FI65993C - Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxietyl-azolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxietyl-azolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65993C FI65993C FI793689A FI793689A FI65993C FI 65993 C FI65993 C FI 65993C FI 793689 A FI793689 A FI 793689A FI 793689 A FI793689 A FI 793689A FI 65993 C FI65993 C FI 65993C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- chlorine
- phenyl
- mono
- fluorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ES^l ΓβΙ /11» KU ULUTUSJ U LKAISU s r Q Q Ύ jMTa ™ (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT 6 5 993 C ,.-. Patentti eycnr.ctty 10 OS 1934 ” Patent aeddelat (51) Kv.lk?/int.Cl.3 c 07 D 21*9/08, 233/60 SUOMI—FINLAND pi) PK«ttih.k««yi-pe«w»knta, 793689 (22) Hmktmhpilvi — Ana&knlngidig 23.11.79 ^ ' (23) Alkupilvt—Glltl|h*t*da( 23.11.79 (41) Tulkit |ulkit«kil — SINK offwttHg 05 80
Patentti* ja rekisterihallitut ....
___ , . (44) NlhOvWulpenon ja kuuL|ulkaiaun pvm. —
Patents ocn registerstyrelien Anaftlu» uthgtl odi utl.skrtftan pubOcarad 30. 0**. 8*» (32)(33)(31) Pyr··*^ ewelkau*—Saglrd prtorkac 25.11.78 s'
Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(OE) P 2851116.2 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Erik Regel , Wuppertal, Karl Heinz Bijchel, Wuppertal, I ngo Haller, Wuppertal, Manfred Plempei, Wuppertal, Saksan Liittotasava1ta-För-bundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien antimykoottisten hydroksietyylί-atsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya antimykotiska hydroxiety1-azolderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien hydroksietyyli-atsoli-johdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia antimykoottisinä lääkeaineina.
On tunnettua, että 1 -(.^ -aryyli)-etyyli-imidatsoli-johdannaisilla, kuten erityisesti 1-[2,4-dikloori-/^-(2,4-dikloori-bentsyylioksi)-fenetyyli7-imidatsolinitraatilla on hyvä anti-mykoottinen vaikutus (vertaa saksalainen patenttijulkaisu DE 1 940 388). Niiden in vivo-vaikutus, erityisesti Candida-lajeja vastaan, ei kuitenkaan ole aina tyydyttävä.
Nyt on havaittu, että uusilla hydroksietyyli-atsolijohdannaisilla, joiden kaava on
/—\ OH
R1 .....—/( ) ) ----C - CH„ - Az (I) i 2 2 65993 jossa Az on imidatsol-1-yyli, 1,2,4-triatsol-1-yyli tai 1,3,4-triätsoi-1-yyli, R on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu fluorilla tai kloorilla ja Ί R on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu fluorilla, kloorilla, metoksilla tai suoraketjuisella tai haarautuneella C1_4-alkyylillä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä hap-poadditiosuoloilla on voimakas antimykoottinen vaikutus.
Kaavan (I) mukaisia hydroksietyyli-atsolijohdannaisia ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) atsolyylimetyyli-fenyyli-ketoni, jonka kaava on
/ \ O
1 / ^~~^\\ li r' ~ '\V )j~ C " CH2 “ Az (II) jossa Az ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Grignard-yhdisteen kanssa, jonka kaava on R - Mg - X (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, laimennusaineen läsnäollessa, tai b) 1-hiilogeeni-etan-2-oli, jonka kaava on s r /9^6\ oh
1 /( I
R —(( ) C - CH - Y (IV) \=J/ k jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan atsolin kanssa, jonka kaava on Z - Az (V) jossa Az tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on vety tai alkali-metalli, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja 3 65993 mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoaddi-tiosuolaksi.
Kaavan I mukaisilla hydroksietyyliatsoleilla on hyvän antimvkoottisen in vitro-vaikutuksen ohella yllättäen parempi, terapeuttinen in vivo-vaikutus Candida-lajeja vastaan kuin
A
tunnetulla 1 -[l, 4-dikloori-/· - (2,4-diklooribentsyylioksi) -fe-netyyli_7-imidatsol initraatilla, joka on saman kaltaisen vaikutuksen omaava yleisesti arvostettu hyvä aine.
