KR0142354B1 - 트리아졸 화합물의 중간체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 트리아졸 화합물, 이의 제조방법 및 용도 및 이의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 신규한 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 프로판올 유도체는 항진균성 활성을 가지고 있으며, 이들은 진균에 의하여 발생한 감염성 질병을 예방하거나 치료하는 데 사용된다.

Description

트리아졸 화합물의 중간체의 제조방법

제1도는 화합물 43 히드로클로라이드의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

제2도는 화합물 43 히드로브로마이드의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

본 발명은 트리아졸 화합물, 이의 제조방법, 용도 및 이의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 이 화합물은 항진균성 약제 또는 이들의 합성의 중간 물질로서 유용하며, 약제 및 농약분야에 유용하다.

항진균제로서 여러 가지 화합물이 알려져 있다.

예를 들면, 일본국 특허공개공보 제 189173/83호 및 제 98072/84호에는 항진균 활성을 갖는 화합물에 대하여 밝혀 놓았다. 그러나, 이들 화합물은 항진균 활성, 부작용, 및 흡수의 면에서 약제로서 충분한 효과가 있다고 말하기는 어렵다.

통상적인 항진균 치료법은 부작용의 발현, 균종의 교체 및 내성과 같은 여러 가지 문제점이 있으므로 충분히 효과적이지 않다.

이러한 문제점을 해결하기 위해, 항진균 치료제로서 더욱 안전도가 높고 더욱 효능있는 항진균 활성을 갖는 화합물이 필요하였다.

본 발명은 다음에 관한 것이다.

1. 다음 일반식 (1) 의 화합물 또는 이의 염:

상기식에서, R⁰,R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며,

A는 다음 일반식:

[여기서, X는 화합적 결합 또는 다음 일반식:

(여기서, X'는 화학적 결합이거나 구성원자로서 황 또는 산소원자를 함유할 수도 있는 C₁내지 C₅의 알킬렌기를 나타내고, R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 지급알킬기를 나타낸다) 을 나타내고, R³은 치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이며, n은 0,1 또는 2이다] 또는 다음 일반식:

- S - R⁴

(여기서, R⁴는 수소원자, 알카노일기를 나타낸다) 를 나타내는데 다만, A중의 X 또는 X'가 화학적 결합을 나타내거나 A가 일반식 - S - R⁴(여기서 R⁴는 상기에서 정의한 바와같다) 를 나타낼 경우, R⁰또는 R¹은 저급알킬기이다.

2. 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조하는 방법.

3. 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 함유하는 항진균제.

본 발명의 화합물은 또한 다음의 일반식 (Ⅰ′) 와 (Ⅰ″) 로도 나타낼 수 있다.

(상기식에서, R⁰,R¹,R²,R³,R⁴,X 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.)

화합물 (Ⅰ) 에서, R⁰,R¹또는 R²나타낸 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필과 같은 직쇄 또는 측쇄의 C_1∼3알킬기이거나 R¹과 R²가 조합한 저급알킬기 (예, 에틸렌, 프로필렌) 이며, R¹가 메틸기이고, R⁰와 R²가 수소인 화합물이 바람직하다.

화합물 (Ⅰ) 에서, A에서 X가로 나타내어질 때, R⁵또는 R⁶으로 나타내어지는 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필과 같은 저급 알킬기의 바람직한 예는 수소원자 또는 메틸기이며, 구성원자로서 황 또는 산소원자를 함유할 수도 있으며 X로 나타내어지는 C₁내지 C₅의 알킬렌기의 바람직한 예는 다음과 같다.

X'가 구성원자로서 황원자를 함유하는 알킬렌기일 때, 황원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰을 형성한다. 양 끝에 화학 결합을 갖는 이들 기의 양끝이 황 또는 산소원자일 때, 이들 원자는 R³와 연결된다.

화합물 (Ⅰ) 에서, A가으로 나타내어질 때, R³로 나타내는 치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭기는 5 - 내지 7원 고리와 축합하기도 한다: 축합된 방향족 헤테로 시클릭기로는 1 - 벤즈이미다졸릴, 2 - 벤즈이미다졸릴, 5H - 6,7 - 디히드로피롤로[1,2 - a] 이미다졸 - 2 - 일, 5H - 6,7 - 디히드로피롤로[1,2 - c] 이미다졸 - 3 - 일, 2 - 이미다조[1,2 - a] 피리미디닐, 5,6,7,8 - 테트라히드로이미다조[1,2 - a] 피리딘 - 2 - 일, 2 - 이미다조[1,2 - a] 피리디닐, 3 - 이미다조[1,5 - a] 피라지닐, 2 - 이미다조[1,2 - a] 피라지닐, 6 - 이미다조[1,2 - b] 피리다지닐, 2 - 이미다조[1,2 - b] 피리다지닐, 3 - 이미다조[1,2 - b] 피리다지닐, 5 - 이미다조[1,5 - a] 피리디닐, 6 - 이미다조[1,5 - a] 피리디닐, 3 - 이미다조[1,5 - a] 피리미디닐, 7 - 이미다조[1,5 - b] 피리다지닐, 2 - 벤조티아졸릴, 4,5,6,7 - 테트라히드로벤조티아졸 - 2 - 일, 4H - 5,6 - 디히드로시클로펜타[d] 티아졸 - 2 - 일, 4H - 5,6,7,8 - 테트라히드로시클로헵타[d] 티아졸 - 2 - 일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 인돌리지닐, 및 인돌릴을 예시할 수 있다.

R³로 나타낸 치환될 수도 있는 방향족 헤테로시클릭기내의 비축합 헤테로 시클릭기의 예로는 1 - 이미다졸릴, 2 - 이미다졸릴, 4 - 이미다졸릴, 5 - 이미다졸릴, 1 - (1H) - 1,2,4 - 트리아졸릴, 3 - (4H) - 1,2,4 - 트리아졸릴, 3 - (1H) - 1,2,4 - 트리아졸릴, 5 - (1H) - 1,2,4 - 트리아졸릴, 4 - (4H) - 1,2,4 - 트리아졸릴, 1,2,3 - 트리아졸릴, 1 - 피라졸릴, 3 - 피라졸릴, 4 - 피라졸릴, 4 - 피리딜, 2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 2 - 티아졸릴, 4 - 티아졸릴, 5 - 티아졸릴, 1,2,4 - 티아디아졸 - 3 - 일, 1,2,4 - 티아디아졸 - 5 - 일, 1,3,4 - 티아디아졸 - 2 - 일, 2 - 티에닐, 2 - 푸릴, 1 - 피롤릴, 2 - 피라지릴, 3 - 피리미디닐, 2 - 피리미디닐, 4 - 피리미디닐, 5 - 피리미디닐, 3 - 이소옥사졸릴, 2 - 옥사졸릴, 4 - 옥사졸릴, 5 - 옥사졸릴, 1 - 테트라졸릴, 5 - 테트라졸릴 및 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔 - 4 - 일이 있다.

축합 또는 비축합 방향족 헤테로시클릭기가 가질수 있는 치환체의 예로는 아미노, 히드록시, 할로겐원소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 할로겐화알킬, 알킬티오기, 시클로알킬기 및 시클로알킬알킬기가 있으며 : 할로겐원자에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 있다.

알킬기는 각각 탄소수가 1 내지 4 인 것이 바람직하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 tert - 부틸과 같이 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 포함한다.

알케닐기는 각각 탄소수 2 내지 4 인것을 포함하며, 비닐, 알릴 및 1,3 - 부타디에닐을 예시할 수 있다.

아릴기에는 페닐과 나프틸을 포함한다.

아르알킬기에는 벤질, 페네틸, 및 페닐프로필을 포함한다.

할로겐화 알킬기에는 각각 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 포함하며, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 티플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로프로필 및 테트라플루오로프로필을 예시할 수 있다.

알킬티오기에는 각각 탄소수 1 내지 4 인 것을 포함하며, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오를 예시할 수 있다 : 알킬티오기내의 황원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰을 형성하기도 한다.

시클로알킬기에는 각각 탄소수 3 내지 6 인 것을 포함하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 예시할 수 있다.

시클로알킬알킬기에는 각각 탄소수 3 내지 6 인 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 포함하며, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸을 예시할 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 에서, A가 - S - R⁴를 나타낼 때, R⁴로 나타내는 알카노일기는 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 포함하며, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 발레릴과 같은 C_2∼5알카노일기, 아세틸, 및 페닐아세틸과 페닐프로피오닐과 같은 아릴 -C_1∼3알카노일기가 있다.

아실기는 본체에서 가수분해될 수 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물을 표 1,2,3 - 1 및 3 - 2에 구체적으로 밝혀놓았다.

[표 1]

[표 2]

[표 3-1]

[표 3-2]

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 각각은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있으며, R배열과 S배열의 입체 이성질체와 이의 혼합물도 모두 본 발명에 포함된다. R¹으로서 메틸기와 R²로서 수소원자를 가지고 있는 화합물의 절대배열은 R배열인 것이 바람직하다.

화합물 (Ⅰ) 은 또한 염의 형태로도 수득된다. 염으로는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 및 인산염과 같은 무기산염과 아세트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 톨루엔술폰산염 및 메탄술폰산염과 같은 유기산염을 포함한다.

본 발명의 식 (Ⅰ') 에서 n이 0일 때, 이러한 화합물은 예를들면, 일반식 (Ⅱ) 와 일반식 (Ⅲ) 으로 나타낸 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

HS - X - R³ (Ⅲ)

(상기식에서, 부호는 상기에 정의된 바와 같다.)

반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서 물 또는 유기용매(예. 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 메틸알콜, 에틸알콜. 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용한다.) 존재하에 또는 부재하에 수행한다. 반응계에 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 메틸테이트, 나트륨 에틸레이트 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 염기를 첨가하여 반응을 촉진시킨다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ') 에서 n이 0일 때, 이러한 화합물은 예를들면, 일반식 (Ⅴ) 와 일반식 (Ⅵ) 으로 나타낸 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

W - X - R³(Ⅵ)

[상기식에서, 부호는 상기에 정의된 바와 같으며, W는 할로겐원자 또는 일반식 R³- SO₂- 0 - (이 식에서, R³는 저급(C_1∼4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 p-톨릴이다)으로 나타내는 기이다.]

이 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서 물 또는 유기용매(예. 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 메틸알콜, 에틸알콜. 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용한다.) 존재하에 또는 부재하에 수행한다. 반응계에 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하여 반응을 촉진시킨다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ) 에서 R⁴가 알카노일기일 때, 이 화합물은 예를들면, 일반식 (Ⅴ) 와 일반식 (Ⅶ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(상기식에서, 부호는 상기에 정의된 바와 같다.)

R^4'- W' (Ⅶ)

[상기식에서, R^4'는 알카노일기이며 W'는 할로겐원자 또는 식 - O - R^4''의 기(이 식에서, R^4''는 아실기이다) 이다.]

반응은 일반적으로 -20 내지 100℃에서 물 또는 유기용매(예. 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 벤젠, 디옥산, 테트라히드로푸란, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용한다.) 존재하에 수행한다. 반응계에 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 또는 수산화나트륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, 또는 피콜린과 같은 유기염기를 가하여 반응을 촉진시킨다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ') 에서 n이 1 또는 2 일때, 이 화합물은 다음의 일반식으로 나타낸 화합물을 산화시켜 제조한다.

(상기식에서, 부호는 상기에 정의된 바와 같다.)

일반적으로 산화는 -20 내지 50℃에서 물 또는 유기용매(예. 염화메틸렌, 클로로포름, 이소프로필 알콜, 벤젠, 아세트산, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용한다) 존재하에 산화제 (예. m - 클로로퍼벤조산, 과아세트산, 과산화수소, 과산화벤조일) 를 사용하여 수행한다. 화합물(Ⅷ)에 대한 산화제의 양은 적당하게 조절하여, 일반식 (Ⅰ') 에서 n이 1이고 n이 2인 화합물을 단독으로 또는 혼합물로서 수득한다. 또한 반응온도와 반응시간을 조절하여 일반식 (Ⅰ') 에서 n이 1인 화합물과 n이 2인 화합물을 단독으로 또는 혼합물로서 수득한다. 이 산화 반응에서는 산화제로서 m-클로로퍼벤조산이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물 (Ⅱ) (여기서, R⁴는 수소이다) 은 예를들면 일반식 (ⅩⅩⅨ) 의 화합물을 탈보호 반응시켜 제조할 수도 있다.

(상기식에서, R⁰,R¹및 R²는 각각 상기에 정의한 바와 같으며 : R^P는 벤질, p-메톡시벤질, p-메틸벤질 또는 트리틸이다).

이 탈보호 반응은 예를들면, 산 (예. 플루오르화수소, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등) 을 아니졸 또는 티오아니졸 존재하에 기질 화합물 (ⅩⅩⅨ) 에 작용시키는 방법, 나트륨 금속을 액체 암모니아에서 화합물 (ⅩⅩⅨ) 에 작용시키는 방법, 또는 기질 화합물을 중금속 (예. 질산은, 수은 아세테이트, 수은 트리플루오로아세테이트 등) 으로 처리한 후, 이를 메르캅토화합물 (예. 황화수소, β - 메트캅토에탄올 등) 과 반응시키는 방법으로 수행한다. 이 탈보호 반응은 일반적으로 약 -10내지 60℃에서 유기용매 (예. 아세트산, 염화메틸렌, 클로로포름, 트리플루오로아세테이트산) 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.

생성된 화합물 (Ⅰ) 은 추출, 농축, 중성화, 여과, 재결정, 컬럼크로마토그래피 및 적층 크로마토그래피와 같은 통상적인 정제방법으로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 두가지 이상의 입체 이성질체가 나타나기도 한다. 이들 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 개념에 포함되며, 원한다면, 분리하여 제조할 수 있다.

예를 들면, 출발화합물 (Ⅱ), (Ⅲ),(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 또는 (ⅩⅩⅨ) 의 특정 이성질체를 상기에 기술한 바와같은 반응을 시켜, 화합물 (Ⅰ) 에 상응하는 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있다. 한편, 반응 생성물이 두가지 이상의 이성질체의 혼합물일 때, 광학적 활성산(예. 캄파술폰산, 타르타르산 등)과의 염 형성, 여러 가지 형태의 크로마토그래피, 분별재결정 등과 같은 통상적인 분리 또는 분별법으로서 각 이성질체를 분별할 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 의 생리학적으로 허용가능한 염은 상기에서 언급한 무기산과 유기산을 첨가함으로서 제조할 수 있다.

본 발명에 사용되는 합성 중간물질 (Ⅱ) 중에서, 화합물 (Ⅸ) (이 식에서, R⁰와 R²는 수소이다) 는 다음의 반응도식에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (Ⅸ) 의 제조방법을 하기에 자세히 기술한다.

즉, 2,4 - 디플루오로벤젠 (Ⅹ) 을 염화프로피오닐과 프리델 - 크라프트 반응시켜 (?) 를 수득한 후 브롬으로 처리하여 브롬화물 (Ⅶ) 을 수득한다. 이 화합물 (Ⅶ) 는 또한 화합물 (Ⅹ) 와 2 - 브로모프로피오닐 클로라이드를 프리델 - 크라프트 반응시켜 제조할 수도 있다. (Ⅶ) → (ⅩⅢ) 의 반응은 가수분해 반응이며, 메탄올 내에서 포름산나트륨의 존재하에 쉽게 수행할수 있다. 화합물 (ⅩⅢ) 을 통상적인 테트라히드로피라닐화 반응시켜 화합물 (ⅩⅣ) 을 수득한다. 이 화합물 (ⅩⅣ) 를 수소화 나트륨 존재하에 트리메틸술폭소늄 요오다이드와 반응시킬 때, 화합물 (ⅩⅤ) 가 수득된다.

(이 식에서, THP는 2 - (2H) - 3,4,5,6 - 테트라히드로푸라닐이다.)

(ⅩⅤ) → (ⅩⅥ) 반응은 트리아졸과 수소화나트륨으로부터 형성된 트리아졸나트륨염에 의한 에폭시 고리 열림 반응이며 60 ∼90℃에서 디메틸포름아미드내에서 쉽게 수행할 수 있다. 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트가 에탄올 내에서 화합물 (ⅩⅥ) 에 작용할 때, 탈보호 반응이 일어나 화합물 (ⅩⅦ) 가 수득된다. 이 화합물 (ⅩⅦ) 을 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 화합물 (ⅩⅧ) 를 수득한 후, 염기 (예. 메톡시화나트륨)로 처리하여 화합물 (Ⅸ) 를 수득한다.

이러한 합성법에서, (ⅩⅦ), (ⅩⅧ) 및 (Ⅸ) 는 두가지 다이아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. 원한다면, 상응하는 반응을 시키기 전에, 분별 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 (ⅩⅦ), (ⅩⅧ) 과 (Ⅸ) 를 각각 성분 다이아스테레오머로 분류하거나, 분별 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 전구체 화합물 (ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ) 를 분류하여 결과적으로 (ⅩⅦ), (ⅩⅧ) 및 (Ⅸ) 의 다이아스테레오머를 수득한다. 또한, (ⅩⅧ) 또는 (Ⅸ) 의 다이아스테레오머에 상응하는 (ⅩⅦ) 또는 (ⅩⅧ) 의 다이아스테레오머를 사용하여 제조한다.

또한 하기에 나타낸 반응도식에 따라, 출발물질로서 광학적으로 활성인 (R) - 락트산 에스테르 [(R) - (ⅩⅨ)]또는 (S) - 락트산에스테르 [(S) - (ⅩⅨ)]를 사용하여 상응하는 광학적으로 활성인 (ⅩⅣ) [(R) - (ⅩⅣ) 또는 (S) - (ⅩⅣ)]를 합성한후, 상기에 나타낸 반응도식에 따라 똑같이 반응시키고, 원한다면, 다이아스테레오머를 분리하여, 광학적으로 활성인 (ⅩⅦ) [(2R, 3R) - (ⅩⅦ), (2R, 3S) - (ⅩⅦ), (2S, 3S) - (ⅩⅦ), (2S, 3R) - (ⅩⅦ)], (ⅩⅧ) [(2R, 3R) - (ⅩⅧ), (2R, 3S) - (ⅩⅧ), (2S, 3S) - (ⅩⅧ), (2S, 3R) - (ⅩⅧ)] 및 (Ⅸ) [(2R, 3R) - (Ⅸ), (2R, 3S) - (Ⅸ), (2S, 3S) - (Ⅸ), (2S, 3R) - (Ⅸ)]를 수득한다.

[상기 도식에서, 치환체 R은 C_1∼4알킬기이다.]

p - 톨루엔술폰산 존재하에 (R) - 락트산에스테르 (R) - (ⅩⅨ) 와 (2H) - 3,4 - 디히드로피란을 반응시켜 화합물 (R) - (ⅩⅩ) 를 수득한다. 이 반응을 일반적으로 약 -10 ∼ 30℃에서 염화메틸렌, 클로로포름등과 같은 용매내에서 수행한다. (R) - (ⅩⅩ) → (R) - (ⅩⅢ) 의 반응은 통상적인 가수분해 반응이며, 약 0 내지 40℃에서 물 또는 유기용매(예. 메탄올, 에탄올 등)에서 염기(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 또는 이들의 혼합물 존재하에 쉽게 수행된다. 생성된 화합물 (R) - (ⅩⅢ) 와 모르폴린 사이의 축합 반응은 통상적으로 공지의 탈수 축합제의 존재하에 유리하게 수행되어 화합물(R) (Ⅹ?) 를 수득한다.

이 반응에 사용되는 탈수 축합제의 예로는 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디에틸시아노포스페이트 등이 있다. 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴을 예로들 수 있다. 이 반응은 일반적으로 -10내지 40℃에서 수행된다. (R) - (ⅩⅡ) → (R) - (ⅩⅣ) 의 반응은 그리냐로 반응이며 화합물 (R) - (ⅩⅩⅢ) 을 유기용매(예. 테트라히드로푸란, 에틸 에테르등)내 약 -10내지 40℃에서, 2,4 - 디플루오로브로모벤젠과 마그네슘 금속으로부터 제조한 2,4 - 디플루오로페닐마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 모르폴리노기 대신에, 본 그리냐르 반응에 사용되는 아미드 화합물 (R) - (ⅩⅩⅡ) 는 다른 시클릭 아미노기(예. 1 - 피롤리디닐, 피페리디노 등) 또는 이차 아미노기(예. 디메틸아미노, 디에틸아미노. 디부틸아미노 등) 를 가질 수 있으며, 이들 아미드는 상응하는 아민은 (R) - (ⅩⅩⅠ) 와 축합시켜 합성한다. 또한, 상기와 은 방법으로 (S) - 락트산 에스테르 (S) - (ⅩⅨ) 를 반응시켜 [(S) - (ⅩⅨ) → (S) - (ⅩⅩ) → (S) - (ⅩⅩ) → (S) - (ⅩⅩⅠ) → (S) - (ⅩⅩⅡ)], 화합물 (S) - (ⅩⅣ) 를 수득한다.

본 발명에 따른 광학적으로 활성인 화합물의 합성에서, 광학적으로 활성인 중간물질 (ⅩⅩⅡ) 는 또한 다음의 반응 도식에 따라 합성될 수 있다.

(상기 도식에서, R은 상기에 정의한 바와같다.)

60 내지 100℃에서 용매(예. 벤젠, 톨루엔 등)의 존재 또는 부재하에 화합물 (R) - (ⅩⅨ) 와 모르폴린을 가열함으로써 화합물 (R) - 락트산 에스테르 (R) - (ⅩⅨ) 에서 아미드 (R) - (ⅩⅩⅢ) 로의 전환반응을 유리하게 행할 수 있다. 화합물 (R) - (ⅩⅩⅢ) → (R) - (ⅩⅩⅡ) 의 반응은 (R) - (ⅩⅨ) → (R) - (ⅩⅩ) 의 반응과 같은 방법으로 수행할 수 있다.

상기의 반응 도식에서, 모르폴린 대신에 모르폴린 이외의 시클릭아민(예. 피롤리딘, 피페리딘 등) 또는 이차 아민(예. 디메틸아민, 디에틸아민, 디부틸아민 등) 을 사용하고 그 외에는 같은 반응 조건하에 모르폴리노기가 상응하는 시클릭 아미노기 또는 이차 아미노기로 대체된 화합물이 수득되며, (R) - (ⅩⅩⅡ) 와 같은 이러한 화합물은 그리냐르 반응에서 2,4 - 디플루오로페닐마그네슘 브로마이드와 반응시키는데 사용할 수 있다. 또한, (S) - 락트산 에스테르 (S) - (ⅩⅨ) 를 상기와 같이 반응시켜 (S) - (ⅩⅩⅡ) 를 수득한다.

[(S) - (ⅩⅨ) → (S) -(ⅩⅩⅢ)→ (S)→(ⅩⅩⅡ)].

또한, 다음의 반응 도식에 따라, 출발 물질로서 (R) - 락트산 유도체 (R) - (ⅩⅩⅣ) 를 사용하여 광학적으로 활성인 중간물질 (R) - (ⅩⅣ) 를 합성할 수 있다.

중간 물질로서, 상기와 같은 방법으로 수득한 (ⅩⅦ), (ⅩⅧ) 및 (Ⅸ) 의 상응하는 다이아스테레오머 또는 (ⅩⅦ), (ⅩⅧ) 및 (Ⅸ) 의 광학적으로 활성인 형을 사용하여 화합물 (Ⅰ) 에 상응하는 다이아스테레오머 또는 화합물 (Ⅰ) 의 광학적으로 활성인 형을 수득한다.

본 발명의 합성 중간물질 (Ⅱ) 에 관하여, 화합물 (ⅩⅩⅣ) (이 식에서, R⁰는 메틸이고 R¹과 R²는 수소이다.) 은 예를 들면, 다음의 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 합성 중간물질(XXIX)는 예를들면 다음에 나타낸 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.

(상기 도식에서, 모든 기호는 상기에 정의한 바와같다.)

본 발명의 합성 중간물질 (ⅩⅩⅨ) 에서, 화합물 (ⅩⅩⅩ) ( 이 식에서, R⁰는 수소이고 R¹과 R²는 모두 에틸렌기를 나타낸다.) 예를들면 다음의 반응도식에 따라 제조할 수 있다.

(상기 도식에서, 모든 기호는 각각 상기에 정의한 바와같다.)

본 발명의 식 (Ⅰ) 에서 R⁴가 수소원자일 때, 화합물은 예를들면 일반식 (ⅩⅩⅩⅣ) 와 (Ⅳ) 로 나타낸 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(상기식에서, R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰및 R¹¹은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이며, Az는 트리아졸릴 또는 이미다졸릴이다.)

(상기식에서, X와 Y의 적어도 하나는 시아노기 또는 에스테르화 되거나 아미드화될 수 있는 카르복실기이며, 다른 하나는 수소원자, 저급알킬기 또는 아실화될 수 있는 아미노기이다.)

반응은 한 단계로 수행할 수 있으며, 사용되는 시약은 저렴하며 취급하기가 용이하고, 일반식 (Ⅰ) 에 나타낸 원하는 화합물을 대량 제조할 수 있으므로, 이 방법은 공업용 제조에 적당하다.

일반식 (ⅩⅩⅩⅣ) 와 (Ⅳ) 로 나타낸 화합물 사이의 반응은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다: 염기는 무기 또는 유기염기일 수 있으며, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 칼륨메틸레이트, 칼륨 에틸레이트, 칼륨 tert - 부틸레이트, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 트리에틸아민, N - 메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, 루리딘, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, N - 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 1,8 - 디아자비시클로 [5,4,0] 운데 - 7 - 센, 1,5 - 디아자비시클로 [4,3,0] 논 - 5 - 엔, 및 1,4 - 디아자비시클로[2,2,2] 옥탄을 예시할 수 있으며 수소화나트륨과 나트륨 메틸레이트가 바람직하다.

상기에 나타난 일반식 (ⅩⅩⅩⅣ) 에서 Az로 나타낸 트리아졸은 1,2,4 - 트리아졸을 포함한다.

상기에 나타낸 일반식 (ⅩⅩⅩⅣ) 에서 R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰및 R¹¹로 나타낸 치환될수도 있는 탄화수소 잔기에는 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 아릴기가 있다.

알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실과 같은 각각 탄소수 1 내지 12 인 것이 있으며, 직쇄 이거나 측쇄이다.

시클로 알킬기는 각각 탄소수 3 내지 7 인 것으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이 있다.

알케닐기는 각각 탄소수 2 내지 6인 것으로, 알릴, 비닐, 1,3 - 부타디에닐, 이소프레닐 및 2,4 - 펜타디에닐이 있다.

상기 언급한 탄화수소 잔기가 가질 수 있는 치환체에는 히드록실기, 에스테르화될 수 있는 카르복실기(예. 카르복시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 부톡시시카르보닐), 아미노기, 아실아미노기(예. 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노), 알킬아미노(예. 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노), 알콕시기(예. 메톡시, 에톡시, 부톡시), 할로겐원자(예, 플루오로, 클로로, 브로모), 옥소, 티오, 메르캅토, 알킬티오(예. 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오), 및 시아노와 상기에서 언급한 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 아릴기를 예시할 수 있다. 상기에 언급한 탄화수소 잔기는 동일하거나 상이한 1 내지 3 치환체를 가질 수 있다.

일반식 (Ⅳ) 의 X 또는 Y 로 나타낸 저급(C_1∼4)알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 및 tert - 부틸을 포함한다.

X 또는 Y 로 나타낸 아실화될수 있는 아미노기에는 아세틸아미노, 벤조일아미노, 토실아미노, 및 메실아미노를 포함한다.

일반식 (Ⅳ) 의 X 또는 Y 로 나타낸 에스테르화 되거나 아미드화 될 수 있는 카르복시기에는 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, 카르바보일, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐 및 1 - 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.

일반식 (Ⅸ) 에 나타낸 메르캅토 화합물은 각각 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있으며 따라서 둘 이상의 입체 이성질체가 있다. 본 발명은 모든 입체 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법은 예를들면 다음과 같이 실시할 수 있다.

적당한 용매(예. 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 톨루엔, 벤젠, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 물. 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용한다.) 에 일반식 (ⅩⅩⅩⅣ) 의 화합물을 가한후, 화합물 (ⅩⅩⅩⅣ) 의 양에 대하여 상기의 염기를 1당량 이상, 바람직하게는 2 내지 10 당량을 가한다. 화합물 (ⅩⅩⅩⅣ) 에 대하여 일반식 (Ⅳ) 의 화합물을 1 당량 이상, 바람직하게는 2 내지 20 당량을 가한다. 생성 혼합물을 -10 내지 100℃ (바람직하게는 0 내지 80℃)에서 유지하여 반응을 진행시킨다. 반응의 종결후, 일반식 (Ⅸ) 의 화합물을 그 자체 공지의 분리법(농축, 중성화, 추출, 재결정, 여과, 여러 가지 크로마토그래피법)에 의해 수득한다.

본 발명의 제조방법에 사용되는 가장 바람직한 출발 화합물 (Ⅳ) 은 메톡시카르보닐을 X로서 그리고 수소를 Y 로서 가지고 있는 화합물(3 - 메트캅토 프로피온산 메틸 에스테르)이다.

바람직한 출발 화합물 (ⅩⅩⅩⅣ) 은 Az로서 1,2,4 - 트리아졸릴을, R⁷,R⁸,R⁹및 R¹⁰으로서 수소원자 또는 저급 알킬기를, R¹¹로서 치환된 아릴기를 가지고 있는 화합물이며 이들 중에서 R⁷,R⁸및 R⁹로서 수소원자를, R¹⁰으로서 메틸을, 그리고 R¹¹로서 2,4 - 디플루오로페닐을 가지고 있는 화합물이 특히 바람직하다.

출발물질 (ⅩⅩⅩⅣ) 중에서, Az로서 1,2,4 - 트리아졸릴을, R⁷,R⁸및 R⁹로서 수소원자를, 그리고 R¹¹로서 2,4 - 디플루오로페닐을 가지고 있는 화합물 (Ⅸ) 를, 예를들면, 상기의 반응도식에 따라 합성할 수 있다.

효과

화합물 (Ⅰ) 의 항진균 활성을 다음과 같은 방법으로 평가하였다 : 메탄올 내의 화합물 (Ⅰ) 1000㎍/ml 용액에 침지한 한 장의 여과지 디스크(Toyo Seisakusho 제조, 지름 8mm) 를 한천 플레이트에 놓고, 28℃에서 2시간동안 배양한 후 여과지 디스크 주위의 성장 저해 부분의 지름을 측정한다. 다음과 같은 배양배지를 사용하였다.

A: 효모 질소 염기 한천 배지

B: 효모 질소 염기 한천 배지 (pH 7.0)

C: 사부로 한천 배지

화합물 (Ⅰ) 의 항진균성 스펙트라를 표4에 나타내었다.

[표 4]

표 5와 6은 캔디다 알비칸스 (Candida albicans)에 대한 화합물(I)의 항진균성 활성을 나타낸것이다.

[표 5]

[표 6]

화합물 (Ⅰ) 의 감염 방지 효과를 생쥐의 실험적 감염으로 평가하여 표 7 - 1 과 표 7 - 2 에 나타내었다.

방법 2 (표 7 - 2) : 5 주된 Crj : CDF₁ 생쥐에게 캔디다알비칸스 최소 치사량을 정맥내 투여한다. 감염후 바로 시험 약제를 투여한다. 약제의 효능을 감염 7 일후의 생존율로부터 리드 앤 무엔크 법에 의해 계산된 ED₅₀값으로 나타내었다. ED₅₀값은 두 경우에 주어진 총 투여량에 대하여 계산하였다.

[표 7-1]

방법 2 (표 7-2) : 5 주된 Crj : CDF₁생쥐에게 캔디다알비칸스 최소 치사량을 정맥내 투여한다. 감염후 바로 시험 약제를 투여한다. 약제의 효능을 감염 7 일후의 생존율로부터 리드 앤드 무엔크법에 의해 계산된 ED₅₀값으로 나타내었다. ED₅₀값은 두 경우에 주어진 총 투여량에 대하여 계산하였다.

상기에 나타낸 바와같이 독성이 낮으며 항진균 스펙트라가 넓으며 항진균 활성이 높은 본 발명의 화합물은 사람, 가축 및 가금류의 진균성 감염 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

이 화합물이 사람에게 사용될 때, 이 화합물은 약학적으로 허용가능한 적당한 담체, 부형제, 또는 희석제와 혼합함으로써 제조된 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 주사액과 같이 약학적 합성물의 형태로서 또는 그 자체로 경구적으로 또는 비경구적으로 안전하게 사용할 수 있다.

투여량은 감염조건 및 투여 경로에 따라 다르다 : 예를 들면, 성인의 캔디다감염 치료의 경구 투여량은 0.1 ∼ 100mg / kg / 일 이며, 바람직하게는 1 ∼ 50mg / kg / 일 이다.

본 발명의 화합물은 또한 항진균성 제제로서 외부 도포에도 사용할 수 있다. 예를들면, 1g 당 본 발명의 화합물을 0.1 ∼ 100mg, 바람직하게는 1 ∼ 50mg을 함유하는 연고를 도포함으로써, 피부 또는 무스코사(muscosa) 막을 살균하거나 소독할 수 있다.

실시예

하기 참고예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시할 것이다.

참고예 1

벤즈이미다졸 (4.72g, 40mmol), 브로모클로로에탄 (3.4ml, 41mmol), 탄산칼륨 (5.52g, 40mmol) 및 디메틸포름아미드 (60ml) 의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 건조(무수 황산나트륨)시킨다.

용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 ( 3.0 × 40cm : 에틸 아세테이트 - 헥산 = 2:1 )시켜 무색유성 물질의 1 - (2 - 클로로에틸) 벤즈이미다졸 ( 5.56g, 38% ) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 3.78 (2H, t, J=6Hz), 4.45 (2H, t, J=6Hz), 7.19 ∼ 7.40 (3H, m), 7.76 ∼ 7.95 (1H, m), 7.90 (1H, s)

에탄올 (90ml) 에 용해시킨 트리틸 메르캅탄 (9.7g, 35 mmol) 용액에 0℃에서 메톡시화나트륨 - 메탄올 용액 (28%) (7.1 ml) 을 가한다. 반응 혼합물에 1 - (2 -클로로에틸) 벤즈 이미다졸 (6.32g, 35 mmol) 을 가하고, 환류하에서 2시간 가열한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (3.0 × 40 cm : 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:1 → 2:1 ) 시켜 1 - (2 - 트리틸티오에틸) 벤즈이미다졸 (5.6g, 38%) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 2.69 (2H, t, J=6.5Hz), 3.76 (2H, t, J=6.5Hz), 6.90 ∼ 7.90 (21H,m)

메탄올 (50ml) 과 클로포름 (80ml) 의 혼합물에 용해시킨 1 - (2 - 트리틸티오에틸) 벤즈이미다졸 (7.0g, 16.6 mmol) 용액에 피리딘 (1.32ml, 16.3 mmol) 을 가한후, 질산은 (2.9g, 17.1 mmol) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 이어서, 분리시킨 침전물을 수집하고 메탄올, 이어서 에틸 에테르로 세척하여 1 - (2 - 메르캅토에틸) 벤즈이미다졸의 은 염 (4.73g, 99%) 을 수득한다. 은 염 (4.73g, 99%) 을 디클로로메탄 (250ml) 에 현탁시키고, 황화수소로 0℃에서 1시간 버블링시킨다. 침전물을 여과제거하고, 여과액을 농축시켜 무색분말 (2.35g, 79%) 의 1 - (2 - 메르캅토에틸) 벤즈이미다졸 (2.35g, 79%) 을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆-CDCl₃) δ ppm : 2.25 (1H, t, J=7.5Hz), 3.07 (2H, q, J=7.5Hz), 4.73 (2H, t, J=7.5Hz), 7.40 ∼ 8.10 (4H,m), 9.69(1H,s)

참고예 2

1H - 1,2,4 - 트리아졸 (10.3g), 1,3 - 옥사티올란 - 2 - 온 (5.2g) 및 톨루엔 (100ml) 의 혼합물을 4일간 환류하에서 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거시킨다. 잔류물에 염화나트륨 포화수용액 (50ml) 을 가하고, 이어서 염화 메틸렌 (50ml) 으로 4회 추출한다. 추출액을 건조 (무수 황산나트륨) 시키고, 감압하에서 증류시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트 : 아세톤 = 2:1) 시켜 정제하여 무색의 유성물질인 2 - (1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 에탄티올(2.5g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCL₃) δ : 1.35 (1H, t, J=8.8Hz), 3.01 (2H,m), 4.37 (2H, t, J=6.6Hz), 7.99 (1H,s), 8.18 (1H,s)

참고예 3

이미다졸 (2.16g, 32 mmol) 에 메탄술폰산 (1.03g, 16 mmol) 을 가하고, 이를 실온에서 5분간 교반한다. 반응 혼합물에 황화에틸렌 (1.04㎖g, 18 mmol) 을 가하고, 55℃에서 17시간 교반한다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 ( 3.0 × 30 cm : 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10:1)시켜 담황색 유성물질인 2 - (1 - 이미다졸릴) 에탄티올 (0.85g, 38%) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.75 (1H, t, J=8Hz), 2.84 (2H, t, J=7.5Hz), 4.13 (2H, t, J=7.5Hz), 7.10 (2H,s), 7.51(1H,s)

참고예 4

아미다졸 (13.6g, 0.2 mol), 브로모클로로에탄 (16.6ml, 0.2 mol), 탄산칼륨 (0.2ml) 및 디메틸포름아미드 (100ml)의 혼합물을 실온에서 20 시간 교반한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 담황색의 액체물질은 1 - (2 - 클로로에틸) 이미다졸을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 3.76 (2H, t, J=6Hz), 4.29 (2H, t, J=6Hz), 7.01 (1H,s), 7.07 (1H,s), 7.57 (1H,s)

에탄올 (30ml) 에 1 - (2 -클로로에틸) 이미다졸을 용해시키고, 여기에 1,2 - 에탄디티올 (25ml) 및 메톡시화나트륨 (28% 메탄올 용액) (16.6ml) 을 가하고, 혼합물을 환류하에서 30분간 가열한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 농축물에 디클로로메탄 (300ml) 을 가한다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서, 염화 나트륨 표화 수용액으로 세척한 후, 건조 (황산나트륨) 시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 ( 3.0 × 40cm : 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10 : 1)시켜 담황색 유성 물질인 2 - [2 - (1 - 이미다졸릴) 에틸티오] 에탄티올 (3.0g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.70 (1H, t, J=7.8Hz), 2.55 ∼ 2.70 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=6.8Hz), 4.15 (2H, t, J=6.8Hz), 6.97 (1H,s), 7.08 (1H,s), 7.55 (1H,s)

참고예 5

에탄디티올 (5.0ml) 와 28% 나트륨 메틸레이트 메탄올용액 (11.5g) 을 포함하는 에탄올 (100ml) 에 2 - 클로로메틸 - 1 - 메틸이미다졸 히드로클로라이드 (2.0g) 을 가한다. 혼합물을 15분간 교반한다. 에탄올을 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물을 5N 염산 수용액 (9.5ml) 으로 중화시키고, 이를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 ( 3.5 × 15cm ) 시키고, 이어서 메탄올 - 에틸 아세테이트 (5 : 95) 로 용출시킨다. 목적 분획을 농축시켜 무색의 유성 물질인 2 - (1 - 메틸 - 2 - 이미다졸릴티오) 에탄티올 (1.4g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.62 (1H, t, J=7.8Hz), 2.55 ∼ 2.80 (4H, m), 3.69 (3H,s), 3.81 (2H,s), 6.87 (1H, d, J=1.4Hz), 6.91 (1H, d, J=1.4Hz)

참고예 6

2 - 메르캅토 - 1 - 메틸이미다졸 (4.0g) 및 무수탄산칼륨 (20g) 을 함유하는 아세톤 (40ml) 에 빙냉하에서 1 - 브로모 - 2 - 클로로에탄 (5.0ml) 을 적가한다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반하고, 여기에 염화메틸렌 (40ml) 을 가한 후, 여과시킨다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 무색의 유성물질은 2 - (2 - 클로로에틸티오) - 1 - 메틸이미다졸 (6.2g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.35 (2H, t, J=7.0Hz), 3.63 (3H,s), 3.75 (2H, t, J=7.0Hz), 6.94 (1H, d, J=1.2Hz), 7.05 (1H, d, J=1.2Hz)

참고예 7

디메틸포름아미드 (100ml) 에 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (13.8g) 및 1 - 브로모 - 2 - 클로로에탄 (28.7g) 을 용해시킨다. 이 용액에 탄산칼륨 (27.6g) 을 가하고, 혼합물을 4일간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물에 디클로로 메탄 (100ml) 을 가한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 농축시켜 1 - (2 - 클로로에틸) - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (23.3g) 을 수득한다.

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ : 3.90 (2H, t, J=5.7Hz), 4.51 (2H, t, J=5.7Hz), 7.99 (1H,s), 8.17 (1H,s)

상기 클로로에틸 화합물 (2.8g) 및 1,2 - 에탄디티올 (4.2g) 을 에탄올 (30ml) 에 용해시키고, 여기에 28% 나트륨 메틸레이트 - 메탄올 용액 (3.6ml) 을 가하며, 혼합물을 30분간 환류하에서 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 무색의 유성 물질인 2 - [2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일 ) 에틸리오] 에탄디올 (2.03g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.67 (1H, t, SH), 2.62 (4H, m), 3.02 (2H, t, J=6.5Hz), 4.36 (2H, t, J=6.5Hz), 7.97 (1H,s), 8.14 (1H,s)

참고예 8

3 - 메르캅토프로피온산의 메틸에스테르 및 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1H, 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일 - 메틸) 옥시란 (8.0g) 의 디메틸포름아미드 (160ml) 에 빙냉하에서 60% 수소화나트륨 (4.0g) 을 가한다. 혼합물을 15분간 교반하고, 여기에 1N 염산 수용액 (101ml) 을 적가하여 pH를 7로 조정하고, 이어서 디메틸포름 아미드 및 물을 증류제거 한다. 잔류물에 물 (20ml) 을 가하고, 이를 에틸 아세테이트 (50ml × 3) 로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 ( 6.0 × 9.0cm ) 시키고, 이어서 에틸 아세테이드 - 헥산 ( 3 : 1 ) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 농축시키고, 여기에 디에틸에테르를 가하여 무색의 침상이며 융점 112 ∼ 113℃ 의 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 프로판 - 2 - 올 (6.44g) 을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₁₁F₂N₃OS

계산치 : C, 48.70 ; H, 4.09 ; N, 15.49

실측치 : C, 48.96 ; H, 4.11 ; N, 15.62

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.37 (1H, d, d, J=6.80Hz, 10.8Hz), 2.84 (1H, d, d, J=10.8Hz, 13.8Hz), 3.27 (1H, d, d, J=6.80Hz, 13.8Hz), 4.53 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.74 ∼ 6.88 (2H, m), 7.42 ∼ 7.55 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.00 (1H, s)

참고예 9

2 - 메르캅토 - 1 - 메틸테트라졸 (4.0g) 및 무수탄산칼륨 (20g) 을 함유하는 아세톤 (50ml) 용액에 빙냉하에서 1 - 브로모 - 2 - 클로로에탄 (5.0ml) 을 가한다. 혼합물을 90분간 실온에서 교반하고, 여기에 염화 메틸렌 (50ml) 을 가한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 담황색 유성물질인 2 - (클로로에틸티오) - 1 - 메틸테트라졸 (6.0g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.92 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (3H, s)

참고예 10

(2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일 메틸) 옥시란 (0.05g), 메틸 3 - 메르캅토 프로피오네이트 (0.11 ml) 및 28% 나트륨 메틸레이트 - 메탄올 용액 (0.14 ml) 을 함유하는 메탄올 (2.0ml) 용액을 1 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물 (10ml) 을 가한다. 혼합물을 1N 염산 수용액으로 중화시킨 후, 염화메틸렌 (5.0ml × 2) 으로 추출한다. 추출용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5cm × 5cm) 시키고, 이어서 에틸 아세테이드 - 헥산 (1 : 2) 로 용출시킨다. 목적 분획을 농축시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 가하여 무색침상의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - [(1H) - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일] - 2 - 부탄올 (0.030g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.17 (3H, d, J=7.0Hz), 1.96 (1H, d, J=10.2Hz), 3.45 (1H, d, q, J=7.0Hz, J=10.2Hz), 4.77 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=14.4Hz), 5.01 (1H, d, J=14.4Hz), 6.70 ∼ 6.81 (2H, m), 7.33 ∼ 7.45 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, s)

이 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점 145 ∼ 147℃ 의 무색 프리즘을 수득한다.

참고예 11

2 - 클로로메틸이미다조 [1,2-a] 피리딘 히드로클로라이드 (2.0g) 의 에탄올 (20ml) 용액을 80℃에서 28% 나트륨 메틸레이트 메탄올 용액을 함유하는 에탄올 (20ml) 에 가한다. 혼합물을 2.5시간 환류시킨다.

반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 묽은 염산을 가하여 pH를 1로 조정한 후, 톨루엔 (30ml × 3) 으로 세척한다. 수성층에 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH를 10으로 조정한 후, 염화 메틸렌 (30ml × 3) 으로 추출한다. 유기층을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고, 이를 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3cm × 15cm) 시키고, 이를 에틸 아세테이트 - 헥산 (2 : 1) 으로 용출시킨다. 이를 감압하에서 목적 분획을 농축하여 무색의 유성 생성물인 2 - (4 - 메톡시벤질티오) 메틸 이미다조 [1,2 - a] 피리딘 (2.5g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.73 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.75 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=6.6Hz), 7.13 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=6.6Hz), 7.46 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=9.0Hz), 8.04 (1H, d, d, J=1.0Hz, 5.6Hz)

상기 생성물 (2.5g), 아니졸 (20ml) 및 트리플루오로 아세트산 (50ml) 의 혼합물에 은 아세테이트 (Ⅱ) (3.2g) 를 가하고, 이를 실온에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 이 농축물에 석유 에테르를 가한다. 이어서 분리한 무색 분말을 여과시켜 수집하고, 디에틸에테르로 세척한다. 수득분말 (5.0g) 을 N,N - 디메틸포름아미드 (60ml) 중에 현탁시키고, 여기에 반응 혼합물이 흑색이 되기까지 황화수소를 불어넣는다. 이 반응 혼합물을 질소 가스로 버블링시켜 과량의 황화수소를 제거한 후, 이를 여과시킨다. 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2.0cm × 15cm) 시킨후, 메탄올 - 염화 메틸렌 (1 : 19) 으로 용출시킨다. 감압하에서 목적분획을 농축시킨다. 농축물에 메탄올 및 염화 메틸렌을 가하여 융점 168 ∼ 178℃ 의 무색침상인 2 - 메르캅토메틸이미다조 [1,2 - a] 피리딘 (1.3g) 을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.30 (1H, t, J=8.0Hz), 4.00 (2H, d, J=8.0Hz), 7.36 (1H, dt, J=1.8Hz, J=6.6Hz), 7.75 ∼ 7.89 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=7.2Hz)

참고예 12

N,N - 디메틸포름아미드 (25ml) 에 현탁시킨 이미다졸 - 2 - 카르복시알데히드 (2.5g) 의 현탁액에 실온에서 오일내의 60% 수소화나트륨 (1.2g) 을 가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 실온에서, 생성용액에 2,2,3,3 - 테트라플루오로프로필 - p - 톨루엔술포네이트 (11.2g) 를 가하고, 혼합물을 2.5 시간동안 110℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 추출용의 물 (100ml) 및 톨루엔 (30ml) 을 가한다.

수성층을 톨루엔 (30ml × 3) 으로 추가로 추출한다. 톨루엔층을 배합시키고, 포화염화 나트륨 수용액 (30ml) 으로 세정하고, 이를 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (3.0cm × 10cm) 시키고, 이를 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 1) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 농축시켜 융점 51 ∼ 54℃ 의 무색플레이트상인 1 - (2,2,3,3 - 테트라플루오로프로필) 이미다졸 - 2 - 카르복시알데히드 (2.7g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 5.15 (2H, t, J=12.6Hz), 5.92 (1H, t, t, J=54Hz, 2.6Hz), 7.27 (1H, s), 7.38 (1H, s), 9.84 (1H, s)

C₇H₆F₄N₂O 의 원소분석

계산치 : C, 40.01 ; H, 2.88 ; N, 13.33

실측치 : C, 39.68 ; H, 2.86 ; N, 13.11

메탄올 (15ml) 에 용해시킨 1 - (2,2,3,3 - 테트라플루오로프로필) 이미다졸 - 2 - 카르복시알데히드 (1.5g) 용액에 0℃에서 붕소 수소화나트륨 (0.08g) 을 가하고, 이를 0℃에서 40 분간 교반한다. 반응 혼합물에 염화나트륨 포화수용액 (5.0ml) 을 가하고, 이를 50 분간 교반시킨 후, 에틸아세테이트 (30ml × 4) 로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 에틸 아세테이트와 헥산을 잔류물에 가하여 융점 91 ∼ 92℃ 인 무색의 침상인 2 - 히드록시메틸 - 1 - (2,2,3,3 - 테트라플루오로프로필) 이미다졸 (1.5g) 을 수득하였다.

C₇H₈F₄N₂O 의 원소분석

계산치 : C, 39.63 ; H, 3.80 ; N, 13.20

실측치 : C, 39.79 ; H, 3.78 ; N, 13.20

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 4.68 (2H, t, J=12.4Hz), 4.68 (2H, s), 5.88 (1H, t, t, J=53.2Hz, 2.6Hz), 6.93 (1H, s), 6.96 (1H, s)

염화티오닐 (7.0ml) 에 0℃에서 2 - 히드록시메틸 - 1 - (2,2,3,3 - 테트라플루오로프로필) 이미다졸 (0.70g) 을 서서히 가하고, 혼합물을 45 분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 여기에 디에틸에테르를 가한후, 침강하는 결정을 여과시켜 수집한다. 결정을 에탄올중에 용해시키고, 이어서 디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 104 ∼ 107℃ 의 무색침상인 2 - 클로로메틸 - 1 - (2,2,3,3 - 테트라플루오로프로필) 이미다졸 히드로클로라이드(0.90g) 를 수득한다.

C₇H₈Cl₂F₄N₂의 원소분석

계산치 : C, 31.48 ; H, 3.02 ; N, 10.49

실측치 : C, 31.74 ; H, 2.94 ; N, 10.44

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 5.13 (2H, s), 5.17 (2H, t, J=16.2Hz), 6.76 (1H, t, t, J=51.8Hz, 5Hz), 7.66 (1H, d, J=1.8Hz), 7.69 (1H, br.s)

참고예 13

¹H - 1,2,4 - 트리아졸 (20g) 및 파라포름알데히드 (9.0g) 의 혼합물을 170℃에서 1.5 시간 가열하고, 여기에 추가로 파라포름알데히드 (9.0g) 를 가한다. 혼합물을 170℃에서 1.5 시간 가열하고, 이를 감압하에서 증류시켜 잔류하는 트리아졸을 제거한다. 잔류물을 냉각시키고, 여기에 N,N - 디메틸포름아미드 (150ml) 를 가한다. 빙냉하에서 혼합물에 3차 - 부틸디메틸실릴 클로라이드 (25g) 를 가한후, 실온에서 1.25 시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 여기에 탄산수소 나트륨의 포화 수용액 (100ml) 을 가한후, 염화 메틸렌 (30ml × 3) 으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔크로마토그래피 (5.0cm × 20cm) 시키고, 이를 에틸 아세테이트 - 헥산 (3 : 1) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 농축하여 무색의 오일상 생성물인 3 - 3차 - 부틸 디메틸실옥시메틸 - 1H - 1, 2,4 - 트리아졸 (15g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 4.94 (2H, s), 8.03 (1H, s)

N,N - 디메틸포름아미드 (20ml) 에 용해시킨 3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (8.0g) 의 용액을 오일내의 60% 수소화나트륨 (1.5g), 메틸 요오다이드 (2.8ml) 및 N,N - 디메틸포름아미드 (80ml) 의 혼합물에 0℃에서 10 분간 적가한다. 혼합물을 10 분간 교반하고, 여기에 물 (300ml) 을 가한후, 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출한다. 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 1) 으로 용리시킨 후, 추가로 에틸 아세테이트로 용리시킨다. 감압하에서 목적 분획을 각각 농축시켜 5 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (4.4g), 3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (2.4g) 및 3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.50g) 을 수득한다.

5 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 : 무색오일

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.79 (1H, s)

3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 : 무색오일

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.77 (2H, s), 7.97 (1H, s)

3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 : 무색침상

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.09 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.90 (2H, s), 8.08 (1H, s)

융점 (디에틸 에테르로부터 결정화됨) 94℃ ∼ 95℃ 5 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (3.0g), 에탄올 (20ml), 5N 수산화나트륨 수용액 (4.0ml) 및 에탄올 (30ml) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축물을 실리카겔크로마토그래피 (3.0cm × 15cm) 시키고, 이를 메탄올 - 염화 메틸렌 (1 : 9) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에서 농축시켜 무색의 고체 생성물인 5 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (1.2g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.95 (3H, s), 4.76 (2H, br.s), 5.33 (1H, br.), 7.78 (1H, s)

0℃에서, 염화 티오닐 (8.0ml) 에 5 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.80) 을 서서히 가한 후, 3 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 농축물에 디에틸 에테르를 가한후, 생성되는 분말상 생성물을 여과시켜 수집한다. 분말상 생성물을 에탄올에 용해시키고, 여기에 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜 융점 77 ∼ 78℃ 인 무색플레이트의 5 - 클로로메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 히드로클로라이드 (1.1g) 을 수득한다.

C₄H₇Cl₂N₃·1/2H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 27.14 ; H, 4.55 ; N, 23.74

실측치 : C, 27.60 ; H, 3.98 ; N, 23.66

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.92 (3H, s), 5.01 (2H, s), 8.01 (1H, s)

3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (2.0g), 에탄올 (10ml), 메탄올 (20ml) 및 5N 수산화나트륨 수용액 (2.6ml) 의 혼합물을 실온에서 27 시간 교반한 후, 45℃에서 추가로 21 시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.0cm × 10cm) 시키고, 메탄올 - 염화 메틸렌 (1 : 9) 으로 용출시킨다. 감압하에서 목적 분획을 농축시켜 무색의 침상인 융점 72 ∼ 75℃ 의 3 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (1.0g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.91 (3H, s), 4.75 (2H, d, J=3.6Hz), 4.06 (1H, br.), 8.02 (1H, s)

염화 티오닐 (8.0ml) 에 3 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.60g) 을 0℃에서 서서히 가하고, 이를 3 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 여기에 디에틸 에테르를 가한다. 생성되는 분말을 에탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 융점 69 ∼ 70℃ 의 무색침상인 3 - 클로로메틸 - 1 - 메틸 - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 히드로클로라이드 (1.0g) 을 수득한다.

C₄H₇Cl₂N₃의 원소분석

계산치 : C, 28.59 ; H, 4.20 ; N, 25.01

실측치 : C, 28.16 ; H, 4.08 ; N, 24.51

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.87 (3H, s), 4.72 (2H, s), 8.57 (1H, s)

3 - 3차 - 부틸디메틸실옥시메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.40g), 에탄올 (12ml) 및 5N 수산화나트륨 수용액 (0.53ml) 의 혼합물을 실온에서 48 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (2.0cm × 10cm) 시키고, 메탄올 - 염화메틸렌 (1 : 4) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 감압하에서 농축시켜 무색고체의 3 - 히드록시메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.20g) 을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.66 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 5.52 (1H, t, J=5.6Hz), 8.40 (1H, s)

염화 티오닐 (2.0ml) 에 3 - 히드록시메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.15g) 을 0℃에서 가하고, 혼합물을 1.5 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 여기에 디에틸 에테르를 가한다. 생성되는 결정을 여과시켜 수집하고, 에탄올중에 용해시키고, 여기에 재결정화용 디에틸에테르를 가하여 융점 96 ∼ 97℃ 의 무색프리즘인 3 - 클로로메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸히드로클로라이드 (0.22g) 를 수득한다.

C₄H₇Cl₂N₃의 원소분석

계산치 : C, 28.59 ; H, 4.20 ; N, 25.01

실측치 : C, 28.70 ; H, 4.18 ; N, 24.91

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.81 (3H, s), 5.11 (2H, s), 9.26 (1H, s)

참고예 14

3 - 히드록시메틸 - 5 - 메르캅토 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (1.5g) 을 진한 질산 (d=1.38) (2.3ml), 물 (6.0ml) 및 아질산 나트륨 (0.005g) 의 혼합물에 0℃에서 1 시간 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후, 1 시간 정치시키고, 이어서 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 8 로 조정한다. 이어서, 물을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5cm × 10cm)시키고, 메탄올 - 염화메틸렌 (1 : 4) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점 81 ∼ 82℃ 의 무색의 침상인 3 - 히드록시메틸 - 4 - 메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (1.1g) 을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.66 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 5.52 (1H, t, J=5.6Hz), 8.40 (1H, s)

참고예 15

6,7 - 디히드로 - 5H - 피롤로 [1,2-c] 이미다졸 (7g) 및 파라포름 알데히드 (4g) 의 혼합물을 160℃ 로 가열하고, 여기에 20 분후 파라포름 알데히드 (2g) 및 추가의 20 분후 파라포름알데히드 (1g) 를 가한 후, 45 분간 가열한다. 반응 혼합물을 실리카겔크로마토그래피 (4.0cm × 15cm) 시키고, 메탄올 - 염화 메틸렌 (1 : 9) 으로 용출시킨다. 목적분획을 농축시킨다. 농축물에 에탄올 및 디에틸 에테르를 가하여 융점 110 ∼ 120℃ 의 무색침상인 6,7 - 디히드로 - 3 - 히드록시메틸 - 피롤로 [1,2-c] 이미다졸 (3.4g) 을 수득한다.

C₇H₁₀N₂O 의 원소분석

계산치 : C, 60.85 ; H, 7.29 ; N, 20.27

실측치 : C, 61.08 ; H, 7.30 ; N, 20.27

^-1H-NMR (CDCl₃) δ : 2.5 ∼ 2.7 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.4Hz), 4.01 (2H, t, J=7.0Hz), 4.56 (2H, s), 6.2 (1H, br.), 6.54 (1H, s)

6,7 - 디히드로 - 3 - 히드록시메틸 - 5H - 피롤로 [1,2-c] 이미다졸 (0.8g) 을 염화티오닐 (0.8ml) 에 0℃에서 서서히 가하고, 혼합물을 40 분간 환류시킨후 감압하에서 염화티오닐을 증류 제거시킨다. 잔류물에 디에틸에테르를 가한후, 생성되는 고체물질을 여과하여 수집한다. 고체물질을 에탄올에 용해시키고, 여기에 디에틸에테르를 가하여 융점 120 ∼ 140℃ 의 담갈색 침상인 3 - 클로로메틸 - 6,7 - 디히드로 - 5H - 피롤로 [1,2-c] 이미다졸 히드로클로라이드 (0.70g) 를 수득한다.

C₇H₁₀Cl₂N₂의 원소분석

계산치 : C, 43.55 ; H, 5.22 ; N, 14.51

실측치 : C, 43.74 ; H, 5.21 ; N, 14.31

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2.5 ∼ 2.7 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=6.8Hz), 4.28 (2H, t, J=7.0Hz), 5.16 (2H, s), 7.43 (1H, s)

참고예 16

2 - 아세록시티오아세트아미드 (10g), 2 - 클로로시클로펜타논 (10.6g) 및 디메틸포름아미드 (100ml) 의 혼합물을 80℃에서 24 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수 (500ml) 에 주입한 후 에틸 아세테이트 (200ml) 로 2 회 추출한다. 추출물을 물 (100ml) 로 2 회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5cm ×50cm) 시키고, 에틸 아세테이트 - 헥산 (3 : 7) 으로 용출시킨다. 목적분획을 농축하여 황색 유성 생성물인 2 - 아세록시메틸 - 5,6 - 디히드로 - 4H - 시클로펜타티아졸 (5g) 을 수득한다.

상기 생성물 (5g) 에 5N 수산화나트륨 (10ml) 을 가하고, 80℃에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 2N 염산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트 (200ml) 로 추출한다. 추출물을 물 (50ml) 로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 30cm) 시키고, 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 (3 : 2) 으로 용출시킨다. 목적 분획을 농축시켜 황색의 유성 생성물인 2 - 하드록시메틸 - 5,6 - 디히드로 - 4H - 시클로펜타티아졸 (3.5g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.40 ∼ 2.59 (4H, m), 2.74 ∼ 2.99 (4H, m), 3.49 (1H, bs), 4.85 (2H, s)

상기 생성물 (0.17g) 을 염화 메틸렌 (4ml) 에 용해시키고, 여기에 염화 티오닐 (1.52ml) 를 적가한 후, 실온에서 30 분간 교반시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 적색의 유성 생성물인 2 - 클로로메틸 - 5,6 - 디히드로 - 4H - 시클로펜타티아졸 히드로클로라이드 (0.22g) 를 수득한다.

참고예 17

m - 디플루오로벤젠 (75ml) 및 무수 염화 알루미늄 (115g) 의 혼합물에 2 -브로모프로피오니를로라이드 (100g) 를 50분간 교반하면서 적가한다. 혼합물을 유조상에서 50∼55℃로 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 염화메틸렌 (500ml) 을 가한다. 생성 용액을 교반하면서 제한된 양으로 빙수 (1.5ℓ) 에 가한다. 염화 메틸렌층을 분리시키고, 수성층을 염화메틸렌 (100ml) 으로 2회 추출한다. 염화 메틸렌층을 배합하고, 물 (500ml) 로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 담황색의 유성 생성물인 2 - 브로모 - 2', 4' - 디플루오로프로피오페논 (142.5g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.90 (3H), 5.25 (1H), 6.85 ∼ 7.06 (2H), 7.93 ∼ 8.05 (1H)

참고예 18

m - 디플루오로벤젠 (100ml) 및 무수 염화 알루미늄 (114g) 의 혼합물에 프로피오닐클로라이드 (66ml) 를 45분간 걸쳐 교반하면서 적가한다. 이어서, 혼합물을 유조상에서 50 ∼ 55℃로 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 염화메틸렌 (300ml) 을 가한다. 생성 용액을 빙수 (1ℓ) 에 분할하여 교반하면서 가한다. 염화 메틸렌층을 분리시키고, 수성층을 염화메틸렌 (60ml) 으로 2회 추출한다. 염화 메틸렌층을 혼합하고, 물 (200ml) 로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 담황색의 유성 생성물인 2', 4' - 디플루오로프로피오페논 (111.4g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.17 ∼ 2.24 (3H), 2.92 ∼ 3.05 (2H), 6.82 ∼ 7.02 (2H), 7.89 ∼ 8.03 (1H)

참고예 19

염화 메틸렌 (300ml) 에 2', 4', - 디플루오로프로피오페논 (55g) 을 용해시키고, 여기에 브롬 (50g) 을 교반하면서 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 물 (200ml) 을 가하고, 염화 메틸렌층을 3회 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 담황색 유성 생성물인 2 - 브로모 - 2', 4', - 디플루오로프로피오페논 (77g) 을 수득한다.

참고예 20

2 - 브로모 - 2', 4', - 디플루오로프로피오페논 (141g) 을 메탄올 (1100ml) 에 용해시키고, 여기에 포름산나트륨 (176.2g) 를 가하고, 혼합물을 50℃로 2일간 교반한다. 메탄올을 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (700ml) 및 물 (500ml) 을 가하여 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물을 헥산 (200ml) 으로 결정화시켜 융점 49 ∼ 51℃ 의 무색 프리즘인 2', 4', - 디플루오로 - 2 - 히드록시프로피오페논 (50.5g) 을 수득한다.

NMR (CDCl₃) δ : 1.40, 1.41 (3H, dx2, J=7Hz), 3.74(1H, d, J=6.2Hz), 4.96 ∼ 5.11 (1H, m), 6.87 ∼ 7.27 (2H, m), 7.69 ∼ 8.09 (1H, m)

참고예 21

2', 4', - 디플루오로 - 2 - 히드록시프로피오페논 (61g) 을 염화 메틸렌 (500ml) 에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 p - 톨루엔 술폰산·수화물 (1.0g) 을 가한다. 혼합물에 3,4 - 디히드로 - 2H - 피란 (41.4g) 을 10분에 걸쳐 교반하면서 빙냉하에 가한다. 혼합물을 빙냉하에서 1시간 교반하고, 여기에 5% 탄산수소 나트륨 수용애 (240ml) 을 가한다. 혼합물을 빙냉하에서 10분간 교반한다. 염화메틸렌층을 분리시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증류제거 시킨다. 잔류하는 유성 생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 )시켜 담황색의 유성 생성물인 2', 4', - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (86.5g) 을 수득한다.

참고예 22

디메틸술폭시드 (650ml) 에 오일내의 60% 수소화 나트륨 (15.2g) 을 10분에 걸쳐 분할하여 실온에서 가한다. 혼합물을 10분간 실온에서 교반하고, 여기에 1시간에 걸쳐 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (83.7g) 를 분할하여 가한다. 생성되는 혼합물에 1시간에 걸쳐 디메틸술폭시드 (150ml) 에 용해시킨 2', 4', - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (86.5g) 용액을 직가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (1.5ℓ) 중에 붓고, 이를 에틸 아세테이트 (300ml) 로 5회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물 (300ml) 로 4회 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 담황색의 유성 생성물인 2 -[1 -(3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 에틸] - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐옥시란 (83.4g) 을 수득한다.

참고예 23

N, N - 디메틸포름아미드 (700ml) 에 오일내의 60% 수산화나트륨 (35.2g) 을 10분에 걸쳐 분할하여 교반하면서 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 여기에 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (25g) 을 20분에 걸쳐 실온에서 분할하여 가한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (44.6g) 을 교반하면서 30분에 걸쳐 가한 후 추가의 10분간 실온에서 교반한다. 생성 혼합물에 2 -[1 -(3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 에틸] - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) 옥시란 (83.4g) 을 5분간 적가하고, 이를 90℃에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 (1.5ℓ) 중에 붓고, 이를 에틸 아세테이트 (500ml) 로 4회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물 (300ml) 로 3회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 담황색의 유성 생성물을 수득한다. 이 생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (헥산 : 아세톤 = 4 : 1 ∼ 1: 1)시켜 정제한다. 생성되는 유성 생성물을 헥산으로 결정화시켜 융점 93 ∼ 95℃의 무색분말인 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일) 옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (51.4g) 을 수득한다.

C₁₇H₂₁F₂N₃O₃의 원소분석

계산치 : C, 57.78 ; H, 5.99 ; N, 11.89

실측치 : C, 57.82 ; H, 6.04 ; N, 11.77

참고예 24

에탄올 (500ml) 에 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일) 옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (51.4g) 을 용해시키고, 여기에 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (13.2g) 를 가하고, 혼합물을 55℃에서 6시간 교반한다. 생성되는 혼합물에 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (2.0g) 을 추가로 가하고, 이를 55℃에서 1.5시간 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (900ml) 를 가하고, 혼합물을 물 (50ml) 로 3회 세척한다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트 (50ml) 및 에틸에테르 (100ml) 를 가한다. 침전결정을 여과하여 융점 154 ∼ 156℃의 부분입체 이성질체인 순수한 (99% 순도) (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (29.0g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.93 (3H, d, J=6.2Hz), 4.26 ∼ 4.39 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.71 ∼ 6.83 (2H, m), 7.35 ∼ 7.51 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, s)

C₁₇H₁₃F₂N₃O₂의 원소분석

계산치 : C, 53.53 : H, 4.87 : N, 15.61

실측치 : C, 53.35 : H, 4.90 : N, 15.49

참고예 25

에틸 아세테이트 (200ml) 및 염화 메틸렌 (50ml) 의 혼합물에 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (11g) 을 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 트리에틸아민 (6.21ml) 을 가한다. 생성 혼합물에 메탄술포닐클로라이드 (3.46ml) 를 빙냉하에서 3분간 교반하면서 적가한 후, 실온에서 45분간 교반한다. 반응 혼합물에 물 (100ml) 을 가한후, 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조 (무수 황산 나트륨) 시킨후, 감압하에서 용매를 증류 제거시켜 유성 생성물인 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메탄술포닐옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올을 수득한다. 이 생성물을 메탄올 (200ml)에 용해시키고, 여기에 28% 나트륨 메틸레이트 메탄올 용액 (8.84g) 을 빙냉하에서 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물에 추출용의 에틸 아세테이트 (200ml) 및 물 (100ml) 을 가한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 염화메틸렌 = 4 : 1)시켜 정제한 후, 헥산으로 결정화시켜 융점 66 ∼ 68℃의 무색결정의 단일 다이아스테레오머인 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H, 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란 (8.3g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.65 (3H, d, J=5.6Hz), 3.20 (1H, q, J=5.6Hz), 4.42 (1H, d, J=14.6Hz), 4.89 (1H, d, J=14.6Hz), 6.68 ∼ 6.83 (2H, m), 6.93 ∼ 7.08 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s)

C₁₂H₁₁F₂N₃O 의 원소분석

계산치 : C, 57.37 ; H, 4.41 ; N, 16.73

실측치 : C, 57.31 ; H, 4.44 ; N, 16.62

참고예 26

디클로로메탄 (200ml) 에 (S) - (-) - 에틸 락테이트 (35.4g) 를 용해시키고, 여기에 p - 톨루엔술폰산 ·수화물 (570mg) 을 빙냉하에서 가한다. 혼합물에 30분에 걸쳐 3,4 - 디히드로 - 2H - 피란 (30.2g) 을 적가한 후, 빙냉하에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소나트륨 수용액 (50ml) 을 가하고, 이를 격렬하게 교반한 후, 유기층을 분리시킨다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 추가로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거시켜 담황색의 유성 생성물인 에틸 (2S) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오네이트 (61g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40, 1.46 (3H, d, J=6.8Hz), 1.40 ∼ 2.00 (6H, m) 3.40 ∼ 3.60 (2H, m) 3.80 ∼ 4.00 (2H, m), 4.10 ∼ 4.44 (3H, m), 4.68 ∼ 4.76 (1H, m)

참고예 27

에탄올 (450ml) 에 에틸 (2S) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오네이트를 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 2N 수산화나트륨 용액 (150ml) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 아세트산 수용액 (100ml) 을 270℃에서 가한 후, 디클로로메탄 (200ml) 으로 3회 추출한다. 디클로로메탄층과 혼합하고, 포화 살린수용액 (100ml) 으로 2회 세정한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거시켜 무색의 왁스상 생성물인 (2S) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피온산 (29.5g) 을 수득한다.

(2S) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피온산 (29.5g)에 무수 테트라히드로푸란 (250ml) 을 가한다. 이 혼합물에 1,1 - 카르보닐디이미다졸 (33.1g) 을 10분에 걸쳐 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 빙냉시키며, 여기에 15분간 모르폴린 (34.8g) 을 적가한다. 생성 혼합물을 냉욕상에서 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 디클로메탄 (300ml) 에 용해시키고, 이를 염화나트륨포화수용액 (50ml) 으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출액 : 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 4) 시켜 정제하여 N - [(2S) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시 프로피오닐] 모르폴린 (17.5g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39, 1.44 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 ∼ 1.96 (6H, m), 3.40 ∼ 3.95 (10H, m) 4.52, 4.68 (1H, q, J=6.8Hz), 4.60 (1H, m)

IR (필름) : 2945, 2855, 1662, 1650, 1460, 1435, 1370, 1270, 1230, 1110, 1020, 980cm^-1

참고예 28

무수 테트라히드로푸란 (40ml) 에 1 - 브로모 - 2,4 - 디플루오로벤젠 (7.72g) 을 용해시킨다. 용액에 마그네슘 (플레이크 형태, 972mg) 및 극소량의 요오드를 실온에서 가하고, 혼합물을 약 2시간 격렬하게 교반하여 1M 의 2,4 - 디플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 용액을 수득한다. 이 용액으로부터 9.5ml를 취하고, 무수 테트라히드로푸란 9.5ml로 희석하고, 이를 N - [(2S) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오닐] 모르폴린 (2.26g)의 무수 테트라히드로푸란 용액 (25ml) 에 -30℃ 내지 -20℃에서 25분간 적가한다. 적가의 완결후, 혼합물의 온도를 1시간 동안 20℃까지 상승시킨다. 혼합물을 20℃에서 추가의 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액 (20ml) 을 가한후, 에틸 아세테이트 (100ml)로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액, 핵산 : 에틸 아세테이트 10 : 1)시켜 정제하여 담황색의 오일상 생성물인 (2S) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - 3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (1.02g) 을 수득한다.

IR (필름) : 3075, 2950, 2875, 1695, 1605, 1500, 1422, 1370, 1265, 1230, 1132, 1090, 1030, 970, 848cm^-1

상기 화합물의 광학적 순도를 하기 방법으로 측정한다.

에탄올 (3ml) 에 (2S) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (95mg) 을 용해시키고, 여기에 피리디늄 p - 톨루엔 술포네이트 (21mg) 를 가하고, 이어서 55℃에서 1시간 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20ml) 에 용해시키며, 이를 무수 황산 마그네슘상서 건조시키고 이어서 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 시켜 정제하여 담황색의 유성 생성물인 (2S) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - 히드록시프로피오페논(40mg) 을 수득한다.

이 생성물을 광학 이성질체 분리 칼럼 [ 0.46cm × 25cm의 CHIRALCEL^,, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제품 ]을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (이동상, 헥산 : 이소프로필 알코올 = 9 : 1) 시킨다. 에난티오머 익세스 (ee) 는 98.4%임이 입증되었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.41 (3H, dd, J=7.0Hz, J=1.6Hz), 3.74 (1H, d), 5.01 (1H, m), 6.86 ∼ 7.08 (2H, m), 7.96 ∼ 8.08 (1H, m)

IR (필름) : 3450, 1690, 1612, 1500, 1430, 1270, 1145, 1100, 1030, 980, 858cm^-1

참고예 29

디메틸술폭시드 (5ml) 에 오일내의 60% 수소화 나트륨 (85mg) 을 가하고, 여기에 약 15℃에서 교반하면서 트레메틸술폭소늄 요오다이드 (0.49g) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 (2S) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (0.50mg)의 디메틸술폭시드 용액 (1.2ml) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다.

반응 혼합물에 물 (10ml) 및 에틸 아세테이트 (50ml) 를 가하고, 생성 혼합물을 교반한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 (10ml) 으로 2회 세척하고, 이를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출액, 헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)시켜 정제하여 담황색의 유성 생성물인 2 - [(1S) - 1 (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 메틸] - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) 옥시란 (0.40g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.10 ∼ 1.26 (3H, m), 1.40 ∼ 1.95 (6H, m), 2.83 (1H, m), 3.05, 3.32 (1H, d, J=5.2Hz), 3.42 ∼ 3.59 (1H, m), 3.76 ∼ 4.12 (2H, m), 4.74 ∼ 4.96 (1H, m), 6.72 ∼ 6.95 (2H, m), 7.32 ∼ 7.60 (1H, m)

참고예 30

디메틸포름 아미드 (5ml) 에 오일내의 60% 수소화 나트륨 (0.23g) 을 분산시키고, 여기에 빙냉하에서 트리아졸 (0.59g) 을 가한 후, 15 분간 교반한다. 생성 혼합물에 2 - [(1S) - 1 (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 에틸] - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) 옥시란 (0.40g) 의 디메틸포름아미드용액 (1ml) 를 가하고, 이를 80℃에서 3 시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 냉수 (1.0ml) 및 에틸 아세테이트 (50ml) 를 가하고, 혼합물을 진탕시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 아세톤 = 6 : 1 : 1)시켜 정제한다. 생성되는 왁스상 생성물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 추가로 2회 재침전시켜 무색의 왁스상 생성물인 (3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.22g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99, 1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.40 ∼ 2.00 (6H, m), 3.40 ∼ 3.65 (1H, m), 3.80 ∼ 4.06 (1H, m), 4.25 ∼ 4.45 (1H, m), 4.31 (1H, s), 4.63 (1H, d, J=14.2Hz), 4.71 (1H, m), 4.90 (1H, d, J=14.2Hz), 6.65 ∼ 6.85 (2H, m), 7.35 ∼ 7.50 (1H, m), 7.72, 7.73 (1H, s), 7.93, 7.96 (1H, s)

참고예 31

에탄올 (4ml) 에 (3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일) 옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.22g) 및 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (47mg) 를 용해시키고, 이를 55℃에서 2시간 교반한다. 추가로 용액에 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (10mg) 를 가하고, 이를 55℃에서 추가로 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (30ml) 를 가하고, 이를 염화나트륨 포화 수용액 (10ml) 으로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물에 에틸 에테르를 가한 후, 침전하는 결정을 여과시켜 수집하여 융점 115 ∼ 117℃ 의 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올(60mg) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.97 (3H, d, J=6.4Hz), 4.32 (1H, m), 4.82 (2H, m), 6.69 ∼ 6.82 (2H, m), 7.35 ∼ 7.48 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.84 (1H, s)

참고예 32

에틸 아세테이트 (2ml) 및 디클로로메탄 (0.5ml) 의 혼합물에 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올(58mg) 을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민 (66㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드 (37㎕) 를 가한다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (30ml) 를 가하고, 이를 물로 세척하고, 건조 (무수황산마그네슘) 시키고 농축시켜 유성 생성물인 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메탄술포닐옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올을 수득한다. 이 생성물을 메탄올 (2ml) 에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 28% 나트륨 메틸레이트 (116㎕) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (30ml) 을 가하고, 이를 물로 세척하고, 건조(무수 황산 마그네슘) 시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액 : 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 = 4 : 1) 시켜 정제한 후, 헥산으로부터 결정화시켜 융점 89 ∼ 90℃의 무색침상인 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸 옥시란 (42mg) 을 수득한다.

[α]_D ²³= +7.8°(MeOH 에서의 c=1.0)

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.65 (3H, d, J=5.6Hz), 3.20 (1H, q, J=5.6Hz), 4.43 (1H, d, J=14.6Hz), 4.88 (1H, d, J=14.6Hz), 6.68 ∼ 6.83 (2H, m), 6.93 ∼ 7.08 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.96 (1H, s)

C₁₂H₁₁F₂N₃O 의 원소분석

계산치 : C, 57.37 ; H, 4.41 ; N, 16.73

실측치 : C, 56.98 ; H, 4.40 : N, 16.53

상기 생성물을 광학 이성질체 분리 칼럼 [ 0.46cm × 25cm의 CHIRALCEL^,, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제품 ]을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (이동상 : 헥산 - 이소프로판올 = 9 : 1)시켜 분석한다. 에난티어머 익세스는 97.9% 임이 입증되었다.

참고예 33

메틸 (R) - (+) - 락테이트 (25.0g) 를 디클로로메탄 (250ml) 에 용해시키고, 여기에 p - 톨루엔술폰산·수화물 (456mg) 을 빙냉하에서 가한다. 이어서, 혼합물에 3,4 - 디히드로 - 2H - 피란 (24.2g) 을 30분에 걸쳐 적가하고, 이를 빙냉하에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소나트륨 수용액 (50ml) 을 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 이어서 유기층을 분리시킨다. 유기층을 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 추가로 세척하고, 이를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거시켜 담황색 유성 생성물인 메틸 (2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오네이트 (42.7g) 를 수득한다.

참고예 34

에탄올 (510ml) 메틸 (2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오네이트 (42.7g) 를 용해시키고, 여기에 2N 수산화나트륨 용액 (170ml) 을 빙냉하에서 가한 후, 1시간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 26% 아세트산 수용액 (120ml) 을 가한 후, 디클로로메탄 (200ml) 으로 3회 추출한다. 디클로로메탄층을 혼합하고, 포화 염화나트륨 수용액 (100ml) 으로 2회 세척하며, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거시켜 무색의 왁스상 생성물인 (2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피온산 (32g) 을 수득한다.

무수 테트라히드로푸란 (250ml) 을 (2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피온산 (32g) 에 가한다. 혼합물에 1, 1' - 카르보닐 - 디이미다졸 (35.8g) 을 분할하여 실온에서 10분에 걸쳐 교반하면서 가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 빙냉시키고, 여기에 15분간 모르폴린 (38.3g) 을 적가하고, 이어서 냉욕중에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축물을 디클로로메탄 (300ml) 에 용해시킨다. 용액을 염화나트륨 포화수용액 (50ml) 으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(용출액 : 헥산 - 에틸 아세테이트 = 1 : 4) 시켜 정제하여 N - [(2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오닐] 모르폴린 (25.7g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39, 1.44 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 ∼ 1.96 (6H, m), 3.40 ∼ 3.95 (10H, m), 4.52, 4.68 (1H, q, J=6.8Hz), 4.59 ∼ 4.65 (1H, m)

IR (필름) : 2945, 2855, 1662, 1650, 1462, 1438, 1370, 1270, 1230, 1112, 1030, 980cm^-1

참고예 35

무수 테트라히드로푸란 (50ml) 에 1 - 브로모 - 2,4 - 디플루오로벤젠 (9.69g) 을 용해시킨다. 이 용액에 마그네슘 (터어닝, 1.22g) 및 소량의 요오드를 실온에서 가하고, 혼합물을 격렬하게 약 2시간 교반하여 1M의 2,4 - 디플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 수득한다. 이 용액을 무수 테트라히드로푸란 50ml 로 희석하고, 이를 N - [(2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오닐] 모르폴린 (12.7g) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (125ml) 에 -30℃ 내지 -20℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 적가를 완결시킨 후, 혼합물의 온도를 1시간에 걸쳐 20℃까지 상승시킨다. 혼합물을 20℃에서 추가의 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 포화 염화 암모늄 수용액 (40ml) 을 가한 후, 에틸 아세테이트 (300ml) 로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액 : 헥산 - 에틸아세테이트 = 10 : 1) 시켜 정제하여 담황색의 유성 생성물인 (2R) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (5.03g) 을 수득한다.

IR (필름) : 3075, 2950, 2875, 1695, 1605, 1500, 1422, 1370, 1266, 1235, 1138, 1090, 1030, 970, 850cm^-1

상기 화합물의 광학 순도를 하기 방법으로 측정하였다.

에탄올 (3ml) 에 (2R) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (121mg) 을 용해시키고, 여기에 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (25mg) 를 가하고, 혼합물을 55℃에서 1 시간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20ml)에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액 : 헥산 - 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 시켜 정제하여 담황색의 유성 생성물인 (2R) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - 히드록시프로피오페논 (62mg) 을 수득한다.

[α]_D+68.7 (클로로포름 중에서 c=1.8)

상기 생성물을 광학 이성질체 분리칼럼 [0.46cm × 25cm 의 CHIRALCEL^,, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제품]을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (이동상 : 헥산 - 이소프로판올 = 9 : 1)에 의하여 분석한다. (2S) - 배열을 갖는 에난티오머는 검출되지 않았다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.41 (3H, dd, J=7.0Hz, J=1.6Hz), 3.74 (1H, d, J=7.0Hz), 5.01 (1H, m), 6.86 ∼ 7.08 (2H, m), 7.96 ∼ 8.08 (1H, m)

IR (필름) : 3450, 1690, 1610, 1500, 1430, 1268, 1140, 1095, 1030, 980, 855cm^-1

참고예 36

디메틸 술폭시드 (50ml) 에 광유중의 60% 수소화나트늄 (0.833g) 을 가한다. 약 15℃에서 혼합물을 교반하면서, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.80g) 를 가하고, 이를 실온에서 15 분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 (2R) - 2', 4' - 디플루오로 - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오페논 (4.90g) 의 디메틸 술폭시드용액 (10ml) 을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (120ml) 중에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트 (150ml, 100ml, 100ml) 로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 혼합하고, 물 (50ml) 및 포화 염화 나트륨 수용액 (50ml) 으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액 : 헥산 - 에틸 아세테이트 = 10 : 1) 시켜 정제하여 담황색 유성 생성물인 2 - [(1R) - 1 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 에틸] - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) 옥시란 (4.70g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.10 ∼ 1.30 (3H, m), 1.40 ∼ 1.95 (6H, m), 2.83 (1H, m), 3.05, 3.32 (1H, d, J=5.2Hz), 3.42 ∼ 3.60 (1H, m), 3.76 ∼ 4.14 (2H, m), 4.76, 4.93 (1H, m), 6.72 ∼ 6.95 (2H, m), 7.32 ∼ 7.60 (1H, m)

IR (필름) : 2950, 1618. 1600, 1510, 1425, 1270, 1140, 1120, 1075, 1020, 990, 985, 850cm^-1

참고예 37

디메틸포름아미드 (50ml) 에 광유중의 60% 수소화나트륨 (2.64g) 을 분산시키고, 여기에 트리아졸 (6.84g) 을 빙냉하에서 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 혼합물에 2 - [(1R) - 1 (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 에틸] - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) 옥시란 (4.7g) 의 디메틸포름아미드 용액 (10ml) 을 가한다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 냉수 (200ml) 중에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트 (150ml) 로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 혼합하고, 이를 물 (100ml × 3) 및 염화나트륨의 포화 수용액 (100ml) 으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액 : 디크로로메탄 - 에틸 아세테이트 - 아세톤 = 6 : 1 : 1) 시켜 정제하여 무색의 점성 오일인 (3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (4.4g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99, 1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.40 ∼ 2.00 (6H, m), 3.40 ∼ 3.65 (1H, m), 3.80 ∼ 4.06 (1H, m), 4.25 ∼ 4.45 (1H, m), 4.29 (1H, s), 4.62 (1H, d, J=14.2Hz), 4.71 (1H, m), 4.90 (1H, d, J=14.2Hz), 6.65 ∼ 6.83 (2H, m), 7.35 ∼ 7.50 (1H, m), 7.71, 7.72 (1H, s), 7.91, 7.94 (1H, s)

참고예 38

에탄올 (50ml) 에 (3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일) 옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (4.4g) 및 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (0.93g) 를 용해시킨다. 이 용액을 55℃에서 2시간 교반하고, 여기에 추가로 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트 (0.20g) 를 가한 후, 추가로 55℃에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 용매를 증류 제거시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (250ml) 를 가하고, 이를 물 (50ml) 및 염화 나트륨의 포화수용액 (50ml) 으로 연속적으로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물에 에틸 에테르를 가한 후, 침전결정을 여과시켜 수집하여 융점 115 ∼ 117℃ 의 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (1.37g) 을 수득한다.

[α]_D-80.3°(메탄올에서의 c=1.0)

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.97 (3H, d, J=6.4Hz), 4.33 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.69 ∼ 6.82 (2H, m), 7.35 ∼ 7.48 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.85 (1H, s)

참고예 39

에틸 아세테이트 (40ml) 및 디클로로메탄 (10ml) 의 혼합물에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (1.25g) 을 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸아민 (0.84ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.48ml) 를 빙냉하에서 가하고, 이를 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50ml) 를 가하고, 이를 물로 세척하고, 건조 (무수 황산 마그네슘) 시키고 농축하여 유성 생성물인 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메탄술포닐옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올을 수득한다.

생성물을 메탄올 (40ml) 에 용해시키고, 여기에 나트륨 메틸레이트의 28% 메탄올 용액 (1.16ml) 을 빙냉하에서 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 용적이 약 10ml 가 되게 한다. 이 농축물에 에틸 아세테이트 (100ml) 를 가하고, 혼합물을 물로 세척한 후 건조 (무수 황산 마그네슘) 시키고, 이어서 감압하에서 용매를 증류제거 시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용출액 : 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 = 4 : 1) 에 의하여 정제하고, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색의 침상인 융점 89 ∼ 90℃ 의 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - [(1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸] 옥시란 (520mg) 을 수득한다.

[α]_D ²³-8.3°(MeOH 에서의 c=1.0)

¹H-NMR (CDCL₃) δ : 1.65 (3H, d, J=5.6Hz), 3.20 (1H, q, J=5.6Hz), 4.43 (1H, d, J=14.6Hz), 4.88 (1H, d, J=14.6Hz), 6.68 ∼ 6.83 (2H, m), 6.93 ∼ 7.08 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s)

C₁₂H₁₁F₂N₃O 의 원소분석

계산치 : C, 57.37 ; H, 4.41 ; N, 16.73

실측치 : C, 57.27 ; H, 4.43 ; N, 16.83

상기 생성물을 광학 이성질체 분리 칼럼 [ 0.46cm × 25cm의 CHIRALCEL ^,, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제품 ]을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (이동상 : 헥산 - 이소프로필 알코올 = 9 : 1) 에 의하여 분석하였다. 에난티오머 익세스는 99.2% 임이 입증되었다.

참고예 40

메틸 (R) - 락테이트 (140g) 및 모르폴린 (260ml) 의 혼합물을 85℃에서 60시간 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축물을 실리카겔크로마토그래피 (실리카겔 800g, 용출액 : 헥산 - 에틸 아세테이트 = 1 : 1 → 에틸 아세테이트) 에 의하여 정제하여 담황색 유성 생성물인 N - [(2R) - 2 - 히드록시프로피오닐] 모르폴린 (141g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.34 (3H, d, J=6.6Hz), 3.43 (2H, t, J=4.8Hz), 3.55 ∼ 3.80 (6H, m), 3.79 (1H, d), 4.45 (1H, m)

[α]_D=+0.98°(CHCl₃에서의 c=5.24)

참고예 41

N - [(2R) - 2 - 히드록시프로피오닐] 모르폴린 (141g) 의 디클로로메탄 (500ml) 용액에 p - 톨루엔술폰산, 일수화물 (1.67g) 을 가한다. 혼합물에 3,4 - 디히드로 - 2H - 피란 (89.3g) 을 빙냉하에서 30분간 적가하고, 이를 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 5% 탄산수소 나트륨 수용액 (150ml × 2) 으로 세척하고, 이를 건조 (황산 마그네슘) 시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [실리카겔 800g, 용출액 : 헥산 - 에틸 아세테이트 = 8 : 1 → 에틸 아세테이트] 에 의하여 정제하여 담황색 유성 생성물인 N - [(2R) - 2 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 프로피오닐] 모르폴린 (184g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39, 1.44 (3H, d, J=6.8Hz), 1.40 ∼ 1.95 (6H, m), 3.40 ∼ 3.95 (10H, m), 4.48 ∼ 4.75 (2H, m)

[α]_D=+34.9°(CHCl₃에서의 c=6.3)

참고예 42

(2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올이 참고예 24에서 재결정화에 의하여 수득될 때의 남겨진 모액을 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 메탄올 = 30 : 1) 에 의하여 정제하여 용출액의 제 1분획인 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올을 수득하고, 이를 메탄올로부터 재결정화시켜 다이아스테레오머인 순도 98%, 융점 146 ∼ 148℃의 무색의 프리즘 (1.9g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.26 (3H, d, J=5.8Hz), 2.41 ∼ 2.52 (1H, m), 3.92 ∼ 4.07 (1H, m), 4.57 (1H, d, J=14Hz), 5.03 (1H, s), 5.04 (1H, d, J=14Hz), 6.68 ∼ 6.87 (2H, m), 7.50 ∼ 7.68 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.05 (1H, s)

C₁₂H₁₃F₂O₂의 원소분석

계산치 : C, 55.53 ; H, 4.87 ; N, 15.61

실측치 : C, 53.70 ; H, 4.97 ; N, 15.59

참고예 43

참고예 25에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로, 참고예 42에서 수득한 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (1.1g) 을 메탄술포닐 클로라이드 (0.35ml) 와 반응시키고, 이어서 28% 나트륨 메틸레이트 메탄올 - 용액으로 처리하여 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란을 수득한다. 생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 염화 메틸렌 = 4 : 1) 에 의하여 정제하여 황색 유성 생성물 (0.8g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.06 (3H, d, J=5.4Hz), 3.18 (1H, q, J=5.4, 10.7Hz), 4.42 (1H, d, J=15.Hz), 4.81 (1H, d, J=15Hz), 6.76 ∼ 6.92 (2H, m), 7.07 ∼ 7.20 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.07 (1H, s)

참고예 44 ∼ 50

참고예 12와 동일한 방법으로, 표 8 에 나타낸 알킬화제와 이미다졸 - 2 - 카르복시알데히드를 반응 (단계 1) 시킨 후, 생성물을 정제없이 수소화 붕소나트륨으로 환원시키고 (단계 2), 이어서 염화티오닐로 염소화시켜 (단계 3) 2 - 클로로메틸 이미다졸 유도체 (표 8) 를 수득한다.

[표 8]

참조예 51

3 - (p - 메톡시벤질티오) 프로피온알데히드 (5.7g) 의 에탄올 (100ml) 용액에 글리옥살 (4.3g) 40% 수용액을 가하고, 여기에 -10℃에서 30% 암모니아 수용액 (4.1ml) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 글리옥살 40% 수용액 (4.0ml) 및 암모니아 수용액 (4.1ml) 을 가한 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 농축액을 염산으로 산성화하고 염화메틸렌으로 세척한다 (30ml × 2). 수성층은 수산화나트륨을 사용하여 pH 8 로 맞추고, 염화메틸렌으로 추출한다 (30ml × 3). 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한다. 농축액에 에탄올과 에틸 아세테이트 혼합물을 가하고 결정으로서 2 - [2 - (p - 메톡시벤질티오) 메틸] - 이미다졸 (2.7g) 을 분리해낸다. 모액을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (3cm × 15cm) 한다 (용출액 메탄올 : 염화메틸렌 = 1 : 9). 원하는 분획을 감압하에 농축하여 결정으로서 1.1g의 생성물을 수득한다. 융점 : 116 ∼ 118℃(무색의 평판형).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2.68 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85 (2H, t, J=7.0Hz), 3.65 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 6.7 ∼ 7.1 (2H, br), 11.73 (1H, br)

C₁₃H₁₆N₂OS 의 원소분석

계산치 ; C, 62.87 ; H, 6.49 ; N, 11.28

실측치 ; C, 62.86 ; H, 6.45 ; N, 11.29

2 - [2 - (p - 메톡시벤질티오) 에틸] 이미다졸 (1.5g) 의 디메틸포름 아미드용액 (15ml) 에 0℃에서 광유에 용해된 60% 수소화나트륨 (0.29g) 을 가한다. 15분 후에, -20℃에서 이 혼합물에 요오드화 메틸 (0.41ml) 을 가한 후 10분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 (60ml) 을 붓고, 염화에틸렌으로 추출한다 (20ml × 3). 유기층을 물 (20ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축한다. 농축액을 실리카겔크로마토그래피 (3cm × 15cm) 한다 (용출액. 메탄올 : 염화메틸렌 = 5 : 95). 원하는 분획을 감압하에 농축하여 무색의 유상 생성물로서 1 - 메틸 - 2 - [2 - (p - 메톡시벤질티오) 에틸] 이미다졸 (1.6g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.8 ∼ 2.95 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.78 (1H, d, J=1.4Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 6.94 (1H, d, J=1.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6Hz)

트리플루오로아세트산 (25ml) 과 아니졸 (10ml) 의 혼합물에 1 - 메틸 - 2 - [2 - (p - 메톡시벤질티오) 에틸] 이미다졸 (1.4g) 을 용해시킨다.

이 용액에 0℃에서 아세트산 수은 (Ⅱ) (1.9g) 을 가하고 혼합물을 1 시간 45 분동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 농축액에 석유 에테르 (50ml) 를 가한다. 상층액을 제거한다. 침전물에 디에틸 에테르 (30ml) 를 가한 후 여과하여 백색분말 (2.6g) 을 수득한다. 이 분말 (1.0g) 을 N,N - 디메틸포름아미드 (5.0ml) 에 용해시키고, 여기에 0℃에서 10 분동안 황화수소를 버블링시킨다. 반응 혼합물에 질소를 버블링 하여 과량의 황화수소를 제거한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 감압하에 여과액을 농축시켜 무색의 유상 생성물로서 1 - 메틸 - 2 - (2 - 메르캅토에틸( 이미다졸 (0.5g) 을 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2.74 (1H, t, J=7.0Hz), 2.88 (2H, d, J=7.0Hz, d, J=12Hz), 3.1 ∼ 3.4 (2H, m), 3.82 (3H, s), 7.61 (1H, d, J=2.0Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0Hz)

참고예 52

포름알데히드 (8.9g) 37% 수용액과 글리옥살 (16g) 40% 수용액을 함유하는 메탄올 (30ml) 용액에 빙냉하에 교반하면서, 25 분간 시클로프로필아민 (6.3g) 과 암모니아 (7.6g) 28% 수용액을 함유하는 메탄올 (5.0ml) 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 부피를 약 10ml 로 한다. 불용성 물질은 여과하여 제거한다. 여과액에 물 (200ml) 을 가한다. 수용액을 헥산으로 세척하고 (100ml × 4) 이어 헥산 (50ml) 과 디에틸 에테르 (30ml) 의 혼합물로 세척한다. 생성된 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다 (100ml × 8). 에틸 아세테이트 층을 염화 나트륨 포화수용액 (50ml) 으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 무색의 분말로서 조생성물 7 - 시클로프로필 이미다졸 (4.2g) 을 수득한다. 이 조생성물 (3.5g) 과 파라포름알데히드 (3.0g) 의 혼합물을 170℃에서 30 분간 가열하고, 여기에 파라포름알데히드 (2.0g) 를 더 가하여, 그 혼합물을 170℃에서 20 분간 가열하다. 생성된 혼합물에 파라포름알데히드 (2.0g) 를 더 가하고, 그 혼합물을 170℃에서 20 분간 가열한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고 메탄올 (20ml) 에 용해시키고, 여기에 염화 나트륨 포화수용액 (20ml) 을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다 (40ml × 2). 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축한다. 농축액을 실리카겔크로마토그래피 (3 × 15cm) 하고 (용출액, 메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9), 원하는 분획을 감압하에 농축시킨다. 농축액에 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물을 가하여 무색의 결정으로서 1 - 시클로프로필 - 2 - 히드록시메틸이미다졸 (0.7g) 을 수득한다. 이 화합물 (0.7g) 에 0℃에서 염화티오닐 (7ml) 을 가하고, 5분간 교반한다. 과량의 염화티오닐을 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 여과하여 분말을 수집하고, 에틴올과 디에틸에테르의 혼합물로부터 재결정하여 1 - 시클로프로필 - 2 - 클로로메틸이미다졸 히드로클로라디드 (0.75g) 를 수득한다.

1 - 시클로프로필 - 2 - 히드록시메틸이미다졸

융점 90 ∼ 95℃ (무색의 침상형)

¹H-NMR (CMCl₃) δ : 0.9 ∼ 1.2 (4H, m), 3.25 ∼ 3.40 (1H, m), 4.76 (2H, s), 5.9 (1H, br.), 6.86 (2H, s)

C₇H₁₀N₂O 의 원소분석

계산치 : C, 60.85 ; H, 7.29 ; N, 20.27

실측치 : C, 60.83 ; H, 7.29 ; N, 20.24

1 - 시클로프로필 - 2 - 클로로메틸이미다졸 히드로클로라이드 융점 100 ∼ 101℃ (무색의 프리즘)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.1 ∼ 1.3 (4H, m), 3.65 ∼ 3.80 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.72 (1H, d, J=2.0Hz), 7.80 (1H, d, J=2.0Hz).

C₇H₉ClN_2.HCl 의 원소분석

계산치 : C, 43.55 ; H, 5.22 ; N, 14.51

실측치 : C, 43.61 ; H, 5.22 ; N, 14.37

참조예 53

글리콜산 히드라지드 (5.0g) 의 메탄올 (50ml) 용액에 20℃에서 시클로프로필 이소티오시아네이트 (5.5g) 을 가한다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 여기에 0℃에서 물 (30ml) 을 가한다. 생성된 혼합물에 5N NaOH 수용액 (11ml) 을 적가하고, 이의 온도를 20℃ 까지 올린 후에 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 부피를 약 10ml로 한다. 농축액을 에탄올 (100ml) 로 희석하고, 여기에 빙냉하에 5N HCl 수용액 (11ml) 을 적가한다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 건조시켜 농축하여 4 - 시클로프로필 - 5 - 히드록시메틸 - 3 - 메르캅토 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸의 조결정 (6.4g) 을 수득한다. 이 화합물 (3.0g) 을 60℃에서 진한 질산 (d=1.38) (4.6ml), 물 (12ml) 및 아질산 나트륨 (10mg) 의 혼합물에 가한다. 이어, 진한 질산 (1.0ml) 을 가한다. 질산 부분의 일부가 반응 용기의 내벽에서 소량의 트리아졸 화합물과 접촉했을 때, 반응이 시작되며 반응 온도가 90℃ ∼ 100℃ 에 이른 후, 반응을 종결한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, NaOH 수용액으로 중화하고 감압하에 농축한다. 농축액을 실리카겔크로마토그래피 (3 × 10cm) 한다 (용출액, 메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 4). 원하는 분획을 농축하여 4 - 시클로프로필 - 3 - 히드록시메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 (2.0g) 을 수득한다. 이 생성물 (1.0g) 에 0℃에서 염화티오닐 (10ml) 을 가하고, 20분간 환류한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 과량의 염화 티오닐을 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 생성된 분말을 여과로 수집한다. 이 생성물을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정하여 4 - 시클로프로필 - 3 - 클로로메틸 - 1,2,4 - 트리아졸 히드로클로라이드 (1.34g) 를 수득한다.

4 - 시클로프로필 - 5 - 히드록시메틸 - 3 - 메르캅토 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸

융점 159 ∼ 160℃ (무색의 프리즘)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.0 ∼ 1.2 (4H, m), 2.9 ∼ 3.0 (1H, m), 3.37 (1H, br.), 4.51 (2H, s), 5.60 (1H, br.)

C₆H₉N_3.OS 의 원소분석

계산치 : C, 42.09 ; H, 5.30 ; N, 24.54

실측치 : C, 42.11 ; H, 5.34 ; N, 24.50

4 - 시클로프로필 - 3- 히드록시메틸 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.01 (4H, d, J=5.4Hz), 3.3 ∼ 3.5 (1H, m), 4.64 (2H, d, J=5.8Hz), 5.50 (1H, t, J=5.8Hz), 8.42 (1H, s)

SIMS (m/z) : 140 (MH)⁺

4 - 시클로프로필 - 3 - 클로로메틸 - 1,2,4 - 트리아졸 히드로클로라이드

융점 60 ∼ 65℃ (무색의 침상형)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.0 ∼ 1.3 (4H, m), 3.5 ∼ 3.7 (1H, m), 5.12 (2H, s), 9.51 (1H, s)

C₆H₈ClN₃HCl.O.5H_2.O 의 원소분석

계산치 : C, 35.49 ; H, 4.96 ; N, 20.69

실측치 : C, 35.86 ; H, 4.55 ; N, 20.30

참조예 54

에틸 브로모피루베이트 (6.82g), 2,2,2 - 트리플루오로 티오아세트 아미드 (4.52g) 와 에탄올 (30ml) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각한 후 에탄올을 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 물 (40ml) 을 가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. (60ml × 2) 추출용액을 물 (40ml) 로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로로마토그래피 (2.5 × 45cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 헥산 = 1:5). 원하는 분획을 농축하여 담황색 침상형의 에틸 2 - 트리플루오로메틸 - 4 - 트리아졸 카르복실레이트 (2.2g) 를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 4.48 (2H, q, J=7Hz), 8.40 (1H, s)

무수 에테르 (40ml) 수소화 알루미늄리튬 (0.33g) 을 가한다. 이 혼합물에 에틸 - 2 - 트리플루오로메틸 - 4 - 티아졸 카르복실레이트 (2g) 의 무수에테르 (20ml) 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 얼음으로 냉각하면서 물 (20ml) 을 적가하여 과량의 환원제를 분해한다. 생성된 반응 혼합물에 에틸아세테이트 (50ml) 와 물 (25ml) 을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 (25ml) 과 염화나트륨 포화수용액 (25ml) 의 순서로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 30cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1). 원하는 분획을 농축하여 담황색의 유성 생성물로서 2 - 트리 플루오로메틸 - 4 - 히드록시메틸티아졸 (1.1g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.50 (1H, br), 4.87 (2H, d, J=5Hz), 7.50 (1H, s)

클로로포름 (10ml) 에 2 - 트리플루오로메틸 - 4 - 히드록시메틸티아졸 (1g) 을 용해시키고 , 여기에 염화티오닐 (20ml) 을 적가한다. 혼합물을 4 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 과량의 염화티오닐을 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 디클로메탄 (30ml) 을 가하고, 이를 탄산수소나트륨 수용액 (20ml) 과 물 (20ml) 의 순서로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 20cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3). 원하는 분획을 농축하여 담적색의 유성 생성물로서 2 - 트리플루오로메틸 - 4 - 클로로메틸티아졸 (0.66g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 4.62 (2H, s), 7.57 (1H, s)

참조예 55

에틸브로모피루베이트 (3.6g), 시클로프로판티오아미드 (2.2g) 과 에탄올 (30ml) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 에탄올을 감압하에 증류 제거한다. 잔류물에 물 (30ml) 을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. (50ml × 2). 추출용액을 물 (30ml) 로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 30cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3). 원하는 분획을 농축하여 담황색 침상형으로서 에틸 2 - 시클로프로필 - 4 - 티아졸카르복실레이트 (0.84g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.01 ∼ 1.24 (4H, m), 4.40 (3H, t, J=7Hz), 2.32 ∼ 2.50 (1H, m), 4.41 (2H, q, J=7Hz), 7.95 (1H, s)

수소화 알루미늄리튬 (0.32g) 과 무수 에테르 (40ml) 의 혼합물에 에틸 2 - 시클로프로필 - 4 - 티아졸카르복실레이트 (1.65g) 의 무수 에테르 (10ml) 용액을 적가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 빙냉하에 반응 혼합물에 물 (20ml) 을 적가하여 과량의 환원제를 분해한다. 생성된 혼합물에 에틸아세테이트 (50ml) 와 물 (25ml) 을 적가한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 (25ml) 과 염화 나트륨 포화수용액 (25ml) 의 순서로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조한다.

용매를 증류제거시키고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 30cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 1). 원하는 분획을 농축하여 담황색 침상형의 2 - 시클로프로필 - 4 - 히드록시메틸티아졸 (0.94g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 ∼ 1.18 (4H, m), 2.24 ∼ 2.39 (1H, m), 3.20 (1H, bs.), 4.70 (2H, d, J=5Hz), 6.93 (1H, s)

클로로포름 (10ml) 에 2 - 시클로프로필 - 4 - 히드록시메틸 티아졸 (0.9g) 을 용해시켜, 여기에, 빙냉하에 염화티오닐 (0.68ml) 을 적가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 과량의 염화티오닐을 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 담갈색 분말로서 2 - 시클로프로필 - 4 - 클로로메틸티아졸 히드로클로라이드 (1.1g) 를 수득한다. 융점. 108 ∼ 110℃

¹H-NMR (d₆-DMSO) δ : 0.93 ∼ 1.18 (4H, m), 2.32 ∼ 2.48 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.47 (1H, s)

참조예 56

참조예 31에서 재결정하여 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올을 수득할 때 남아있는 모액을 감압하에 농축한다. 농축액을 실리카겔크로마토그래피 (용출액 : 에틸 아세테이트 ) 로 정제하여 용출액의 제 1 분획으로서 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올을 수득한다.

융점 154 ∼ 156℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.27 (3H, dd, J=6.4Hz, J=1.6Hz), 2.44 (1H, d, 0H), 3.99 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J=14Hz, J=1.6Hz), 5.05 (1H, dd, J=14Hz, 1.6Hz), 6.65 ∼ 6.86 (2H, m), 7.50 ∼ 7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s)

IR (KBr) cm^-1: 3400, 1615, 1500, 1420, 1275, 1200, 1135

참조예 57

에틸아세테이트 (40ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (2.5g) 을 용해시킨다. 빙냉하에, 이 용액에 트리에틸 아민 (1.82ml) 과 메탄술포닐 클로라이드 (1.51g) 을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (40ml) 를 가하고, 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 세척한 후, 농축하여 유성 생성물로서 (2S, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메탄술포닐옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올을 수득한다. 이 생성물을 메탄올 (40ml) 에 용해시키고, 여기에, 빙냉하에, 나트륨 메틸레이트 (2.04g) 의 28% 메탄올 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 농축액에 에틸 아세테이트 (100ml) 를 가하고, 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 용액을 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 (용출액. 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 4 : 1) 무색의 유성 생성물로서 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - [(1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸] 옥시란 (1.62g) 을 수득한다. 이 생성물은 냉동 장치내에서 무색의 고체가 된다.

융점 41 ∼ 43℃

[α]_D ²³+5.8 ( c=1.0 메탄올 )

NMR (CDCl₃) δ : 1.06 (3H, d, J=5.4Hz), 3.18 (1H, q, J=5.4Hz), 4.42 (1H, d, J=15Hz), 4.80 (1H, d, J=15Hz), 6.76 ∼ 6.90 (2H, m), 7.07 ∼ 7.20 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.06 (1H, s)

IR (KBr) cm^-1: 3150, 1615, 1595, 1502, 1420, 1270, 1130

참조예 58

참조예 38에서 재결정하여 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올을 수득할 때 남아있는 모액을 감액하여 농축한다. 농축액을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 (용출액. 에틸아세테이트) 용출액의 제 1 분획으로서 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올을 수득한다.

융점 156 ∼ 157℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.27 (3H, dd, J=6.4Hz, J=1.6Hz), 2.42 (1H, d, OH), 3.99 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J=14Hz, J=1.6Hz), 5.05 (1H, dd, J=14Hz, 1.6Hz), 6.67 ∼ 6.86 (2H, m), 7.50 ∼ 7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, s)

IR (KBr) cm^-1: 3350, 1615, 1510, 1420, 1275, 1200, 1130

참조예 59

에틸아세테이트 (4ml) 에 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2,3 - 부탄디올 (0.18g) 을 용해시킨다. 빙냉하에 이 용액에 트리에틸 아민 (0.10ml) 과 메탄술포닐 클로라이드 (84mg) 를 가한다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 여기에 에틸아세테이트 (10ml) 를 가한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상으로 건조한 후, 농축하여 유성 생성물로서 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메탄술포닐옥시 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올을 수득한다. 이 생성물을 메탄올 (6ml) 에 용해시키고, 여기에, 빙냉하에, 나트륨 메틸레이트 (0.76ml) 의 5.6% 메탄올 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 감압하에 농축한다. 농축액에 에틸아세테이트 (30ml) 를 가하고, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상으로 건조한다. 용매를 중류제거한 후, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 2) 로 정제하여 무색의 유성 생성물로서 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - [(1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸] 옥시란 (0.15g) 을 수득한다.

NMR (CDCl₃) δ : 1.06 (3H, dd, J=5.4Hz), 3.18 (1H, q, J=5.4Hz), 4.42 (1H, d, J=15Hz), 4.80 (1H, d, J=15Hz), 6.76 ∼ 6.90 (2H, m), 7.07 ∼ 7.20 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.06 (1H, s)

IR (필름) cm^-1: 1615, 1595, 1505, 1420, 1270, 1140

참조예 60

2', 4' - 디플루오로 - 2 - 히드록시프로피오페논 (2.8g) 을 염화메틸렌 (28ml) 에 용해시키고, 여기에 0℃에서 트리에틸아민 (2.5ml) 과 메탄술포닐클로라이드 (1.3ml) 를 가한다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 물 (30ml) 로 세척하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (3cm × 10cm) 한다. (용출액. 염화메틸렌). 원하는 분획을 농축하여 무색의 오일로서 2', 4' - 디플루오로 - 2 - 메탄술포닐프로피오페논 (3.0g) 을 수득한다. 이 화합물 (3.0g) 을 (30ml) 의 N,N - 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여기에 -10℃에서 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.94g) 과 오일내의 60% 수소화나트륨 현탁액 (0.5g) 순서로 가한다. 0℃에서 50 분간 교반한 후, 추출을 위해 반응 혼합물에 에틸아세테이트 (100ml) 와 물 (200ml) 의 혼합물을 가한다. 수성층을 에틸아세테이트 (100ml) 로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 혼합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 (30ml × 2), 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (3cm × 10cm) 한다. (용출액 : 에틸아세테이트). 원하는 분획을 농축하여 무색의 오일로서 2', 4' - 디플루오로 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 프로피오페논 (1.5g) 을 수득한다. 이 화합물 (1.24g) 에 10℃에서 디메틸술폭시드 (30ml), 오일내의 60% 수소화나트륨 현탁액 (0.25g) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.38g) 의 혼합물을 가한 후 온도를 25℃ 까지 올린다. 2 시간 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르 (100ml) 과 물 (150ml) 의 혼합물을 가하고, 디에틸에테르 층을 분리하여, 수성층을 디에틸에테르로 추출한다. (100ml × 2), 유기층과 혼합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 (50ml × 2), 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (3cm × 10cm) 하여 (용출액. 에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1), 무색의 오일로서 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - [1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 에틸] 옥시란 (0.87g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.61 (3H, d, J=7.0Hz), 1.62 (3H, d, J=6.0Hz), 2.64 (1H, d, J=4.6Hz), 2.81 (1H, d, J=4.6Hz), 2.87 (1H, d, J=4.6Hz), 3.18 (1H, d, J=4.6Hz), 4.92 (2H, q, J=7.0Hz), 6.7 ∼ 7.2 (6H, m), 7.87 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.12 (1H, s)

참조예 61

N, N - 디메틸포름아미드 (17ml) 에 용해되어 있는 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - [(1R) - 1 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) 에틸] 옥시란 (1.7g) 과 이미다졸 (0.49g) 용액에 20℃ 에서 일정한 교반하에 광유내의 유성의 60% 수소화나트륨 (0.29g) 을 나누어 가한다. 5분 후, 혼합물을 70℃에서 3 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물 (50ml) 에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. (20ml × 3). 에틸아세테이트과 혼합하고 염화나트륨 포화 수용액 (20ml) 으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (3cm × 15cm) 한다. (용출액. 메탄올 : 에틸아세테이트 = 5 : 95). 원하는 분획을 감압하에 농축하여 무색의 시럽으로서 (3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1 - 이미다졸릴) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) - 2 - 부탄올 (1.8g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.92, 1.03 (3H, d, J=6.2Hz, J=6.4Hz), 1.5 ∼ 2.0 (6H, m), 3.5 ∼ 4.8 (6H, m), 6.6 ∼ 7.5 (6H, m)

IR (니트) cm^-1: 3300, 2900, 1650, 1600, 1490

SIMS (m/z) : 353 (MH⁺)

에탄올 (8.5ml) 에 (3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1 - 이미다졸릴) - 3 - (3,4,5,6 - 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 일옥시) - 2 - 부탄올 (1.7g) 을 용해시킨 후 0℃에서 트리플루오로아세트산 (8.5ml) 을 가한다. 10 분후, 온도를 20℃로 맞추고 1시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2cm × 10cm) 한다. (용출액. 메탄올 : 염화메틸렌 = 1 : 9) 원하는 분획을 농축하여 (3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1 - 이미다졸릴) - 2,3 - 부탄디올 (1.7g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.83, 1.03 (3H, d, J=6.2Hz, J=6.4Hz), 4.15 ∼ 4.35 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=14.2Hz), 4.71 (1H, d, J=14.2Hz), 5.5 (1H, br), 5.71 (1H, s), 6.9 ∼ 7.0 (1H, m), 7.15 ∼ 8.8 (5H, m)

IR (니트) cm^-1: 3300, 1660, 1495, 1410, 1190, 1120

SIMS (m/z) : 269 (MH⁺)

(3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1 - 이미다졸릴) - 2,3 - 부탄디올 (1.7g), 트리에틸아민 (0.88ml) 및 테트라히드로푸란 (2.0ml) 를 함유하는 염화메틸렌 (60ml) 용액에 일정한 교반하에 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 (0.50ml) 를 적가한다. 10분 후, 온도를 20℃에 맞추고 혼합물을 50 분간 더 교반한다. 메탄술포닐클로라이드 (0.50ml) 와 트리에틸아민 (0.88ml) 을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 물 (100ml) 에 반응 혼합물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한다. (50ml × 3) 염화메틸렌층과 혼합하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물에 메탄올 (30ml) 을 가한 후 0℃에서 메톡시화나트륨 (1.3ml) 의 28% 메탄올 용액을 첨가한다. 5 분후, 반응 혼합물을 20℃로 맞추고 반응 혼합물을 20 분간 교반한다. 반응 혼합물을 물 (100ml) 에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. (30ml × 3). 에틸아세테이트층과 혼합하여 염화나트륨 포화 수용액 (20ml) 으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (3cm × 15cm) 한다. (용출액 : 에틸아세테이트). 원하는 분획을 감압하에 농축한다. 이 잔류물에 이소프로필에테르 - n - 헥산을 가하여 무색의 프리즘으로서 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1 - 이미다졸릴) 메틸 - 3 - 메틸옥시란 (0.14g) 이 결정화된다.

융점 73 ∼ 76℃

참조예 62

(2R, 3R) - 3 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3,4 - 에폭시 - 2 - 부틸메탄술포네이트 (3.5g) 와 이미다졸 (1.2g) 을 함유하는 N, N - 디메틸포름아미드 (35ml) 용액에 일정한 교반하에 0℃에서 광유내의 60% 수소화나트륨 (0.70g) 을 가한다. 10 분후 온도를 20℃로 맞추고 혼합물을 20분간 교반한다. 반응혼합물을 물 (100ml) 에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. (30ml × 4). 에틸아세테이트 층과 혼합하고 염화나트륨 포화수용액 (30ml) 으로 세척하고 무수 황산마그네슘상으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(3cm × 15cm) 로 정제한다. (용출액. 메탄올 : 에틸아세테이트 = 5 : 95) 원하는 분획을 감압하에 농축하고 잔류물에 이소프로필 에테르와 헥산을 첨가함으로써 결정화하여 무색의 프리즘으로서 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1 - 이미다졸릴) 메틸 - 3 - 메틸옥시란 (1.7g) 을 수득한다.

융점 73 ∼ 76℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.61 (3H, d, J=5.6Hz), 3.15 (1H, q, J=5.6Hz), 4.13 (1H, d, J=14.8Hz), 4.63 (1H, d, J=14.8Hz), 6.66 ∼ 6.78 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.92 ∼ 7.04 (1H, m), 7.29 (1H, s)

C₁₃H₁₂F₂N₂O. 1/4H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 61.29 : H, 4.95 : N, 11.00

실측치 : C, 61.46 : H, 4.73 : N, 10.89

IR (KBr) cm^-1: 1600, 1585, 1495, 1270, 1260, 1210, 1110, 1090

실시예 1

디메틸포름아미드 (20ml) 에 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일 - 메틸) 옥시란 (1.2g) 과 1 - (2 - 메르캅토에틸) 벤즈이미다졸 (1.1g) 을 용해시킨다. 빙냉하에 이 용액에 수소화나트륨 (오일내의 60%, 0.36g) 을 가하고 혼합물을 90 분간 교반한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증류제거하고 잔류물을 물 (50ml) 로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화수용액의 순서로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 40cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 아세톤 : 메탄올 : 6 : 2 : 1). 원하는 분획을 농축하여 무색의 분말로서 화합물 1(1.1g) 을 수득한다.

C₂₀H₁₉F₂N₅OS. O. 5H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 56.59 ; H, 4.75 ; N, 16.50

실측치 : C, 57.07 ; H, 4.96 ; N, 15.98

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.81 ∼ 3.12 (4H, m), 4.30 ∼ 4.37 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.74 ∼ 6.82 (2H, m), 7.28 ∼ 7.50 (5H, m), 7.71 ∼ 7.83 (1H, b), 7.81 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H, s)

SIMS (m/z) : 416 (M + H)⁺

실시예 2

2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 에탄티올 (4.5g), 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 메탄술포네이트 (4g), 탄산칼륨 (6.5g) 과 디메틸포름아미드 (20ml) 의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물 (150ml) 로 희석하고, 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. (150ml × 3). 추출물을 물로 세척하고 (50ml × 3) 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류제거하여 황색오일을 수득한다. 이 생성물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하고 (용출액. 에틸아세테이트 : 아세톤 : 메탄올 = 6 : 2 : 1) 로 생성된 오일을 에틸 에테르 - 에틸아세테이트로 결정화하여 무색의 프리즘으로 화합물 2 (0.85g) 을 수득한다. 융점 114 ∼ 115℃

융점 114 ∼ 115℃

C₁₅H₁₆F₂N₆OS 의 원소분석

계산치 : C, 49.17 ; H, 4.40 ; N, 22.94

실측치 : C, 48.93 ; H, 4.40 ; N, 22.87

실시예 3

염화메틸렌 (10ml) 에 화합물 2 (0.2g) 용해시키고, 실온에서 교반하에 m - 클로로퍼벤조산 (순도 85%, 0.29g) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 5% 수용액으로 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (1.5 × 15cm) 한다. (용출액, 에틸아세테이트 : 아세톤 : 메탄올 : 8 : 2 : 1). 원하는 분획을 농축하여 무색의 분말로서 화합물 3(0.12g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.36 ∼ 3.79 (4H, m), 4.63 ∼ 4.79 (3H, m), 4.89 (1H, d, J=14.2Hz), 5.61 (1H, s), 6.78 ∼ 6.92 (2H, m), 7.38 ∼ 7.53 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.91 ∼ 7.95 (2H, m), 8.18 (1H, s)

SIMS (m/z) : 399 (M + H)⁺

실시예 4

염화메틸렌 (15ml) 에 화합물 2 (0.3g) 를 용해시키고, 빙냉하에 교반하면서, m - 클로로퍼벤조산 (순도 85%, 0.22g) 을 가한다. 혼합물을 빙냉하에 2 시간 동안 교반하고, 탄산수소 나트륨 5% 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (1.5 × 20cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 아세톤 : 메탄올 = 5 : 4 : 1) 원하는 분획을 농축하여 무색의 분말로서 화합물 4 (0.07g) 를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.87 ∼ 3.48 (4H, m), 4.36 ∼ 4.72 (4H, m), 5.48 (1H, bs), 6.81 ∼ 7.02 (2H, m), 7.59 ∼ 7.75 (1H, m), 7.85 ∼ 7.99 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.15 (1H, s)

실시예 5

2 - (1 - 이미다졸릴) 에탄티올 (4.5g), 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 메탄술포네이트 (4g), 탄산칼륨 (6.5g) 과 디메틸포름아미드 (30ml) 의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (100ml) 로 희석하고, 염화나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. (100ml × 3). 추출물을 물로 세척하고 (30ml × 3) 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류제거하여 무색의 오일을 수득한다. 이 생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출액. 에틸아세테이트 : 아세톤 : 메탄올 = 6 : 2 : 1) 정제하고 생성된 오일을 에틸에테르로부터 결정화하여 무색의 분말로서 화합물 5 (1.28g) 를 수득한다.

융점 103 ∼ 105℃

C₁₆H₁₇F₂N₅OS 의 원소분석

계산치 : C, 52.59 ; H, 4.69 ; N, 19.17

실측치 : C, 52.32 ; H, 4.69 ; N, 19.03

실시예 6

실시예 3 과 같은 방법으로, m - 클로로퍼벤조산을 사용하여 화합물 5 (0.3g) 를 산화시켜 무색의 분말로서 화합물 6 (0.17g, 51%) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.51 ∼ 3.73 (4H, m), 4.37 ∼ 4.43 (2H, m), 4.59 (1H, d, J=14.2Hz), 4.80 (1H, d, J=14.2Hz), 6.44 (1H, bs), 6.80 ∼ 6.99 (4H, m), 7.40 ∼ 7.54 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.11 (1H, s)

SIMS (m/z) : 398 (M + H)⁺

실시예 7 ∼ 12

실시예 1 에 기재된 것과 같은 방법으로, 표 9 의 여러 가지 티올과 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (표 9 의 에폭시화합물) 을 반응시켜 화합물 7, 8, 9 (10, 11), 17, 19 및 21을 수득한다.

[표 9]

실시예 13

에탄올 (15ml) 내의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (0.5g), 2 - 메르캅토 - 5,6 - 디히드로 - 4H - 시클로펜타티아졸 (0.38g) 과 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.2ml) 의 혼합물을 4시간 환류한다. 에탄올을 감압하여 증류제거한 후 잔류물을 4 시간동안 환류한다. 에탄올을 감압하여 증류 제거한 후 잔류물을 물 (25ml) 로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (2.5 × 40cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : n - 헥산 = 3 : 2) 원하는 분획을 농축하고, 잔류물에 에테르 - 헥산 (2 : 1) 을 가하여 무색의 프리즘으로서 화합물 12 (0.34g) 을 분리해낸다. 융점 70 ∼ 72℃

C₁₈H₁₈F₂N₄OS₂의 원소분석

계산치 : C, 52.93 ; H, 4.44 ; N, 13.72

실측치 : C, 52.65 ; H, 4.38 ; N, 13.70

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 2.43 ∼ 2.62 (2H, m), 2.87 ∼ 2.99 (4H, m), 4.02 (1H, q, J=7.2Hz), 4.98 (2H, s), 6.64 ∼ 6.82 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.39 ∼ 7.52 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.06 (1H, s)

실시예 14

에탄올 (20ml) 내의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (0.5g), 1 - (2 - 메르캅토에틸) - 1H - 1,2,4 - 트리아졸 (0.31g) 과 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.2ml) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류한다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후 잔류물을 물 (25ml) 로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화수용액의 순서로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2.5 × 40cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 : 아세톤 : 메탄올 = 10 : 2 : 1) 원하는 분획을 농축하여 오일로서 화합물 13 (0.4g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 3.09 ∼ 3.38 (3H, m), 4.37 ∼ 4.59 (2H, m), 4.73 (1H, d, J=14Hz), 4.93 (1H, d, J=14Hz), 5.03 (1H, bs), 6.69 ∼ 6.78 (2H, m), 7.29 ∼ 7.41 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.19 (1H, s)

이 생성물 (0.14g) 을 에틸아세테이트의 내의 염화수소로 처리하여 무색의 분말로서 히드로클로라이드(0.11g) 를 수득한다.

융점 179 ∼ 181℃

C₁₆H₁₈F₂N₆OS. 2HCl. O. 5H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 41.57 ; H, 4.58 ; N, 18.18

실측치 : C, 41.87 ; H, 4.41 ; N, 18.45

실시예 15

실시예 3 과 같은 방법으로, m - 클로로퍼벤조산 (0.28g) 으로 화합물 13 (0.2g) 을 산화시켜 무색의 분말로서 화합물 14 (0.8g, 37%) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 3.56 ∼ 4.08 (3H, m), 4.76 ∼ 4.82 (2H, m), 4.91 (1H, d, J=14.2Hz), 5.36 (1H, d, J=14.2Hz), 5.71 (1H, s), 6.71 ∼ 6.81 (2H, m), 7.18 ∼ 7.32 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8.25 (1H, s)

SIMS (m/z) : 413 (M + H)⁺

실시예 16

에탄올 (12ml) 내의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (0.60g), 피리딘 - 4 - 메탄티올 (0.45g) 과 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.55g) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류한다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 15cm) 한다. (용출액. 메탄올 : 에틸아세테이트 = 5 : 95). 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 에틸아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물을 가하여 무색의 침상형으로서 화합물 15 (0.67g) 을 수득한다. 융점 98 ∼ 99℃

C₁₈H₁₈F₂N₄OS 의 원소분석

계산치 : C, 57.43 ; H, 4.82 ; N, 14.88

실측치 : C, 57.12 ; H, 4.70 ; N, 14.78

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.14 (3H, d, J=6.80Hz), 3.16 (1H, q, J=6.80Hz), 3.80 (1H, d, J=13.8Hz), 3.92 (1H, d, J=13.8Hz), 4.57 (1H, d, J=14.2Hz), 4.97 (1H, d, J=14.2Hz), 5.04 (1H, s), 6.64 ∼ 6.77 (2H, m), 7.28 ∼ 7.40 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=6.0Hz), 7.74 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.59 (2H, d, J=6.0Hz)

실시예 17 ∼ 19

실시예 16 과 비슷한 방법으로, 표 10 의 여러 가지 티올과 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (표 10 의 메틸 - 에폭시화합물) 을 반응시켜 화합물 16, 22 및 23 을 수득한다.

[표 10]

실시예 20

에탄올 (30ml) 내의 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 프로판 - 2 - 올 (1.2g), 2 - (2 - 클로로에틸티오) - 1 - 메틸이미다졸 (1.2g) 및 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.94g) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (3.5 × 15cm) 한다. (용출액. 메탄올 : 에틸 아세테이트 = 5 : 95). 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 디클로로메탄과 디에틸 에테르를 가하여 무색의 침상형으로서 화합물 18 (0.90g) 을 수득한다.

융점 92 ∼ 93℃

C₁₇H₁₉F₂N₅OS₂의 원소분석

계산치 : C, 49.62 ; H, 4.65 ; N, 17.02

실측치 : C, 49.45 ; H, 4.71 ; N, 16.84

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.89 (2H, b, t, J=7.4Hz), 3.22 ∼ 3.30 (2H, m), 3.20 (1H, d, J=14.8Hz), 3.39 (1H, d, J=14.8Hz), 3.57 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=14.2Hz), 4.75 (1H, d, J=14.2Hz), 6.19 (1H, s), 6.74 ∼ 6.85 (2H, m), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.47 ∼ 7.60 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.07 (1H, s)

실시예 21 ∼ 22

실시예 20 과 비슷한 방법으로, 표 11 에 나타낸 클로로 - 유도체와 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 프로판 - 2 - 올 (간단히 표 11 내에서 티올 유도체 라 한다) 을 반응시켜 화합물 20 과 24 를 수득한다.

[표 11]

실시예 23

실시예 17에서 제조한 화합물 16 (0.52g) 을 디에틸에테르 (30ml) 에 용해시킨 후 에틸 아세테이트 내의 염화수소를 가한다. 생성된 혼합물을 정치시키고 상층액을 메칸테이션으로 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30ml) 로 희석하고 정치시켜 상층액을 데칸테이션으로 제거한다. 잔류물을 에탄올 (10ml) 에 용해시킨 후 에틸아세테이트 (100ml) 를 가하고 혼합물을 결정화를 위해 하루동안 정치시킨다. 생성된 결정을 여과로 수집하고 감압하에 건조시켜 화합물 16, 디히드로클로라이드 (0.49g) 를 수득한다.

융점. 114 ∼ 116℃

C₁₇H₁₉F₂N₅OS. 2HCl. H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 43.41 ; H, 4.93 ; N, 14.89

실측치 : C, 43.76 ; H, 4.72 ; N, 14.96

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 3.43 (1H, q, J=6.6Hz), 3.90 (3H, s), 4.32 (1H, d, J=15.4Hz), 4.45 (1H, d, J=15.4Hz), 4.56 (1H, d, J=14.4Hz), 4.86 (1H, d, J=14.4Hz), 6.95 (1H, m), 7.10 ∼ 7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s)

실시예 24

에탄올 (10ml) 내의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란(0.3g), 2 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸 - 5 - 티올 (0.19g) 과 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.3ml) 의 혼합물을 4.5 시간동안 환류한다. 에탄올을 감압하에 증류제거한 후 잔류물을 물 (15ml) 로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (2.5 × 30cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄 = 3 : 2). 원화는 분획을 농축하고 잔류물에 에테르와 이소프로필에테르 (1 : 2) 를 가하여 무색의 프리즘으로서 화합물 26 (0.07g) 을 수득한다.

융점. 130 ∼ 131℃

C₁₅H₁₅F₂N₅OS 의 원소분석

계산치 : C, 46.99 ; H, 3.94 ; N, 18.26

실측치 : C, 46.77 ; H, 3.86 ; N, 18.06

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.29 (3H, d, J=7Hz), 2.77 (3H, s), 4.62 (1H, q, J=7Hz), 4.89 (1H, d, J=13.8Hz), 5.12 (1H, d, J=13.8Hz), 5.97 (1H, s), 6.72 ∼ 6.86 (2H, m), 7.41 ∼ 7.52 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, s)

실시예 25

(2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란(0.25g), 2 - 이미다조 [1,2 - a] 피리딘메탄티올 (0.25g), 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.25ml) 및 에탄올 (7.5ml) 의 혼합물을 2 시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후 잔류물을 염화메틸렌 (20ml) 과 물 (20ml) 로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 7.0cm) 한다. (용출액 . 에틸 아세테이트) 원하는 분획을 농축하여 시럽으로서 화합물 27 (0.25g) 을 수득한다. 이 시럽 (0.19g) 을 디에틸 에테르 (30ml) 에 용해시킨 후 에틸 아세테이트 내의 염화수소를 첨가한다. 생성된 혼합물을 정치시키고 상층액을 데칸테이션으로 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30ml) 로 희석하고 상층액을 다시 데칸테이션으로 제거한다. 잔류물에 결정화를 위한 디에틸 에테르 - 에탄올을 가하여 화합물 27. 디히드로클로라이드 (0.17g) 를 수득한다.

융점. 123 ∼ 125℃

C₂₀H₁₉F₂N₅OS. 2HCl. 1/2H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 48.30 ; H, 4.46 ; N, 14.08

실측치 : C, 48.38 ; H, 4.44 ; N, 13.92

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.08 (3H, d, J=8.2Hz), 3.43 (1H, q, J=8.2Hz), 4.22 (1H, d, J=14.4Hz), 4.32 (1H, d, J=14.4Hz), 4.68 (1H, d, J=14.6Hz), 4.99 (1H, d, J=14.6Hz), 6.92 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.97 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.98 (1H, d, J=6.6Hz)

실시예 26

에탄올 (3.0ml) 내의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.30g) 의 용액에 실온에서 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.98ml) 을 가한다. 1 - 메틸 - 5 - 클로로메틸이미다졸 히드로클로라이드 (0.48g) 를 가한 후, 혼합물을 10 분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30ml) 와 물 (30ml) 로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한다. (30ml × 3) 디에틸 에테르층과 혼합하고 염화나트륨 포화 수용액 (20ml) 으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축한다. 이 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 결정으로서 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (1 - 메틸 이미다졸 - 5 - 일) 메틸티오 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (29 : 0.30g) 을 분리해낸다. 이들 결정을 에탄올 - 디에틸 에테르로 부터 재결정하여 무색의 침상형 (0.27g) 을 수득한다.

융점. 159 ∼ 160℃

C₁₇H₁₉F₂N₅OS 의 원소분석

계산치 : C, 53.81 ; H, 5.05 ; N, 18.46

실측치 : C, 53.40 ; H, 5.23 ; N, 18.22

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.13 (3H, d, J=7.0Hz), 3.20 (1H, q, J=7.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.82 (1H, d, J=14.8Hz), 3.91 (1H, d, J=14.8Hz), 4.45 (1H, d, J=14.2Hz), 4.83 (1H, d, J=14.2Hz), 5.00 (1H, br.s), 6.72 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.77 (1H, s)

실시예 27 ∼ 37

실시예 26 과 비슷한 방법으로, 표 12 의 클로로 - 화합물과 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (표 12 의 메틸티오 유도체) 과 반응시켜 화합물 25, 28 및 30 ∼ 38 을 수득한다.

[표 12]

실시예 38

메탄올 (210ml) 내의 (2RS, 2SR) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란 (7g), 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (30.8ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (19.6ml) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (9.8ml) 을 가한 후 1 시간동안 환류한다. 그후, 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트를 가하고 혼합물을 2 시간동안 더 환류한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물 (100ml) 로 희석하고 5% 인산 용액으로 중화하고 염화메틸렌으로 추출한다. (200ml × 2) 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (4 × 50cm) 하고 (용출액. 에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1) 원하는 분획을 농축한다. 잔류물에 에테르를 가하여 무색의 침상형으로서 화합물 39 (5.5g) 을 수득한다.

융점. 145 ∼ 147℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.17 (3H, d, J=7.0Hz), 1.96 (1H, d, J=10.2Hz), 3.45 (1H, d, q, J=7.0Hz, J=10.2Hz), 4.77 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=14.4Hz), 5.01 (1H, d, J=14.4Hz), 6.70 ∼ 6.81 (2H, m), 7.33 ∼ 7.45 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, s)

실시예 39

디클로로메탄 (5ml) 에 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.3g) 을 가한 후 빙냉하에 트리에틸아민 (0.16ml) 을 가한다. 염화아세틸 (0.082ml) 을 적가한 후 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 20cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1) 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 헥산을 가하여 무색의 침상형으로서 화합물 40 (0.2g) 을 수득한다. 융점. 73∼ 75℃

C₁₄H₁₅F₂N₃O₂의 원소분석

계산치 : C, 51.37 ; H, 4.62 ; N, 12.84

실측치 : C, 51.19 ; H, 4.53 ; N, 12.84

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.10 (3H, d, J=7.2Hz), 2.42 (3H, s), 4.29 (1H, q, J=7.2Hz), 4.67 (1H, d, J=15.2Hz), 4.91 (1H, d, J=15.2Hz), 5.09 (1H, s), 6.69 ∼ 6.88 (2H, m), 7.26 ∼ 7.43 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.78 (1H, s)

실시예 40

메탄올 (2ml) 에 (2S, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란 (30mg), 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (0.09ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.08ml) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류하고 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.04ml) 을 가한 후 혼합물을 1 시간동안 환류한다. 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (0.04ml) 를 가한 후 혼합물을 2 시간동안 더 환류한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (2ml) 로 희석하고 5% 인산 용액으로 중화한 후 염화메틸렌으로 추출한다. (3ml × 2) 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (1 × 5cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1). 원하는 분획을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 - 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 무색 프리즘으로서 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 42 : 11mg) 을 수득한다. 융점. 175 ∼ 178℃

[α]_D ²⁵+55.7° ( c=1.0 메탄올 )

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.17 (3H, d, J=6.8Hz), 1.96 (1H, d, J=10.4Hz), 3.39 ∼ 3.54 (1H, m), 4.75 (1H, s), 4.81 (1H, d, J=14.4Hz), 5.01 (1H, d, J=14.4Hz), 6.69 ∼ 6.81 (2H, m), 7.33 ∼ 7.46 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, s)

에난티오머익세스(ee)를 측정하기 위해, 이 생성물을 S-아세틸화하고 (실시예 43의 화합물 44) 키랄컬럼(키랄셀오에프(Chiralcel OF), 0.46㎝ × 25㎝, Daicel Chemical 제품) 을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한다. (이동상. 헥산 - 이소프로필 알콜 = 7 : 3). 1ml / 분의 유속으로 실질적으로 체류 시간 10 분에서 화합물 44 의 단일 피크가 수득되며 에난티오머 익세스는 97.4% 인 것으로 측정하였다.

[상응하는 라세믹 화합물 (실시예 39 내의 화합물 40 ) 은 똑같은 조건하에서 체류시간 10 분과 17 분에서 1 : 1 의 두개의 피크를 나타낸다.]

실시예 41

메탄올 (10ml) 에 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - [(1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일)메틸] 옥시란 (0.40g), 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (1.42ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (1.25ml) 을 용해시키고 이 용액을 환류한다. 2 시간 및 3.5 시간 후에, 3 - 메르캅토프로피오네이트를 각각 0.53ml 및 0.32ml 를 가하고, 2.5 분후에 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.63ml) 을 가한다. 가열을 시작한 4.5 시간 후, 유조 (oil bath) 를 제거하고, 1N 염산 (9.6ml) 으로 중화하고 디클로로메탄 (100ml) 으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액 (20ml) 으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 다. (용출액. 헥산 - 에틸아세테이트 = 1 : 3). 원하는 분획을 농축하고 생성된 결정을 수집하고 이소프로필 에테르로 세척하고 무색의 침상형으로서 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 일) - 2 - 부탄올 (화합물 43 : 0.22g) 을 수득한다.

융점. 176 ∼ 178℃

[α]_D ²⁵= -56.8° ( c=0.7, 메탄올 )

C₁₂H₁₃F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 50.52 ; H, 4.59 ; N, 14.73

실측치 : C, 50.81 ; H, 4.64 ; N, 14.64

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.17 (3H, d, J=7.0Hz), 1.96 (1H, d, J=10.2Hz), 3.45 (1H, m), 4.76 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=14.4Hz), 5.01 (1H, d, J=14.4Hz), 6.74 (2H, m), 7.33 ∼ 7.45 (1H, m), 7.79 (2H, s)

에난티오머 익세스(ee)를 측정하기 위해, 이 생성물을 S-아세틸화하고 (실시예 44의 화합물 45) 키랄컬럼(키랄셀오에프, 0.46㎝ × 25㎝, Daicel Chemical 제품) 을 사용하여 고성능 액체크로마토그래피로 분석한다. (이동상. 헥산 - 이소프로필 알콜 = 7 : 3). 1ml / 분의 유속으로 실질적으로 체류 시간 17 분에서 화합물 45 의 단일 피크가 수득되며 에난티오머 익세스는 99.7% 인 것으로 측정하였다. [상응하는 라세믹 화합물 (실시예 39 내의 화합물 40) 은 똑같은 조건하에 체류시간 10 분과 17 분에서 1 : 1 의 두개의 피크를 나타낸다.]

실시예 42

디클로로메탄 (1ml) 에 (2S, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (3mg) 을 가한 후, 빙냉하에 트리에틸아민의 디클로로메탄용액 (10%, 16㎕) 을 가한다. 염화아세틸 (10%, 8.2㎕) 의 디클로로메탄 용액을 가한 후 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한 후 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (1 × 1cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 - 헥산 = 2 : 1). 원하는 분획을 농축하여 무색의 고체로서 (2S, 3S) - 3 - 아세틸티오 - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 44 : 1.2mg) 을 수득한다.

실시예 43

디클로로메탄 (1.5ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (60ml) 을 용해시킨 후, 빙냉하에 트리에틸아민 (33ml) 과 염화아세틸 (13ml) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 용매를 감압하에 증류제거 한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하고 (용출액. 헥산 - 에틸아세테이트 = 1 : 2) 원하는 분획을 농축하여 무색의 고체로서 (2R, 3R) - 3 - 아세틸티오 - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 45 : 59mg) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 2.42 (3H, s), 4.31 (1H, d, J=7.2Hz), 4.67 (1H, d, J=14.4Hz), 4.92 (1H, d, J=14.4Hz), 5.11 (1H, d, J=1.8Hz), 6.69 ∼ 6.88 (2H, m), 7.27 ∼ 7.43 (1H, m), 7.78 (2H, s)

실시예 44 ∼ 53

실시예 26 과 같은 방법으로, 표 13 의 클로로 - 화합물과 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 [표 13 의 (2RS, 3RS) - 메틸티올유도체] 과 반응시켜 화합물 46 ∼ 49, 51 ∼ 55 및 59 를 수득한다.

[표 13]

실시예 54

(2RS, 3SR) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (0.18g), 1 - 메틸 - 2 - (2 - 메르캅토에틸) 이미다졸 (0.10g), 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.2ml) 과 에탄올 (5.4ml) 를 1 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 물 (10ml) 로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한다. (20ml × 3). 추출물을 염화나트륨 포화 수용액 (10ml) 으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 조결정 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - [2 - (1 - 메틸 이미다졸 - 2 - 일) 에틸] 티오 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.098g) 을 수득한다. 이 결정을 에틸 아세테이트로 부터 재결정하여 화합물 (화합물 50 : 0.050g) 을 수득한다.

융점. 175 ∼ 176℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.20 (3H, d, J=6.6Hz), 2.7 ∼ 3.6 (5H, m), 3.60 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=14.2Hz), 5.03 (1H, d, J=14.2Hz), 6.67 ∼ 6.77 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.43 ∼ 7.55 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.03 (1H, s)

C₁₈H₂₁F₂N₅OS 의 원소분석

계산치 : C, 54.95 ; H, 5.38 ; N, 17.80

실측치 : C, 55.04 ; H, 5.39 ; N, 17.62

실시예 55

N, N - 디메틸포름아미드 (2.0ml) 내의 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.060g), 4 - 브로모메틸 - 5 - 메틸 - 2 - 옥소, - 1,3 - 디옥솔 (0.049g) 의 용액에 -20℃에서 무수 탄산칼륨 (0.20g) 을 가하고 혼합물을 10 분간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10ml) 와 물 (10ml) 을 가하고, 유기층을 분리한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 더 추출한다. (10ml × 2). 유기층과 혼합하고, 염화나트륨 포화수용액 (10ml) 으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (1cm × 5cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 - 헥산 = 1 : 1). 원하는 분획을 농축하고 클로로포름 - 디메틸 에테르로 부터 재결정하여 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔 - 4 - 일) 메틸티오 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 56 : 0065g) 을 수득한다. 융점 173 ∼ 174℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.20 (3H, d, J=7.0Hz), 2.15 (3H, s), 3.32 (1H, d, q, J=7.0Hz), 3.67 (1H, d, J=15.4Hz), 3.77 (1H, d, J=15.4Hz), 4.83 (1H, d, J=14.2Hz), 5.04 (1H, d, J=14.2Hz), 5.11 (1H, d, J=1.6Hz), 6.68 ∼ 6.79 (2H, m), 7.30 ∼ 7.42 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, s)

C₁₇H₁₇F₂N₃O₄S 의 원소분석

계산치 : C, 51.38 ; H, 4.31 ; N, 10.57

실측치 : C, 51.39 ; H, 4.30 ; N, 10.55

실시예 56

1,2 - 디플크로에탄 (5.0ml) 에 N - (2 - 피라지닐메틸) 클로로아세트아미드 (0.50g) 를 용해시킨 후 실온에서 옥시염화인 (5.0ml) 을 가한다. 혼합물을 40 분간 환류한 후, 감압하에 농축한다. 잔류물을 메탄올 (1.0ml) 에 용해시킨 후 디에틸에테르를 가하여 분말로서 조생성물 3 - 클로로메틸이미다조 [1,5 - a] 피라진 히드로클로라이드 (0.46g) 를 수득한다. 이 분말 (0.18g) 을 실온에서 (2RS, 3RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.25g), 에탄올 (2.5ml) 및 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.36ml) 의 혼합물에 가하고 7 분간 교반한다. 반응 혼합물을 물 (20ml) 에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. (20ml × 3) 유기층과 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (10ml) 으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2cm × 8cm) 한다. (용출액 메탄올 - 염화메틸렌 = 5 : 95). 원하는 분획과 혼합하고 더 실리카겔크로마토그래피 (2cm × 8cm) 한다. (용출액. 염화메틸렌 - 에틸아세테이트 = 1 : 2) 원하는 분획과 혼합하고 농축한다. 잔류물에 디에틸에테르와 헥산의 혼합물을 가하여 무색의 분말로서 (2RS, 3RS - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - (이미다조 [1,5 - a] 피리딘 - 3 - 일) 메틸티오 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 57 : 0.02g) 을 분리해낸다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.14 (3H, d, J=7.0Hz), 3.34 (1H, q, J=7.0Hz), 4.28 (1H, d, J=15Hz), 4.38 (1H, d, J=15Hz), 4.49 (1H, d, J=14.4Hz), 4.86 (1H, d, J=14.4Hz), 5.56 (1H, br, s), 6.66 ∼ 6.77 (2H, m), 7.27 ∼ 7.44 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=5.0Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=5.0Hz), 9.01 (1H, d, J=1.4Hz)

SIMS (m/z) : 417 (MH)+

실시예 57

(2RS, 3RS - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸옥시란 (1.1g), 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (2.5ml), 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (2.4ml) 을 함유하는 메탄올 (25ml) 용액을 3 시간 동안 환류한다. 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (1.2ml) 를 가한 후 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (25ml) 로 희석하고 5% 인산 용액으로 중화시키고 염화메틸렌으로 추출한다. (25ml × 3). 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (4 × 50cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 - 헥산 = 3 : 1) 원하는 분획을 농축하고 잔류물을 에테르를 가하여 무색의 칠상형으로서 화합물 60 (0.5g) 을 수득한다.

상기의 화합물 (0.5g) 을 에틸아세테이트 (40ml) 로 부터 재결정하여 무색 프리즘의 화합물 60 (0.2g) 을 수득한다.

융점 107 ∼ 109℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.47 (3H, d, J=7Hz), 2.11 (1H, d, J=8.4Hz), 3.61 (1H, q, J=7Hz), 6.42 (1H, d, J=14.2Hz), 4.71 (1H, d, J=14.2Hz), 5.84 (1H, s), 6.81 ∼ 6.92 (1H, m), 6.99 ∼ 7.15 (1H, m), 7.21 ∼ 7.37 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.23 (1H, s)

C₁₂H₁₃F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 50.52 ; H, 4.59 ; N, 14.73

실측치 : C, 50.31 ; H, 4.59 ; N, 14.60

실시예 58

디클로로메탄 (5ml) 에 (2RS, 3SR) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.35g) 을 가한 후, 빙냉하에 트리에틸아민 (0.18ml) 을 가한다. 염화아세틸 (0.1ml) 을 적가한 후 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거 한 후 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 20cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 - 헥산 = 2 : 1) 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 헥산을 가하여 무색의 침상형으로서 화합물 61 (0.22g) 을 수득한다. 융점 128 ∼ 130℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.57 (3H, d, J=7Hz), 2.14 (3H, s), 4.22 (1H, q, J=7Hz), 4.55 (1H, d, J=14Hz), 4.99 (1H, d, J=14Hz), 5.13 (1H, s), 6.62 ∼ 6.79 (2H, m), 7.31 ∼ 7.42 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s)

C₁₄H₁₅F₂N₃O₂O 의 원소분석

계산치 : C, 51.37 ; H, 4.62 ; N, 12.84

실측치 : C, 51.32 ; H, 4.61 ; N, 12.71

실시예 59

디클로로메탄 (5ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (143mg) 을 용해시킨 후, 빙냉하에 트리에틸아민 (0.076ml) 과 이소부티릴클로라이드 (58.6mg) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제한다. (용출액. 헥산 - 에틸 아세테이트 = 1 : 2). 원하는 분획을 농축하여 무색의 시럽으로서 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 이소부티릴티오 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 62, 140mg) 을 수득한다. 이 생성물을 에틸아세테이트 내의 4N 염산으로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하고 에테르로부터 결정화하여 무색의 분말로서 화합물 62 히드로클로라이드 (156mg) 를 수득한다.

융점 129 ∼ 138℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.03 (3H, d, J=7.0Hz), 1.18 (6H, dd, J=6.8Hz, J=4.0Hz), 2.84 (1H, m), 4.33 (1H, q, J=7.0Hz), 4.67 (2H, s), 6.92 (1H, m), 7.08 ∼ 7.30 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s)

실시예 60

오일내에 60% 수소화나트륨 (0.32%) 을 함유하는 N, N - 디메틸포름아미드 (14ml) 에 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (0.88ml) 를 빙냉하에 가한다. 5 분 후, 빙냉하에 N, N - 디메틸포름아미드 (3.5ml) 내의 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - [1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 에틸] 옥시란 (0.67g) 의 용액을 5 분간 가한다. 15 분후, 반응 혼합물을 물 (150ml) 에 붓고, 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한다 (50ml × 3). 유기층과 혼합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 (30ml × 2), 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (3cm × 10cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 - 헥산 = 1 : 1). 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 조결정인 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - 메르캅토 - 3 - [(1H) - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일] - 2 - 부탄올 (0.25g) 을 수득한다. (저극성 : 화합물 116. 다이아스테레오머 B). 결정을 클로로포름과 디에틸에테르의 혼합물로 부터 재결정하여 0.21g 의 화합물 116 을 수득한다. 상기의 조결정의 모액을 더 실리카겔크로마토그래피 (2cm × 12cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 - 헥산 = 1 : 1). 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 디에틸 에테르와 헥산을 가하며 조결정으로서 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - 메프캅토 - 3 - [(1H) - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일] - 2 - 부탄올 (0.25g) 을 수득한다. (고극성 : 화합물 115, 다이아스테레오머 A) 이 결정을 클로로포름과 디에틸에테르의 혼합물로 부터 재결정하여 결정의 화합물 115 (0.11g) 을 수득한다. 화합물 115 (다이아스테레오머 A)

융점 112 ∼ 117℃ (무색의 프리즘)

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.19 (3H, t, J=8.2Hz), 1.69 (3H, d, J=7.0Hz), 3.05 (1H, d, J=8.2Hz, J=14Hz), 3.31 (1H, d, J=8.2Hz, J=14Hz), 4.55 (1H, s), 5.06 (1H, q, J=7.0Hz), 6.68 ∼ 6.79 (2H, m), 7.23 ∼ 7.35 (1h, m), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, s)

화합물 116 (다이아스테레오머 B)

융점 183 ∼ 184℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.93 (1H, d, J=6.8Hz, d, J=10.2Hz), 1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 2.18 (1H, d, J=14Hz, d, J=10.2Hz), 3.28 (1H, d, J=6.8Hz, d, J=14Hz), 4.19 (1H, s), 5.09 (1H, q, J=7.0Hz), 6.80 ∼ 7.04 (2H, m), 7.67 ∼ 7.79 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, s)

실시예 61

에탄올 (25ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.9g) 과 4 - 클로로메틸 - 2 - 메틸티아졸 히드로클로라이드 (0.7g) 을 가한 후, 실온에서 일정한 교반하에 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (1.31ml) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 30 분간 더 교반한 후, 에틸아세테이트 (100ml)와 물 (100ml) 을 가한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (50ml) 로 추출한다. 에틸 아세테이트 층과 혼합하고, 물 (50ml) 로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (2.9 × 100cm) 한다. (용출액 에틸 아세테이트 - 아세톤 = 4 : 1). 원하는 분획을 농축하여 무색의 오일로서 화합물 107 (0.8g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.24 (3H, d, J=7.2Hz), 2.79 (3H, s), 3.49 (1H, q, J=7.2Hz), 3.82 (1H, d, J=14.6Hz), 4.07 (1H, d, J=14.6Hz), 4.68 (1H, d, J=14.6Hz), 5.08 (1H, d, J=14.6Hz), 6.25 (1H, s), 6.69 ∼ 6.78 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.36 ∼ 7.50 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.83 (1H, s)

이 생성물 (0.8g) 을 4N HCl - 에틸 아세테이트로 처리하여 무색의 결정으로서 히드로클로라이드 (0.64g) 를 수득한다.

융점 165 ∼ 167℃

[α]_D ²³= -83.1° ( c=1.0, 메탄올 )

C₁₇H₁₈F₂N₄OS_2.2HCl. 1/2H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 42.68 ; H, 4.42 ; N, 11.71

실측치 : C, 42.64 ; H, 4.37 ; N, 11.59

실시예 62

에탄올 (7.5ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.74g) 을 용해시킨 후, 실온에서 교반하에 28% 메톡시화 나트륨 - 메탄올 (1.06ml) 와 2 - 클로로메틸 - 1 - 시클로프로필아미다졸 히드로클로라이드 (0.5g) 를 가한다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 물 (20ml) 로 세척하고 에틸에테르로 추출한다 (20ml × 3). 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제한다. (용출액 에틸아세테이트 → 에틸 아세테이트 - 메탄올 = 95 : 5). 에틸에테르로 부터 결정화하여 무색의 프리즘으로서 화합물 110 (0.82g) 을 수득한다.

[α]_D ²³= -119.5° ( c=1.0, 메탄올 )

융점 127 ∼ 128℃

C₁₉H₂₁F₂N₅O₁S₁의 원소분석

계산치 : C, 56.28 ; H, 5.22 ; N, 17.27

실측치 : C, 56.34 ; H, 5.26 ; N, 17.14

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.95 ∼ 1.17 (4H, m), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 3.20 ∼ 3.33 (1H, m), 3.60 (1H, q, J=7.0Hz), 3.94 (1H, d, J=15.4Hz), 4.03 (1H, d, J=15.4Hz), 4.62 (1H, d, J=14.2Hz), 4.88 (1H, d, J=14.2Hz), 6.67 ∼ 6.80 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.40 ∼ 7.53 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.03 (1H, s)

실시예 63

N, N - 디메틸포름아미드 (30ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (1.0g) 과 4 - 브로모메틸 - 5 - 메틸 - 1,3 - 디옥솔 - 2 - 온 (0.81g) 을 가하고 실온에서 교반하여 탄산칼륨 (3.0g) 을 가한다. 혼합물을 7 분간 더 교반하고, 물 (100ml) 로 희석한 뒤 에틸 아세테이트로 추출한다. (50ml × 3). 유기층과 혼합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 (30ml × 2) MgSO₄로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고 (용출액. 에틸 아세테이트 - 헥산 = 1 : 1 → 2 : 1) 생성된 오일을 클로로포름과 에틸에테르의 혼합물로부터 결정화하여 무색의 침상형으로서 화합물 111 (1.0g) 을 수득한다.

융점 133 ∼ 134℃

[α]_D ²³= -77.8° ( c=1.0, 메탄올 )

C₁₇H₁₇F₂N₃O₄S₁의 원소분석

계산치 : C, 51.38 ; H, 4.31 ; N, 10.57

실측치 : C, 51.20 ; H, 4.35 ; N, 10.52

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.20 (3H, d, J=7.2Hz), 2.15 (3H, s), 3.32 (1H, q, J=7.2Hz), 3.67 (1H, d, J=15.2Hz), 3.77 (1H, d, J=15.2Hz), 4.83 (1H, d, J=14.2Hz), 5.04 (1H, d, J=14.2Hz), 5.11 (1H, d, J=14.2Hz), 6.68 ∼ 6.79 (2H, m), 7.30 ∼ 7.42 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, s)

실시예 64

에탄올 (2.5ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (0.25g) 을 용해시킨 후, 실온에서 교반하에 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.36ml) 과 3 - 클로로메틸 - 4 - 시클로프로필 - 4H - 1,2,4 - 트리아졸 히드로클로라이드 (0.17g) 를 가한다. 혼합물을 10 분간 교반하고 염화나트륨 포화수용액 (3ml) 으로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출한다 (10ml × 3). 유기층과 혼합하고 MgSO₄로 건조하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 (용출액. 염화메틸렌 - 메탄올 = 98 : 2 → 95 : 5 → 1 : 9) 무색의 오일로서 화합물 114 (0.29g) 를 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.0 ∼ 1.1 (4H, m), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 3.28 ∼ 3.40 (1H, m), 3.57 (1H, q, J=6.8Hz), 4.04 (1H, d, J=15Hz), 4.16 (1H, d, J=15Hz), 4.64 (1H, d, J=14.2Hz), 4.84 (1H, d, J=14.2Hz), 5.58 (1H, s), 6.66 ∼ 6.80 (2H, m), 7.30 ∼ 7.43 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.12 (1H, s)

상기와 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 염화수수 - 에틸 아세테이트를 가한다. 침전물을 에탄올 - 에틸 아세테이트로 부터 결정화하여 무색의 분말로서 화합물 114 디히드로클로라이드 (0.31g) 를 수득한다.

[α]_D ²³= -75.6° ( c=1.0, 메탄올 )

실시예 65 ∼ 75

실시예 64 와 같은 방법으로, 표 14 에 나타낸 클로로 - 유도체와 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (표 14 에서는 간단히 (2R, 3R) - 메틸티오 유도체 라 하였다) 을 반응시켜 화합물 78, 97, 99, 108, 109, 112, 121 ∼ 125 를 수득한다.

[표 14]

실시예 76

메탄올 (25ml) 에 (2R, 3s) - 2 - (2,4 - 디플루오로 페닐) - 3 - 메틸 - 2 - [(1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸] 옥시란 (1.0g), 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트 (3.5ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (3.07g) 을 용해시키고 이 용액을 유조에서 환류시킨다. 2 시간과 3 시간 후, 각각 메틸 - 3 - 메틸프로피오네이트 (1.75ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (1.5g) 을 가한다. 4 시간 동안 가열한 후 유조를 제거하고 냉각하에 1N 염산 (32ml) 으로 반응 혼합물을 중화하고 디클로로메탄 (200ml) 으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제한다 (용출액 헥산 - 에틸 아세테이트 = 1 : 3). 원하는 분획을 농축하고 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 헥산으로 부터 재결정하여 무색 침상형으로서 (2S, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 117, 472mg) 을 수득한다. 융점 141 ∼ 144℃

[α]_D ²⁵= +64.1° ( c=1.0, 메탄올 )

C₁₂H₁₃F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 50.52 : H, 4.59 : N, 14.73

실측치 : C, 50.51 : H, 4.59 : N, 14.49

NMR (CDCl₃) δ : 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.54 (1H, d, J=6.Hz), 3.69 (1H, m), 4.56 (1H, s), 4.61 (1H, d, J=14Hz), 4.94 (1H, dd, J=14Hz, J=1.8Hz), 6.68 ∼ 6.81 (2H, m), 7.30 ∼ 7.43 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.95 (1H, s)

IR (KBr) cm^-1: 3260, 1615, 1500, 1420, 1260, 1200, 1125

실시예 77

트리플루오로아세트산 (75ml) 에 1 - [1 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - 히드록시 - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 에틸] - 1 - (4 - 메톡시벤질티오) 시클로프로판 (4.26g), 아니졸 (26ml) 및 아세트산수은 (Ⅱ) (3.58g) 을 용해시키고 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 석유 에테르 (50ml) 로 희석하고 상층을 제거한다. 이 잔류물에 에테르 (30ml) 를 가하여 무색의 분말로서 수은 화합물을 분리해낸다. 분말을 여과에 의해 수집하고 소량의 에테르 (10ml) 로 세척한다. 이 생성물 (6.2g) 을 디클로로메탄 (150ml) 에 현탁시키고 이 현탁액에 실온에서 30 분간 황화수소를 버블링 시킨다. 생성된 침전물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 40cm) 한다. (용출액. 에틸 아세테이트 - 헥산 = 3 : 1). 원하는 분획을 농축하고 잔류물을 이소프로필에테르로 처리하여 무색의 침상형으로서 화합물 120 (2g) 을 수득한다. 융점 92 ∼ 94 ℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.75 ∼ 1.28 (4H, m), 2.26 (1H, s), 4.80 (1H, d, d, J=1.6Hz, 14Hz), 5.19 (1H, bs), 5.31 (1H, d, d, J=1.6Hz, 14Hz), 6.63 ∼ 6.68 (2H, m), 7.54 ∼ 7.66 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=1.6Hz)

C₁₃H₁₃F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 52.52 ; H, 4.41 ; N, 14.13

실측치 : C, 52.41 ; H, 4.45 ; N, 13.97

실시예 78

메탄올 (25ml) 에 (2R, 3s) - 2 - (2,4 - 디플루오로 페닐) - 3 - 메틸 - 2 - [(1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 메틸] 옥시란 (0.98g), 메틸 - 3 - 메르캅토프로피오네이트 (3.3ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (3.0g) 을 용해시키고 이 용액을 유조에서 환류시킨다. 2 시간과 3 시간 후, 각각 메틸 3 - 메틸프로피오네이트 (0.83ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (0.75g) 을 가한다. 4 시간 동안 가열한 후 유조를 제거하고 냉각하에 1N 염산 (23.4ml) 으로 반응 혼합물 중화하고 디클로로메탄 (200ml) 으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제한다 (용출액 헥산 - 에틸 아세테이트 = 1 : 3). 원하는 분획을 농축하고 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 헥산으로 부터 재결정하여 무색 침상형으로서 (2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 118, 461mg) 을 수득한다.

[α]_D ²⁵= -63.4° ( c=1.0, 메탄올 )

C₁₂H₁₃F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 50.52 ; H, 4.59 ; N, 14.73

실측치 : C, 50.51 ; H, 4.68 ; N, 14.53

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.54 (1H, d, J=6.Hz), 3.69 (1H, m), 4.55 (1H, s), 4.61 (1H, d, J=14Hz), 4.93 (1H, dd, J=14Hz, J=1.8Hz), 6.68 ∼ 6.82 (2H, m), 7.29 ∼ 7.45 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.95 (1H, s)

IR (KBr) cm^-1: 3260, 1615, 1500, 1420, 1260, 1200, 1120

실시예 79

트리플루오로아세트산 (20ml) 에 3 - (4 - 메톡시벤질티오) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (1.23g), 아니졸 (7.5ml) 및 아세트산수은 (Ⅱ) (1.03g) 을 용해시키고 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 석유 에테르 (20ml) 로 희석하고 상층을 제거한다. 이 잔류물에 에테르 (20ml) 를 가한다. 생성된 무색의 분말을 여과에 의해 수집하고 소량의 에테르 (5ml) 로 세척하여 수은 화합물 (1.6g) 을 수득한다. 이 생성물 (1.6g) 을 디클로로메탄 (50ml) 에 현탁시키고 이 현탁액에 실온에서 20 분간 황화수소를 버블링 시킨다. 생성된 침전물을 여과제거한 후, 여과액에 15 분간 N₂기체를 버블링 시키고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (2.5 × 40cm) 한다. (용출액. 에틸아세테이트 - 헥산 = 3 : 1) 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 이소프로필 에테르를 가하여 무색의 침상형으로서 화합물 119 (0.6g) 을 수득한다.

융점 95 ∼ 96 ℃

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, s), 1.42 ∼ 1.48 (3H, m), 2.39 (1H, s), 4.93 (1H, d, d, J=2.6Hz, 14Hz), 5.32 (1H, d, d, J=2.6Hz, 14Hz), 5.44 (1H, s), 6.59 ∼ 6.85 (2H, m), 7.62 ∼ 7.71 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2.6Hz)

C₁₃H₁₅F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 52.16 ; H, 5.05 ; N, 14.04

실측치 : C, 52.13 ; H, 5.10 ; N, 14.03

실시예 80 ∼ 85

실시예 64 와 비슷한 방법으로, 표 15 의 클로로 - 화합물을 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 [ 표 15 에서는 간단히 (2R, 3R) - 메틸티올 유도체 라 한다] 과 반응시켜 화합물 90, 91, 126 ∼ 129 를 수득한다.

[표 15]

실시예 86

에틸 아세테이트 (20ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 43, 0.2g) 을 용해시키고 용액을 감압하에 약 10ml 로 농축시킨다. 농축물을 실온에서 정치시켜, 무색의 프리즘으로서 화합물 43을 분리해낸다. 이 생성물의 X - 선 결정학 결과는 다음과 같다.

결정 데이터

화학식C₁₂H₁₃N₃OF₂S

화학식량285.31

결정계사방결정

셀크기a = 10.754 (1) Å

b = 13.771 (2) Å

c = 9.069 (1) Å

셀부피1343.2 (3) ų

공간군P2₁2₁2₁

단위 셀 내 화학식 단위의 수4

측정밀도1.411 g/cm³

방사MO - Ka (λ = 0.71069 Å)

최종 R-값0.041

실시예 87

에틸 아세테이트 (10ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 43, 0.2g) 을 용해시킨 후 4N HCl - 에틸 아세테이트 (1ml) 를 가한다. 혼합물을 감압하에 약 1ml 로 농축하여 결정을 분리해낸다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (2ml) 를 가한 후 혼합물을 여과하여 무색 침상형으로 화합물 43 히드로클로라이드 (0.15g) 를 수득한다.

융점 155 ∼ 162℃

C₁₂H₁₃F₂N₃OS.HCl 의 원소분석

계산치 : C, 44.79 ; H, 4.39 ; N, 13.06

실측치 : C, 44.77 ; H, 4.48 ; N, 12.85

X - 선 분말회절 패턴 : 제 1 도

실시예 88

에틸 아세테이트 (20ml) 에 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 (화합물 43, 0.48g) 을 용해시킨 후 25% 브롬화수소 - 아세트산 (0.7ml) 을 가한다. 반응 혼합물을 100ml 의 헥산으로 희석하고 생성된 분말을 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 (10ml) 에 용해시킨다. 에틸에테르 (20ml) 를 가한 후에 용액을 정치시키고 생성된 결정을 여과로 수집하여 무색의 혈소판형으로서 화합물 43 히드로브로마이드 (0.35g) 를 수득한다.

융점 180 ∼ 185℃

C₁₂H₁₃F₂N₃OS.HBr 의 원소분석

계산치 : C, 39.36 ; H, 3.85 ; N, 11.47

실측치 : C, 39.28 ; H, 3.85 ; N, 11.32

X - 선 분말회절 패턴 : 제 2 도

실시예 89 ∼ 93

실시예 64 와 비슷한 방법으로, 표 16 의 클로로 - 화합물을 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) - 2 - 부탄올 [표 16 에서는, 간단히 (2R, 3R) - 메틸티올 유도체 라 한다.] 을 반응시켜 화합물 95, 101, 102, 130, 131 을 수득한다.

[표 16]

실시예 94

디메틸포름아미드 (160ml) 내의 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일메틸) 옥시란 (8.0g) 과 3 - 메르캅토프로피온산메틸 에스테르 (11.2ml) 용액에 오일 내의 60% 수소화나트륨 현탁액 (4.0g) 을 가하고, 혼합물을 15 분간 교반한다. 1N 염산수용액 (101ml) 을 적가하여 pH7로 맞추고, 디메틸포름아미드와 물을 감압하에 증발 제거한다. 잔류물에 20ml 의 물을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. (50ml × 3). 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (6.0 × 9.0cm) 한다. (용출액 에틸 아세테이트 - 헥사 = 3 : 1). 원하는 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 가하여, 무색의 침상형으로서 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 3 - 메르캅토 - 1 - (1H - 1,2,4 - 트리아졸 - 1 - 일) 프로판 - 2 - 올 (6.44g) 을 수득한다.

융점 112 ∼ 113℃

C₁₁H₁₁F₂N₃OS 의 원소분석

계산치 : C, 48.70 ; H, 4.09 ; N, 15.49

실측치 : C, 48.96 ; H, 4.11 ; N, 15.62

실시예 95

(2R, 3S) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 2 - (1 - 이미다졸릴) 메틸 - 3 - 메틸옥시란 (2.5g), 메틸 - 메르캅토프로피오네이트 (5.5ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (8.1ml) 을 함유하는 메탄올 용액 (75ml) 을 1.5 시간 동안 환류한다. 메틸 3 - 메틸캅토프로피오네이트 (5.5ml) 와 28% 메톡시화나트륨 - 메탄올 (8.1ml) 을 가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 더 환류한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 5N 연산 (16ml) 으로 중화하고, 염화나트륨 포화수용액 (100ml) 으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. (200ml × 3). 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 염화메틸렌 (40ml) 에 용해시킨 후 1N 수산화나트륨 용액 (8ml) 과 물 (100ml) 을 가한다. 유기층을 염화메틸렌으로 더 추출한다. (40ml × 3). 염화메틸렌층과 혼합하고 1N 염산 (8ml) 을 함유한 물로 추출한다. (30ml × 5). 유기층과 혼합하고, 수산화나트륨으로 중화한 후 염화메틸렌으로 추출한다. (40ml × 4). 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (4cm × 15cm) 한다. (용출액 메탄올 - 염화메틸렌 = 5 : 95). 원하는 분획을 농축하고 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 무색의 프리즘으로서 (2R, 3R) - 2 - (2,4 - 디플루오로페닐) - 1 - (1 - 이미다졸릴) - 3 - 메르캅토 - 2 - 부탄올 (0.84g) 을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.12 (3H, d, J=7.0Hz), 1.69 (1H, d, J=6.0Hz), 3.68 (1H, m), 4.45 (1H, d, d, J=1.4Hz, 14.2Hz), 4.59 (1H, d, J=14.2Hz), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.7 ∼ 6.85 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.3 ∼ 7.5 (1H, m)

융점 125 ∼ 135℃

C₁₃H₁₄F₂N₂OS 의 원소분석

계산치 : C, 54.92 ; H, 4.96 ; N, 9.85

실측치 : C, 54.94 ; H, 5.10 ; N, 9.62

IR (KBr) cm^-1: 3000, 1610, 1590, 1500, 1420, 1260, 1200, 1130

상기의 화합물을 디에틸 에테르에 용해시키고 염산 - 디에틸에테르를 가한다. 생성된 분말을 에탄올 - 디에틸에테르로 부터 재결정하여 무색의 프리즘으로서 히드로클로라이드를 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 2.95 (1H, d, J=9.2Hz), 3.63 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=14.6Hz), 4.92 (1H, d, J=14.6Hz), 6.31 (1H, s), 6.98 (1H, d, t, J=2.8Hz, 8.8Hz), 7.20 ∼ 7.37 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.45 (1H, s), 8.85 (1H, s)

C₁₃H₁₅F₂N₂OS.HCl. 1/2H₂O 의 원소분석

계산치 : C, 47.34 ; H, 4.89 ; N, 8.49

실측치 : C, 46.74 ; H, 4.43 ; N, 8.44

IR (KBr) cm^-1: 3270, 3000, 1600, 1490, 1410, 1260, 1120

Claims (3)

1. 하기 식 (XXII)의 화합물과 2,4 - 디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 식(XIV)의 화합물의 제조방법:
2. (1) 하기 식(XIX)의 (R) - 락트산 저급 알킬에스테르와 모르폴린을 반응시켜 하기 식(XXIII)의 N - [(2R) - 2 - 히드록시프로피오닐] 모르폴린을 생성시키고,

   (2) 식(XXIII)의 화합물과 3,4 - 디히드로 - 2H - 피란을 반응시켜 하기 식(XXII)의 화합물을 생성시킨 후,

   (3) 식(XXII)의 화합물과 2,4 - 디플루오로페닐 마그네슘 브로마이드를 반응시키는 것으로 구성됨을 특징으로 하는 하기 식(XIV)의 화합물의 제조방법.

   [식중, R 은 C_1-4알킬기를 나타낸다]
3. 수소화 나트륨 존재하에 하기 식(XIV)의 화합물과 트리메틸 술폭소늄 요오다이드를 반응시켜 하기 식(XV)의 화합물을 생성시키고,

   식(XV)의 화합물과 트리아졸 나트륨염을 반응시켜 하기 식(XVI)의 화합물을 생성시킨 후,

   식(XVI)의 화합물과 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 반응시켜 하기 식(XVII)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 하기 식(XVII)의 화합물의 제조방법.