JP3278738B2 - 抗真菌剤 - Google Patents
抗真菌剤Info
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Description
ジクロロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イリデ
ン〕−1−イミダゾリルアセトニトリル(以下、化合物
Bという)及びその薬理学的に許容される塩類を有効成
分として含有する抗真菌剤に関するものである。
系化合物が知られているが、特開昭60−218387
号公報には一般式(a);
62−93227号公報には抗真菌剤として有用である
ことが記載されている。又、特開平2−275877号
公報には上記イミダゾール化合物のうち、特定の化合物
の光学活性化合物がラセミ体に比べて白癬菌(Tric
hophyton mentagrophytes)に
対して約1.4倍の活性を示すことが記載されている。
対して、ラセミ体と比して更に優れた活性を示す光学活
性体である抗真菌剤を提供するものである。
た結果、一般式(I)で表される化合物B及びその薬理
学的に許容される塩類、即ち(R)−エナンチオマー体
が皮膚糸状菌類の中でも特に高感受性株に対してそのラ
セミ体に比して数倍の抗真菌活性を有すること、及び文
献未記載の新規化合物である化合物Bはそれらのラセミ
体に比しても予測できない抗真菌活性を有することを見
いだし、本発明を完成させたものである。特にTric
hophyton rubrumに対して化合物Bは感
受性が高く、そのラセミ体に比して2〜4倍の抗真菌活
性を有している。
は下記に図示する製法により製造することができる。
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
し、Mはアルカリ金属原子を示す。) 即ち、特開平2−275877号公報に記載の製造方法
と同様に、一般式(II)で表される(S)の立体配置
を有する光学活性グリコール誘導体あるいはその等価体
と、一般式(III)で表されるジチオレート塩とを反
応させることにより目的物である化合物Bを製造するこ
とができる。一般式(II)で表される光学活性グリコ
ール誘導体におけるX1及びX2のハロゲン原子として
は、例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を例示す
ることができ、一般式(III)で表されるジチオレー
ト塩におけるアルカリ金属原子としては、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属原子を例
示することができる。
塩は、下記に示す1−シアノメチルイミダゾールと二硫
化炭素を塩基及び不活性溶媒の存在下に反応させること
により製造することができる。
反応の進行を阻害しないものであればよく、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、水及びこれ
らの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等をあげることができ、これらは固
体のまま又は不活性溶媒に溶解させて使用でき、塩基の
使用量は1−シアノメチルイミダゾールに対して等モル
又は過剰量用いることができる。
ばよいが、望ましくは室温付近である。反応時間は0.
5〜24時間の範囲から選択できる。得られた化合物は
E及びZの幾何異性体混合物であるが、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、分別結晶等の方法により目的と
する一般式(III)で表されるE−異性体を単離精製
できる。分別結晶及び再結精製溶媒として、エタノー
ル、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、アセトン等及び
これらの混合溶媒を用いることができるが、特に限定さ
れるものではない。
合物は以下に図示する製造方法1〜3の公知の方法によ
って製造することができる。 製造方法1.
Org.Chem.(1992),57,2768〕で
製造することができる(S)−1−(2,4−ジクロロ
フェニル)エタン−1,2−ジオールを適当なハロゲン
化剤(例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素
/トリフェニルフォスフィン等)又はメタンスルホニル
クロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによって
製造することができる。
に同じ。) 一般式(II)で表される化合物の中で、X1が塩素原
子又は臭素原子の化合物(一般式(IIa))は上記に
図示するように、2,4−ジクロロスチレンから公知の
方法〔J.Am.Chem.Soc.,(1991),
113,7063〕で製造される(R)−1−(2,4
−ジクロロフェニル)−スチレンオキシドをハロゲン化
水素と反応させることにより一般式(IV)で表される
ハロアルコール類とし、次いで該ハロアルコール類を適
当なハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、三臭化リ
ン、四塩化炭素/トリフェニルフォスフィン等)又はメ
タンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド等の活性化剤と反応さ
せることにより一般式(IIa)で表される目的物を製
造することができる。
2が塩素原子又は臭素原子の化合物である一般式(II
b)で表される化合物は、製造方法3に示す方法によっ
て製造することができる。 製造方法3.
