NO830655L - Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel - Google Patents

Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel

Info

Publication number
NO830655L
NO830655L NO830655A NO830655A NO830655L NO 830655 L NO830655 L NO 830655L NO 830655 A NO830655 A NO 830655A NO 830655 A NO830655 A NO 830655A NO 830655 L NO830655 L NO 830655L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
acid
formula
diazolyl
alkanols
Prior art date
Application number
NO830655A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Regel
Karl Heinz Buechel
Manfred Plampel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO830655L publication Critical patent/NO830655L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører, nye diazolyl-alkanoler, en fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse som antimykotika.
Det er allerede kjent at hydroksypropyl-imidazoler som eksempelvis 2-(4 .-Mfenylyl)-1-( 2 i4-diklorfenyl)-3-(imidazol-l-yl ) -2 -propanol resp. 1-hydroksyetyl-azol-derivater, som eksempelvis 2-(4-klorfenoksymetyl)-3,3-dimetyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-ol eller 2-(2-metylfenoksymetyl)-3,3-dimetyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)- og (imidazol-l-yl)-butan-2-ol, har gode antimykotiske egenskaper (sml. DE-OS 2 820 489 resp. DE-OS 3 018 865). Virkningån av disse forbindelser er imidlertid ikke alltid helt tilfreds-stillende, spesielt in vivo.
Det er funnet nye diazolyl-alkanoler med den generelle formel
hvori
A og B betyr et nitrogenatom eller CH-gruppen, og
R betyr alkenyl- alkinyl., eventuelt substituert fenylalkinyl eller eventuelt substituert fenylalkenyl,
og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.
Videre ble det funnet at diazolyl-alkanoler med formel I fåes når dihalogenalkanoler med formel
hvori
R har overnevnte betydning, og
Hal' betyr halogen,
omsettes med azoler med formel
hvori
A har overnevnte betydning, og
M betyr hydrogen eller et alkalimetall,
i nærvær av et fortynningsmidde1, og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel.
Til de således dannede forbindelser med formel I
kan det eventuelt deretter adderes en syre.
De nye diazolyl-alkanoler med formel I har sterke antimykotiske egenskaper. Derved viser overraskende forbindelsene ifølge oppfinnelsen en bedre terapeutisk nyttbar in vivo-virkning enn de fra teknikkens stand kjente forbindelser 2-(4-bifenylyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-3-(imidazol-l-yl)-2-propanol; 2-(4-klor-fenoksy-metyl)-3,3-dimetyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-ol og 2-(2-metylfenoksymetyl)-3,3-dimetyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)- resp.
(imidazol-l-yl)-butan-2-ol, som er kjemisk nærliggende forbindelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen betyr således en berikning av farmasien.
Dessuten er de nye diazolyl-alkanoler interessante mellomprodukter. Således kan f..eks. forbindelsen med den generelle formel. I ved hydroksygruppen på vanlig måte overføres i de tilsvarende etere. Videre kan det ved omsetning med f. eks. acetylhalogenider eller karbamoylhalogenider på prinsipielt kjent måte fåes acyl- eller karbamoylderivater av forbindelsen med den generelle formel I.
Diazolyl-alkanoler ifølge oppfinnelsen er definert generelt ved formel I. I denne formel betyr fortrinnsvis A og B et nitrogenatom eller CH-gruppe, og
R.alkenyl og alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, samt eventuelt enkelt til tre-ganger like eller forskjellige substi-tuerte fenylalkinyl med 2 til 4 karbonatomer i alkinyldelen, og fenylalkenyl med 2 til 4 karbonatomer i alkenyldelen, idet hver gang som fenylsubstituenter skal det fortrinnsvis nevnes: Halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy og alkyltio med hver gang 1 til 2 karbonatomer, alkoksyalkyl med 1 til 2 karbonatomer i hver alkyldel, samt eventuelt med halogen substituert fenyl.
Anvender man eksempelvis 4-klor-3-klormetyl-3-hydroksy- 1-fenyl-l-butin og 1,2,4-triazol som utgangsstoffer, samt kaliumkarbonat som syrebindende middel, så kan reaksjonsforløpet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjengis ved følgende formel-skjerna:
De for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendbare dihalogenalkanoler er generelt definert med formel II. I denne formel betyr R fortrinnsvis de rester som allerede ble nevnt i forbindelse med omtalen av stoffene med formel I ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis for disse sub-stituenter. Hal<1>betyr fortrinnsvis klor.
