JPH11199411A - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｘはハロゲン、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアル
キル、C₁〜C₆アルコキシ基、C₁〜C₆ハロアルコキシ、ニ
トロ又はシアノから選択される０〜５個の置換基を表
す。）で表されるトリアゾール誘導体及び薬理学的に許
容されるその塩類を有効成分として含有することを特徴
とする抗真菌剤。 【効果】 本発明は、例えばこれらは白癬菌属、カンジ
ダ属、アスペルギルス属等に起因する局所性真菌感染、
粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いることが出来
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はトリアゾール誘導
体、その塩類及びそれらの光学活性体を有効成分とする
抗真菌剤並びにその使用方法に関するものである。例え
ば、これらは白癬菌属（Ｔｒｉｃｏｐｈｙｔｏｎ）、カ
ンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）、アスペルギルス属（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）等に起因する局所性真菌感染、粘
膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いることができ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来，抗真菌活性を有する種々のアゾー
ル系化合物が知られている。特開昭６０−２１８３８７
号公報にケテンジチオアセタール構造をもつイミダゾー
ル誘導体が農業用殺菌剤として有用であるとの記載が、
特開昭６２−９３２２７号公報に該イミダゾール誘導体
が抗真菌剤として有用であるとの記載が、特開昭６２−
２７５８７７号公報及び、特開平９−１００７９７号公
報にその光学活性体の記載があるが、トリアゾール誘導
体についてはいずれも触れられていない。また特開昭６
１−５７５６５号公報には農業用殺菌剤としてのトリア
ゾール誘導体が記載されているが、医療用抗真菌剤とし
ての用途並びに光学活性体については言及していない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は一般式（Ｉ）
で表される化合物が，優れた抗真菌活性を示すことを見
出すと共にその使用方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果，一般式（Ｉ）

【化２】 （式中Ｘは、同一又は異なっても良い、ハロゲン原子、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキ
ル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハ
ロアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基から選択される
０〜５個の置換基を表す。）で表される化合物及び薬理
学的に許容されるその塩類が優れた抗真菌活性を示すこ
とを見出した。また従来知られていなかった一般式
（Ｉ）で表される化合物の光学活性体であるＲ体にも優
れた抗真菌活性があることを見出し本発明を完成させ
た。

【０００５】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）において、Ｘで示さ
れるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子であり、炭素数１〜６のアルキル基
とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル
基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチルプロピル基、１，
２−ジメチルプロピル基、イソヘキシル基、１−メチル
ペンチル基、１，２−ジメチルブチル基、２−エチルブ
チル基等を示す。

【０００６】炭素数１〜６のハロアルキル基とは、同一
又は異なっても良いハロゲン原子が単数又は複数置換し
た炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味
し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、ブロモジフルオロメチル基、２，２，２−トリフル
オロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，
２，２−トリブロモエチル基、２−ブロモエチル基、１
−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモ
エチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル
基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、１，
１，２，２−テトラフルオロエチル基、１，１，２，
２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，３，３，３
−ペンタフルオロプロピル基、１−フルオロプロピル
基、２−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３
−ヨードプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、１，１，
２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル基、４−
フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブ
チル基、４−ヨードブチル基、５−フルオロペンチル
基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、５
−ヨードペンチル基、６−フルオロヘキシル基、６−ク
ロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、６−ヨードヘ
キシル基等を示し、炭素数１〜６のハロアルコキシ基と
は、同一又は異なっても良いハロゲン原子が単数または
複数置換した直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のアルコ
キシ基を意味する。

【０００７】一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば
特開昭６１−５７５６５号公報に記載の製造方法により
製造することができる。また一般式（Ｉ）で表される化
合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、下記に示す製法によ
り製造することができる。

【化３】 （式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は同一または異なっても良く、メ
タンスルホニルオキシ基、Ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、又はハロゲン原子を示し、Ｍはアルカリ金属原子
を示す。） 即ち、特開昭９−１００２７９号公報に記載の製造方法
と同様に，一般式（II）で表されるＳの絶対配置を有す
る光学活性グリコール誘導体あるいはその等価体と一般
式(III) で表されるジチオレート塩とを反応させること
により目的物である化合物を製造することができる。一
般式（II）で表される光学活性グリコール誘導体におけ
るＸ₁ 又はＸ₂ のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子、又はヨウ素原子を例示することができ
る。一般式(III) で表されるジチオレート塩におけるア
ルカリ金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム等のアルカリ金属原子を例示すること
ができる。

【０００８】一般式(III) で表されるジチオレート塩は
下記に示す１−シアノメチルトリアゾールと二硫化炭素
を塩基および不活性溶媒の存在下に反応させることによ
り製造することができる。

【化４】 （式中，Ｍは前記に同じ）

【０００９】本反応で使用できる不活性溶媒としては本
反応の進行を阻害しないものであれば良く、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯという）、
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという）、アセトニ
トリル等の極性溶媒、水及びこれらの混合溶媒を用いる
ことができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
挙げることができる。これらは固体のまま又は不活性溶
媒に溶解させて使用でき、塩基の使用量は１−シアノメ
チルトリアゾールに対して２から８倍モルの範囲から選
択すれば良く、望ましくは４から６倍モルである。一般
式（II）の化合物は１−シアノメチルトリアゾールに対
して等モルまたは過剰量用いることができる。反応温度
は０から１００℃の範囲で選択すれば良いが、望ましく
は室温付近である。反応時間は０．５から２４時間の範
囲から選択できる。得られた化合物はＥ及びＺの幾何異
性体混合物であるが，シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー分別結晶等の方法により目的とする一般式（Ｉ）で
表されるＥ−異性体を単離精製できる。分別結晶および
再結精製溶媒として、エタノール、酢酸エチル、エーテ
ル、ヘキサン、アセトン等およびこれらの混合溶媒を用
いることができるが、特に限定されるものではない。一
般式（II）で表される光学活性原料化合物は、特開平９
−１００２７９号公報と同様の方法で製造することがで
きる。

【００１０】本発明の化合物は、人間や動物の真菌感染
を治療するのに有用な抗真菌剤である。例えば，これら
は白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）等に起因する
局所性真菌感染、粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に
用いることができる。本発明の化合物及びその薬理学的
に許容される塩類は、単独でもしくは医薬上許容される
不活性な担体または希釈剤からなる組成物を経口もしく
は非経口投与に適した投与剤形、例えば液剤、錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒
剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、注射剤、懸
濁液、坐剤、乳化剤、軟膏、クリーム、ローション、パ
ップ剤等に調製して使用される。投与量は、年齢、体
重、投与形態によって異なるが、全身的治療の場合に
は，通常成人１日当たり体重１kg当たり０．０５mg以
上、好ましくは０．５から５．０mgを１回または数回に
分けて投与することができる。局所的治療、例えば塗布
剤の場合、有効成分の濃度が０．００１％以上，好まし
くは０．１から２％が最適で、塗布量は１cm²当たり３
０mgから１００mgの範囲で塗布すれば良い。本剤の適用
にあったては、他の抗真菌剤、抗菌剤、例えばアンホテ
リシンＢ、トリコマイシン、バリトイン，クロトリマゾ
ールなどと混合して使用しても良い。

【００１１】

【実施例】次に本発明の実施の形態として実施例，参考
例，処方例，及び試験例を示すが，本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚，部は重量部を表す。一
般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体の代表例を第
１表に示す。

【化５】

【００１２】

【表１】

【００１３】〔実施例１〕 （Ｒ）−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−トリ
アゾリルアセトニトリル（化合物Ｎｏ．８）の製造

【化６】 （式中、Ｍｅはメチル基を示す。以下同じ） 水酸化カリウム２．５５ｇをＤＭＳＯ２５mlに加え、水
浴で冷却下に１−シアノメチルトリアゾール１．９ｇと
二硫化炭素１．３８ｇのＤＭＳＯ１５ml溶液を滴下し
た。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレート溶液を調
製した。次に（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネート５．０
ｇのＤＭＳＯ２５ml溶液に、先に調製したジチオレート
溶液を水浴で冷却下で滴下した。その後室温で２時間攪
拌した後、反応液を氷水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）で精製した。得られた結晶をエタノール溶媒から再
結晶することにより目的物１．９ｇを光学純度９９％ｅ
ｅ、融点１２４〜１２５℃で得た。 （注）：光学純度は光学活性ＨＰＬＣカラム〔ＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬ ＯＤ ダイセル化学工業（株）〕を用いた
ＨＰＬＣの面積百分率から算出した。

