JP2002179677A - 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式(I) ; 【化１】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその塩類、
並びにその製造方法。 【効果】 本発明化合物は優れた抗真菌活性を有してお
り人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は構造式(I) ；

【化５】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル（以下、化合物
Ｂという）及びその塩類並びにその製造方法に関するも
のである。

【０００２】従来、抗真菌活性を有する種々のアゾール
系化合物が知られているが、特開昭６０−２１８３８７
号公報には一般式(a) ；

【化６】 で表されるイミダゾール化合物が開示され、更に特開昭
６２−９３２２７号公報には抗真菌剤として有用である
ことが記載されている。又、特開平２−２７５８７７号
公報には上記イミダゾール化合物のうち、特定の化合物
の光学活性化合物がラセミ体に比べて白癬菌（Trichoph
yton mentagrophytes)に対して約１．４倍の活性を示す
ことが記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗真菌活性に
対して、ラセミ体と比して更に優れた活性を示す光学活
性体である（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその製造方
法並びにその使用方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、一般式(I) で表される化合物Ｂ及びその薬理学
的に許容される塩類、即ち（Ｒ）−エナンチオマー体が
皮膚糸状菌類の中でも特に高感受性株に対してそのラセ
ミ体に比して数倍の抗真菌活性を有すること、及び文献
未記載の新規化合物である化合物Ｂはそれらのラセミ体
に比しても予測できない抗真菌活性を有することを見い
だし、本発明を完成させたものである。特にTrichophyt
on rubrum に対して化合物Ｂは感受性が高く、そのラセ
ミ体に比して２〜４倍の抗真菌活性を有している。

【０００５】本発明の一般式(I) で表される化合物Ｂは
下記に図示する製法により製造することができる。

【化７】 （式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は同一又は異なっても良く、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。） 即ち、特開平２−２７５８７７号公報に記載の製造方法
と同様に、一般式(II)で表される（Ｓ）の立体配置を有
する光学活性グリコール誘導体あるいはその等価体と、
一般式(III) で表されるジチオレート塩とを反応させる
ことにより目的物である化合物B を製造することができ
る。一般式(II)で表される光学活性グリコール誘導体に
おけるX₁及びX₂のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を例示することができ、一
般式(III) で表されるジチオレート塩におけるアルカリ
金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム又はカ
リウム等のアルカリ金属原子を例示することができる。

【０００６】一般式(III) で表されるジチオレート塩
は、下記に示す１−シアノメチルイミダゾールと二硫化
炭素を塩基及び不活性溶媒の存在下に反応させることに
より製造することができる。

【化８】 （式中、Ｍは前記に同じ。）

【０００７】本反応で使用できる不活性溶媒としては本
反応の進行を阻害しないものであればよく、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、水及びこれ
らの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等をあげることができ、これらは固
体のまま又は不活性溶媒に溶解させて使用でき、塩基の
使用量は１−シアノメチルイミダゾールに対して等モル
又は過剰量用いることができる。

【０００８】反応温度は０〜１００℃の範囲で選択すれ
ばよいが、望ましくは室温付近である。反応時間は０．
５〜２４時間の範囲から選択できる。得られた化合物は
Ｅ及びＺの幾何異性体混合物であるが、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、分別結晶等の方法により目的と
する一般式(III) で表されるＥ−異性体を単離精製でき
る。分別結晶及び再結精製溶媒として、エタノール、酢
酸エチル、エーテル、ヘキサン、アセトン等及びこれら
の混合溶媒を用いることができるが、特に限定されるも
のではない。

【０００９】一般式 (II) で表される光学活性原料化合
物は以下に図示する製造方法１〜３の公知の方法によっ
て製造することができる。 製造方法１．

【化９】 （式中、X₁及びX₂は前記に同じ。） 即ち、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法〔Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），５７，２７６８〕で
製造することができる（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）エタン−１，２−ジオールを適当なハロゲン
化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素
／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホニル
クロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによって
製造することができる。

【００１０】製造方法２．

【化１０】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、X₂は前記に
同じ。） 一般式(II)で表される化合物の中で、Ｘ₁ が塩素原子又
は臭素原子の化合物（一般式(IIa) ）は上記に図示する
ように、２，４−ジクロロスチレンから公知の方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９１），１１
３，７０６３〕で製造される（Ｒ）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−スチレンオキシドをハロゲン化水素
と反応させることにより一般式(IV)で表されるハロアル
コール類とし、次いで該ハロアルコール類を適当なハロ
ゲン化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化
炭素／トリフェニルフォスフィン等）又はメタンスルホ
ニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによ
り一般式(IIa) で表される目的物を製造することができ
る。

【００１１】一般式(II)で表される化合物の中でＸ₂ が
塩素原子又は臭素原子の化合物である一般式(IIb) で表
される化合物は、製造方法３に示す方法によって製造す
ることができる。 製造方法３．

【化１１】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、X₁は前記に
同じ。） 即ち、２，４−ジクロロフェナシルハライドから公知の
方法〔ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，５，１１５（１９８９）〕で合成できる構造式
（Ｖ）で表されるハロアルコール類を適当なハロゲン化
剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、四塩化炭素／
トリフェニルフォスフィン等）あるいはメタンスルホニ
ルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリド等の活性化剤と反応させることによっ
て得ることができる。

【００１２】本発明組成物は、人間や動物の真菌感染を
治療するのに有用な抗真菌剤である。例えば、これらは
白癬菌属（Trichophyton) 、カンジダ属(Candida) 、ア
スペルギルス属(Aspergillus) 等に起因する局所性真菌
感染、粘膜感染、全身性真菌感染等の治療に用いること
ができる。本発明の化合物Ｂ及びその薬理学的に許容さ
れる塩類は、単独でもしくは医薬上許容される不活性な
担体又は希釈剤からなる組成物を経口もしくは非経口投
与に適した投与剤型、例えば液剤、錠剤、乳化剤、軟
膏、クリーム、ローション、パップ剤等に調製して使用
される。投与量は、年齢、体重、投与形態によって異な
るが、全身的治療の場合には、通常成人１日当たり体重
１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ以上、好ましくは０．５〜５
０ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
局所的治療、例えば塗布剤の場合、有効成分の濃度が
０．００１％以上、好ましくは０．１〜２％が最適で、
塗布量は１ｃｍ² 当たり３０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で
塗布すれば良い。本剤の適用にあたっては、他の抗真菌
剤、抗菌剤、例えばアンホテシンＢ、トリコマイシン、
バリトイン、クロトリマゾールなどと混合して使用して
もよい。

【００１３】

【発明の実施の形態】次に本発明の実施の形態として実
施例、参考例、処方例及び試験例を示すが、本発明はこ
れらのみに限定されるものではない。尚、部は重量部を
示す。 実施例１（製造方法３による化合物Ｂの製造） １−（ａ）． （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノールの製造。

【化１２】 （Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ
−１，３−ピロロ−〔１，２−〕〔１，３，２〕オキサ
ザボロール３００ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）５ｍｌに加え、次に−２０℃でボラン−ＴＨＦ１．
０Ｍ溶液８ｍｌを滴下した。その後同温度で２，４−ジ
クロロフェナシルブロマイド２．７ｇのＴＨＦ８ｍｌ溶
液を滴下した。室温まで昇温した後、３時間攪拌し、メ
タノール１０ｍｌを加え過剰のボランを分解した後、反
応液を水中に注ぎ込みエーテルで抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製する
ことにより目的物２．５ｇを光学純度８０％ｅｅで得た

【００１４】１−（ｂ）．（Ｓ）−〔１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホ
ネートの製造。

【化１３】 （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブロ
モエタノール１．６ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解
し、次にトリエチルアミン６６０ｍｇを加え、氷冷下で
メタンスルホニルクロライド７５０ｍｇを滴下した。室
温で１時間攪拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り目的物の粗生成物１．９ｇを得た。得られた粗生成物
は精製することなく次の反応へ使用した。

【００１５】１−（ｃ）． （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。

【化１４】 水酸化カリウム４４０ｍｇをＤＭＳＯ １０ｍｌに加
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール３０
０ｍｇと二硫化炭素２１０ｍｇのＤＭＳＯ ５ｍｌ溶液
を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレート
溶液を調製した。次に（Ｓ）−〔１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−ブロモ−エチル〕メタンスルホネー
トの粗生成物９５０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶液に、
先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下に滴下し
た。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水中に
注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた結晶
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶する
ことにより目的物３５０ｍｇを光学純度９５％ｅｅで得
た。

【００１６】実施例２（製造方法１による化合物Ｂの製
造） ２−（ａ）． （Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネートの製
造。

【化１５】 公知の方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，２７６８
（１９９２）〕で合成した（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１，２−エタンジオール１．５ｇ（光
学純度９８％ｅｅ）とトリエチルアミン３．１ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下でメタンスルホニル
クロライド３．３ｇを滴下した。その後、室温で２時間
攪拌した後反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目
的物の粗生成物２．６ｇを得た。得られた粗生成物は精
製せずに次の反応へ使用した。

【００１７】２−（ｂ）． （Ｒ）−（−）−（Ｅ）−
〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリ
ル（化合物Ｂ）の製造。

【化１６】 水酸化カリウム１．０９ｇをＤＭＳＯ ２０ｍｌに加
え、水浴で冷却下に１−シアノメチルイミダゾール７５
０ｍｇと二硫化炭素５２０ｍｇのＤＭＳＯ １０ｍｌ溶
液を滴下した。その後室温で１時間攪拌し、ジチオレー
ト溶液を調製した。 次に（Ｓ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−エタン−１，２−ビスメタンスルホネ
ートの粗生成物２．６１ｇのＤＭＳＯ ２０ｍｌ溶液
に、先に調製したジチオレート溶液を水浴で冷却下で滴
下した。その後室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水
中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製した。得られた
結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
することにより目的物１．２ｇを光学純度９９％ｅｅで
得た。 （注）：光学純度は光学活性ＨＰＬＣカラム、Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ ＯＤ（商標名：ダイセル化学工業（株））
を用いたＨＰＬＣの面積百分率から算出した。

【００１８】 処方例１． 化合物Ｂ １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２． 化合物Ｂ ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒し篩別して顆粒剤とする。 処方例３． 化合物Ｂ ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７ 部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。

【００１９】 処方例４． 化合物Ｂ ０．０１部 ０．５％カルボキシメチルセルロース ９９．９９部 に懸濁させて懸濁液とした。 処方例５． 化合物Ｂ １部 ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００ ９９部 を混合溶解して塗布用液剤とした。 処方例６． 化合物Ｂ ２部 ポリエチレングリコール ４００ ４９部 ポリエチレングリコール ４０００ ４９部 を加温した混合溶解した後、冷却して軟膏とした。

【００２０】 処方例７． 化合物Ｂ ３部 １，２−プロパンジオール ５部 グリセロールステアレート ５部 鯨ロウ ５部 イソプロピルミリステート １０部 ポリソルベート ４部 の混合物を加温、冷却し、次いで攪拌しながら水６８部を加えクリームとした。 処方例８．化合物Ｂ１部、ベンジルアルコール５部、エ
タノール３０部、プロピレングリコール４７部を混合溶
解し、次いでこの溶液に、ハイピスコーワ１０４（商標
名、和光純薬（株））を１部と精製水１５部からなる水
曜液を加え、均一な溶液を得た。次いで攪拌下に、ジイ
ソプロパノールアミン１部を加えてゲル剤を得た。 処方例９．化合物Ｂ１部を、ベンジルアルコール５部と
セバシン酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５
部、ステアリルアルコール６部、ソルビタンモノステア
レート１部及びポリオキシエチレンモノステアレート８
部を加えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液を
７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し、
次いで攪拌を続けながら冷却してクリーム組成物を得
た。

【００２１】試験例１． 白癬菌に対するin vitro抗真
菌活性 Sabouraud's glucose broth （ＳＧＢ，1% bacto-pepto
ne及び 4% glucose 含有）を用いたマクロ液体希釈法
（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。ＳＧＢ９．８ｍｌを分注した試験管
に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した各化
合物０．１ｍｌ及び試験菌分生子懸濁液（ 1×10⁶ coni
dia/ml）０．１ｍｌを加え、２７℃で７日間培養した。
培養後、菌の生育を観察し、肉眼的に菌の発育を完全に
阻止した化合物の最小濃度をもってＭＩＣとした。結果
を表１に示す。

【００２２】

【００２３】

【００２４】（注）菌株Ａ：Trichophyton mentagrophy
tes 菌株Ｂ：Trichophyton rubrum ラセミＡ：特開昭６２−９３２２７号に記載のラセミ化
合物である〔４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニ
トリル。 ラセミＢ：化合物Ｂのラセミ体 ＴＢＦ ：（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタ
ンアミン塩酸塩（一般名：テルビナフィン）。

【００２５】試験例２ Candida albicansに対する in
vitro 抗菌活性 ０．１６５Ｍモルホリノプロパンスルホン酸で緩衝化し
たＢＰＭＩ １６４０（ｐＨ７．０）を用いたミクロ液
体希釈法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）を測定した。試験菌酵母細胞懸濁液（１〜５
×１０³ cells/ml) １００μｌ及び予め各化合物を添加
しておいた培地１００μｌを平底マイクロカルチャープ
レートの各穴に分注し、３５℃にて４８時間培養後、６
３０ｎｍで各穴の培養濁度を測定し、対照培養の菌の発
育（懸濁液として測定）に対して８０％の発育阻害を示
した化合物の最小濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）とした。結果を表２に示す。

【００２６】 （注）ＦＣＺ：２−（２，４−ジフロロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（一般名 ；フルコナゾール）

【００２７】試験例３．Aspergillus fumigatus に対す
るin vitro抗菌活性 Casitone agar (0.9% bacto-casitone, 1% bacto-yeast
extract, 2% glucose, 0.1% KH₂PO₄, O.1% Na₂PO₄, 1%
Na₃C₆H₅O₇及び1.6% agar 含有）を用いた寒天平板希釈
法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定した。試験菌分生子懸濁液（１×１０⁶conid
ia/ml)の１白金耳量を各化合物を含有する寒天平板上に
画線塗沫し、３５℃で４８時間培養後、菌の発育を観察
し、肉眼的に菌の発育を完全に阻止した化合物の最小濃
度をもってＭＩＣとした。結果を表３に示す。

【００２８】 （注）ＩＴＺ：（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−〔ｐ−〔４−〔ｐ−〔〔（２ Ｒ^* ４Ｓ^* ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオ キソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル 〕フェニル〕−Δ² −１，２，４−トリアゾリン−５−オン（一 般名；イトラコナゾール）。

【００２９】

【発明の効果】本発明の構造式（Ｉ）：（Ｒ）−（−）
−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，
３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルア
セトニトリル及びその塩類は優れた抗真菌活性を有して
おり人間や動物の真菌感染症治療薬として有用である。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC97 DD25 EE01 4H006 AA02 AC81

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式(I) ； 【化１】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
   ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル及びその塩類。
2. 【請求項２】 一般式(II)； 【化２】 （式中、Ｘ₁ 及びＸ₂ は同一又は異なっても良く、メタ
   ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
   ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示
   す。）で表される光学活性グリコール誘導体あるいはそ
   の等価体と、一般式(III) ； 【化３】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）で表されるジ
   チオレート塩とを反応させることを特徴とする構造式
   (I) ； 【化４】 で表される（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−
   ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ン〕−１−イミダゾリルアセトニトリルの製造方法。