De halogenalkanolene med formel II er ennå ikke kjent, de kan fåes på generelt kjent måte, idet 1,3-dihalogenaceton som spesielt 1,3-dikloraceton omsettes med et tilsvarende Grignard-reagens (sml. hertil også J. Org. Chem. 27, 2242 (1961) samt fremstillingseksemplene).
De dessuten for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
som utgangsstoffer anvendbare azoler er generelt definert med formel III. I denne formel betyr A fortrinnsvis det som er angitt i oppfinnelsens definisjon. M betyr fortrinnsvis hydrogen, natrium eller kalium.
Azolene med formel III er generelt kjente forbindelser i organisk kjemi. Alkalisaltene fåes ved omsetning av imida-
zol resp. 1,2,4-triazol med natrium- eller kaliumetylat eller ved omsetning av imidazol resp. 1,2,4-triazol med den ekvivalente mengde tilsvarende alkalihydrid.
Som fortynningsmiddel kommer det for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis på tale inerte organiske opp-løsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis ketoner som spesielt aceton, og. metyletylketon, nitriler som spesielt acetonitril, alkoholer, som spesielt etanol og isopropanol, etere som spesielt tetrahydrofuran eller dioksan, formamider som spesielt dimetyl-formamid, samt aromatiske og halogenerte hydrokarboner.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretas eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. Man kan tilsette alle vanligvis anvendbare uorganiske eller organiske syrebindere som alkalikarbonater, eksempelvis natrium- og kaliumkarbonat, eller som lavere tertiære alkylaminer, cykloalkylaminer eller aralkyl-aminer, eksempelvis trietylamin, N,N-dimetylcykloheksylamin, dicykloheksylamin, N,N-dimetylbensylamin, videre pyridin og diazabicyklooktan, samt også et tilsvarende overskudd av imida-
zol resp. triazol.
Reaksjonstemperaturene kan ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen varieres i et stort område. Vanligvis arbeides mellom ca. 20 til ca. 150°C, fortrinnsvis 2 0 til 120°C.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnel-v:.,i sen anvender man på 1 mol av dihalogenalkanoler med formel II 2 til 4 mol azol med formel III og evnetuelt 2 til 4 mol syre-binder. Isoleringen av forbindelsene med formel I foregår på vanlig måte.
I en spesiell gjennomføringsform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsen.med formel I, hvori A er forskjellig fra B, anvender man på 1 mol av dihalogenalkanoler med formel II i første rekke 1 mol alkalimetall-salt av et azol med formel III, idet det danner seg den tilsvarende 2-azolylmetyl-oksiran, og deretter anvendes 1 til 4 mol av det andre azol med formel III og eventuelt 1 til 4 mol syre-binder. Isoleringen av forbindelsene med formel I foregår like-ledes på vanlig måte.
Til fremstilling av syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I, kommer det på tale alle fysiologiske tålbare syrer. Hertil hører fortrinnsvis halogenhydrogensyrene, som f. eks. klorhydrogensyre og bromhydrogensyre, spesielt klorhydrogensyre, videre fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre,.mono- og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer, som f. eks. eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre, samt sulfonsyrer, som f. eks. p-toluensulfonsyre og 1,5 —naftalindisulfonsyre.
Saltene av forbindelsen med formel I, kan fåes på. enkel måte etter vanlig saltdannelsesmetode, f. eks. ved opp-løsning av en forbindelse med formel I i et egnet inert opp-løsningsmiddel, og tilsetning av syrer, f. eks. klorhydrogensyre, og isolere på kjent måte f. eks. ved frafiltrering og eventuelt renses ved vasking med inert organisk oppløsningsmiddel.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter har antimikrobielle spesielt sterke antimykotiske virkninger. De har et meget bredt antimykotisk virkningsspektrum, spesielt mot dermatofyter og spross-sopp, samt bi-fasisk sopp, f.eks. mot Candida-arter, som Candida albicans, Epidermophyton-typer, som Epidermophyton flocco.sum, Aspergillus-typer, som Aspergillus niger og Aspergillus fumigatus, Tricophyton-typer, som Tricophyton mentagrophythes, Microsporon-typer, som Microsporon-felinium samt Torulopsis-typer, som Torulopsis glabrata. Oppramsningen av disse mikro-organismer er ingen begrensning av de bekjempbare kimer, men har forklarende karakter.
