JP2000053620A - 芳香族抗真菌剤 - Google Patents
芳香族抗真菌剤Info
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- JP2000053620A JP2000053620A JP23361498A JP23361498A JP2000053620A JP 2000053620 A JP2000053620 A JP 2000053620A JP 23361498 A JP23361498 A JP 23361498A JP 23361498 A JP23361498 A JP 23361498A JP 2000053620 A JP2000053620 A JP 2000053620A
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- Japan
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- compound
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- butylbenzyl
- tert
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、抗真菌作用を有する新規母核の化
合物を見いだすことを課題とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ）に表される、芳香族化合物
及び／又は生理的に許容されるその塩を作成し、医薬な
どの組成物に抗真菌剤として含有させる。本発明によれ
ば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供でき
る。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は
炭素数１〜４のハロゲン原子を有していても良い炭化水
素基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化
水素基を表し、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ａはメチレン基又は酸素原子を表す。）
合物を見いだすことを課題とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ）に表される、芳香族化合物
及び／又は生理的に許容されるその塩を作成し、医薬な
どの組成物に抗真菌剤として含有させる。本発明によれ
ば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供でき
る。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は
炭素数１〜４のハロゲン原子を有していても良い炭化水
素基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化
水素基を表し、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ａはメチレン基又は酸素原子を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌剤に好適な、
新規芳香族化合物に関する。
新規芳香族化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】水虫に代表される表在性真菌症は、生活
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、
表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアス
ペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が
極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシン
Ｂを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、
新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、
表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアス
ペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が
極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシン
Ｂを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、
新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物
は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様
な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られ
ていなかった。
は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様
な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られ
ていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母
核の化合物を見いだすことを課題とする。
況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母
核の化合物を見いだすことを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】この様な状況に鑑みて、本発明者ら
は抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研
究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物及
び／又は生理的に許容されるその塩にその様な作用を見
いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明につ
いて実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
は抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研
究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物及
び／又は生理的に許容されるその塩にその様な作用を見
いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明につ
いて実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化６】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は
炭素数１〜４のハロゲン原子を有していても良い炭化水
素基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化
水素基を表し、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ａはメチレン基又は酸素原子を表す。）
炭素数１〜４のハロゲン原子を有していても良い炭化水
素基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化
水素基を表し、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ａはメチレン基又は酸素原子を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】（１）本発明の一般式（Ｉ）に表
される化合物 本発明の一般式（Ｉ）に表される化合物は、対応する芳
香族アミンとπ電子を６個以上有する炭化水素基のハロ
ゲン化物とをアルカリ存在下縮合させることによって得
ることが出来る。本発明に於いて、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の内、好ましい化合物としては、例えば、Ｎ
−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−フェノ
キシメチルメチルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−
（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−
６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニルアミン
（化合物２）、Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジ
ル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルアミン（化合物３）、トランス−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン（化合物４）等が例示できる。これらのもの
は、通常の方法に従って塩へと導くことが出来る。即
ち、水系或いは非水系溶媒中で対応する酸を添加するこ
とにより塩とすることが出来る。本発明で好ましい塩の
種類としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの
鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸等の有
機酸塩等が例示でき、この中では塩酸塩が特に好まし
い。これは、安定性と経済性に優れるからである。かく
して得られた一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又は
その塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗
真菌剤として使用することが出来る。かかる抗菌剤は医
薬組成物に含有させて真菌症の治療や予防に使用するこ
ともできるし、プラスティック等に混合して抗菌資材と
して使用することもできる。好ましい形態としては医薬
組成物が挙げられる。これは安全性と抗菌性に優れるた
めである。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるた
め、その投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌
剤としての投与量は、患者の状態や症状により異なる
が、例えば、経口投与や注射による投与であれば、成人
１日、１〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投
与するのが好ましく、皮膚外用剤であれば０．１〜１０
重量％含有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座
剤であれば、０．１〜１０重量％含有する座剤を１回乃
至は数回取り替えて投与するのが好ましい。
される化合物 本発明の一般式（Ｉ）に表される化合物は、対応する芳
香族アミンとπ電子を６個以上有する炭化水素基のハロ
ゲン化物とをアルカリ存在下縮合させることによって得
ることが出来る。本発明に於いて、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の内、好ましい化合物としては、例えば、Ｎ
−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−フェノ
キシメチルメチルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−
（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−
