KR19980701721A - 야졸 화합물, 그의 생성법 및 용도 - Google Patents

야졸 화합물, 그의 생성법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR19980701721A
KR19980701721A KR1019970705117A KR19970705117A KR19980701721A KR 19980701721 A KR19980701721 A KR 19980701721A KR 1019970705117 A KR1019970705117 A KR 1019970705117A KR 19970705117 A KR19970705117 A KR 19970705117A KR 19980701721 A KR19980701721 A KR 19980701721A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
phenyl
optionally substituted
salt
Prior art date
Application number
KR1019970705117A
Other languages
English (en)
Inventor
가쓰미 이또오
겐지 오꼬노기
아끼히로 다사까
Original Assignee
다께다 구니오
다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다께다 구니오, 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤 filed Critical 다께다 구니오
Publication of KR19980701721A publication Critical patent/KR19980701721A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 항진균제로써 포유류의 진균 감염의 예방 및 치료에 유용한, 화학식 Ⅰ[식중, Ar은 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고; R3은 수소 원자 또는 아실기이고; X는 질소 원자 또는 메틴기이고; A는 Y=Z(Y 및 Z는, 동일하거나 상이하며, 질소원자 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 메틴기이다) 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이고; n은 0 내지 2의 정수이고; 및 Az는 임의 치환된 아졸릴기이다]로 나타낸 아졸 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

Description

아졸 화합물, 그의 생성법 및 용도
다양한 아졸 화합물이 항진균성을 나타내는 것으로 보고되었다(참고, 예를 들어, EP0122056A1, EP0332387A1, EP0122693A1 및 EP0567982A).
그러나, 상기 아졸 화합물중 어느 것도 항진균성, 항진균 스펙트럼, 부작용 및 체내 약학역학적인 견지에서의 약제로서 만족스러운 것은 없다.
체내에서 더 우수한 흡수 및 항진균성 치료제로서 더 높은 항진균성을 나타내는 더욱 안전한 화합물이 요구되어 왔다.
본 발명은 항진균성 치료제로 유용한 아졸 화합물, 그의 생성 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 화학식 Ⅰ로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[화학식 I]
[식중, Ar은 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성할 수 있고; R3은 수소 원자 또는 아실기이고; X는 질소 원자 또는 메틴기이고; A는 Y=Z(Y 및 Z는, 동일하거나 상이하며, 질소원자 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 메틴기이다) 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이고; n은 0 내지 2의 정수이고; 및 Az는 임의 치환된 아졸릴기이다],
(2) 하기로 이루어진 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
(i) 화학식 Ⅱ로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 화학식 Ⅲ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라, 이어서 아실화시키며;
[화학식 II]
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]
[화학식 III]
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]
(ii) 화학식 Ⅳ로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅴ'으로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라, 이어서 아실화시키고;
[화학식 IV]
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]
[화학식 V']
[식중, A는 -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고; 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]; 또는
(iii) 화학식 Ⅰ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 환원시키고, 필요에 따라, 이어서 아실화시킨다.
[화학식 I'']
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다],
(3) 상기 화학식 Ⅰ로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항진균성 제제인 약학적 조성물.
화학식 Ⅰ중 Ar으로 나타낸 임의 치환된 페닐기에 대한 치환체의 예로는, 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 저급 (C1-4) 할로알킬, 저급 (C1-4) 할로알콕시, 저급 (C1-4) 알킬술포닐, 저급 (C1-4) 할로알킬술포닐 등이 포함된다. 바람직하게는, 치환체는 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이고, 보다 바람직하게는, 불소이다. 많은 치환체는 바람직하게는 1 내지 3개이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2이다.
Ar의 예로는, 할로페닐, 저급 (C1-4) 할로알킬페닐, 저급 (C1-4) 할로알콕시페닐, 저급 (C1-4) 알킬술포닐페닐, 저급 (C1-4) 할로알킬술포닐페닐 등이 포함된다.
할로페닐기의 예로는, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 4-브로모페닐 등이 포함된다.
저급 (C1-4) 할로알킬페닐기의 예로는, 4-트리플루오로메틸페닐기 등이 포함된다.
저급 (C1-4) 할로알콕시페닐기의 예로는, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐 등이 포함된다.
저급 (C1-4) 할로알킬술포닐페닐기의 예로는, 4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)페닐, 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로판술포닐)페닐, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판술포닐)페닐 등이 포함된다.
Ar의 페닐기의 구체적인 예로는, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 등과 같은 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기로서, 이중, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 및 2,4-디플루오로페닐과 같은 1 또는 2개의 불소원자로 치환된 페닐기가 보다 바람직하고 2-플루오로페닐 및 2,4-디플루오로페닐이 가장 바람직하다.
화학식 Ⅰ중 R1또는 R2로 나타낸 저급 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬로서, 이중 메틸이 보다 바람직하다. R1및 R2모두가 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2중 하나가 수소원자이고 다른 것이 메틸기인 것이 특히 바람직할 수 있다.
R1및 R2의 결합에 의해 형성된 저급 알킬렌기의 예로는, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등과 같은, 직쇄 저급 (C2-4) 알킬렌기가 포함되고, 이중 에틸렌이 바람직하다.
그중, R1및 R2중 하나가 수소원자이고 다른 하나가 메틸기 등과 같은 C1-4알킬기인 것이 바람직할 수 있다.
화학식 Ⅰ중 R3으로 나타낸 아실기의 예로는, 알카노일과 같은 유기 카르복실산으로 부터 유래된 아실기, 바람직하게는 C1-7알카노일(예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 헵타노일), 보다 바람직하게는 C1-3알카노일; 아릴카르보닐, 바람직하게는 C7-15아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일 및 나프탈렌카르보닐), 보다 바람직하게는 C7-11아릴카르보닐기; 알콕시카르보닐, 바람직하게는 C2-7알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 보다 바람직하게는 C2-4알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐, 바람직하게는 C7-15아릴옥시카르보닐(예를 들어, 페녹시카르보닐), 보다 바람직하게는 C7-11아릴옥시카르보닐; 아랄킬카르보닐기, 바람직하게는 C8-20아랄킬카르보닐(예를 들어, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 및 나프틸에틸카르보닐), 보다 바람직하게는 C8-14아랄킬카르보닐 등이 포함된다.
바람직하게는, 상기 아실기는 생체내 가수분해 가능한 것이다. 그의 예로는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 벤질카르보닐 등이다. 바람직한 R3은 수소원자이다.
화학식 Ⅰ중 X는 바람직하게는 질소원자이다.
화학식 Ⅰ에서 A가 Y=Z인 경우, Y 또는 Z로 나타낸 저급 알킬기로 임의 치환된 메틴기에 대한 저급 알킬기의 예로는 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸)이 포함되고, 이중, 메틸이 바람직하다.
Y 또는 Z로 나타낸 저급 알킬기로 임의 치환된 메틴기의 예로는 메틴, 에틸리딘 (-C(CH3)=), 프로필리딘 (-C(CH2CH3)=), 부틸리딘 (-C(CH2CH2CH3)=) 등이 포함되고, 이중 메틴, 에틸리딘 등이 바람직하고, 메틴 등이 보다 바람직하다.
Y 및 Z중 하나가 질소원자이고 다른 하나가 메틴이고; 둘 모두 메틴; 둘 모두 질소원자이고; 하나는 질소원자이고 다른 하나는 에틸리딘인 것이 바람직할 수 있다. Y 및 Z중 하나가 질소원자이고 다른 하나가 메틴이거나 또는 Y 및 Z 둘 모두 메틴 것이 특히 바람직할 수 있다.
화학식 Ⅰ에서 A가 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기인 경우, 저급 알킬기의 예로는 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸)이 포함되고, 이중 메틸, 에틸 등이 바람직할 수 있고, 메틸 등이 보다 바람직할 수 있다.
A로 나타낸 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기의 예로는 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 1,2-디에틸에틸렌 등이 포함되고, 이중 에틸렌 등이 바람직하다.
A의 구체적인 예로는 -N=CH-, -CH=N-, -CH=CH-, -N=N-, -N=C(CH3)-, -C(CH3)=N-, -CH2-CH2- 등이고, 이중, -N=CH-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2-CH2- 등이 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서,로 나타낸 기는 바람직하게는
등이고, 보다 바람직하게는,
등이고,
보다 더욱 바람직하게는,등이다.
n으로 나타낸 0 내지 2의 정수는 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0이다.
화학식 Ⅰ중 Az로 나타낸 임의 치환된 아졸릴기에 대한 아졸릴기의 예로는, 환-구성 원자로서 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5-원 방향족 복소환기가 포함되고, 이는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 등과 같은, 환-구성 원자로서 황 또는 산소로 부터 선택된 헤테로 원자를 더 함유할 수 있다.
특히, 아졸릴기는 바람직하게는 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 등이고, 보다 바람직하게는 1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일 등이고, 보다 더욱 바람직하게는 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일 등이다.
상기 Az로 나타낸 임의 치환된 아졸릴기에 대한 치환체의 예로는, 히드록실기, 임의 에스테르화된 카르복실기(예를 들어, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 부톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐), 니트로기, 아미노기, 아실아미노기(예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 또는 부티릴아미노와 같은 C1-10알카노일아미노), 모노-C1-10또는 디-C1-10알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디부틸아미노), C1-6알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실), C1-6알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 부톡시), 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소 및 브롬), C1-6할로알킬기(예를 들어, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로필), C1-6할로알콕시기(예를 들어, 트리플루오로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜톡시 및 2-플루오로에톡시), 옥소기, 티옥소기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 및 부틸티오), C1-6알킬술포닐기(예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐 및 부탄술포닐), C1-10알카노일기(예를 들어, 아세틸, 포르밀, 프로피오닐 및 부티릴), 페닐기, C1-6알킬페닐기(예를 들어, p-톨릴, 메시틸 및 p-쿠메닐), C1-6알콕시페닐기(예를 들어, 4-메톡시페닐 및 4-이소프로폭시페닐), 할로페닐기(예를 들어, 4-클로로페닐 및 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐), C1-6할로알킬페닐기(예를 들어, 4-트리플루오로메틸페닐), C1-6할로알콕시페닐기[예를 들어, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐 및 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐] 등이 포함된다. 상기 치환체는 아졸릴기의 환-구성 탄소 및/또는 질소 원자(들)상에 치환될 수 있고, 치환체의 수는 바람직하게는 1 또는 2개이다.
구체적으로, Az는 바람직하게는
등과 같은 디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이고, 보다 바람직하게는
등이다.
화합물 Ⅰ의 바람직한 예는 화학식 Ⅰ'로 나타낸 화합물 또는 그의 염이다:
[화학식 I']
[식중, Ar'은 모노플루오로페닐기(예를 들어, 2-플루오로페닐) 또는 디플루오로페닐기(예를 들어, 2,4-디플루오로페닐)이고; A'는 -N=CH-, -CH=CH- 또는 CH2CH2-이고; 및 Az'는, 옥소기, C1-6알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필), C1-6할로알킬기(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필) 및 C1-6할로알킬옥시페닐기(예를 들어, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시페닐), 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시페닐))로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 아졸릴기이다]. 화학식 Ⅰ'에서, A'는 바람직하게는 -CH2-CH2-이고, Az'는 바람직하게는 트리아졸릴기 및 테트라졸릴기이다.
화학식 Ⅰ, Ⅰ'로 나타낸 화합물은 그의 염으로서 사용될 수 있다. 상기 염의 예로는 무기산염(예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스포레이트), 유기산염(예를 들어, 아세테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 톨루엔술포네이트 및 메탄술포네이트)와 같은 약리학적으로 허용 가능한 염이다. 카르복실기가 화학식 Ⅰ에서 치환체로서 포함되는 경우, 이는 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등) 염일 수 있다.
화학식 Ⅰ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염(이후 본 발명의 화합물로 약칭)은, 그의 분자내 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 갖기 때문에 2개 이상의 입체 이성질체를 갖는다. 상기 입체이성질체중 어느 하나 뿐 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범위내인 것으로 이해되어야 한다. 그중, R1이 수소이고 R2이 메틸인 경우, Ar으로 나타낸 임의 치환된 페닐기가 결합되는 탄소원자 및 R2가 결합되는 탄소원자 모두 (R)-형인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 화학식 Ⅱ로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅲ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 반응시키므로서 생성될 수 있다:
[화학식 II]
[식중, 표식은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다]
[화학식 III]
[식중, 표식은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다].
상기 반응은 R3이 수소원자인 본 발명의 화합물을 제공한다.
반응은 반응을 저해하지 않는 용매중에서 수행될 수 있다. 용매의 예로는 물, 케톤(예를 들어, 아세톤), 술폭시드(예를 들어, 디메틸 술폭시드), 에테르(에를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트), 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논), 우레일렌(예를 들어, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 등이다. 상기 용매는 단독으로 또는 적합한 혼합비인 2개 이상의 용매의 혼합물로서 사용될 수 있다.
더욱이, 반응은 바람직하게는 알칼리금속 수산화물(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화나트륨), 알칼리금속 수소화물(예를 들어, 수소화칼륨 및 수소화나트륨), 알칼리금속 탄산염(예를 들어, 탄산리튬, 이탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 유기산염(예를 들어, 아세트산나트륨), 알칼리금속 알콜레이트(예를 들어, 메틸산나트륨, tert-부틸산칼륨 및 tert-부틸산나트륨), 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 비스(트리-n-부틸스타닐)옥시드 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
이와는 달리, 바람직한 화합물은 또한 화합물 Ⅲ 대신에 화합물 Ⅲ의 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염)을 사용하는 상기 용매중 반응에 의헤 제조될 수 있다.
