NO793674L - Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel - Google Patents

Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number
NO793674L
NO793674L NO793674A NO793674A NO793674L NO 793674 L NO793674 L NO 793674L NO 793674 A NO793674 A NO 793674A NO 793674 A NO793674 A NO 793674A NO 793674 L NO793674 L NO 793674L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
stands
azoles
hydroxyethyl
halogen
Prior art date
Application number
NO793674A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Regel
Karl Heinz Buechel
Ingo Haller
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO793674L publication Critical patent/NO793674L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmåte til deres
fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye hydroksyetyl-azoler, flere fremgangsmåter for deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antimykotika.
Det er allerede blitt kjent at en l-((3-aryl)-etyl-imidazol-derivater, som spesielt 1-/ 2,4-diklor-&-(2,4^ diklorbenzyloksy)-fenyletyl^-imidazolnitratet oppviser god antimykotisk virkning (jfr. DE-AS 1.940.388). Dog er deres virkning in-vivo, som spesielt mot Candida, ikke alltid til-fredsstillende .
Det ble funnet nye hydroksyetyl-azoler med den generelle formel
i hvilket
Az står for imidazol eller triazol,
R står for eventuelt substituert fenyl,
naftyl eller tetrahydronaftyl,
R<1>står for eventuelt substituert fenyl eller
cykloalkyl og
R 2står for hydrogen eller
R 1 og R 2 i o-stilling til hverandre står tilsammen for en eventuelt substituert, flerÆeddet metylenbro eller sammen med
fenylringen for naftyl,
R 3 står for halogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl og
n står for 0, 1, 2 eller 3,
og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter. De oppviser sterke antimykotiske egenskaper.
Videre ble det funnet, at man erholder hydroksyetyl-azolene med formelen (I), når man omsetter
a) azolylmetyl-fenyl-ketonet med formel
i hvilken
Az, R , R , R og
_1 „2 „3
n har den ovenfor angitte betydning,
med en Grignard-forbindelse med formel
i hvilken
R har den ovenfor angitte betydning, og
X står for halogen, spesielt klor eller brom, i nærvær av et fortynningsmiddel, eller omsetter
b) l-halogen-etan-2-olérmed formel
i hvilken
12 3
R, Rx, R , R°
og n har den ovenfor angitte betydning, og
Y står for halogen, spesielt klor eller brom, med azoler med formelen
i hvilke
Az har den ovenfor angitte betydning, og
A står for hydrogen eller et alkalimetall, eventuelt i nærvær av et syrebindemiddel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel.
Videre kan de erholdelige hydroksyetylazoler
med formelen (I) i henhold til oppfinnelsen overføres ved omsetning med syrer i saltene.
Overraskende viser hydroksyetyl-azolene i
henhold til oppfinnelsen ved siden av en god antimykotisk in-vitro-virkning en bedre terapeutisk nyttbar in-vivo-
virkning mot Candida enn det fra teknikkens stilling kjente 1-/ 2, 4-^diklor- - (2, 4^diklorbenzyloksy) %f enetyl/-imidazolnitrat, hvilket er et annet kjent godt middel med samme virkningstrend. De virksomme stoffene i henhold til oppfinnelsen danner derved en verdifull berikelse av farmasien.
Av hydroksyetyl-azolene med formel (I) i
henhold til oppfinnelsen er slike foretrukket i hvilke Az står for imidazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl eller 1,3,4-triazol-l-yl; R står for eventuelt substituert fenyl, naftyl eller tetrahydronaftyl, hvorved som substituenter fortrinnsvis nevnes: halogen, spesielt fluon, klor og brom, rettkjedede eller forgrenet alkyl og alkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer, samt halogenalkyl med 1 til 4 karbon- og opptil 5 halogenatomer, spesielt med 1 eller 2 karbon- og opptil 3 like eller forskjellige halogenatomer, hvorved som halogen spesielt står fluor og klor, eksempelvis skal trifluormetyl nevnes; R^ står for eventuelt substituert fenyl eller cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, hvorved som substituenter fortrinnsvis nevnes: halogen, spesielt fluor, klor eller brom, samt alkyl med 1 til 4, spesielt med 1 til 5 karbonatomer, og R_ 2 står for
12
hydrogen, eller R og R i orto-stilling til hverandre står
tilsammen for en eventuelt enkelt eller flere ganger substituert metylenbro med 3 til 5 metylengrupper, hvorved som substituenter fortrinnsvis nevnes: halogen, spesielt fluor, klor eller brom, samt alkyl med 1 til 4, spesielt med 1 til 2 karbonatomer;-
eller tilsammen med fenylringen står for naftyl; R_ 3 står for halogen, spesielt fluor, klor eller brom, rettkjedet eller forgrenet alkyl og alkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer samt halogenalkyl med 1 til 4 karbonatomer og opptil 5 halogenatomer, spesielt med 1 eller .2 karbon- og opptil 3 like eller forskjellige halogenatomer, hvorved som halogen fortrinnsvis står fluor og klor, eksempelvis skal trifluormetyl nevnes;
og indeksen n står for tallene 0, 1 eller 2.
Helt spesielt foretrukne er slike forbindelser
med formel (I), i hvilken Az står for imidazol-l-yl eller 1,2,4-triazol-l-yl, R står for fenyl, som eventuelt er enkelt eller dobbelt substituert med klor, fluor eller metyl,
naftyl og tetrahydronaftyl; R^ står for fenyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, som eventuelt kan være substituert en eller to ganger med klor, brom, fluor eller metyl; og R 2 står for hydrogen,
eller R 1 og R 2 i orto-stilling til hverandre står tilsammen for en tri-, tetra- eller pentametylenbro, som eventuelt er substituert med klor eller metyl, eller tilsammen med fenylringen står for naftyl; R_ 3 står for klor, fluor eller metyl og n står for 0 eller 1.
Enkeltvis skal foruten de ved fremstillingseksemplene angitte forbindelser nevnes følgende forbindelser med den generelle formel (I):
Anvender man eksempelvis 4-bifenyl-yl-(imidazol-1-yl-metyl)-keton og 4-klorfenylmagnesiumklorid som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema (fremgangsmåte a):
Anvender man 1- (4-bif enylyl) -1- (2 , 4Jzdiklorf enyl) - 2-klor-etanol og imidazol-natrium som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema (fremgangsmåte b):
De for fremgangsmåtevariant (al, som utgangsstoffer anvendelige azolylmetyl-fenyl-ketoner er generelt definert ved formelen (II). I denne formel står Az, 12 3 R , R , og R fortrinnsvis for restene, som ved forbindelsene med formel (I) allerede ble nevnt som foretrukne.
Azolylmetyl-fenyl-ketonene med formel (II)
er hittil ikke kjent. De lar seg dog generelt fremstille på vanlig og kjent måte, idet man omsetter tilsvarende fenacyl-halogenider med formelen
i hvilken
12 3
R , R , R
og n har den ovenfor angitte betydning og
Hal står for klor eller brom,
med azoler i nærvær av et fortynningsmiddel, som eksempelvis dimetylformamid, og i nærvær av et syrebinderide middel,
som spesielt et overskudd av azol, ved temperaturer mellom 20 og 80°C (sammenlign hertil også angivelsene i US-patentskriftet 3.658.813).
Som eksempel for utgangsstoffene med formel (II) skal nevnes: 4-bifenyly1-imidazol-l-yl-metyl-keton
4-(4'-klorfenylyl)-imidazol-l-yl-metyl-keton
2-bifenyly1-imidazol-l-yl-metyl-keton
4-(2<1>,4'-diklorbifenylyl)-imidazol-l-yl-metyl-keton 2-klor-4-bifenyly1-imidazol-l-yl-metyl-keton
2-klor-4-(4'-klorbifenylyl)-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-cykloheksylfeny1-imidazol-l-yl-metyl-keton
4-cyklopentylfeny1-imidazol-l-yl-metyl-keton
4-klor-3-cykloheksylfeny1-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-(3-bromcykloheksyl)-fenyl-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-cyklopentyl-2-klorfeny1-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-cyklopentyl-2-fluorfenyl-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-cyklopentyl-2-metylfenyl-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-(1-metylcykloheksyl)-fenyl-imidazol-l-yl-metyl-keton 4-cykloheptylfenyl-imidazol-l-yl-metyl-keton
4-cykloheptyl-2-klorfenyl-imidazol-l-yl-metyl-keton naft-l-yl-imidazol-l-yl-metyl-keton
naft-2-y1-imidazol-l-yl-metyl-keton
1,2,3,4-tetrahydro-naft-5-yl-imidazol-l-yl-metyl-keton 1,2,3,4-tetrahydro-naft-6-yl-imidazol-l-yl-metyl-keton indan-4-yl-imidazol-l-yl-metyl-keton
samt tilsvarende 1,2,4-triazol-l-yl- og 1,3,4-triazol-l-yl-ketoner.
De dessuten for fremgangsmåtevariant (a) som utgangsstoffer anvendelige Grignard-forbindelser er generelt definert ved formel (III) . I denne formel står R fortrinnsvis for restene, som ved forbindelsene med formel (I) allerede ble nevnt som foretrukket.
Grignard-forbindelsene med formel (III) er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemi, Som eksempler skal nevnes: Fenylmagnesiumklorid, 4-klorfenylmagnesiumklorid, 2,4-diklorfenylmagnesiumklorid, 2,6-diklorfenyl-magnesiumklorid, 2-klor-6-fluorfenylmagnesiumkorid, 2-klorfenylmagnesiumklorid , 3-klorfenyl-magnesiumklorid, 3,4-diklorfenylmagnesiumklorid, naft-2-yl-magnesiumklorid, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl-magnesiumklorid samt tilsvarende bromider.
De for fremgangsmåtevariant (b) som utgangsstoffer anvendelige l-halogen-etan-2-oler er generelt definert
12 3
ved formelen (IV). I denne formel står R, R_, R og R fortrinnsvis for restene, som ved forbindelsene med formel (I) allerede ble nevnt som foretrukket. l-halogen-etan-2-oler med formelen (IV) er hittil ikke kjente. De lar seg dog generelt fremstille på vanlig og kjent måte, idet man omsetter ketoner med formel (VI) med Grignard-forbindelser med formel (III) tilsvarende fremgangsmåtevarianten (a) (jfr. hertil også angivelsene i DE-OS 2.623.129 samt fremstillingseksemplene).
De dessuten for fremgangsmåtevariant (b) som utgangsstoffer anvendelige azoler er generélt definert ved formelen (V). I denne formel står Az fortrinnsvis for restene som ved forbindelsene med formel (I) allerede ble nevnt som foretrukne og Z står fortrinnsvis for hydrogen, natrium eller kalium.
Azolene med formelen (V) er generelt kjente
forbindelser fra den organiske kjemi.
For omsetning etter fremgangsmåte (a) i henhold til oppfinnelsen kommer som fortynningsmiddel i betraktning alle for Grignard-reaksjonen vanlige oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran samt blandinger med andre organiske oppløsningsmidler, som f.eks. benzen.
Reaksjonstemperaturene kan ved fremgangsmåte (a) varieres i et større område. Generelt arbeider man mellom ca. 20 til ca. 120°C, fortrinnsvis mellom ca. 30 til ca. 80°C.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten (a) anvender man på 1 mol av forbindelsen med formel (II) fortrinnsvis et overskudd av 3 til 5 mol av Grignard-forbindelsen med formel (III) . Isoleringen av forbindelsene med formelen (I) skjer på vanlig og kjent måte.
For omsetning etter fremgangsmåte (bl i
henhold til oppfinnelsen kommer som fortynningsmiddel fortrinnsvis i betraktning inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis ketoner, som dietylketon, spesielt aceton og metyletylketon; nitriler, som propionitril,
spesielt acetonitril; alkoholer, som etanol eller isopropanol; eter, som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluol og diklorbenzen; formamider,
som spesielt dimetylformamid; og halogenerte hydrokarboner,
som metylenklorid, tetraklorkarbon eller kloroform.
Blir fremgangsmåten (b) i henhold til oppfinnelsen utført i nærvær av en syrebinder, så kan man tilsette alle vanlige anvendelige uorganiske eller organiske syrebindere, som alkalikarbonater, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat, eller lavere tertiære alkylaminer, cykloalkylaminer, eller aralkylaminer, eksempelvis trietylamin, N,N-dimetylcykloheksylamin, dicykloheksylmetylamin, N,N-di-metylbenzylamin, videre pyridin og diazabicyklooktan. Fortrinnsvis anvender man et overskudd av azol.