Aivan erityisen edullisina pidetään sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Az on imidatsol-1-yyli tai 1,2,4-triatsol-1-yyli, R on fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu kloorilla, fluorilla tai metyylillä.
Menetelmävaihtoehto a) voidaan kuvata seuraavalla reaktio-kaaviolla jossa lähtöaineina on käytetty 4-bifenylyyli-(imidat-sol-1-yyli-metyyli)-ketonia ja 4-kloorifenyylimagnesiumkloridia: + Cl-<^VMg-Cl >
?H
/0> 0^......i.;CH2 -/ | Ύ'1 ci
Menetelmävaihtoehto b) voidaan kuvata seuraavalla reaktio-kaaviolla jossa lähtöaineina on käytetty 1 -(4-bifenylyyli)-1 -(2,4-dikloorifenyyli) -2~kloori-et.ano.lia ja lmidatsoli-natriumia :
/ρ=ς\ ?H /;=N
(yKQVrc,,2-ci * Na'\ ----------------* 0C1 _
i ·£*>· O
Vr:/ if-i-ci V-- ci 4 05993
Menetelmävaihtoehdossa {a) lähtöaineina käytettävät kaavan (II) mukaiset atsolyylimetyyli-fenyyli-ketonit ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan kuitenkin valmistaa yleisesti sinänsä tunnetulla tavalla siten, että vastaava fenasyyli-halogenidi, jonka kaava on E1 ___C - OH., - Hal (VI) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja
Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan atsolin kanssa laimennusaineen kuten dimetyyljformamidin läsnäollessa ja happoa sitovan aineen, erityisesti atsoliylimäärän läsnäollessa, lämpötilassa 20-80°C (ks. US 3 658 813).
Kaavan (III) mukaiset Grignard-yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä. Esimerkkeinä mainittakoon: fenyylimagnesiumkloridi, 4-kloorifenyylimagnesiumkloridi, 2,4-dikloorifenyylimagnesiumkloridi, 2,6-diklcorifenyylimagnesium-kloridi, 2-kloori-6-fluorifenyylimagnesiumkloridi, 2-kloori-fenyylimagnesiumkloridi, 3-kloorifenyyli-magnesiumkloridi, 3,4-dikloorifenyylimagnesiumkloridi sekä vastaavat bromidit.
Menetelmävaihtoehdossa (b) läntöaineina käytettävät kaavan (IV) mukaiset 1-halogeeni-etan--2-olit ovat uusia yhdistei- tä. Niitä voidaan kuitenkin valmistaa sinänsä tunnetulla ta- /' / valla siten, että kaavan (VI) mukainen ketoni saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa menetelmä-vaihtoehdon (a) mukaisesti (ks. DE 2 623 129).
Menetelmävaihtoehdossa (b) lähtöaineina käytettävät kaavan (V) mukaiset atsolit ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä.
Kaavassa V Z on edullisesti vety, natrium tai kalium.
Menetelmävaihtoehdossa (a) tulevat laimennusaineina kysymykseen kaikki Grignard-reaktiossa tavanomaiset liuottimet.
Näihin kuuluvat, edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani sekä seokset muiden orgaanisten liuottimien, kuten bentseenin kanssa.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti menetelmässä (a). Yleensä työskennellään noin 20 - 120°C:n lämpötilassa, 65993 edullisesti noin 30 - 80°C:ssa.
Suoritettaessa menetelmää (a) käytetään 1 moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä edullisesti 3-5 moolin ylimäärää Grignard-yhdistettä. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eristäminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla.
Menetelmävaihtoehdossa (b) tulevat laimennusaineina kysymykseen edullisesti inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti ketonit, kuten dietyyliketoni, erityisesti asetoni ja me cyylietyyliketoni; nitriilit, kuten propionit-riili, erityisesti asetonitriili; alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dj oksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja dikloori-bentseeni, formamid.it kuten erityisesti dimetyvliformamidi; ja halogenoj dut hiilivedyt kuten netyleenikloridi, hiilitetraklo-ridi tai kloroformi.