사용된 염기의 양은 대체적으로 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해서 약 0.01~ 약 100 당량, 바람직하게는 약 0.1~약 50 당량이다.
화합물 Ⅲ 또는 그의 염의 양은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해서 약 1~100 당량, 바람직하게는 약 1~약 50 당량이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 대체적으로는 약 0~약 150℃, 바람직하게는 약 10~약 120℃의 범위내이다.
반응 시간은 대체적으로 약 몇분 내지 수십시간(예를 들어, 5분 내지 50시간)의 범위내이다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 화학식 Ⅳ로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 화학식 Ⅴ'으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 반응시키므로써 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]
[화학식 V']
[식중, A는 -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]. 화학식 Ⅴ'의 화합물은 화학식 Ⅴ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염일 수 있다:
[화학식 V'']
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]. 상기 반응은 A가 Y=Z이고, R3가 수소인 본 발명의 화합물을 제공한다.
반응은 대체적으로 반응을 저해하지 않는 용매중에서 수행된다. 용매의 예로는 물, 케톤(예를 들어, 아세톤), 술폭시드(예를 들어, 디메틸 술폭시드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트), 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논), 우레일렌(예를 들어, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 등이다. 상기 용매는 단독으로 또는 적합한 혼합비인 2개의 이상의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다.
더욱이, 반응은 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨), 알칼리금속 수소화물(예를 들어, 수소화칼륨 및 수소화나트륨), 알칼리금속 탄산염(예를 들어, 탄산리튬, 이탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 유기산염(예를 들어, 아세트산나트륨), 알칼리금속 알콜레이트(예를 들어, 메틸산나트륨, tert-부틸산나트륨 및 tert-부틸산나트륨), 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 비스(트리-n-부틸스타닐)옥시드 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
이와는 달리 바람직한 화합물은 또한 화합물 Ⅴ' 또는 Ⅴ 대신에 화합물 Ⅴ' 또는 Ⅴ의 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염)을 사용하는 상기 용매중 반응에 의해서 제조될 수 있다.
사용된 염기의 양은 대체적으로 화학식 Ⅴ'의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해 약 0.01~약 100 당량, 바람직하게는 약 0.1~약 50 당량이다.
화합물 Ⅴ' 또는 Ⅴ 또는 그의 염의 양은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해서 약 1~약 100 당량, 바람직하게는 약 1~약 50 당량이다.
반응 온도는 특히 제한되지 않으나, 대체적으로 약 0~약 150℃, 바람직하게는 약 10~약 120℃의 범위내이다.
반응 시간은 대체적으로 약 수분 내지 수십시간(예를 들어, 5분 내지 50시간)의 범위내이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 화학식 Ⅵ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 화학식 Ⅲ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 반응시키므로서 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
{식중, L은 이탈기[예를 들어, 할로겐원자(예를 들어, 염소, 브롬 및 요오드) 또는 R4SO3(식중, R4는 저급 (C1-4)알킬기 또는 임의 치환된 페닐기)]이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다}
[화학식 III]
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]. 상기 반응은 R3이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
R3로 나타낸 C1-4의 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 tert-부틸이다.
임의 치환된 페닐기의 예로는 Ar로 나타낸 임의 치환된 페닐기의 것과 동일하다.
반응은 대체적으로 반응을 저해하지 않는 용매중에서 수행된다. 용매의 예로는, 물, 케톤(예를 들어, 아세톤), 술폭시드(예를 들어, 디메틸 술폭시드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트), 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논), 우레일렌(예를 들어, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논) 등이다. 상기 용매는 단독으로 또는 적합한 혼합비로 2개의 이상의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다.
더욱이, 반응은 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨), 알칼리금속 수소화물(예를 들어, 수소화칼륨 및 수소화나트륨), 알칼리금속 탄산염(예를 들어, 탄산리튬, 이탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 유기산염(예를 들어, 아세트산나트륨), 알칼리금속 알콜레이트(예를 들어, 메틸산나트륨, tert-부틸산칼륨 및 tert-부틸산나트륨), 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 비스(트리-n-부틸스타닐)옥시드 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
이와는 달리 바람직한 화합물은 또한 화합물 Ⅲ 대신에 화합물 Ⅲ의 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염)을 사용하는 상기 용매중 반응에 의해서 제조될 수 있다.
사용된 염기의 양은 대체적으로 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해 약 2~약 100 당량, 바람직하게는 약 2~약 50 당량이다.
화합물 Ⅲ 또는 그의 염의 양은 대체적으로 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해서 약 1~약 100 당량, 바람직하게는 약 1~약 50 당량의 범위내이다.
반응 온도는 특히 제한되지 않으나, 대체적으로 약 0~약 150℃, 바람직하게는 약 10~약 120℃의 범위내이다.
반응 시간은 약 수분 내지 수십시간(예를 들어, 5분 내지 50시간)이다.
A가 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기인 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염, 또는 Y 및 Z가 저급 알킬로 임의 치환된 메틴기인 화학식 Ⅰ 화합물(예를 들어, 화합물 Ⅰ') 또는 그의 염의 촉매적 환원을 수행하므로써 제조될 수 있다:
[화학식 II''}
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다]
[화학식 I']
[식중, A'은 저급 알킬기로 임의 치환된 비닐렌기이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다].
상기 언급된 반응은 대체적으로 물 및, 케톤(예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸 케톤), 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜 및 부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 크실렌), 유기 카르복실산(예를 들어, 아세트산 및 프로피온산) 등과 같은 반응을 저해하지 않는 유기 용매와 같이 단독 또는 혼합된 용매(들)의 존재하에서 수행된다. 반응은 대체적으로 촉매의 존재하에서 수행된다. 팔라듐 카본과 같은 적합한 금속 촉매가 촉매로서 사용된다. 환원 반응은 실온 내지 약 100℃ 이하의 온도에서 대기압 내지 약 150kg/㎠ 미만의 압력에서 수행된다.
상기 출발 화합물 Ⅱ, Ⅳ, Ⅵ, Ⅰ 및 Ⅰ'의 염의 예로는 화합물 Ⅰ의 것과 동일하다.
R3이 수소원자인 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 상기 반응에서 수득되는 경우, 수득된 화합물 또는 그의 염은, 통상적인 방법에 따라 R3L1(식중, R은 지방족 또는 방향족 카르복실산 잔기(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 에톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일)이고, L1은 제거되는 기(예를 들어, 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자; 활성 에스테르)이다]의 적절한 아실화제로 처리하므로써, R3이 아실기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하기 위해서 통상적인 방법으로 전환될 수 있다.
상기 언급된 방법은 대체적으로 반응을 저해하지 않는 용매의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 상기 용매의 예로는 물, 아세톤과 같은 케톤, 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 우레일렌 등이다. 또한 염기(예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 피롤린 및 트리에틸아민)을 반응의 가속화를 위해 반응 시스템에 첨가할 수 있다. 사용된 염기의 양은 대체적으로 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 당량에 대해 약 1~약 100 당량이다.
상기와 같이 수득된 본 발명의 화합물은, 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 등과 같은 현재의 공지된 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 단리 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 바와 같이 2개 이상의 입체이성질체를 가질 수 있다. 상기 입체 이성질체는 목적에 따라 분리 제조될 수 있다. 예를 들어, 단일 이성질체는 출발 화합물 Ⅱ, Ⅳ, Ⅵ, Ⅰ 및 Ⅰ' 또는 그의 염의 각각의 단일 이성질체를 사용하여 상기 반응에 의해 수득될 수 있다. 이와는 달리, 수득된 생성물이 2개 이상의 이성질체의 혼합물인 경우, 그들은 광학-활성 산(예를 들어, 캄포르술폰산 및 타르타르산)으로의 염의 생성 방법, 각종 형태의 크로마토그래피, 분획 재결정법 등과 같은 통상적인 분리 방법에 의해서 각각의 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 화합물 Ⅰ에 상기 무기 또는 유기산을 첨가하는 것과 같은 현재 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서 R1이 수소이고, R2가 메틸이고, Ar이 결합된 탄소원자가 (S)-형이고, R2가 결합된 탄소원자가 (R)-형인 출발 화합물 Ⅱ 또는 그의 염[예를 들어, 화합물 Ⅶ 또는 그의 염]은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다:
[식중, Me는 메틸이고, Et는 에틸이고, Pr은 프로필이고, Ph는 페닐이고, (R) 및 (S)는 각각 탄소원자의 표시된 형태를 나타내며, DMF는 디메틸포름아미드이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
반응에서 출발 화합물 Ⅷ은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다:
[식중, THP]는 테트라히드로피라닐기이고, Ts는 p-톨루엔술포닐기이고, L2는 할로겐 원자(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드)이고, DMSO는 디메틸술폭시드이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다].
중간 화합물 Ⅸ는, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 합성될 수 있다:
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다].
본 발명에 있어서 R1이 수소원자이고, R2가 메틸기이고, Ar이 결합된 탄소원자가 (R)-형이고, R2가 결합된 탄소원자가 (S)-형인 출발 화합물 Ⅳ[예를 들어, 화합물 ⅩⅧ]은:
[화학식 XVIII]
[식중, 표식은 하기 정의된 바와 동일하다] 예를 들어, EP0421210A, EP0548553A 또는 EP057982A에 기재된 방법 또는 그를 기초로 한 방법에 의해서 합성될 수 있다.
본 발명에 있어서, R1이 수소원자이고, R2가 메틸기이고, Ar이 결합된 탄소원자가 (S)-형이고, R2가 결합된 탄소원자가 (R)-형이며, L이 R4SO3(식중, R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)로 나타낸 이탈기인 출발 화합물 Ⅵ 또는 그의 염[예를 들어, 화합물 ⅩⅨ 또는 그의 염], 및 본 발명에 있어서 R1이 수소원자이고, R2가 메틸기이고, Ar이 결합된 탄소원자가 (S)-형이고, R2가 결합된 탄소원자가 (R)-형인 출발 화합물 Ⅱ 또는 그의 염[예를 들어, 화합물 Ⅶ 또는 그의 염]은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다:
[식중, L3, L4, L5및 L6각각은 할로겐 원자(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드)이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
상기 반응에서 L3이 염소원자인 출발 화합물(ⅩⅩ) 또는 그의 염 및 출발 화합물(ⅩⅩⅠ) 또는 그의 염[예를 들어, 화합물 ⅩⅩⅥ 또는 그의 염]은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 각기 제조될 수 있다:
[식중, R5은 저급 알킬기이고, L7은 할로겐원자(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드)이고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
상기 반응식에서 언급된 바와 같이 Ar이 2,4-디플루오로페닐인 화합물 ⅩⅩⅩⅠ 또는 그의 염의 합성 방법은 일본 특허 공개 제 헤이5(1993)-230038호에 기재되어 있다.
[식중, H/Pd-C는 팔라듐-카본 촉매를 사용하는 촉매성 환원을 나타내고, 다른 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
L3이 염소원자를 제외한 할로겐 원자인 화합물 ⅩⅩⅠ 또는 그의 염은, 상기 반응에서와 유사한 방법으로 (COCl)2대신에 해당하는 할로겐화제[예를 들어, (COBr)2, PBr3]를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서 A가 -N=CH-, -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-인 출발 화합물(Ⅴ) 또는 그의 염[예를 들어, 화합물 ⅩⅩⅩⅦ, ⅩⅩⅩⅧ 및 ⅩⅩⅩⅨ 또는 각각의 그의 염]은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다:
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미이다].
더욱이, A가 -CH=N-인 출발 화합물 Ⅴ 또는 그의 염[예를 들어, 화합물 ⅩⅩⅩⅩⅣ 또는 그의 염]은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다:
[식중, 표식은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
출발 화합물 또는 상기 수득된 합성된 중간 화합물은 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 등과 같은 현재 공지된 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 단리 정제될 수 있다. 이와는 달리, 반응 혼합물 그 자체는 단리되지 않고 다음 단계에서 재료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 저독성을 갖고, 예를 들어, 캔디다속의 미생물(예를 들어, 캔디아 알비캔스(Candida albicans), 캔디다 유틸리스(Candida utilis), 캔디다 그라브라타(Candida grabrata) 등), 히스토플라스마속의 미생물(예를 들어, 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum) 등), 아스퍼질러스속의 미생물(예를 들어, 아스퍼질러스 니제르(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 등), 크립토코쿠스속의 미생물(예를 들어, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 등), 트리코피톤속의 미생물(예를 들어, 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 등), 마이크로스포룸(예를 들어, 마이크로스포룸 집세움(Microsporum gypseum) 등), 말라쎄지아속의 미생물(예를 들어, 말라쎄지아 퍼푸르(Malassezia furfur) 등) 등에 대한 폭넓은 항진균 범위를 갖는 강력한 항진균성을 나타낸다. 따라서, 체계적인 균 감염 및 포유류(예를 들어, 인간, 가축 및 가금)의 피부병(예를 들어, 캔디디아시스, 히스토플라스모시스, 아스퍼질로시스, 크립토코코시스, 트리코파이토시스 및 마이크로스포루모시스) 및 또한 아토피성 피부염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 원예용 항진균제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 인간에게 투여되는 경우, 현재 경구용 투여 제제(예를 들어, 분말, 과립, 정제, 캡슐), 비경구용 제제[예를 들어, 주사액 및 외부용 제제(예를 들어, 경비 및 피부용 제제), 좌약(예를 들어, 대장 및 질용)] 등과 같은 약학적 조성물의 형태 또는 적합한 약리학적으로 허용 가능한 담체, 충진제 또는 희석제와의 혼합물로서 경구 또는 비경구용중 하나로 안전하게 투여될 수 있다.