【００１４】〔実施例２〕 （Ｒ）−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）
−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−トリアゾ
リルアセトニトリル（化合物Ｎｏ．１０）の製造

【化７】 水酸化カリウム２．１ｇをＤＭＳＯ２０mlに加え、水浴
で冷却下に１−シアノメチルトリアゾール３．２ｇと二
硫化炭素２．０ｇのＤＭＳＯ７ml溶液を滴下した。その
後室温で２時間攪拌し、ジチオレート溶液を調製した。
（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロ
ロ−１−メタンスルホネート６ｇのＤＭＳＯ３０ml溶液
に先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下に滴下
した。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水中
に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた結晶
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶する
ことにより目的物１．５ｇを光学純度９９％ｅｅ、融点
１５１〜１５２℃で得た。

【００１５】〔実施例３〕 （Ｅ）−〔４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−トリアゾリ
ルアセトニトリル（化合物Ｎｏ．３）の製造

【化８】 水酸化カリウム４．６ｇをＤＭＳＯ２０mlに加え、水浴
で冷却下に１−シアノメチルトリアゾール３．９ｇと二
硫化炭素２．７ｇのＤＭＳＯ２０ml溶液を滴下した。そ
の後室温で２時間攪拌し、ジチオレート溶液を調製し
た。次に２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
２−クロロエチル−１−メタンスルホネート８．３ｇの
ＤＭＳＯ３０ml溶液に先に調製したジチオレート溶液を
水浴で冷却下で滴下した。その後室温で２時間攪拌した
後、反応液を氷水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下で留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製
した。得られた結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合
溶媒から再結晶することにより目的物１．５ｇ、融点９
６〜９７℃を得た。

【００１６】〔参考例１〕 （Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタン
−１，２−ビスメタンスルホネートの製造

【化９】 公知の方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，２７６
８，（１９９２）〕で合成した（Ｓ）−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，２−エタンジオール６．４
２ｇとトリエチルアミン１６．４ｇを塩化メチレン２０
０mlに溶解し、氷冷下でメタンスルホニルクロライド１
７．７ｇを滴下した。その後，室温で２時間攪拌した後
反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去することにより目的物１４．
０ｇを得た。

【００１７】次に処方例を以下に示すが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、処方例中の「化合
物」は本発明の有効成分化合物を示す。 〔処方例１〕 化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤する。 〔処方例２〕 化合物 ２０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合混和後、破砕造粒して篩別して顆粒剤とす
る。

【００１８】〔処方例３〕 化合物 ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。 〔処方例４〕 化合物 ０．０１部 ０．５％カルボキシメチルセルロース９９．９９部 を懸濁させて、懸濁液とした。

【００１９】〔処方例５〕 化合物 １部 ポリエチレングリコール４００ ９９部 を混合溶解して塗布用液剤とした。 〔処方例６〕 化合物 ２部 ポリエチレングリコール４００ ４９部 ポリエチレングリコール４０００ ４９部 を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏とした。

【００２０】〔処方例７〕 化合物 ３部 １，２−プロパンジオール ５部 グリセロールステアレート ５部 鯨ロウ ５部 イソプロピルミリステート １０部 ポリソルベート ４部 を加温混合した後、冷却し攪拌しながら水６８部を加え
クリームとした。 〔処方例８〕化合物１部、ベンジルアルコール５部、エ
タノール３０部、プロピレングリコール４７部を混合溶
解し、ついでこの溶液にハイビスコーワ１０４を１部と
精製水１５部からなる水溶液を加え、均一な溶液を得
た。ついで攪拌下にジイソプロパノールアミン１部を加
えてゲル剤を得た。

【００２１】〔処方例９〕化合物１部をベンジルアルコ
ール５部、セバシン酸ジエチル５部に溶解し、これにエ
チルアルコール５部、ステアリルアルコール６部、ソル
ビタンモノステアート１部及びポリオキシエチレンモノ
ステア─ト８部を加えて７０℃に加温溶解した。得られ
た均一溶液を７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製
水６９部を添加し、ついで攪拌を続けながら冷却してク
リーム組成物を得た。