Jos menetelmä (b) suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, voidaan käyttää tavallisia epäorgaanisia tai orgaanisia happoa sitovia aineita, kuten alkalikarbonaatteja, esim. natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia ja natriumvetykarbo-naattia, tai alempia tertiäärisiä alkyyliamiineja, sykloalkyyli-amiineja tai aralkyyliamiineja, esim. trietyyliamiinia, N,N-di-metyylisykloheksyyliamiinia, disykloheksyylimetyyliamiinia, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia, edelleen pyridiiniä ja diatsabi-syklo-oktaania. Edullisesti käytetään ylimäärää atsolia.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti menetelmässä (b). Yleensä työskennellään noin 30 - 200°C:n lämpötilassa, edullisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
Suoritettaessa menetelmää (b) käytetään 1 moolia kohti Kaavan (IV) mukaista yhdistettä edullisesti 1 - 2,5 moolia atsolia ja 1 - 2,5 moolia happoa sitovaa ainetta. Käytettäessä alkalisuolaa käytetään edullisesti 1 moolia kohti kaavan (IV) mukaista yhdistettä 1-1,5 moolia alkalisuolaa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eristämiseksi tislataan liuotin, jäännös pestään suoraan tai orgaaniseen liuottimeen liuottamisen jälkeen vedellä, orgaaninen faasi kuivataan mahdollisesti natriumsul-faatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan mahdollisesti tislaamalla, uudelleen kiteyttämällä tai kromato-grafisesti.
6 65993
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistuksessa tulevat kysymykseen kaikki fysiologisesti hyväksyttävät hapot. Näihin kuuluvat edullisesti halogeenivetyahpot, kuten kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, erityisesti kloorive-tyhappo, edelleen fosforihappo, typpihappo, rikkihappo, monoja bifunktionaaliset karboksyylihapot ja hydroksikarboksyyli-hapot, kuten etikkahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, fumaa-rihappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo, sorbiini-happo, maitohappo sekä sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfoni-happo ja 1,5-naftaliinidisulfonihappo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan saada yksinkertaisella tavalla tavanomaisten suolanmuodostusmenetel-mien mukaisesti esim. liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste sopivaan inerttiin liuottimeen ja lisäämällä happoa, esim. kloo-rivetyhappoa, ja ne voidaan eristää tunnetulla tavalla, esim. suodattamalla, ja haluttaessa ne voidaan puhdistaa pesemällä inertillä orgaanisella liuottimena.
Kaavan (I) mukaisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on antimikrobinen, erityisesti antimykoottinen vaikutus. Niiden antimykoottinen vaikutusspektri on erittäin laaja ja käsittää erityisesti dermatofyytit ja haa-rasienet sekä kaksikehitysvaiheiset sienet, esim. Candida-lajit, kuten Candida albicans, Epidermophyton-lajit, kuten Epidermo-phyton floccosum, Aspergillus-lajit, kuten Aspergillus niger ja Aspergillus fumigatus, kuten Trichophyton mentagrophytes, Mic-rosporon-lajit, kuten Microsporon felineum sekä Penicillium-lajit, kuten Penicillium commune.
Indikaatioalueina lääketieteessä voidaan esimerkiksi mainita:
Trichophyton mentagrophytes'in ja muiden Trichophyton-lajien, Mikrosporon-lajien, Epidermophyton floccosum'in, haara-sienten ja kaksikehitysvaiheisten sienten sekä homesienten aiheuttamat ihon sienitaudit (dermatomykoosit) ja systeemiset sienitaudit (mykoosit).
Indikaatioalueina eläinlääketieteessä voidaan esimerkiksi mainita:
Kaikki ihon sienitaudit ja systeemiset sienitaudit, erityisesti sellaiset, joita edellä mainitut taudin aiheuttajat ovat aiheuttaneet.
7 65993
Farmaseuttiset valmisteet, yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä sekä sisältävät ei-myrkyllistä, inerttistä, farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta.
Ei-myrkyllisillä, inerteillä, farmaseuttisesti sopivilla kantaja-aineilla tarkoitetaan kaikenlaisia kiinteitä, puoli-kiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineita, täyteaineita ja formulointiapuaineita.
Edullisena pidettyinä farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkerakeet., kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet ja sprayt.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tulee edellä kuvatuissa farmaseuttisissa valmisteissa olla edullisesti konsentraati-oissa: noin 0,1 - 99,5, edullisesti noin 0,5 - 95 paino-% ko-konaisseoksesta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa paikallisesti, suun kautta, parenteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai peräsuolen kautta, edullisesti parenteraalisesti, erityisesti intravenöö-sisti (laskimoruiskeena).
