FI65992C - Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI65992C
FI65992C FI793688A FI793688A FI65992C FI 65992 C FI65992 C FI 65992C FI 793688 A FI793688 A FI 793688A FI 793688 A FI793688 A FI 793688A FI 65992 C FI65992 C FI 65992C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
compounds
antimycotic
triazolderivat
Prior art date
Application number
FI793688A
Other languages
English (en)
Other versions
FI65992B (fi
FI793688A7 (fi
Inventor
Erik Regel
Karl Heinz Buechel
Ingo Haller
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI793688A7 publication Critical patent/FI793688A7/fi
Publication of FI65992B publication Critical patent/FI65992B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65992C publication Critical patent/FI65992C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

h&rVl [B] (11)K|iULUTUSlULKA.SU /γλλλ lJ ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 007^ C .... Patentti myönnetty 10 00 1934 ” Patent oeddeiat (SI) Kv.fk?/lm.a.3 C 07 D 2^9/08 SUOMI —FI N LAN D (21) P*t«nttlh«k«rmtt— Pat*ntmna&knln| 793688 (22) H*k*ml*piW· — An*efcnlngadt| 23.11.79 ^ ' (23) Alkuptlvt—GIM|h*t*d*g 23.11.79 (41) Tulfct julklMlui — Bllvk off«ntM| 26.0 5.80
Patentti* ja rakittarlhallltM ..., , . . .. _ m.-. . \ __ , (44) NfttivIlMipwon ]· lumL|ullariMm p*m. —
raUllB- och rtfilttl ltyTllMI AmMcwi uttafH oek utl.skrtfUn publkand 30.0 *♦. 8A
(32)(33)(31) Pyy*·*** «tuotit·»·—Begirt prior*· 25.11.78
Saksan L i ί ttotasavalta-Forbundsrepubli ken
Tyskland(DE) P 2851086.3 (71) Bayer Akttengese11schaft, Leverkusen, Saksan LΠttotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Erik Regel, Wuppertal, Karl Heinz Biichel , Wuppertal, Ingo Haller, Wuppertal, Manfred Plempel, Wuppertal, Saksan LiittotasavaIta-Forbundsrepubl iken Tyskland(DE) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien antimykoottisten hydroksipropyyli-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäilning av nya antimykotiska hydroxipropyl-triazolderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien hydroksipropyyli-triatso-lijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia antimykoottisina lääkeaineina.
On tunnettua, että hydroksi-triatsolyyli-alkaneilla, kuten esim. fenyyliosassa substituoiduilla 4,4-dimetyyli-3-hydroksi-2-fe-noksi-1-(1,2,4-triatsol-l-yyli-pentaanijohdannaisilla on hyvä anti-mykoottinen vaikutus (vrt. saksalainen patenttijulkaisu DE 2 350 121 /LeA 15 263_7). Niiden vaikutus, erityisesti dermatofyyttejä vastaan, ei kuitenkaan ole aina täysin tyydyttävä.
Nyt on havaittu, että uusilla hydroksipropyyli-triatsolijohdannaisilla, joiden kaava on 2 65992
OH
r1"(0)..........7 - ch2 - A2 ...
^n2 (t) k jossa A on 1,2,4-tratsol-l-yyli tai 1,3,4-triatsol-1-yyli ja R ja R1 tarkoittavat fenyyliä, joka voi olla mono- tai disubstituoi-tu kloorilla, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoaddi-tiosuoloilla on voimakas antimvkoottinen vaikutus.
Kaavan (I) mukaisia hydroksipropyyli-triatsolijohdannaisia ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että i-halogeeni-prapan-2-oli, jonka kaava on
OH
r1--VO"—9 - ch2 Y (II) \^y ch„ I z
R
jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, erityisesti kloori tai. bromi, saatetaan reagoimaan triatsolin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. Monissa tapauksissa on osoittautunut edulliseksi käyttää triatsolia alkali-suolan muodossa, kuten natrium- tai kaiiumsuolana.
Kaavan I mukaisilla hydroksi-prcfvyli-triatsoleilla on yllättäen parempi, terapeuttinen vaikutus, erityisesti dermatofyyttejä vastaan, kuin tunnetuilla hydroksi-triatsolyyli-alkaaneilla, kuten rakenteeltaan läheisillä fenyyliosassa substituoiduilla 4,4-dime-tyyli-3-hydroksi-2-fenoksi-l- (1,2,4 - triatsol-l-yyli ) -pentaan.i-johdannaisilla .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla, jossa lähtöaineina on käytetty 2 —(4 — bifenyy1i)-3-kloori-l-(2,4-dikloorifenyyli)-propan-2-olia ja 1,2,4-triatsoli-natriumia: 3 65992
Cl OH
.-( i /-?
Cl-<0- CH_-C-CH0-C1 + Na-N ----------------------—— > 2a g1 © /C1 °H C1-(0^CH2- C'CH2' i~ i
A N=J
LÖI
d
Menetelmässä lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset l-halogeenipropan-2-olit ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan kuitenkin valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, siten että ketoni, jonka kaava on 0 r1—<cM'CVHal jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan Grignard-yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R - CH - MgX IV
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi (ks. DE 2 623 129).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa tulevat laimen-nusaineina kysymykseen edullisesti inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti ketonit, kuten dietyyliketoni, erityisesti asetoni ja metyylietyyliketoni; nitriilit kuten propionitrii-li, erityisesti asetonitriili? alkoholit, kuten etanoli tai isopro-panoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja diklooribentseeni; for-mamidit, kuten erityisesti dimetyyliformamidi; ja halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, hiilitetrakloridi tai kloroformi.
1 65992
Jos menetelmä suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, voidaan käyttää tavallisia epäorgaanisia tai orgaanisia happoa sitovia aineita, kuten alkalikarbonaatteja, esim. natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia ja natriumvetykarbonaattia tai alempia ter-tiäärisiä alkyyliamiineja, sykloalkyyliamiineja tai aralkyyliamii-neja, esim. trietyyliamiinia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia, disykloheksyylimetyyliamiinia, N,N-dimetyylibentsyyliamiinia, edelleen pyridiiniä ja diatsabisyklo-oktaania. Edullisesti käytetään ylimäärää atsolia.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 30 - 200°C:n lämpötilassa, edullisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
Menetelmässä käytetään 1 moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä edullisesti 1-2,5 moolia atsolia ja 1 - 2,5 moolia happoa sitovaa ainetta. Käytettäessä alkalisuolaa käytetään edullisesti 1 moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä 1-1,5 moolia alkalisuolaa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eristämiseksi tislataan liuotin, jäännös pestään suoraan tai sen jälkeen kun on liuotettu orgaaniseen liuottimeen, vedellä, orgaaninen faasi kuivataan mahdollisesti natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan mahdollisesti tislaamalla, uudelleenkiteyttä-mällä tai kromatografoimalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happcadditiosuolojen valmistuksessa tulevat kysymykseen kaikki fysiologisesti hyväksyttävät hapot. Näihin kuuluvat edullisesti halogeenivetyhapot, kuten kloo-rivetyhappo ja bromivetyhappc, erityisesti kloorivetyhappo, edelleen fosforihappo, typpihappo, rikkihappo, mono- 3a bifunktionaaliset karboksyylihapot. ja hydroksikarboksyylihapot, kuten etikkahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruuna-happo, salisyylihappo, sorbiinihappo, maitohappo sekä sulfonihapot kuten p-tolueenisulfonihappo ja 1,5-naftaiiinidisulfonihappo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan saada yksinkertaisella tavalla tavanomaisten suolanmuodostusmenetelmien mukaisesti, esim. liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste sopivaan inerttiin liuottimeen ja lisäämällä happoa, esim. kloorivetyhappoa ja ne voidaan eristää tunnetulla tavalla, esim. suodattamalla ja haluttaessa ne voidaan puhdistaa pesemällä inertillä orgaanisella liuottimena.
5 65992
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditio-suoloilla on antimikrobinen, erityisesti antimykoottinen vaikutus. Niiden antimykoottinen vaikutusspektri on erittäin laaja ja käsittää erityisesti dermatofyytit ja haarasienet sekä kaksikehitysvai-heiset sienet, esim. Candida-lajit, kuten Candida albicans, Epider-mophyton-lajit, kuten Epidermophyton floccosum, Aspergillus-lajit, kuten Aspergillus niger ja Aspergillus fumigatus, kuten Trichophyton metagrophytes, Microsporon-lajit, kuten Microsporon felineum sekä Penicillium-lajit, kuten Penicillium commune.
Indikaatioalueina lääketieteessä voidaan esimerkiksi mainita :
Trihophyton mentagrophytes'in ja muiden Trichophyton-lajien, Mikrosporonlajien, Epidermophyton floccosum1in, haarasienten ja kak-sikehitysvaiheisten sienten sekä homesienten aiheuttamat ihon sienitaudit (dermatomykoosit) ja systeemiset sienitaudit (mykoosit).
Indikaatioalueina eläinlääketieteessä voidaan esimerkiksi mainita:
Kaikki ihon sienitaudit ja systeemiset sienitaudit, erityisesti sellaiset, joita edellä mainitut taudinaiheuttajat ovat aiheuttaneet .
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä sekä ei-myrkyllistä, inerttistä farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta.
Ei-myrkyllisillä, inerteillä, farmaseuttisesti sopivilla kantaja-aineilla tarkoitetaan kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineita, täyteaineita ja formulointiapuaineita.
Edullisena pidettyinä farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit lääkerakeet, kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet, ja sprayt.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tulee farmaseuttisissa valmisteissa olla edullisesti konsentraatioissa noin 0,1 - 99,5, edullisesti noin 0,5 - 95 paino-% kokonaisseoksesta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa paikallisesti, suun kautta, paren-teraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai peräsuolen kautta, edullisesti parenteraalisesti, erityisesti intravenöösisti (laskimo-ruiskeena) .
6 65992
Yleensä on sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä osoittautunut edulliseksi antaa kaavan I mukaista yhdistettä noin 10 - 300, edullisesti 50 - 200 mg/kg ruumiinpainoa kohden sekä päivää kohden (24 tuntia), mahdollisesti jaettuna useampiin yk-sittäisannoksiin haluttujen tulosten saavuttamiseksi.
Voi kuitenkin olla tarpeellista poiketa mainituista annostuksista riippuen potilaasta ja ruumiinpainosta, sairauden laadusta ja vaikeusasteesta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antotavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jonka aikana lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta, kuin mitä edellä mainittu määrä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä ilmoitettu vaikutusainemäärä ylittää.
Antimykoottinen in vitro-vaikutus
Kokeen kuvaus:
In vitro-kokeet suoritettiin sarjalaimennustesteinä baktee-ri-istutuksilla, jolloin käytettiin keskimäärin 5 x 10 bakteeria/ml substaattia kohden. Elatusaineena käytettiin a) dermatofyyttien ja homesienten kohdalla:
Sabouraud's milieu d'&preuve - elatusainetta b) hiiva-sienten kohdalla: lihauute-rypälesokeri-lihalientä.
Inkubointilämpötila oli 27°C, inkuboinnin kesto oli 24-96 tuntia.
Tässä kokeessa on kaavan I mukaisilla yhdisteillä erittäin hyvät minimaaliset estokonsentraatiot ja ne osoittautuvat tämän johdosta paremmiksi kuin mitä tunnetut yhdisteet ovat.
Antimykoottinen in vivo-vaikutus (paikallinen) mallina kokeellinen marsun ihon sienitauti
Kokeen kuvaus:
Pirbright-white-rotua olevien valkoisten marsujen leikattuun, mutta ei naarmutettuun selkään infektoidaan Trichophyton mentagro-phytes'in mikro- ja makro-kuromaitiö-suspensiota. Käsittelemättömille eläimille kehittyy 12 päivän sisällä infektion jälkeen tyypillinen ihon kasviloissairauden (dermatofytoosin) taudinkuva, johon liittyy ihon punertumista, kesimistä sekä karvanlähtöä aina täydelliseen infektiokohdan iho-defektiin saakka. Tartutettuja eläimiä hoidettiin paikallisesti - alkaen kolmantena päivänä infektion jäi- 6 5 9 9 2 keen - 1 kerran päivässä 1 %:illa po.lyetyleeniglykoii-liuoksella, jotka sisälsivät kaavan I mukaisia yhdisteitä.
14. päivänä infektion jälkeen esiintyi käsittelemättömillä kontrollieläimillä tyypillinen ihon kasviloissairauden (dermatofy-toosin) taudinkuva, kun taas esimerkiksi valmistusesimerkeissä 1 ja 3 kuvatut yhdisteet olivat estäneet infektion kulun täydellisesti.
Seuraavassa taulukossa on kaavan I mukaisten yhdisteiden an-timykoottista vaikutusta in vitro verrattu DE-kuulutusjulkaisusta 2 623 129 tunnetun, läheistä rakennetta olevan yhdisteen vastaavaan.
Minimaalinen estokonsentraatio
Yhdiste o /m] eiatusainetta, Trichophyton _______ men t_a grophytes____
OH
C1 32
Cl (tunnettu, DE 2_623 129) _______________
Kaava T (esim.) 1 1 3 0,125 6 0,125 7 0,125 9____4__________
Kuten taulukosta ilmenee ovat kaavan I mukaiset yhdisteet huomattavasti tehokkaampia kuin mainittu tunnettu yhdiste.
Marsun trichophytian suhteen mainitulla tunnetulla yhdisteellä ei ole antimykoottista vaikutusta in vivo, kun taas esimerkeissä 1, 3, 6 ja 7 kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet estävät infektion joko osittain tai täydellisesti.
8 65992
Valmistusesiiaerk.it
Esimerkit 1 ja 2
OH
/—y I
Cl (Ο/'" ^2~ 9---CH2 " Az
Cl löi (g»
/-=-N
Az = -N I = Esimerkki 1
N
'““N
Az = -N J. = Esimerkki 2
V- :N
Liuokseen, jossa on 3,5 g (0,065 moolia) natriummetylaattia 18 ml:ssa metyylialkoholia lisätään 7,6 g (0,11 moolia) 1,2,4-triat-solia; lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 19,5 g (0,05 moolia) 2—(4— bifenylyyli)-3-kloori-l-(2,4-dikloorifenyyli)-propan-2-olia 38 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 90 min. ajan 70°C:ssa. Liuottimet poistetaan vakuumissa kiertohaihduttimella ja jäännöstä sekoitetaan veden kanssa. Tulokseksi saatavat kiteet pestään dietyylieette-rillä ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 2,2 g 2-(4-bifenytyyli )-1-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(1,3,4-triatsol-l-yyli)-pro-pan-2-olia, jonka sp. on 260°C.
Asetonitriili-liuos (emäliuos) haihdutetaan ja tulokseksi saatavat kiteet pestään dietyylieetterillä ja etikkaesterillä. Saadaan 6,5 g 2-(4-bifenylyyli)-1-(2,4-dikloorifenyyli)3-(1,2,4-triatsol-l-yyli) -propan-2-olia , jonka sp. on 124°C.
Lähtötuotteen valmistus
OH
_^C1 | -~; Ö> - ch2~ F - ch2 - C1 (O]
!OJ
9 65992
Liuokseen, jossa on 0,6 moolia 2,4-diklooribentsyylimagne-siumkloridia, saatu 15,9 g;sta {0,65 moolia) magnesiumia ja 117,3 g:sta (0,6 moolia) 2,4-diklooribentsyylikloridia 300 ml:ssa eetteriä, lisätään 69,3 g (0,3 moolia) 4-fenyylifenasyylikloridia annoksittain. Lopuksi reaktioseos kaadetaan vesipitoiseen ammonium-kloridi-liuokseen, eetteri-faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljellejäävä öljy uutetaan petrolieetterillä ja petrolieetteriliuos haihdutetaan. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 62 g (53 % teoreettisesta määrästä) 2-(4-bifenylyyli)-3-kloori-l-(2,4-dikloorifenyyli)-pro-pan-2-olia, jonka sp. on 84°C.
Esimerkit 3 ja 4
OH
/7^\ 1 \0>~ CH2 9 - CH2 “ Az f lp)
/-=- N
Az = - N [ = Esimerkki 3 'N
= Esimerkki 4
Az - - N 1
-N
Liuokseen, jossa on 17,9 g (0,33 moolia) natriummetylaattia 90 ml:ssa metyylialkoholia lisätään 38,3 g (0,56 moolia) 1,2,4-triatsolia; lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 82 g (0,254 moolia) 2-(4-bifenylyyli)-3-kloori-l-fenyyli-propan-2-olia 191 ml:ssa di-metyyliformamidia ja kuumennetaan 90 min. ajan 50°C:ssa. Liuottimet poistetaan vakuumissa kiertohaihduttamalla; jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään vedellä. Metyleenikloridi-liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Tulokseksi saatava öljy erotetaan kromatograafisesti. Saadaan 13,8 g 2-(4-bifenylyyli)-l-fenyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-propan-2-olia, jonka sp. on 124°C ja 2,7 g 2-(4-bifenylyyli)-l-fenyyli-3-(1,3,4-triatsol-l-yyli) -propan-2-olia , jonka sp. on 246°C.
10 65992 Lähtötuotteen valmistus ΟΠ (O^- Cli2 - ^ - CH2 - cl SO' T"
Oi
Liuokseen, jossa on bentsyylimagnesiumkloridia, saatu 24.3 g:sta (1 mooli) magnesiumia ja 115 mltsta (1 mooli) bentsyy-likloridia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään annoksittain 115.3 g (0,5 moolia) 4-fenyylifenasyylikloridia. Reaktioseosta lämmitetään 90 min. ajan paluujäähdyttäen ja lopuksi kaadetaan vesipitoiseen ammoniumkloridi-liuokseen. Erotettu eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljellejäävä öljy kiteytetään sekoittamalla petrolieetterin kanssa. Saadaan 50 g (31 % teoreettisesta määrästä) 2-(4-bifenylyyli)-3-kloo-ri-l-fenyyli-propan-2-olia, jonka sp. on 96°C.
Vastaavalla tavalla saadaan taulukossa 1 esitetyt yhdisteet.
6 5 9 9 2
Taulukko 1 11
OH
j R - CH2 - C - CH2 - Az ö ! 1 RJ'
Esim. R F''' Az Sulamispiste nr. (°C) tai taite- ______________________kerroin_ 5 4iO) -»{J 250 6 "(O)- 4-λ3> -N ^ 104 ^ ^N— 1 7 ~AC^~c1 4-{Q)--C1 -N I 144
14.-J
C1x / .
8 -©-Cl 4-<g> -O 175
C1„ / N 2C
/- x v-x M i n" :1,59 92
9 _/n\_r.i i 'Ά “N D
-O· :·1 4 λ9> 'N ..
Cl
/—N . /—N
10 '2t2^C1 4-(QY-Cl -N I 160
Cl /---N.
11 ‘"Cl 4 ~/Ö)“ Cl ___J
12 .....-(Q\- Cl 4 V-Cl -N |
\ -=N

Claims (1)

12 6 5 9 9 2 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten antimykoottisten terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksipropyylitriatsolijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, /-v OH R1 —\()}- C CH2 Δζ (I) CH ! 1 R jossa kaavassa Az on 1,2,4-triatsol-l-yyli tai 1,3,4-triatsol-l-yyli 1 ja R ja R tarkoittavat fenyyliä, joka voi olla mono- tai disubstituoi-tu kloorilla, tunnettu siitä, että 1-halogeeni-propan-2-oli, jonka kaava on OH r1 I ~CH;r~Y (II) ch, I 2 R jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan triatsolin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen länsäollessa ja mahdollisesti laimennus-aineen läsnäollessa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
FI793688A 1978-11-25 1979-11-23 Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat FI65992C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2851086 1978-11-25
DE19782851086 DE2851086A1 (de) 1978-11-25 1978-11-25 Hydroxypropyl-triazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793688A7 FI793688A7 (fi) 1980-05-26
FI65992B FI65992B (fi) 1984-04-30
FI65992C true FI65992C (fi) 1984-08-10

Family

ID=6055560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793688A FI65992C (fi) 1978-11-25 1979-11-23 Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4381306A (fi)
EP (1) EP0011768B1 (fi)
JP (1) JPS55108860A (fi)
AT (1) ATE324T1 (fi)
AU (1) AU536920B2 (fi)
CA (1) CA1130296A (fi)
DD (1) DD146824A5 (fi)
DE (2) DE2851086A1 (fi)
DK (1) DK152493C (fi)
ES (1) ES486279A1 (fi)
FI (1) FI65992C (fi)
HU (1) HU179414B (fi)
IE (1) IE48880B1 (fi)
IL (1) IL58782A (fi)
NO (1) NO793673L (fi)
NZ (1) NZ192195A (fi)
PH (1) PH16119A (fi)
ZA (1) ZA796356B (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
AU546200B2 (en) * 1980-08-18 1985-08-22 Imperial Chemical Industries Plc Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
EP0048548B1 (en) * 1980-08-28 1984-11-14 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives
AT375359B (de) * 1980-09-02 1984-07-25 Ici Plc Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen
AU8314482A (en) * 1981-05-19 1982-11-25 Imperial Chemical Industries Plc 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides
DE3232647A1 (de) * 1982-09-02 1984-03-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
DE3461637D1 (en) * 1983-02-16 1987-01-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5006513A (en) * 1987-11-09 1991-04-09 Miles Inc. Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica
ES2039273T3 (es) * 1987-11-09 1993-09-16 Bayer Ag Compuestos antimicoticos a base de combinaciones de nicomicina y azol antimicotico.
US5194427A (en) * 1987-11-09 1993-03-16 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
US5096889A (en) * 1987-11-09 1992-03-17 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
WO1989005801A1 (en) * 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4914087A (en) * 1988-02-29 1990-04-03 Bayer Ag Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002763A (en) * 1972-09-26 1977-01-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof
DE2324424A1 (de) * 1973-05-15 1974-12-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
GB1569267A (en) * 1975-12-16 1980-06-11 Ici Ltd Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2705679A1 (de) * 1977-02-11 1978-08-17 Bayer Ag Antimikrobielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI65992B (fi) 1984-04-30
DD146824A5 (de) 1981-03-04
IE792241L (en) 1980-05-25
FI793688A7 (fi) 1980-05-26
DE2851086A1 (de) 1980-06-04
EP0011768A1 (de) 1980-06-11
AU536920B2 (en) 1984-05-31
ZA796356B (en) 1980-12-31
NZ192195A (en) 1981-10-19
HU179414B (en) 1982-10-28
ES486279A1 (es) 1980-05-16
IE48880B1 (en) 1985-06-12
DE2961083D1 (en) 1981-12-24
IL58782A (en) 1984-02-29
CA1130296A (en) 1982-08-24
IL58782A0 (en) 1980-02-29
NO793673L (no) 1980-05-28
AU5317279A (en) 1980-05-29
JPS55108860A (en) 1980-08-21
ATE324T1 (de) 1981-11-15
PH16119A (en) 1983-06-30
EP0011768B1 (de) 1981-10-21
DK152493C (da) 1988-07-25
JPS6258355B2 (fi) 1987-12-05
DK152493B (da) 1988-03-07
DK499679A (da) 1980-05-26
US4381306A (en) 1983-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65992C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat
FI65993C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxietyl-azolderivat
FI71134B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
FI62291B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav
IE42064B1 (en) Triazole derivatives and their use as anti-microbial and plant-growth regulating agents
Heeres et al. Antimycotic azoles. 6. Synthesis and antifungal properties of terconazole, a novel triazole ketal
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
JPH05230038A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
GB2099818A (en) Triazoles
FI82933B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
EP0180850A2 (de) Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
US5900486A (en) N-benzylazolium derivatives
NO138025B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler
US9540350B2 (en) 1-substituted, 4-(substituted phenoxymethyl)-1,2,3-triazole compounds with antifungal properties and methods for preparation thereof
JPS6320432B2 (fi)
FI66851B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiska 2,4-diklorfenylimidazolyletanoner(oler)
JPH03870B2 (fi)
JPH02172978A (ja) 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用
HU186677B (en) Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives
US4607045A (en) Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
CZ291790B6 (cs) Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek
KR830002278B1 (ko) 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
NO140009B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av antimykotisk virksomme (1-imidazolyl-(1))-(2-(4`-(4`-klor-fenyl)-fenoksy)-4,4-dimetyl-pentan-3-on og dets salter

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT