KR830002278B1 - 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법

본 발명은 항진균제로서 유효한 다음 일반식(Ⅰ)의 하이드록시프로필트리아졸 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 Az는 트리아졸기를 나타내고 R은 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라 하이드로 나프틸기를 나타내며 R¹은 임의로 치환된 페닐 또는 사이클로알킬기를 나타내고 R²는 수소원자를 나타내거나, R¹및 R²는 함께 서로 오르토 위치에서 하나 이상의 CH₂를 가지는 임의로 치환된 메틸렌 브리지를 나타내거나 또는 페닐환과 함께 나프틸기를 형성하며 R³는 할로겐원자 또는 알킬, 알콕시 또는 할로게노 알킬기를 나타내며 n은 0, 1, 2 또는 3이다.

본 발명은 신규 하이드록시프로필-트리아졸화합물과 그의 제법 및 항진균제로서의 용도에 관한 것이다.

예를 들어 페닐부분에서 치환된 4, 4-디메틸-3-하이드록시-2-페녹시-1-(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-펜탄 유도체 같은 하이드록시-트리아졸릴 알칸류가 우수한 항진균 작용을 가진다는 것은 이미 밝혀져 있다(참조 : 독일연방공화국 공개 특허 공보(DE-OS) 제2,350,121호) 그러나 이들 화합물은 특히 피부 사상균에 대한 작용이 항상 완전하리만큼 만족한 것은 아니다.

본 발명의 화합물들은 강력한 항진균 작용을 가진다.

본 발명에 따라서 a) 또는 b)와 같이 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

a) 다음 일반식(Ⅱ)의 트리아졸릴메틸 페닐 케톤을 다음 일반식(Ⅲ)의 그리나드 화합물과 반응시키거나 b) 다음 일반식(Ⅳ)의 1-할로겐-프로판-2-올을 트리아졸 또는 그의 알카리금속염과, 바람직하게는 산결합제 존재하 그리고 바람직하게는 희석제 존재하에 반응시킨다.

상기 식에서 Az, R¹, R², R³, R 및 n은 전술된 바와 같으며 X는 할로겐원자(염소 또는 브롬이 바람직하다)를 나타내고 Y는 할로겐 원자(염소 또는 브롬이 바람직하다)를 나타낸다.

제법 (a) 또는 (b)에 의한 생성물은 필요시 산과 반응시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 어떤 경우에는 트리아졸을 나트륨염 또는 칼륨염 같은 알카리 금속염의 형태로 사용하는 것이 유리하다.

본 발명에 따라 얻을 수 있는 일반식(Ⅰ)의 하이드록시 프로필-트리아졸은 산과 반응시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 신규 하이드록시-프로필-트리아졸 염들중 약제학적으로 허용되는 염들은 특히 중요하고 바람직하다.

놀라웁게도, 본 발명에 따르는 하이드록시프로필-트리아졸은 예를 들어, 페닐 부분에서 치환된 4, 4-디메틸-3-하이드록시-2-페녹시-(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-펜탄 유도체와 같은 화합물과 밀접한 관련이 있는 공지의 하이드록시-트리아졸릴-알칸류보다 특히 피부 사상균에 대해서 더욱 우수한 치료적 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명에 따르는 활성 화합물들은 약학에 있어서 보다 가치있는 진보성을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 하이드록시 프로필 아졸류는 다음과 같은 화합물이다. 즉, Az가 1, 2, 4-트리아졸-1-일 또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일기를 나타내고, R이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸기를 나타내며[언급할 수 있는 바람직한 치환기는 할로겐(바람직하게는 불소, 염소 및 브롬), 각 경우 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 및 알콕시, 탄소 1 내지 4 및 할로겐원자 5까지 가지는 할로겐노알킬(바람직하게는 탄소수 1 또는 2이고 같거나 다른 할로겐원자 3까지를 가지며, 할로겐은 불소 및 염소인데, 트리플루오로메틸이 바람직하다)], R¹이 임의로 치환된 페닐 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기[바람직한 치환기는 할로겐(불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다) 및 1 내지 4(바람직하게는 1 내지 2)의 탄소원자를 가지는 알킬]를 나타내며, R²가 수소원자를 나타내거나 R¹및 R²는 함꼐 서로 오르토-위치에서 3 내지 5메틸렌 그룹을 가지고 임의로 일치환 또는 다치환된 메틸렌 브리지[이때 바람직한 치환기는 할로겐(염소 불소 또는 브롬이 바람직하다) 및 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2를 가지는 알킬]를 나타내거나 R¹및 R²가 페닐환과 함꼐 나프틸기를 형성하고 R³는 할로겐원자(불소, 염소, 브롬이 바람직하다), 각 경우 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시 그룹 또는 1 내지 4의 탄소원자 및 5까지의 할로겐원자를 가지는 할로게노알킬 그룹[1 또는 2의 탄소 원자 및 3개의 같거나 다른 할로겐 원자(불소 및 염소)를 가지는 할로게노알킬그룹(예 트리플루오로메틸)이 바람직하다]을 나타내며 n은 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 아주 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물들이다 :