に同じ。) 即ち、2,4−ジクロロフェナシルハライドから公知の
方法〔ModernSynthetic Method
s,5,115(1989)〕で合成できる構造式
(V)で表されるハロアルコール類を適当なハロゲン化
剤(例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素/
トリフェニルフォスフィン等)あるいはメタンスルホニ
ルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによっ
て得ることができる。
るのに有用な抗真菌剤である。例えば、これらは白癬菌
属(Trichophyton) 、カンジダ属(Candida) 、アスペル
ギルス属(Aspergillus) 等に起因する局所性真菌感染、
粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いることができ
る。本発明の化合物B及びその薬理学的に許容される塩
類は、単独でもしくは医薬上許容される不活性な担体又
は希釈剤からなる組成物を経口もしくは非経口投与に適
した投与剤型、例えば液剤、錠剤、乳化剤、軟膏、クリ
ーム、ローション、パップ剤等に調製して使用される。
投与量は、年齢、体重、投与形態によって異なるが、全
身的治療の場合には、通常成人1日当たり体重1kg当
たり0.05mg以上、好ましくは0.5〜50mgを
1回又は数回に分けて投与することができる。局所的治
療、例えば塗布剤の場合、有効成分の濃度が0.001
%以上、好ましくは0.1〜2%が最適で、塗布量は1
cm2 当たり30mg〜100mgの範囲で塗布すれば
良い。本剤の適用にあたっては、他の抗真菌剤、抗菌
剤、例えばアンホテシンB、トリコマイシン、バリトイ
ン、クロトリマゾールなどと混合して使用してもよい。
施例、参考例、処方例及び試験例を示すが、本発明はこ
れらのみに限定されるものではない。尚、部は重量部を
示す。 実施例1(製造方法3による化合物Bの製造) 1−(a) .(S)−1−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−2−ブロモエタノールの製造。
−1,3−ピロロ−〔1,2−〕〔1,3,2〕オキサ
ザボロール300mgを乾燥テトラヒドロフラン(TH
F)5mlに加え、次に−20℃でボラン−THF1.
0M溶液8mlを滴下した。その後同温度で2,4−ジ
クロロフェナシルブロマイド2.7gのTHF8ml溶
液を滴下した。室温まで昇温した後、3時間攪拌し、メ
タノール10mlを加え過剰のボランを分解した後、反
応液を水中に注ぎ込みエーテルで抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/3)で精製する
ことにより目的物2.5gを光学純度80%eeで得た
クロロフェニル)−2−ブロモ−エチル〕メタンスルホ
ネートの製造。
モエタノール1.6gを塩化メチレン30mlに溶解
し、次にトリエチルアミン660mgを加え、氷冷下で
メタンスルホニルクロライド750mgを滴下した。室
温で1時間攪拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り目的物の粗生成物1.9gを得た。得られた粗生成物
は精製することなく次の反応へ使用した。
〔4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−ジチオ
ラン−2−イリデン〕−1−イミダゾリルアセトニトリ
ル(化合物B)の製造。
え、水浴で冷却下に1−シアノメチルイミダゾール30
0mgと二硫化炭素210mgのDMSO 5ml溶液
を滴下した。その後室温で1時間攪拌し、ジチオレート
溶液を調製した。次に(S)−〔1−(2,4−ジクロ
ロフェニル)−2−ブロモ−エチル〕メタンスルホネー
トの粗生成物950mgのDMSO 10ml溶液に、
先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下に滴下し
た。その後室温で2時間攪拌した後、反応液を氷水中に
注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル/n−ヘキサン=2/1)で精製した。得られた結晶
を酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶媒から再結晶する
ことにより目的物350mgを光学純度95%eeで得
た。
ル)−エタン−1,2−ビスメタンスルホネートの製
造。
(1992)〕で合成した(S)−1−(2,4−ジク
ロロフェニル)−1,2−エタンジオール1.5g(光
学純度98%ee)とトリエチルアミン3.1gを塩化
メチレン50mlに溶解し、氷冷下でメタンスルホニル
クロライド3.3gを滴下した。その後、室温で2時間
攪拌した後反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目
的物の粗生成物2.6gを得た。得られた粗生成物は精
製せずに次の反応へ使用した。
〔4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−ジチオ
ラン−2−イリデン〕−1−イミダゾリルアセトニトリ
ル(化合物B)の製造。
え、水浴で冷却下に1−シアノメチルイミダゾール75
0mgと二硫化炭素520mgのDMSO 10ml溶
液を滴下した。その後室温で1時間攪拌し、ジチオレー