６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニルアミン
（化合物２）、Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジ
ル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルアミン（化合物３）、トランス−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン（化合物４）等が例示できる。これらのもの
は、通常の方法に従って塩へと導くことが出来る。即
ち、水系或いは非水系溶媒中で対応する酸を添加するこ
とにより塩とすることが出来る。本発明で好ましい塩の
種類としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの
鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸等の有
機酸塩等が例示でき、この中では塩酸塩が特に好まし
い。これは、安定性と経済性に優れるからである。かく
して得られた一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又は
その塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗
真菌剤として使用することが出来る。かかる抗菌剤は医
薬組成物に含有させて真菌症の治療や予防に使用するこ
ともできるし、プラスティック等に混合して抗菌資材と
して使用することもできる。好ましい形態としては医薬
組成物が挙げられる。これは安全性と抗菌性に優れるた
めである。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるた
め、その投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌
剤としての投与量は、患者の状態や症状により異なる
が、例えば、経口投与や注射による投与であれば、成人
１日、１〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投
与するのが好ましく、皮膚外用剤であれば０．１〜１０
重量％含有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座
剤であれば、０．１〜１０重量％含有する座剤を１回乃
至は数回取り替えて投与するのが好ましい。
【０００８】（２）本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、上記本発明の抗真菌剤を含有す
ることを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の
抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医
薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化
の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成
物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚
外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射
剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医
薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で
使用される任意成分を含有することが出来る。この様な
任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれ
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣
座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワック
ス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエス
テル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セ
タノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや
１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオ
ン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性
剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増
粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類
等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを
常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物
は製造することが出来る。
ることを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の
抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医
薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化
の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成
物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚
外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射
剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医
薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で
使用される任意成分を含有することが出来る。この様な
任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれ
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣
座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワック
ス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエス
テル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セ
タノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや
１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオ
ン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性
剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増
粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類
等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを
常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物
は製造することが出来る。
【０００９】
【化７】 （化合物１）
【００１０】
【化８】 （化合物２）
【００１１】
【化９】 （化合物３）
【００１２】
【化１０】 （化合物４）
【００１３】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明について更
に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ
限定を受けないことは言うまでもない。
に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ
限定を受けないことは言うまでもない。
【００１４】＜実施例１＞ Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−フェ
ノキシメチルアミン（化合物１）の合成 メチルシクロヘキサン４００ｍｌにフェノール１１２．
８ｇ、水酸化カリウム（８５％）７９．２ｇ、水８４０
ｍｌを加え、還流しながらヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸３４ｇを水８０ｍｌに溶解させて滴下した。滴
下後室温に放冷し、更に氷冷した後、ジエチルエーテル
５００ｍｌで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を留去し、残分を減圧蒸留し精製
し（５２℃／１ｍｍＨｇ）、無色透明の液体として、Ｏ
−フェニルヒドロキシルアミンを３．７６ｇ（収率１
１．５％）で得た。このもの全量とｐ−ターシャリー−
ブチルベンジルブロミド１１．７ｇと炭酸ナトリウム
６．３６ｇとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ
に加え、８０℃で３時間攪拌した。冷却後、氷上にこれ
らを注ぎ、クロロホルム１００ｍｌで抽出した。有機層
を取り、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：塩
化メチレン＝２：１→１：１）Ｎ−（４−ターシャリー
−ブチルベンジル）フェノキシアミンを１．１ｇ得た。
（収率１２．５％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示す
とおりである。（溶媒；ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ、以下に
示すＮＭＲの数値は同様のものを示す。） １．２９（ｓ，９Ｈ）、４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
０２Ｈｚ）、７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２
３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．５０（ｍ，
５Ｈ）
ノキシメチルアミン（化合物１）の合成 メチルシクロヘキサン４００ｍｌにフェノール１１２．
８ｇ、水酸化カリウム（８５％）７９．２ｇ、水８４０
ｍｌを加え、還流しながらヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸３４ｇを水８０ｍｌに溶解させて滴下した。滴
下後室温に放冷し、更に氷冷した後、ジエチルエーテル
５００ｍｌで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を留去し、残分を減圧蒸留し精製
し（５２℃／１ｍｍＨｇ）、無色透明の液体として、Ｏ
−フェニルヒドロキシルアミンを３．７６ｇ（収率１
１．５％）で得た。このもの全量とｐ−ターシャリー−
ブチルベンジルブロミド１１．７ｇと炭酸ナトリウム
６．３６ｇとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ
に加え、８０℃で３時間攪拌した。冷却後、氷上にこれ
らを注ぎ、クロロホルム１００ｍｌで抽出した。有機層
を取り、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：塩
化メチレン＝２：１→１：１）Ｎ−（４−ターシャリー
−ブチルベンジル）フェノキシアミンを１．１ｇ得た。
（収率１２．５％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示す