Yleensä on sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä osoittautunut edulliseksi antaa kaavan I mukaista yhdistettä noin 10 - 300, edullisesti 50 - 200 mg/kg ruumiin painoa kohden sekä päivää kohden (24 tuntia), mahdollisesti jaettuna useampiin yksittäisannoksiin haluttujen tulosten saavuttamiseksi.
Voi kuitenkin olla tarpeellista poiketa mainituista annostuksista riippuen potilaasta ja ruumiin painosta, sairauden laadusta ja vaikeusasteesta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antotavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jonka aikana lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta, kuin mitä edellä mainittu määrä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä ilmoitettu vaikutusainemäärä ylittää.
Antimykoottinen in vitro-vaikutus
Kokeen kuvaus:
In vitro-kokeet suoritettiin sarjalaimennustestinä bak- 4 teeri-istutuksilla, jolloin käytettiin keskimäärin 5x10 bak-teeria/ml substraattia kohden. Elatusalustana käytettiin s 65993 a) dermatofyyttien ja homesienten kohdalla:
Saboraud's milieu d'öpreuve-elatusainetta b) hiivasienten kohdalla: lihauute-rypälesokeri-lihalientä.
Inkubointilämpötila oli 27°C, inkuboinnin kesto oli 24-96 tuntia.
Näissä kokeissa on kaavan I mukaisilla yhdisteillä erittäin hyvät minimaaliset estokonsentraatiot.
Antimikrobielli in vivo-vaikutus (oraalisesti) hiirten candidiaasissa
Kokeen kuvaus
Tyyppiä SPF-CF oleviin hiiriin infektioidaan laskimonsisäisesti 1-2 x 10° logaritmisesti lisääntyviä Candida-soluja, jotka on suspensoitu fysiologiseen keittosuolaliuokseen.
Tuntia ennen infektiota ja 7 tuntia sen jälkeen hoidetaan eläimiä valmisteilla annostuksen ollessa suun kautta kulloinkin 50 - 100 mg/kg ruumiin painoa kohden.
Tulos Käsittelemättömät eläimet kuolivat 3-6 päivää infektion jälkeen. Eloon jääneiden eläinten lukumäärä kuudentena päivänä infektiosta oli käsittelemättömien kontrollieläinten kohdalla noin 5 %.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus tässä kokeessa vaihtelee havaittavissa olevasta erittäin hyvään (60 -a 90 % eloon jääneitä 6. päivänä infektiosta), kun taas Miconatsolilla ei ole minkäänlaista vaikutusta näitä annostuksia käytettäessä.
Erityisesti on huomioitava, että kaavan mukaiset yhdisteet vaikuttavat osittain myös hiirten homesienitaudin oraali-sessa terapiassa.
Antimykoottinen in vivo-vaikutus (paikallinen) mallina ^ kokeellinen marsun ihon sienitauti
Kokeen kuvaus:
Pirbright-white-rotua olevien valkoisten marsujen leikattuun, mutta naarmuttaraattomaan selkään infektoitiin Trichophyton mentagrophytes'in mikro- ja makrokuromaitiö-suspensiota. Käsittelemättömille eläimille kehittyy 12 päivän sisällä infektion jälkeen ihon kasviloissairauden (dermatofytoosin) tyypillinen 9 65993 taudinkuva, johon liittyy ihon punertumista, kesimistä ja karvan lähtöä aina infektiokohdan täydelliseen iho-defektiin saakka. Tartutettuja eläimiä hoidettiin paikallisesti-alkaen kolmantena päivänä infektiosta - 1 kerran päivässä 1 %:silla polyetyleeni-glykoliliuoksilla, jotka sisälsivät kaavan I mukaisia yhdisteitä .
14. päivänä infektion jälkeen esiintyi käsittelemättömillä kontrollieläimillä ihon kasviloissairauden (dermatofy-toosin) tyypillinen taudinkuva, kun taas esimerkiksi valmistus-esimerkeissä 1, 2, 4, 8 ja 10 kuvatut yhdisteet olivat estäneet infektion kulun osittain - täydellisesti.
Seuraavassa taulukossa on kaavan I mukaisten yhdisteiden antimykoottista vaikutusta in vitro verrattu DE-kuulutusjulkaisusta 2 623 129 tunnetun, läheistä rakennetta olevan yhdisteen vastaavaan.