Az는 전술된 의미를 가지며 R이 임의로 염소, 불소 또는 메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐기를 나타내거나, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸기를 나타내며 R¹은 임의로 염소, 브롬, 불소 또는 메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 나타내고 R²는 수소원자를 나타내거나 R¹및 R²는 서로 오르토-위치에서 염소 또는 메틸로 임의로 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 결합을 나타내거나, 페닐환과 함께 나프틸기를 형성하며, R³는 염소 또는 불소원자 또는 메틸그룹을 나타내며 n은 0 또는 1을 나타낸다.

제조실시예에서 언급된 화합물이외에, 일반식(Ⅰ)을 갖는 다음 화합물들(Az는 1, 2, 4-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일을 나타냄)을 특히 언급할 수 있다.

예를 들어 4-바이페닐 1, 2, 4-트리아졸-1-일 메틸케톤 및 4-클로로벤질-마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 사용하면 반응경로는 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다(변법 (a)).

예를 들어 2-(4-바이페닐)-3-클로로-1-(2, 4-디클로로페닐)-프로판-2-올 및 나트륨 1, 2, 4-트리아졸을 출발물질로 사용하면 반응 경로는 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다(변법 (b)) :

변법(a)의 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)을 갖는 바람직한 화합물들은 Az, R¹, R², R³및 n이 본 발명의 바람직한 하이드록시프로필아졸류 및 아주 특히 바람직한 하이드록시프로필아졸류에서 언급된 바와 같은 화합물이다.

일반식(Ⅱ)의 트리아졸 메틸 페닐 케톤류는 신규 화합물이다. 그러나 이들 화합물들은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 다음 일반식(Ⅵ)의 상응하는 펜아실할라이드를 트리아졸과 디메틸포름아마이드와 같은 희석제 존재하 특히 과량의 아졸 같은 산결합제 존재하에서 20 내지 80℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다(미합중국 특허 명세서 제3,658,813호 참조).

상기 일반식에서 R¹, R², R³및 n은 전술된 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.

언급할 수 있는 일반식(Ⅱ)의 출발물질의 예를 들면 다음과 같다 :

4-바이페닐일 1, 2, 4-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸케톤, 4(4'-클로로바이페닐일)-1, 2, 4-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 2-바이페닐일 1, 2, 4-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 4-(2', 4'-디클로로 바이페닐일) 1, 2, 4-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일 메틸 케톤, 2-클로로-4-바이페닐일 1, 2, 4-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 2-클로로-4-(4'-클로로바이페닐일) 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 4-사이클로헥실페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 4-사이클로펜틸 페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 4-클로로-3-사이클로헥실페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸케톤, 4-(3-브로모 사이클로헥실)-페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 4-사이클로펜틸-2-클로로페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸케톤, 4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐 1, 2, 4-트리아졸 또는 1, 3, 4-트리아졸 1-일-메틸 케톤, 4-사이클로펜틸-2-메틸페닐 1, 2, 4-트리아졸 또는 1, 3, 4-트리아졸 1-일-메틸 케톤, 4-(1-메틸사이클로헥실)-페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸 1-일-메틸 케톤, 4-사이클로헵틸페닐 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 4-사이클로헵틸-2-클로로페닐 1, 2, 4-트리아졸 또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 나프트-1-일 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 나프트-2-일 1, 2, 4-트리아졸 또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프트-6-일 1, 2, 4-테트라하이드로-나프트-5-일 1, 2, 4-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤, 1, 2, 3, 4,-트리아졸-또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤 및 인단-4-일 1, 2, 4-트리아졸 또는 1, 3, 4-트리아졸-1-일-메틸 케톤.