とおりである。（溶媒；ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ、以下に
示すＮＭＲの数値は同様のものを示す。） １．２９（ｓ，９Ｈ）、４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
０２Ｈｚ）、７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２
３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．５０（ｍ，
５Ｈ）
【００１５】Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジ
ル）フェノキシアミン０．６７ｇをヨウ化メチル１．８
６ｇとともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに
加え、３０℃で１晩攪拌した。氷水にこのものを注ぎ、
クロロホルム５０ｍｌで抽出し、有機層を取り、水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。これをの減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：塩化メ
チレン＝５：１）化合物１を茶褐色の油状物質として
０．０５ｇ（収率７．１％）で得た。 １．２３（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．８
２（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８７
（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．
２３（ｍ，４Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）
ル）フェノキシアミン０．６７ｇをヨウ化メチル１．８
６ｇとともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに
加え、３０℃で１晩攪拌した。氷水にこのものを注ぎ、
クロロホルム５０ｍｌで抽出し、有機層を取り、水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。これをの減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：塩化メ
チレン＝５：１）化合物１を茶褐色の油状物質として
０．０５ｇ（収率７．１％）で得た。 １．２３（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．８
２（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８７
（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．
２３（ｍ，４Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）
【００１６】＜実施例２＞ トランス−Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）
−Ｎ−メチル−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニルアミン（化合物２） Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）メチルアミ
ン１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解
し、炭酸ナトリウム６００ｍｇを加え、氷冷下攪拌しな
がら１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イン１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．
５ｍｌに溶解し滴下した。室温に戻し、１７時間攪拌し
た後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧で留去し
た。残渣に水を加え、ジエチルエーテル１００ｍｌで２
回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）化合
物２を４５０ｍｇ（収率２８．２％）得た。このものの
1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．１
９（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５
Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、５．６
５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、１５．６６Ｈ
ｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１
５．６６Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈ
ｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）
−Ｎ−メチル−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニルアミン（化合物２） Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）メチルアミ
ン１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解
し、炭酸ナトリウム６００ｍｇを加え、氷冷下攪拌しな
がら１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イン１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．
５ｍｌに溶解し滴下した。室温に戻し、１７時間攪拌し
た後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧で留去し
た。残渣に水を加え、ジエチルエーテル１００ｍｌで２
回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）化合
物２を４５０ｍｇ（収率２８．２％）得た。このものの
1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．１
９（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５
Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、５．６
５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、１５．６６Ｈ
ｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１
５．６６Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈ
ｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）
【００１７】このものの４５０ｍｇを酢酸エチル４ｍｌ
に溶解し、４ＮＨＣｌ−酢酸エチル溶液０．４２ｍｌを
加え室温で１５分間攪拌した。結晶を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄後、乾燥して化合物２の塩酸塩３９０ｍ
ｇ（収率７７．２％）を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。又、このものの融点は２２
８．５〜２３０．５℃であった。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、３．５
１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ、Ｊ＝１３．２３Ｈｚ）、
４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ、１３．２３
Ｈｚ）、５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ）、
６．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１５．９３
Ｈｚ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、
７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）
に溶解し、４ＮＨＣｌ−酢酸エチル溶液０．４２ｍｌを
加え室温で１５分間攪拌した。結晶を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄後、乾燥して化合物２の塩酸塩３９０ｍ
ｇ（収率７７．２％）を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。又、このものの融点は２２
８．５〜２３０．５℃であった。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、３．５
１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ、Ｊ＝１３．２３Ｈｚ）、
４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ、１３．２３
Ｈｚ）、５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ）、
６．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１５．９３
Ｈｚ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、
７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）
【００１８】＜実施例３＞ Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチ
ル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（化合物３） ４０％メチルアミンメタノール溶液３０ｍｌを室温で攪
拌しながら、これに３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルブロミド４．７ｇをメタノール４ｍｌに溶
解したものを滴下した。これを室温で１７時間攪拌し、
メタノールを留去した後、残渣に水を加え水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性とし、クロロホルム１５０ｍｌで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：０→１００：１）、Ｎ
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メ
チルアミンを２．７３ｇ（収率６９．４％）得た。この
ものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 ２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、７．７
７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）
ル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（化合物３） ４０％メチルアミンメタノール溶液３０ｍｌを室温で攪
拌しながら、これに３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルブロミド４．７ｇをメタノール４ｍｌに溶