/ s / y 1 o 65993
Minimaalinen estokonsen-
Yhdiste traatio'y/ml elatusainetta
Trichophyton Microsporum mentagrophytes canis 32 64
n T
Cl-<0>— CH_-C-CH,-NV
x—1 Δ | (tunnettu, DE 2623129) Cl
Kaava I (esim.) 1 2 8 2 4 2 4 4 8 5 0,5 2 6 2 8 7 116 8 4 8 9 4 16 10 4 4 11 0,25 13 < 0,062 8 14 0,125 16 0,062 2 18 12 19 18 20 0,125 4 21 0,125 4 23 1 8 24 1 8 25 < 0,062 1
Kuten taulukosta ilmenee, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet huomattavasti tehokkaampia kuin mainittu tunnettu yhdiste.
65993 11
Valrolstusesimerkit:
Esimerkki 1
Oii
OO ί - »· - CI
0 '
F
(Menetelmä b)
Liuokseen, jossa on 9,5 g (0,175 moolia) natriummetylaat-tia 49 ml:ssa metyylialkoholia lisätään 20,2 g (0,297 moolia) imidatsolia. Lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 44,3 g (0,133 moolia) 1-(4-bifenylyyli)-2-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-etanolia 103 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 90 min. ajan 50°C:ssa. Reaktio-seos haihdutetaan tislaamalla liuottimet vakuumissa ja jäännös sekoitetaan veteen. Jäljellejäävät kiteet pestään asetonitriilillä ja kiteytetään uudelleen etyylialkoholista. Saadaan 13,5 g (2B % teoreettisesta määrästä) l-(4-bife-nylyyli)-l-(4-fluorifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)-etanolia, jonka sp. on 220°C.
Lähtötuotteen valmistus CH2 Cl
' ^ OH
Liuokseen, jossa on 4-fluorifenyyli-magnesiumbromidia, saatu 7,3 g:sta (0,33 moolia) magnesiumia ja 52,5 g:sta (0,3 moolia) 4-fluoribromibentseeniä 100 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään annoksittain 34,5 g (0,15 moolia) 4-fenyylifenasyyliklori-dia. Sen jälkeen kun on kuumennettu 2 tunnin ajan paluujäähdyttä-en kaadetaan reaktioseos vesipitoiseen ammoniumkloridi-liuokseen. Erotettu eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 44,3 g 1-(4-bifenylyyli)-2-kloori-1-(4-fluorifenyyli)-etanolia.
12
Esimerkki 2 6 3 9 9 3 QO-T- ch‘ · Cl
Cl 0H
Menetelmä b) 7,02 g:sta (0,13 moolia) natriumetylaattia, m,96 g:sta (0,22 moolia) triatsolia, 40 g:sta (0,1 moolia) l-(2'-kloori-4-bif enylyyli)-2-k.loori~l- ( 4-kloorifenyy1i )-etanolia , 36 ml: s ta metyylialkoholia ja 75 ml:sta dimetyyliformamidia saadaan sen jälkeen kun on kuumennettu 3 tunnin ajan 70°C:ssa vastaavasti kuten esimerkissä 1. 16,2 g (40 % teoreettisesta määrästä) 1-(2'-kloori-4-bifenylyyli)-l-(4-kloorifenyyli)-2-(1,2,4-tiratsol-1-yyli)-etanolia, jonka sp. on 190°C.
Lähtötuotteen valmistus CH2C1 QO- i-€>
Cl 10,69 g:sta (0,44 moolia) magnesiumia, 76,6 g:sta (0,4 moolia) 4-bromikl.ooribentseeniä ja 53 g:sta (0,2 moolia) 4-(2-kloo-rifenyyli)-fenasyylikloridia, saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. 75 g l-(2'-kloori-4-bifenylyyli)-2-kloori-l-(4-kloo-rifenyylD-etanolia.
q>ococHjci
Cl 13 65993
Liuokseen, jossa on 377 g (2 moolia) 2-klooribifenyy-liä 160 ml:ssa (2 moolia) klooriasetyylikloridia ja 1000 ml me- tyleenikloridia lisätään annoksittain 223,7 g (2,2 moolia) alu-miinikloridia. 18 tunnin kuluttua kaadetaan reaktioseos jäihin ja suolahappoon. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa tislaamalla liuotin. Jäljellejäävä öljy puhdistetaan tislaamalla. Saadaan 478,7 g (90 % teoreettisesta määrästä) 4-(2-kloorifenyyli)-fenasyyli-kloridia, jonka sp. on 4 7°C.