전체 약학 조성물에 있어서 본 발명의 화합물 함량은 경구 약제의 경우 대체적으로 5~100 중량%, 바람직하게는 20~100 중량% 및 비경구 약제의 경우 5~30 중량%이다.
상기 제제는 현재 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있고 통상적으로 약학적 제제의 제조에 사용된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 분산제[예를 들어, 트윈 80(Atlas Powder, U.S.A), HC060(Nikko Chemicals, Japan), 카르복시메틸셀룰로스 또는 알긴산나트륨], 방부제(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 및 클로로부탄올), 등장제(예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤, 소르비톨 및 글루코스) 등과의 수용성 주사제, 또는 식물성 오일(예를 들어, 올리브유, 참기름, 땅콩유, 면실유 및 옥수수유), 프로필렌 글리콜 등에 용해, 현탁 또는 유화시킨 유성 주사제와 같은 주사제로 제조될 수 있다.
경구 투여용 제제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 충진제(예를 들어, 락토스, 당 및 전분), 분해제(예를 들어, 전분 및 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로스), 윤활제(예를 들어, 탈크, 스테아트산마그네슘 및 폴리에틸렌 글리콜 6000) 등과 함께 압축-성형된 다음, 이어서, 필요에 따라, 감미-마스킹 또는 장내 또는 서방성을 갖는 제제를 제공할 목적으로 현재 공지된 방법에 따라서 피복된다. 피복제의 예로는, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 트윈 80, 플루로닉 F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 유드라깃(Rohm, West Germany; 메타크릴산과 아크릴산의 공중합체) 및 산화티타늄 및 산화적색철과 같은 안료이다.
본 발명의 화합물은 또한 외부용 고형, 반고형 또는 액성 제제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 고형 외부용 제제의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 충진제(예를 들어, 글루코스, 만니톨, 전분 및 미세결정형 셀룰로스), 증점제(예를 들어, 중성 고무, 셀룰로스 유도체 및 아크릴산 중합체) 등과의 혼합물인 분말 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 반고형 외부용 제제의 경우, 수성 또는 유성 겔 제제 또는 연고가 제조된다. 액체 외부용 제제의 경우에는, 공정이 주사액의 경우와 거의 동일하고 유성 또는 수성 현탁액을 생성한다. pH 조절제(예를 들어, 탄산, 인산, 시트르산, 염산 및 수산화나트륨), 방부제(예를 들어, p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드) 등이 상기 언급된 고형, 반고형 또는 액성 제제에 첨가될 수 있다. 보다 구체적으로, 예를 들어, 기본 물질로서 바셀린(페트롤륨 젤리) 또는 라놀린을 사용하는 그램당 본 발명의 화합물을 약 0.1~100mg을 함유하는 연고로서 피부 또는 점막의 감염을 멸균시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유성 또는 수성 고형, 반고형 또는 액성 좌약으로 제조될 수 있다. 그를 위해 사용된 유성 기본 물질의 예로는 고급 지방산 글리세리드[예를 들어, 카카오 버터 및 위텝솔(Dynamite-Nobel)], 중급 지방산[예를 들어, 미그리올(Dynamite-Nobel)] 또는 식물성 오일(예를 들어, 참기름, 대두유 및 면실유) 등이다. 수성 기본 물질의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜이고, 수성 겔 기본 물질의 예는 중성 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 감염 상태, 투여 경로 등에 따라서 다양할 수 있다. 그것을 성인 환자(체중:50kg)에게 캔디디아시스의 치료용으로 경구 투여의 경우, 예를 들어, 약 0.01~100mg/kg/일이고, 바람직하게는 약 0.1~50mg/kg/일이고, 보다 바람직하게는 약 1~20mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물의 농업용 항진균제로서 사용되는 경우, 이를 적합한 액체 담체(예를 들어, 용매) 중에 용해 또는 분산시키거나, 또는 적합한 고형 담체(예를 들어, 희석제 및 충진제)와 혼합 또는 흡착시킬 수 있고, 이어서, 필요에 따라, 유화제, 현탁제, 전착제, 투과제, 보습제, 증점제, 안정화제 등을 첨가하여 유액, 수화제, 분말, 과립 등과 같은 형태의 제제를 생성한다. 상기 제제는 현재 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 양은, 예를 들어, 벼 블라스트 질병의 예방을 위해 관개 논의 에어커당 약 25~150g, 바람직하게는 약 40~80g이다.
상기 액체 담체의 예는, 물, 알콜(예를 들어, 메틸 알콜, 에틸 알콜, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜 및 에틸렌 글리콜), 에테르(예를 들어, 디옥산, 테트라히드로프란), 지방족 탄화수소(예를 들어, 케로센, 램프오일 및 연료 오일), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 산 아미드(예를 들어, 디메틸 포름아미드 및 디메틸아세트아미도), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴) 등이다. 그들은 단독으로 또는 적합한 혼합비로 그의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기 고형 담체의 예는, 식물성 분말(예를 들어, 대두 분말, 담배 분말 및 밀가루), 광물 분말(예를 들어, 카올린 및 벤토나이트), 알루미나, 황 분말, 활성탄 등이다. 그들은 각기 또는 적합한 혼합비인 그의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명을 실현하기 위한 최량의 양태
본 발명은 또한 하기 참고예 및 작용예에 의해서 기재된다.
1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하는 바리안 제미니(Varian Gemini) 200 타입 (200MHz)의 분광계에 의해서 측정된다. 모든 δ 수치는 ppm으로 나타낸다. 용매의 혼합에 있어서, ( )내에 나타낸 수는 각 용매의 혼합 부피비이다. 달리 특정된 바 없다면, 표식 %는 중량 %를 의미한다. 실리카 겔 크로마토그래피에 있어서, 용매의 비는 혼합된 용매의 부피비이다.
실시예에서 사용된 표식은 하기 의미를 갖는다.
s:싱글렛; d:더블렛; t:트리플렛; q:퀘테트; dd:더블 더블렛; tt:트리플 트리플렛; m:멀티플렛; br:브로드; J:커플링 상수.
[참고예 1]
2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시에틸]옥시란(82g) (일본 미심사 특허 공보 제 헤이4(1992)-74168호에 개시된 방법에 의해서 합성) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(6.3g)을 에탄올(600ml) 중에 용해시키고, 생성물을 55℃에서 1시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1리터) 중에 용해시키고 물(200ml×2)로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출한다. 혼합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=10/1 내지 8/1 내지 3/1)로 정제하여 탁한 황색 유성 물질로서 (1R)-1[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(31.5g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.14-1.23(3H,m), 1.77, 2.22(1H), 2.80, 2.92(1H), 3.27-3.32(1H), 4.00-4.20(1H,m), 6.75-6.94(2H.m), 7.36-7.48(1H,m)
[참고예 2]
(1R)-1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(31.5g) 및 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(40g)를 메틸렌 클로라이드(500ml) 중에 용해시키고, 여기에 트리메틸아민(24.1ml)을 냉욕 온도에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한 후, 물(150ml) 및 5% 이탄산나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 침전된 결정을 여과시켜 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 모액 및 세척액을 혼합시키고 감압하에 증류시킨다. 에틸 아세테이트(25ml) 및 메탄올(300ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 냉욕중에 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과 수합하고 에틸 아세테이트(25ml) 및 메탄올(250ml)의 혼합물로부터 재결정하여 무색 침상인 [(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]3,5-디니트로벤조에이트(28.7g)을 수득한다.
융점:104~107℃(에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.46(3H,dd,J=6.6Hz,J=1.2Hz), 3.01(1H,d,J=4.6Hz), 3.23(1H,d,J=4.6Hz), 5.33(1H,q,J=6.6Hz), 6.85-7.07(2H,m), 7.54(1H,m), 9.13(2H,d,J=2.2Hz), 9.25(1H,t,J=2.2Hz)
[참고예 3]
[(1R)-1[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]3,5-디니트로벤조에이트(50g)을 메탄올(2리터) 중에 용해시키고, 여기에 1N 수산화나트륨(255ml)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 거기에 1N 염산(127ml) 첨가하여 중화시킨다. 생성물을 감압하에 농축시키고, 여기에 에틸 아세테이트(1리터) 및 물(200ml)을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액(200ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/헥산=1/3)으로 정제하여 탁한 황색 유상 물질인 (1R)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(25g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.17(3H,dd,J=6.6Hz), 1.83(1H,d,J=8Hz), 2.80(1H,d,J=5.2Hz), 3.30(1H,d,J=5.2Hz), 4.01-4.17(1H,m), 6.75-6.93(2H,m), 7.36-7.48(1H,m)
[참고예 4]
테트라히드로푸란(320ml) 중 (1R)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(16.1g)의 빙냉된 용액에 트리페닐포스핀(63.3g), 벤조산(29.5g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(42.0g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 6시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(800ml) 및 물(500ml)을 거기에 첨가한 후, 분리된 수성층을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한다. 혼합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=15/1~7/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 [(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]벤조에이트(19.2g)를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.37(3H,d,J=6.6Hz), 2.90(1H,d,J=5.2Hz), 3.28(1H,d,J=5.2Hz), 5.36(1H,q,J=6.6Hz), 6.74-6.94(2H,m), 7.38-7.60(4H,m), 7.94-8.01(2H,m)
IR νmaxneatcm-1:1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1425
[(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-트리플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]벤조에이트(15.9g)을 메탄올(800ml) 중에 용해시키고, 거기에 28% 소듐 메실레이트-메탄올 용액(12.9ml)을 빙욕 온도에서 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 1N-염산(63.2ml)을 거기에 첨가한 후, 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=6/1~2/1)으로 정제하여 무색 유상 물질인 (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(9.7g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20(3H,d,J=6.4Hz,1Hz), 2.24(1H,d,J=2Hz), 2.92(1H,d,J=5Hz), 3.28(1H,d,J=5Hz), 4.12(1H,dq,J=6.4Hz,2Hz), 6.77-6.95(2H,m), 7.32-7.44(1H,m)
IR ν maxneatcm-1:3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425
[참고예 5]
2-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시에틸]옥시란(EP0548553A에 개시된 방법에 의해 합성)은 참고예 1 및 2에 기재된 방법에 의해서 [(1R)-1-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]3,5-디니트로벤조에이트로 전환된다.
무색 프리즘(에틸 아세테이트로부터 재결정)
융점:183~184℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.47(3H,dd,J=6.6Hz,1.6Hz), 3.03(1H,d,J=4.7Hz), 3.23(1H,d,J=4.7Hz), 5.35(1H,d,J=6.6Hz), 7.09-7.59(4H,m), 9.13(2H,d,J=2.2Hz), 9.23(1H,t,J=2.2Hz)
[α]23 D-24.7℃ (CHCl3중, c=1.0)
C17H13FN2O7의 원소분석
계산치(%):C, 53.26; H, 3.48; N, 7.44
측정치(%):C, 54.23; H, 3.25; N, 7.41
[참고예 6]
[(1R)-1-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]3,5-디니트로벤조에이트는 참고예 3에 기재된 방법에 이해 (1R)-1-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올로 전환된다.
무색 유상 물질
1H-NMR (CDCl3) δ:1.17(3H,dd,J=6.6Hz,1.0Hz), 1.78(1H,d,J=8.2Hz), 2.81(1H,d,J=5.3Hz), 3.32(1H,d,J=5.3Hz), 4.09-4.23(1H,m), 6.99-7.47(4H,m)
[참고예 7]
(1R)-1-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올은 참고예 4에 기재된 방법에 의해서 (1S)-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올로 전환된다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 2.27(1H,d,J=2Hz), 2.96(1H,d,J=5Hz), 3.30(1H,d,J=5Hz), 4.16(1H,dq,J=7Hz,2Hz), 7.03-7.44(4H,m)
[참고예 8]
2-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시에틸]옥시란(EP0548553A에 기재된 방법에 의해 합성)은 참고예 1에 기재된 방법에 의해서 (1R)-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올로 전환된다. 테트라히드로푸란(600ml) 중 상기 화합물(34.77g)의 빙냉 용액에 트리페닐포스핀(127.21g), 3,5-디니트로벤조산(102.88g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(84.47g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 7시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(600ml), 디이소프로필 에테르(100ml) 및 물(800ml)을 첨가한다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트(600ml, 400ml)으로 추출한다. 유기층을 혼합하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시켜 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색 침상인 [(1S)-1-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에틸]3,5-디니트로벤조에이트(23.15g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.47(3H,d,J=7Hz), 2.97(1H,d,J=5Hz), 3.29(1H,d,J=5Hz), 5.43(1H,q,J=7Hz), 7.02-7.56(4H,m), 9.06(2H,d,J=2Hz), 9.21(1H,t,J=2Hz)
상기 화합물(22.91g)을 메탄올(700ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N 수산화나트륨 수용액(146.5ml)을 빙욕 온도에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 1N-염산(85.5ml)을 거기에 첨가하고, 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트(500ml) 및 물(500ml)을 첨가한다. 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 (1S)-1-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(10.76g)을 수득한다. 생성물은 참고예 7에서 수득된 화합물과 동일하다.
