JP2002179677A - 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法Info
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- JP2002179677A JP2002179677A JP2001328025A JP2001328025A JP2002179677A JP 2002179677 A JP2002179677 A JP 2002179677A JP 2001328025 A JP2001328025 A JP 2001328025A JP 2001328025 A JP2001328025 A JP 2001328025A JP 2002179677 A JP2002179677 A JP 2002179677A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式(I) ;
【化１】
で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその塩類、
並びにその製造方法。 【効果】 本発明化合物は優れた抗真菌活性を有してお
り人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその塩類、
並びにその製造方法。 【効果】 本発明化合物は優れた抗真菌活性を有してお
り人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は構造式(I) ；
【化５】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル（以下、化合物
Ｂという）及びその塩類並びにその製造方法に関するも
のである。
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル（以下、化合物
Ｂという）及びその塩類並びにその製造方法に関するも
のである。
【０００２】従来、抗真菌活性を有する種々のアゾール
系化合物が知られているが、特開昭６０−２１８３８７
号公報には一般式(a) ；
系化合物が知られているが、特開昭６０−２１８３８７
号公報には一般式(a) ；
【化６】 で表されるイミダゾール化合物が開示され、更に特開昭
６２−９３２２７号公報には抗真菌剤として有用である
ことが記載されている。又、特開平２−２７５８７７号
公報には上記イミダゾール化合物のうち、特定の化合物
の光学活性化合物がラセミ体に比べて白癬菌（Trichoph
yton mentagrophytes)に対して約１．４倍の活性を示す
ことが記載されている。
６２−９３２２７号公報には抗真菌剤として有用である
ことが記載されている。又、特開平２−２７５８７７号
公報には上記イミダゾール化合物のうち、特定の化合物
の光学活性化合物がラセミ体に比べて白癬菌（Trichoph
yton mentagrophytes)に対して約１．４倍の活性を示す
ことが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は抗真菌活性に
対して、ラセミ体と比して更に優れた活性を示す光学活
性体である（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその製造方
法並びにその使用方法を提供するものである。
対して、ラセミ体と比して更に優れた活性を示す光学活
性体である（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその製造方
法並びにその使用方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、一般式(I) で表される化合物Ｂ及びその薬理学
的に許容される塩類、即ち（Ｒ）−エナンチオマー体が
皮膚糸状菌類の中でも特に高感受性株に対してそのラセ
ミ体に比して数倍の抗真菌活性を有すること、及び文献
未記載の新規化合物である化合物Ｂはそれらのラセミ体
に比しても予測できない抗真菌活性を有することを見い
だし、本発明を完成させたものである。特にTrichophyt
on rubrum に対して化合物Ｂは感受性が高く、そのラセ
ミ体に比して２〜４倍の抗真菌活性を有している。
た結果、一般式(I) で表される化合物Ｂ及びその薬理学
的に許容される塩類、即ち（Ｒ）−エナンチオマー体が
皮膚糸状菌類の中でも特に高感受性株に対してそのラセ
ミ体に比して数倍の抗真菌活性を有すること、及び文献
未記載の新規化合物である化合物Ｂはそれらのラセミ体
に比しても予測できない抗真菌活性を有することを見い
だし、本発明を完成させたものである。特にTrichophyt
on rubrum に対して化合物Ｂは感受性が高く、そのラセ
ミ体に比して２〜４倍の抗真菌活性を有している。
【０００５】本発明の一般式(I) で表される化合物Ｂは
下記に図示する製法により製造することができる。
下記に図示する製法により製造することができる。
【化７】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なっても良く、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。） 即ち、特開平２−２７５８７７号公報に記載の製造方法
と同様に、一般式(II)で表される（Ｓ）の立体配置を有
する光学活性グリコール誘導体あるいはその等価体と、
一般式(III) で表されるジチオレート塩とを反応させる
ことにより目的物である化合物B を製造することができ
る。一般式(II)で表される光学活性グリコール誘導体に
おけるX1及びX2のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を例示することができ、一
般式(III) で表されるジチオレート塩におけるアルカリ
金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム又はカ
リウム等のアルカリ金属原子を例示することができる。
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。） 即ち、特開平２−２７５８７７号公報に記載の製造方法
と同様に、一般式(II)で表される（Ｓ）の立体配置を有
する光学活性グリコール誘導体あるいはその等価体と、
一般式(III) で表されるジチオレート塩とを反応させる
ことにより目的物である化合物B を製造することができ
る。一般式(II)で表される光学活性グリコール誘導体に
おけるX1及びX2のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を例示することができ、一
般式(III) で表されるジチオレート塩におけるアルカリ
金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム又はカ
リウム等のアルカリ金属原子を例示することができる。
【０００６】一般式(III) で表されるジチオレート塩
は、下記に示す１−シアノメチルイミダゾールと二硫化
炭素を塩基及び不活性溶媒の存在下に反応させることに
より製造することができる。
は、下記に示す１−シアノメチルイミダゾールと二硫化
炭素を塩基及び不活性溶媒の存在下に反応させることに
より製造することができる。