Esimerkki 3 O" oo-Y-o
OH
(Menetelmä a) 21,6 g:aan (0,1 moolia) 3-kloorifenyyli-magnesiumbromi- ' dia 70 ml:ssa eetteriä (valmistettu 2,4 g:sta (0,1 moolia) magnesiumia ja 19,1 g:sta (0,1 .moolia) 3-bromi-klooribentseeniä) lisätään annoksittain 13,1 g (0,05 moolia) 4-bifenylyyii-(imidatsol-l-yyli-metyyli )-ketonia. Sen jälkeen kun on lisätty 500 ml kuivaa tolueeniä tislataan eetteri ja muodostunutta suspensiota käsitellään vesipitoisella ammoniumkloridiliuoksella. Tolueenifaasi erotetaan, suodatetaan ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutetaan vakuumissa tislaamalla tolueeni ja kiteistä jäännöstä sekoitetaan asetonitriilin kanssa. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etanolista saadaan 9,4 g (50 % teoreettisesta määrästä) 1-(4-bifenylyyli)-l-(3-kloorifenyyli)-2-(imidatsoi-l-yyli)-etanolia, jonka sp. on 202°C.
* 14
Taulukko 1 6 O 9 9 3 R1
\ OH
—c — c,iz"kz R
n . Sulamispiste
LsiJn· R R1 R2 R3 kz .οηΛ n£T___£_LU_
Cl N
u Ό^1 4·^> 11 - -\ T 187
Cl. Cly, r= N
5 -© <♦-© h - -N | 206 C1 Cl f=ry 6 -^j) A-^)-Cl H - -N^_| 220
~ Clv-. /—N
7 Ό-01 H ' 176 8 -©-F H " -*C 100
C1 /-"N
9 -©-F “Cl H - -N 225 10 ~©-cl H ‘ "K 230 11 -©-Cl 4-©>-Cl H - -f/ j 188
r—s /—\ f — N
12 -(Ö>-f 4~Cy“cl H “ ~©J 218 C ^ r— J,] 13 -© ^“©"Cl H - -N7 | 206 iu -©-Cl '‘-©-Cl h - 189 15 65993 S™’ R_R]_R* R’n Az S^lispi3tg 15 “0)~F **“C^"C1 H ~ -lC~' j 217
N iir-J
16 -<Q) 4-^"C1 H - .Γ| 144
17 "O <>-© H - -f/ 22U
C1>-\ r-' F
IB -/Q) 4-<p) K - -N ! 222 19 -<Q^> U~\2) H “ 'N\_| 202
Fv_ pz N
20 ^Q) 4-<p)-CH3 H -N I 200
Fr~x /Ι-λ 21 k~Q) H - “H _ 164 F n—, ,—v ιί 22 -/O) 4-{0) H - -N^_J 170
C1H Cl>_. N
23 4-<p) H - -N__| 206
F v—Cl. /=~N
24 -<g> 4-^Q) H - -N_j 227
Cl' ,—, p=. N
25 h4- j) 4-<0)-*CH, H - -N _ j
Cl. y=ru 26 pj) 4h(Q)-0CH3 H - -N__| /-n 27 -<p)-Cl 4/ö)-C(CH3)3 H - "Nx _ |
Claims (1)
- 65993 16 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten antimykoottisten terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksietyyli-atsolijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, OH r1-<Q) — C - ch2 - Az (I) R jossa kaavassa Az on imidatsolyyli, 1,2,4-triatsol-l-yyli tai 1,3,4-triatsol-l-yyli, R on fenyyli, joka voi olla mono- tai di-substituoitu fluorilla tai kloorilla ja on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu fluorilla, kloorilla, metoksilla tai suoraketjuisella tai haarautuneella C^_^-alkyylillä, tunnettu siitä, että a) atsolyylimetyyli-fenyyli-ketoni, jonka kaava on R1 — - C - CH2 - Az (II) jossa Az ja R"*- tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Grignard-yhdisteen kanssa, jonka kaava on . R-Mg-X (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, laimennusaineen läsnäollessa, tai b) l-halogeeni-etan-2-oli, jonka Kaava on -v 0H r1-(0}- f - CH2 - v ,IV> R jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan atsolin kanssa, 65993 17 jonka kaava on Z - Az (V) jossa Az tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on vety tai alkali-metalli, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. 18 65993 Förfarande för fraxnställning av antimykotiska terapeutiskt användbara hydroxietyl-azolderivat ned formeln I och fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter därav, OH r1—(u) — ‘f - ch2 - Az III R i vilken formel Az är imidazol-l--yl f 1,2,4-triazol-l-yl eller 1,3,4-triazol-l-yl, R är fenyl, sorti kan vara mono- eller disubsti-tuerad med fluor eller klor och R"1 är fenyl, som kan vara mono-eller disubstituerad med fluor, klor, metoxi eller en rakkedjad eller förgrenad C1_4~alkyl, kännetecknat därav, att a) en azolylmetyl-fenyl-keton med formeln R1—(Qy--C - CH2 - Az (II) väri Az och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en Grignard-förening med formeln R - Mg - X (III) väri R betecknar samma som ovan och X är halogen, speciellt klor eller brom, i närvaro av ett utspädningsmedel, eller b) en l-halogen-etan-2-ol med formeln i > OH r1— \Q/- | “ CH2 " Y <IV> R väri R och R^ betecknar samma som ovan och Y är halogen, speciellt klor eller brom, omsätts med en azol med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782851116 DE2851116A1 (de) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2851116 | 1978-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793689A FI793689A (fi) | 1980-05-26 |