[참고예 9]
4-플루오로니트로벤젠(3.1g), 4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(5.8g), 탄산칼륨(13.8g) 및 N,N-디메틸포름아미드(60ml)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 생성물을 냉각시켜 물(500ml)에 붓는다. 혼합물을 염산으로 중화시켜 침전된 결정을 여과시켜 수합한다. 상기 수득된 결정을 에틸 아세테이트(300ml) 중에 용해시키고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정하여 황색 결정형 분말인 2-(4-니트로페닐)-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(5.5g, 67%)을 수득한다.
융점:161~162℃
[참고예 10~14]
하기와 같이 표 1에 나타낸 화합물들은 참고예 9에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 1]
[참고예 15]
4-플루오로니트로벤젠(21g)은 참고예 9에서와 동일한 방법으로 1H-1,2,3-트리아졸(12.4g)과 반응한다. 생성물을 냉각시켜 물에 붓는다.
침전된 결정을 여과시켜 수합하고 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:디클로로메탄 내지 디클로로메탄/아세톤=8/1)으로 정제된다. 일차 용출 분획을 디클로로메탄-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 탁한 황색 프리즘인 2-(4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(18.8g)을 수득한다.
융점:183~184℃
1H-NMR (CDCl3) δ:7.90(2H,s), 8.28(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz), 8.38(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz)
또한, 이차 용출 분획을 디클로로메탄-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 탁한 황색 프리즘인 1-(4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(6.02g)을 수득한다.
융점:205~206℃
1H-NMR (CDCl3) δ:7.92(2H,d,J=1.4Hz), 8.00(2H,dt,J=9Hz,J=2.4Hz), 8.13(1H,d,J=1.4Hz), 8.44(2H,dt,J=9Hz,J=2.4Hz)
[참고예 16]
2-(4-니트로페닐)-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(5.5g) 및 10% 팔라듐-카본(50 중량%, 0.5g)을 메탄올(200ml)에 첨가한다. 혼합물을 통상 압력하에 통상 온도에서 촉매성 수소화를 수행한다. 수소 흡수가 중지될 때, 디클로로메탄(200ml)을 거기에 첨가하고 촉매를 여과에 의해 제거한다. 촉매를 디클로로에탄(50ml)로 세척한다. 세척액 및 여액을 혼합하여 감압하에 증류시키므로써 백색 고체인 2-(4-아미노페닐)-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(4.6g, 90%)을 수득한다. 상기 화합물은 정제없이 다음 공정에서 사용된다.
[참고예 17~21]
하기 표 2에 나타낸 화합물들은 참고예 16에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 2]
[참고예 22]
염화철(0.2g) 및 활성탄(2.0g)을 메탄올-테트라히드로푸란(75ml:75ml) 중 1-(4-니트로페닐)-3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(20.5g) 용액에 첨가하고, 거기에 히드라진 히드레이트(8.0ml)을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 14시간 동안 교반하에 환류시킨 후, 염화철(0.2g), 활성탄(2.0g) 및 히드라진 히드레이트(8.0ml)을 거기에 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 더 교반하에 환류시킨다. 활성탄을 여과 제거하고 메탄올(100ml)로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하여 감압하에 증류시킨다. 상기 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(700ml) 중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 물(200ml×4)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 탁한 황색 분말인 1-(4-아미노페닐)-3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(18.1g, 95%)를 수득한다.
융점:178~179℃
C18H15F4N3O2의 원소분석
계산치(%):C, 56.70; H, 3.96; N, 11.02
측정치(%):C, 56.58; H, 3.93; N, 11.21
[참고예 23]
참고예 22에서와 동일한 방법으로, 1-(4-니트로페닐)-3-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론으로부터 출발하여, 1-(4-아미노페닐)-3-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론이 수득된다.
융점:150~151℃
C17H13F4N3O2의 원소분석
계산치(%):C, 55.59; H, 3.57; N, 11.44
측정치(%):C, 55.74; H, 3.40; N, 11.49
[참고예 24]
2-(4-아미노페닐)-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(4.6g) 및 피리딘(1.43g)을 에틸 아세테이트(200ml) 중에 용해시킨다. 생성물에 에틸 아세테이트(20ml) 중 페닐 클로로카보네이트(2.83g)의 용액을 실온에서 적가한다. 첨가 완료후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 물(200ml), 에틸 아세테이트(600ml) 및 테트라히드로푸란(300ml)을 거기에 첨가한다. 분리된 유기층을 5% 인산(200ml×2) 및 물(200ml)으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과한다. 여액을 약 50ml로 농축하고 침전된 결정을 여과시켜 수합한다. 상기 수득된 결정을 디에틸 에테르로 세척하여 무색 비늘형 결정인 페닐 4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐 카르바메이트(5.6g, 93%)를 수득한다.
융점:204~206℃
C24H18F4N4O4의 원소분석
계산치(%):C, 57.37; H, 3.61; N, 11.15
측정치(%):C, 57.50; H, 3.67; N, 11.13
[참고예 25~31]
하기와 같이 표 3에 나타낸 화합물들은 참고예 24에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 3]
[참고예 32]
페닐 4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐카르바메이트(5.6g)을 에탄올(100ml) 및 테트라히드로푸란(100ml)의 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물에 히드라진 히드레이트(3g)을 교한하에 첨가한다. 생성물을 80℃에서 2시간 교반하고 감압하에 약 20ml로 농축한다. 물(100ml)을 첨가한 후, 침전된 결정을 여과시켜 수합하고, 에탄올로 세척하여 감압하에 건조시키므로써 무색 프리즘인 4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]세미카르바지드(4.8g, 98%)를 수득한다.
융점:350℃
C18H16F4N6O3의 원소분석
계산치(%):C, 49.10; H, 3.66; N, 19.08
측정치(%):C, 48.95; H, 3.72; N, 19.20
[참고예 33~39]
하기와 같이 표 4에 나타낸 화합물들은 참고예 32에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 4]
[참고예 40]
4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]세미카르바지드(4.75g)를 N,N-디메틸포름아미드(60ml)에 첨가한다. 혼합물에 아세트산(4g) 및 포름아미딘 아세테이트(6g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 80℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 냉각 후, 반응 용액을 물(30ml)로 희석시킨다. 침전된 결정을 여과시켜 수합하고, 물(100ml)로 세척한다. 결정을 건조시키고 테트라히드로푸란(300ml) 및 에틸 아세테이트(600ml)의 혼합액중에 가온하면서 용해시킨다. 상기 수득된 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트(50ml)을 잔류물에 첨가하고 침전된 결정을 여과시켜 수합하고 테트라히드로푸란으로부터 재결정하여 백색 결정형 분말인 4-[4-[5-옥소-4-(2,2,3,3-테트라히드로프로폭시)페닐]-1H,4H-1,2,4-트리졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(2.4g, 49%)를 수득한다.
융점:297~298℃
C19H14F4N6O2의 원소분석
계산치(%):C, 50.67; H, 3.13; N, 18.66
측정치(%):C, 50.49; H, 3.20; N, 18.50
[참고예 41~47]
하기와 같이 표 5에 나타낸 화합물들은 참고예 40에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 5]
t36
[참고예 48]
페닐 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐카르바메이트(13g), 2,2-디에톡시에틸 아민(7.4g) 및 피리딘(3.67g)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성물을 냉각시키고 침전된 결정을 디이소프로필 에테르 및 페트롤륨 에테르(1:1, 100ml×2)의 혼합물로 세척하여 무색 결정형 분말인 1-(2,2-디에톡시에틸)-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]우레아(14.5g)을 수득한다.
융점:139~140℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.25(6H,t,J=7.2Hz), 3.43(2H,t,J=5Hz), 3.52-3.85(4H,m), 4.57(1H,t,J=5Hz), 5.08-5.18(1H,m), 7.16(1H,br), 7.49(2H,d,J=9.4Hz), 7.57(2H,d,J=9.4Hz), 8.08(1H,s), 8.48(1H,s)
[참고예 49~50]
하기와 같이 표 6에 나타낸 화합물들은 참고예 48에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 6]
[참고예 51]
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-[4-(1H-1.2.4-트리아졸-1-일)페닐]우레아(14.5g)을 메탄올(214ml) 및 물(85ml)의 혼합액중에 용해시키고, 거기에 묽은 염산(0.48M, 104ml)을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과시켜 수합하여 무색 결정형 분말인 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(1H,3H)-이미다졸론(8.0g)을 수득한다. 여액을 감압하에 약 200ml로 농축하고 침전된 결정을 여과시켜 수합하여 생성물의 추가량(1.08g)을 수득한다.
융점:294~296℃
[참고예 52~53]
하기와 같이 표 7에 나타낸 화합물들은 참고예 51에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 7]
[참고예 54]
디클로로메탄(14ml) 중 (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐-2-옥시라닐]에탄올(1.0g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.96ml)을 질소 대기하에서 -78℃에서 첨가하고, 거기에 트리플루오로메탄술폰 무수물(0.93ml)을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 20분간 교반한 다음 -25℃에서 25분간 교반한 후, 반응 용액을 -10℃에서 약 10ml로 농축한다. 농축된 용액을 실리카 겔을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 디클로로메탄-헥산(1:1)로 용출시킨다. 목적 분획을 약 10ml로 농축하고, 잔류물을 4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(2.1g), 디메틸포름아미드(40ml), 디메틸 술폭시드(50ml) 및 수소화나트륨(오일중 60%:180mg)으로부터 제조된 용액에 -14℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 -14℃에서 20분간 교반한 다음 -5℃에서 20분간 교반시킨다. 반응 용액을 물(500ml)으로 희석하고 디클로로메탄(300ml×2)로 추출한다. 디클로로메탄층을 물(200ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 무색 분말을 수득한다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=1/1~1/2)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정하여 무색 결정형 분말인 2-[(1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(0.29g)을 수득한다.
융점:181~183℃
C29H22F6N6O4의 원소분석
계산치(%):C, 55.07; H, 3.51; N, 13.29
측정치(%):C, 55.12; H, 3.34; N, 13.24
[참고예 55~63]
하기와 같이 표 8에 나타낸 화합물들은 참고예 40에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 8]
[참고예 64~72]
하기와 같이 표 9에 나타낸 화합물들은 참고예 51에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 9]
[참고예 73]
1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸릴(5.0g)을 아세트산(500ml) 중에 용해시키고 10% 팔라듐-카본(50 중량%, 5.0g)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 질소 대기하에서 교반한다. 촉매를 여과시키고 아세트산으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합시켜 감압하에 증류한다. 잔류물을 에탄올로부터 결정하여 백색 결정인 1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸리디논(4.1g)을 수득한다.
융점:237~240℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:3.45(2H,t,J=7Hz), 3.93(2H,t,J=7Hz), 7.20(1H,s), 7.82(4H,s), 10.02(1H,s)
C10H10N6O의 원소분석
계산치(%):C, 52.17; H, 4.38; N, 36.50
측정치(%):C, 51.99; H, 4.33; N, 36.41
[참고예 74]
디이소프로필에틸아민(1.15ml)을 디클로로메탄(26ml) 중 (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(1.20g) 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 첨가하고, 여기에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.10ml)을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반시킨 다음 -30℃에서 15분간 교반시킨다. 헥산(26ml)의 첨가후, 혼합물은 디클로로메탄-헥산 (1:1)로 용출되는 실리카 겔을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 약 20ml로 농축하고, 잔류물을 1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(940mg), 디메틸포름아미드(20ml), 디메틸 술폭시드(10ml), 테트라히드로푸란(10ml) 및 수소화나트륨(오일중 72%:126mg)로부터 제조된 용액에 -30℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 20분간 교반시킨 다음 냉욕 온도에서 40분간 교반시킨다. 물(100ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물(100ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류시켜 무색 분말을 수득한다. 생성물을 실리카 겔 크로마트그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=1/3)으로 정제하여 1-[(1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(0.13g) 및 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(1R)-1-[1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸릴]옥시]에틸]옥시란(0.05g)을 수득한다.
1-[(1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론:무색 분말
융점:205~207℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.39(3H,d,J=7Hz), 2.73(1H,d,J=5Hz), 2.83(1H,d,J=5Hz), 5.09(1H,q,J=7Hz), 6.52(1H,d,J=3Hz), 6.66(1H,d,J=3Hz), 6.81-6.96(2H,m), 7.36-7.48(1H,m), 7.78(2H,d,J=9Hz), 7.94(2H,d,J=9Hz), 9.02(1H,s)
SIMS(MH+):411
[참고예 75]
디이소프로필에틸아민(1.27ml)을 디클로로메탄(25ml) 중 (1S)-1[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥시라닐]에탄올(0.21g)의 용액을 질소 대기 하에서 -78℃에서 첨가하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.22ml)을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 다음 -30℃에서 15분간 교반시킨다. 생성물을 헥산(25ml)으로 희석하고, 실리카 겔을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 디클로로메탄-헥산 (1:1)으로 용출수킨다. 목적 분획을 약 20ml로 농축하고, 잔류물을 1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(1.14g), 1-메틸-2-피롤리돈(30ml) 및 오일중 72% 수소화나트륨(150mg)으로 제조된 용액에 -30℃에서 첨가한다. 반응 용액을 -30℃에서 15분간 교반한 다음 -10℃에서 15분간 교반시킨다. 물(100ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물(100ml) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에 증류하여 무색 분말을 수득한다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=1/3)로 정제하여 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-(1H,3H)-이미다졸론(0.39g) 및 (2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸릴옥시]에틸]옥시란(0.18g)을 수득한다.
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-(1H,3H)-이미다졸론:무색 결정형 분말
1H-NMR (CDCl3) δ:1.39(3H,d,J=7Hz), 2.76(1H,d,J=5Hz), 2.84(1H,d,J=5Hz), 5.15(1H,q,J=7Hz), 6.55(1H,d,J=3Hz), 6.67(1H,d,J=3Hz), 7.06-7.49(4H,m), 7.79(2H,d,J=9Hz), 7.96(2H,d,J=9Hz), 9.04(1H,s)
[참고예 76]
(S)-에틸 락테이트(75g) 및 모르폴린(164g)의 혼합물을 80℃에서 64시간 동안 가열한다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 에틸 아세테이트)하여 탁한 황색 유상 물질인 4-[(S)-2-히드록시프로피오닐]모르폴린(69.4g)을 수득한다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.82g)를 디클로로메탄(300ml) 중 4-[(S)-2-히드로시프로피오닐]모르폴린(69.4g)의 용액에 첨가하고, 거기에 3,4-디히드로-2H-피란(40.3g)을 냉욕 온도에서 적가한다. 반응 용액을 0℃에서 30분간 교반하고 5% 이탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=8/1 내지 에틸 아세테이트)하여 탁한 황색 유상 물질인 4-[(2S)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모르폴린(89.1g)을 수득한다.
1-브로모-2-플루오로벤젠(15g) 및 4-[(2S)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모르콜린(40g)을 테트라히드로푸란(200ml) 중에 용해시키고, 거기에 마그네슘(터닝:4.4g)을 첨가한다. 혼합물을 격렬하게 교반한다. 반응 플라스크를 반응 용액의 온도가 35℃에 도달했을 때 냉각시키고, 1-브로모-2-플루오로벤젠(16.7g)을 10분에 걸쳐 거기에 첨가하면서 반응 용액의 온도를 35~37℃로 유지한다. 반응 용액을 30~35℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉욕중에서 냉각시킨다. 염화암모늄 포화 수용액(100ml)을 거기에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml×2, 100ml)으로 추출한다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=10/1~5/1)하여 탁한 황색 유상 물질인 (2S)-2'-플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논(22.4g)을 수득한다.
(2S)-2'-플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논(25g)을 에탄올(200ml) 중에 용해시키고, 거기에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(1.28g)을 첨가한다. 반응 용액을 55℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=9/1~5/1)하여 무색 유상 물질인 (2S)-2'-플루오로-2-히드록시프로피오페논(16.4g)을 수득한다.
IR(neat):1690(C=O)cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ:1.41(3H,d,J=7.2Hz,J=1.4Hz), 3.78(1H,d,J=6Hz), 4.98-5.15(1H,m), 7.12-7.36(2H,m), 7.51-7.68(1H,m), 7.90-8.00(1H,m)
[참고예 77]
(2S)-2',4'-디플루오로-2-히드록시프로피오페논(일본 미심사 특허 공보 제 헤이5(1993)-230038에 개시된 방법으로 합성:26.01g)을 디클로로메탄(300ml) 중에 용해시키고, 거기에 디이소프로필에틸아민(19.90g)을 질소 대기하에서 -60℃에서 첨가한 다음, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(25.90ml)을 거기에 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 온도를 -30℃로 점차적으로 상승시킨 후, 반응 용액을 30분 더 교반시킨다. 반응 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 겔 400g, 용출액:디클로로메탄/헥산=1/1)로 정제하여 탁한 황색 유상물질인 (2S)-2',4'-디플루오로-2-트리플루오로메타술포닐옥시프로피오페논(39.21g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.73(3H,dd,J=7.0Hz,1.6Hz), 5.93(1H,q,J=7.0Hz), 6.90-7.12(2H,m), 8.03(1H,dt,J=6.4Hz,8.6Hz)
[α]D 23+29.2°(MeOH 중, c=1.12)
[참고예 78]
(2S)-2'-플루오로-2-히드록시프로피오페논(참고예 76에 개시된 방법에 의해 합성:3.36g)을 디클로로메탄(30ml) 중에 용해시킨다. 생성물에 디이소프로필에틸아민(4.18ml)을 질소 대기하에 -60℃에서 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(4.03ml)을 혼합물에 2분에 걸쳐 적가한다. 반응 온도를 -25℃로 점차적으로 상승시키고, 반응 용액을 30분간 교반시킨다.
반응 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 겔 60g, 용출액:디클로로메탄/헥산=1/1)로 정제하여 탁한 황색 유상 물질인 (2S)-2'-플루오로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시프로피오페논(5.30g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.73(3H,dd,J=7Hz,J=1.6Hz), 6.49(1H,q,J=7Hz), 7.15-7.38(2H,m), 7.58-7.72(1H,m), 7.97(1H,dt,J=1.8Hz,J=7.6Hz)
[참고예 79]
1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)이미다졸론(3.39g)을 1-메틸-2-피롤리돈(220ml) 중에 용해시키고, 거기에 오일중 72% 수소화나트륨(528g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 냉욕중에서 냉각시키고, -20℃로 냉각된 테트라히드로푸란(100ml) 중 (2S)-2'-플루오로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시프로피오페논(4.7g)의 용액에 15분에 걸쳐 적가한다. 첨가 완료 후, 반응 온도를 10℃로 30분에 걸쳐 상승시키고 반응 온도를 12시간 동안 더 교반시킨다. 반응 용액을 아세트산(10ml) 및 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고, 물(250ml×2), 0.5 염산(250ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(250ml)로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액:헥산/에틸 아세테이트/아세트산=1/4/0.06)로 정제하고 디이소프로필 에테르(25ml)로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1-메틸에틸]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)이미다졸론을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.65(3H,d,J=7.2Hz), 5.82(1H,q,J=7.2Hz), 6.64(1H,d,J=3.2Hz), 6.70(1H,d,J=3.2Hz), 7.14-7.31(2H,m), 7.53-7.94(6H,m), 8.11(1H,s), 8.56(1H,s)
[참고예 80]
1-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미아졸론(0.94g)을 1-메틸-2-피롤리돈(25ml) 중에 용해시키고, 거기에 오일중 72% 수소화나트륨(0.126g)을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반시킨다. 생성물을 빙냉시켜 -10℃로 냉각된 테트라히드로푸란(25ml) 중 (2S)-2'-플루오로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시프로피오페논(1.57g)의 용액에 10분에 걸쳐 적가한다.
첨가 완료 후, 반응 온도를 0℃로 15분에 걸쳐 상승시키고 반응 용액을 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 아세트산(3ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 물, (50ml×2), 0.5 N-염산(50ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(50ml)로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트/아세트산=1/3/0.05)으로 정제하고 디이소프로필 에테르(20ml)로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1-메틸에틸]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(0.22g)을 수득한다.
융점:162~164℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.66(3H,d,J=7.2Hz), 5.83(1H,q,J=7.2Hz), 6.67(1H,d,J=3.2Hz), 6.74(1H,d,J=3.2Hz), 7.16-7.33(2H,m), 7.54-7.98(2H,m), 7.77(2H,d,J=9Hz), 7.91(2H,d,J=9Hz), 9.03(1H,s)
[참고예 81]
클로로메틸이소프로폭시디메틸실란(2.14g) 및 마그네슘(그리냐드 반응용, 313mg)을 테트라히드로푸란(15ml)에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열한다. 혼합물에 요오드화메틸로 활성화되어진 형태의 마그네슘을 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 욕조내에서 교반시킨다.
상기 수득된 그리냐드 시약의 용액을 테트라히드로푸란(150ml) 중 1-[(1R)-2-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1-메틸에틸]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐-2(1H,3H)-이미다졸론(1g)의 용액에 빙욕 온도에서 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분간 교반시킨다. 냉각된 염화암모늄 포화 수용액(30ml) 및 냉각수(100ml)를 빙욕 온도에서 거기에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합으로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-3-(이소프로폭시디메틸실릴)-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(637mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:-0.30(3H,s), -0.28(3H,s), 0.99-1.64(11H,m), 3.83(1H,quintet,J=6Hz), 4.81(1H,q,J=7Hz), 5.21(1H,br), 6.93-7.77(6H,m), 8.05(2H,d,J=9Hz), 8.17(2H,d,J=9Hz), 10.17(1H,s)
[참고예 82]
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-3-(이소프로폭시디메틸실릴)-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(1g)을 메탄올 및 테트라히드로푸란(1:1, 20ml)의 혼합물중에 용해시키고, 거기에 30% 과산화수소 수용액(2ml) 및 이탄산나트륨(157mg)을 첨가한다. 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열한 다음, 냉각하여 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다.
추출물을 물(30ml), Na2S2O3수용액(30ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(30ml)으로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=1/4)로 정제하고 디에틸 에테르(20ml)로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2S)-2-(플루오로페닐)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(440mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.17(1H,q,J=7Hz), 3.52-3.62(1H,m), 4.05-4.18(2H,m), 5.01(1H,q,J=7Hz), 6.72(1H,q,J=3.2Hz), 6.82(1H,d,J=3.2Hz), 7.01-7.33(3H,m), 7.70-7.78(1H,m), 7.90(2H,d,J=9Hz), 7.99(2H,d,J=9Hz), 9.55(1H,s)
[참고예 83]
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]-3-[4-1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(440mg)을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합액(1:2, 30ml) 중에 용해시키고, 거기에 메탄술포닐 클로라이드(0.18g) 및 트리에틸아민(0.16g)을 빙욕 온도에서 적가한다. 반응 용액을 0℃에서 30분간 교반하고 물(15ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(15ml)으로 연속 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=1/4)로 정제하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메탄술포닐옥시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(330mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.27(3H,d,J=7Hz), 2.87(3H,s), 4.54(1H,d,J=12Hz), 4.73-4.88(2H,m), 6.63(1H,d,J=3.2Hz), 6.72(1H,d,J=3.2Hz), 7.09-7.39(3H,m), 7.75-7.94(1H,m), 7.81(2H,d,J=9Hz), 7.93(2H,d,J=9Hz), 9.04(1H,s)
[참고예 84]
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메탄술포닐옥시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(100mg)을 디메틸포름아미드(4ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨(42mg)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간동안 가열한다. 생성물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(10ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(10ml)으로 연속 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:핵산/에틸 아세테이트=1/4)로 정제한다. 목적 분획을 농축하고 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(58mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.40(3H,d,J=7Hz), 2.76(1H,d,J=5Hz), 2.84(1H,d,J=5Hz), 5.15(1H,q,J=7Hz), 6.55(1H,d,J=3.2Hz), 6.67(1H,d,J=3.2Hz), 7.07-7.48(4H,m), 7.79(2H,d,J=9Hz), 7.95(2H,d,J=9Hz), 0.95(1H,s)
[작용예 1]
오일중 60% 수소화나트륨(108mg)을 디메틸포름아미드(4ml) 중에 분산시키고, 거기에 1,2,4-트리아졸(207mg)을 빙욕 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성물에 디메틸포름아미드(2ml) 중 2-[(1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(560mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 11시간 동안 가열한다. 냉각후, 물(40ml) 및 에틸 아세테이트(40ml)를 혼합물에 첨가한다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합된 에틸 아세테이트층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/헥산=19/1 내지 에틸 아세테이트)로 정제한 다음 역상 크로마토그래피(용출액:에탄올/물=4/1)로 정제하여 무색 분말인 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 1; 0.21g)을 수득한다.
[α]20 D-16.9°(MeOH 중 c=1.0%)
C31H25F6N9O4·0.5H2O의 원소분석
계산치(%):C, 52.40; H,3.69; N, 17.74
측정치(%):C, 52.59; H, 3.67; N, 17.69
[작용예 2]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(1.2g), 4-[4-[2-옥소-3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,3H-이미다졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(2.2g) 및 탄산칼륨(분말:3.5g)을 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 42시간 동안 가열한다. 냉각후, 생성물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 테트라히드로푸란(50ml)으로 희석시킨다. 빙수(150ml)을 거기에 첨가하여 에틸 아세테이트층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 혼합하여 0.5N-수산화나트륨(100ml), 1N-염산(100ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(100ml)으로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/아세톤=10/1)으로 정제하고 테트라히드로푸란-디이소프로필 에테르로부터 결정하여 무색 결정형 분말인 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-[2-옥소-3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1H,3H-이미다졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 2; 0.26g)을 수득한다.
융점:181~183℃
C32H26F6N8O4의 원소분석
계산치(%):C, 54.86; H, 3.74; N, 15.99
측정치(%):C, 54.58; H, 3.75; N, 15.71
[α]20 D-18.9°(MeOH 중 c=1.0%)
[작용예 3]
2-[(1R,2R)-2(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-[2-옥소-3-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-1H,3H-이미다졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론 (화합물 3)을 작용예 2와 동일한 방법으로 수득한다.
무색 결정형 분말
융점:214~215℃
C31H24F6N8O4의 원소분석
계산치(%):C, 54.23; H, 3.52; N, 16.32
측정치(%):C, 54.05; H, 3.37; N, 16.32
[α]20 D-19.0°(MeOH중 c=1.0%)
[작용예 4]
오일중 60% 수소화나트륨(0.24g) 및 디메틸 술폭시드(60ml)의 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한다. 혼합물에 4-[4-[5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(1.94g)을 첨가하고 혼합물을 5분간 교반시킨다. 생성물에 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(1.0g)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 냉각하고, 에틸 아세테이트(300ml)으로 희석하고 물(50ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(50ml)으로 연속 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:헥산/에틸 아세테이트=1/2 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 탁한 황색 분말인 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 4; 0.46g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31(3H,d,J=7Hz), 4.36(2H,q,J=8.4Hz), 4.37(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 5.44(1H,s), 6.75-6.88(2H,m), 7.48-7.65(1H,m), 7.67(2H,d,J=9Hz), 7.68(1H,s), 7.69(1H,s), 7.83(1H,s), 7.94(1H,s), 8.16(2H,d,J=9Hz)
[작용예 5]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(1.0g)을 4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(0.91g)과 작용예 4에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 5; 0.54g)을 수득한다.
무색 결정형 분말
융점:182~184℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.32(3H,d,J=7Hz), 4.40(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(1H,d,J=14.4Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.41(1H,s), 6.75-6.90(2H,m), 7.50-7.65(1H,m), 7.69(1H,s), 7.79(2H,d,J=9Hz), 7.88(2H,d,J=9Hz), 7.92(1H,s), 7.96(1H,s), 8.14(1H,s), 8.65(1H,s)
C22H19F2N9O2의 원소분석
계산치(%):C, 55.11; H, 3.99; N, 26.29
측정치(%):C, 55.05; H, 4.01; N, 26.14
IR(KBr):1714, 1618, 1556, 1527, 1394cm-1
[작용예 6]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(1.0g)을 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(1.09g)과 작용예 4에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 6; 0.27g)을 수득한다.
무색 결정형 분말
융점:219~220℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.32(3H,d,J=7Hz), 4.40(1H,d,J=14.2Hz), 5.03(1H,d,J=14.2Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 5.38(1H,s), 6.75-6.90(2H,m), 7.50-7.65(1H,m), 7.70(1H,s), 7.82(2H,d,J=9Hz), 7.88(1H,s), 7.90(1H,s), 7.94(2H,d,J=9Hz), 7.94(1H,s), 8.05(1H,s)
C22H19F2N9O2의 원소분석
계산치(%):C, 55.11; H, 3.99; N, 26.29
측정치(%):C, 54.91; H, 3.97; N, 26.26
IR(KBr):1700, 1618, 1556, 1527, 1502cm-1
[작용예 7]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(1.0g)을 4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(1.09g)과 작용예 4에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 7; 0.65g)을 수득한다.
탁한 황색 프레이트
융점:213~215℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.32(3H,d,J=7Hz), 4.38(1H,d,J=14.2Hz), 5.04(1H,d,J=14.2Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.42(1H,s), 6.75-6.90(2H,m), 7.50-7.64(1H,m), 7.69(1H,s), 7.74(2H,d,J=9Hz), 7.85(2H,s), 7.86(1H,s), 7.95(1H,s), 8.25(2H,d,J=9Hz)
C22H19F2N9O2의 원소분석
계산치(%):C, 55.11; H, 3.99; N, 26.29
측정치(%):C, 54.97; H, 3.96; N, 26.29
IR(KBr):1697, 1623, 1602, 1564, 1510cm-1
[작용예 8]
2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H,1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-[5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필)-1H,4H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 8)을 작용예 4에서와 동일한 방법으로 수득한다.
탁한 황색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31(3H,d,J=7Hz), 4.34(2H,d,J=14Hz), 4.37(1H,d,J=14Hz), 5.04(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 5.46(1H,s), 5.98(1H,tt,J=53Hz,J=2.4Hz), 6.75-6.90(2H,m), 7.50-7.65(1H,m), 7.67(2H,d,J=9Hz), 7.68(1H,s), 7.72(1H,s), 7.86(1H,s), 7.96(1H,s), 8.16(2H,d,J=9Hz)
[작용예 9]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(2.5g), 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(2.72g) 및 탄산세슘(분말:9.7g)을 N,N-디메틸포름아미드(150ml)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 9.5시간 동안 교반하에 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석한다. 빙수(150ml)을 거기에 첨가하여 에틸 아세테이트층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 혼합하고 0.5N-수산화나트륨(100ml), 1N-염산(100ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(50ml)으로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/아세톤=2/1)로 정제하여 탁한 황색 분물인 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 9; 1.03g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14.2Hz), 5.01(1H,q,J=7Hz), 5.12(1H,d,J=14.2Hz), 5.50(1H,br), 6.72(1H,d,J=3.2Hz), 6.73-6.90(2H,m), 6.83(1H,d,J=3.2Hz), 7.40-7.55(1H,m), 7.75(1H,s), 7.78(2H,d,J=9.4Hz), 7.86(1H,s), 7.86(2H,d,J=9.4Hz), 8.13(1H,s), 8.59(1H,s)
IR(KBr):3400, 3118, 1683, 1616, 1527, 1500cm-1
[작용예 10]
작용예 9에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프리필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(0.50g)을 아세트산(25ml) 중에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-카본(200mg)을 첨가한다. 생성물을 수소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/아세톤=5/1~2/1)로 정제하고 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논(화합물 10; 0.37g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7.2Hz), 3.68-4.18(4H,m), 4.52(1H,d,J=14Hz), 4.58-4.80(1H,m), 5.12(1H,d,J=14Hz), 5.38(1H,br), 6.70-6.86(2H,m), 7.35-7.50(1H,m), 7.66(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz), 7.75(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz), 7.77(1H,s), 7.87(1H,s), 8.11(1H,s), 8.53(1H,s)
C23H22F2N8O2의 원소분석
계산치(%):C, 57.50; H, 4.62; N, 23.32
측정치(%):C, 57.46; H, 4.47; N, 23.19
IR(KBr):3390, 3106, 1677, 1614, 1523, 1484cm-1
[작용예 11]
1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(2.72g) 및 1-메틸-2-피롤리돈(100ml)의 혼합물에 수소화나트륨(오일중 70%, 0.40g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(2.51g)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 8시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 물(100ml), 1N-염산(100ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(50ml)로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/아세톤=5/1)로 정제하고 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 탁한 황색 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 11; 1.82g)을 수득한다.
융점:179~181℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14.4Hz), 5.01(1H,q,J=7Hz), 5.12(1H,d,J=14.4Hz), 5.38(1H,br), 6.70-6.88(4H,m), 7.40-7.55(1H,m), 7.76(1H,s), 7.80-7.93(6H,m), 8.03(1H,s)
C23H20F2N8O2의 원소분석
계산치(%):C, 57.74; H, 4.21; N, 23.42
측정치(%):C, 57.46; H, 4.25; N, 23.30
IR(KBr):1691, 1656, 1619, 1527, 1502, 1430cm-1
[작용예 12]
작용예 11에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4[(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(0.80g)을 작용예 10에서와 동일한 방법으로 촉매성 환원을 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-이미다졸이디논(화합물 12; 0.69g)을 수득한다.
무색 결정형 분말
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.70-4.14(4H,m), 4.52(1H,d,J=14.2Hz), 4.60-4.78(1H,m), 5.12(1H,d,J=14.2Hz), 5.38(1H,br), 6.70-6.86(2H,m), 7.35-7.50(1H,m), 7.68-7.82(4H,m), 7.77(1H,s), 7.86(2H,s), 7.97(1H,s)
C23H22F2N8O2의 원소분석
계산치(%):C, 57.50; H, 4.62; N, 23.32
측정치(%):C, 57.38; H, 4.59; N, 23.41
IR(KBr):1697, 1664, 1618, 1527, 1502, 1427cm-1
[작용예 13]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(2.51g)을 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(2.72g)과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 13; 1.41g)을 수득한다.
탁한 황색 침상
융점:182~185℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14.4Hz), 4.99(1H,q,J=7Hz), 5.01(1H,d,J=14.4Hz), 5.13(1H,br), 6.70-6.88(4H,m), 7.40-7.56(1H,m), 7.75(1H,s), 7.81(2H,d,J=9.2Hz), 7.84(2H,s), 7.86(1H,s), 8.18(2H,d,J=9.2Hz)
C23H20F2N8O2의 원소분석
계산치(%):C, 57.74; H, 4.21; N, 23.42
측정치(%):C, 57.67; H, 4.20; N, 23.59
IR(KBr):3328, 1664, 1614, 1519, 1430, 1384cm-1
[작용예 14]
작용예 13에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(0.80g)을 작용예 10과 동일한 방법으로 촉매성 환원을 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 14; 0.70g)을 수득한다.
무색 결정형 분말
융점:196~197℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7.4Hz), 3.68-4.12(4H,m), 4.53(1H,d,J=14Hz), 4.58-4.76(1H,m), 5.13(1H,d,J=14Hz), 5.42(1H,br), 6.70-6.85(2H,m), 7.36-7.50(1H,m), 7.71(2H,d,J=9Hz), 7.76(1H,s), 7.81(2H,s), 7.87(1H,s), 8.07(2H,d,J=9Hz)
IR(KBr):3426, 1687, 1658, 1616, 1517, 1484cm-1
[작용예 15]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(1H-1-피라졸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-피라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 15)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14.4Hz), 4.98(1H,q,J=7Hz), 5.12(1H,d,J=14.4Hz), 5.56(1H,br), 6.47-6.54(1H,m), 6.68-6.88(4H,m), 7.40-7.56(1H,m), 7.70-7.85(6H,m), 7.85(1H,s), 7.94(1H,d,J=2.4Hz)
C24H21F2N7O2의 원소분석
계산치(%):C, 60.37; H, 4.43; N, 20.53
측정치(%):C, 60.29; H, 4.42; N, 20.50
[작용예 16]
작용예 15에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-피라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 15)를 작용예 10과 동일한 방법으로 촉매성 환원을 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-피라졸릴)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 16)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.65-4.10(4H,m), 4.53(1H,d,J=14.2Hz), 4.55-4.75(1H,m), 5.12(1H,d,J=14.2Hz), 5.45(1H,br), 6.46-6.48(1H,m), 6.70-6.85(2H,m), 7.35-7.50(1H,m), 7.60-7.75(5H,m), 7.76(1H,s), 7.88(1H,s), 7.90(1H,d,J=2.6Hz)
C24H23F2N7O2의 원소분석
계산치(%):C, 60.12; H, 4.83; N, 20.45
측정치(%):C, 60.02; H, 4.95; N, 20.34
[작용예 17]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 17)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 4.19(1H,d,J=14.4Hz), 4.97(1H,q,J=7Hz), 5.10(1H,d,J=14.4Hz), 5.37(2H,s), 5.55(1H,br), 6.65(1H,d,J=3.2Hz), 6.70-6.90(3H,m), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.35-7.55(1H,m), 7.69(2H,d,J=8.6Hz), 7.74(1H,s), 7.85(1H,s), 7.99(1H,s), 8.10(1H,s)
[작용예 18]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 18)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.30(3H,d,J=7.2Hz), 4.36(1H,d,J=14.2Hz), 5.02(1H,q,J=14.2Hz), 5.09(1H,q,J=7.2Hz), 5.42(2H,s), 5.43(1H,s), 6.75-6.90(2H,m), 7.43(2H,d,J=8.6Hz), 7.50-7.67(1H,m), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 7.69(1H,s), 7.82(1H,s), 7.94(1H,s), 8.01(1H,s), 8.15(1H,s)
[작용예 19]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(1H-1-피라졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(1H-1-피라졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 19)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.32(3H,d,J=7Hz), 4.38(1H,d,J=14.4Hz), 5.05(1H,d,J=14.4Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.45(1H,s), 6.52-6.54(1H,m), 6.76-6.90(2H,m), 7.50-7.65(1H,m), 7.65-7.93(7H,m), 7.96(1H,s), 7.98(1H,d,J=2.6Hz)
[작용예 20]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 20)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19(3H,d,J=7Hz), 4.17(1H,d,J=14.4Hz), 4.95(1H,q,J=7Hz), 5.09(1H,d,J=14.4Hz), 5.55(1H,br), 5.63(2H,s), 6.63(1H,d,J=3.2Hz), 6.70-6.86(3H,m), 7.40-7.55(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(2H,s), 7.64(2H,d,J=8.6Hz), 7.73(1H,s), 7.85(1H,s)
[작용예 21]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 21)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.29(3H,d,J=7Hz), 4.34(1H,d,J=14.4Hz), 5.02(1H,d,J=14.4Hz), 5.08(1H,q,J=7Hz), 5.44(1H,s), 5.66(2H,s), 6.73-6.87(2H,m), 7.46(2H,d,J=8.6Hz), 7.50-7.62(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.66(2H,s), 7.68(1H,s), 7.78(1H,s), 7.94(1H,s)]
C23H21F2N9O2의 원소분석
계산치(%):C, 55.98; H, 4.29; N, 25.55
측정치(%):C, 55.87; H, 4.18; N, 25.42
[작용예 22]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(1H-1-이미다졸릴)페닐]-3(2H,4H)-트리아졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(1H-1-이미다졸론)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 22)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.32(3H,d,J=7Hz), 4.40(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=14Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.42(1H,s), 6.73-6.88(2H,m), 7.26(1H,s), 7.33(1H,s), 7.51-7.65(1H,m), 7.57(2H,d,J=9Hz), 7.71(1H,s), 7.76(2H,d,J=9Hz), 7.86(1H,s), 7.91(1H,s), 7.95(1H,s)]
[작용예 23]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(1H-1-이미다졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-이미다졸론)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 23)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 5.00(1H,q,J=7Hz), 5.12(1H,d,J=14Hz), 5.56(1H,br), 6.70(1H,d,J=3Hz), 6.76-6.86(3H,m), 7.23(1H,s), 7.30(1H,s), 7.42-7.54(1H,m), 7.49(2H,d,J=8Hz), 7.75(1H,s), 7.78(1H,s), 7.84(2H,d,J=8Hz), 7.86(1H,s)
[작용예 24]
작용예 23에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-이미다졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물23)을 작용예 10에서와 동일한 방법으로 촉매성 수소화를 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-이미다졸릴)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 24)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.70-4.08(4H,m), 4.52(1H,d,J=14Hz), 4.55-4.76(1H,m), 5.11(1H,d,J=14Hz), 5.40(1H,br), 6.73-6.84(2H,m), 7.20(1H,s), 7.26(1H,s), 7.36-7.50(1H,m), 7.39(2H,d,J=9Hz), 7.69(2H,d,J=9Hz), 7.76(1H,s), 7.82(1H,s), 7.87(1H,s)
[작용예 25]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 25)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33(3H,d,J=7Hz), 4.40(1H,d,J=14Hz), 5.04(1H,d,J=14Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.37(1H,s), 6.77-6.86(2H,m), 7.52-7.64(1H,m), 7.71(1H,s), 7.87(2H,d,J=9Hz), 7.92(1H,s), 7.95(1H,s), 8.34(2H,d,J=9Hz), 8.71(1H,s)
C21H18F2N10O2의 원소분석
계산치(%):C, 52.50; H, 3.78; N, 29.15
측정치(%):C, 52.36; H, 3.85; N, 29.02
[작용예 26]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 26)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 5.02(1H,q,J=7Hz), 5.12(1H,q,J=14Hz), 5.49(1H,br), 6.75(1H,d,J=3Hz), 6.75-6.85(2H,m), 6.85(1H,d,J=3Hz), 7.42-7.54(1H,m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s), 7.93(2H,d,J=9Hz), 8.25(2H,d,J=9Hz), 8.68(1H,s)
[작용예 27]
작용예 26에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 26)을 작용예 10에서와 동일한 방법으로 촉매성 수소화를 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 27)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.69-3.81(1H,m), 3.94-4.10(3H,m), 4.52(1H,d,J=14Hz), 4.62-4.80(1H,m), 5.13(1H,d,J=14Hz), 5.25-5.50(1H,br), 6.72-6.84(2H,m), 7.36-7.49(1H,m), 7.77(1H,s), 7.80(2H,d,J=9Hz), 7.86(1H,s), 8.13(2H,d,J=9Hz), 8.64(1H,s)
[작용예 28]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 28)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 4.19(1H,d,J=14Hz), 4.97(1H,q,J=7Hz), 5.09(1H,d,J=14Hz), 5.55(1H,br), 5.59(2H,s), 6.65(1H,d,J=3.2Hz), 6.75-6.90(3H,m), 7.35-7.55(4H,m), 7.66-7.75(4H,m), 7.84(1H,s)
[작용예 29]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 29)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.30(3H,d,J=7Hz), 4.36(1H,d,J=14Hz), 5.00(1H,d,J=14Hz), 5.08(1H,q,J=7Hz), 5.41(1H,s), 5.63(2H,s), 6.75-6.90(2H,s), 7.40-7.64(6H,m), 7.69(1H,s), 7.76(1H,s), 7.80(1H,s), 7.94(1H,s)
[작용예 30]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(2-메틸-4-티아졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2-메틸-4-티아졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 30)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 2.78(3H,s), 4.22(1H,d,J=14Hz), 4.98(1H,q,J=14Hz), 5.12(1H,d,J=14Hz), 5.60(1H,br), 6.70-6.85(4H,m), 7.33(1H,s), 7.40-7.55(1H,m), 7.69-8.00(6H,m)
[작용예 31]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 4-[4-(2-메틸-4-티아졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론과 작용예 2에서와 동일한 방법으로 반응시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2-메틸-4-티아졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 31)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31(3H,d,J=7Hz), 2.79(3H,s), 4.37(1H,d,J=14Hz), 5.04(1H,d,J=14Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.47(1H,s), 6.77-6.90(2H,m), 7.39(1H,s), 7.50-7.70(4H,m), 7.85-8.05(4H,m)
[작용예 32]
(2R,3S)-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 32)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.23(1H,d,J=14.2Hz), 5.08(1H,q,J=7Hz), 5.17(1H,d,J=14.2Hz), 5.36(1H,br), 6.73(1H,d,J=3.2Hz), 6.86(1H,d,J=3.2Hz), 6.99-7.09(2H,m), 7.19-7.52(2H,m), 7.51-7.92(6H,m), 7.80(1H,s), 8.03(1H,s)
C23H21FN8O2의 원소분석
계산치(%):C, 59.99; H, 4.60; N, 24.23
측정치(%):C, 59.62; H, 4.61; N, 24.13
[작용예 33]
(2R,3S)-2-(2,4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 33)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.23(1H,d,J=14.2Hz), 5.07(1H,q,J=7Hz), 5.18(1H,d,J=14Hz), 5.37(1H,br), 6.70(1H,d,J=3.2Hz), 6.83(1H,d,J=3.2Hz), 6.98-7.08(2H,m), 7.19-7.51(2H,m), 7.73(1H,s), 7.75(2H,d,J=9.2Hz), 7.83(2H,s), 7.85(1H,s), 8.17(2H,d,J=9.2Hz)
C23H21FN8O2의 원소분석
계산치(%):C, 59.99; H, 4.60; N, 24.33
측정치(%):C, 59.80; H, 4.58; N, 23.87
[작용예 34]
작용예 32에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 32)을 작용예 10에서와 동일한 방법으로 촉매성 수소화를 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 34)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.72-4.14(4H,m), 4.54(1H,d,J=14.2Hz), 4.70-4.84(1H,m), 5.17(1H,d,J=14.2Hz), 5.30(1H,br), 6.96-7.08(2H,m), 7.18-7.50(2H,m), 7.68-7.78(4H,m), 7.75(1H,s), 7.84(2H,s), 7.98(1H,s)
C23H23FN8O2의 원소분석
계산치(%):C, 59.73; H, 5.01; N, 24.23
측정치(%):C, 59.32; H, 4.99; N, 24.00
[작용예 35]
작용예 33에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 33)을 작용예 10에서와 동일한 방법으로 촉매성 수소화를 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 35)을 수득한다.
융점:178~179℃
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.71-4.07(4H,m), 4.54(1H,d,J=14Hz), 4.74-4.77(1H,m), 5.18(1H,d,J=14Hz), 5.38(1H,br), 6.96-7.06(2H,m), 7.16-7.51(2H,m), 7.71(2H,d,J=9Hz), 7.74(1H,s), 7.80(2H,s), 7.83(1H,s), 8.07(2H,d,J=9Hz)
C23H23FN8O2의 원소분석
계산치(%):C, 59.73; H, 5.01; N, 24.23
측정치(%):C, 59.49; H, 5.23; N, 24.01
[작용예 36]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(0.05g), 4-[4-(2-메틸-4-옥사졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(0.56g) 및 탄산칼륨(분말:1.38g)을 1-메틸-2-피롤리돈(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하면서 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(40ml)로 희석시킨다. 빙수(40ml)을 거기에 첨가하여 에틸 아세테이트층을 분리시킨다. 에틸 아세테이트층 0.5N-수산화나트륨(40ml), 1N-염산(40ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(40ml)으로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올-9/1)으로 정제하고 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2-메틸-4-옥사졸릴)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론(화합물 36, 0.33g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31(3H,d,J=7Hz), 2.54(3H,s), 4.36(1H,d,J=14Hz), 5.04(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 5.47(1H,s), 6.77-6.88(2H,m), 7.51-7.69(4H,m), 7.85(1H,s), 7.86(2H,d,J=8Hz), 7.88(1H,s), 7.96(1H,s)
[작용예 37]
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란을 1-[4-(2-메틸-4-옥사졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론과 작용예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2-메틸-4-옥사졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 37)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 2.53(3H,s), 4.21(1H,d,J=14Hz), 4.97(1H,q,J=7Hz), 5.12(1H,d,J=14Hz), 5.60(1H,br), 6.69-6.86(4H,m), 7.42-7.55(1H,m), 7.69(2H,d,J=9Hz), 7.73(1H,s), 7.80(2H,d,J=9Hz), 7.84(1H,s), 7.86(1H,s)
[작용예 38]
(2R,3S)-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(2.24g), 1-[4-(2H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(2.17g) 및 탄산세슘(분말:7.76g)을 디메틸술폭시드(100ml)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하면서 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석한다. 빙수(200ml)를 거기에 첨가하여 에틸 아세테이트층을 분리시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 혼합하고 0.5N-수산화나트륨(100ml), 1N-염산(100ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(100ml)으로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/아세톤=4/1)로 정제하여 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 38; 0.45g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.23(1H,d,J=14Hz), 5.02(1H,q,J=7Hz), 5.17(1H,d,J=14Hz), 5.37(1H,br), 6.71(1H,d,J=3.2Hz), 6.86(1H,d,J=3.2Hz), 6.99-7.10(2H,m), 7.20-7.52(2H,m), 7.70-7.89(6H,m), 8.13(1H,s), 8.58(1H,s)
[작용예 39]
작용예 38에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 38)을 작용예 10에서와 동일한 촉매성 수소화를 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 39)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.72-4.10(4H,m), 4.53(1H,d,J=14.2Hz), 4.76-4.79(1H,m), 5.17(1H,d,J=14.2Hz), 5.19(1H,br), 6.97-7.09(2H,m), 7.17-7.46(2H,m), 7.63-7.77(5H,m), 7.82(1H,s), 8.10(1H,s), 8.52(1H,s)
C23H23FN8O2의 원소분석
계산치(%):C, 59.73; H, 5.01; N, 24.23
측정치(%):C, 59.33; H, 5.03; N, 23.98
[작용예 40]
(2R,3R)-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란(2.34g), 1-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(2.28g) 및 탄산세슘(분말:6.52g)을 1-메틸-2-피롤리돈(100ml)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 용액을 냉각하고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하여 빙수(200ml)에 첨가하므로서 에틸 아세테이트층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 혼합된 에틸 아세테이트층을 1N-염산(100ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(100ml)으로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트/아세톤=1/1)로 정제하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 40; 0.494g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.23(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 5.19(1H,d,J=14Hz), 5.34(1H,br), 6.75(1H,d,J=3.2Hz), 6.88(1H,d,J=3.2Hz), 6.99-7.09(2H,m), 7.20-7.51(2H,m), 7.75(1H,s), 7.81(1H,s), 7.94(2H,d,J=9Hz), 8.25(2H,d,J=9Hz), 8.68(1H,s)
C22H20FN9O2의 원소분석
계산치(%):C, 57.26; H, 4.37; N, 27.32
측정치(%):C, 57.19; H, 4.29; N, 27.07
[작용예 41]
작용예 40에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 40)을 작용예 10에서와 동일한 방법으로 촉매성 수소화를 수행하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 41)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.74-3.81(1H,m), 3.94-4.13(3H,m), 4.53(1H,d,J=14Hz), 4.63-4.81(1H,m), 5.13(1H,d,J=14Hz), 5.15-5.30(1H,br), 6.97-7.07(2H,m), 7.17-7.45(2H,m), 7.78(1H,s), 7.79(2H,d,J=9Hz), 7.83(1H,s), 8.13(2H,d,J=9Hz), 8.65(1H,s)
C22H22FN9O2의 원소분석
계산치(%):C, 57.01; H, 4.78; N, 27.20
측정치(%):C, 56.96; H, 4.86; N, 26.84
[작용예 42]
오일중 72% 수소화나트륨(17mg)을 디메틸포름아미드(3ml) 중에 분산시키고, 여기에 1,2,4-트리아졸(42mg)을 빙욕 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분간 교반시킨다. 생성물에 디메틸포름아미드(2ml) 중 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-[(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2H(1H,3H)-이미다졸론(0.205g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각한 후, 냉각수(30ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)를 거기에 첨가한다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합된 에틸 아세테이트층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 42; 0.15g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,q,J=7Hz), 5.13(1H,d,J=14Hz), 5.45(1H,br), 6.74-6.88(4H,m), 7.42-7.55(1H,m), 7.77(1H,s), 7.82(2H,d,J=9Hz), 7.86(1H,s), 7.96(2H,d,J=9Hz), 9.06(1H,s)
수소화나트륨이 탄산칼륨으로 대체되는 것을 제외하고 상기에서와 동일한 방법으로 반응이 수행되는 경우, 동일한 생성물(화합물 42)이 수득된다.
[작용예 43]
작용예 42에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 42)을 작용예 10에서와 동일한 촉매성 수소화를 수행하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 43)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.69-4.14(4H,m), 4.52(1H,d,J=14Hz), 4.65-4.80(1H,m), 5.12(1H,d,J=14Hz), 5.35(1H,br), 6.74-6.84(2H,m), 7.36-7.49(1H,m), 7.68(2H,d,J=9Hz), 7.77(1H,s), 7.82(2H,d,J=9Hz), 7.87(1H,s), 8.98(1H,s)
[작용예 44]
오일중 72% 수소화나트륨(120mg)을 디메틸포름아미드(10ml) 중에 분산시키고, 거기에 1,2,4-트리아졸(290mg)을 빙욕 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 생성물에 디메틸포름아미드(5ml) 중 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2,3-에폭시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2H(1H,3H)-이미다졸론(0.82g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 용액을 냉각한 후, 냉각수(30ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 혼합하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 44; 0.30g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 5.18(1H,d,J=14Hz), 5.31(1H,br), 6.75(1H,d,J=3Hz), 6.90(1H,d,J=3Hz), 6.99-7.32(3H,m), 7.43-7.51(1H,m), 7.75(1H,s), 7.80-7.85(3H,m), 7.97(2H,d,J=9Hz), 9.07(1H,s)
[작용예 45]
작용예 44에서 수득된 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 44)을 작용예 10에서와 동일한 촉매성 수소화를 수행하여 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸리논(화합물 45)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08(3H,d,J=7Hz), 3.70-4.19(4H,m), 4.53(1H,d,J=14Hz), 4.72-4.88(1H,m), 5.10-5.26(2H,m), 6.97-7.45(4H,m), 7.68(2H,d,J=9Hz), 7.76(1H,s), 7.82(1H,s), 7.83(2H,d,J=9Hz), 8.97(1H,s)
[작용예 46]
1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메탄술포닐옥시-1-메틸프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(20mg)을 디메틸포름아미드(10ml) 중에 용해시키고, 거기에 1H-1,2,4-트리아졸(83mg) 및 탄산칼륨(168mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고, 물(15ml), 1N-염산(15ml×2) 및 염화나트륨 포화 수용액(15ml)으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:에틸 아세테이트)로 정제한다. 목적 분획을 농축하고 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정형 분말인 1-[(1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1-테트라졸릴)페닐]-2(1H,3H)-이미다졸론(화합물 44, 65mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 5.18(1H,d,J=14Hz), 5.32(1H,br), 6.75(1H,d,J=3Hz), 6.90(1H,d,J=3Hz), 7.00-7.27(3H,m), 7.43-7.51(1H,m), 7.75(1H,s), 7.80-7.84(3H,m), 7.97(2H,d,J=9Hz), 9.06(1H,s)
표 10 내지 14는 본 발명의 화합물 1에 속하는 바람직한 화합물의 군을 나타내지만 본 발명인 상기 화합물들에 국한되는 것은 아니다.
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[제형예 1]
작용예 7에서 수득된 화합물 7을 사용하는 하기 제조를 위한 모든 성분들을 혼합하여, 젤라틴 캡슐로 충진시키므로써 각기 50mg의 양으로 화합물 7을 함유하는 캡슐화된 약제를 제조한다.
작용예 7의 화합물 750mg
락토스100mg
옥수수 전분40mg
스테아르산 마그네슘10mg
총량200mg
[제형예 2]
작용예 10에서 수득된 화합물 10 및 스테아르산 마그네슘을 가용성 전분 수용액을 사용하여 과립으로 제조하여, 건조시켜 락토스 및 옥수수 전분과 혼합하다.
혼합물을 압축 성형하여 하기 제조를 위한 정제를 성형시킨다.
작용예 10의 화합물 1050mg
락토스65mg
옥수수 전분30mg
가용성 전분35mg
스테아르산 마그네슘20mg
총량200mg
[실험예 1]
시험 방법:생후 5주된 Crj:CDF1마우스에 최소 치사량의 캔디다 알비캔스 TA를 정맥내 주입한다. 30% HPCD(히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 용액으로 감염후 즉시 시험 화합물을 1회 경구 투여한다. 활성은 감염 7일후 생존율로부터 리드(Reed)와 무엔치(Muench) 방법에 의해서 계산된 ED50수치로써 표현된다.
결과:표 15 및 16은 마우스에 있어서 캔디다 알비캔스 감염에 대한 본 화합물의 예방 효과를 나타낸다.
[표 15]
PO:경구 투여
[표 16]
PO:경구 투여
본 화합물 또는 그의 염은 낮은 독성 및 탁월한 항진균성을 갖는다. 그러므로, 항진균성 제제로서 포유류의 진균 감염에 대한 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 그들은 농업용 항진균성 제제로서 제공될 수 있다

Claims (24)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    [식중, Ar은 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고; R3은 수소 원자 또는 아실기이고; X는 질소 원자 또는 메틴기이고; A는 Y=Z(Y 및 Z는, 동일하거나 상이하며, 질소원자 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 메틴기이다) 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이고; n은 0 내지 2의 정수이고; 및 Az는 임의 치환된 아졸릴기이다].
  2. 제1항에 있어서, Ar이 할로겐 원자, C1-4할로알킬기, C1-4할로알콕시기, C1-4알킬술포닐기 및 C1-4할로알킬술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 C1-4알킬기이고, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 C2-4알킬렌기를 형성할 수 있고; R3은 수소원자, C1-7알카노일기, C7-15아릴카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C7-15아릴옥시카르보닐기 또는 C8-20아랄킬카르보닐기이고; A는 Y=Z(Y 및 Z는, 동일하거나 또는 상이하고, 질소원자 또는 C1-4알킬기로 임의 치환된 메틴기이다) 또는 C1-4알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이고; 및 Az는 옥소기, 히드록실기, 카르복실기, 임의 에스테르화된 카르복실기, 니트로기, 아미노기, C1-10알카노일 아미노기, 모노-C1-10알킬아미노기, 디-C1-10알킬아미노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐원자, C1-6할로알킬기, C1-6할로알콕시기, 티옥소기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C1-10알카노일기, 페닐기, C1-6알킬페닐기, C1-6알콕시페닐기, 할로페닐기, C1-6할로알킬페닐기 및 C1-6할로알콕시페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 아졸릴기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Az의 아졸릴기가 환-구성 원자로서 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5-원 방향족 복소환기이고 환-구성 원자로서 황 또는 산소원자를 더 함유할 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2중 하나가 수소원자이고 다른 하나가 C1-4알킬기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ar이 결합된 탄소원자가 (R)-형이고, R2가 결합된 탄소원자가 (R)-형인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 질소원자인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar이 할로페닐기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar이 1 또는 2개의 불소원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar이 2-플루오로페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, A가 -CH2-CH2-인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A가 -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Az가, 옥소기, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기 및 C1-6할로알킬옥시-페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의 치환된, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴기인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Az가 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ'으로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I']
    [식중, Ar' 이 모노플루오로페닐 또는 디플루오로페닐기이고; A'이 -N=CH-, -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고; 및 Az'가 옥소기, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기 및 C1-6할로알킬옥시페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의 치환된 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴기이다].
  17. 제16항에 있어서, A'이 -CH2-CH2-이고; 및 Az'가 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-이미다졸리디논 또는 그의 염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-이미다졸리디논 또는 그의 염인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, 1-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-3-[4-(2H-2-테트라졸릴)페닐]-2-이미다졸리디논 또는 그의 염인 화합물.
  21. 하기로 이루어진 제1항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 제조방법;
    (1) 화학식 Ⅱ로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅲ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 경우에 따라 R3이 수소가 아닌 경우 아실화시키거나;
    [화학식 II]
    [식중, Ar은 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2가 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성할 수 있고; A는 Y=Z(Y 및 Z는, 동일하거나 상이하며, 질소원자 또는 저급 알킬기로 임의 치화노딘 메틴기이다) 또는 저급 알킬기로 임의 치환된 에틸렌기이고; n은 0 내지 2의 정수이고; 및 Az는 임의 치환된 아졸릴기이다]
    [화학식 III]
    [식중, X는 질소원자 또는 메틴기이다]
    (2) 화학식 Ⅳ로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅴ'으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 경우에 따라 R3이 수소가 아닌 경우 아실화를 수행하거나;
    [화학식 IV]
    [식중, Ar은 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2가 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성할 수 있고; 및 X는 질소원자 또는 메틴기이다],
    [화학식 V']
    [식중, A는 -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고; n은 0 내지 2의 정수이고; 및 Az는 임의 치환된 아졸릴기이다], 또는
    (3) 화학식 Ⅰ으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 환원시키고, 경우에 따라 R3이 수소가 아닌 경우 아실화를 수행한다:
    [화학식 I'']
    [식중, Ar은 임의 치환된 페닐기이고; R1및 R2는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2가 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성할 수 있고; R3은 수소원자 또는 아실기이고; X는 질소원자 또는 메틴기이고; n은 0 내지 2의 정수이고; 및 Az는 임의 치환된 아졸릴기이다].
  22. 약리학적 유효량의 제1항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 담체 및 희석제를 함유하는 약학적 조성물.
  23. 약리학적 유효량의 제1항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것으로 이루어진 진균 감염의 예방 또는 치료 방법.
  24. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 항진균제의 제조를 위한 활성 성분으로서의 제1항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
KR1019970705117A 1995-02-17 1996-02-15 야졸 화합물, 그의 생성법 및 용도 KR19980701721A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP95-29579 1995-02-17
JP2957995 1995-02-17
JP28531895 1995-11-01
JP95-285318 1995-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980701721A true KR19980701721A (ko) 1998-06-25

Family

ID=26367798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970705117A KR19980701721A (ko) 1995-02-17 1996-02-15 야졸 화합물, 그의 생성법 및 용도

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6034248A (ko)
EP (1) EP0809640A1 (ko)
KR (1) KR19980701721A (ko)
CN (1) CN1087017C (ko)
RU (1) RU2145605C1 (ko)
TW (1) TW318841B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190013876A (ko) * 2016-05-27 2019-02-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW318841B (ko) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0973768B1 (en) * 1997-03-31 2003-07-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and their use
WO2000018401A1 (fr) 1998-09-29 2000-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition de medicament antimycotique
HUP0400725A2 (hu) 2000-12-26 2004-07-28 Ranbaxy Laboratories Limited Szubsztituált 1,2,4-tiazol-3(2H,4H)-tion-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
IN191819B (ko) * 2001-07-19 2004-01-03 Ranbaxy Lab Ltd
IN192526B (ko) * 2001-09-25 2004-04-24 Ranbaxy Lab
US7028055B2 (en) * 2002-03-22 2006-04-11 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for improving transaction specification by marking application states
EA200401336A1 (ru) * 2002-04-12 2006-02-24 Ранбакси Лабораторис Лимитед Производные 2,2,4-тризамещенного тетрагидрофурана в качестве противогрибковых средств
WO2003086271A2 (en) * 2002-04-17 2003-10-23 Ranbaxy Laboratories Limited Azole derivatives as antifungal agents
US8022617B2 (en) * 2005-11-30 2011-09-20 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
US8987315B2 (en) 2009-12-31 2015-03-24 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8412750D0 (en) * 1984-05-18 1984-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (ko) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW297813B (ko) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2134417A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-23 Katsumi Itoh Optically active azole derivatives, their production and use
EP0746318A1 (en) * 1994-02-25 1996-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives
CA2150533A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-01 Katsumi Itoh Production of optically active triazole compounds and their intermediates
TW318841B (ko) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190013876A (ko) * 2016-05-27 2019-02-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론

Also Published As

Publication number Publication date
CN1087017C (zh) 2002-07-03
TW318841B (ko) 1997-11-01
RU2145605C1 (ru) 2000-02-20
US6034248A (en) 2000-03-07
CN1175950A (zh) 1998-03-11
EP0809640A1 (en) 1997-12-03
US6362206B1 (en) 2002-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567982B1 (en) Azole compounds, their production and use
EP1280795B1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP0548553A1 (en) Optically active azole compounds, their production and use
US7189858B2 (en) N-phenyl substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP0657449B1 (en) Azole compounds, their production and use as antifungal agents
KR19980701721A (ko) 야졸 화합물, 그의 생성법 및 용도
JP3108997B2 (ja) アゾール化合物、その製造法および用途
JPH1045750A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
EP0659751A1 (en) Optically active azole derivatives, their production and use
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
WO1996025410A1 (en) Azole compounds, their production and use
KR19990023952A (ko) 트리아졸 유도체 또는 그 염
JP3056412B2 (ja) アゾール化合物およびその用途
KR100381950B1 (ko) 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및상기화합물을유효성분으로함유하는의약
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
KR19990072339A (ko) 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및이화합물을유효성분으로함유하는의약
EP0234499A2 (en) Antifungal azolylpropanol derivatives
JPH08104676A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
JPH07228574A (ja) 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途
JPH02152972A (ja) １−（３−置換−２−フェニルプロピル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
JPH11130758A (ja) トリアゾール誘導体またはその塩
JPH08253452A (ja) 光学活性トリアゾール誘導体の製造法およびその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
SUBM Submission of document of abandonment before or after decision of registration