변법(a)의 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ)를 갖는 바람직한 그리나드 화합물들은 R이 위에서 언급된 의미를 가지는 화합물들이다.

일반식(Ⅱ)의 그리나드 화합물들은 일반적으로 유기 화학에서 공지된 화합물들이다. 다음과 같은 화합물을 예로 들 수 있다.

벤질-마그네슘 클로라이드, 4-클로로벤질-마그네슘 클로라이드 2, 4-디클로로벤질-마그네슘, 클로라이드, 2, 6-디클로로벤질-마그네슘 클로라이드, 2-클로로-6-플루오로벤질-마그네슘 클로라이드, 2클로로벤질-마그네슘 클로라이드, 3-클로로벤질-마그네슘 클로라이드, 3, 4-디클로로벤질-마그네슘 클로라러드. 나프트-2-일-메틸-마그네슘 클로라이드 및 1, 2, 3, 4-테트라 하이드로 나프트-6-일-메틸-마그네슘 클로라이드, 및 상응하는 브로마이드류.

변법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅳ)의 바람직한 1-할로게노프로판-2-올은 R, R¹, R², R₃및 n이 본 발명의 바람직한 하이드록시-프로필아졸 및 이들 화합물의 특히 바라직한 기에서 언급한 바와 같은 화합물들이다.

일반식(Ⅳ)의 1-할로겐프로판-2-올은 신규의 화합물이다. 그러나 이들은 변법(a)에 따라 일반식(Ⅵ)의 케톤을 일반식(Ⅲ)의그리나드 화합물과 방응시키는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. (독일연방공화국 특허 공개 공보(DE-OS) 제2623,129제 호 및 제조실시예 비교)

본 발명에 따르는 변법(a)에서는 그리나드 방응에서 통상 사용되는 모든 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 용매로는 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테루류 및 벤젠같은 기타 유기용매와의 혼합물이 포함된다.

변법(a)에서 반응 온도는 실질적 범위내에서 변화시킬 수 있다. 반응은 20 내지 120℃ 사이에서 수행되는 것이 바람직하며 30 내지 80℃가 더욱 바람직하다.

변법(a)의 수행시 일반식(Ⅱ) 화합물 1몰당 3 내지 5몰의 일반식(Ⅲ)을 갖는 그리나드 화합물 과량을 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분리는 공지된 법으로 수행한다.

본 발명의 변법(b)에서 사용되는 바람직한 희석제는 불활성 유기 용매이다. 바람직한 용매는 디에틸케톤 같은 케톤류, 특히 아세톤 및 메틸, 에틸, 케톤과 프로피오니트릴 및 특히 아세토니트릴 같은 니트릴류, 에탄올 또는 이소프로필 같은 알콜류, 테트라 하이드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔 및 디클로로벤젠 같은 방향족 탄화수소류, 디메틸포름아마이드 같은 포름아마이드류, 메틸렌클로라이드, 4염화탄소 또는 클로로포름 같은 할로겐화된 탄화수소류 등이 포함된다.

본 발명에 따르는 변법(b)가 산결합제 존재하에 수행될 경우 통상 사용될 수 있는 무기 또는 유기산 결합제 중 어느것이나 첨가할 수 있는데, 이의 예로는 알칼리금속 탄산염(탄산 나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨) 또는 저급 3급 알킬아민류, 사이클로알킬아민류 또는 아르알킬아민류, 예를 들면 트리에틸아민, N, N-디메틸사이클로헥실아민, 디사이클로헥실메틸아민 및 N, N-디메틸벤질아민 및 피리딘과 디아자비사이클로옥탄이 있다. 과량의 아졸이 바람직하게 사용된다.

변법(b)의 반응온도는 실질적 범위내에서 변화시킬 수 있다. 반응은 30 내지 200℃에서 바람직하게 수행되며 용매의 비점에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따르는 변법(b)의 수행시 일반식(Ⅳ) 화합물 1몰당 1 내지 2.5몰의 아졸 및 1 내지 2.5몰의 산결합제가 바람직하게 사용된다. 알카리금속염을 사용할 경우 일반식(Ⅳ) 화합물 1몰당 알카리 금속염 1 내지 1.5몰을 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ) 화합물을 분리하기 위하여 용매를 증류시키고 잔류물을 물로 직접 또는 유기용매에 용해시킨 후 세척하며 이 경우 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에 용매를 제거시킨다. 잔류물을 증류 또는 재결정 또는 크로마토그라피에 의해 정제한다.

생리적으로 허용되는 염을 형성하는 모든 산을 그러한 염제조에 사용할 수 있다. 이들 산에는 염산 및 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산이 바람직하고 그중에서도 특히 염산이며, 인산, 질산, 황산, 일관능 및 이관능 카복실산과 아세트산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 살리실산, 소르브산 및 락트산 같은 하이드록시카복실산과 p-톨루엔설폰산 및 1, 5-나프탈렌 디설폰산 같은 설폰산류가 포함된다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 통상의 염형성법 예를 들면 일반식(Ⅰ) 화합물을 적합한 불활성 용매에 용해시키고 염산 등의 산을 가해서 수득할 수 있으며, 이들은 공지의 방법 예를 들면 여과에 의해 분리시킬 수 있고, 필요시, 불활성 유기 용매로 세척해서 정제시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 항미생물 작용, 특히 항진균작용을 나타낸다. 이들은 피부사상균류 및 효모균뿐 아니라 이상(二相) 진균류 예를 들면 칸디다 알비칸스(candida albicano)와 같은 칸디다속, 유모사상균(Epidermophyton floccosum) 같은 표피사상균(Epidermophyton), 아스페르길루스 나이저(Aspergillusniger) 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 같은 아스페르 길루스(Aspergillus) 속, 모창 백선균(Trichophyton mentagrophytes) 같은 백선균(Trichophyton) 속, 묘소 포자균(Microsporon felineum) 같은 소포자균속, 페니실리움 콤뮨(Penicillium commune) 같은 페니실리움 속 등에 대해 특히 광범위 항진균 활성을 가진다. 이상 열거한 미생물로써 작용할 수 있는 균류를 한정하는 것은 아니며 단지 설명하기 위한 것일 뿐이다. 인류의학에의 적용분야에 언급될 수 있는 예에는 모창백선균 및 기타 백선균속, 소포자균속, 유모사상균, 호모균속 및 사상균 뿐 아니라 2상 진균류 등에 의해 야기되는 피부사상균 및 전신 사상균 등이 있다.

수의학에서의 적용분야에 예로는 위에서 언급된 병원균에 의해 야기되는 피부사상균증 및 전신사상균 증등이 있다.

위에서 언급된 바와 같이 본 발명은 본 발명의 화합물의 인류의학 및 수의학에서의 용도에도 관련된다.

본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 고형 또는 액화된 개스상 희석제와 함께 또는 계면활성제 존재시는 예외로 하고 200 이하(바람직하게는 350 이하)의 분자량을 가지는 용매 이외의 액체 희석제와 혼합해서 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또는 본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 멸균 및/또는 생리적 등장수용액 형태로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 용량단위 형태의 약물도 제공한다. 용량단위 형태의 약물에는 정제(당의정 및 과립포함), 당의정, 캡슐, 환제, 앰플 또는 좌제 등이다.

본 명세서에서 사용된 "약물"이란 의약적 투여에 적합한 물리적으로 분리되는 점착성 형태를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "용량단위 형태의 약물"이란 담체와 함께 및/또는 외피내에 포함된 본 발명에 따른 화합물을 각기 1일 용량 또는 수회 용량(4배까지) 또는 1일 용량의 수분의 1용량(1/40 이하)을 함유하는 의학적 투여에 적합한 물리적으로 분리되는 점착성 형태를 의미한다. 약물은 이 약물을 하루에 몇번 투여하느냐에 따라, 예를 들면 1일에 1회, 2회, 3회 또는 4회에 걸쳐 투여될 경우, 1일 용량 또는 1일 용량의 1/2, 1/3 또는 1/4을 함유하게 된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 수성 또는 비수성 희석제, 시럽, 입제 또는 분말 중에 활성 성분을 연고, 겔제, 파스타제, 크림, 분무제(에어로졸 포함), 로숀, 현탁제, 액제 및 에멀죤 형태로 할 수 있다.

정제, 당의정, 칼셀제, 환제로 제조할 약학적 조성물(예 : 과립)에 사용되는 희석제는 다음을 포함한다.

(a) 전분, 서당, 만니톨 및 실릭산 등과 같은 충전제 및 증량제 ; (b) 카복시메틸셀루로오즈와 다른 셀루로오즈유도체, 알지네이트, 젤라틸 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제 : (c) 글리세롤과 같은 습윤제 ; (d) 아가-아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 봉해제 ; (e) 파라핀과 같은 용해지연제 ; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수가속제 ; (g) 세틸알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면 활성제 ; (h) 카올린 및 벤토니트와 같은 흡착담체 ; (i) 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트와 고체 폴리에틸렌글리콜과 같은 현탁제.

정제, 당의정, 칼셀제 및 환제는 통상의 코팅, 외피 및 보호매트릭스(유백제를 함유할 수 있다)를 가질 수 있다. 이러한 제제는 일정시간이 지나면 장관의 일부에서 활성 성분이 방출된다. 코팅, 외피, 보호매트릭스는 중합물질 또는 왁스로 제조할 수 있다.

활성성분은 상술한 여러 희석제와 함께 마이크로칼셀 형태로 만들 수 있다.

좌제에 사용되는 희석제는 통상의 수용성 또는 수불용성 희석제(예 : 폴리에틸렌글리콜 및 지방(예, 코코아유 및 그 에스테르[예, C₁₄-알콜 및 C₁₆지방산]) 또는 이러한 희석제의 혼합물이 사용된다. 연고제, 파스타제, 크림제 및 겔제의 희석제는 동물 및 식물지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트리가칸트, 셀루로오즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콜, 벤토나이트, 실릭신산 탈크 및 산화아연 또는 이런 물질의 혼합물이 사용된다. 분제 및 분무제에 사용된 희석제는 락토오즈, 탈크, 실릭산, 수산화알루미늄, 실릭산 칼슘 및 폴리아미드분말 또는 이런 물질의 혼합물이 사용될 수 있다. 에어로졸 분무제는 통상 클로로-플루오로하이드로카본과 같은 분무제를 포함한다.

액제와 유화제에 사용되는 희석제는 용매, 용해제, 유화제와 같은 통상의 희석제이며 이의 특별한 예는 물, 에틸, 알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1, 3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예, 낙화생유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 솔비톨의 지방산 에스테르나 이의 혼합물이다.

비경구 투여용 액제나 유화제는 무균이어야 하며 등장액이어야 한다. 현탁제는 물, 에틸알콜, 프로필렌 글리콜, 계면활성제(예, 에톡실레이트, 이소스레아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비트 및 솔비탄 에스테르), 미세 결정성 셀루로오즈, 알루미늄 메탄하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트리가칸트 또는 이의 혼합물과 같은 통상의 희석제를 포함할 수 있다.

본 화합물의 제제는 착색제와 보존제, 방향제, 향미제(예, 박하유 및 유카리투스율) 및 감미제(예, 사카린) 등을 함유할 수 있다.

본 화합물의 제제는 활성성분, 0.1 내지 99.5중량% 바람직하기로는 0.5 내지 95%를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 따른 약제학적 조성물 및 약물에 다른 약학적 활성 화합물을 함유시킬 수도 있다. 이들은 본 발명의 다수의 화합물을 함유할 수도 있다.

본 발명에 따른 약물에서 희석제는 본 발명의 약제학적 조성물에서 언급된 희석제들 중 어느것이어도 좋다. 이러한 약물은 단일 희석제로서 분자량 200 미만의 용매를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약물을 구성하는 분리되는 점착성 부분은 외형 또는 포장에 의해 의약적으로 투여될 수 있고 예를 들면 다음과 같은 형태로 투여될 수 있다. 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 좌제, 앰플제 등 이러한 형태는 서방출형으로 만들 수 있다. 어떤 것(캅셀제)은 물리적 분리 형태를 보호하는 보호외피를 함유할 수도 있다.

본 발명 약물의 바람직한 1일 용량은 활성성분 2.5 내지 10g이다. 위에서 언급된 약제학적 조성물 및 약물의 생산은 공지의 방법 예를 들면, 활성성분을 희석제와 혼합해서 약제학적 조성물(예 : 과립)을 만든다음 조성물을 약제(예 : 정제)로 만든다.

본 발명은 또한 동물에 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 희석제와 혼합 또는 본 발명에 따른 약제형태로 투여해서 인간 및 동물의 질병을 예방, 완화 및 치료하는 방법을 제공한다. 이들 활성 화합물들은 경구, 비경구(예 : 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내), 직장 또는 국소투여 하며, 비경구투여가 바람직하고 특히 정맥내 투여가 바람직하다. 바람직한 약제학적 조성물 및 약제는 비경구 투여와 같은 투여형태가 적합하다.

본 발명의 투여 방법은 비경구 투여가 바람직하다.

일반적으로 효용성을 얻기 위해서는 체중 ㎏당 1일 10㎎ 내지 300㎎/㎏을 투여하며, 바람직하기로는 50㎎ 내지 200㎎/㎏이 유리한 것으로 입증되었다. 그러나, 용량비율 및 특히 신체의 기능 및 치료되는 인간 및 동물의체중, 치료제의 개별적 반응, 활성 성분이 투여되는 처방의 형태 및 투여되는 방법, 질병의 진행단계 또는 투여간격에 따라 변화시킬 필요가 있다. 때로는 위에서 언급된 용량보다 적게 사용해도 충분한 경우가 있는 반면 언급된 상한선을 초과해야 할 경우도 있다. 투여용량이 많은 경우는 하루에 여러번으로 나누어서 투여하는 것이 좋다.

다음 실시예 A 및 B는 본 발명 화합물의 시험관내 및 생체내 활성을 설명한 것이다.

[실시예 A]

시험관내 항진균활성

방법 :

시험관내 테스트는 기질 ml당 평균 5×10⁴개의 균을 접종한 일련의 희석법으로 수행한다. 영양 배지는 a) 피부 사상균 및 곰팡이용 사보로드 배지(Sabouraud's milieu depreuve) 및 b) 효모용 육즙/포도당 부이용 배지가 사용된다.

배양 온도는 27℃이고 배양 기간은 24 내지 96시간이다.

이 테스트에서 본 발명에 따르는 화합물은 아주 우수한 최소 억제 농도치를 나타내며 따라서 공지의 화합물보다 우수함이 입증되었다.

[실시예 B]

실험예로 몰모트의 백선균증을 사용한 생체내(국소) 항진균 활성

피르브라이트-화이트종 백색 몰모트를 산 채로 턱을 깎은 등에 모창백선균의 미세 분생포자 및 거대분생포자 현탁액을 감염시킨다. 피부 사상균증의 전형적 패턴은 발적, 딱지형성 및 탈모에서 전체적 외피 결손까지 일으킨다. 비처리 도울의 경우 감염후 12시간 이내에 위와 같은 현상이 일어난다. 감염동물은 감염 제3일째에 시작하며 본 발명에 따르는 제제의 폴리에틸렌 글리콜 중 1% 농도 용액을 1일 1회 국소 투여한다.

감염후 14일에 비처리 대조동물은 피부 사상균 중의 전형적 패턴을 나타낸 반면 실시예 1 및 3의 제제는 감염 경로를 완전히 억제시켰다.

다음의 실시예는 본 발명 화합물의 제법을 설명한 것이다.

[실시예 1 및 2]

7.6g(0.11몰)dml 1, 2, 4-트리아졸을 메틸알콜 18ml중 3.5g(0.065몰)의 나트륨 메틸레이트를 함유한 용액에 가한다. 다음에 디메틸포름아마이드 38ml 중에 19.5g(0.05몰)의 2-(4-바이페닐일)-3-클로로-1-(2, 4-디클로로페닐)-프로판-2-올이 함유된 용액을 적가하고 혼합물을 70℃로 90분간 가열시킨다. 용매를 회전증발기 상에서 진공제거시키고 잔류물을 물과 함께 교반한다. 얻어진 결정물을 디에틸에테르로 세척하고 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 융점 260℃의 2-(4-바이페닐일)-1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(1, 3, 4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올 2.2g이 수득된다.

아세토니트릴 용액(모액)을 증발시키고 얻어진 결정물을 디에틸에테르 및 에틸아세테이트로 세척한다. 융점 124℃의 2-(4-바이페닐일)-1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올 6.5g이 수득된다.

69.3g(0.3몰)의 4-페닐펜아실 클로라이드를 0.6몰의 2, 4-디클로로벤질-마그네슘 클로라이드 용액[15.9g(0.65몰)의 마그네슘 및 117.3g(0.6몰)의 2, 4-디클로로벤질 클로라이드를 에테르 300ml에 용해시켜 얻음에 적가한다. 반응 혼합물을 수용성 암모늄 클로라이드 용액에 가하고 에테르층을 분리물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 남아있는 오일을 석유에테르로 추출하고 석유에테르 용액을 증발시킨다. 결정체를 여과 건조시킨다. 융점 84℃인 2-(4-바이페닐일)-3-클로로-1-(2, 4-디클로로페닐-프로판-2-올 62g(이론치의 53%)이 수득된다.

[실시예 3 및 4]

(변법 b)

38.3g(0.56몰)의 1, 2, 4-트리아졸을 메틸알콜 90ml 중에 17.9g(0.33몰)의 나트륨 메틸레이트를 함유한 용액에 가한다. 디메틸포름아마이드 191ml중 82g(0.254몰)의 2-(4-바이페닐)-3-클로로-1-페닐-프로판-2-올이 함유된 용액을 적가하고 혼합물을 60℃까지 90분각 가열시킨다. 용매를 진공으로 회전 증발기상에서 건조시키고 잔 류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 그 용액을 물로 세척한다.

메틸렌 클로라이드 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 여액을 진공중에서 농축시킨다. 얻어진 오일을 크로마토그라피로 분리시킨다. 융점 124℃의 2-(4-바이페닐일)-1-페닐-3-(1, 3, 4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올 2.7g이 수득된다.

115.3g(0.5몰)의 4-페닐펜아실 클로라이드를 벤질 마그네슘 클로라이드 용액[24.3g(1몰)의 마그네슘 및 115ml(1몰)의 벤질 클로라이드를 함유한 150ml의 디에틸에테르로부터 제조]에 가한다.

반응 혼합물을 환류하에 90분간 가온한 뒤 수용성 암모늄 클로라이드 용액을 가한다. 에테르층을 분리하고 물로 세척, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다.

남아있는 오일을 석유에테르로 교반하면서 결정화시킨다. 융점 96℃의 50g(이론치의 31%)의 2-(4-바이페닐일)-3-클로로-1-페닐 프로판-2-올이 수득된다.

아래표 1의 화합물들은 상응하는 제법(a) 또는 제법(b)에 의해 수득된다.

본 발명은 또한 본 발명의 활성화합물의 약학적으로 무독한 생체 전구물질도 포함한다.

"약학적으로 무독한 생체 전구물질"이란 용어는 활성화합물과 구조식은 다르나 동물 또는 인간에 투여하자 마자 체내에서 활성 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅳ)의 1-할로게노-프로판-2-올을 트리아졸 또는 그의 알카리 금속염과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 하이드록시 프로필트리아졸 또는 그의 염의 제조방법.

   

   상기 일반식에서 Az는 트리아졸기를 나타내고 R은 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라 하이드로 나프틸기를 나타내며 R¹은 임의로 치환된 페닐 또는 사이클로알킬기를 나타내고 R²는 수소원자를 나타내거나 R¹및 R²는 함께 서로 오르토 위치에서 임의로 치환된 하나 이상의 CH₂를 가지는 메틸렌 브리지를 나타내거나 또는 페닐환과 함께 나프틸을 나타내며 R³는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로게노알킬을 나타내며 n은 0, 1, 2 또는 3이며 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.