| FI65993B FI65993B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65993C true FI65993C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=6055583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793689A FI65993C (fi) | 1978-11-25 | 1979-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxietyl-azolderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4301166A (fi) |
| EP (1) | EP0011769B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5573662A (fi) |
| AT (1) | ATE851T1 (fi) |
| AU (1) | AU534447B2 (fi) |
| CA (1) | CA1128528A (fi) |
| DD (1) | DD148219A5 (fi) |
| DE (2) | DE2851116A1 (fi) |
| DK (1) | DK499579A (fi) |
| ES (1) | ES486280A1 (fi) |
| FI (1) | FI65993C (fi) |
| HU (1) | HU179415B (fi) |
| IE (1) | IE48881B1 (fi) |
| IL (1) | IL58775A (fi) |
| NO (1) | NO793674L (fi) |
| NZ (1) | NZ192196A (fi) |
| PH (1) | PH15562A (fi) |
| ZA (1) | ZA796357B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| US4551469A (en) * | 1979-03-07 | 1985-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Antifungal triazole ethanol derivatives |
| DE2912288A1 (de) * | 1979-03-28 | 1980-10-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxyethyl-azolen |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| US5395942A (en) * | 1980-06-02 | 1995-03-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3177275D1 (de) * | 1980-08-18 | 1992-04-16 | Ici Plc | Verwendung von triazolylaethanol-derivate und deren zusammensetzungen als nichtlandwirtschaftliche fungizide. |
| ZA815700B (en) * | 1980-08-28 | 1982-08-25 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4479004A (en) * | 1980-11-03 | 1984-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[2-(4-Diphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-methyl]-1-H-triazoles |
| DE3106635A1 (de) * | 1981-02-23 | 1982-09-09 | Bayer Ag | Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von stiften |
| US5466821A (en) * | 1981-03-18 | 1995-11-14 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3111238A1 (de) * | 1981-03-21 | 1982-10-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte |
| AU8314482A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides |
| JPS5815909A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-01-29 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 抗真菌外用剤 |
| DE3245504A1 (de) * | 1982-12-09 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| US4610716A (en) * | 1982-12-14 | 1986-09-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fluorinated azolyl ethanol growth regulators and microbicides |
| US4624958A (en) * | 1983-04-14 | 1986-11-25 | Pfizer Inc. | Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US4729986A (en) * | 1986-04-24 | 1988-03-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal triazoles and imidazoles |
| US5194427A (en) * | 1987-11-09 | 1993-03-16 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US5096889A (en) * | 1987-11-09 | 1992-03-17 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US5006513A (en) * | 1987-11-09 | 1991-04-09 | Miles Inc. | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica |
| US4914087A (en) * | 1988-02-29 | 1990-04-03 | Bayer Ag | Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics |
| US4859693A (en) * | 1988-08-10 | 1989-08-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory carbinoloimidazoles |
| US5049570A (en) * | 1990-01-23 | 1991-09-17 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity |
| DE4027608A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-chlor-2-(1-chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlor-phenyl)-propan-2-ol und/oder 2-(1-chlor-cyclopropyl)-2-(2-chlor-benzyl)-oxiran |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| GB1569267A (en) * | 1975-12-16 | 1980-06-11 | Ici Ltd | Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them |