【化８】 （式中、Ｍは前記に同じ。）
【０００７】本反応で使用できる不活性溶媒としては本
反応の進行を阻害しないものであればよく、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、水及びこれ
らの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等をあげることができ、これらは固
体のまま又は不活性溶媒に溶解させて使用でき、塩基の
使用量は１−シアノメチルイミダゾールに対して等モル
又は過剰量用いることができる。
反応の進行を阻害しないものであればよく、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、水及びこれ
らの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等をあげることができ、これらは固
体のまま又は不活性溶媒に溶解させて使用でき、塩基の
使用量は１−シアノメチルイミダゾールに対して等モル
又は過剰量用いることができる。
【０００８】反応温度は０〜１００℃の範囲で選択すれ
ばよいが、望ましくは室温付近である。反応時間は０．
５〜２４時間の範囲から選択できる。得られた化合物は
Ｅ及びＺの幾何異性体混合物であるが、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、分別結晶等の方法により目的と
する一般式(III) で表されるＥ−異性体を単離精製でき
る。分別結晶及び再結精製溶媒として、エタノール、酢
酸エチル、エーテル、ヘキサン、アセトン等及びこれら
の混合溶媒を用いることができるが、特に限定されるも
のではない。
ばよいが、望ましくは室温付近である。反応時間は０．
５〜２４時間の範囲から選択できる。得られた化合物は
Ｅ及びＺの幾何異性体混合物であるが、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、分別結晶等の方法により目的と
する一般式(III) で表されるＥ−異性体を単離精製でき
る。分別結晶及び再結精製溶媒として、エタノール、酢
酸エチル、エーテル、ヘキサン、アセトン等及びこれら
の混合溶媒を用いることができるが、特に限定されるも
のではない。
【０００９】一般式 (II) で表される光学活性原料化合
物は以下に図示する製造方法１〜３の公知の方法によっ
て製造することができる。 製造方法１．
物は以下に図示する製造方法１〜３の公知の方法によっ
て製造することができる。 製造方法１．
【化９】 （式中、X1及びX2は前記に同じ。） 即ち、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法〔Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），５７，２７６８〕で
製造することができる（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）エタン−１，２−ジオールを適当なハロゲン
化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素
／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホニル
クロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによって
製造することができる。
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），５７，２７６８〕で
製造することができる（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）エタン−１，２−ジオールを適当なハロゲン
化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素
／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホニル
クロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによって
製造することができる。
【００１０】製造方法２．
【化１０】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、X2は前記に
同じ。） 一般式(II)で表される化合物の中で、Ｘ1 が塩素原子又
は臭素原子の化合物（一般式(IIa) ）は上記に図示する
ように、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９１），１１
３，７０６３〕で製造される（Ｒ）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−スチレンオキシドをハロゲン化水素
と反応させることにより一般式(IV)で表されるハロアル
コール類とし、次いで該ハロアルコール類を適当なハロ
ゲン化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化
炭素／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホ
ニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによ
り一般式(IIa) で表される目的物を製造することができ
る。
同じ。） 一般式(II)で表される化合物の中で、Ｘ1 が塩素原子又
は臭素原子の化合物（一般式(IIa) ）は上記に図示する
ように、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９１），１１
３，７０６３〕で製造される（Ｒ）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−スチレンオキシドをハロゲン化水素
と反応させることにより一般式(IV)で表されるハロアル
コール類とし、次いで該ハロアルコール類を適当なハロ
ゲン化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化
炭素／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホ
ニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによ
り一般式(IIa) で表される目的物を製造することができ
る。
【００１１】一般式(II)で表される化合物の中でＸ2 が
塩素原子又は臭素原子の化合物である一般式(IIb) で表
される化合物は、製造方法３に示す方法によって製造す
ることができる。 製造方法３．
塩素原子又は臭素原子の化合物である一般式(IIb) で表
される化合物は、製造方法３に示す方法によって製造す
ることができる。 製造方法３．
【化１１】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、X1は前記に
同じ。） 即ち、２，４−ジクロロフェナシルハライドから公知の
方法〔ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，５，１１５（１９８９）〕で合成できる構造式
（Ｖ）で表されるハロアルコール類を適当なハロゲン化
剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素／
トリフェニルフォスフィン等）あるいはメタンスルホニ
ルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによっ
て得ることができる。
同じ。） 即ち、２，４−ジクロロフェナシルハライドから公知の
方法〔ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，５，１１５（１９８９）〕で合成できる構造式
（Ｖ）で表されるハロアルコール類を適当なハロゲン化
剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素／
トリフェニルフォスフィン等）あるいはメタンスルホニ
ルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによっ
て得ることができる。
【００１２】本発明組成物は、人間や動物の真菌感染を
治療するのに有用な抗真菌剤である。例えば、これらは
白癬菌属（Trichophyton) 、カンジダ属(Candida) 、ア
スペルギルス属(Aspergillus) 等に起因する局所性真菌
感染、粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いること
ができる。本発明の化合物Ｂ及びその薬理学的に許容さ
れる塩類は、単独でもしくは医薬上許容される不活性な
担体又は希釈剤からなる組成物を経口もしくは非経口投
与に適した投与剤型、例えば液剤、錠剤、乳化剤、軟
膏、クリーム、ローション、パップ剤等に調製して使用
される。投与量は、年齢、体重、投与形態によって異な
るが、全身的治療の場合には、通常成人１日当たり体重
１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ以上、好ましくは０．５〜５
０ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
局所的治療、例えば塗布剤の場合、有効成分の濃度が
０．００１％以上、好ましくは０．１〜２％が最適で、
塗布量は１ｃｍ2 当たり３０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で
塗布すれば良い。本剤の適用にあたっては、他の抗真菌
剤、抗菌剤、例えばアンホテシンＢ、トリコマイシン、
バリトイン、クロトリマゾールなどと混合して使用して
もよい。
治療するのに有用な抗真菌剤である。例えば、これらは
白癬菌属（Trichophyton) 、カンジダ属(Candida) 、ア
スペルギルス属(Aspergillus) 等に起因する局所性真菌
感染、粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いること
ができる。本発明の化合物Ｂ及びその薬理学的に許容さ
れる塩類は、単独でもしくは医薬上許容される不活性な
担体又は希釈剤からなる組成物を経口もしくは非経口投
与に適した投与剤型、例えば液剤、錠剤、乳化剤、軟
膏、クリーム、ローション、パップ剤等に調製して使用
される。投与量は、年齢、体重、投与形態によって異な
るが、全身的治療の場合には、通常成人１日当たり体重
１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ以上、好ましくは０．５〜５
０ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
局所的治療、例えば塗布剤の場合、有効成分の濃度が
０．００１％以上、好ましくは０．１〜２％が最適で、
塗布量は１ｃｍ2 当たり３０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で
塗布すれば良い。本剤の適用にあたっては、他の抗真菌
剤、抗菌剤、例えばアンホテシンＢ、トリコマイシン、
バリトイン、クロトリマゾールなどと混合して使用して
もよい。
【００１３】
【発明の実施の形態】次に本発明の実施の形態として実
施例、参考例、処方例及び試験例を示すが、本発明はこ
れらのみに限定されるものではない。尚、部は重量部を
示す。 実施例１（製造方法３による化合物Ｂの製造） １−（ａ）． （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノールの製造。
施例、参考例、処方例及び試験例を示すが、本発明はこ
れらのみに限定されるものではない。尚、部は重量部を
示す。 実施例１（製造方法３による化合物Ｂの製造） １−（ａ）． （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノールの製造。
【化１２】 （Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ
−１，３−ピロロ−〔１，２−〕〔１，３，２〕オキサ
ザボロール３００ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）５ｍｌに加え、次に−２０℃でボラン−ＴＨＦ１．
０Ｍ溶液８ｍｌを滴下した。その後同温度で２，４−ジ
クロロフェナシルブロマイド２．７ｇのＴＨＦ８ｍｌ溶
液を滴下した。室温まで昇温した後、３時間攪拌し、メ
タノール１０ｍｌを加え過剰のボランを分解した後、反
応液を水中に注ぎ込みエーテルで抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製する
ことにより目的物２．５ｇを光学純度８０％ｅｅで得た
−１，３−ピロロ−〔１，２−〕〔１，３，２〕オキサ
ザボロール３００ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）５ｍｌに加え、次に−２０℃でボラン−ＴＨＦ１．
０Ｍ溶液８ｍｌを滴下した。その後同温度で２，４−ジ
クロロフェナシルブロマイド２．７ｇのＴＨＦ８ｍｌ溶
液を滴下した。室温まで昇温した後、３時間攪拌し、メ
タノール１０ｍｌを加え過剰のボランを分解した後、反
応液を水中に注ぎ込みエーテルで抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製する
ことにより目的物２．５ｇを光学純度８０％ｅｅで得た
【００１４】１−（ｂ）．（Ｓ）−〔１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホ
ネートの製造。
クロロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホ
ネートの製造。
【化１３】 （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブロ
モエタノール１．６ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解
し、次にトリエチルアミン６６０ｍｇを加え、氷冷下で
メタンスルホニルクロライド７５０ｍｇを滴下した。室
温で１時間攪拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り目的物の粗生成物１．９ｇを得た。得られた粗生成物
は精製することなく次の反応へ使用した。
モエタノール１．６ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解
し、次にトリエチルアミン６６０ｍｇを加え、氷冷下で
メタンスルホニルクロライド７５０ｍｇを滴下した。室
温で１時間攪拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り目的物の粗生成物１．９ｇを得た。得られた粗生成物
は精製することなく次の反応へ使用した。
【００１５】１−（ｃ）． （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。
【化１４】 水酸化カリウム４４０ｍｇをＤＭＳＯ １０ｍｌに加
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール３０
０ｍｇと二硫化炭素２１０ｍｇのＤＭＳＯ ５ｍｌ溶液
を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレート
溶液を調製した。次に（Ｓ）−〔１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホネー
トの粗生成物９５０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶液に、
先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下に滴下し
た。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水中に
注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた結晶
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶する
ことにより目的物３５０ｍｇを光学純度９５％ｅｅで得
た。
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール３０
０ｍｇと二硫化炭素２１０ｍｇのＤＭＳＯ ５ｍｌ溶液
を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレート
溶液を調製した。次に（Ｓ）−〔１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホネー
トの粗生成物９５０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶液に、
先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下に滴下し
た。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水中に
注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた結晶
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶する
ことにより目的物３５０ｍｇを光学純度９５％ｅｅで得
た。
【００１６】実施例２（製造方法１による化合物Ｂの製
造） ２−（ａ）． （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネートの製
造。
造） ２−（ａ）． （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネートの製
造。
【化１５】 公知の方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，２７６８
（１９９２）〕で合成した（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１，２−エタンジオール１．５ｇ（光
学純度９８％ｅｅ）とトリエチルアミン３．１ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下でメタンスルホニル
クロライド３．３ｇを滴下した。その後、室温で２時間
攪拌した後反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目
的物の粗生成物２．６ｇを得た。得られた粗生成物は精
製せずに次の反応へ使用した。
（１９９２）〕で合成した（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１，２−エタンジオール１．５ｇ（光
学純度９８％ｅｅ）とトリエチルアミン３．１ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下でメタンスルホニル
クロライド３．３ｇを滴下した。その後、室温で２時間
攪拌した後反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目
的物の粗生成物２．６ｇを得た。得られた粗生成物は精
製せずに次の反応へ使用した。
【００１７】２−（ｂ）． （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。
【化１６】 水酸化カリウム１．０９ｇをＤＭＳＯ ２０ｍｌに加
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール７５
０ｍｇと二硫化炭素５２０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶
液を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレー
ト溶液を調製した。 次に（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネ
ートの粗生成物２．６１ｇのＤＭＳＯ ２０ｍｌ溶液
に、先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下で滴
下した。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水
中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた
結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
することにより目的物１．２ｇを光学純度９９％ｅｅで
得た。 （注）：光学純度は光学活性ＨＰＬＣカラム、Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ ＯＤ（商標名：ダイセル化学工業（株））
を用いたＨＰＬＣの面積百分率から算出した。
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール７５
０ｍｇと二硫化炭素５２０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶
液を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレー
ト溶液を調製した。 次に（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネ
ートの粗生成物２．６１ｇのＤＭＳＯ ２０ｍｌ溶液
に、先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下で滴
下した。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水
中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた
結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
することにより目的物１．２ｇを光学純度９９％ｅｅで
得た。 （注）：光学純度は光学活性ＨＰＬＣカラム、Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ ＯＤ（商標名：ダイセル化学工業（株））
を用いたＨＰＬＣの面積百分率から算出した。
【００１８】 処方例１． 化合物Ｂ １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２． 化合物Ｂ ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒し篩別して顆粒剤とする。 処方例３． 化合物Ｂ ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７ 部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
【００１９】 処方例４． 化合物Ｂ ０．０１部 ０．５％カルボキシメチルセルロース ９９．９９部 に懸濁させて懸濁液とした。 処方例５． 化合物Ｂ １部 ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００ ９９部 を混合溶解して塗布用液剤とした。 処方例６． 化合物Ｂ ２部 ポリエチレングリコール ４００ ４９部 ポリエチレングリコール ４０００ ４９部 を加温した混合溶解した後、冷却して軟膏とした。
【００２０】 処方例７． 化合物Ｂ ３部 １，２−プロパンジオール ５部 グリセロールステアレート ５部 鯨ロウ ５部 イソプロピルミリステート １０部 ポリソルベート ４部 の混合物を加温、冷却し、次いで攪拌しながら水６８部を加えクリームとした。 処方例８．化合物Ｂ１部、ベンジルアルコール５部、エ
タノール３０部、プロピレングリコール４７部を混合溶
解し、次いでこの溶液に、ハイピスコーワ１０４（商標
名、和光純薬（株））を１部と精製水１５部からなる水
曜液を加え、均一な溶液を得た。次いで攪拌下に、ジイ
ソプロパノールアミン１部を加えてゲル剤を得た。 処方例９．化合物Ｂ１部を、ベンジルアルコール５部と
セバシン酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５
部、ステアリルアルコール６部、ソルビタンモノステア
レート１部及びポリオキシエチレンモノステアレート８
部を加えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液を
７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し、
次いで攪拌を続けながら冷却してクリーム組成物を得
た。
タノール３０部、プロピレングリコール４７部を混合溶
解し、次いでこの溶液に、ハイピスコーワ１０４（商標
名、和光純薬（株））を１部と精製水１５部からなる水
曜液を加え、均一な溶液を得た。次いで攪拌下に、ジイ
ソプロパノールアミン１部を加えてゲル剤を得た。 処方例９．化合物Ｂ１部を、ベンジルアルコール５部と
セバシン酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５
部、ステアリルアルコール６部、ソルビタンモノステア
レート１部及びポリオキシエチレンモノステアレート８
部を加えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液を
７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し、
次いで攪拌を続けながら冷却してクリーム組成物を得
た。
【００２１】試験例１． 白癬菌に対するin vitro抗真
菌活性 Sabouraud's glucose broth （ＳＧＢ，1% bacto-pepto
ne及び 4% glucose 含有）を用いたマクロ液体希釈法
（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。ＳＧＢ９．８ｍｌを分注した試験管
に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した各化
合物０．１ｍｌ及び試験菌分生子懸濁液（ 1×106 coni
dia/ml）０．１ｍｌを加え、２７℃で７日間培養した。
培養後、菌の生育を観察し、肉眼的に菌の発育を完全に
阻止した化合物の最小濃度をもってＭＩＣとした。結果
を表１に示す。
菌活性 Sabouraud's glucose broth （ＳＧＢ，1% bacto-pepto
ne及び 4% glucose 含有）を用いたマクロ液体希釈法
（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。ＳＧＢ９．８ｍｌを分注した試験管
に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した各化
合物０．１ｍｌ及び試験菌分生子懸濁液（ 1×106 coni
dia/ml）０．１ｍｌを加え、２７℃で７日間培養した。
培養後、菌の生育を観察し、肉眼的に菌の発育を完全に
阻止した化合物の最小濃度をもってＭＩＣとした。結果
を表１に示す。
【００２２】
【００２３】
【００２４】（注）菌株Ａ：Trichophyton mentagrophy
tes 菌株Ｂ：Trichophyton rubrum ラセミＡ：特開昭６２−９３２２７号に記載のラセミ化
合物である〔４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニ
トリル。 ラセミＢ：化合物Ｂのラセミ体 ＴＢＦ ：（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタ
ンアミン塩酸塩（一般名：テルビナフィン）。
tes 菌株Ｂ：Trichophyton rubrum ラセミＡ：特開昭６２−９３２２７号に記載のラセミ化
合物である〔４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニ
トリル。 ラセミＢ：化合物Ｂのラセミ体 ＴＢＦ ：（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタ
ンアミン塩酸塩（一般名：テルビナフィン）。
【００２５】試験例２ Candida albicansに対する in
vitro 抗菌活性 ０．１６５Ｍモルホリノプロパンスルホン酸で緩衝化し
たＢＰＭＩ １６４０（ｐＨ７．０）を用いたミクロ液
体希釈法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）を測定した。試験菌酵母細胞懸濁液（１〜５
×１０3 cells/ml) １００μｌ及び予め各化合物を添加
しておいた培地１００μｌを平底マイクロカルチャープ
レートの各穴に分注し、３５℃にて４８時間培養後、６
３０ｎｍで各穴の培養濁度を測定し、対照培養の菌の発
育（懸濁液として測定）に対して８０％の発育阻害を示
した化合物の最小濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）とした。結果を表２に示す。
vitro 抗菌活性 ０．１６５Ｍモルホリノプロパンスルホン酸で緩衝化し
たＢＰＭＩ １６４０（ｐＨ７．０）を用いたミクロ液
体希釈法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）を測定した。試験菌酵母細胞懸濁液（１〜５
×１０3 cells/ml) １００μｌ及び予め各化合物を添加
しておいた培地１００μｌを平底マイクロカルチャープ
レートの各穴に分注し、３５℃にて４８時間培養後、６
３０ｎｍで各穴の培養濁度を測定し、対照培養の菌の発
育（懸濁液として測定）に対して８０％の発育阻害を示
した化合物の最小濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）とした。結果を表２に示す。
【００２６】 （注）ＦＣＺ：２−（２，４−ジフロロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（一般名 ；フルコナゾール）
【００２７】試験例３．Aspergillus fumigatus に対す
るin vitro抗菌活性 Casitone agar (0.9% bacto-casitone, 1% bacto-yeast
extract, 2% glucose, 0.1% KH2PO4, O.1% Na2PO4, 1%
Na3C6H5O7及び1.6% agar 含有）を用いた寒天平板希釈
法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。試験菌分生子懸濁液（１×１０6conid
ia/ml)の１白金耳量を各化合物を含有する寒天平板上に
画線塗沫し、３５℃で４８時間培養後、菌の発育を観察
し、肉眼的に菌の発育を完全に阻止した化合物の最小濃
度をもってＭＩＣとした。結果を表３に示す。
るin vitro抗菌活性 Casitone agar (0.9% bacto-casitone, 1% bacto-yeast
extract, 2% glucose, 0.1% KH2PO4, O.1% Na2PO4, 1%
Na3C6H5O7及び1.6% agar 含有）を用いた寒天平板希釈
法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。試験菌分生子懸濁液（１×１０6conid
ia/ml)の１白金耳量を各化合物を含有する寒天平板上に
画線塗沫し、３５℃で４８時間培養後、菌の発育を観察
し、肉眼的に菌の発育を完全に阻止した化合物の最小濃
度をもってＭＩＣとした。結果を表３に示す。
【００２８】 （注）ＩＴＺ：（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−〔ｐ−〔４−〔ｐ−〔〔（２ Ｒ* ４Ｓ* ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオ キソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル 〕フェニル〕−Δ2 −１，２，４−トリアゾリン−５−オン（一 般名；イトラコナゾール）。
【００２９】
【発明の効果】本発明の構造式（Ｉ）：（Ｒ）−（−）
−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，
３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルア
セトニトリル及びその塩類は優れた抗真菌活性を有して
おり人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。
−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，
３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルア
セトニトリル及びその塩類は優れた抗真菌活性を有して
おり人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC97 DD25 EE01 4H006 AA02 AC81
Claims (2)
- 【請求項１】 構造式(I) ； 【化１】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその塩類。 - 【請求項２】 一般式(II)； 【化２】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なっても良く、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
す。）で表される光学活性グリコール誘導体あるいはそ
の等価体と、一般式(III) ； 【化３】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）で表されるジ
チオレート塩とを反応させることを特徴とする構造式
(I) ； 【化４】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001328025A JP2002179677A (ja) | 1995-07-08 | 2001-10-25 | 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19617495 | 1995-07-08 | ||
| JP7-196174 | 1995-07-08 | ||
| JP2001328025A JP2002179677A (ja) | 1995-07-08 | 2001-10-25 | 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19706796A Division JP3278738B2 (ja) | 1995-07-08 | 1996-07-08 | 抗真菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002179677A true JP2002179677A (ja) | 2002-06-26 |
Family
ID=26509588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001328025A Pending JP2002179677A (ja) | 1995-07-08 | 2001-10-25 | 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002179677A (ja) |
-
2001
- 2001-10-25 JP JP2001328025A patent/JP2002179677A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061108 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20070207 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070525 |