【００２２】〔試験例１〕Ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗アスペル
ギルス活性 供試菌株．Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕ
ｓ ＴＩＭＭ１７２８ポテトデキストロース寒天（Ｐｏ
ｔａｔｏ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｇａｒ）傾斜培地上で
３５℃、２日間培養した試験菌に０．１％（Ｗ／Ｖ）Ｔ
ｗｅｅｎ８０添加滅菌生理食塩水を加え、分生子を遊離
させた。この分生子浮遊液を２枚重ねの滅菌ガーゼで濾
過した後、血球計算盤で分生子数を計測し、同液にて分
生子濃度が１×１０⁶ 個／mlになるよう調製したものを
接種菌液とした。各試験化合物はジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解し、最終濃度が１％（Ｖ／Ｖ）にな
るように該化合物ＤＭＳＯ溶液を含んだキャシトン寒天
（Ｃａｓｉｔｏｎｅ ａｇａｒ）平板培地を作製した。
接種菌液は、約５μg/ml量をミクロプランター(佐久間
製作所) にて該化合物含有平板培地に接種した。３５℃
で２日間培養後、肉眼的に菌の発育が認められない化合
物の最小濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。

【００２３】

【表２】

【００２４】〔試験例２〕 マウス全身性アスペルギルス症に対する延命効果 各化合物は、所定濃度になるように０．５％（Ｗ／Ｖ）
カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈ
ｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）水溶液に懸濁し、投与液と
した。対照薬剤のイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａ
ｚｏｌｅ）は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏ
ｄｅｘｔｒｉｎ）水溶液に所定濃度になるように溶解
し、投与液とした。接種菌液 in vitro 抗アスペルギル
ス（Aspergillus ）活性の場合と同様の方法で分生子濃
度が６．２５×１０⁴ 分生子（ conidia）／mlとなるよ
う調節したものを用いた。動物はｄｄｙ系雄性マウス
（６〜７週齢）を用い、菌接種の２日前及び４日後に生
理食塩水に溶解したシクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏ
ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）をそれぞれ１５０mg／kg及び
１００mg／kgの割合で皮下投与するとともに菌接種の１
日前に生理食塩水に懸濁した酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔ
ｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）を１５０mg／kgの割合で
皮下投与し、免疫抑制状態にした。菌接種は、マウス尾
静脈に４ml／kg( 接種菌量０．２５×１０⁶ 分生子（co
nidia ）／kg）の割合で接種した。各化合物懸濁液ある
いは溶液は、５ml／kgの割合で菌接種１時間後及びその
翌日から１日１回３日間経口投与した。菌接種後１４日
間生存数の推移を調べ平均生存日数を算出し、延命効果
の指標とした。

【００２５】

【表３】 （注）イトラコナゾール（一般名）：（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−〔ｐ− 〔４−〔ｐ−〔〔（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ ン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕−Δ² − １，２，４−トリアゾリン−５−オン

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｘは、同一又は異なっても良い、ハロゲン原子、
   炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキ
   ル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハ
   ロアルコキシ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択され
   る０〜５個の置換基を表す。）で表されるトリアゾール
   誘導体及び薬理学的に許容されるその塩類を有効成分と
   して含有することを特徴とする抗真菌剤。
2. 【請求項２】 置換基Ｘが、同一又は異なっても良い、
   ハロゲン原子、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は炭
   素数１〜６のハロアルコキシ基から選択される０〜５個
   の置換基である請求項１記載の抗真菌剤。
3. 【請求項３】 置換基Ｘが、同一又は異なっても良い、
   フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、トリフルオロメチル
   基、又はジフルオロメトキシ基から選択される０〜２個
   の置換基である請求項２記載の抗真菌剤。
4. 【請求項４】 絶対配置がＲである請求項１〜３のいず
   れか１項記載の光学活性トリアゾール誘導体及びその塩
   類。
5. 【請求項５】 絶対配置がＲである請求項１〜３のいず
   れか１項記載の抗真菌剤。
6. 【請求項６】 局所的真菌感染又は全身性真菌感染を治
   療するために請求項１記載の抗真菌剤の薬理学的に有効
   な量を投与又は塗布することを特徴とする真菌症（ｍｙ
   ｃｏｓｉｓ）に対する使用方法。