| DE2623129C3 (de) * | 1976-05-22 | 1980-04-10 | Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg | U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-11-25 DE DE19782851116 patent/DE2851116A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-09 US US06/092,806 patent/US4301166A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-13 NO NO793674A patent/NO793674L/no unknown
- 1979-11-14 DE DE7979104484T patent/DE2962527D1/de not_active Expired
- 1979-11-14 AT AT79104484T patent/ATE851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 EP EP79104484A patent/EP0011769B1/de not_active Expired
- 1979-11-21 DD DD79217044A patent/DD148219A5/de unknown
- 1979-11-22 NZ NZ192196A patent/NZ192196A/xx unknown
- 1979-11-22 JP JP15080179A patent/JPS5573662A/ja active Granted
- 1979-11-22 IL IL58775A patent/IL58775A/xx unknown
- 1979-11-23 IE IE2242/79A patent/IE48881B1/en unknown
- 1979-11-23 DK DK499579A patent/DK499579A/da unknown
- 1979-11-23 CA CA340,547A patent/CA1128528A/en not_active Expired
- 1979-11-23 PH PH23325A patent/PH15562A/en unknown
- 1979-11-23 HU HU79BA3892A patent/HU179415B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 ZA ZA00796357A patent/ZA796357B/xx unknown
- 1979-11-23 FI FI793689A patent/FI65993C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 ES ES486280A patent/ES486280A1/es not_active Expired
- 1979-11-26 AU AU53173/79A patent/AU534447B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL58775A (en) | 1984-02-29 |
| DE2851116A1 (de) | 1980-06-12 |
| IE48881B1 (en) | 1985-06-12 |
| DK499579A (da) | 1980-05-26 |
| PH15562A (en) | 1983-02-11 |
| ES486280A1 (es) | 1980-05-16 |
| FI793689A (fi) | 1980-05-26 |
| US4301166A (en) | 1981-11-17 |
| JPS638939B2 (fi) | 1988-02-25 |
| HU179415B (en) | 1982-10-28 |
| ATE851T1 (de) | 1982-04-15 |
| DD148219A5 (de) | 1981-05-13 |
| FI65993B (fi) | 1984-04-30 |
| NO793674L (no) | 1980-05-28 |
| DE2962527D1 (en) | 1982-05-27 |
| CA1128528A (en) | 1982-07-27 |
| AU534447B2 (en) | 1984-02-02 |
| EP0011769B1 (de) | 1982-04-14 |
| AU5317379A (en) | 1980-05-29 |
| ZA796357B (en) | 1980-12-31 |
| IL58775A0 (en) | 1980-02-29 |
| EP0011769A1 (de) | 1980-06-11 |
| NZ192196A (en) | 1981-04-24 |
| JPS5573662A (en) | 1980-06-03 |
| IE792242L (en) | 1980-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65993C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxietyl-azolderivat | |
| FI71134C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| FI65992C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat | |
| FI62291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav | |
| DE3018865A1 (de) | Antimikrobielle mittel | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| US4894382A (en) | Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents | |
| HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
| FI75812C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| FI57935C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler | |
| DE3202613A1 (de) | Antimykotische mittel | |
| US4239765A (en) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use | |
| EP0126581A1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| JPH02172978A (ja) | 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
| FI66851B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiska 2,4-diklorfenylimidazolyletanoner(oler) | |
| US4607045A (en) | Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs | |
| EP0308781A2 (de) | Antimykotische Mittel | |
| IL45672A (en) | Anti-microbial compositions containing 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-one derivatives | |
| FI57946B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler | |
| CZ291790B6 (cs) | Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JPS6233228B2 (fi) | ||
| KR830002278B1 (ko) | 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| GB2175899A (en) | Azole derivatives | |
| KR830002277B1 (ko) | 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |