JPH05230038A - トリアゾール化合物およびその用途 - Google Patents

トリアゾール化合物およびその用途

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Abstract

(57)【要約】 電子出願以前の出願であるので 要約・選択図及び出願人の識別番号は存在しない。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はトリアゾール化合物およびその用途に 関する。
従来の技術 これまでにも抗真菌剤として種々の化合物が発 表されている。
例えば、特開昭５８−１８９１７３号および特 開昭５９−９８０７２号公報には抗真菌活性を有 する化合物としてトリアゾール誘導体が開示され ているが、抗真菌作用，副作用，薬物の体内吸収 性などの面から医薬品として十分な効果を有して いるとはいいがたい。
発明が解決しようとする課題 従来の真菌治療剤はその治療効果は十分でなく、 またその副作用，菌交代現象，耐性化現象など種 々の問題点が存在していた。
これらの問題点を解決するため、真菌症治療剤 として、より安全性が高く、より強い抗真菌活性 を有する化合物が要望されている。
課題を解決するための手段 本発明は一般式(Ｉ) ［式中、Ｒ０，Ｒ１およびＲ２は同一または異なって 水素原子または低級アルキル基を、Ａは式 Ｘ’は結合手または硫黄原子もしくは酸素原子を 構成員として含んでいてもよい炭素数１〜５のア ルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は同一または異なっ て水素原子または低級アルキル基を示す。)を、 Ｒ３は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環 基を、nは０，１または２の整数を示す。｝また は式 −Ｓ−Ｒ４ (式中、Ｒ４は水素原子またはアルカノイル基を示 す。)で表される基を示す。ただし、Ａにおける ＸまたはＸ’が結合手またはＡが式−Ｓ−Ｒ４であ るとき、Ｒ０及びＲ１の少なくとも一つは低級アル キル基である。］で表される化合物またはその塩 および化合物(Ｉ)を含有してなる抗真菌剤を提供 するものである。本発明の化合物は一般式 〔式中、Ｒ０，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘおよびnは上記と 同意義を示す〕および一般式 〔式中、Ｒ０，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上記と同意義を 示す〕によって表わすこともできる。
化合物(Ｉ)に関し、Ｒ０，Ｒ１またはＲ２で表わさ れる低級アルキル基としては、メチル，エチル， プロピル，イソプロピルなど直鎖状または分枝状 のＣ１−３アルキルまたはＲ１とＲ２が結合した低級 アルキ基(例、エチレン，プロピレンなど)が 挙げられ、とりわけＲ１としてメチル，Ｒ０および Ｒ２として水素のものが好ましい。
化合物(Ｉ)に関し、ＡにおけるＸが式 表わされる水素原子または低級アルキル基(例、 メチル，エチル，プロピル)の好ましい例として は水素原子またはメチルがあげられ、Ｘ’で表わ される硫黄原子もしくは酸素原子を構成員として 含んでいてもよい炭素数１ないし５のアルキレン 基の好ましい例としては、たとえば式 CH2CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2CH2，CH2S，CH2SCH2， CH2SCH2S，CH2SCH2CH2，CH 2SCH2CH2S，CH2SCH2 CH2CH2，CH2CH2S，CH2CH2SCH2，CH2CH2SCH2S， CH2SCH2CH2O，CH2OCH2CH2O，CH2OCH2CH2，CH2O CH2CH2CH2，CH2CH2CH2Oなどがあげられ、Ｘ’が 硫黄を構成員として含んでいるアルキレン基の時、 該硫黄原子は酸化されて、スルホキシドあるいは スルホンを形成していてもよい。なお、これら両 端に結合手を有する基のうち末端に硫黄もしくは 酸素原子を有するとき、これらの原子は基Ｒ３と 結合することを示す。
わされる時、Ｒ３であらわされる置換基を有して いてもよい芳香族ヘテロ環基は、さらに５〜７員 環と縮合していてもよく、該縮合芳香族ヘテロ環 基としては、たとえば１−ベンズイミダゾリル， ２−ベンズイミダゾリル，５Ｈ−６，７−ジヒド ロピロロ[１，２−a]イミダゾール−２−イル，５ Ｈ−６，７−ジヒドロピロロ[１，２−c]イミダゾ ール−３−イル，２−イミダゾ[１，２−a]ピリミ ジニル，５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１， ２−a]ピリジン−２−イル，２−イミダゾ[１，２ −a]ピリジニル，３−イミダゾ[１，５−a]ピラジ ニル，２−イミダゾ[１，２−a]ピラジニル，６− イミダゾ[１，２−b]ピリダジニル，３−イミダゾ [１，２−b]ピリダジニル，２−イミダゾ[１，２− b]ピリダジニル，５−イミダゾ[１，５−a]ピリジ ニル，６−イミダゾ[１，５−a]ピリジニル，３− イミダゾ[１，５−a]ピリミジニル，７−イミダゾ [１，５−b]ピリダジニル，２−ベンゾチアゾリル， ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール− ２−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｄ ]チアゾール−２−イル，４Ｈ−５，６，７，８−テ トラヒドロシクロヘプタ[ｄ]チアゾール−２−イ ル，キノリル，イソキノリル，キナゾリニル，イ ンドリジニル，インドリルなどがあげられる。
Ｒ３であらわされる置換基を有していても良い 芳香族ヘテロ環基における非縮合ヘテロ環基とし ては、たとえば１−イミダゾリル，２−イミダゾ リル，４−イミダゾリル，５−イミダゾリル，１ −(１Ｈ)−１，２，４−トリアゾリル，３−(４Ｈ) −１，２，４−トリアゾリル，３−(１Ｈ)−１，２， ４−トリアゾリル，５−(１Ｈ)−１，２，４−トリ アゾリル，４−(４Ｈ)−１，２，４−トリアゾリル， １，２，３−トリアゾリル，１−ピラゾリル，３− ピラゾリル，４−ピラゾリル，４−ピリジル，２ −ピリジル，３−ピリジル，２−チアゾリル，４ −チアゾリル，５−チアゾリル，１，２，４−チア ジアゾール−３−イル，１，２，４−チアジアゾー ル−５−イル，１，３，４−チアジアゾール−２− イル，２−チエニル，２−フリル，１−ピロリル， ２−ピラジニル，３−ピリミジニル，２−ピリミ ジニル，４−ピリミジニル，５−ピラミジニル， ３−イソキサゾリル，２−オキサゾリル，４−オ キサゾリル，５−オキサゾリル，１−テトラゾリ ル，５−テトラゾリル，２−オキソ−１，３−ジ オキソール−４−イルなどがあげられる。
これら縮合または非縮合の芳香族ヘテロ環基が 有していてもよい置換基としては、たとえばアミ ノ，ヒドロキシ，ハロゲン，アルキル，アルケニ ル，アリール，アラルキル，ハロゲン化アルキル， アルキルチオ，シクロアルキル，シクロアルキル アルキルがあげられ、該ハロゲンとしては、フッ 素，塩素，臭素，ヨウ素があげられる。
該アルキルとしては、炭素数１〜４のものが好 ましく、その例としてメチル，エチル，n−プロ ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec −ブチル，tert−ブチルなど直鎖状および分枝状 のアルキル基があげられる。
該アルケニルとしては、ビニル，アリル(allyl) ，１，３−ブタジエニルなどの炭素数２〜４のも のがあげられる。
該アリールとしては、たとえばフェニル，ナフ チルなどがあげられる。
該アラルキルとしては、たとえばベンジル，フェ ネチル，フェニルプロピルなどがあげられる。
該ハロゲン化アルキルとしては、ハロゲン原子 １〜５個で置換された炭素数１〜４のアルキル基 があげられ、たとえばフルオロメチル，ジフルオ ロメチル，トリフルオロメチル，フルオロエチル， ジフルオロエチル，トリフルオロエチル，ジフル オロプロピル，テトラフルオロプロピルなどがあ げられる。
該アルキルチオ基としては、炭素数１〜４のア ルキルチオ基があげられ、たとえばメチルチオ， エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオなどがあ げられ、該アルキルチオ基中の硫黄原子は酸化さ れてスルホキシドまたはスルホンを形成してもよ い。
該シクロアルキルとしては炭素数３〜６のシク ロアルキル基があげられ、たとえばシクロプロピ ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ シルなどがあげられる。
該シクロアルキルアルキルとしては炭素数３〜 ６のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜４ のアルキル基があげられ、たとえばシクロプロピ ルメチル，シクロブチルメチル，シクロペンチル メチル，シクロヘキシルメチル，シクロプロピル エチル，シクロプロピルブチルなどがあげられる。
化合物(Ｉ)に関し、Ａが−Ｓ−Ｒ４で表わされ る時、Ｒ４であらわされるアルカノイル基として はカルボン酸由来のアシル基が挙げられ、たとえ ばアセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチ リル，バレリルなどのＣ２−５のアルカノイル基お よびフェニルアセチル，フェニルプロピオニルな どのアリール−Ｃ１−３アルカノイル基があげられ る。該アシル基は生体内で加水分解され得るもの が好ましい。
本発明化合物を具体的に開示すると、たとえば 表１，２，３−１および３−２に示す化合物など があげられる。
本発明化合物(Ｉ)は分子内に不斉原子を１個以 上有しているが、それらがそれぞれＲ配置，Ｓ配 置である立体異性体ならびにそれらの混合物のい ずれも本発明に包含されるものである。とりわけ Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素のときその結合炭素の絶 対配置がＲ配置であり、しかも水酸基の結合した 炭素の絶対配置もＲ配置のものが好ましい。
化合物(Ｉ)は塩としても得られ、該塩としては、 たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩， 燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸 塩，クエン酸，フマール酸塩，マレイン酸塩， トルエンスルホン酸塩，メタンスルホン酸塩など の有機酸塩があげられる。
本発明化合物(Ｉ′)においてnが０である化合物 は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされ る化合物と一般式 ＨＳ−Ｘ−Ｒ３ （III） 〔式中、各記号は前記と同意時を示す〕で表わさ れる化合物を反応させることにより製造すること ができる。反応は通常、水その他の有機溶媒(例、 アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチ ルスルホキシド，テトラヒドロフラン，メチルア ルコール，エチルアルコール)単独または混合 溶媒の存在下もしくは非存在下、−２０〜＋１５ ０℃程度の温度範囲に保つことによって進行させ ることができる。この際、反応速度促進の目的で たとえば炭酸カリウム，水酸化カリウム，水酸化 ナトリウム，水酸化ナトリウム，ナトリウムメチ ラート，ナトリウムエチラート，テトラブチルア ンモニウムフルオリドなどの塩基を反応系中に共 存させることもできる。
また本発明化合物(Ｉ′′)においてＲ４が水素で ある化合物は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合 物と式 〔式中、Ｙはシアノ，メトキシカルボニル，エト キシカルボニルを示し、Ｚは水素またはＹと同意 義を示す。〕で表わされる化合物を塩素の存在下 に反応させることによって製造することができる。
反応は通常、有機溶媒(例、メタノール，エタノ ール，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ シド，アセトニトリル，ジオキサン)の単独また は混合溶媒中、−２０〜＋１００℃程度の温度範 囲に保つことによって進行させることができる。
本反応に用いる塩基としてはたとえば、炭酸カリ ウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，水素 化ナトリウム，ナトリウムメチラート，ナトリウ ムエチラート，カリウムtert−ブチラートなどが あげられる。
また本発明化合物(Ｉ′)においてｎが０である化 合物は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わさ れる化合物と一般式 Ｗ−Ｘ−Ｒ３ (VI) 〔式中、ＸおよびＲ３は前記と同意義、Ｗはハロ ゲンまたは式Ｒ３′−ＳＯ２−Ｏ−（式中、Ｒ３′は低 級(Ｃ１−４)アルキル，トリフルオロメチル，フェ ニルまたはp−トリルを示す)で表わされる基を示 す〕で表わされる化合物を反応させることによっ ても製造することができる。反応は通常、水また は有機溶媒(例、アセトニトリル，ジオキサン， ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド， テトラヒドロフラン，メチルアルコール，エチル アルコール)の単独または混合溶媒の存在下、も しくは非存在下、−２０〜＋１５０℃程度の温度 範囲に保つことによって進行させることができる。
この際、反応速度促進の目的でたとえば、炭酸カ リウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，水 素化ナトリウム，ナトリウムメチラート，ナトリ ウムエチラート，テトラブチルアンモニウムフル オリドなどの塩基を反応系中に共存させることも できる。
また本発明化合物(Ｉ′′)においてＲ４がアルカ ノイル基である化合物は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合 物と式 Ｒ４′−Ｗ′ (VII) 〔式中、Ｒ４′はアルカノイル基，Ｗ′はハロゲン または−Ｏ−Ｒ４′′(式中、Ｒ４′′はアシル基を示 す。)を示す。〕で表わされる化合物を反応させ ることにより製造することができる。
該反応は通常水，その他の有機溶媒(例、塩化 メチレン，クロロホルム，酢酸エチル，ベンゼン， ジオキサン，テトラヒドロフラン)の単独または 混合溶媒中、−２０°〜１００℃程度の温度範囲 に保つことによって進行させることができる。こ の際、反応速度促進の目的でたとえば、炭酸カリ ウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウムな どの無機塩基あるいはトリエチルアミン，ピリジ ン，ピコリンなどの有機塩基を反応系中に共存さ せることもできる。
また本発明化合物(Ｉ′)においてnが１，２であ る化合物は、たとえば一般式 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わさ れる化合物を酸化することにより製造することが できる。
該酸化反応は通常水、その他の有機溶媒(例、 塩化メチレン，クロロホルム，イソプロピルアル コール，ベンゼン，酢酸)の単独または混合溶媒 の存在下、−２０〜５０℃程度の温度範囲で酸化 剤(例、m−クロロ過安息香酸，過酢酸，過酸化水 素，過酸化ベンゾイル)を作用させることによっ て進行させることができる。本酸化反応において 用いる酸化剤の化合物(VIII)に対する当量を調節す ることによって、式(Ｉ′)においてnが１、あるい は２である化合物を単独に、あるいはその混合物 として適宜得ることができる。また反応温度、反 応時間を調節することによっても式(Ｉ′)におい てnが１、あるいは２である化合物を単独に、あ るいは混合物として得ることができる。本酸化反 応における酸化剤としては、m−クロロ過安息香 酸が特に好ましい。
また本発明化合物(Ｉ″)においてＲ４が水素であ る化合物は、たとえば式 〔式中、Ｒ０，Ｒ１およびＲ２は前記と同意義、Ｒp はベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−メチル ベンジルまたはトリチルを示す。〕で表わされる 化合物を脱保護反応に付すことによっても製造す ることができる。該脱保護反応としては、たとえ ば酸(例、フッ化水素，トリフルオロ酢酸，トリ フルオロメタンスルホン酸など)をアニソールあ るいはチオアニソールの存在下もしくは非存在下 に作用させる方法や液体アンモニア中、金属ナト リウムを作用させる方法、さらに重金属(例、硝 酸銀，酢酸水銀，トリフルオロ酢酸水銀)で処理 した後、メルカプト化合物(例、硫化水素，β− メルカプトエタノールなど)を作用させる方法が あげられる。該脱保護反応は通常有機溶媒(例、 酢酸，塩化メチレン，クロロホルム，トリフルオ ロ酢酸)の存在下もしくは非存在下−１０〜６０ ℃程度の温度範囲で進行させることができる。
かくして得られる化合物(Ｉ)は反応混合物から 通常の分離精製手段、たとえば抽出，濃縮，中和， 濾過，再結晶，カラムクロマトグラフィー，薄層 クロマトグラフィーなどの手段を用いることによっ て単離することができる。
化合物(Ｉ)は少なくとも２個の立体異性体が存 在し得る。これら個々の異性体およびこれらの混 合物のいずれも本発明に包含されるが、所望によ りこれらの異性体を個別に製造することもできる。
たとえば原料化合物(II)，(III)，(Ｖ)，(VI)， (VI
I)， (VIII)，(ＸＸIX)のそれぞれの単一の異性体を用い て上記の反応を行うことにより、化合物(Ｉ)の単 一の異性体を得ることができるし、また生成物が 二種類以上の異性体混合物の場合には、これを通 常の分離方法、たとえば光学活性酸(例、カンファ ースルホン酸，酒石酸など)との塩を生成させる 方法や、各種のクロマトグラフィー，分別再結晶 などの分離手段によってそれぞれの異性体に分離 することもできる。
化合物(Ｉ)の塩は必要に応じ前記した無機酸あ るいは有機酸を加えることによって生理学的に許 容される塩として得ることができる。
本発明における合成中間体(II)においてＲ１が メチル基であり、Ｒ０およびＲ２が水素である化合 物(IX)はたとえば次の反応式で示される方法によっ て製造することができる。
上記反応式で示される化合物(IX)の製造法につ いて、さらに詳しく説明すると、２，４−ジフル オロベンゼン(Ｘ)を原料化合物すると、プロピオ ニルクロリドとのフリーデルクラフト反応を行い、 (XI)に導き、臭素によってブロム化し、化合物(XII )を製造する。化合物(XII)は化合物(Ｘ)と２−ブ ロモプロピオニルクロリドをフリーデルクラフト 反応させることによっても得られる。(XII)→(Ｘ III)の反応は加水分解反応であり、メタノール中、 ギ酸ナトリウムの存在下で容易に進行させること ができる。化合物(ＸIII)を通常のテトラヒドロピ ラニル化反応に付すことにより、化合物(ＸIV)を 得ることができる。化合物(ＸIV)を水酸化ナトリ ウム存在下ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと 反応させると化合物［(ＸＶ)：式中ＴＨＰは２− (２Ｈ)−３，４，５，６−テトラヒドロピラニルを 示す］が得られる。(ＸＶ)→(ＸVI)の反応はトリ アゾールと水酸化ナトリウムから得られるトリア ゾールナトリウム塩によるエポキシ環の開環反応 であり、ジメチルホルムアミド中、６０−９０℃ に保つことによって容易に進行させることができ る。化合物(ＸVI)にエタノール中、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートを作用させると、脱 保護反応が進行し、化合物(ＸVII)が生成する。化 合物(ＸVII)をメタンスルホニルクロリドと反応さ せ化合物(ＸVIII)に導いた後、塩基(例、ナトリウ ムメチラート)で処理すると化合物(IX)が得られ る。
本合成法においては(ＸVII)，(ＸVIII)および(IX) は２種のジアステレオマーの混合物であるが、所 望により、(ＸVII)，(ＸVIII)および(IX)自身を分別 再結晶、あるいは各種クロマトグラフィーなどの 手段を用いて分離し、それぞれ単一のジアステレ オマーとして得ることもできるし、また前駆体(Ｘ Ｖ)および(ＸVI)を分別再結晶、あるいは各種ク ロマトグラフィーなどの手段を用いて分離した後、 反応させることにより、単一のジアステレオマー である(ＸVII)，(ＸVIII)および(IX)を得ることもで きる。また単一のジアステレオマーである(ＸVII) および(ＸVIII)を用いて反応を行うことにより、単 一のジアステレオマーである(ＸVIII)，(IX)を得る こともできる。
また光学活性な(Ｒ)−乳酸エステル〔(Ｒ)−(Ｘ IX)〕あるいは(Ｓ)−乳酸エステル〔(Ｓ)−(ＸIX) 〕を原料として用いて、たとえば次に示す反応式 によって光学活性な(ＸIV)〔(Ｒ)−(ＸIV)，(Ｓ) −(ＸIV)〕を合成し、前記反応式に従って、反応 を行い、所望によりジアステレオマーの分離を行 い、光学活性な(ＸVII)〔(２Ｒ，３Ｒ)−(ＸVII)，(２ Ｒ，３Ｓ)−(ＸVII)，(２Ｓ，３Ｓ)−(ＸVII)，(２Ｓ， ３Ｒ)−(ＸVII)〕，(ＸVIII)〔(２Ｒ，３Ｒ )−(ＸV
III)， (２Ｒ，３Ｓ)−(ＸVIII)，(２Ｓ，３Ｓ)−(ＸVIII)，
(２ Ｓ，３Ｒ)−(ＸVIII)〕および(IX)〔(２Ｒ，３Ｒ )
−(IX )，(２Ｒ，３Ｓ)−(IX)，(２Ｓ，３Ｓ)−（ＩＸ )，
(２Ｓ， ３Ｒ)−(IX)〕を得ることもできる。
〔式中、置換基ＲはＣ１−４アルキルを示す。〕 (Ｒ)−乳酸エステル(Ｒ)−(ＸIX)をｐ−トルエ ンスルホン酸の存在下、(２Ｈ)−３，４−ジヒド ロピランと反応させると、化合物(Ｒ)−(ＸＸ)が 得られる。本反応は塩化メチレン，クロロホルム などの溶媒中、通常−１０〜３０℃程度の温度範 囲で行われる。(Ｒ)−(ＸＸ)→(Ｒ)−(ＸXI)の反 応は通常の加水分解反応であり、塩基(例、水酸 化ナトリウム，水酸化カリウムなど)の存在下、 水または有機溶媒(例、メタノール，エタノール など)の単独または混合溶媒中、０〜４０℃程度 の温度範囲で容易に進行する。かくして得られた 化合物(Ｒ)−(ＸXI)とモルホリンとの縮合反応は 通常公知の脱水縮合剤の存在下に有利に進行させ ることができ、化合物(Ｒ)−(ＸXII)を与える。本 反応に用いられる脱水縮合剤としては、たとえば ジシクロヘクシルカルボジイミド，カルボニルジ イミダゾール，シアノリン酸ジエチルなどがあげ られ、溶媒としてはたとえばテトラヒドロフラン， ジオキサン，アセトニトリルなどが用いられ、通 常−１０〜４０℃の温度範囲で反応が行なわれる。
(Ｒ)−(ＸXII)→(Ｒ)−(ＸIV)の反応はグリニヤー 反応であり、２，４−ジフルオロブロモベンゼン と金属マグネシウムから調製した２，４−ジフル オロフェニルマグネシウムブロミドと化合物(Ｒ) −(ＸXII) を有機溶媒(例、テトラヒドロフラン， エチルエーテルなど)中、−１０〜４０℃程度の 温度範囲で反応させることによって進行させるこ とができる。本グリニヤー反応に使用されるアミ ド化合物(Ｒ)−(ＸXII) におけるモルホリノ基はモ ルホリノ基以外の環状アミノ基(例、１−ピロリ ジニル，ピペリジノなど)または２級アミノ基(例、 ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミ ノなど)であってもよく、それぞれ対応するアミ ンと(Ｒ)−(ＸXI)の縮合反応によってアミド化合 物を合成することができる。さらに(Ｓ)−乳酸エ ステル(Ｓ)−(ＸIX)を原料化合物として、同様に 反応を行うと〔(Ｓ)−(ＸIX)→(Ｓ)−(ＸＸ )→(Ｓ )−(ＸXI)→(Ｓ)−(ＸXII)→(Ｓ)−(ＸIV)〕、化 合物(Ｓ)−(ＸIV)を製造することができる。
本光学活性体の合成法において、光学活性な中 間体(ＸＸII)は次に示す反応式によっても合成す ることもできる。
式中、置換基Ｒは前記と同意義である。(Ｒ)− 乳酸エステル(Ｒ)−(ＸIX)からアミド化合物(Ｒ) −(ＸＸIII)への変換反応は、化合物(Ｒ)−(ＸIX) とモルホリンを溶媒(例、ベンゼン，トルエンな ど)の存在下、または非存在下６０−１００℃に 加熱することによって有利に進行させることがで きる。化合物(Ｒ)−(ＸＸIII)→化合物(Ｒ)−(Ｘ XII)の反応は(Ｒ)−(ＸIX)→(Ｒ)−(ＸＸ)の反応 と同様にして行うことができる。本反応式におい てモルホリンの代わりにモルホリン以外の環状ア ミン(例、ピロリジン，ピペリジンなど)あるいは ２級アミン(例、ジメチルアミン，ジエチルアミ ン，ジブチルアミンなど)を用いて、同様な反応 を行うと化合物(Ｒ)−(ＸXII)において、モルホリ ン基部分をそれぞれ対応する環状アミノ基または ２級アミノ基に置き換えた化合物が得られ、これ らの化合物も(Ｒ)−(ＸXII)と同様２，４−ジフル オロフェニルマグネシウムブロミドとのグリニヤ ー反応に使用することができる。さらに原料化合 物として(Ｓ)−乳酸エステル(Ｓ)−(ＸIX)を用い て同様に反応を行うと〔(Ｓ)−(ＸIX)→(Ｓ)−(Ｘ ＸIII)→(Ｓ)−(ＸXII)〕、化合物(Ｓ)− (ＸXII)を 製造することができる。
また光学活性な中間体である(Ｒ)−(ＸIV)は (Ｒ)−乳酸誘導体(Ｒ)−(ＸＸIV)を出発原料とし て、次に示す反応式によっても合成することがで きる。
かくして得られた単一のジアステレオマーであ る(ＸVII)，(ＸVIII)および(IX)あるいは単一の光学 活性体である(ＸVII)，(ＸVIII)および(IX)を所望に より中間原料として用いると、単一のジアステレ オマーである本発明化合物(Ｉ)あるいは、単一の 光学活性体である本発明化合物(Ｉ)を得ることが できる。
本発明における合成中間体(II)においてＲ０が メチルであり、Ｒ１およびＲ２が水素である化合物 (ＸＸVI)はたとえば次の反応式で示される方法に よって製造することができる。
本発明における合成中間体(ＸＸIX)はたとえば 次の反応式で示される方法によって製造すること ができる。
式中、記号は前記と同意義である。
また本発明における合成中間体(ＸＸIX)におい てＲ０が水素であり、Ｒ１，Ｒ２が結合してエチレ ン基を形成している化合物(ＸＸＸ)はたとえば次 の反応式で示される方法によって製造することが できる。
式中、記号は前記と同意義である。
作 用 化合物(Ｉ)の抗真菌活性の評価は次の方法で行っ た。すなわち化合物(Ｉ)の１０００μg／mlメタ ノール溶液を浸漬したろ紙円板(東洋製作所製， 直径８mm)を各種真菌を含む寒天平板にはりつけ、 ２８℃で２日間培養後、ろ紙円板のまわりに生じ た生育抑制円の直径を測定した。用いた培地は次 のとおりである。
Ａ：イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地 Ｂ：イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地 (pH７．０) Ｃ：サブロー寒天培地 化合物(Ｉ)の抗真菌スペクトルを表４に示した。
表５，６に化合物(Ｉ)のカンディダ・アルビカ ンスに対する抗菌力を示す。
次に化合物(Ｉ)の実験的マウス感染症における 感染防御効果を表７−１および表７−２に示した。
実験方法１(表７−１)：５週令のCrj:ＣＤＦ１ マウスに最小致死量のカンディダ アルビカンス を静脈内接種した。薬剤は感染０，２時間後に、 ２回投与した。薬効は感染７日後のマウスの生存 率からReed and Muench法により算出され るＥＤ５０値によって示した。ＥＤ５０値は２回投与 の総投与量から求めた。
実験方法２(表７−２)：５週令のCrj:ＣＤＦ１ マウスに最小致死量のカンディダ アルビカンス を静脈内接種した。薬剤は感染直後に、１回投与 した。薬効や感染７日後のマウスの生存率から Reed and Muench法により算出されるＥＤ５０ 値によって示した。
以上のように本発明化合物は低毒性で真菌に対 して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有して いるのでヒトおよび家畜，家きんなどの真菌感染 症の予防・治療に用いることができる。また本発 明化合物は農業用抗真菌剤としても用いることが できる。
ヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜 の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と 混合し、粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，注射剤 などの医薬組成物として経口的または非経口的に 安全に投与することができる。投与量は感染の状 態、投与ルートによっても異なるが、たとえばカ ンディダ感染症の治療の目的で成人患者に投与す る場合、経口投与では、０．１−１００mg／kg／ 日、好ましくは１−５０mg／kg／日である。
また本発明によって得られる化合物は、外用殺 菌剤としても用いることができる。たとえばワセ リン，ラノリンを基剤とし、１gあたり通常０．１ −１００mg含有する軟膏剤として、皮膚あるいは、 粘膜などの殺菌，消毒に用いることができる。
実施例 以下に参考例および実施例を記載し、本発明を 具体的に説明する。
参考例１ ベンズイミダゾール(４．７２g，４０mmol)，ブロ モクロロエタン(３．４ml，４１mmol)，炭酸カリ ウル(５．５２g，４０mmol)およびジメチルホルム アミド(６０ml)の混合物を室温で２０時間攪拌し た。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸 エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順 次洗浄後、乾燥(無水硫酸ナトリウム)した。溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(３．０×４０cm：酢酸エチル−ヘキサン＝２： １)に付すと１−(２−クロロエチル)ベンズイミ ダゾール(５．５６g，３８％)が無色油状物質とし て得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δppm:3.78(2H,t,J=6HZ) ，4.45(2H,t,J=6Hz),7.19-7.40(3H,m),7.76- 7.95(1H,m)，7.90(1H,s) トリチルメルカプタン(９．７g，３５mmol)のエ タノール(９０ml)溶液に０℃でナトリウムメトキ シド−メタノール溶液(２８％）（７．１ml)を加え た。反応溶液に１−(２−クロロエチル)ベンズイ ミダゾール(６．３２g，３５mmol)を加え２時間加 熱還流した。不溶液をろ過して除き、ろ液を減圧 下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(３．０×４０cm：酢酸エチル：ヘキサ ン＝１：１→２：１)に付すと１−(２−トリチル チオエチル)ベンズイミダゾール(５．６g，３８％) が得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δppm:2.69(2H,t,J＝6.5 HZ)，３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz),6.90-7.90(21
H,m)， １−(２−トリチルチオエチル)ベンズイミダゾ ール(７．０g，１６．６mmol)のメタノール(５０ml) およびクロロホルム(８０ml)の混合溶液にピリジ ン(１．３２ml，１６．３mmol)ついで硝酸銀(２．９ g，１７．１mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。
析出した沈澱を集め、メタノールついでエチルエ ーテルで洗浄すると１−(２−メルカプトエチル) ベンズイミダゾールの銀塩(４．７３g，９９％)が 粉末として得られた。銀塩(４．７３g，１６．６m mol)をジクロロメタン(２５０ml)に懸濁させ、０ ℃で硫化水素を１時間吹き込んだ。沈澱をろ過し て除き、ろ液を濃縮すると１−(２−メルカプト エチル)ベンズイミダゾール(２．３５g，７９％) が無色粉末(２．３５g，７９％)として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6-ＣＤＣｌ３)δppm:2.25 (1H,t,J＝7.5Hz),3.07(2H,q,J＝7.5Hz),4.73(2 H,t,J＝7.5Hz),7.40-8.10(4H,m),9.69(1H,s) 参考例２ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール(１０．３g)，１， ３−オキサチオラン−２−オン(５．２g)とトルエ ン(１００ml)の混液を４日間加熱還流した。反応 液を減圧留去し、飽和食塩水(５０ml)を加え、塩 化メチレン(５０ml)で４回抽出する。抽出液を乾 燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧留去し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル→酢酸エチル：アセトン＝２：１)で精製 すると２−(１，２，４−トリアゾール−１−イル) エタンチオール(２．５g)が無色油状物として得ら れた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ:1.35(1H,t,J＝8.8Hz), 3.01(2H,m),4.37(2H,t,J＝6.6Hz),7.99((1H,s), 8.18(1H,s) 参考例３ ０℃，アルゴン気流中でイミダゾール(２．１６ g，３２mmol)にメタンスルホン酸(１．０３ml， １６mmol)を加え室温で５分間攪拌した。反応混 合物にエチレンスルフィド(１．０４ml，１８mmol) を加え、５５℃で１７時間攪拌した。反応溶液を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３．０× ３０cm：酢酸エチル：メタノール＝１０：１)に 付すと２−(１−イミダゾリル)エタンチオール( ０．８５g，３８％)が淡黄色油状物質として得ら れた。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δppm:1.75(1H,t,J＝ 8Hz),2.84(2H,t,J＝7.5Hz),4.13(2H,t,J＝7.5 Hz),7.10(2H,s),7.51(1H,s) 参考例４ イミダゾール(１３．６g，０．２mol)，ブロムク ロロエタン(１６．６ml，０．２mol)，炭酸カリウ ム(０．２mol)およびジメチルホルムアミド(１０ ０ml)の混合物を室温で２０時間攪拌した。不溶 物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮すると１− (２−クロロエチル)イミダゾールが淡黄色液体と して得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δppm：3.76(2H,t,J＝6Hz) ,4.29(2H,t,J＝6Hz),7.01(1H,s),7.07(1H,s), 7.57(1H,s) １−(２−クロロエチル)イミダゾールをエタノ ール(３０ml)に溶解し、１，２−エタンジチオー ル(２５ml)およびナトリウムメトキシド（２８％ メタノール溶液)(１６．６ml）を加え３０分間加熱 還流した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下 濃縮した。残留物にジクロロメタン(３００ml)を 加えた。有機層を水，ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(硫酸ナトリウム)した。溶媒を留去し、シリ カゲルカラムクロマトグラフィー(３．０×４０cm ：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０： １)に付すと２−[２−(１−イミダゾリル)エチル チオ]エタンチオール(３．０g)が淡黄色油状物質 として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δppm：1.70(1H,t,J＝7.8 Hz),2.55-2.70(4H,m),2.89(2H,t,J＝6.8Hz), 4.15(2H,t,J＝6.8Hz),6.97(1H,s),7.08(1H,s),
7.55(1H,s) 参考例５ ２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール塩 酸塩(２．０ｇ)をエタンジチオール(５．０ml)と ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液( １１．５g)を含んだエタノール(１００ml)の中に、 ０℃で加え、１５分間攪拌した。エタノールを減 圧留去し、５Ｎ塩酸水溶液(９．５ml)を加え中和 し、さらに減圧留去した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(３．５×１５cm)に付し、メタ ノール−酢酸エチル(５：９５)で溶出した。目的 分画を濃縮し、２−(１−メチル−２−イミダゾ リルメチルチオ)エタンチオール(１．４ｇ)を無色 油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.62(1H,t,J＝ 7.8 Hz),2.55-2.80(4H,m),3.69(3H,s),3.81(2H,s), 6.87(1H,d,J＝1.4Hz),6,91(1H,d,J＝1.4Hz) 参考例６ ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール( ４．０g)，無水炭酸カリウム(２０g)を含んだアセ トン(４０ml)溶液に１−ブロモ−２−クロロエタ ン(５．０ml)を氷冷下で滴下した。室温で２時間 攪拌後、塩化メチレン(４０ml)を加え濾過し、濾 液を減圧下，濃縮し、２−(２−クロロエチルチ オ)−１−メチルイミダゾール(６．２g)を無色油 状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：3.35(2H,t,J＝ 7.0 Hz),3.63(3H,s),3.75(2H,t,J＝7.0Hz),6.94(1H, d,J＝1.2Hz),7.05(1H,d,J＝1.2Hz) 参考例７ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール(１３．８g)およ び１−ブロモ−２−クロロエタン(２８．７g)を ジメチルホルムアミド(１００ml)に溶解し、炭酸 カリウム(２７．６g)を加えて４日間攪拌した。減 圧にて溶媒を留去し、残留物にジクロルメタン (１００ml)を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃 縮すると、１−(２−クロロエチル)−１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール(２３．３g)が得られた。
１ Ｈ−ＮＭＲ(200ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ：3.90(2H,t, J＝5.7Hz),4.51(2H,t,J＝5.7Hz),7,99(1H,s), 8.17(1H,s) 本クロロエチル体(２．８g)および１，２−エタ ンジチオール(４．２g)をエタノール(３０ml)に溶 解し、２８％ナトリウムメチラート−メタノール 溶液(３．６ml)を加えて３０分間加熱還流した。
減圧にて溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付して精製すると(溶出液 ：酢酸エチル)２−[２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)エチルチオ]エタンチオール (２．０３g)が無色油状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.67(1H,t,SH),2.62(4 H,m),3.02(2H,t,J＝6.5Hz),4.36(2H,t,J＝6.5 Hz),7.97(1H,s),8.14(1H,s) 参考例８ ２−(２，４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル)オ キシラン(８．０g)，３−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(１１．２ml)のジルチルホルムア ミド(１６０ml)溶液に氷冷下で６０％水素化ナト リウム(４．０g)を加え１５分間攪拌した。１Ｎ塩 酸水溶液(１０１ml)を滴下しpH７とした後、ジ メチルホルムアミドおよび水を減圧留去し、残留 物に水２０mlを加えて、酢酸エチル(５０ml×３ 回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(６．０× ９．０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(３：１) で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にジエチ ルエーテルを加えると、２−(２，４−ジフルオロ フェニル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−１−イル)プロパン−２−オ ール(６．４４g)が無色針状結晶として得られた。
mp. １１２〜１１３℃ 元素分析値 Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，48.70； Ｈ，4.09； Ｎ，15.49 実測値：Ｃ，48.96； Ｈ，4.11； Ｎ，15.62１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：１．３７(1H,d,d,J＝ 6.80Hz,10.8Hz),2.84(1H,d,d,J＝10.8Hz,13.8 Hz),3.27(1H,d,d,J＝6.80Hz,13.8Hz),4.53(1H, ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．７４〜６．８８
（２Ｈ，ｍ），７．４２〜７．55(1H, m),7.83(1H,s),8.00(1H,s) 参考例９ ２−メルカプト−１−メチルテトラゾール( ４．０g)，無水炭酸カリウム(２０g)を含んだアセ トン(５０ｍｌ)溶液に１−ブロモ−２−クロロエタ ン(５．０ｍｌ)を氷冷下で加えた。室温で９０分攪 拌した後、塩化メチレン(５０ｍｌ)を加え濾過し、 濾液を減圧下、濃縮すると、２−(クロロエチル チオ)−１−メチルテトラゾール(６．０g)が淡黄 色油状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：3.69(2H,t,J＝ 6.8 Hz),3.92(2H,t,J＝6.8Hz),3.96(3H,s) 参考例１０ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イルメチル)オキシラン(０．０５g) ，３−メルカプトプロピオン酸メチル(０．１１ｍｌ) ，２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液 (０．１４ｍｌ)を含むメタノール(２．０ｍｌ)溶液を
１． ０時間還流した。反応液を冷却後、水(１０ｍｌ)を 加え、１Ｎ塩酸水溶液により中和し、塩化メチレ ン(５．０ml×２回)で抽出した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(２．５cm×５cm) に付し、酢酸エチル−ヘキサン(１：２)で溶出し た。目的分画を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加 えると、(２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフロ ロフェニル)−３−メルカプト−１−[(１Ｈ)−１， ２，４−トリアゾール−１−イル]−２−ブタノー ル(０．０３０g)が無色針状結晶として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.17(3H,d,J＝ 7.0 Hz),1.96(1H,d,J＝10.2Hz),3.45(1H,d,q,J＝ 7.0Hz,J＝10.2Hz),4.77(1H,s),4.82(1H,d,J＝ 14.4Hz),5.01(1H,d,J＝１４．４Ｈｚ），６．７０〜
６．81(2H, ｍ），７．３３〜７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７９
（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ,s) 本品を酢酸エチルから再結晶すると無色プリズ ム晶となった。
mp. １４５〜１４７℃ 参考例１１ ２−クロロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン 塩酸塩(２．０ｇ)のエタノール(２０ｍｌ)溶液を４ −メトキシ−α−トルエンチオール(３．０ｍｌ)と ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(３． ８ｇ)を含んだエタノール(２０ｍｌ)に８０℃で加 え、２．５時間還流した。反応液を冷却後、希塩 酸を加えてpH１としトルエン(３０ml×３回)で 洗浄した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え ることによりpH１０とし、塩化メチレン(３０ml ×３回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(３cm×１５cm)に付し、酢酸エ チル−ヘキサン(２：１)で溶出した。目的分画を 減圧濃縮し、２−(４−メトキシベンジルチオ)メ チルイミダゾ[１，２−a]ピリジン(２．５ｇ)を無 色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：3.73(2H,s),3.78(2 H,s),3.79(3H,s),6.75(1H,m),6.83(2H,d,J=6.6 Hz),7.13(1H,m),7.25(2H,d,J=6.6Hz),7.46(1H, s),7.55(1H,d,J=9.0Hz),8.04(1H,d,d,J=1.0Hz, 5.6Hz), 本品(２．５ｇ)，アニソール(２０ｍｌ)，トリフ ルオロ酢酸(５０ｍｌ)の混合溶液に酢酸水銀(II) (３．２ｇ)を加え室温で４時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、残留物に石油エーテルを加え、析 出した無色粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗 浄した。得られた粉末(５．ｇ)をＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド(６０ｍｌ)に懸濁し、室温で反応液 が黒色となるまで硫化水素を吹き込んだ。本反応 液に窒素ガスを吹き込み過剰な硫化水素を除去し た後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(２．０cm×１５cm)に 付しメタノール−塩化メチレン(１：１９)で溶出 した。目的分画を減圧濃縮し、残留物にメタノー ルと塩化メチレンを加えることにより２−メルカ プトメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン(１．３ｇ) を無色針状結晶として得た。
mp. １６８〜１７８℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：3.30(1H,t,J=8.0 Hz),4.00(2H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,dt,J=1.8Hz, Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７５〜７．８９（２Ｈ，
ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８.82(1 H,d,J=7.2Hz) 参考例１２ イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド(２． ５ｇ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)懸 濁液に室温で６０％油性水素化ナトリウム(１．２ ｇ)を加え３０分間攪拌した。水溶液に２，２，３， ３−テトラフルオロプロピル−ｐ−トルエンスル ホナート(１１．２ｇ)を室温で加えた後１１０℃ で２．５時間攪拌した。反応液を冷却後、水(１０ ０ml)でトルエン(３０ml)を加えて抽出し、水層 をさらにトルエン(３０ml×３回)で抽出した。ト ルエン層を合せ飽和食塩水(３０ml)で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(３．０cm×１０ cm)に付し酢酸エチル−ヘキサン(１：１)で溶出 した。目的分画を濃縮し１−(２，２，３，３−テト ラフルオロプロピル)イミダゾール−２−カルボ キシアルデヒド(２．７ｇ)を無色板状結晶として 得た。
mp. ５１〜５４℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：5.15(2H,t,J=12.6 Hz),5.92(1H,t,t,J=54Hz,2.6Hz),7.27(1H,s), 7.83(1H,s),9.84(1H,s) 元素分析値 Ｃ７Ｈ６Ｆ４Ｎ２Ｏとして 計算値：Ｃ，40.01； Ｈ，2.88； Ｎ，13.33 実測値：Ｃ，39.68； Ｈ，2.86； Ｎ，13.11 １−(２，２，３，３−テトラフルオロプロピル) −イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド(１． ５ｇ)のメタノール１５ml溶液に水素化ホウ素ナ トリウム(０．０８ｇ)を０℃で加え４０分間攪拌 した。反応液に飽和食塩水(５０ml)を加え５０ 分間攪拌し、酢酸エチル(３０ml×４回)で抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧留去した。残留物に酢酸エチルとヘキサンを加 えると２−ヒドロキシメチル−１−(２，２，３，３ −テトラフルオロプロピル)イミダゾール(１．５ ｇ)が無色針状結晶として析出した。
mp. ９１〜９２℃ 元素分析値 Ｃ７Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏとして 計算値：Ｃ，39.63； Ｈ，3.80； Ｎ，13.20 実測値：Ｃ，39.79； Ｈ，3.78； Ｎ，13.20１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：4.68(2H,t,J=12.4 Hz),4.68(2H,s),5.88(1H,t,t,J=53.2Hz,2.6Hz), 6.93(1H,s),6.96(1H,s) ２−ヒドロキシメチル−１−(２，２，３，３−テ トラフルオロプロピル)イミダゾール(０．７０ｇ) を塩化チオニル(７．０ml)に０℃で徐々に加え、 ４５分間還流した。反応液を減圧濃縮しジエチル エーテルを加え析出した結晶を濾取した。本結晶 をエタノールに溶解しジエチルエーテルを加え再 結晶を行い、２−クロロメチル−１−(２，２，３， ３−テトラフルオロプロピル)イミダゾール塩酸 塩(０．９０ｇ)を無色針状結晶として得た。
mp. １０４〜１０７℃ 元素分析値 Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ２として 計算値：Ｃ，31.48； Ｈ，3.02； Ｎ，10.49 実測値：Ｃ，31.74； Ｈ，2.94； Ｎ，10.44１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：5.13(2H,s), 5.17(2H,t,J=16.2Hz),6.76(1H,t,t,J=51.8Hz,5 Hz),7.66(1H,d,J=1.8Hz),7.69(1H,br.s) 参考例１３ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール(２０ｇ)，パラ ホルムアルデヒド(９．０ｇ)の混合物を１７０℃ で１．５時間加熱した。その後、さらにパラホル ムアルデヒド(９．０ｇ)を加え１．５時間１７０℃ で加熱し、またさらにパラホルムアルデヒド(９． ０ｇ)を加え１．５時間１７０℃で加熱した。減圧 蒸留で残留しているトリアゾールを除き、残留物 を冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０ ml)を加えて氷冷下でtert−ブチルジメチルシリ ルクロライド(２５ｇ)を加え、室温で１．２５時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)を加え塩化メチレン (３０ml×３回)で抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(５．０cm×２０cm)に 付し酢酸エチル−ヘキサン(３：１)で溶出した。
目的分画を濃縮し３−tert−ブチルジメチルシロ キシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール( １５ｇ)の無色油状物を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：0.13(6H,s),0.93(9 H,s),4.94(2H,s),8.03(1H,s) ３−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−１ Ｈ−１，２，４−トリアゾール(８．０ｇ)のＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド(２０ml)溶液を６０％油性 水素化ナトリウム(１．５ｇ)，ヨウ化メチル(２． ８ml)，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(８０ml)の 混合液に０℃で１０分かけて滴下した。１０分か き混ぜた後、水(３００ml)を加え酢酸エチル(１ ００ｍｌ×３回)で抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(４．０ cm×２０cm)に付し酢酸エチル−ヘキサン(１：１)、 さらに酢酸エチルで溶出した。目的分画を減圧濃 縮し、５−tert−ブチルジメチルシロキシメチル −１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール( ４．４ｇ)，３−tert−ブチルジメチルシロキシメ チル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル(２．４ｇ)，３−tert−ブチルジメチルシロキ シメチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリア ゾール(０．５０ｇ)を得た。
５−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−１ −メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：無色 油状物１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：0.09(6H,s),0.90(9 H,s),3.96(3H,s),4.85(2H,s),7.79(1H,s) ３−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−１ −メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：無色 油状物１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：0.13(6H,s),0.93(9 H,s),3.90(3H,s),4.77(2H,s),7.97(1H,s) ３−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール：無色 針状物１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：0.09(6H,s),0.89(9 H,s),3.76(3H,s),4.90(2H,s),8.08(1H,s) mp. (ジエチルエーテルから結晶化)９４℃〜 ９５℃ ５−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−１ −メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール(３．０ ｇ)，エタノール(２０ml)，５Ｎ水酸化ナトリウ ム水溶液(４．０ml)，メタノール(３０ml)の混合 溶液を室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３． ０cm×１５cm)に付しメタノール−塩化メチレン (１：９)で溶出した。目的分画を減圧濃縮し、５ −ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２， ４−トリアゾール(１．２ｇ)の無色固体を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：3.95(3H,s),4.76(2 H,br.s),5.33(1H,br.),7.78(1H,s) ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール(０．８０ｇ)を塩化チオニル (８．０ml)に０℃で徐々に加えた後、３時間還流 した。反応液を減圧濃縮し残留物にジエチルエー テルを加え粉末化し濾取した。粉末をエタノール に溶解し、ジエチルエーテルを加え結晶化し、５ −クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４− トリアゾール塩酸塩(１．１ｇ)を無色板状結晶と して得た。
pm. ７７〜７８℃ 元素分析値 Ｃ４Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３・1/2Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，27.14； Ｈ，4.55； Ｎ，23.74 実測値：Ｃ，27.60； Ｈ，3.98； Ｎ，23.66１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：3.92(3H,s), 5.01(2H,s),8.01(1H,s) ３−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−１ −メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール(２．０ ｇ)，エタノール(１０ml)，メタノール(２０ml)， ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２．６ml)の混合溶 液を２７時間室温で攪拌した後、４５℃にて２１ 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー(２．０cm×１０cm)に 付し、メターノール−塩化メチレン(１：９)で溶出 した。目的分画を減圧濃縮し、３−ヒドロキシメ チル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル(１．０ｇ)を無色針状結晶として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：3.91(3H,s),4.75(2 H,d,J=3.6Hz),4.06(1H,br.),8.02(1H,s) mp. ７２〜７５℃ ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール(０．６０ｇ)を塩化チオニル (８．０ml)に０℃で徐々に加えた後、３時間還流 した。反応液を減圧濃縮し残留物にジエチルエー テルを加え、得られた粉末をエタノールとジエチ ルエーテルの混液から結晶化し、３−クロロメチ ル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 塩酸塩(１．０ｇ)を無色針状結晶として得た。
pm. ６９〜７０℃ 元素分析値 Ｃ４Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３として 計算値：Ｃ，28.59； Ｈ，4.20； Ｎ，25.01 実測値：Ｃ，28.16； Ｈ，4.08； Ｎ，24.51１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：3.87(3H,s), 4.72(2H,s),8.57(1H,s) ３−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール(０．４ ０ｇ)，エタノール(１２ml)，５Ｎ水酸化ナトリ ウム(０．５３ml)の混合溶液を室温で４８時間攪 拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルク ロマトグラフィー(２．０cm×１０cm)に付しメタ ノール−塩化メチレン(１：４)で溶出した。目的 分画を減圧濃縮し、３−ヒドロキシメチル−４− メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール(０．２０ ｇ)を無色固体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：3.66(3H,s), 4.59(2H,d,J=5.6Hz),5.52(1H,t,J=5.6Hz),8.40 (1H,s) ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−４Ｈ−１， ２，４−トリアゾール(０．１５ｇ)を塩化チオニル (２．０ml)に０℃で加え１．５時間還流した。反応 液を減圧濃縮しジエチルエーテルを加え結晶を濾 過した。結晶をエタノールに溶かし、ジエチルエ ーテルを加え再結晶化を行い、３−クロロメチル −４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩 酸塩(０．２２ｇ)を無色プリズム状結晶として得 た。
pm. ９６〜９７℃ 元素分析値 Ｃ４Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３として 計算値：Ｃ，28.59； Ｈ，4.20； Ｎ，25.01 実測値：Ｃ，28.70； Ｈ，4.18； Ｎ，24.91１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：3.81(3H,s), 5.11(2H,s),9.26(1H,s) 参考例１４ ３−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−４− メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール(１．５ｇ) を濃硝酸(ｄ１．３８)(２．３ml)，水(６．０ml), 亜硝酸ナトリウム(０．００５ｇ)の混合溶液に０ ℃で１時間かけて加えた。反応液を室温に戻し１ 時間放置し、水酸化ナトリウム水溶液を加えpH ８とした後、減圧下で水を留去した。残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー(２．５cm×１０cm) に付しメターノル−塩化メチレン(１：４)で溶出 した。目的分画を濃縮し、残留物を酢酸エチルか ら再結晶すると３−ヒドロキシメチル−４−メチ ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール(１．１ｇ)が 無色針状結晶として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：3.66(3H,s), 4.59(2H,d,J=5.6Hz),5.52(1H,t,J=5.6Hz),8.40 (1H,s) mp. ８１〜８２℃ 実施例１５ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１，２−c]イ ミダゾール(７ｇ)とパラホルムアルデヒド(４ｇ) の混合物を１６０℃で加熱した。２０分後、パラ ホルムアルデヒド(２ｇ)，さらに２０分後に１ｇ を加え、４５分間加熱した。反応混合物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(４．０cm×１５cm)に付 しメターノル−塩化メチレン(１：９)で溶出した。
目的分画を濃縮し、残留物にエタノールとジエチ ルエーテルを加えると６，７−ジヒドロ−３−ヒ ドロキシメチル−５Ｈ−ピロロ[１，２−c]イミダ ゾール(３．４ｇ)が無色針状結晶として得られた。
pm. １１０〜１２０℃ 元素分析値 Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏとして 計算値：Ｃ，60.85； Ｈ，7.29； Ｎ，20.27 実測値：Ｃ，61.08； Ｈ，7.30； Ｎ，20.27１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：２．５〜２．７（２
Ｈ，ｍ）, 2.81(2H,t,J=7.4Hz),4.01(2H,t,J=7.0Hz) ,4.56 (2H,s),6.2(1H,br.),6.54(1H,s) ６，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−５ Ｈ−ピロロ[１，２−c]イミダゾール(０．８ｇ)を 塩化チオニル(８．０ml)に０℃で徐々に加えた。
加え終えた後４０分間還流し、その後塩化チオニ ルを減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを 加え固体を濾取した。固体をエタノールに溶解し ジエチルエーテルを加えると、３−クロロメチル −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１，２−c]イ ミダゾール・塩酸塩(０．７０ｇ)が淡かっ色針状 結晶として得られた。
pm. １２０〜１４０℃ 元素分析値 Ｃ７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２として 計算値：Ｃ，43.55； Ｈ，5.22； Ｎ，14.51 実測値：Ｃ，43.74； Ｈ，5.21； Ｎ，14.31１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：２．５〜２．７
（２Ｈ，m), 2.96(2H,t,J=6.8Hz),4.28(2H,t,J=7.0Hz),5.16 (2H,s),7.43(1H,s) 参考例１６ ２−アセトキシチオアセトアミド(１０ｇ)，２ −クロロシクロペンタノン(１０．６ｇ)およびジ メチルホルムアミド(１００ml)の混合物を８０℃ で２４時間かき混ぜた。冷後、氷水(５００ml)に 注入し、酢酸エチル(２００ml)で２回抽出した。
水(１００ml)で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(２．５×５０cm)に付し、酢酸エ チル−n−ヘキサン(３：７)で溶出した。目的分 画を濃縮すると２−アセトキシメチル−５，６− ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール(５ｇ) が黄色油状物として得られた。
上記生成物(５ｇ)に５Ｎ−水酸化ナトリウム( １０ml)を加え、８０℃で２時間かきまぜた。冷 後、２Ｎ−塩酸で中和後、酢酸エチル(２００ml) で抽出する。水(５０ml)で洗浄後、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー(２．５×３０cm)に付し、 酢酸エチル−ジクロルメタン(３：２)で溶出した。
目的分画を濃縮すると２−ヒドロキシメチル−５， ６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール (３．５ｇ)が黄色油状物として得られた。
１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：２．４０〜２．５９（４
Ｈ，ｍ), ２．７４〜２．９９（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，
ｂｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ) 上記生成物(０．１７ｇ)を塩化メチレン(４ml) に溶解し塩化チオニル(１．５２ml)を滴下する。
滴下終了後、３０分間室温でかきまぜた。反応液 を減圧留去すると２−クロロメチル−５，６−ジ ヒドロ−４Ｈ−ジクロペンタチアゾール・塩酸塩 (０．２２ｇ)が赤色油状物として得られた。
参考例１７ m−ジフルオロベンゼン(７５ml)と無水塩化ア ルミニウム(１１５ｇ)の混合物に、かき混ぜなが ら２−ブロモプロピオニルクロリド(１００ｇ)を ５０分間で滴下した。滴下終了後、５０〜５５℃ の油浴中で２時間かき混ぜた。冷後、反応液に塩 化メチレン(５００ml)を加え、得られた溶液を氷 水(１．５ｌ)へかき混ぜながら少量ずつ加えた。塩 化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン (１００ml)で２回抽出し、塩化メチレン層を合わ せて、水(５００ml)で洗浄した。無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、減圧留去すると２−ブロモ− ２′，４′−ジフルオロプロピオフェノン(１４２． ５ｇ)が淡黄色油状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.90(3H),5.25(1H), ６．８５〜７．０６（２Ｈ），７．９３〜８．０５
（１Ｈ） 参考例１８ m−ジフルオロベンゼン(１０１ml)と無水塩化 アルミニウム(１１４ｇ)の混合物にかき混ぜなが らプロピオニルクロライド(６６ml)を４５分間で 滴下した。滴下終了後、５０〜５５℃の油浴中で ２時間かき混ぜた。冷後、反応液に塩化メチレン (３００ml)を加え、得られた溶液を氷水(１ｌ)へ かき混ぜながら少量ずつ加えた。塩化メチレン層 を分離し、水層を塩化メチレン(６０ml)で２回抽 出し、塩化メチレン層を合わせて、水(２００ml) で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧留去すると２′，４′−ジフルオロプロピオフェ ノン(１１１．４ｇ)が淡黄色油状物として得られ た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：１．１７〜１．２４（３
Ｈ），２．９２〜 ３．０５（２Ｈ），６．８２〜７．０２（２Ｈ），
７．８９〜８．０３（１Ｈ） 参考例１９ ２′，４′−ジフルオロプロピオフェノン(５５ｇ) を塩化メチレン(３００ml)に溶解し、かきまぜな がら臭素(５０ｇ)を３０分間で滴下した。滴下終 了後、室温で３０分間かきまぜた。反応液に水( ２００ml)加え、塩化メチレン層を３回洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると ２−ブロモ−２′，４′−ジフルオロプロピオフェ ノン(７７ｇ)が淡黄色油状物として得られた。
参考例２０ ２−ブロモ−２′，４′−ジフルオロプロピオフェ ノン(１４１ｇ)をメタノール(１１００ml)に溶解 し、ギ酸ナトリウム(１７６．２ｇ)を加えて、５ ０℃で２日間かき混ぜた。減圧でメタノールを留 去し、残留物に酢酸エチル(７００ml)と水(５０ ０ml)を加えて抽出した。酢酸エチル層を硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をへ キサン(２００ml)から結晶化すると、２′，４′− ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン (５０．５ｇ)が無色プリズム晶として得られた。
mp. ４９〜５１℃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：１．４０，１．４１（３Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝７Hz), ３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９６〜
５．１１（１Ｈ，ｍ），６．８７〜 ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６９〜８．０９（１Ｈ，
ｍ） 参考例２１ ２′，４′−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピ オフェノン(６１ｇ)を塩化メチレン(５００ml)に 溶解し、氷冷下でp−トルエンスルホン酸・水和 物(１．０ｇ)を加えた。かき混ぜながら氷冷下で ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(４１．４ｇ)を １０分間で滴下した。氷冷下で１時間かき混ぜた 後、５％重曹水(２４０ml)を加え、１０分間、氷 冷下で攪拌した。塩化メチレン層を分離し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得ら れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製すると ２′，４′−ジフルオロ−２−(３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロ ピオフェノン(８６．５ｇ)が淡黄色油状物として 得られた。
参考例２２ ジメチルスルホキシド(６５０ml)に室温で６０ ％油性水素化ナトリウム(１５．２ｇ)を少量ずつ １０分間で加えた。室温で１０分間攪拌した後、 トリメチルスルホオキソニウムヨージド(８３．７ ｇ)を少量ずつ１時間で加えた。２′，４′−ジフル オロ−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−イルオキシ)プロピオフェノン(８６． ５ｇ)のジメチルスルホキシド(１５０ml)溶液を １時間で滴下した。室温で３時間かき混ぜた後、 反応液を氷水(１．５ｌ)に注入し、酢酸エチル( ３００ml)で５回抽出した。酢酸エチル層を水( ３００ml)で４回洗浄した後、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧留去すると、２−[１−(３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ ルオキシ)エチル]−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)オキシラン(８３．４ｇ)が淡黄色油状物とし て得られた。
参考例２３ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(７００ml)に室 温でかき混ぜながら、６０％油性水素化ナトリウ ム(３５．２ｇ)を少量ずつ１０分間で加えた。室 温で５分間かき混ぜた後、１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール(２５ｇ)を室温で少量ずつ２０分間で加 えた。反応混合物を氷冷し、かき混ぜながら１Ｈ −１，２，４−トリアゾール(４４．６ｇ)を３０分 間で加えた。加え終わった後、室温で１０分間か き混ぜた。２−[１−(３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]−２ −(２，４−ジフルオロフェニル)オキシラン(８３． ４ｇ)を５分間で滴下し、得られた混液を９０℃ で４時間攪拌した。冷後反応液を氷水(１．５ｌ)に 注入し、酢酸エチル(５００ml)で４回抽出した。
酢酸エチル層を水(３００ml)で３回洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、淡 黄色油状物が得られた。本品をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン＝４： １〜１：１)で精製し、得られた油状物をヘキサ ンから結晶化すると、２−（２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−イル)オキシ−１−(１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール(５１． ４ｇ)が無色粉末として得られた。
mp. ９３〜９５℃ 元素分析値 Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３として 計算値：Ｃ，57.78； Ｈ，5.99； Ｎ，11.89 実測値：Ｃ，57.82； Ｈ，6.04； Ｎ，11.77 参考例２４ ２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−(３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ ル)オキシ−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イル)−２−ブタノール(５１．４ｇ)をエタ ノール(５００ml)に溶解し、ｐ−トルエンスルホ ン酸ピリジニウム(１３．２ｇ)を加え５５℃で６ 時間かき混ぜた。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジ ニウム(２．０ｇ)を追加し、１．５時間，５５℃で かき混ぜた。冷後、減圧留去し、残留物に酢酸エ チル(９００ml)を加え、水(５０ml)で３回洗浄し た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧留去した。残留物に酢酸エチル(５０ml) とエチルエーテル(１００ml)を加えて、析出結晶 を濾取するとジアステレオマーとして純粋な( ９９％純度)(２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフ ルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル)−２，３−ブタンジオール(２ ９．０ｇ)が得られた。
mp. １５４〜１５６℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.93(3H,d,J=6.2Hz), ４．２６〜４．３９（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，
ｓ），６．７１−６．８３（2H,m), ７．３５〜７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，
ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ） 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２として 計算値：Ｃ，53.53； Ｈ，4.87； Ｎ，15.61 実測値：Ｃ，53.35； Ｈ，4.90； Ｎ，15.49 参考例２５ (２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)−２，３−ブタンジオール(１１ｇ)を酢酸 エチル(２００ml)と塩化メチレン(５０ml)の混液 に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(６．２１ml) を加えた。氷冷下、かき混ぜながら塩化メタンス ルホニル(３．４６ml)を３分間で滴下した。滴下 終了後、室温で４５分間かき混ぜた。反応液へ水 (１００ml)を加え、有機層を分離し、水洗，乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧留去すると(２ ＲＳ，３ＲＳ）−２−(２，４−ジフロロフェニル) −３−メタンスルホニルオキシ−１−(１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル)−２−ブタノー ルが油状物として得られた。本品をメタノール(２ ００ml)に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメ チラートメタノール溶液(８．８４ｇ)を加えた後、 室温で３０分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物に酢酸エチル(２００ml)と水(１００ml)を 加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ チル：塩化メチレン＝４：１)で精製し、ヘキサ ンから結晶化させると単一のジアステレオマーで ある(２ＲＳ，３ＲＳ）−２−(２，４−ジフルオロ フェニル)−３−メチル−２−(１Ｈ，１，２，４− トリアゾール−１−イル)メチルオキシラン(８． ３ｇ)が無色結晶として得られた。
mp. ６６〜６８℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.20(1H,q,J=5.6Hz),4.42(1H,d,J=14.6Hz), ４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６８
〜６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９３〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s) 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏとして 計算値：Ｃ，57.37； Ｈ，4.41； Ｎ，16.73 実測値：Ｃ，57.31； Ｈ，4.44； Ｎ，16.62 参考例２６ (Ｓ)−(−)−乳酸エチル(３５．４ｇ)をジクロ ルメタン(２００ml)に溶解し、氷冷下p−トルエ ンスルホン酸・水和物(５７０mg)を加えた。続い て３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(３０．２ｇ)を ３０分間で滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応 液に５％重曹水(５０ml)を加えて激しくかき混ぜ た後、有機層を分離した。有機層はさらに５％重 曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下で溶媒を留去すると(２Ｓ)−２−(３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル オキシ)プロピオン酸エチル(６１ｇ)が淡黄色油 状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.28(3H,t,J=7.0Hz), １．４０，１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．４０〜２．００（６Ｈ，m), ３．４０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８０〜４．０
０（２Ｈ，ｍ），４．１０〜4.44(3 Ｈ，ｍ），４．６８〜４．７６（１Ｈ，ｍ） 参考例２７ (２Ｓ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオン酸エチ ル(４０．５ｇ)をエタノール(４５０ml)に溶解し、 氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１５０ml)を加 え、室温にて１時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、 ２７％酢酸水溶液(１００ml)を加えた後、ジクロ ルメタン(２００ml)で３回抽出した。ジクロルメ タン層を合わせ、飽和食塩水(１００ml)で２回洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後し、減圧下溶 媒を留去すると(２Ｓ)−２−(３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロ ピオン酸(２９．５ｇ)が無色ワックス状物として 得られた。
(２Ｓ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオン酸(２９． ５ｇ)に無水テトラヒドロフラン(２５０ml)を加 え、室温でかきまぜながら、１，１′−カルボニル ジイミダゾール(３３．１ｇ)を１０分間で加えた。
室温で３０分間かき混ぜた後、氷冷し、モルホリ ン(３４．８ｇ)を１５分間で滴下した。氷浴上で １５分間かき混ぜた後、反応液を減圧下濃縮し、 残留物をジクロルメタン(３００ml)に溶解して飽 和食塩水(５０ml)で洗い、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付して精製し(溶出液 へ キサン：酢酸エチル＝１：４)、Ｎ[(２Ｓ)−２ −(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン− ２−イルオキシ)プロピオニル]モルホリン(１７． ５ｇ)を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.39,1.44(3H,d,J= ６．８Ｈｚ），１．４５〜１．９６（６Ｈ，ｍ），
３．４０〜３，９５（１０Ｈ，m), 4.52,4.68(1H,q,J=6.8Hz),4.60(1H,m) ＩＲ(film)：2945,2855,1662,1650,1460,1435, 1370,1270,1230,1110,1020,980cm−１ 参考例２８ １−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン(７． ７２ｇ)を無水テトラヒドロフラン(４０ml)に溶 解し、室温でマグネシウム(削り状，９７２mg)お よび微量のヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。約 ２時間で２，４−ジフルオロフェニルマグネシウ ムブロミドの１Ｍ溶液が得られた。この溶液のう ち９．５mlを９．５mlの無水テトラヒドロフランで 希釈し、Ｎ−[(２Ｓ)−２−(３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロ ピオニル]モルホリン(２．２６ｇ)の無水テトラヒ ドロフラン溶液(２５ml)に、−３０℃から−２０ ℃の温度範囲で、２５分間で滴下した。滴下終了 後１時間をかけて２０℃まで温度をあげ、２０℃ でさらに２時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、飽 和塩化アンモニウム水溶液(２０ml)を加えた後、 酢酸エチル(１００ml)で抽出し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。減圧にて溶媒を留去し、残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサ ン：酢酸エチル＝１０：１)で精製すると、(２Ｓ) −２′，４′−ジフルオロ−２−(３，４，５，６−テ トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プ ロピオフェノン(１．０２ｇ)が、淡黄色油状物と して得られた。
ＩＲ(film)：3075,2950,2875,1695,1605,1500, 1422,1370,1265,1230,1132,1090,1030,970,848 cm-1 この化合物は以下に示す方法により光学純度の 測定を行なった。
(２Ｓ)−２′，４′−ジフルオロ−２−(３，４，
５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ シ)プロピオフェノン(９５mg)をエタノール(３ml) に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム( ２１mg)を加えて５５℃で１時間かき混ぜた。減 圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(２０ ml)に溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン：酢酸エ チル＝５：１)に付して精製すると(２Ｓ)−２′， ４′−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェ ノン(４０mg)が淡黄色油状物として得られた。
０．４６cm×２５cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相：ヘ キサン：イソプロピルアルコール＝９：１)で分 析したところ、鏡像異性体過剰率(ee)は９８．４ ％であった。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.41(3H,dd,J=7.0Hz, Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ），５．０１
（１Ｈ，ｍ），６．８６〜７.08(2 Ｈ，ｍ），７．９６〜８．０８（１Ｈ，ｍ） ＩＲ(film)：3450,1690,1612,1500,1430,1270, 1145,1100,1030,980,858cm-1 参考例２９ ジメチルスルホキシド(５ml)に６０％油性水素 化ナトリウム(８５mg)を加えた。約１５℃にて攪 拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージ ド(０．４９ｇ)を加え、室温にて１５分間かきま ぜた。反応液を氷冷し、(２Ｓ)−２′，４′−ジフ ルオロ−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イルオキシ)プロピオフェノン(０． ５０ｇ)のジメチルスルホキシド溶液(１．２ml)を 加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液に水( １０ml)，酢酸エチル(５０ml)を加えて分液し、 有機層は、飽和食塩水(１０ml)で２回洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出液 へキサン：酢酸エチル＝１０：１)に付し て精製をおこなうと、２−[(１Ｓ)−１−(３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル オキシ)エチル]−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)オキシラン(０．４０ｇ)が淡黄色油状物として 得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：１．１０〜１．２６（３
Ｈ，ｍ), １．４０〜１．９５（６Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，
ｍ），３．０５，３．３２（1H,d, Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２〜３．５９（１Ｈ，
ｍ），３．７６〜４．１２（２Ｈ,m), ４．７４〜４．９６（１Ｈ，ｍ），６．７２〜６．９
５（２Ｈ，ｍ），７．３２〜7.60(1 H,m) 参考例３０ ６０％油性水素化ナトリウム(０．２３ｇ)をジ メチルホルムアミド(５ml)中で分散させ、氷冷下 トリアゾール(０．５９ｇ)を加えて１５分間かき 混ぜた。２−[(１Ｓ)−１−(３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチ ル]−２−(２，４−ジフルオロフェニル)オキシラ ン(０．４０ｇ)のジメチルホルムアミド溶液(１ml) を加えて８０℃，３時間加熱した。冷後反応液に 冷水(１０ml)，酢酸エチル(５０ml)を加えて分液 し、水層は酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチ ル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出液 ジクロルメタ ン：酢酸エチル：アセトン＝６：１：１)に付し て精製し、得られたワックス状物をさらに酢酸エ チル−ヘキサンから２回再沈澱を行うと、(３Ｓ) −２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−(３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ ルオキシ)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イル)−２−ブタノール(０．２２ｇ)が無色 ワックス状物として得られた。
１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.99,1.12(3H,d,J= ６．４Ｈｚ），１．４０〜２．００（６Ｈ，ｍ），
３．４０〜３．６５（１Ｈ，ｍ), ３．８０〜４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４
５（１Ｈ，ｍ），４．３１（1H,s), 4.63(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,m),4.90(1H,d,J ＝１４．２Ｈｚ），６．６５〜６．８５（２Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．５０（１Ｈ,m), 7.72,7.73(1H,s),7.93,7.96(1H,s) 参考例３１ (３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３ −(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン− ２−イル)オキシ−１−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル)−２−ブタノール(０．２２ｇ) およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(４７ mg)をエタノール(４ml)に溶解し、５５℃で２時 間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピリジニ ウム(１０mg)を追加し、さらに２時間５５℃でか き混ぜた。冷後溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ ル(３０ml)を加え飽和食塩水(１０ml)で洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。エチルエーテルを加えて 析出結晶をろ取すると(２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４ −ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)−２，３−ブタンジオー ル(６０mg)が得られた。
mp. １１５〜１１７℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.97(3H,d,J=6.4Hz), ４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），
６．６９〜６．８２（２Ｈ，ｍ),7.35 〜７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），
７．８４（１Ｈ，ｓ） 参考例３２ (２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル)−２，３−ブタンジオール(５８mg)を酢酸エ チル(２ml)とジクロルメタン(０．５ml)の混液に 溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(６６μｌ)お よび塩化メタンスルホニル(３７μｌ)を加えた。
室温で２時間かき混ぜた後、反応液に酢酸エチル (３０ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫酸マグネシ ウム)、濃縮すると、(２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４− ジフルオロフェニル)−３−メタンスルホニルオ キシ−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)−２−ブタノールが油状物として得られ た。本品をメタノール(２ml)に溶解し、氷冷下で ２８％ナトリウムメチラート(１１６μｌ)を加え た。室温で３０分間かき混ぜた後、反応液にジク ロルメタン(３０ml)を加え、水洗乾燥(無水硫酸 マグネシウム)し、減圧にて溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液： 酢酸エチル−ジクロルメタン＝４：１)に付して 精製した後、ヘキサンから結晶化させると(２Ｓ， ３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３− メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル)メチルオキシラン(４２mg)が無色針状 晶として得られた。
mp. ８９〜９０℃ １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.20(1H,q,J=5.6Hz),4.43(1H,d,J=14.6Hz), ４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６８
〜６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９３〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.96(1H,s) 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏとして 計算値：Ｃ，57.37； Ｈ，4.41； Ｎ，16.73 実測値：Ｃ，56.98； Ｈ，4.40； Ｎ，16.53 ０．４６cm×２５cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相：ヘ キサン：イソプロパノール＝９：１)で分析した ところ、鏡像異性体過剰率は９７．９％であった。
参考例３３ (Ｒ)−(＋)−乳酸メチル(２５．０ｇ)をジクロ ルメタン(２５０ml)に溶解し、氷冷下p−トルエ ンスルホン酸・水和物(４５６mg)を加えた。続い て３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(２４．２ｇ)を ３０分間で滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応 液に５％重曹水(５０ml)を加えて激しくかき混ぜ た後、有機層を分離した。有機層はさらに５％重 曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下で溶媒を留去すると(２Ｒ)−２−(３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル オキシ)プロピオン酸メチル(４２．７g)が淡黄色 油状物として得られた。
参考例３４ (２Ｒ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオン酸メチ ル(４２．７ｇ)をエタノール(５１０ml)に溶解し、 氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１７０ml)を加 え、室温にて１時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、 ２６％酢酸水溶液(１２０ml)を加えた後、ジクロ ルメタン(２００ml)で３回抽出した。ジクロルメ タン層を合わせ、飽和食塩水(１００ml)で２回洗 浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶 媒を留去すると(２Ｒ)−２−(３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロ ピオン酸(３２ｇ)が無色ワックス状物として得ら れた。
(２Ｒ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオン酸(３２ ｇ)に無水テトラヒドロフラン(２５０ml)を加え、 室温でかき混ぜながら、１，１′−カルボニルジイ ミダゾール(３５．８ｇ)を１０分間で加えた。室 温で３０分間かき混ぜた後、氷冷し、モルホリン (３８．３ｇ)を１５分間で滴下した。氷浴上で１ ５分間かき混ぜた後、反応液を減圧下濃縮し、残 留物をジクロルメタン(３００ml)に溶解して飽和 食塩水(５０ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィーに付して精製し(溶出液 へキ サン：酢酸エチル＝１：４)、Ｎ[(２Ｒ)−２− (３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ −イルオキシ)プロピオニル]モルホリン(２５．７ ｇ)を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.39,1.44(3H,d,J= ６．８Ｈｚ），１．４５〜１．９６（６Ｈ，ｍ），
３．４０〜３，９５（１０Ｈ，m), ４．５２，４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．５９〜４．６５（１Ｈ，m) ＩＲ(film)：2945,2855,1662,1650,1462,1438, 1370,1270,1230,1112,1030,980cm-1 参考例３５ １−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン(９． ６９ｇ)を無水テトラヒドロフラン(５０ml)に溶 解し、室温でマグネシウム(削り状，１．２２ｇ) および微量のヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。
約２時間で２，４−ジフルオロフェニルマグネシ ウムブロミドの１Ｍ溶液が得られた。この溶液を ５０mlの無水テトラヒドロフランで希釈し、Ｎ− [(２Ｒ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオニル]モル ホリン(１２．７ｇ)の無水テトラヒドロフラン溶 液(１２５ml)に、−３０℃から−２０℃の温度範 囲で、４５分間で滴下した。滴下終了後１時間を かけて２０℃まで温度をあげ、２０℃でさらに１ 時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、飽和塩化アン モニウム水溶液(４０ml)を加えた後、酢酸エチル (３００ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。減圧にて溶媒を留去し、残留物をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン：酢酸エ チル＝１０：１)で精製すると、(２Ｒ)−２′，４′ −ジフルオロ−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオフェ ノン(５．０３ｇ)が、淡黄色油状物として得られ た。
ＩＲ(film)：3075,2950,2875,1695,1605,1500, 1422,1370,1266,1235,1138,1090,1030,970,850 cm-1 この化合物は以下に示す方法により光学純度の 測定を行なった。
(２Ｒ)−２′，４′−ジフルオロ−２−(３，４，
５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ シ)プロピオフェノン(１２１mg)をエタノール(３ ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウ ム(２５mg)を加えて５５℃で１時間かき混ぜた。
減圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(２ ０ml)に溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン：酢酸 エチル＝５：１)に付して精製すると(２Ｒ)−２′， ４′−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェ ノン(６２mg)が淡黄色油状物として得られた。
[α]Ｄ＋６８．７(c＝１．８ クロロホルム中) ０．４６cm×２５cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相：ヘ キサン：イソプロパノール＝９：１)で分析した ところ、(２Ｓ)配置の鏡像異性体はほとんど検出 されなかった。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.41(3H,dd,J=7.0Hz, J=1.6Hz),3.74(1H,d,J=7.0Hz),5.01(1H,m), ６．８６〜７．０８（２Ｈ，ｍ），７．９６〜８．０
８（１Ｈ，ｍ） ＩＲ(film)：3450,1690,1610,1500,1430,1268, 1140,1095,1030,980,855cm-1 参考例３６ ジメチルスルホキシド(５０ml)に６０％油性水 素化ナトリウム(０．８３３ｇ)を加えた。約１５ ℃にて攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウ ムヨージド(４．８０ｇ)を加え、室温にて１５分 間かきまぜた。反応液を氷冷し、(２Ｒ)−２′，４′ −ジフルオロ−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオフェ ノン(４．９０ｇ)のジメチルスルホキシド溶液( １０ml)を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応 液を氷水(１２０ml)に注入し、酢酸エチル(１５ ０ml，１００ml，１００ml)で抽出した。酢酸エ チル層を合わせ、水(５０ml)，飽和食塩水(５０ ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマト グラフィー(溶出液 へキサン：酢酸エチル＝ １０：１)に付して精製をおこなうと、２−[(１ Ｒ)−１−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−イルオキシ)エチル］−２−(２，４− ジフルオロフェニル)オキシラン(４．７０ｇ)が淡 黄色油状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：１．１０〜１．３０（３
Ｈ，ｍ), １．４０〜１．９５（６Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，
ｍ），３．０５，３．３２（1H,d, Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２〜３．６０（１Ｈ，
ｍ），３．７６〜４．１４（２Ｈ,m), ４．７６〜４．９３（１Ｈ，ｍ），６．７２〜６．９
５（２Ｈ，ｍ），７．３２〜7.60(1 H,m) ＩＲ(film)：2950,1618,1600,1510,1425,1270, 1140,1120,1075,1020,990,985,850cm-1 参考例３７ ６０％油性水素化ナトリウム(２．６４ｇ)をジ メチルホルムアミド(５０ml)中で分散させ、氷冷 下トリアゾール(６．８４ｇ)を加えて１５分間か き混ぜた。２−[(１Ｒ)−１−(３，４，５，６−テ トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エ チル]−２−(２，４−ジフルオロフェニル)オキシ ラン(４．７ｇ)のジメチルホルムアミド溶液(１０ ml)を加えて８０℃３時間加熱した。冷後、反応 液に冷水(２００ml)に注入し、酢酸エチル(１５０ ml)で３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水 (１００ml)で３回と飽和食塩水(１００ml)で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 ジクロルメタン：酢酸エチル：アセトン＝６： １：１)に付して精製すると、(３Ｒ)−２−(２， ４−ジフルオロフェニル)−３−(３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ) −１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ル)−２−ブタノール(４．４ｇ)が無色あめ状物 として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.99,1,12(3H,d,J= ６．４Ｈｚ），１．４０〜２．００（６Ｈ，ｍ），
３．４０〜３．６５（１Ｈ，ｍ), ３．８０〜４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４
５（１Ｈ，ｍ），４．２９（1H,s), 4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,m),4.90(1H,d,J ＝１４．２Ｈｚ），６．６５〜６．８３（２Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．５０（１Ｈ,m), 7.71,7.72(1H,s),7.91,7.94(1H,s) 参考例３８ (３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)− ３−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −２−イル)オキシ−１−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)−２−ブタノール(４．４ｇ) およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(０． ９３ｇ)をエタノール(５０ml)に溶解し、５５℃ で２時間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピ リジニウム(０．２０ｇ)を追加し、さらに２時間 ５５℃でかき混ぜた。冷後溶媒を留去し、残留物 に酢酸エチル(２５０ml)を加え水(５０ml)と飽和 食塩水(５０ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。エチルエーテルを加えて析出結晶をろ取する と、(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)−２，３−ブタンジオール(１．３７ｇ)が 得られた。
mp. １１５〜１１７℃ [α]Ｄ−８０．３°(c＝１．０メタノール中)１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.97(3H,d,J=6.4Hz), ４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），
６．６９〜６．８２（２Ｈ，ｍ),7.35 〜７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），
７．８５（Ｈ，ｓ） 参考例３９ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トロアゾール−１− イル)−２，３−ブタンジオール(１．２５ｇ)を酢 酸エチル(４０ml)とジクロルメタン(１０ml)の混 液に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(０．８４ ml)および塩化メタンスルホニル(０．４８ml)を加 えた。室温で３０分間かき混ぜた後、反応液に酢 酸エチル(５０ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫酸 マグネシウム)、濃縮すると、(２Ｒ，３Ｒ)−２− (２，４−ジフルオロフェニル)−３−メタンスル ホニルオキシ−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−１−イル)−２−ブタノールが油状物とし て得られた。本品をメタノール(４０ml)に溶解し、 氷冷下で２８％ナトリウムメチラート(１．１６ml) を加えた。室温で３０分間かき混ぜた後、反応液 を減圧下で約１０mlにまで濃縮した。残留物に酢 酸エチル(１００ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫 酸マグネシウム)後減圧にて溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル−ジクロルメタン＝４：１)に付して 精製した後、酢酸エチルとヘキサンの混液から再 結晶すると、(２Ｒ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフル オロフェニル)−３−メチル−２−[(１Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−１−イル)メチル]オキシラン (５２０mg)が無色針状晶として得られた。
mp. ８９〜９０℃ １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.20(1H,q,J=5.6Hz),4.43(1H,d,J=14.6Hz), ４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６８
〜６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９３〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s) 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏとして 計算値：Ｃ，57.37； Ｈ，4.41； Ｎ，16.73 実測値：Ｃ，57.27； Ｈ，4.43； Ｎ，16.83 ０．４６cm×２５cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相：ヘ キサン：イソプロピルアルコール＝９：１)で分 析したところ、鏡像異性体過剰率は９９．２％で あった。
参考例４０ (Ｒ)−乳酸メチル(１０４ｇ)、モルホリン(２６ ０ml)の混合物を８５℃で６０時間加熱した。反 応液を減圧にて濃縮し、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（シリカゲル８００g、溶出液ヘキ サン−酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）に付し て精製すると、淡黄色油状のＮ−[(２Ｒ)−２− ヒドロキシプロピオニル]モルホリン(１４１g)が 得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.34(3H,d,J=6.6Hz), 3.43(2H,t,J=4.8Hz),3.55−3.80(6H,m),3.79 (1H,d),4.45(1H,m) [α]Ｄ＝＋０．９８°(c＝５．２４ in ＣＨＣｌ
３ ) 参考例４１ Ｎ−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオニル]モ ルホリン(１４１g)のジクロルメタン(５００ml) 溶液に、p−トルエンスルホン酸−水和物(１．６ ７g)を加え、氷冷下で３，４−ジヒドロ−２Ｈ− ピラン(８９．３g)を滴下した(３０分間)。室温で ３０分間かきまぜた後、反応液を５％重曹水 (１５０ml×２)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシ ウム)後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリ カゲルクロマトグラフィーに付して[シリカゲル ８００g、溶出ヘキサン−酢酸エチル＝８：１ →酢酸エチル]精製すると淡黄色油状のＮ−[(２ Ｒ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−イルオキシ)プロピオニル]モルホリ ン(１８４g)が得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.39,1.44(3H,d,J=6. 8Hz),1.40−1.95(6H,m),3.40−3,95(10H,m), 4.48−4.75(2H,m) [α]Ｄ＝＋３４．９°(c＝６．３ in ＣＨＣｌ３ ) 参考例４２ 参考例２４で(２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４− ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２，３−ブタンジオール を再結晶で得た際の再結母液を減圧留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢 酸エチル：メタノール＝３０：１)で分離、精製 すると第１流出分として(２ＲＳ，３ＲＳ)−２− (２，４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル)−２，３−ブタ ンジオールが得られた。メタノールから再結晶し、 ジアステレオマーとして９８％純度の無色プリズ ム晶(１．９g)を得た。
mp. １４６〜１４８℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.26(3H,d,J＝ 5.8H
z), 2.41〜2.52(1H,m),3.92〜4.07(1H,m),4.57(1H, d,J＝14Hz),5.03(1H,s),5.04(1H,d,J＝ 14Hz), 6.68〜6.87(2H,m),7.50〜7.68(1H,m),7.79(1H, s),8.05(1H,s) 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｏ２として 計算値： Ｃ，55.53； Ｈ，4.87； Ｎ，15.61 実測値： Ｃ，53.70； Ｈ，4.97； Ｎ，15.59 実施例４３ 参考例４２で得た(２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２， ４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル)−２，３−ブタンジオ ール(１．１g)を参考例２５と同様にして、塩化メ タンスルホニル(０．３５ml)と反応させた後、２８ ％ナトリウムメチラートメタノール溶液で処理す ると(２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオロ フェニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)メチルオキシランが得 られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢 酸エチル：塩化メチレン＝４：１)で精製し、黄 色油状物(０．８g)を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.06(3H,d,J＝ 5.4H
z), 3.18（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝5.4,10.7Hz),4.42(1H,d,J＝15H
z) ,4.81(1H,d,J＝15Hz),6.76〜6.92(2H,m),7.07 〜7.20(1H,m),7.86(1H,s),8.07(1H,s) 参考例４４−５０ 参考例１２と同様にしてイミダゾール−２−カ ルボキシアルデヒドと、表８に示したアルキル化 剤を反応させ(Step 1)、得られた置換体を精製す ることなく水素化ホウ素ナトリウムで還元し (Step 2)、つづいて塩化チオニルでクロル化して (Step 3)、２−クロロメチルイミダゾール誘導体 (表８)を得た。
参考例５１ ３(p−メトキシベンジルチオ)プロピオンア ルデヒド(５．７g)のエタノール(１００ml)溶液に ０℃で４０％グリオキザール水溶液(４．３g)を加 え、次に３０％アンモニア水溶液(４．１ml)を− １０℃で加えた。反応室を室温で１時間攪拌した 後、４０％グリオキザール水溶液(４．０ml)，３０ ％アンモニア水溶液(４．１ml)を加え更に１時間 攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩酸酸 性とし塩化メチレン(３０ml×２回)で洗浄し、水 層を水酸化ナトリウム水でpH８とし塩化メチレ ン(３０ml×３回)で抽出した。抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にエ タノールと酢酸エチルを加えると、２−[２−(p −メトキシベンジルチオ)エチル]イミダゾール (２．７g)が結晶として析出した。母液をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(３cm×１５cm)に付 しメタノール−塩化メチレン(１：９)で溶出した。
目的分画を減圧濃縮するとさらに１．１gが結晶と して得られた。
mp. １１６〜１１８℃(無色板状晶)１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：2.68(2H,t,J＝7. 0Hz),2.85(2H,t,J＝7.0Hz),3.65(2H,s),3.73 (3H,s),6,87(2H,d,J＝8.8Hz),7.23(2H,d,J＝8. 8Hz),6.7〜7.1(2H,br.),11.73(1H,br.) 元素分析値 Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２ＯＳとして 計算値：Ｃ，62.87； Ｈ，6.49； Ｎ，11.28 実験値：Ｃ，62.86； Ｈ，6.45； Ｎ，11.29 ２−[２−(p−メトキシベンジルチオ)エチル] イミダゾール(１．５g)のジメチルホルムアミド (１５ml)溶液に０℃で６０％油性水素化ナトリウ ム(０．２９g)を加えた。１５分後，−２０℃でヨ ウ化メチル(０．４１ml)を加え、１０分間攪拌し た。反応液を水(６０ml)に加え塩化メチレン (２０ml×３回)で抽出した。有機層を水(２０ml) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (３cm×１５cm)に付し、メタノール−塩化メチレ ン(５：９５)で溶出した。目的分画を減圧濃縮し １−メチル−２−[２−(p−メトキシベンジルチ オ)エチル]イミダゾール(１．６ｇ)を無色油状物と して得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：2.8〜2.95(4H,m),3.5 4(3H,s),3.65(2H,s),3.79(3H,s),6.78(1H,d,J ＝1.4Hz),6.54(2H,d,J＝8.6Hz),6.94(1H,d,J＝ 1.4Hz),7.24(2H,d,J＝8.6Hz) １−メチル−２−［２−(ｐ−メトキシベンジル チオ)エチル]イミダゾール(１．４g)をトルフルオ ロ酢酸(２５ml)とアニソール(１０ml)の混液に溶 解し、０℃で酢酸水銀(II)(１．９g)を加え、１時 間４５分攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に 石油エーテル(５０ml)を加えた。上澄液を除去し 残留物にジエチルエーテル(３０ml)を加え粉末化 後、濾過し、白色粉末(２．６g)を得た。本粉末 (１．０g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５．０ ml)に溶解し、０℃で１０分間硫化水素を通じた。
反応液に窒素を通じて過剰の硫化水素を除去した。
不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、１−メチル −２−(２−メルカプトエチル)イミダゾール(０． ５g)を無色油状物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：2.74(1H,t,J＝7. 0Hz),2.88(2H,d,J＝7.0Hz,d,J＝12Hz),3.1〜3. 4(2H,m),3.82(3H,s),7.61(1H,d,J＝2.0Hz),7.6 3(1H,d,J＝2.0Hz) 参考例５２ ３７％ホルムアルデヒド水溶液(８．９ｇ)と４ ０％グリオキサール水溶液(１６ｇ)を含んだメタ ノール(３１ml)溶液に氷冷化でかき混ぜながらシ クロプロピルアミン(６．３ｇ)と２８％アンモニ ア水溶液(７．６ｇ)のメタノール(５．０ml)溶液を ２５分間で滴下した。滴下終了後１時間０℃で攪 拌し、その後、減圧下で濃縮し、液量をおよそ１ ０mlにした。不溶物を濾過して除き、濾液に水(２ ００ml)を加えた。得られた水溶液をヘキサン(１ ００ml×４)およびヘキサン(５０ml)とジエチル エーテル(３０ml)の混液で洗浄した。次に本水溶 液に食塩を加えて飽和し、酢酸エチル(１００ml ×８)で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水(５ ０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去すると、粗１−シクロプロピルイミダゾ ール(４．２ｇ)が無色粉末として得られた。本品 (３．５ｇ)とパラホルムアルデヒド(３．０ｇ)の混 合物を１７０℃で３０分間加熱し、さらにパラホ ルムアルデヒド(２．０ｇ)を追加し、２０分間１ ７０℃で加熱した。さらにパラホルムアルデヒド (２．０ｇ)を加え２０分間１７０℃で加熱した。
反応液を氷冷後メタノール(２０ml)に溶解し、飽 和食塩水(２０ml)を加え、酢酸エチル(４０ml× ２)で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(３×１５cm)に付し、メ タノール−ジクロロメタン(１：９)で溶出し、目 的分画を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−ジ エチルエーテルの混液を加え１−シクロプロピル −２−ヒドロキシメチルイミダゾール(０．７ｇ) を無色結晶として得た。本化合物(０．７ｇ)を塩 化チオニル(７ml)に０℃で加え５分間かき混ぜた 後、反応液を１５分間還流させた。過剰な塩化チ オニルを減圧留去し、残留物にジエチルエーテル を加え粉末化し、濾取した。本粉末をエタノール −ジエチルエーテルの混液から再結晶し、１−シ クロプロピル−２−クロロメチルイミダゾール・ 塩酸塩(０．７５ｇ)を得た。
１−シクロプロピル−２−ヒドロキシメチルイ ミダゾール mp. ９０〜９５℃ 無色板状晶１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：０．９〜１．２（４Ｈ，
ｍ），3.25 〜３．４０（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），
５．９（１Ｈ，ｂｒ．），６．86(2 H,s). 元素分析値 Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏとして 計算値：Ｃ，60.85； Ｈ，7.29； Ｎ，20.27 実測値：Ｃ，60.83； Ｈ，7.29； Ｎ，20.24 １−シクロプロピル−２−クロロメチルイミダ ゾール・塩酸塩 mp. １００〜１０１℃ 無色プリズム晶１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ：１．１〜１．３（４
Ｈ，ｍ), ３．５６〜３．８０（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，
ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，J=2.0 Hz),7.80(1H,d,J=2.0Hz). 元素分析値 Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，43.55； Ｈ，5.22； Ｎ，14.51 実測値：Ｃ，43.61； Ｈ，5.22； Ｎ，14.37 参考例５３ グリコール酸ヒドラジド(５．０ｇ)のメタノー ル溶液(５０ml)に２０℃でシクロプロピルイソチ オシアネート(５．５ｇ)を加えた。１時間かき混 ぜた後、０℃にて水(３０ml)を加え、さらに５Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１１ml)を滴下した。その後２０ ℃にもどし、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 して液量を約１０mlとし、エタノール(１００ml) で希釈した後、５Ｎ ＨＣｌ水溶液(１１ml)を氷冷 下で滴下した。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固 し、４−シクロプロピル−５−ヒドロキシメチル −３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー ルの粗結晶(６．４ｇ)を得た。本化合物(３．０ｇ) を濃硝酸(ｄ＝１．３８)(４．６ｍｌ)，水(１２ml)と 亜硝酸ナトリウム(１０mg)の混合溶液に６０℃で 加えた。次に濃硝酸(１．０ml)を器壁に付着した トリアゾール化合物に接触させたところ、反応が 始まり、内部温度は９０℃〜１００℃に達し、瞬 時に反応が終了した。反応液を氷冷し、ＮａＯＨ 水溶液で中和し、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(３×１０cm)に付し、メ タノール−ジクロロメタン(１：４)で溶出し、目 的分画を濃縮し、４−シクロプロピル−３−ヒド ロキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール(２ ．０ｇ)を得た。本品(１．０ｇ)を塩化チオニル(１ ０ml)に０℃で加え、得られた溶液を２０分間環 流した。冷後過剰な塩化チオニルを減圧留去し、 残留物にジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾 取した。本品をエタノールと酢酸エチルの混液か ら再結晶し、４−シクロプロピル−３−クロロメ チル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩(１．３４ｇ) を得た。
４−シクロプロピル−５−ヒドロキシメチル− ３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール mp. １５９〜１６０℃ 無色プリズム晶１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ：１．０〜１．２（４
Ｈ,m), ２．９〜３．０（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｂ
ｒ．），４．５１（２Ｈ，ｓ） ,5,60 (1H,br.). 元素分析値 Ｃ６Ｈ９Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，42.09; Ｈ，5.30; Ｎ，24.54 実測値：Ｃ，42.11; Ｈ，5.34; Ｎ，24.50 ４−シクロプロピル−３−ヒドロキシメチル− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ：1.01(4H,d,,J=5.4 Ｈｚ），３．３〜３．５（１Ｈ，ｍ），４．６４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），5.50(1 H,t,J=5.8Hz),8.42(1H,s). ＳＩＭＳ(m/z)：１４０(ＭＨ)+ ４−シクロプロピル−３−クロロメチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール塩酸塩 mp. ６０〜６５℃ 無色針状晶１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ：１．０〜１．３（４
Ｈ,m)， ３．５〜３．７（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，
ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）． 元素分析値 Ｃ６Ｈ８ＣｌＮ３・ＨＣｌ0.5Ｈ２Ｏと して 計算値：Ｃ，35.49; Ｈ，4.96; Ｎ，20.69 実測値：Ｃ，35.86; Ｈ，4.55; Ｎ，20.30 参考例５４ ブロモピルビン酸エチル(６．８２ｇ)，２，２， ２−トイフルオロチオアセトアミド(４．５２ｇ) およびエタノール(３０ml)の混合物を３時間環流 した。冷後、エタノールを減圧留去し、残留物に 水(４０ml)を加え、酢酸エチル(６０ml)で２回抽 出した。抽出液を水(４０ml)で洗浄後、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(２．５×４５cm)に付 し、酢酸エチル−ヘキサン(１：５)で溶出した。
目的分画を濃縮すると２−トリフルオロメチル− ４−チアゾールカルボン酸エチルエステル(２．２ ｇ)が淡黄色針状晶として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.43(3H,t,J=7Hz), 4.48(2H,q,J=7Hz),8.40(1H,s). 水素化リチウムアルミニウム(０．３３ｇ)を無 水エーテル(４０ml)に加えた。本混液に２−トリ フルオロメチル−４−チアゾールカルボン酸エチ ルエステル(２ｇ)の無水エーテル(２０ml)溶液を 滴下した。滴下終了後３時間室温で攪拌した。反 応溶液に氷冷しながら水(２０ml)を滴下し過剰の 還元剤を分解した。酢酸エチル(５０ml)および水 (２５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層 を水(２５ml)と飽和食塩水(２５ml)で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(２．５×３ ０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(３：１)で 溶出した。目的分画を濃縮すると２−トリフルオ ロメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール(１． １ｇ)が淡黄色油状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：2.50(1H,bs),4.87(2H, d,J=5Hz),7.50(1H,s). ２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシメチ ルチアゾール(１ｇ)をクロロホルム(１０ml)に溶 解し、氷冷下塩化チオニル(２．０ml)を滴下した。
滴下後４時間環流した。冷後、過剰な塩化チオニ ルを減圧留去し、残留物にジクロロメタン(３０ ml)を加え、重曹水(２０ml)と水(２０ml)で順次 洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(２ ．５×２０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(１ ：３)で溶出した。目的分画を濃縮すると２−ト リフルオロメチル−４−クロロメチルチアゾール (０．６６ｇ)が淡赤色油状物として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：4.62(2H,s),7.57(1H, s) 参考例５５ ブロモルピルビン酸エチル(３．６ｇ)，シクロプ ロパンチオアミド(２．２ｇ)およびエタノール(３ ０ml)の混合物を２時間環流した。冷後、エタノ ールを減圧留去し、残留物に水(３０ml)を加え、 酢酸エチル(５０ml)で２回抽出した。抽出液を水 (３０ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ フィー(２．５×３０cm)に付し、酢酸エチル−ヘ キサン(１：３)で溶出した。目的分画を濃縮する と２−シクロプロピル−４−チアゾールカルボン 酸エチルエステル(０．８４ｇ)が淡い黄色針状結晶 として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.01-1.24(4H,m), 1.40(3H,t,J=7Hz),2.23-2.50(1H,m),4.41(2H,q, J=7Hz),7,95(1H,s) 水素化リチウムアルミニウム(０．３２ｇ)を無 水エーテル(４０ml)に加えて得られた混液に２− シクロプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチ ルエステル(１．６５ｇ)の無水エーテル(１０ml) 溶液を滴下した。滴下終了後１時間室温で攪拌し た。応溶液に氷冷しながら水(２０ml)を滴下し 過剰の還元剤を分解した。酢酸エチル(５０ml)お よび水(２５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水(２５ml)と飽和食塩水(２５ml)で順次 洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(２ ．５×３０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(２ ：１)で溶出した。目的分画を濃縮すると２−シ クロプロピル−４−ヒドロキシメチルチアゾール (０．９４ｇ)が淡黄色針状結晶として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.98-1.18(4H,m), 2.24-2.39(1H,m),3.20(1H,bs),4.70(2H,d,J=5 Hz),6.93(1H,s) ２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチルチ アゾール(０．９ｇ)をクロロホルム(１０ml)に溶 解し、氷冷下塩化チオニル(０．６８ml)を滴下し た。滴下後室温で３０分間攪拌した。過剰の塩化 チオニルを減圧留去し、残留物にジエチルエーテ ルを加えると２−シクロプロピル−４−クロロメ チルチアゾール・塩酸塩(１．１ｇ)が淡かっ色粉 末晶として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ＤＭＳＯ)δ：0.93-1.18(4H,m), 2.32-2.48(1H,m),4.72(2H,s),7.47(1H,s). mp. １０８〜１１０℃ 参考例５６ 参考例３１で(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフ ルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル)−２，３−ブタンジオールを再 結晶で得た際の再結晶母液を減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液，酢 酸エチル)に付して分離精製すると第一流出分と して(２Ｓ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフエ ニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)−２，３−ブタンジオールが得られた。
融点 １５４−１５６℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.27(3H,dd,J=6.4Hz, J=1.6Hz),2.44(1H,d,OH),3.99(1H,m),4.56(1H, dd,J=14Hz,J=1.6Hz),5.05(1H,dd,J=14Hz,1.6Hz) ,6.65-6.86(2H,m),7.50-7.62(1H,m),7.80(1H,s) ,8.05(1H,s), ＩＲ(ＫＢｒ)cm-1：3400,1615,1500,1420,1275, 1200,1135 参考例５７ (２Ｓ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフエニ ル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル)−２，３−ブタンジオール(２．５ｇ)を酢酸 エチル(４０ml)に溶解し、氷冷下でトリエチルア ミン(１．８２ml)および塩化メタンスルホニル(１． ５１ｇ)を加えた。室温で３０分間かき混ぜた後、 反応液に酢酸エチル(４０ml)を加え、水洗、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、濃縮すると、(２Ｓ， ３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフエニル)−３− メタンスルホニルオキシ−１−(１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル)−２−ブタノールが 油状物として得られた。本品をメタノール(４０ ml)に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメチラ ートメタノール溶液(２．０４ｇ)を加えた。室温 で３０分間かき混ぜた後、反応液を減圧下で濃縮 し、残留物に酢酸エチル(１００ml)を加えて水洗、 乾燥(無水硫酸マグネシウム)した。減圧にて溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(溶出液 酢酸エチル−ジクロルメタン＝４： １)に付して精製すると(２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４ −ジフルオロフエニル)−３−メチル−２−[(１ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)メチル] オキシラン(１．６２ｇ)が無色油状物として得ら れた。本品は冷凍庫中で無色固体となった。
融点 ４１−４３℃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.06(3H,d,J=5.4Hz),3.18(1 H,q,J=5.4Hz),4.42(1H,d,J=15Hz),4.80(1H,d,J =15Hz),6.76-6.90(2H,m),7,07-7.20(1H,m), 7.85(1H,s),8.06(1H,s). ＩＲ(ＫＢｒ)cm−１：3150,1615,1595,1502,1420, 1270,1130 参考例５８ 参考例３８で(２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフ ルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル)−２，３−ブタンジオールを再 結晶で得た際の再結晶母液を減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 酢 酸エチル)に付して分離精製すると第一流出分と して(２Ｒ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)２，３−ブタンジオールが得られた。
融点 １５６−１５７℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.27(3H,dd,J=6.4Hz, J=1.6Hz),2.42(1H,d,OH),3.99(1H,m),4.57(1H, dd,J=14Hz,J=1.6Hz),5.05(1H,dd,J=14Hz,1.6Hz) ,6.67-6.86(2H,m),7.50-7.62(1H,m),7.80(1H,s) ,8.04(1H,s). ＩＲ(ＫＢｒ)cm-1：3350,1615,1510,1420,1275, 1200,1130 参考例５９ (２Ｒ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル)−２，３−ブタンジオール(０．１８ｇ)を酢 酸エチル(４ml)に溶解し、氷冷下でトリエチルア ミン(０．１０ml)および塩化メタンスルホニル(８ ４mg)を加えた。室温で３０分間かき混ぜた後、 反応液に酢酸エチル(１０ml)を加え、水洗、乾燥 (無水流酸マグネシウム)後、濃縮すると、(２Ｒ， ３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３− メタンスルホニルオキシ−１−(１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル)−２−ブタノールが 油状物として得られた。本品をメタノール(６ml) に溶解し、氷冷下で５．６％ナトリウムメチラー トメタノール溶液(０．７６ml)を加えた。室温で ３０分間かき混ぜた後、反応液を減圧下で濃縮し、 残留物に酢酸エチル(３０ml)を加えて水洗、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)した。減圧にて溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出液 ヘキサン−酢酸エチル＝１：２)に付して 精製すると(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオ ロフェニル)−３−メチル−２−[(１Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−１−イル)メチル]オキシラ ン(０．１５ｇ)が無色油状物として得られた。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.06(3H,d,J=5.4Hz),3.18(1 H,q,J=5.4Hz),4.42(1H,d,J=15Hz),4.80(1H,d,J =15Hz),6.76-6.90(2H,m),7.07-7.20(1H,m),7.8 5(1H,s),8.06(1H,s). ＩＲ(film)cm-1：1615,1595,1505,1420,1270, 1140 実施例１ ２−(２，４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル)オ キシラン(１．２ｇ)，１−(２−メルカプトエチル) ベンズイミダゾール(１．１ｇ)をジメチルホルムア ミド(２０ml)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウ ム(６０％in oil：０．３６ｇ)を加えて９０分間か くはんした。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、、 残留物に水(５０ml)を加えて酢酸エチルで抽出し た。抽出液を水，飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (ＭｇＳＯ４)し、減圧留去した。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー(２．５×４０cm)に付し、 酢酸エチル−アセトン−メタノール(６：２：１) で溶出した。目的分画を濃縮すると化合物１ (１．１ｇ)が無色粉末として得られた。
元素分析値 Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５ＯＳ・0.5Ｈ２Ｏと
し て 計算値：Ｃ，56.59; Ｈ，4.75; Ｎ，16.50 実測値：Ｃ，57.07; Ｈ，4.96; Ｎ，15.98１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：２．８１〜３．１２
（４Ｈ，ｍ）， ４．３０〜４．３７（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，
ｓ），６．７４〜６．８２ (2H,m), ７．２８〜７．５０（５Ｈ，ｍ），７．７１〜７．８
３（１Ｈ，ｂ），７．８１（1H,s), 7.88(1H,s),7.93(1H,s) ＳＩＭＳ m/z(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１６ 実施例２ ２−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ル)エタンチオール(４．５ｇ)，２−(２，４−ジフ ルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イルメチル)オキシラン・メタンス ルホン酸塩(４ｇ)，炭酸カリウム(６．５ｇ)とジメ チルホルムアミド(２０ml)の混液を７０℃で１時 間かくはんした。冷後、反応液に水(１５０ml)を 加え、食塩で飽和し、酢酸エチル(１５０ｍｌ×３） で抽出した。抽出液を水洗(５０ｍｌ×３)し、乾燥 (無水硫酸ナトリウム)後、減圧留去すると、黄色 油状物が得られた。本品をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(酢酸エチル：アセトン：メタノ ール＝６：２：１)で精製し、得られた油状物を エチルエーテルと酢酸エチルの混液から再結晶す ると、化合物２(０．８５ｇ)の無色プリズム晶とし て得られた。
融点 １１４−１１５℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ６ＯＳとして 計算値：Ｃ，49.17; Ｈ，4.40; Ｎ，22.94 実測値：Ｃ，48.93; Ｈ，4.40; Ｎ，22.87 実施例３ 化合物２(０．２ｇ)を塩化メチレン(１０ml)に溶 解し、室温でかき混ぜながらm−クロロ過安息香 酸(純度８５％：０．２９ｇ)を加えた。室温で１６ 時間かくはんした後、５％重ソウ水で洗浄し、乾 燥(ＭｇＳＯ４)後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(１．５×１５cm) に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノール(８ ：２：１)で溶出した。目的分画を濃縮すると化 合物３(０．１２ｇ)が無色粉末として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：３．３６〜３．７９
（４Ｈ，ｍ）， ４．６３〜４．７９（３Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５.61(1 Ｈ，ｓ），６．７８〜６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３
８〜７．５３（１Ｈ，ｍ），7.86(1 Ｈ，ｓ），７．９１〜７．９５（２Ｈ，ｍ），８．１
８（１Ｈ，ｓ） ＳＩＭＳスペクトル(m/z)：３９９(Ｍ＋Ｈ)＋ 実施例４ 化合物２(０．３ｇ)を塩化メチレン(１５ml)に溶 解し、氷冷下でかき混ぜながらm−クロロ過安息 香酸(純度８５％：０．２２ｇ)を加えた。氷冷下で、 ２時間かくはんしたのち、５％重ソウ水で洗浄し、 乾燥(ＭｇＳＯ４)後、減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(１．５×２０cm) に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノール(５ ：４：１)に溶出した。目的分画を濃縮すると化 合物４(０．０７ｇ)が無色粉末として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：２．８７〜３．４８
（４Ｈ，ｍ）， ４．３６〜４．７２（４Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，
ｂｓ），６．８１〜７．０２(2H,m) ，７．５９〜７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８５〜７．
９９（２Ｈ，ｍ），８．１１(1H,s) ,8.15(1H,s) 実施例５ ２−(１−イミダゾリル)エタンチオール(４．５ ｇ)，２−(２，４−ジフルオロフェニル)−２−(１ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル) オキシラン・メタンスルホン酸塩(４ｇ)，炭酸カ リウム(６．５ｇ)とジメチルホルムアミド(３０ml) の混液を７０℃で１時間かき混ぜた。冷後、反応 液に水(１５０ml)を加えて、食塩で飽和し、酢酸 エチル(１００ml×３)で抽出した。抽出液を水洗 (３０ｍｌ×３）し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、 減圧留去すると、無色油状物が得られた。本品を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ ル：アセトン：メタノール＝６：２：１)で精製 し、得られた油状物をエチルエーテルから再結晶 すると、化合物５(１．２８ｇ)が無色粉末状晶とし て得られた。融点 １０３−１０５℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ５ＯＳとして 計算値：Ｃ，52.59; Ｈ，4.69; Ｎ，19.17 実測値：Ｃ，52.32; Ｈ，4.69; Ｎ，19.03 実施例６ 実施例３と同様にして化合物５(０．３ｇ)をm− クロロ過安息香酸(０．３７ｇ)で酸化すると、化合 物６(０．１７ｇ，５１％)が無色粉末として得られ た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：３．５１〜３．７３
（４Ｈ，ｍ）， ４．３７〜４．４３（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４.80(1 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｂ
ｓ），６．８０〜６．９９（４H,m), ７．４０〜７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，
ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ） ＳＩＭＳスペクトル(m/z)：３９８(Ｍ＋Ｈ)＋ 実施例７−１２ 実施例１と同様にして、２−(２，４−ジフルオ ロフェニル)−２−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イルメチル)オキシラン(表８中でエポキ シ体と称す)と表８に示した各種チオール化合物 と反応させ、化合物７，８，９(１０，１１)， １７ ，１９，２０を得た。
実施例１３ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イルメチル)オキシラン(０．５ｇ)， ２−メルカプト−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シク ロペンタチアゾール(０．３８ｇ)，１Ｍフッ化テト ラブチルアンモニウム溶液(２．２ml)のエタノー ル(１５ml)溶液を４時間環流した。エタノールを 減圧留去し、残留物に水(２５ml)を加えて酢酸エ チルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で洗浄 後、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２．５×４ ０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(３：２)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にエーテル −ヘキサン(２：１)を加えると化合物１２(０．３ ４ｇ)が無色プリズム晶として得られた。
mp. ７０〜７２℃ 元素分析値 Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳ２として 計算値：Ｃ，52.93; Ｈ，4.44; Ｎ，13.72 実測値：Ｃ，52.65; Ｈ，4.38; Ｎ，13.70 １ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.22(3H,d,J=7.2Hz) ，２．４３〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８７〜２．
９９（４Ｈ，ｍ），４．０２(1H,q, Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．６４
〜６．８２（２Ｈ，ｍ），７.08(1 Ｈ，ｓ），７．３９〜７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６
７（１Ｈ，ｓ），８．０６（1H,s) 実施例１４ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イルメチル)オキシラン(０．５ｇ)， １−(２−メルカプトエチル)−１Ｈ−１，２，４− トリアゾール(０．３１ｇ)，１Ｍフッ化テトラブ チルアンモニウム溶液(２．２ml)のエタノール溶 液(２０ml)溶液を１２時間環流した。エタノール を減圧留去し、残留物に水(２５ml)を加えて酢酸 エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で洗 浄後、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２．５× ４０cm)に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノ ル(１０：２：１)で溶出した。目的分画を濃縮 すると化合物１３(０．４ｇ)が油状物として得られ た。
１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.11(3H,d,J=7.2Hz) ，３．０９〜３．３８（３Ｈ，ｍ），４．３７〜４．
５９（２Ｈ，ｍ），４．７３(1H,d, J=14Hz),4.93(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,bs),6.96 〜６．７８（２Ｈ，ｍ）７．２９〜７．４１（１Ｈ，
ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）,7.7 9(1H,s),8.02(1H,s),8,19(1H,s) 本品(０．１４ｇ)を酢酸エチル中塩化水素−酢酸 エチルで処理すると塩酸塩(０．１１ｇ)が無色粉末 晶として得られた。
mp. １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ６ＯＳ・２ＨＣｌ・ ０．５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，41.57; Ｈ，4.58; Ｎ，18.18 実測値：Ｃ，41.87; Ｈ，4.41; Ｎ，18.45 実施例１５ 実施例３と同様にして化合物１３(０．２ｇ)をm −クロロ過安息香酸(０．２８ｇ)で酸化すると、化 合物１４(０．８ｇ，３７％)が無色粉末として得ら れた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.22(3H,d,J=7.2Hz) ，３．５６〜４．０８（３Ｈ，ｍ），４．７６〜４．
８２（２Ｈ，ｍ），４．９１(1H,d, J=14.2Hz),5.36(1H,d,J=14,2Hz),5.71(1H,s), ６．７１〜６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１８〜７．３
２（１Ｈ，ｍ），７．７５（1H,s) ,7.77(1H,s),8.00(1H,s),8,25(1H,s) ＳＩＭスペクトル(m/z)：４１３(Ｍ＋Ｈ)＋ 実施例１６ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール１−イルメチル)オキシラン(０．６０ｇ) ，ピリジン−４−メタンチオール(０．４５ｇ)，２ ８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(０．５ ５ｇ)のエタノール(１２ml)溶液を１時間環流した。
エタノールを減圧留去し、残留物をシリカゲルク トマトグラフィー(２．５×１５cm)に付し、メタ ノール−酢酸エチル(５：９５)で溶出した。目的 分画を濃縮し、残留物に酢酸エチル−ジエチルエ ーテルの混液を加えると、化合物１５(０．６７ｇ) が無色針状結晶として得られた。
mp. ９８〜９９℃ 元素分析値 Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳとして 計算値：Ｃ，57.43; Ｈ，4.82; Ｎ，14.88 実測値：Ｃ，57.12; Ｈ，4.70; Ｎ，14.78１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.14(3H,d,J=6.80 Hz),3.16(1H,q,J=6.80Hz),3.80(1H,d,J=13.8Hz) ,3.92(1H,d,J=13.8Hz),4.57(1H,d,J=14.2Hz), ４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ），５．０４
（１Ｈ，ｓ），６．６４〜6.77(2 Ｈ，ｍ），７．２８〜７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈz), 7.74(1H,s),7.76(1H,s),8,59(2H,d,J=6.0Hz) 実施例１７−１９ 実施例１６と同様にして(２ＲＳ，３ＳＲ)−２ −(２，４−ジフルオロフェニル)−３−メチル− ２−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル)オキシラン(表１０中でメチルエポキシ体 と称する)と表１０に示した各種チオール化合物 と反応させると化合物１６，２２，２３が得られ た。
実施例２０ ２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−メル カプト−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル)プロパン−２−オール(１．２ｇ)，２−(２ −クロロエチルチオ)−１−メチルイミダゾール( １．２ｇ)，２８％ナトリウムメチラート−メタノ ール溶液(０．９４ｇ)のエタノール(３０ml)溶液を ２時間環流した。エタノールを減圧留去し、残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(３．５×１５ cm)に付し、メタノール−酢酸エチル(５：９５) で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にジクロ ルメタン−ジエチルエーテルを加えると、化合物１８ (０．９０ｇ)が無色針状結晶として得られた。
mp. ９２〜９３℃ 元素分析値 Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５ＯＳ２として 計算値：Ｃ，49.62; Ｈ，4.65; Ｎ，17.02 実測値：Ｃ，49.45; Ｈ，4.71; Ｎ，16.84１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：2.89(2H,b,t,J= ７．４０Ｈｚ），３．２２〜３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１4.8Hz) ,3.39(1H,d,J=14,8Hz),3.57(3H,s),4.65(1H,d, J=14,2Hz),4.75(1H,d,J=14.2Hz),6.19(1H,s), ６．７４〜６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，
ｓ，），６．９８（１Ｈ，ｓ),7.47 〜７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），
８，０７（１Ｈ，ｓ） 実施例２１−２２ 実施例２０と同様にして、２−（２，４−ジフル オロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２− オール（表１１中でチオール体と称する）と表１１ に示したクロル体を反応させると化合物２０，２ ４ が得られた。
実施例２３ 実施例１７で得た化合物１６(０．５２ｇ)をジ エチルエーテール(３０ml)に溶解し、塩化水素酢酸 エチル溶液を加え白濁させ静置後、デカンテーショ ンにより上澄液を除去した。残留物にジエチルエ ーテル(３０ml)を加え静置後、デカンテーシヨン により上澄液を除去した。残留物をエタノール (１０ml)に溶解し、酢酸エチル(１００ml)を加え 一日放置し、結晶化を行った。結晶を濾取り減圧 下で乾燥すると化合物１６の二塩酸塩(０．４９ｇ) を得た。
mp. １１４〜１１６℃ 元素分析値 Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５ＯＳ・２ＨＣｌ・Ｈ
２ Ｏとして 計算値：Ｃ，43.41; Ｈ，4.93; Ｎ，14.89 実測値：Ｃ，43.76; Ｈ，4.72; Ｎ，14.96１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＭＳＯ−ｄ６中)δ：1.05(3H,d,J= 6.6Hz),3.43(1H,q,J=6.6Hz),3.90(3H,s,),4.32(1 H,d,J=15,4Hz),4.45(1H,d,J=15.4Hz),4.56(１Ｈ， d,J=14,4Hz),4.86(1H,d,J=14.4Hz),6.95(1H,m), ７．１０〜７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，
ｓ，），７．７３（１Ｈ，ｓ),7.82 (1H,s),8.54(1H,s) 実施例２４ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール１−イル)メチルオキシラン(０．３ｇ)， ２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チ オール(０．１９ｇ)，１Ｍフッ化テトラブチルア ンモニウム溶液(１．３ml)のエタノール(１０ml) 溶液を４時間３０分環流した。エタノールを減圧 留去し、残留物に水(１５ml)を加えて酢酸エチル で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(２．５×３０cm) に付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(３：２)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にエーテル −イソプロピルエーテル(１：２)を加えると化合 物２６(０．０７ｇ)が無色プリズム晶として得ら れた。
mp. １３０〜１３１℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ５ＯＳとして 計算値：Ｃ，46.99; Ｈ，3.94; Ｎ，18.26 実測値：Ｃ，46.77; Ｈ，3.86; Ｎ，18.06１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.29(3H,d,J=7Hz), 2.77(3H,s),4.62(1H,q,J=7Hz),4.89(1H,d,J= １３．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８
Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，s), ６．７２〜６．８６（２Ｈ，ｍ），７．４１〜７．５
２（１Ｈ，ｍ，），７．７５(1H,s), 7.91(1H,s) 実施例２５ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール１−イル)メチルオキシラン(０．２５ ｇ)，２−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジンメタンチ オール(０．２５ｇ)，２８％ナトリウムメチラー トメタノール溶液(０．２５ml)とエタノール(７． ５ml)の混液を２時間加熱環流した。反応液を減 圧濃縮し、残留物に塩化メチレン(２０ml)と水(２ ０ml)を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メ チレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留 去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (２．５cm×７．０cm)に付し、酢酸エチルで溶出し た。目的分画を濃縮し、シロップ状の化合物２７ (０．２５ｇ)を得た。本品の(０．１９ｇ)をジエチル エーテル(３０ml)に溶解し、、塩化水素酢酸エチル 溶液を加え白濁させ、静置後デカンテーションに より上澄液を除去し、残留物にジエチルエーテル ３０mlを加え再びデカンテーションにより上澄液 を除去した。残留物にジエチルエーテルとエタノ ールを加え、結晶化を行い、化合物２７の二塩酸 塩(０．１７ｇ)を得た。
mp. １２３〜１２５℃ 元素分析値 Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５ＯＳ・２ＨＣｌ・1/
2 Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，48.30; Ｈ，4.46; Ｎ，14.08 実測値：Ｃ，48.38; Ｈ，4.44; Ｎ，13.92１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６中)δ：1.08(3H,d,J= 8.2Hz),3.43(1H,q,J=8.2Hz),4.22(1H,d,J=14.4 Hz),4.32(1H,d,J=14.4Hz),4.68(1H,d,J=14.6 Hz),4.99(1H,d,J=14.6Hz),6.92(1H,m),7.12(1H, m),7.29(1H,m),7.50(1H,m),7.77(1H,s,),7.97(2 H,m),8.37(1H,s)8.64(1H,s),8.98(1H,d,J=6.6 Hz) 実施例２６ (２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０． ３０ｇ)を含むエタノール(３．０ml)溶液に２８％ ナトリウムメチラートメタノール溶液(０．９８ml) を室温で加え、次に１−メチル−５−クロロメチ ルイミダゾール塩酸塩(０．４８ｇ)を加え１０分 間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(３０ml)， 水(３０ml)を加えジエチルエーテル(３０ml×３ 回)で抽出した。ジエチルエーテエル層を飽和食塩 水(２０ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え ると、(２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオ ロフェニル)−３−(１−メチルイミダゾール−５ −イル)メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル）−２−ブタノール（２９：０． ３０ｇ)が結晶として得られた。本結晶をエタノ ール−ジエチルエーテルから再結晶し、無色針状 結晶(０．２７ｇ)を得た。
mp. １５９〜１６０℃ 元素分析値 Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５ＯＳとして 計算値：Ｃ，53.81; Ｈ，5.05; Ｎ，18.46 実測値：Ｃ，53.40; Ｈ，5.23; Ｎ，18.22 １ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.13(3H,d,J=7．0Hz) ,3.20(1H,q,J=7.0Hz),3.73(3H,s),3.82(1H,d,J =14.8Hz),3.91(1H,d,J=14.8Hz),4.45(1H,d,J= 14.2Hz),4.83(1H,d,J=14.2Hz),5.00(1H,br.s), 6.72(2H,m),7.01(1H,s),7.35(1H,m,),7.48(1H,s) ,7.72(1H,s),7.77(1H,s) 実施例２７ー３７ 実施例２６と同様にして、(２ＲＳ，３ＲＳ)− ２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−メルカ ブト−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)−２−ブタノール(表１２中でメチルチオ ール体と称する)と表１２に表したクロル体を反 応させると、化合物２５，２８，３０〜３８が得 られた。
実施例３８ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)メチルオキシラン(７ｇ)， ３−メルカプトプロピオン酸メチル(３０．８ml)， ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(１ ９．６ml)を含むメタノール(２１０ml)溶液を２時 間環流した。そこへ２８％ナトリウムメチラート メタノール溶液(９．８ml)を加えて１時間環流し たのち、３−メルカプトプロピオン酸メチル(４ ml)を加え、さらに２時間環流した。反応液を冷 却後、水(１００ml)を加え、５％リン酸水溶液に より中和し、塩化メチレン(２００ml×２回)で抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ フィー(４×５０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサ ン(３：１)で溶出した。目的分画を濃縮し、残留 物にエーテルを加えると、化合物３９(５．５ｇ) が無色針状結晶として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.17(3H,d,J=7.0Hz) ,1.96(1H,d,J=10.2Hz),3.45(1H,d,q,J=7.0Hz,J =10.2Hz),4.77(1H,s),4.82(1H,d,J=14.4Hz), ５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７０
〜６．８１（２Ｈ，ｍ），７．３３〜 7.45(1H,m),7.79(1H,s),7.80(1H,s) 本品(１．５ｇ)を酢酸エチル(２０ml)から再結 晶し、化合物３９の無色プリズム晶(０．６ｇ)を 得た。
mp. １４５〜１４７℃ 実施例３９ (２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０． ３ｇ)をジクロルメタン(５ml)に加え氷冷下でト リエチルアミン(０．１６ml)を加えた後、塩化ア セチル(０．０８２ml)を滴下した。滴下後室温で ３０分間かきまぜた。溶媒を減圧下に留去し、残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(２．５×２ ０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(２：１)で 溶出した。目的画分を濃縮し、残留物にヘキサン を加えると化合物４０(０．２ｇ)が無色針状結晶 として得られた。
mp. ７３〜７５℃ 元素分析値 Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２として 計算値：Ｃ，51.37; Ｈ，4.62; Ｎ，12.84 実測値：Ｃ，51.19; Ｈ，4.53; Ｎ，12.84１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.10(3H,d,J=7.2 Hz)2.42(3H,s),4.29(1H,q,J=7.2Hz),4.67(1H, d,J=15.2Hz),4.91(1H,d,J=15.2Hz),5.09(1H,s) ６．６９〜６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２６〜７．４
３（１Ｈ，ｍ），７．７７（1H,s,), 7.78(1H,s) 実施例４０ (２Ｓ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル)メチルオキシラン(３０mg)， ３−メルカプトプロピオン酸メチル(０．０９ml)， ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(０． ０８ml)を含むメタノール(２ml)溶液を２時間環 流した。そこへ２８％ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(０．０４ml)を加えて１時間環流した のち、３−メルカプトプロピオン酸メチル(０．０ ４ml)を加え、さらに２時間環流した。反応液を 冷却後、水(２ml)を加え、５％リン酸水溶液によ り中和し、塩化メチレン(３ml×２回)で抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去 した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１ ×５cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(３：１) で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物を酢酸エ チル−イソプロピルエーテルから結晶化すると(２ Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)− ３メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル)−２−ブタノール(化合物４２ ：１１mg)が無色プリズム晶として得られた １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３中)δ：1.17(3H,d,J=6.8 Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），
３．３９〜３．５４（１Ｈ，m), 4.75(1H,s),4.81(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,d,J ＝１４．４Ｈｚ），６．６９〜６．８１（２Ｈ，
ｍ），７．３３〜７．４６（１Ｈ,m), 7.79(1H,s),7.80(1H,s) 融点 １７５−１７８℃ 本品の鏡像異性体過剰率(ｅｅ)を測定するためＳ −アセチル体(実施例４３中の化合物４４)に導 ０．４６cm×２５cm，ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相：ヘ キサン：イソプロピルアルコール＝７：３)で分 析した。流速１ml／分で化合物４４は保持時間 １０分にほぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過 剰率は９７．４％であった。
〔対応するラセミ体(実施例３９中の化合物４０) は同一条件下で保持時間１０分と１７分に面積比 １：１の２本のピークを示した。〕 実施例４１ (２Ｒ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メチル−２−[(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)メチル]オキシラン(０．４０ ｇ)、３−メルカプトプロピオン酸メチル(１．４ ２ml)および２８％ナトリウムメチラートメタノ ール溶液(１．２５ml)をメタノール(１０ml)に溶 解し、油浴中で加熱環流した。２時間後と３時間 ３０分後に３−メルカプトプロピオン酸メチル( ０．５３ml，０．３２ml)を追加し、また２時間３ ０分後に２８％ナトリウムメチラートメタノール 溶液(０．６３ml)を追加した。加熱開始後４．５時 間で油浴を除去し、反応液を冷却した。１Ｎ塩酸 (９．６ml)を加えて中和し、ジクロルメタン(１０ ０ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(２０ml) で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(溶出後 ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)に付 して精製した。目的分画を濃縮し、析出結晶を集 めてイソプロピルエーテルで洗うと、(２Ｒ，３Ｒ) −２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−メル カプト−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル)−２−ブタノール(化合物４３：０．２ ２ｇ)が無色針状結晶として得られた。
融 点 １７６−１７８℃ [α]Ｄ−５６．８°(ｃ＝０．７ メタノール中) 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，50.52; Ｈ，4.59; Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，50.81; Ｈ，4.64; Ｎ，14.64１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.17(3H,d,J=7.0Hz), 1.96(1H,d,J=10.2Hz),3.45(1H,m),4.76(1H,s), 4.82(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz), ６．７４（２Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４５（１Ｈ，
ｍ），７．７９（２Ｈ，ｓ） 本品の鏡像異性体過剰率(ｅｅ)を測定するためＳ −アセチル体(実施例４４中の化合物４５)に導 ０．４６cm×２５cm，ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相：ヘ キサン：イソプロピルアルコール＝７：３)で分 析した。流速１ml／分で化合物４５は保持時間 １７分にはほぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過 剰率は９９．７％であった。
〔対応するラセミ体(実施例３９中の化合物４０) は同一条件下で保持時間１０分と１７分に面積比 １：１の２本のピークを示した。〕 実施例４２ (２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(３mg) をジクロルメタン(１ml)に加え、氷冷下でトリエ チルアミンのジクロルメタン溶液(１０％，１６ μｌ)を加えた後、塩化アセチルのジクロルメタン 溶液(１０％，８．２μｌ)を加えた。室温で３０分 間かきまぜた後、溶媒を減圧下に留去し、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(１×１cm)に付 し、酢酸エチル−ヘキサン(２：１)で溶出した。
目的分画を濃縮すると、(２Ｓ，３Ｓ)−３−アセ チルチオ−２−(２，４−ジフルオロフェニル)− １−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル) −２−ブタノール(化合物４４：１．２mg)が無色 固体として得られた。
実施例４３ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(６０mg) をジクロルメタン(１．５ml)に溶解し、氷冷下で トリエチルアミン(３３ml)、塩化アセチル(１３ ml)を加えた。室温にて３０分間かき混ぜた後、 減圧にて溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出後、ヘキサン：酢酸エチル ＝１：２)に付して精製した。目的分画を濃縮す ると、(２Ｒ，３Ｒ)−３−アセチルチオ−２−(２， ４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール(化 合物４５，５９mg)が無色固体として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.11(3H,d,J=7.2Hz), 2.42(3H,s),4.31(1H,q,J=7.2Hz),4.67(1H,d,J= 14.4Hz),4.92(1H,d,J=14.4Hz),5.11(1H,d,J= １．８Ｈｚ），６．６９〜６．８８（２Ｈ，ｍ），
７．２７〜７．４３（１Ｈ，ｍ）， 7.78(2H,s) 本品の鏡像異性体過剰率は９９．７％であった。
実施例４４−５３ 実施例２６と同様にして(２ＲＳ，３ＳＲ)−２ −(２，４−ジフルオロフェニル)−３−メルカプ ト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル)−２−ブタノール[表１３中で(２ＲＳ，３ ＲＳ)−メチルチオール体と称する。］と表１３に 示したクロル体を反応させると、化合物４６−４９ ，５１−５５，５９が得られた。
実施例５４ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフロロフェ ニル)−１−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イルメチル)オキシラン(０．１８ｇ) ，１−メチル−２−(２−メルカプトエチル)イミ ダゾール(０．１０ｇ)，２８％ナトリウムメチラー トメタノール溶液(０．２０ml)，エタノール(５． ４ml)の混液を１時間環流した。反応液を水(１０ ml)に加えジエチルエーテル(２０ml×３回)で抽 出し、有機層を飽和食塩水(１０ml)で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残 留物にジエチルエーテルを加え、(２ＲＳ，３Ｒ Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−[２ −(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル] チオ−１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル)−２−ブタノール(０．０９８ｇ)の粗結晶 を得た。本結晶を酢酸エチルから再結晶し、０． ０５０ｇの目的物(化合物：５０)を得た。
mp. １７５〜１７６℃(無色針状晶)１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.20(3H,d,J=6.6Hz), ２．７〜３．６（５Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，
ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2 Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），
６．６７〜６．７７（２Ｈ，m),6. ８７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．４３
〜７．５５（１Ｈ，ｍ），７.69(1 H,s),7.82(1H,s),8.03(1H,s) 元素分析値 Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ５ＯＳとして 計算値：Ｃ，54.95; Ｈ，5.38; Ｎ，17.80 実測値：Ｃ，55.04; Ｈ，5.39; Ｎ，17.62 実施例５５ (２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０． ０６０ｇ)，４−ブロモメチル−５−メチル−２− オキソ−１，３−ジオキソール(０．０４９ｇ)のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド(２．０ml)溶液に −２０℃で無水炭酸カリウム(０．２０ｇ)を加え１ ０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(１０ml)， 水(１０ml)に加え酢酸エチルで抽出した。更に酢 酸エチル(１０ml×２回)で抽出し、有機層を飽和 食塩水(１０ml)で洗浄した、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(１cm×５cm)に付し酢酸 エチル−ヘキサン(１：１)で溶出した。目的分画 を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムとジエチル エーテルの混液から再結晶すると(２ＲＳ，３Ｒ Ｓ)−２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−(５ −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール− ４−イル)メチルチオ−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(化合物５６ ：０．０６５ｇ)が結晶として得られた。
mp. １７３〜１７４℃(無色針状晶)１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.20(3H,d,J=7.0Hz), 2.15(3H,s),3.32(1H,q,J=7.0Hz),3.67(1H,d,J= 15.4Hz),3.77(1H,d,J=15.4Hz),4.83(1H,d,J= 14.2Hz),5.04(1H,d,J=14.2Hz),5.11(1H,d,J=1. ６Ｈｚ），６．６８〜６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３
０〜７．４２（１Ｈ，ｍ），7.79 (1H,s),7.80(1H,s) 元素分析値 Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓとして 計算値：Ｃ，51.38; Ｈ，4.31; Ｎ，10.57 実測値：Ｃ，51.39; Ｈ，4.30; Ｎ，10.55 実施例５６ Ｎ−(２−ピラジニルメチル)クロロアセトアミ ド(０．０５ｇ)を１，２−ジクロロエタン(５．０ml) に溶解し、室温でオキシ塩化リン(５．０ml)を加 えた。反応液を４０分間環流した後、減圧濃縮し た。残留物にメタノール(１．０ml)を加えて溶解 し、ジエチルエーテルを加え粗３−クロロメチル イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン塩酸塩の粉末(０．４ ６ｇ)を得た。本品(０．１８ｇ)を(２ＲＳ，３ＲＳ) −２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３−メル カプト−２−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル)−２−ブタノール(０．２５ｇ)，エタノ ール(２．５ml)と２８％ナトリウムメチラートメ タノール溶液(０．３６ml)の混液に室温で加え、 ７分間攪拌した。反応液を水(２０ml)に加え酢酸 エチル(２０ml×３回)で抽出し、有機層を飽和食 塩水(１０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(２cm×８cm)に付し、メタノール −塩化メチレン(５：９５)で溶出した。目的分画 をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(２cm× ８cm)に付し塩化メチレン−アセトン(１：２)で 溶出し目的分画を濃縮した。残留物にジエチルエ ーテルとヘキサンを加え、(２ＲＳ，３ＲＳ)−２ −(２，４−ジフルオロフェニル)−３−)イミダゾ [１，５−ａ]ピラジン−３−イル)メチルチオ−１ −(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)− ２−ブタノール(化合物５７：０．０２ｇ)を無色粉 末として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.14(3H,d,J=7.0Hz), 3.34(1H,q,J=7.0Hz),4.28(1H,d,J=15Hz),4.38 (1H,d,J=15Hz),4.49(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H, ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），６．６６〜６．７７（２H,m), ７．２７〜７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ， s),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.86(1H,d,J=5.0Hz) ，９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ） ＳＩＭＳ(ｍ／ｚ)：４１７(Ｍ＋Ｈ)＋ 実施例５７ (２ＲＳ，３ＲＳ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メチル−２−(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)メチルオキシラン(１．１ｇ)， ３−メトカプトプロピオン酸メチル(２．５ml)， ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(２． ４ml)を含むメタノール(２５ml)溶液を３時間環 流した。そこへ２８％ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(１．２ml)を加えて２時間環流した。
反応液を冷却後、水(２５ml)を加え、５％リン酸 水溶液により中和し、塩化メチレン(２５ml×３ 回)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(４×５０cm)に付し、酢酸エチル −ヘキサン(３：１)で溶出した。目的分画を濃縮 し、残留物にエーテルを加えると、化合物６０ (０．５ｇ)が無色針状結晶として得られた。
本品(０．５ｇ)を酢酸エチル(４０ml)から再結晶 し、化合物６０の無色プリズム晶(０．２ｇ)を得た。
mp. １０７〜１０９℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)δ：1.47(3H,d,J=7Hz) ,2.11(1H,d,J=8.4Hz),3.61(1H,q,J=7Hz),4.62 (1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,d,J=14.2Hz),5.84(1 Ｈ，ｓ），６．８１〜６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９
９〜７．１５（１Ｈ，ｍ），7.21 〜７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），
８．２３（１Ｈ，ｓ） 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，50.52; Ｈ，4.59; Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，50.31; Ｈ，4.59; Ｎ，14.60 実施例５８ (２ＲＳ，３ＳＲ)−２−(２，４−ジフルオロフェ ニル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０． ３５ｇ)をジクロルメタン(５ml)で加え氷冷下でト リエチルアミン(０．１８ml)を加えた後、塩化ア セチル(０．１ml)を滴下した。滴下後室温で３０ 分間かきまぜた。溶媒を減圧下に留去し、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(２．５×２０cm) に付し、酢酸エチル−ヘキサン(２：１)で溶出し た。目的分画を濃縮し、残留物にヘキサンを加え ると化合物６１(０．２２ｇ)が無色針状晶として得 られた。
mp. １２８〜１３０℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.57(3H,d,J=7Hz), 2.14(3H,s),4.22(1H,q,J=7Hz),4.55(1H,d,J=14 Hz),4.99(1H,d,J=14Hz),5.13(1H,s),6.62〜６．７９ （２Ｈ，ｍ），７．３１〜７．４２（１Ｈ，ｍ），
７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８7(1H, s) 元素分析値 Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓとして 計算値：Ｃ，51.37; Ｈ，4.62; Ｎ，12.84 実測値：Ｃ，51.32; Ｈ，4.61; Ｎ，12.71 実施例５９ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(１４３ mg)をジクロメタン(５ml)に溶解し、氷冷下で トリエチレルアミン(０．０７６ml)、塩化イソブチ リル(５８．６mg)を加えた。室温にて１５分間か き混ぜた後、減圧にて溶媒を留去し、残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー(溶出後、ヘキサン −酢酸エチル＝１：２)に付して精製した。目的 分画を濃縮すると(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジ フルオロフェニル)−３−イソブチリルチオ−１ −(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)− ２−ブタノール(化合物６２，１４０mg)が無色飴 状物として得られた。本品を、４Ｎ塩酸(酢酸エ チル溶液)を用いて塩酸塩とした後、エーテルか ら結晶化すると、化合物６２・塩酸塩(１５６mg) が無色粉末として得られた。
mp. １２９−１３８℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ：1.03(3H,d,J=7.0Hz), 1.18(6H,dd,J=6.8Hz,J=4.0Hz),2.84(1H,m),4.3 3(1H,q,J=7.0z),4.67(2H,s),6.92(1H,m),7.08 -7.30(2H,m),7.76(1H,s),8.42(1H,s) 実施例６０ ３−メルカプトプロピオン酸メチル(０．８８ml) を６０％油性水素化ナトリウム(０．３２ｇ)を含む Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１４ml)に氷冷下 で加え、５分後、２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−２−[１−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イル)エチル]オキシラン(０．６７ｇ)のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド(３．５ml)溶液を氷冷 下５分間で加えた。１５分後、反応液を水(１５０ mlに加え、塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル (５０ml×３回)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (３０ml×２回)で洗った後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(３cm×１０cm)に付し、酢酸エ チル−ヘキサン(１：１)で溶出した。目的分画を 濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え２−(２ ，４−ジフルオロフェニル)−１−メルカプト−３ −[(１Ｈ)−１，２，４−トリアゾール−１−イル] −２−ブタノール(極性が小，化合物１１６，ジ アステレオマーＢ)の粗結晶(０．２５ｇ)を得た。
本結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再 結晶し、０．２１ｇの化合物１１６を得た。また、 本粗結晶を得た母液をシリカゲルクロマトグラフィ ー(２cm×１２cm)に付し酢酸エイチル−ヘキサン(１ ：１)で溶出し、目的分画を濃縮した。残留物に ジエチルエーテルとヘキサンを加え２−(２，４− ジフルオロフェニル)−１−メルカプト−３−[(１ Ｈ)−１，２，４−トリアゾール−１−イル]−２− ブタノール(極性が大，化合物１１５，ジアステ レオーマＡ)の粗結晶(０．２５ｇ)を得た。本粗結 晶をクロロホルム，ジエチルエーテルで再結晶し、 化合物１１５(０．１１ｇ)の結晶を得た。
化合物１１５(ジアステレオマーＡ) mp. １１２〜１１７℃(無色プリズム晶)１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.19(1H,t,J=8.2Hz), 1.69(3H,d,J=7.0Hz),3.05(1H,d,J=8.2Hz,d,J= 14Hz),3.31(1H,d,J=8.2Hz,d,J=14Hz),4.55(1H, ｓ），５．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．
６８〜６．７９（２Ｈ，ｍ）,7.23 〜７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），
７．８８（１Ｈ，ｓ） 化合物１１６(ジアステレオマー Ｂ) mp. １８３〜１８４℃(封管)(無色板状晶)１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.93(1H,d,J=6.8Hz,d, Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．１８(１H,d,J= 14Hz,d,J=10.2Hz),3.28(1H,d,J=6.8Hz,d,J=14 Hz),4.19(1H,s),5.09(1H,q,J=7.0Hz),6.8０〜７．０ ４（２Ｈ，ｍ），７．６７〜７．７９（１Ｈ，ｍ），
７．９９（１Ｈ，ｓ），８．29(1H, s) 実施例６１ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０．９ｇ) と４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸 塩(０．７ｇ)をエタノール(２５ml)に加え、室温で かき混ぜながら、２８％ナトリウムメチラートメ タノール溶液(１．３ml)を加えた。３０分間室温 でかきまぜた後、酢酸エチル(１００ml)と水 (１００ml)を加え、酢酸エチル層を分離し、水層 を酢酸エチル(５０ml)で抽出した。酢酸エチル層 を合わせて水洗(５０ml)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)後、 減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(２．９×１００cm，溶出後，酢酸エ チル：アセトン＝４：１)で精製した。目的分画 を濃縮すると化合物１０７(０．８ｇ)が無色油状物 として得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.24(3H,d,J=7.2Hz), 2.79(3H,s),3.49(1H,q,J=7.2Hz,),3.82(1H,d,J =14.6Hz),4.07(1H,d,J=14.6H),4.68(1H,d,J=14. 6Hz),5.08(1H,d,J=14.6Hz),6.25(1H,s),6．６９〜 ６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．
３６〜７．５０（１Ｈ，ｍ）,7.72 (1H,s),7.83(1H,s) 本品(０．８ｇ)を酢酸エチル中４Ｎ−塩化−水素 −酢酸エチルで処理すると塩酸塩が無色結晶とし て(０．６４ｇ)得られた。
mp. １６５〜１６７℃ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳ２・２ＨＣｌ・ １／２Ｈ２Ｏとして 計算値： Ｃ，42.68； Ｈ，4.42； Ｎ，11.71 実測値： Ｃ，42.64； Ｈ，4.37； Ｎ，11.59 実施例６２ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０．７ ４ｇ)をエタノール(７．５ml)に溶解し、室温でか き混ぜながら、２８％ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(１．０６ml)と２−クロロメチル−１ −シクロプロピルイミダゾール塩酸塩(０．５ｇ)を 加えた。１０分間室温でかき混ぜた後、反応液に 水(２０ml)を加え、エチルエーテル(２０ml×３) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→ 酢酸エチル：メタノール＝９５：５)で精製し、 エチルエーテルから結晶化すると化合物１１０ (０．８２ｇ)が無色プリズム晶として得られた。
mp. １２７−１２８℃ 元素分析値：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ１Ｓ１として 計算値： Ｃ，56.28； Ｈ，5.22； Ｎ，17.27 実測値： Ｃ，56.34； Ｈ，5.26； Ｎ，17.14１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.95-1.17(4H,m),1.2 6(3H,d,J=7.0Hz),3.20-3.33(1H,m),3.60(1H,q, J=7.0Hz),3.94(1H,d,J=15.4Hz),4.03(1H,d,J= 15.4Hz),4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.88(1H,d,J=14. 2Hz),6.67-6.80(2H,m),6.87(1H,s),6.93(1H,s), 7.40-7.53(1H,m),7.65(1H,s),7.68(1H,s),8.03 (1H,s) 実施例６３ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(１．０ｇ) と４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ キソール−２−オン(０．８１ｇ)をＮ，Ｎ−ジメチ ツホルムアミド(３０ml)に溶解し、室温でかき混 ぜながら、炭酸カリウム(３．０ｇ)を加えた。７分 間かき混ぜた後、反応液に水(１００ml)を加え、 酢酸エチル(５０ml×３)で抽出した。有機層を飽 和食塩水(３０ml×２)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４) 後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１： １→２：１)で精製し、得られた油状物をクロロ ホルムとエチルエーテルの混液から結晶化すると、 化合物１１１(１．０ｇ)が無色針状晶として得られ た。
mp. １３３−１３４℃ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ１として 計算値： Ｃ，51.38； Ｈ，4.31； Ｎ，10.57 実測値： Ｃ，51.20； Ｈ，4.35； Ｎ，10.52１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.20(3H,d,J=7.2Hz), 2.15(3H,s),3.32(1H,q,J=7.2Hz,),3.67(1H,d,J= 15.2Hz),3.77(1H,d,J=15.2Hz),4.83(1H,d,J=14. 2Hz),5.04(1H,d,J=14.2Hz),5.11(1H,d,J=1.4Hz) ,6.68-6.79(2H,m),7.30-7.42(1H,m),7.79(1H,s) ,7.80(1H,s) 実施例６４ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(０．２ ５ｇ)をエタノール(２．５ml)に溶解し、室温でか き混ぜながら、２８％ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(０．３６ml)と３−クロロメチル−４ −シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル塩酸塩(０．１７ｇ)を加えた。１０分間かき混ぜ た後、飽和食塩水(３ml)を加え、酢酸エチル(１０ ml×３)で抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)後、 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(塩化メチレン：メタノール＝９８： ２→９５：５→１：９)で精製すると、化合物１１４ (０．２９ｇ)が無色油状物として得られた。
１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：1.0-1.1(4H,m),1.18 (3H,d,J=6.8Hz),3.28-3.40(1H,m),3.57 (1H,q,J =6.8Hz),4.04(1H,d,J=15Hz),4.16(1H,d,J=15Hz) ,4.64(1H,d,J=14.2Hz),4.84(1H,d,J=14.2Hz),5. 58(1H,s),6.66-6.80(2H,m),7.30-7.43(1H,m),7. 73(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s) 本品を酢酸エチルに溶解し、塩酸酢酸エチル溶 液を加え、析出した沈澱をエタノールと酢酸エチ ルの混液から結晶化すると、化合物１１４・２塩 酸塩(０．３１ｇ)が無色粉末として得られた。
実施例６５−７５(表１４) 実施例６４と同様にして(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２， ４−ジフルオロフェニル)−３−メルカプト−１ −(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)− ２−ブタノール[表１４中で(２Ｒ，３Ｒ)−メチ ルチオール体と称する。]と表１４に示したクロ ル体と反応させると、化合物７８，９７，９９，１０８ ，１０９，１１２，１２１−１２５が得ら れた。
実施例７６ (２Ｓ，３Ｓ)−２−(２，４ジフルオロフェニ ル)−３−メチル−２−[(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)メチル]オキシラン(１．０ｇ) 、３−メルカプトプロピオン酸メチル(３．５ml) および２８％ナトリウムメチラートメタノール溶 液(３．０７ｇ)をメタノール(２５ml)に溶解し、 油浴中で加熱還流した。２時間後と３時間後に３ −メルカプトプロピオン酸メチル(１．７５ml)、 ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(１． ５ｇ)を追加した。加熱開始後４時間で油浴を除 去し、反応後を冷却した。１Ｎ塩酸(３２ml)を加 えて中和し、ジクロロメタン(２００ml)で抽出し た。抽出液は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサ ン：酢酸エチル＝１：３)に付して精製した。目 的分画を濃縮し、析出結晶を酢酸エチル−ヘキサ ンから再結晶すると、(２Ｓ，３Ｒ)−２−(２，４ −ジフルオロフェニル)−３−メルカプト−１−(１ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)−２− ブタノール(１１７，４７２mg)が無色針状晶とし て得られた。
融点 １４１−１４４℃ 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，50.52； Ｈ，4.59； Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，50.51； Ｈ，4.59； Ｎ，14.49 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ： 1.52(3H,d,J=7Hz),1.54(1 H,d,J=6Hz),3.69(1H,m),4.56(1H,s),4.62(1H,d, Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．68- 6.81(2H,m),7.30-7.43(1H,m),7.73(1H,s),7.95 (1H,s) ＩＲ(ＫＢｒ)cm-1： 3260， 1615， 1500， 1420， 1260， 1200， 1125 実施例７７ １−[１−(２，４−ジフルオロフェニル)−１− ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル)エチル]−１−(４−メトキシベ ンジルチオ)シクロプロパン(４．２５ｇ)，アニソ ール(２６ml)および酢酸水銀(II)(３．５８ｇ)の トリフルオロ酢酸溶液(７５ml)を室温で２時間か きまぜた。反応液を減圧下で留去し、残留物に石 油エーテル(５０ml)を加え上澄み液を除去し残留 物にエーテル(３０ml)を加えると水銀化合物が無 色粉末として析出した。析出した粉末をろ取し、 少量のエーテル(１０ml)で洗浄した。本品(６．２ ｇ)をジクロルメタン(１５０ml)に懸濁させ、室 温で硫化水素を３０分間吹き込んだ。析出した沈 澱をろ過して除き、ろ液を減圧下で留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(２．５×４ ０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(３：１)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にイソプロ ピルエーテルを加えると化合物１２０(２ｇ)が無 色針状晶として得られた。
mp. ９２−９４℃ １ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：0.72-1.28(4H,m), 2.26(1H,s),4.80(1H,d,d,J=1.6Hz,14Hz),5.19(1 H,bs),5.31(1H,d,d,J=1.6Hz,14Hz),6.63-6.88(2 H,m),7.54-7.66(1H,m),7.81(1H,s),8.14(1H,d, J=1.6Hz) 元素分析値 Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，52.52； Ｈ，4.41； Ｎ，14.13 実測値：Ｃ，52.41； Ｈ，4.45； Ｎ，13.97 実施例７８ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メチル−２−[(１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル)メチル]オキシラン(０．９８ ｇ)、３−メルカプトプロピオン酸メチル(３．３ ml)および２８％ナトリウムメチラートメタノー ル溶液(３．０ｇ)をメタノール(２５ml)に溶解し、 油浴中で加熱還流した。２時間後と３時間後に３ −メルカプトプロピオン酸メチル(０．８３ml)、 ２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液(０． ７５ｇ)を追加した。加熱開始後４時間で油浴を 除去し、反応液を冷却した。１Ｎ塩酸(２３．４ml) を加えて中和しジクロルメタン(２００ml)で抽出 した。抽出液は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 ヘキ サン：酢酸エチル＝１：３)に付して精製した。
目的分画を濃縮し、析出結晶を酢酸エチル−ヘキ サンから再結晶すると(２Ｒ，３Ｓ)−２−(２，４ −ジフルオロフェニル)−３−メルカプト−１−(１ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)−２− ブタノール(１１８，４６１mg)が無色針状晶とし て得られた。
融点 １４１−１４３℃ 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，50.52； Ｈ，4.59； Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，５０．５１； Ｈ，4.68； Ｎ，14.53 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ： 1.52(3H,d,J=7Hz),1.54(1 H,d,J=6Hz),3.69(1H,m),4.55(1H,s),4.62(1H,d, J=14Hz),4.93(1H,dd,J=14Hz,J=1.8Hz),6.68- 6.82(2H,m),7.29-7.45(1H,m),7.72(1H,s),7.95 (1H,s) ＩＲ(ＫＢｒ)cm-1： 3260， 1615， 1500， 1420， 1260， 1200， 1120 実施例７９ ３−(４−メトキシベンジルチオ)−２−(２，４ −ジフルオロフェニル)−３−メチル−１−(１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イル)−２−ブ タノール(１．２３ｇ)，アニソール(７．５ml)およ び酢酸水銀(II)(１．０３ｇ)のトリフルオロ酢酸 溶液(２０ml)を室温で２時間かきまぜた。反応液 を減圧下で留去し、残留物に石油エーテル(２０ ml)を加え上澄み液を除去し、残留物にエーテル(２ ０ml)を加えた。析出した無水粉末をろ取し、少 量のエーテル(５ml)で洗浄すると水銀化合物(１． ６ｇ)が得られた。本品(１．６ｇ)をジクロルメタ ン(５０ml)に懸濁させ、室温で硫化水素を２０分 間吹き込んだ。析出した沈澱をろ過して除き、窒 素ガスを１５分間吹き込んだ後、減圧下で溶媒を 留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(２．５×２０cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサ ン(３：１)で溶出した。目的分画を濃縮し、残留 物にイソプロピルエーテルを加えると化合物１１ ９ (０．６ｇ)が無色針状晶として得られた。
mp. ９５−９６℃１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ： 1.39(3H,s),1.42- 1.48(3H,m),2.39(1H,s),4.93(1H,dd,J=2.6Hz, 14Hz),5.32(1H,dd,J=2.6Hz,14Hz),5.44(1H,s), 6.59-6.85(2H,m),7.62-7.71(1H,m),7.75(1H,s), 8.08(1H,d,J=2.6Hz) 元素分析値 Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳとして 計算値：Ｃ，52.16； Ｈ，5.05； Ｎ，14.04 実測値：Ｃ，52.13； Ｈ，5.10； Ｎ，14.03 実施例８０−８５ 実施例６４と同様にして(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２， ４−ジフルオロフェニル)−３−メルカプト−１ −(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)− ２−ブタノール［表１５中で(２Ｒ，３Ｒ)−メチ ルチオール体と称する。］と表１５に示したクロ ル体を反応させると化合物９０，９１，１２６− １２９ が得られた。
実施例８６ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(化合物４３ ，０．２ｇ)を酢酸エチル(２０ml)に溶解し、 減圧下で約１０ｍｌに濃縮した。得られた溶液を室 温で放置すると、化合物４３が無色プリズム晶と して得られた。本品のＸ線結晶解析を行ったとこ ろ次に示す結果が得られた。
実施例８７ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(化合物４３ ，０．２ｇ)を酢酸エチル(１０ml)に溶解し、 ４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(１ml)を加えた。減 圧下濃縮し、液量を約１mlにすると結晶が析出し た。エチルエーテル(２ml)を加えて濾取すると化 合物４３塩酸塩(０．１５ｇ)が無色針状晶として 得られた。
融点 １５５〜１６２℃ 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，44.79； Ｈ，4.39； Ｎ，13.06 実測値：Ｃ，44.77； Ｈ，4.48； Ｎ，12.85 粉末Ｘ線図：第１図 実施例８８ (２Ｒ，３Ｒ)−２−(２，４−ジフルオロフェニ ル)−３−メルカプト−１−(１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル)−２−ブタノール(化合物４３ ，０．４８ｇ)を酢酸エチル(２０ml)に溶解し、 ２５％臭化水素酢酸溶液(０．７ml)を加え、ヘキ サン１００mlで希釈した。析出した粉末を濾取し、 酢酸エチル(１０ml)に溶解した。エチルエーテル (２０ml)を加えて放置し、析出した結晶を濾取す ると、化合物４３臭化水素酸塩(０．３５ｇ)が無 色板状晶として得られた。
融点 １８０〜１８５℃ 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳ・ＨＢｒとして 計算値：Ｃ，39.36； Ｈ，3.85； Ｎ，11.47 実測値：Ｃ，39.28； Ｈ，3.85； Ｎ，11.32 粉末Ｘ線図：第２図 実施例８９−９３ 実施例６４と同様にして(２Ｒ，３Ｒ)−２−(２， ４−ジフルオロフェニル)−３−メルカプト−１ −(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)− ２−ブタノール[表１６中で(２Ｒ，３Ｒ)−メチル チオール体と称する。]と表１６に示したクロル 体を反応させると、化合物９５，１０１，１０２，１３０ ，１３１が得られた。
発明の効果 化合物(I)は強力な抗真菌作用を有し、抗真菌 剤等として有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は、実施例８７で得た化合 物４３塩酸塩および実施例８８で得た化合物４３ 臭化水素酸塩の粉末Ｘ線図をそれぞれ示す。
【手続補正書】
【提出日】平２．１２．２１ １）特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２４９ 9051−4Ｃ 487/04 7019−4Ｃ (31)優先権主張番号 特願平2−122081 (32)優先日 平２(1990)５月10日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 ［式中、Ｒ０，Ｒ１およびＲ２は同一または異なって 水素原子または低級アルキル基を、Ａは式 Ｘ’は結合手または硫黄原子もしくは酸素原子を 構成員として含んでいてもよい炭素数１〜５のア ルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は同一または異なっ て水素原子または低級アルキル基を示す。）を、 Ｒ３は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環 基を、nは０，１または２の整数を示す。｝また は式 −Ｓ−Ｒ４ (式中、Ｒ４は水素原子またはアルカノイル基を示 す。)で表される基を示す。ただし、Ａにおける ＸまたはＸ’が結合手またはＡが式−Ｓ−Ｒ４であ るとき、Ｒ０及びＲ１の少なくとも一つは低級アル キル基であり２位の不斉正炭素の絶対配置はＲで ある。］で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ０及びＲ１が水素原子、Ｒ１が低級ア
    ルキル 基である請求項(1)記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 ２，３位の不斉炭素の絶対配置が共にＲ
    であ る請求項(1)記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】 一般式 ［式中、Ｒ０，Ｒ１およびＲ２は同一または異なって 水素原子または低級アルキル基を、Ａは式 Ｘ’は結合手または硫黄原子もしくは酸素原子を 構成員として含んでいてもよい炭素数１〜５のア ルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は同一または異なっ て水素原子または低級アルキル基を示す。)を、 Ｒ３は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環 基を、nは０，１または２の整数を示す。｝また は式 −Ｓ−Ｒ４ (式中、Ｒ４は水素原子またはアルカノイル基を示 す。)で表される基を示す。ただし、Ａにおける ＸまたはＸ’が結合手またはＡが式−Ｓ−Ｒ４であ るとき、Ｒ０及びＲ１の少なくとも一つは低級アル キル基である。］で表される化合物またはその塩 を含有してなる抗真菌剤。
  5. 【請求項５】 Ｎ−[(２Ｒ)−２−(３，４，５，６−テ
    トラヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピオ ニル]モルホリンと２，４−ジフルオロフェニルマ グネシウムブロミドとを反応させることを特徴と する(２Ｒ)−２’，４’−ジフルオロ−２−(３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル オキシ)プロピオフェノンの製造法。
  6. 【請求項６】 (Ｒ)−乳酸低級アルキルエステルとモル
    ホリ ンとを反応させＮ−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプ ロピオニル]モルホリンを製造し、このＮ−[(２ Ｒ)−２−ヒドロキシプロピオニル]モルホリンに ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させＮ−[ (２Ｒ)−２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イルオキシ)プロピオニル]モルホ リンを製造し、このＮ−[(２Ｒ)−２−(３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ シ)プロピオニル]モルホリンに２，４−ジフルオ ロフェニルマグネシウムブロミドを反応させるこ とを特徴とする(２Ｒ)−２’，４’−ジフルオロ− ２−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −２−イルオキシ)プロピオフェノンの製造法。
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