JP3589818B2 - 抗真菌剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗真菌剤として有用な新規ベンジルアミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したことにより、その患者数が増大してきた。しかしながら、未だに確実な治療法及び治療薬が見出されておらず、現代における克服されていない疾病の一つに数えられている。これまでにその治療薬を見出すために大いなる労力が払われてきており、抗真菌作用について多くの化合物がスクリーニングにかけられたが、ｉｎｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見出されていた物質でも、実際の臨床段階に於いてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果が得られたものは今のところ極めて少ない。故に、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。一方、後記一般式（Ｉ）に示される化合物は何れも新規化合物であり、この様な化合物が抗真菌作用を有するであろう事は、全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況の下で為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核を見出し、抗真菌作用を有する新規化合物を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑み、新規母核を見いだすべく鋭意合成・抗真菌スクリーニングを重ねた結果、特定のベンジルアミン誘導体化合物にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明する。
【０００５】
本発明は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン（化合物１）又はＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン（化合物２）であるベンジルアミン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩、及び該化合物からなる抗真菌剤、並びにそれを含有する医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の化合物
本発明の化合物は、後述の化合物１及び２のベンジルアミン誘導体（以下、本発明化合物と記載することがある）及び生理的に許容されるこれらの塩である。生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が例示できる。これらのうち最も好ましいものは塩酸塩である。これらの塩は、本発明化合物を用いて常法に従って得ることができる。例えば、極性又は非極性溶媒中で本発明化合物と酸とを混合すればよい。本発明化合物は、例えばハロゲン化化合物とアミン誘導体を縮合させてやればよい。かくして得られた化合物は、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の精製手段で精製することができる。本発明化合物は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン（化合物１）又はＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミンである（化合物２）である。
【０００８】
【化７】
（化合物１）
【０００９】
【化８】
（化合物２）
【００１１】
（２）本発明の組成物
本発明の組成物は、上記化合物を含有することを特徴とする。上記化合物は唯一種を含有せしめても良いし二種を混合して含有せしめても良い。組成物としては、抗真菌剤を含有していることが知られている組成物であれば、特段の限定を受けずに用いることができる。この様な組成物としては、例えば、皮膚外用剤や洗浄・消毒用の外用剤等の医薬組成物、靴下や下着などの衣服、歯ブラシやボールペン等のプラスチック製品などが例示でき、この中では、医薬組成物、とりわけ皮膚外用剤が最も好ましい。組成物中へ本発明の化合物を含有せしめる方法であるが、これらは従来の技術に従って行えばよい。例えば、医薬組成物であれば、他の成分とともに乳化或いは可溶化したり、粉体成分中に混ぜ込んで造粒等すればよい。又、衣服には、繊維を製造する段階で溶融混合し紡糸したり、衣服に含浸させたりすればよい。プラスチック製品には、溶融混合するのが好ましい。又、木材等に黴防止の意味で含浸することも可能である。
【００１２】
本発明の組成物は、本発明化合物以外に、これらの組成物が通常含有する任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、医薬組成物においては、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、ｐＨ調節剤、糖衣剤、乳化・分散・可溶化剤等が挙げられ、中でも皮膚外用剤では、流動パラフィンやワセリン等の炭化水素類、ゲイロウやミツロウ等のエステル類、オリーブ油や牛脂等のトリグリセライド類、セタノールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸やオレイン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールやグリセリン等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤類、カチオン界面活性剤類、増粘剤等が例示できる。又、衣服やプラスチックでは、可塑剤、架橋剤、着色剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤等が例示できる。本発明の組成物に於ける本発明の化合物の含有量であるが、０．００１〜２０重量％が好ましく、０．０１〜１５重量％がより好ましく、０．１〜１０重量％が更に好ましい。
【００１３】
【実施例】
以下に、発明の実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明がこれらの例のみに限定を受けないことは言うまでもない。
【００１４】
（実施例１）製造例
ピリジン２０ｍｌに無水酢酸１０ｍｌ（１０６ｍｍｏｌ）を混合し、氷浴で攪拌しながらｍ−クレゾール５．００ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後氷浴から出し、室温で６時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、残渣をエーテルで抽出して有機層を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−メチルフェニル アセテートを６．００ｇ（収率８６．５％）得た。このうち５．８０ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモこはく酸イミド６．８７ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル１５０ｍｇとともに四塩化炭素９０ｍｌに混合し、５時間還流した。析出した白色結晶を濾別し、濾液を減圧下で留去すると黄色オイル状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製したが、３−ブロモメチルフェニル アセテートが３−メチルフェニル アセテートと３−ジブロモメチルフェニル アセテートとの混合物として６．６６ｇ得られた。１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果から、３化合物のモル比は１２：２：１である。補正された収率は７５．３％である。一方、クロロホルム１００ｍｌにｐ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸１０．１ｇ、塩化チオニル２０．２ｇを混合し、５時間加熱還流した。溶媒と残存塩化チオニルを減圧留去した後、クロロホルム１０ｍｌに溶解し、４０％メチルアミン−メタノール溶液１７ｍｌに氷冷下滴下した。これを室温に戻し４８時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、ジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、有機層に水、次いで飽和食塩水を加え洗浄した。これを更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し溶媒を留去し、Ｎ−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸アミドを得た。これをジエチルエーテル１１０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム３ｇを混合し、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。氷冷下水を加え反応を停止させた後不溶物を濾過しジエチルエーテルで不溶物を洗浄した。水で濾液を洗い、溶媒を減圧留去してＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミンを３．６９ｇ（収率３６．７％）得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌにＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミン２．０２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１．４４ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を混合し、氷浴で攪拌しながら３−ブロモメチルフェニル アセテート２．３７ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下した。滴下後氷浴から出し、室温までもどしてから４０℃で１６時間加熱後、６５℃で更に２時間加熱した。室温まで放冷してから水を加えて反応を止め、クロロホルム抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−アミノメチルフェニル アセテート２．９８ｇ（収率９２．９％）を得た。エタノール４７．５ｍｌ、水２．５ｍｌ、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−アミノメチルフェニル アセテート２．９８ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム１．０４ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を混合し、２．５時間還流した。減圧下でエタノールを留去し、残渣に２Ｎ塩酸を滴下して中性にし、クロロホルム１００ｍｌで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）メチルアミン１．６８ｇ（収率６７．８％）を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌにＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）メチルアミン１．６８ｇ（６．４８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン１．０６ｇ（７．００ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で攪拌しながら水素化ナトリウム０．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで１１０℃で４時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン（化合物１）０．６３ｇ（収率２７．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。
０．９１（９Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ×２，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，８．３７Ｈｚ），６．７９〜７．２２（６Ｈ，ｍ）
ジイソプロピルエーテル５０ｍｌに化合物１を０．５０ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）溶解し、室温で攪拌しながら４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．４３ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。ジイソプロピルエーテルを２００ｍｌ追加し、そのまま室温で１４時間攪拌した後、さらに１００ｍｌ追加した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、デシケータ内で乾燥し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン塩酸塩を白色結晶として０．５０ｇ（収率９０．９％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。融点１７３〜１７６℃。
１．０４（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９３〜４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２０〜４．２８（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，８．３７Ｈｚ），７．１３〜７．５５（７Ｈ，ｍ），１２．７（１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトルは以下の通り（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−１）。
２９５７，２９０７，２８６９，２５１３，１５８８，１４７４，１４６５，１３６５，１２７０，１２６１
【００１５】
（実施例２）製造例
ｏ−クレゾール１．７４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し氷冷下攪拌しながら６０％水素化ナトリウム（油状）０．８ｇを加えた。室温にもどして発泡が止むまで攪拌した後、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン２．９１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後油浴上で１１０〜１２０℃で２２時間加熱攪拌した。冷後反応液を水に注ぎエーテル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１，ｎ−ヘキサン）、２−（２，２−ジメチルプロポキシ）トルエンを２．４７ｇ（収率８６．１％）得た。２−（２，２−ジメチルプロポキシ）トルエン２．４６ｇを四塩化炭素５０ｍｌに溶解しＮ−ブロモこはく酸イミド２．４６ｇ、過酸化ベンゾイル５０ｍｇを加えて３時間加熱還流した。不溶物を濾取、四塩化炭素で洗浄後、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジルブロミド１．０５ｇ（収率２９．６％）を得た。（例１）において既に合成済のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミン３１０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム１９０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに混合し、氷浴で攪拌しながら２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジルブロミド４００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を滴下した。滴下後氷浴から出し、室温で２３時間攪拌を続けた後、水を加えて反応を止めた。クロロホルム１００ｍｌで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン（化合物２）を薄黄色オイル状化合物として０．３８ｇ（収率６８．９％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。
０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１９（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），７．０２〜７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ）
酢酸エチル５ｍｌに化合物２を０．３８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）溶解し、室温で攪拌しながら４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．３９ｍｌ（１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、ジエチルエーテル１００ｍｌを加え、さらに３時間攪拌後、ジエチルエーテル１００ｍｌを追加し１２時間攪拌した。析出した白色結晶を濾取し、酢酸エチル−エタノール−エーテル混合溶媒より再結晶を行いＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン塩酸塩を白色結晶として１２０ｍｇ（収率２８．８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。融点２０３〜２０４℃。
０．９３（９Ｈ，ｓ），１．２５（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．３４〜７．５０（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲスペクトルは以下の通り（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−１）。
２９５４，２９０６，２８６８，１４９４，１４７４，１４５８，１３６５，１２４６
【００１７】
（実施例３）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物である、化合物１とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作成した。
ポリスチレン小球 ９９重量部
化合物１の塩酸塩 １重量部
【００１８】
（実施例４）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物である、化合物２とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作成した。
ポリスチレン小球 ９５重量部
化合物２の塩酸塩 ５重量部
【００２０】
（実施例５）組成物の例下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物１の塩酸塩 １重量部
【００２１】
（実施例６）組成物の例下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
吸水軟膏 ９５重量部
化合物２の塩酸塩 ５重量部
【００２３】
（実施例７）組成物の例下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。
エタノール ９２重量部
メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部
化合物１ １重量部
プロピレングリコール ５重量部
【００２４】
（実施例８）組成物の例下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。
エタノール ９２重量部
メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部
化合物２の塩酸塩 １重量部
プロピレングリコール ５重量部
【００２６】
（実施例９）抗真菌活性測定（最小生育阻止濃度の測定）
皮膚糸状菌に対する本発明の化合物の抗真菌作用を求めた。即ち、試験糸状菌 株を予めサブロー寒天培地（日水製薬社製；ペプトン １．０％、ブドウ糖 ４．０％、寒天 １．５％、ｐＨ５．９）の斜面培地に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせた。次に０．０５重量／容量％ツィーン８０を含有する滅菌生理食塩水を加え、表面を白金耳で擦りながら分生子を遊離、浮遊させた。この分生子遊離液を２枚重ねの滅菌ガーゼで濾過し、寒天や菌糸塊を除去した。濾液中の分生子の濃度が血球計算盤を用いて１０5個／ｍｌになるように同生理食塩水で調整し、これを試験菌菌液とした。一方、化合物１，２の塩酸塩を５ｍｇとり、ジメチルスルホキシド１ｍｌを加え原液とし、その５００μｌをとり、ジメチルスルホキシド５００μｌを加え２倍希釈液を調製した。同様の操作を繰り返し、５〜０．０１ｍｇ／ｍｌ（試験系の最終濃度５０〜０．１μｇ／ｍｌ）の１０段階の希釈薬剤溶液を調製した。試験薬剤の各種希釈濃度溶液を滅菌シャーレ中に、１００μｌ分注した。次に滅菌溶解したサブロー寒天培地（ペプトン １．０％、ブドウ糖 ４．０％、寒天 １．５％、ｐＨ７．０）を１０ｍｌ加え、良く混和後、固化させた。次に既に調製済の試験菌菌液をミクロプランターを用いて、５μｌずつ接種した。培養は２７℃で１週間行い、可視的発育を明確に抑える最小薬剤濃度をＭＩＣ値とした。結果は、表１に示す。この結果から本発明の化合物が優れた抗真菌作用を有していることが判る。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌剤に好適な新規化合物を提供できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗真菌剤として有用な新規ベンジルアミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したことにより、その患者数が増大してきた。しかしながら、未だに確実な治療法及び治療薬が見出されておらず、現代における克服されていない疾病の一つに数えられている。これまでにその治療薬を見出すために大いなる労力が払われてきており、抗真菌作用について多くの化合物がスクリーニングにかけられたが、ｉｎｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見出されていた物質でも、実際の臨床段階に於いてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果が得られたものは今のところ極めて少ない。故に、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。一方、後記一般式（Ｉ）に示される化合物は何れも新規化合物であり、この様な化合物が抗真菌作用を有するであろう事は、全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況の下で為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核を見出し、抗真菌作用を有する新規化合物を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑み、新規母核を見いだすべく鋭意合成・抗真菌スクリーニングを重ねた結果、特定のベンジルアミン誘導体化合物にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明する。
【０００５】
本発明は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン（化合物１）又はＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン（化合物２）であるベンジルアミン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩、及び該化合物からなる抗真菌剤、並びにそれを含有する医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の化合物
本発明の化合物は、後述の化合物１及び２のベンジルアミン誘導体（以下、本発明化合物と記載することがある）及び生理的に許容されるこれらの塩である。生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が例示できる。これらのうち最も好ましいものは塩酸塩である。これらの塩は、本発明化合物を用いて常法に従って得ることができる。例えば、極性又は非極性溶媒中で本発明化合物と酸とを混合すればよい。本発明化合物は、例えばハロゲン化化合物とアミン誘導体を縮合させてやればよい。かくして得られた化合物は、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の精製手段で精製することができる。本発明化合物は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン（化合物１）又はＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミンである（化合物２）である。
【０００８】
【化７】
【０００９】
【化８】
【００１１】
（２）本発明の組成物
本発明の組成物は、上記化合物を含有することを特徴とする。上記化合物は唯一種を含有せしめても良いし二種を混合して含有せしめても良い。組成物としては、抗真菌剤を含有していることが知られている組成物であれば、特段の限定を受けずに用いることができる。この様な組成物としては、例えば、皮膚外用剤や洗浄・消毒用の外用剤等の医薬組成物、靴下や下着などの衣服、歯ブラシやボールペン等のプラスチック製品などが例示でき、この中では、医薬組成物、とりわけ皮膚外用剤が最も好ましい。組成物中へ本発明の化合物を含有せしめる方法であるが、これらは従来の技術に従って行えばよい。例えば、医薬組成物であれば、他の成分とともに乳化或いは可溶化したり、粉体成分中に混ぜ込んで造粒等すればよい。又、衣服には、繊維を製造する段階で溶融混合し紡糸したり、衣服に含浸させたりすればよい。プラスチック製品には、溶融混合するのが好ましい。又、木材等に黴防止の意味で含浸することも可能である。
【００１２】
本発明の組成物は、本発明化合物以外に、これらの組成物が通常含有する任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、医薬組成物においては、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、ｐＨ調節剤、糖衣剤、乳化・分散・可溶化剤等が挙げられ、中でも皮膚外用剤では、流動パラフィンやワセリン等の炭化水素類、ゲイロウやミツロウ等のエステル類、オリーブ油や牛脂等のトリグリセライド類、セタノールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸やオレイン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールやグリセリン等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤類、カチオン界面活性剤類、増粘剤等が例示できる。又、衣服やプラスチックでは、可塑剤、架橋剤、着色剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤等が例示できる。本発明の組成物に於ける本発明の化合物の含有量であるが、０．００１〜２０重量％が好ましく、０．０１〜１５重量％がより好ましく、０．１〜１０重量％が更に好ましい。
【００１３】
【実施例】
以下に、発明の実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明がこれらの例のみに限定を受けないことは言うまでもない。
【００１４】
（実施例１）製造例
ピリジン２０ｍｌに無水酢酸１０ｍｌ（１０６ｍｍｏｌ）を混合し、氷浴で攪拌しながらｍ−クレゾール５．００ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後氷浴から出し、室温で６時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、残渣をエーテルで抽出して有機層を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−メチルフェニル アセテートを６．００ｇ（収率８６．５％）得た。このうち５．８０ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモこはく酸イミド６．８７ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル１５０ｍｇとともに四塩化炭素９０ｍｌに混合し、５時間還流した。析出した白色結晶を濾別し、濾液を減圧下で留去すると黄色オイル状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製したが、３−ブロモメチルフェニル アセテートが３−メチルフェニル アセテートと３−ジブロモメチルフェニル アセテートとの混合物として６．６６ｇ得られた。１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果から、３化合物のモル比は１２：２：１である。補正された収率は７５．３％である。一方、クロロホルム１００ｍｌにｐ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸１０．１ｇ、塩化チオニル２０．２ｇを混合し、５時間加熱還流した。溶媒と残存塩化チオニルを減圧留去した後、クロロホルム１０ｍｌに溶解し、４０％メチルアミン−メタノール溶液１７ｍｌに氷冷下滴下した。これを室温に戻し４８時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、ジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、有機層に水、次いで飽和食塩水を加え洗浄した。これを更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し溶媒を留去し、Ｎ−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸アミドを得た。これをジエチルエーテル１１０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム３ｇを混合し、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。氷冷下水を加え反応を停止させた後不溶物を濾過しジエチルエーテルで不溶物を洗浄した。水で濾液を洗い、溶媒を減圧留去してＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミンを３．６９ｇ（収率３６．７％）得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌにＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミン２．０２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１．４４ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を混合し、氷浴で攪拌しながら３−ブロモメチルフェニル アセテート２．３７ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下した。滴下後氷浴から出し、室温までもどしてから４０℃で１６時間加熱後、６５℃で更に２時間加熱した。室温まで放冷してから水を加えて反応を止め、クロロホルム抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−アミノメチルフェニル アセテート２．９８ｇ（収率９２．９％）を得た。エタノール４７．５ｍｌ、水２．５ｍｌ、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−アミノメチルフェニル アセテート２．９８ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム１．０４ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を混合し、２．５時間還流した。減圧下でエタノールを留去し、残渣に２Ｎ塩酸を滴下して中性にし、クロロホルム１００ｍｌで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）メチルアミン１．６８ｇ（収率６７．８％）を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌにＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）メチルアミン１．６８ｇ（６．４８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン１．０６ｇ（７．００ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で攪拌しながら水素化ナトリウム０．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで１１０℃で４時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン（化合物１）０．６３ｇ（収率２７．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。
０．９１（９Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ×２，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，８．３７Ｈｚ），６．７９〜７．２２（６Ｈ，ｍ）
ジイソプロピルエーテル５０ｍｌに化合物１を０．５０ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）溶解し、室温で攪拌しながら４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．４３ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。ジイソプロピルエーテルを２００ｍｌ追加し、そのまま室温で１４時間攪拌した後、さらに１００ｍｌ追加した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、デシケータ内で乾燥し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン塩酸塩を白色結晶として０．５０ｇ（収率９０．９％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。融点１７３〜１７６℃。
１．０４（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９３〜４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２０〜４．２８（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，８．３７Ｈｚ），７．１３〜７．５５（７Ｈ，ｍ），１２．７（１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトルは以下の通り（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−１）。
２９５７，２９０７，２８６９，２５１３，１５８８，１４７４，１４６５，１３６５，１２７０，１２６１
【００１５】
（実施例２）製造例
ｏ−クレゾール１．７４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し氷冷下攪拌しながら６０％水素化ナトリウム（油状）０．８ｇを加えた。室温にもどして発泡が止むまで攪拌した後、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン２．９１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後油浴上で１１０〜１２０℃で２２時間加熱攪拌した。冷後反応液を水に注ぎエーテル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１，ｎ−ヘキサン）、２−（２，２−ジメチルプロポキシ）トルエンを２．４７ｇ（収率８６．１％）得た。２−（２，２−ジメチルプロポキシ）トルエン２．４６ｇを四塩化炭素５０ｍｌに溶解しＮ−ブロモこはく酸イミド２．４６ｇ、過酸化ベンゾイル５０ｍｇを加えて３時間加熱還流した。不溶物を濾取、四塩化炭素で洗浄後、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジルブロミド１．０５ｇ（収率２９．６％）を得た。（例１）において既に合成済のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）メチルアミン３１０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム１９０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに混合し、氷浴で攪拌しながら２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジルブロミド４００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を滴下した。滴下後氷浴から出し、室温で２３時間攪拌を続けた後、水を加えて反応を止めた。クロロホルム１００ｍｌで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン（化合物２）を薄黄色オイル状化合物として０．３８ｇ（収率６８．９％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。
０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１９（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），７．０２〜７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ）
酢酸エチル５ｍｌに化合物２を０．３８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）溶解し、室温で攪拌しながら４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．３９ｍｌ（１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、ジエチルエーテル１００ｍｌを加え、さらに３時間攪拌後、ジエチルエーテル１００ｍｌを追加し１２時間攪拌した。析出した白色結晶を濾取し、酢酸エチル−エタノール−エーテル混合溶媒より再結晶を行いＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−〔２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル〕メチルアミン塩酸塩を白色結晶として１２０ｍｇ（収率２８．８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、ｐｐｍ）は次に示す。融点２０３〜２０４℃。
０．９３（９Ｈ，ｓ），１．２５（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．３４〜７．５０（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲスペクトルは以下の通り（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−１）。
２９５４，２９０６，２８６８，１４９４，１４７４，１４５８，１３６５，１２４６
【００１７】
（実施例３）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物である、化合物１とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作成した。
ポリスチレン小球 ９９重量部
化合物１の塩酸塩 １重量部
【００１８】
（実施例４）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物である、化合物２とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作成した。
ポリスチレン小球 ９５重量部
化合物２の塩酸塩 ５重量部
【００２０】
（実施例５）組成物の例下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物１の塩酸塩 １重量部
【００２１】
（実施例６）組成物の例下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
吸水軟膏 ９５重量部
化合物２の塩酸塩 ５重量部
【００２３】
（実施例７）組成物の例下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。
エタノール ９２重量部
メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部
化合物１ １重量部
プロピレングリコール ５重量部
【００２４】
（実施例８）組成物の例下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。
エタノール ９２重量部
メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部
化合物２の塩酸塩 １重量部
プロピレングリコール ５重量部
【００２６】
（実施例９）抗真菌活性測定（最小生育阻止濃度の測定）
皮膚糸状菌に対する本発明の化合物の抗真菌作用を求めた。即ち、試験糸状菌 株を予めサブロー寒天培地（日水製薬社製；ペプトン １．０％、ブドウ糖 ４．０％、寒天 １．５％、ｐＨ５．９）の斜面培地に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせた。次に０．０５重量／容量％ツィーン８０を含有する滅菌生理食塩水を加え、表面を白金耳で擦りながら分生子を遊離、浮遊させた。この分生子遊離液を２枚重ねの滅菌ガーゼで濾過し、寒天や菌糸塊を除去した。濾液中の分生子の濃度が血球計算盤を用いて１０5個／ｍｌになるように同生理食塩水で調整し、これを試験菌菌液とした。一方、化合物１，２の塩酸塩を５ｍｇとり、ジメチルスルホキシド１ｍｌを加え原液とし、その５００μｌをとり、ジメチルスルホキシド５００μｌを加え２倍希釈液を調製した。同様の操作を繰り返し、５〜０．０１ｍｇ／ｍｌ（試験系の最終濃度５０〜０．１μｇ／ｍｌ）の１０段階の希釈薬剤溶液を調製した。試験薬剤の各種希釈濃度溶液を滅菌シャーレ中に、１００μｌ分注した。次に滅菌溶解したサブロー寒天培地（ペプトン １．０％、ブドウ糖 ４．０％、寒天 １．５％、ｐＨ７．０）を１０ｍｌ加え、良く混和後、固化させた。次に既に調製済の試験菌菌液をミクロプランターを用いて、５μｌずつ接種した。培養は２７℃で１週間行い、可視的発育を明確に抑える最小薬剤濃度をＭＩＣ値とした。結果は、表１に示す。この結果から本発明の化合物が優れた抗真菌作用を有していることが判る。
【００２７】
【表１】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌剤に好適な新規化合物を提供できる。
Claims (5)
- Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミン又はＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］メチルアミンであるベンジルアミン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩。
- 生理的に許容される塩が塩酸塩である請求項１記載の化合物。
- 請求項１又は２記載の化合物からなる抗真菌剤。
- 請求項１又は２記載の化合物のから選ばれる１種ないしは２種以上を含有する抗真菌剤組成物。
- 医薬であることを特徴とする請求項４記載の抗真菌剤組成物。
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