Reaksjonstemperaturene kan ved fremgangsmåte (b) varieres i et større område. Generelt arbeider man mellom ca. 30 til ca. 200°C, fortrinnsvis ved kokepunkttemperatur av oppløsningsmidlet.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten (b)
i henhold til oppfinnelsen tilsetter man på 1 mol av forbindelsen med formel (IV) fortrinnsvis 1 til 2,5 Mol azol og 1 til 2,5 mol syrebinder. Ved anvendelse av et alkalisalt anvender man fortrinnsvis på 1 mol av forbindelsen med formel (IV) 1 til 1,5 mol alkalisalt. For isolering av forbindelsene med formel (I) blir oppløsningsmidlet avdestillert, residuet blir direkte eller etter opptagelse med et organisk oppløsningsmiddel vasket med vann, den organiske fase blir eventuelt tørket over natriumsulfat og befridd i vakuum fra oppløsningsmidlet. Residuet blir eventuelt renset ved destillasjon, omkrystallisering eller kromatografisk.
For fremstilling av syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) kommer i betraktning alle fysiologiske tålbare syrer. Hertil hører fortrinnsvis Jiajogen^-hydrogensyrene, som f.eks. klorhydrogensyren og bromhydrogensyren, spesielt klorhydrogensyren, videre fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, mono- og bifunksjonelle karbonsyrer og hydroksykarbonsyrer, som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre samt sulfonsyrer, som f.eks. p-toluolsulfonsyre og 1,5-naftalindisulfonsyre.
Saltene av forbindelsene med formel (I) kan erholdes på enkel måte i henhold til vanlige saltdannelses-metoder, f.eks. ved oppløsning av en forbindelse med formel (I) i et egnet inert oppløsningsmiddel og tilsetning av syre, f.eks. klorhydrogensyre, og kan isoleres på kjent måte, f.eks. ved avfiltrering, og kan eventuelt renses vedvvaskning med et inert organisk oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) ighenhold til oppfinnelsen og deres syreaddisjons-salter oppviser antimikrobielle, spesielt antimykotiske virkninger. De har et meget bredt antimykotisk virkningsspektrum, spesielt mot Dermatophyter og spiresopper samt bifasiske sopper,
f.eks. mot Candida-arter, som Candida albicans, Epidermophyton-arter, som Epidermophyton floccosum, Aspergillus-arten, som Aspergillus niger og Aspergillus fumigatus, som trichophyton mentagrophytes, Microsporon-arter, som microsporon felineum samt penicillium-arter, som Penicillium commune. Oppregningen av disse mikroorganismer angir på ingen måte en begrensning av de bekjempbare kimer, men har kun illustrativ karakter.
Som indikasjonsområde i humanmedisinen kan eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser fremkalt ved Trichophyton mentagrophytes og andre Trichophytonarter, Mikrosporonarter, Epidermophyton floccosum, Spiresopper og biphasiske sopper samt muggsopper.
Som indikasjonsområde i dyremedisinen kan eksempelvis oppføres:
Alle Dermatomykoser og Systemmykoser, spesielt slike som
er fremkalt ved de ovenfor angitte sykdomsfremkallere.
Til foreliggende oppfinnelse hører farma-søytiske preparater, som inneholder ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer en eller flere virkestoffer i henhold til oppfinnelsen eller som består av en eller flere virkestoffer i henhold til oppfinnelsen sam fremgangsmåte for fremstilling av disse preparater.
Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøytiske preparater i doseringsenheter. Dette betyr at preparatene foreligger i form av enkelte deler, f.eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis
i
virkestoffinnehold tilsvarer en brøkdel eller en mangedel av en enkeltdosis. Doseringsenhetene kan inneholde f.eks. 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose.
En enkeltdose inneholder fortrinnsvis mengden virkestoff
som ved en applikasjon administreres og vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer skal forståes, faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver art.
Som foretrukne farmasøytiske referater skal
nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner,
pastaer, salvegéleer, kremer, lotions, pudder og sprays.
Tabletter, drageer, kapsler, piller og
granulater kan inneholde virkestoffer eller virkestoffene ved siden av de vanlige bærestoffer, som (a) fyll- og fortynningsmiddel, f.eks. stivelser, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kieselsyre, (b) bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinyl-pyrrolidon, (c) fuktholdningsmiddel, f.eks. glycerin, (d) sprengmiddel, f.eks. Agar-Agar, kalsiumkarbonat og natrium-bikarbonat, (e) oppløsningshemmer, f.eks. paraffin og (f) resorbsjonsakselerator, f.eks. kvaternære ammonium-forbindelser, (g) overflateaktivt middel, f.eks. cetylalkohol, glycerin-monostearat, (h) adsorbsjonsmiddel, f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemiddel, f.eks. talkum, kalsium- og magnesium-stearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) anførte stoffer.