ト溶液を調製した。 次に(S)−1−(2,4−ジク
ロロフェニル)−エタン−1,2−ビスメタンスルホネ
ートの粗生成物2.61gのDMSO 20ml溶液
に、先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下で滴
下した。その後室温で2時間攪拌した後、反応液を氷水
中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/n−ヘキサン=2/1)で精製した。得られた
結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
することにより目的物1.2gを光学純度99%eeで
得た。 (注):光学純度は光学活性HPLCカラム、Chir
alcel OD(商標名:ダイセル化学工業(株))
を用いたHPLCの面積百分率から算出した。
る。 処方例3. 化合物B 0.5部 非イオン界面活性剤 2.5部 生理食塩水 97 部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
を加えクリームとした。 処方例8. 化合物B1部、ベンジルアルコール5部、エタノール3
0部、プロピレングリコール47部を混合溶解し、次い
でこの溶液に、ハイピスコーワ104(商標名、和光純
薬(株))を1部と精製水15部からなる水曜液を加
え、均一な溶液を得た。次いで攪拌下に、ジイソプロパ
ノールアミン1部を加えてゲル剤を得た。 処方例9. 化合物B1部を、ベンジルアルコール5部とセバシン酸
ジエチル5部に溶解し、セチルアルコール5部、ステア
リルアルコール6部、ソルビタンモノステアレート1部
及びポリオキシエチレンモノステアレート8部を加えて
70℃迄加温溶解した。得られた均一溶液を70℃に保
ちながら70℃に加温した精製水を添加し、次いで攪拌
を続けながら冷却してクリーム組成物を得た。
性 Sabouraud’s glucose broth
(SGB,1% bacto−peptone及び4
%glucose含有)を用いたマクロ液体希釈法(薬
剤2倍希釈系列)により最小発育阻止濃度(MIC)を
測定した。SGB9.8mlを分注した試験管に、ジメ
チルスルホキシド(DMSO)に溶解した各化合物0.
1ml及び試験菌分生子懸濁液(1×106conid
ia/ml)0.1mlを加え、27℃で7日間培養し
た。培養後、菌の生育を観察し、肉眼的に菌の発育を完
全に阻止した化合物の最小濃度をもってMICとした。
結果を表1に示す。
grophytes 菌株B:Trichophyton rubrum ラセミA:特開昭62−93227号に記載のラセミ化
合物である〔4−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
チオラン−2−イリデン〕−1−イミダゾリルアセトニ
トリル。 ラセミB:化合物Bのラセミ体 TBF :(E)−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプ
テン−4−イニル)−N−メチル−1−ナフタレンメタ
ンアミン塩酸塩(一般名:テルビナフィン)。
in vitro抗菌活性 0.165Mモルホリノプロパンスルホン酸で緩衝化し
たBPMI 1640(pH7.0)を用いたミクロ液
体希釈法(薬剤2倍希釈系列)により最小発育阻止濃度
(MIC)を測定した。試験菌酵母細胞懸濁液(1〜5
×103cells/ml)100μl及び予め各化合
物を添加しておいた培地100μlを平底マイクロカル
チャープレートの各穴に分注し、35℃にて48時間培
養後、630nmで各穴の培養濁度を測定し、対照培養
の菌の発育(懸濁液として測定)に対して80%の発育
阻害を示した化合物の最小濃度をもって最小発育阻止濃
度(MIC)とした。結果を表2に示す。
sに対するin vitro抗菌活性 Casitone agar(0.9% bacto−
casitone,1% bacto−yeast e
xtract,2% glucose,0.1% KH
2PO4,0.1% Na2PO4,1% Na3C6
H5O7及び1.6% agar含有)を用いた寒天平
板希釈法(薬剤2倍希釈系列)により最小発育阻止濃度
(MIC)を測定した。試験菌分生子懸濁液(1×10
6conidia/ml)の1白金耳量を各化合物を含
有する寒天平板上に画線塗沫し、35℃で48時間培養
後、菌の発育を観察し、肉眼的に菌の発育を完全に阻止
した化合物の最小濃度をもってMICとした。結果を表
3に示す。
−(E)−〔4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,
3−ジチオラン−2−イリデン〕−1−イミダゾリルア
セトニトリル及びその塩類は優れた抗真菌活性を有して
おり人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。
Claims (1)
- 【請求項1】 構造式(I) ; 【化1】 で表される(R)−(−)−(E)−〔4−(2,4−
ジクロロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イリデ
ン〕−1−イミダゾリルアセトニトリル及びその薬理学
的に許容される塩類を有効成分とすることを特徴とする
抗真菌剤。
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