解したものを滴下した。これを室温で１７時間攪拌し、
メタノールを留去した後、残渣に水を加え水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性とし、クロロホルム１５０ｍｌで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：０→１００：１）、Ｎ
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メ
チルアミンを２．７３ｇ（収率６９．４％）得た。この
ものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 ２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、７．７
７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）
【００１９】このＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］メチルアミン１ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４３５
ｍｇを加えた中に、４−ターシャリー−ブチルベンジル
ブロミド０．８９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
ｍｌに溶解したものを、攪拌しながら室温で滴下した。
室温で１７時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテル
１００ｍｌで抽出した。エーテル層に１Ｎ−ＨＣｌを加
え良く振り混ぜ、析出する結晶を濾取した。濾液を分離
し、結晶と水層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、クロロホルム１００ｍｌで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）、化合物３を１．１１ｇ
（収率７０．８％）で得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは
次に示すとおりである。 １．３１（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５
３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、７．２６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．３５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．
８３（ｓ，１Ｈ）
チル）ベンジル］メチルアミン１ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４３５
ｍｇを加えた中に、４−ターシャリー−ブチルベンジル
ブロミド０．８９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
ｍｌに溶解したものを、攪拌しながら室温で滴下した。
室温で１７時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテル
１００ｍｌで抽出した。エーテル層に１Ｎ−ＨＣｌを加
え良く振り混ぜ、析出する結晶を濾取した。濾液を分離
し、結晶と水層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、クロロホルム１００ｍｌで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）、化合物３を１．１１ｇ
（収率７０．８％）で得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは
次に示すとおりである。 １．３１（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５
３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、７．２６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．３５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．
８３（ｓ，１Ｈ）
【００２０】このもの１．１１ｇを実施例２の化合物２
の塩形成工程と同様の操作を行い塩酸塩１．１３ｇ（収
率９３．３％）を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に
示すとおりである。又、融点は２０５．５〜２０７．５
℃であった。 １．３３（ｓ，９Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
３２Ｈｚ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．
４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．５５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、
８．３１（ｓ，２Ｈ）、１３．４９（ｂｓ，１Ｈ）
の塩形成工程と同様の操作を行い塩酸塩１．１３ｇ（収
率９３．３％）を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に
示すとおりである。又、融点は２０５．５〜２０７．５
℃であった。 １．３３（ｓ，９Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
３２Ｈｚ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．
４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．５５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、
８．３１（ｓ，２Ｈ）、１３．４９（ｂｓ，１Ｈ）
【００２１】＜実施例４＞ トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イニル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルアミン（化合物４） 上記実施例３のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］メチルアミン１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１２ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．
５２ｇを加えた中に、１−ブロモ−６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イン０．９４ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３ｍｌに溶解したものを、攪拌しながら室
温で滴下した。室温で１８時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、ジ
エチルエーテル１００ｍｌで抽出した。この有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１）、化合物４を８２０ｍｇ
（収率４６．６％）で得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは
次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０
８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．５９（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．３５Ｈｚ、１５．６６Ｈｚ）、６．０７（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１５．６６Ｈｚ）、７．７６
（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）
−イニル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルアミン（化合物４） 上記実施例３のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］メチルアミン１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１２ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．
５２ｇを加えた中に、１−ブロモ−６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イン０．９４ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３ｍｌに溶解したものを、攪拌しながら室
温で滴下した。室温で１８時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、ジ
エチルエーテル１００ｍｌで抽出した。この有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１）、化合物４を８２０ｍｇ
（収率４６．６％）で得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは
次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０
８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．５９（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．３５Ｈｚ、１５．６６Ｈｚ）、６．０７（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１５．６６Ｈｚ）、７．７６
（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）
【００２２】このもの８２０ｍｇを実施例２の化合物２
の塩形成工程と同様の操作を行い塩酸塩８６０ｍｇ（収
率９５．６％）を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に
示すとおりである。又、融点は２０５．５〜２０７．５
℃であった。 １．２５（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
０５Ｈｚ）、３．６０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１
８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．９０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ）、６．２６（ｔｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１５．９３Ｈｚ）、７．９７
（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，２Ｈ）、１３．５２（ｂ
ｓ，１Ｈ）
の塩形成工程と同様の操作を行い塩酸塩８６０ｍｇ（収
率９５．６％）を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に
示すとおりである。又、融点は２０５．５〜２０７．５
℃であった。 １．２５（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
０５Ｈｚ）、３．６０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１
８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．９０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ）、６．２６（ｔｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１５．９３Ｈｚ）、７．９７
（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，２Ｈ）、１３．５２（ｂ
ｓ，１Ｈ）
【００２３】＜実施例５＞ 抗菌性試験（発育阻止濃度の測定） トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を
求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス
（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培
地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくら
せる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有
する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子
を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子
のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の
濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液と
した。一方、化合物を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサ
イド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホ
キサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養
用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキ
ストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌
液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培
養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最
小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が１
００μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が２５μｇ／
ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が１００μｇ／ｍｌであ
り、化合物４の塩酸塩が１００μｇ／ｍｌであった。こ
れより本発明の抗真菌剤の抗真菌作用が優れていること
がわかる。
求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス
（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培
地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくら
せる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有
する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子
を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子
のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の
濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液と
した。一方、化合物を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサ
イド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホ
キサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養
用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキ
ストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌
液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培
養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最
小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が１
００μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が２５μｇ／
ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が１００μｇ／ｍｌであ
り、化合物４の塩酸塩が１００μｇ／ｍｌであった。こ
れより本発明の抗真菌剤の抗真菌作用が優れていること
がわかる。
【００２４】＜実施例６＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物１の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物１の塩酸塩 １重量部
【００２５】＜実施例７＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物２の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物２の塩酸塩 １重量部
【００２６】＜実施例８＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物３の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物３の塩酸塩 １重量部
【００２７】＜実施例９＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物４の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物４の塩酸塩 １重量部
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、抗真菌作用を有する新
規母核の化合物が提供できる。
規母核の化合物が提供できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 239/20 Ｃ０７Ｃ 239/20 (72)発明者 河津 幸雄 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 伊藤 隆男 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 中島 琢自 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 野沢 暁 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 HA01 MA01 MA04 NA14 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB29
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）に表される、芳香族化合物
及び／又は生理的に許容されるその塩。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は
炭素数１〜４のハロゲン原子を有していても良い炭化水
素基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化
水素基を表し、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ａはメチレン基又は酸素原子を表す。） - 【請求項２】 一般式（Ｉ）に表される化合物が、Ｎ−
（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−フェノキ
シメチルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−（４−タ
ーシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イニルアミン（化合物
２）、Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ
−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン（化合物３）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメ
チル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（化合
物４）の何れかである、請求項１に記載の化合物及び／
又は生理的に許容されるその塩。 【化２】 （化合物１） 【化３】 （化合物２） 【化４】 （化合物３） 【化５】 （化合物４） - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物及び／又
は生理的に許容されるその塩からなる抗真菌剤。 - 【請求項４】 真菌が足及び／又は爪白癬の病原菌であ
ることを特徴とする、請求項３に記載の抗真菌剤。 - 【請求項５】 請求項３又は４に記載の抗真菌剤を含有
する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23361498A JP2000053620A (ja) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | 芳香族抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23361498A JP2000053620A (ja) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | 芳香族抗真菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000053620A true JP2000053620A (ja) | 2000-02-22 |
Family
ID=16957815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23361498A Pending JP2000053620A (ja) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | 芳香族抗真菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000053620A (ja) |
-
1998
- 1998-08-05 JP JP23361498A patent/JP2000053620A/ja active Pending
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
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| A02 | Decision of refusal |
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