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være forsynt med vanlige eventuelt opakiseringsmiddel innholdende overtrekk og hylser og kan også være slik sammensatt at de avgir virkestoffet eller virkestoffene bare eller foretrukket i en bestemt del av intestinaltrakten, eventuelt forsent, hvorved som innbednings-masse kan anvendes f.eks. polymersubstanser og vokser.
Virkestoffet eller virkestoffene kan eventuelt med ett eller flere av de ovenfor angitte bærestoffer også foreligge i mikroforkapslet form.
Suppositorier kan ved siden av virkestoffet eller virkestoffene inneholde vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykol, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere (f.eks. C^-alkohol med C.--fettsyre) eller blandinger av disse stoffer.
lb
Salver, pastaer, kremer og getkeer kan foruten virkestoffet eller virkestoffene inneholde vanlige bærestoffer, f.eks. dyriske og plantefett, vokser, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitt, kieselsyre, talkum og zinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.
Pudder og spray kan foruten virkestoffet eller virkestoffene inneholde vanlige bærestoffer, f.eks. melkesukker, talkum, kieselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsium-silikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan dessuten inneholde vanlige drivmidler, f.eks. klorfluorhydrokarboner.
Oppløsninger og emulsjoner kan foruten virkestoffet eller virkestoffene inneholde vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsningsformidler og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullfrø-olje, jordnøttolje, maiskimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, -lycerin, glycerinformal, tetrahydrofurfuryl-alkohol, polyetylenglykoler og fettsyreester av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
For parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjoner kan foruten virkestoffet eller virkestoffene inneholde vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylenalkohol, propylenglykol, suspensjonsmidler, f.eks. etoksylert isostearylakohol, polyoksyetylensorbit- og sorbitanester, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, Agar-Agar og Tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte preparatformer kan også inneholde farvemiddel, konserveringsmidler, samt lukt- og smaks-forbedrende tilsetninger, f.eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søtningsmidler, f.eks. saccarin.
De terapeutiske virksomme forbindelser skal
være tilstede i de ovenfor nevnte farmasøytiske preparater fortrinnsvis i en konsentrasjon av ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt-% av totalblandingen.
De ovenfor angitte farmasøytiske preparater
kan foruten virkstoffene i henhold til oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virkestoffer.
Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske preparater skjer på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks.
ved blanding av virkestoffet eller virkestoffene med bærestoffet eller bærestoffene.
Til foreliggende oppfinnelse hører også anvendelse av virkestoffene i henhold til oppfinnelsen, samt farmasøytiske preparater som inneholder et eller flere virkestoffer i henhold til oppfinnelsen, i human- og veterinærmedisinen for forebygging, forbedring og/eller helbredelse av de ovenfor angitte sykdommer.
Virkestoffene eller de farmasøytiske preparater kan apliseres lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt, fortrinnsvis parenteralt, spesielt intravenøst.
Generelt har det vist seg fordelaktig såveli i human- som også i veterinærmedisinen å administrere virkestoffet eller virkestoffene i totalmengder på ca. 10 til ca. 300, for- . trinnsvis 50 til 200 mg/kg kropsvekt hver 24 time, eventuelt i form av fibre enkeltdoser for oppnåelse av ønsket resultat.
Det kan dog være nødvendig å avvike fra de
nevnte doseringer og det i avhengighet av arten og kroppsvekt til det objekt som skal behandles, og art og sykdomsgrad, art av
preparat og appliseringsmåte av legemidlet, samt tidsrom, henholdsvis intervall, i hvilket administreringen skjer.
Så kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å anvende mindre enn de ovenfor angitte mengder virkestoffer, mens den ovenfor angitte virkestoffmengde i andre tilfelle må overskrides. Bestemmelse av aktuell erfordelig optimal dosering og applika-sjonsmåte av virkestoffe kan lett utføres av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap.
Eksempel A
Antimykotisk in- vitro- virksomhet
Fors^ksbeskrivelse:
In-vitro-prøvene ble gjennomført i rekke-fortynningstest med Keiminokula ved gjennomsnittlig 5x10<4>kimer/ml substrat. Som næringsmedium tjente
a) for Dermatophyter og muggsopper:
Sabouraud's milieu d'épreuve
b) for gjær:
Kjøttekstrakt-druesukker-buljong.
Fermenteringstemperaturen var 27°C, fermenteringstiden lå ved 24 til 96 timer.
Ved disse prøver viste forbindelsene i henhold
til oppfinnelsen meget gode minimale hemningskonsentrasjoner.
Eksempel B
Antimikrobielle in- vivo- virksomhet ( oral) ved muse- candidose
Mus av typen SPF-CF-ble intravenøst med 1 - 2 x 10 logaritmisk voksende Candida-celler som var suspendert i fysiologisk koksaltoppløsning, infisert. En time før og 7
timer etter infeksjonen ble dyrene oralt behandlet med hver 50 - 100 mg/kg kroppsvekt av preparatene.
Resultat:
——— — s
Ubehandlede dyr døde 3 til 6 dager post infektionem. Overlevelsesgraden ved 6. dag post infektionem var ved ubehandlede kontrolldyr ca. 5%.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viste
ved denne test virkning opptil meget god virkning (60 til ^90%
overlevende ved 6. dag p.i.), mens Miconazol ved disse doseringer viste ingen virkning.
Spesielt å fremheve er at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen delvis også er virksom ved oral terapi av mus-aspergillose.
Eksempel C
Antimykotisk in- vivo- virksomhet ( lokal) ved modell av eksterimentell marsvin- trichophytie
Hvite marsvin av rasen Pirbright-white ble infisert på den skrapede, ikke skarifiserte rygg med en mikro- og makrokonidien-suspensjon av trichophyton-mentagrophytes. Ved ubehandlede dyr utviklet det seg i løpet av 12 dager p.i. det typiske bilde av en dermatophytose med rødfarvning, betennelse og hårutfall til total integument-defékt av infeksjonsstedet. De infiserte dyr ble - begynnende med 3.dag p.i. - 1 gang daglig med 1%-ige polyetylenglykol-oppløsninger av preparatet i henhold til oppfinnelsen lokalt behandlet.
Ved 14. dag p.i. viste de ubehandlede kontrolldyr det typiske bilde av en dermatophytose, mens f.eks. fremstillingseksemplene 1, 2, 4, 8 og 10 hadde hemmet forløpet av infeksjonen delvis til fullstendig.
Fremstillingseksempel
Eksempel 1
( Fremgangsmåte b)
En oppløsning av 9,5 g (0,175 mol) natriummetylat
i 49 ml metylalkohol blir tilsatt 20,2 g (0,297 mol) imidazol. Deretter blir en oppløsning av 44,3 g (0,135 mol) 1-(4-bifenylyl)-2-klor-l-(4-fluorfenyl)-etanol i 103 mi dimetylformamid tildryppet og oppvarmet 90 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen blir inndampet ved avdestillasjon av oppløsningsmidlet i vakuum og residuet blir omrørt med vann. De gjenværende krystaller blir vasket med acetonitril og omkrystallisert fra etylalkohol.
Man erholdt 13,5 g (28% av det teoretiske) 1-(4^bifenylyl)-1-(4-fluorfenyl)-2-(imidazol-l-yl)-etanol med smeltepunkt 220 C.
Fremstillin2_av_utgangsproduktet
Til en oppløsning av 4-fluorfenyl-magnesiumbromid, erholdt av 7,3 g (0,33 mol) magnesium og 52,5 g (0,3 mol) 4-fluorbrombenzen i 100 ml dietyleter, blir porsjonsvis 3 tilsatt 34,5 g (0,15 mol) 4-fenylfenacylklorid. Etter to timers oppvarmning ved tilbakeløp blir reaksjonsblandingen helt på vandig ammoniumklorid-oppløsning. Den fraskilte eterfase blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Man erholdt 44,3 g 1-(4-bifenylyl)-2-klor-l-(4-fluorfenyl)-etanol.
Eksempel 2
(Fremgangsmåte b)
Av 7,02 g (0,13 mol) natriummetylat, 14,96 g
(0,22 mol) triazol, 40 g (0,1 mol) 1-(2'-klor-4-bifenylyl)-2-klor-1-(4-klorfenyl)-etanol, 36 ml metylalkohol og 75 ml dimetylformamid erholder man etter 3 timers oppvarmning ved 70°C
analogt eksempel 1 16,2 g (40% av teorien) 1-(2'-klor-4-bif enylyl)-1-(4-klorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etanol med smeltepunkt 190°C.
^£§<m>§t<ill>ing_av_utgangsproduktet
Av 10,69 g (0,44 mol) magnesium, 76,6 g (0,4 mol) 4-brom-klorbenzen og 53 g (0,2 mol) 4-(2-klorfenyl)-fenacyl-klorid, erholder man analogt eksempel 1 75 g l-(2'-klor-4-bifenylyl)-2-klor-l-(4-klorfenyl)-etanol.
Til en oppløsning av 377 g (2 mol) 2-klorbifenyl i 160 ml (2 MOL) kloracetylklorid og 1000 ml metylenklorid blir innført porsjonsvis 293,7 g (2.,2 mol) aluminiumklorid. Etter 18 timer blir reaksjonsblandingen helt på is og saltsyre.
Den organiske fase blir fraskilt, vasket, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved avdestillering av opp-løsningsmidlet. Den gjenværende olje blir renset destillativt. Man erholdt 478,7 g (90% av teorien) 4-(2-klorfenyl)-fenacylklorid med smeltepunkt 4 7°C.
Eksempel 3
(Fremgangsmåte a)
Til 21,6 g (0,1 mol) 3-klorfenyl-magnesiumbromid i 70 ml eter (fremstillet av 2,4 g (0,1 mol) magnesium og 19,llg (0,1 mol) 3-brom-klorbenzen) blir porsjonsvis gitt 13,1 g (0,05 mol) 4-bifenylyl-(imidazol-l-yl-metyl)-keton. Etter tilsetning av 500 ml tørr toluen blir eteren avdestillert og den dannede suspensjon blir behandlet med vandig ammoniumklo-ridoppløsning. Toluenfasen blir fraskilt, filtrert og tørket over natriumsulfat. Man inndamper ved avdestillering av toluenet i vakuum, rører det krystallinske residuum med et acetonitril. Etter omkrystallisering fra etanol erholdt man 9,4 g (50% av teorien) 1-(4-bifenylyl)-1-(3-klorfenyl)-2-(imidazol-l-yl)-etanol med smeltepunkt 202°C.

Claims (6)

1. Hydroksyetyl-azoler med formelen
i hvilken Az står for imidazol eller triazol, R står for eventuelt substituert fenyl, naftyl eller tetrahydronaftyl, R <1> står for eventuelt substituert fenyl eller cykloalkyl og 2 R står for hydrogen eller R 1 og R 2 i o-stilling til hverandre står i fellesskapffpr en eventuelt substituert, flerleddet metylenbro eller sammen med fenylringen for naftyl, 3 R står for halogen, alkyl, alkoksy eller halogen alkyl og n står for 0, 1, 2 eller 3, og deres fysiologiske tålbare syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av hydroksyetyl-azoler med formelen (I), karakterisert ved at mana) omsetter azolylmetyl-fenyl-ketoner med formelen
i hvilken12 3 Az, R , R , R og n har den ovenfor angitte betydning, med en Grignard-forbindelse med formelen
i hvilken R har den ovenfor angitte betydning, og X står for halogen, spesielt klor eller brom, i nærvær av et fortynningsmiddel , eller b) omsetter en l-halogen-etan-2-oler med formelen
i hvilken 12 3 R, R , R/ R og n har den ovenfor angitte betydning, og Y står for halogen, spesielt klor eller brom, med azoler med formelen
i hvilken Az har den ovenfor angitte betydning, og Z står for hydrogen eller et alkalimetall, eventuelt i nærvær av et syrebindemiddel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel og eventuelt overfører forbindelsene med formel (I) ved omsetning med syrer i saltene.
3. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst et hydroksyetyl-azol i henhold til krav 1.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av antimykotiske midler, karakterisert ved at man blander hydroksyetyl-azoler i henhold til krav 1 med inerte, ikketoksiske, farma-søytiske egnede bærestoffer.
5. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) i henhold til krav 1, for bekjempelse av sopp-sykdommer .
6. Fremgangsmåte for behandling av mykoser, karakterisert ved at man appliserer hydroksyetyl-azoler i henhold til krav 1 til mennesker eller dyr, som lider av mykoser.
NO793674A 1978-11-25 1979-11-13 Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel NO793674L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782851116 DE2851116A1 (de) 1978-11-25 1978-11-25 Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO793674L true NO793674L (no) 1980-05-28

Family

ID=6055583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793674A NO793674L (no) 1978-11-25 1979-11-13 Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4301166A (no)
EP (1) EP0011769B1 (no)
JP (1) JPS5573662A (no)
AT (1) ATE851T1 (no)
AU (1) AU534447B2 (no)
CA (1) CA1128528A (no)
DD (1) DD148219A5 (no)
DE (2) DE2851116A1 (no)
DK (1) DK499579A (no)
ES (1) ES486280A1 (no)
FI (1) FI65993C (no)
HU (1) HU179415B (no)
IE (1) IE48881B1 (no)
IL (1) IL58775A (no)
NO (1) NO793674L (no)
NZ (1) NZ192196A (no)
PH (1) PH15562A (no)
ZA (1) ZA796357B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
DE2912288A1 (de) * 1979-03-28 1980-10-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxyethyl-azolen
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
AU546200B2 (en) * 1980-08-18 1985-08-22 Imperial Chemical Industries Plc Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles
PH17522A (en) * 1980-08-28 1984-09-13 Ici Plc Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives
US4479004A (en) * 1980-11-03 1984-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-[2-(4-Diphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-methyl]-1-H-triazoles
DE3106635A1 (de) * 1981-02-23 1982-09-09 Bayer Ag Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von stiften
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3111238A1 (de) * 1981-03-21 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
AU8314482A (en) * 1981-05-19 1982-11-25 Imperial Chemical Industries Plc 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides
JPS5815909A (ja) * 1981-07-22 1983-01-29 Toko Yakuhin Kogyo Kk 抗真菌外用剤
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4610716A (en) * 1982-12-14 1986-09-09 Ciba-Geigy Corporation Fluorinated azolyl ethanol growth regulators and microbicides
US4624958A (en) * 1983-04-14 1986-11-25 Pfizer Inc. Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4729986A (en) * 1986-04-24 1988-03-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal triazoles and imidazoles
US5096889A (en) * 1987-11-09 1992-03-17 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
US5194427A (en) * 1987-11-09 1993-03-16 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
US5006513A (en) * 1987-11-09 1991-04-09 Miles Inc. Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica
US4914087A (en) * 1988-02-29 1990-04-03 Bayer Ag Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics
US4859693A (en) * 1988-08-10 1989-08-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory carbinoloimidazoles
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
DE4027608A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-chlor-2-(1-chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlor-phenyl)-propan-2-ol und/oder 2-(1-chlor-cyclopropyl)-2-(2-chlor-benzyl)-oxiran

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
GB1569267A (en) * 1975-12-16 1980-06-11 Ici Ltd Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0011769B1 (de) 1982-04-14
EP0011769A1 (de) 1980-06-11
ZA796357B (en) 1980-12-31
JPS638939B2 (no) 1988-02-25
IL58775A0 (en) 1980-02-29
FI793689A (fi) 1980-05-26
DD148219A5 (de) 1981-05-13
ES486280A1 (es) 1980-05-16
FI65993B (fi) 1984-04-30
AU534447B2 (en) 1984-02-02
NZ192196A (en) 1981-04-24
DE2851116A1 (de) 1980-06-12
IE792242L (en) 1980-05-25
DE2962527D1 (en) 1982-05-27
PH15562A (en) 1983-02-11
HU179415B (en) 1982-10-28
JPS5573662A (en) 1980-06-03
ATE851T1 (de) 1982-04-15
FI65993C (fi) 1984-08-10
CA1128528A (en) 1982-07-27
IL58775A (en) 1984-02-29
IE48881B1 (en) 1985-06-12
DK499579A (da) 1980-05-26
US4301166A (en) 1981-11-17
AU5317379A (en) 1980-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
EP0069442B1 (en) Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
NO793673L (no) Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
HU188943B (en) Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof
EP0005250B1 (de) Hydroxypropyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
US4238498A (en) Antimycotic substituted diphenyl-imidazolyl-methanes
IE56055B1 (en) Triazole antifungal agents
US4215131A (en) Antimicrobial agents
US4894382A (en) Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents
NO742361L (no)
NO155692B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,1-difenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-etanolderivater.
EP0085842B1 (de) Antimykotische Mittel
US4359475A (en) Thioketal substituted N-alkyl imidazoles
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
NO830655L (no) Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel
EP0091309A2 (en) Triazole antifungal agents
US4239765A (en) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
US3987180A (en) 1-propyl-imidazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
US4843089A (en) Antimycotic agent
KR830002278B1 (ko) 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법