Som indikasjonsområder i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser på grunn av tricophyton mentagrophyte og andre Trichophytonarter, Mikrosporon-arter, Epidermophyton floccosum, Sprosse-sopp og bifasisk.sopp, samt muggsopp.
Som indikasjonsområde i veterinærmedisinen kan det eksempelvis oppføres: Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike som frem-bringes med de overnevnte frembringere.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikke-toksiske inerte farmasøytiske egnede bærestoffer, inneholder et eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen ,, eller som består av et eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Til oppfinnelsen hører også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene fore-ligger i form av enkelte deler, f. eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier, og ampuller, hvis virksomme stoff-
innhold tilsvarer en brøkdel eller et ijmltiplum av en enkelt-
dose. Doseringsenhetene kan f. eks. inneholde 1,2,3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv, eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dags-dose. Med ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer er det å forstå faste, halvfaste eller flytende for-tynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger,, suspensjoner, og emulsjoner, pastaer, salver, geleer, kremer, lotion, pudder og spray.
Tabletter/drageer, kapsler, piller og granulater
kan inneholde det eller eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f. eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, :(b) bindemidler, f. eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktighetsholdemidler, f. eks. glycerol, (d) sprengmidler, f. eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat, (e) oppløsningsforsinkere, f. eks. parafin, og (f) resorpsjonsakselleratorer, f. eks. kvaternære ammonium-forbindelser, (g) fuktemidler, f. eks. cetylalkohol, glycerol-monostearat, (h) adsorpsjonsmidler, f. eks. kaolin og bentonitt, og (i) glidemidler, f. eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffer.
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige eventuelt opakiseringsmiddel-holdige overtrekk og hylser, og også være sammensatt således at de avgir eventuelt forsinket det eller de virksomme stoffer bare eller foretrukket i en bestemt del av fordøyelseskanalen, idet som innleiringsmasser kan det for eksempel.^.anvendes poly-merstoffer og voks.
Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt foreligge med et eller flere av de ovenfor angitte bærestoffer, også
i mikroforkapslet form.
Suppositorier kan ved siden av den eller de virk-
somme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vann-uoppløselige bærestoffer, f. eks. polyetylenglykoler, fett, f. eks. kakaofett av høyere estere (f. eks. C-^-alkohol med C-^-fett-syrer), eller blandinger av disse stoffer.
Salver,.pastaer, kremer og geleer kan ved siden av
den eller de virksomme'stoffer inneholde de vanlige bærestoffer,
f. eks. dyrisk og plantefett, voks, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykol, silikon, bento-
niter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.
Pudder og spray kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f. eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan i tillegg inneholde vanlig drivmiddel, f. eks. klorfluorhydro-karboner.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, som opp-løsning smidler , oppløsningsformidlere og emulgatorer, f. eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonater, etylacetat, bensyl-alkohol, bensylbensoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetyl-formamid, oljer, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, mais-kiimolje, olivenolje, risinusolje og sesamolje, glycerol, glycerol-formal, tetrahydrofurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyre-estere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
For parenteral applikasjon kan oppløsningen og emul-sjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjoner kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynnings-midler, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderings-midler, f. eks. etoksylerte isostéarylalkoholer, polyoksyetylen-sorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, alu-miniummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farve-midler, konserveringsstoffer, samt lukt- og smaksforbedrende til- setninger, f. eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søt-ningsmiddel, f. eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal være til stede i de ovenfor nevnte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca.' ,0,1 til 99,5, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 95 vekt% av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan for uten virksomme stoffer i oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f. eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffene eller stoffet.
Til foreliggende oppfinnélse' hører også anvendelsen
av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen samt av farmasøytiske tilberedninger som inneholder et eller flere av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i human- og veterinærmedisinen til å hindre,forbedre eller helbrede de ovenfor nevnte sykdommer.
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intra-peritonealt og/eller rektalt, fortrinnsvis parenteralt, spesielt intravenøst.
Generelt har det såvel i human- og som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder fra ca.
10 til ca. 300, fortrinnsvis 50 til 200 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltinngivninger for å oppnå
de ønskede resultater.
Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og legemsvekt,
av objektet som skal behandles, typen og tyngden av sykdommen, typen og tilberedningen og applikasjonen av legemidlet, samt tidsrommet resp. intervallet, inntil hvilke administreringen foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfelle overnevnte virksomme stoffmengde må overskrides. Fast-leggelsen av den hver gang nødvendige optimale dosering og appli-kasjonstype av de virksomme stoffer kan foregå av hver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
Til en blanding av 2 7,6 g (0,4 mol) 1,2,4-triazol
og 55,2 g (0,4 mol) kaliumkarbonat i 3 00 ml aceton dryppes 22,9 g (0,1 mol) 4-klor-3-klormetyl-3-hydroksy-l-fenyl-l-butiri. Man lar reaksjonsblandingen omrøre 12 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling filtreres. Filtratet inndampes i vakuum og det olje-aktige residuet renses kromatografisk (kiselgel 60 Merck, kloro-form) . Man får 8 g (27 % av det teoretiske) 3-hydroksy-l-fenyl-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-1-butin av sm.p. 140°C.
Utgangsproduktets fremstilling
En suspensjon av fenylacetylenyl-magnesiumbromid i dietyleter fremstillet av 12 g (0,5 mol) magnesium, 54,5 g (0,5 mol) etylbromid og 51 g (0,5 mol) fenylacetylen i 500 ml dietyleter dryppes ved 6Q°C i en oppløsning av 63,5'g (0,5 mol) 1,3-dikloraceton i 300 ml dietyleter. Etter 2 timer lar man reaksjons-
o
blandingen oppvarme til 0 C, og blander med 4 9,3 g (0,82 mol) eddiksyre, idet det foregår ytterligere oppvarming til ca. 2 0°C. Etter tilsetning av 2 00 ml vann, adskilles eterfasen, vaskes med
vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 114 g (99 % av det teoretiske) 4-klor-3-klormetyl-3-hydroksy-l-2 0
fenyl-l-butin av brytningsindeks nD = 1,5575.
På tilsvarende måte ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fåes følgende forbindelse med den generelle formel I
Tilsvarende eksempel 1 fåes følgende mellomprodukter med den"generelle formel Ila '
Anvende1seseksempler
I følgende eksempel anvendes nedenstående angitte forbindelser som sammenligningsforsøk:
Eksempel A
Antimykotisk- in vivo- virkning ( oral) ved musecandidose Forsøksbeskrivning: Mus av typen SPF-CF, ble infisert intravenøst med 1 - 2 x 10 6 logaritmisk voksende Candida-celler, som suspenderes i fysiologisk kokesaltoppløsning. En time før og syv timer etter infeksjonen, behandles dyrene oralt hver gang 50-100 mg/kg legemsvekt av preparatene.
Resultat;
Ubehandlede dyr døde 3 til 6 dager post infeksjonem. Overlevningsgraden på 6 dag post infeksjonem utgjorde ved ubehandlede kontrolldyr ca. 5 %.
I denne prøve viser f. eks. forbindelsen ifølge oppfinnelsen en bedre virkning enn de fra teknikkens stand kjente forbindelser 1 og 3.
Tegnforklaring:
+++++ = meget god virkning = 90 % overlevende på 6 dag p.i.
++++ = god virkning = 80 % overlevende på 6 dag p.i.
+++ = virkning = 60 % overlevende på 6 dag p.i.
++ = svak virkning = 40 % overlevende på 6 dag p.i.
+ = spor virkning =
i.v. = ingen virkning
Forbindelse ifølge fremstillingseksempel
1 +++ 3 +++++
Eksempel B / formuleringer 1.) oppløsning:
2.) krem: 1. Diazolyl-alkanoler med den generelle formel
hvori
A og B betyr et nitrogenatom eller CH-gruppen, og
R betyr alkenyl, alkinyl, eventuelt substituert fenylalkenyl
eller eventuelt substituert fenylalkinyl,
og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.
2. Diazolyl-alkanoler med den .generelle formel I ifølge krav 1, hvori A og B betyr et nitrogenatom eller CH-gruppen, og R betyr alkenyl og alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, for hver gang eventuelt enkelt til tre-ganger lik eller forskjellig substituert fenylalkenyl med 2 til 4 karbonatomer i alkenyldelen eller fenylalkinyl med 2 til 4 karbonatomer i alkinyldelen, idet hver gang som fenylsubstituenter fortrinnsvis skal nevnes: Halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy og alkyltio med hver gang 1 til 2 karbonatomer, alkoksy og alkyltio med hver gang 1 til 2 karbonatomer, alkoksyalkyl med 1 til 2 karbonatomer i hver alkyldel samt evnetuelt med halogen substituert fenyl. 3. 3-hydroksy-l-(p-klorfenyl)-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-1-butin, 4. Fremgangsmåte til fremstilling av diazolyl-alkanoler med formel I i krav 1,karakterisert vedat dihalogenalkanoler med formel
hvori
R har overnevnte betydning, og
Hal' betyr halogen, omsetter i nærvær av et fortynningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med azoler med formel
hvori
A har overnevnte betydning, og
M betyr hydrogen eller et alkalimetall.
