。 処方例３ 化合物Ａ又はＢ ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７ 部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。

【００１９】処方例４ 化合物Ａ又はＢ ０．０１部 ０．５％カルボキシメチルセルロース ９９．９９部 に懸濁させて懸濁液とした。 処方例５ 化合物Ａ又はＢ １部 ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００ ９９部 を混合溶解して塗布用液剤とした。 処方例６ 化合物Ａ又はＢ ２部 ポリエチレングリコール ４００ ４９部 ポリエチレングリコール ４０００ ４９部 を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏とした。

【００２０】処方例７ 化合物Ａ又はＢ ３部 １，２−プロパンジオール ５部 グリセロールステアレート ５部 鯨ロウ ５部 イソプロピルミリステート １０部 ポリソルベート ４部 の混合物を加温、冷却し、次いで攪拌しながら水６８部を加えクリームとした。 処方例８ 化合物Ａ又はＢ１部、ベンジルアルコール５部、エタノ
ール３０部、プロピレングリコール４７部を混合溶解
し、次いでこの溶液に、ハイビスコーワ１０４（商標
名、和光純薬（株））を１部と精製水１５部からなる水
溶液を加え、均一な溶液を得た。次いで攪拌下に、ジイ
ソプロパノールアミン１部を加えてゲル剤を得た。 処方例９ 化合物Ａ又はＢ１部を、ベンジルアルコール５部とセバ
シン酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５部、
ステアリルアルコール６部、ソルビタンモノステアート
１部及びポリオキシエチレンモノステアレート８部を加
えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液を７０℃
に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し、次いで
攪拌を続けながら冷却してクリーム組成物を得た。

【００２１】試験例１． 白癬菌に対するin vitro抗真
菌活性 Sabouraud's glucose broth (SGB, 1% bacto-peptone及
び 4% glucose 含有）を用いたマクロ液体希釈法（薬剤
２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測
定した。ＳＧＢ９．８ｍｌを分注した試験管に、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した各化合物０．１
ｍｌ及び試験菌分生子懸濁液（ 1×10⁶conidia/ml）
０．１ｍｌ ａ加え、２７度で７日間培養した。培養
後、菌の生育を観察し、肉眼的に菌の発育を完全に阻止
した化合物の最小濃度をもってＭＩＣとした。結果を表
１に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】 （注）菌株Ａ：Trichophyton mentagrophytes 菌株Ｂ：Trichophyton rubrum ラセミＡ：化合物Ａのラセミ体 ラセミＢ：化合物Ｂのラセミ体 ＴＢＦ ：（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル ）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン塩酸塩（一般名 ：テルビナフィン）。

【００２４】試験例２ 化合物Ａのモルモット足白癬
モデルにおける治療試験 片面をアルミホイルで覆ったペーパーディスク（厚さ
１．５ｍｍ、直径８ｍｍ）に接種菌液（ Trichophyton
mentagrophytes TIMM 2789、1 ×10⁸ conidia/ml）をし
み込ませ、モルモット（雄Hartley 系、体重 400〜600
g、日本エスエルシー（株））後肢足底部に伸縮性粘着
テープで７日間固定感染した。ＰＥＧ４００に溶解した
各化合物を菌接種開始１０日後から１日１回０．１ｍｌ
ずつ足底全村に塗布し、塗布期間は３日間とした。化合
物最終塗布後５日目に局所皮膚の培養試験を以下のとお
り行った。足底部及び足踵部の皮膚を摘出し、両部位よ
り各１０個の皮膚小片（約２ｍｍ角）を切り出した。各
小片を抗生物質を含有するSabouraud's glucose agar上
に埋め込み、２７℃で１４日間培養し菌のコロニーが発
育したものを菌陽性小片とした。菌陽性小片を１個でも
含む感染局所（足底部及び足踵部を合わせた部位）を菌
陽性と判定した。さらに、感染局所の足底部および足踵
部ごとに、菌陽性小片数に基づいて次のとおりスコア化
し、感染強度とした。すなわち、１０個の小片中、菌陽
性小片の個数が１０、９、８、７、６、５、４、３、
２、１、０の場合をそれぞれ＋１０、＋９、＋８、＋
７、＋６、＋５、＋４、＋３、＋２、＋１、０とした．
得られた菌陽性率及び平均感染強度について、それぞれ
Fisherの正確確率検定法及びMann-WhitneyのＵ検定法に
より解析した。

【００２５】図１は本試験設定を図式化したものであ
る。結果を表２に示す。

【００２６】

【表３】 （注）ａ： p＜0.01 vs 無処理対照群 ｂ： p＜0.01 vs PEG 400 塗布対照群 ｃ： p＜0.05 vs １％ラセミＡ塗布群

【００２７】無処理群の菌陽性率は１００％となり、す
べての感染局所から菌が検出された。平均感染強度でみ
ると足底部で＋７．７の高い値が得られたが、足踵部で
は＋５．４となり、足踵部の感染の程度は足底部よりも
弱い傾向にあることが示された。PEG 400 塗布群でもほ
ぼ同様の成績が得られ、溶媒による治療効果は認められ
なかった。１％ラセミＡ塗布群では無処理群、PEG 400
塗布群と比べて有意な治療効果を示したが、菌陽性率は
４０％で足底部および足踵部の平均感染強度がそれぞれ
＋０．６および＋０．２となり、菌接種した１０足部中
４足部より菌が検出された。０．５％化合物Ａ塗布群で
は菌陽性率が２０％と１％ラセミＡ塗布群に比べ２倍高
い効果を示し、1 ％化合物塗布群ではすべての感染局所
で培養陰性という非常に優れた効果、即ち完全な真菌学
的治癒が得られた。化合物ＡとラセミＡと比較した結
果、同一濃度では化合物ＡはラセミＡを大幅に上回る治
療効果を示すこと、また化合物Ａを有効成分(A.I.)とし
てA.I.換算で同一濃度となる０．５％化合物Ａと１％ラ
セミＡを比較した場合にも化合物ＡはラセミＡの２倍以
上高い優れた効果を示すことが明らかとなった。本試験
に供試したT.mentagrophytes TIMM 2789に対するＭＩＣ
をみると化合物ＡはラセミＡの４倍強いin vitro抗菌活
性を有しているが、この抗菌力の差が in vivoでの感染
モデルに対する治療試験においても反映されたことは明
らかである。

【００２８】試験例３ Candida albicansに対する i
n vitro 抗菌活性 ０．１６５Ｍモルホリノプロパンスルホン酸で緩衝化し
たＢＰＭＩ １６４０（ｐＨ７．０）を用いたミクロ液
体希釈法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）を測定した。試験菌酵母細胞懸濁液（１〜５
×１０³ cells/ml）１００μｌ及び予め各化合物を添加
しておいた培地１００μｌを平底マイクロカルチャープ
レートの各穴に分注し、３５℃にて４８時間培養後、６
３０ｎｍで各穴の培養濁度を測定し、対照培養の菌の発
育（懸濁液として測定）に対して８０％の発育阻害を示
した化合物の最小濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）とした。結果を表３に示す。

【００２９】

【表４】 （注）ＦＣＺ：２−（２，４−ジフロロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（一般名 ；フルコナゾール）

【００３０】試験例４．Aspergilus fumigatusに対する
in vitro抗菌活性 Casitone agar （0.9% bacto-casitone, 1% bacto-yeas
t extract, 2% glucose, 0.1% KH₂PO₄, 0.1% Na₂PO₄, 1
% Na₃C₆H₅O₇ 及び1.6% agar 含有）を用いた寒天平板希
釈法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）を測定した。試験菌分生子懸濁液（１×１０⁶ co
nidia/ml）の１白金耳量を各化合物を含有する寒天平板
上に画線塗沫し、３５℃で４８時間培養後、菌の発育を
観察し、肉眼的に菌の発育を完全に阻止した化合物の最
小濃度をもってＭＩＣとした。結果を表４に示す。

【００３１】

【表５】 （注）ＩＴＺ：（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−〔ｐ−〔４−〔ｐ−〔〔（２ Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾ−ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキ シ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕−Δ² −１，２，４−トリアゾ リン−５−オン（一般名；イトラコナゾール）。

【００３２】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）（Ｒ）−（＋）−
（Ｅ）−〔４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニト
リル、又は（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４─（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びそれらの塩
類は優れた抗真菌活性を有しており人間や動物の真菌感
染症治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２の試験設定を図式化した行程図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は塩素原子を示す。）で表され
   る（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−〔４─（２─クロロフェニ
   ル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミ
   ダゾリルアセトニトリル、又は（Ｒ）−（−）−（Ｅ）
   −〔４─（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチ
   オラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニト
   リル及びそれらの薬理学的に許容される塩類を有効成分
   として含有することを特徴とする抗真菌剤。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−〔４─（２─
   クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその薬理学
   的に許容される塩類を有効成分とする請求項１記載の抗
   真菌剤。
3. 【請求項３】 （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４─（２，
   ４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イ
   リデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその薬
   理学的に許容される塩類を有効成分とする請求項１記載
   の抗真菌剤。
4. 【請求項４】 （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４─（２，
   ４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イ
   リデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその塩
   類。
5. 【請求項５】 一般式(II) ; 【化２】 （式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は同一又は異なっても良く、メタ
   ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
   ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
   す。）で表される光学活性グリコール誘導体あるいはそ
   の等価体と、一般式(III) ; 【化３】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）で表されるジ
   チオレート塩とを反応させることを特徴とする構造式
   (I') ; 【化４】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
   ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリルの製造方法。
6. 【請求項６】 局所的真菌感染、又は全身性真菌感染を
   治療するために請求項１記載の抗真菌剤の薬理学的に有
   効な量を投与又は塗布することを特徴とするｍｙｃｏｓ
   ｉｓに対する使用方法。
7. 【請求項７】 抗真菌剤が（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−
   〔４─（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−
   ２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及び
   その薬理学的に許容される塩類を有効成分とする請求項
   ６記載のｍｙｃｏｓｉｓに対する使用方法。
8. 【請求項８】 抗真菌剤が（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−
   〔４─（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
   ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
   ル及びその薬理学的に許容される塩類を有効成分とする
   請求項６記載のｍｙｃｏｓｉｓに対する使用方法。