5.. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av minst et diazolylalkanol ifølge krav 1. 6. Fremgangsmåte til behandling av mykoser,karakterisert vedat diazolylalkanoler ifølge krav 1 appliseres på mennesker eller, dyr som er syke av mykose.
NO830655A 1982-08-03 1983-02-24 Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel NO830655L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823228870 DE3228870A1 (de) 1982-08-03 1982-08-03 Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830655L true NO830655L (no) 1984-02-06

Family

ID=6169963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830655A NO830655L (no) 1982-08-03 1983-02-24 Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0104300B1 (no)
JP (1) JPS5929671A (no)
KR (1) KR840004103A (no)
AT (1) ATE18763T1 (no)
AU (1) AU551411B2 (no)
CA (1) CA1198117A (no)
DE (2) DE3228870A1 (no)
DK (1) DK74683A (no)
ES (1) ES519038A0 (no)
FI (1) FI830152L (no)
GR (1) GR81379B (no)
HU (1) HU189632B (no)
IL (1) IL67980A (no)
NO (1) NO830655L (no)
PH (1) PH19658A (no)
ZA (1) ZA8346B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
US5194427A (en) * 1987-11-09 1993-03-16 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR101220079B1 (ko) * 2011-04-22 2013-01-21 김현성 추간체 유합 케이지
CN105283450B (zh) * 2013-04-12 2018-12-18 拜耳作物科学股份公司 三唑衍生物
JP6397482B2 (ja) * 2013-04-12 2018-09-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾール誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991200A (en) * 1974-04-25 1976-11-09 American Cyanamid Company Substituted nitroimidazolyl thiadiazoles and oxadiazoles as antibacterial agents and growth promoting compounds
DE2820489A1 (de) * 1978-05-10 1979-11-15 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2928968A1 (de) * 1979-07-18 1981-02-12 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
ZA813354B (en) * 1980-06-02 1982-05-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH19658A (en) 1986-06-09
ES8400099A1 (es) 1983-10-16
ES519038A0 (es) 1983-10-16
EP0104300B1 (de) 1986-03-26
DK74683D0 (da) 1983-02-21
IL67980A0 (en) 1983-06-15
DE3228870A1 (de) 1984-02-09
KR840004103A (ko) 1984-10-06
FI830152A0 (fi) 1983-01-17
JPS5929671A (ja) 1984-02-16
AU1030483A (en) 1984-02-09
ZA8346B (en) 1983-10-26
DK74683A (da) 1984-02-04
GR81379B (no) 1984-12-11
JPH0456035B2 (no) 1992-09-07
ATE18763T1 (de) 1986-04-15
IL67980A (en) 1986-02-28
EP0104300A1 (de) 1984-04-04
FI830152L (fi) 1984-02-04
HU189632B (en) 1986-07-28
DE3362634D1 (en) 1986-04-30
AU551411B2 (en) 1986-05-01
CA1198117A (en) 1985-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
JPH0222731B2 (no)
NO793673L (no) Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
PL144920B1 (en) Method of obtaining novel triazole derivatives
NO830655L (no) Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel
JPH0436153B2 (no)
EP0085842B1 (de) Antimykotische Mittel
EP0126581B1 (en) Antifungal triazole derivatives
JPS6320432B2 (no)
DE3232647A1 (de) Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel
EP0111146B1 (de) Antimykotische Hydroxyalkyl-azolyl-Derivate
EP0057863B1 (de) Antimikrobielle Mittel
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
JPS638938B2 (no)
JPH02172978A (ja) 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
EP0176998B1 (de) Antimykotisches Mittel
CS241073B2 (en) Fungicide for plants protection and method of active substances production
CA2052921A1 (en) Sulfonamides as antifungal agents
KR830002278B1 (ko) 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법
DK157134B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
DE3824891A1 (de) Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheiten
CS235337B2 (cs) Způsob výroby derivátů triazolu
JPS61109774A (ja) 抗真菌剤