KR19990023952A

KR19990023952A - 트리아졸 유도체 또는 그 염

Info

Publication number: KR19990023952A
Application number: KR1019980034971A
Authority: KR
Inventors: 야수시 카네코; 수나오 타케다; 미노루 토키자와; 히로미치 에토; 카주야 이시다; 카주노리 마에바시; 마사루 마츠모토; 타케미츠 아사오카; 수수무 사토
Original assignee: 타이도 나오카타; 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-27
Publication date: 1999-03-25
Also published as: EP0899265A1; DE69811018T2; EP0899265B1; CN1210857A; US6008239A; CA2246125A1; TW438784B; DE69811018D1

Abstract

다음 일반식(1)으로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약.

[식중, R¹은 저급알킬기 또는 저급 아랄킬기를 나타내고, R²는 수소원자, 저급알킬기, 아랄킬기, 또는 아실기를 나타내고, X¹및 X²는 서로 같거나 상이한 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내고, m은 1∼5의 정수를 나타낸다.]

상기 화합물은 항진균 활성이 높고, 포유동물의 진균에 의한 감염증의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

트리아졸 유도체 또는 그 염(TRIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF)

본 발명은, 우수한 항진균 작용과 높은 안전성을 갖는 트리아졸 유도체 또는 그 의 염 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.

진균증에는 각종 백선, 완선, 건선, 피부 칸디다증 등으로 대표되는 피부 질환과, 진균성 수막염, 진균성 호흡기감염증, 진균혈증, 요로 진균증 등으로 대표되는 심재성 진균증이 있다. 이중 칸디다증이나 아스페르질루스증 등의 심재성 진균증은, 암화학 요법제, 면역 억제제의 잦은 사용, HIV 감염 등에 의한 생체내 면역의 저하 등에 의해, 특히 근년 증가하는 경향이며, 이들 균에 유효한 약제가 요망되고 있다. 현재, 아스페르질루스균(Aspergillus spp.) 및 칸디다균(Candida spp.)에 유효한 약제는 거의 없다. 이러한 심재성 진균증의 치료약으로서는, 종래, 암포테리신 B, 아졸계의 풀루코나졸 및 이트라코나졸 등이 알려져 있으나, 모두 안전성이나 항진균 작용의 점에서 문제가 있었다. 따라서, 아스페르질루스균 및 칸디다균에 유효한 항진균제가 요망되고 있다. 현재, 보다 유효한 아졸계의 개발이 행해지고 있으며, 예를 들면, 히드록시에틸기를 갖는 화합물로서는 일본국 특개평 247944/1994호 공보 등, 디플루오로메틸렌기를 갖는 화합물로서는 일본국 특개소 163374/1984호 공보, 일본국 특개평 163269/1993호 공보가 알려져 있다. 또, 3급 히드록시기가 치환된 화합물로서는, 환상 화합물로서 일본국 특개평 217778/1996호 공보 및 일본국 특개평 333367/1996호 공보 등, 아실 화합물로서 일본국 특개평 104676/1996호 공보 및 일본국 특개평 183769/1997 공보 등에 기재의 화합물이 알려져 있지만, 충분히 만족할 만한 것이 아니다.

따라서, 본 발명의 목적은, 안전성이 높은 아스페르질루스균 및 칸디다균에 유효한 항진균작용을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다.

이러한 실상에 있어서, 본 발명자들은, 수많은 트리아졸 유도체 및 이들의 염을 합성하고, 아스페르질루스균 및 칸디다균에 유효한 항진균작용에 대해서 검토한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 트리아졸 유도체 및 이들의 염이 아스페르질루스균 및 칸디다균을 포함한 진균류에 대해 우수한 항균 작용을 가지며, 또한, 안전성도 높은 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명의 제 1목적은 다음 일반식(1)

으로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 2목적은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 제 3목적은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 4목적은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 5목적은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 진균 감염증의 치료방법을 제공하는 것이다.

발명의 트리아졸 유도체(1)에 있어서, R¹또는 R²로 표시되는 저급알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 1∼4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.

또한, X¹및 X²의 할로겐원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다.

R¹및 R²의 아랄킬기로서는 탄소수 7∼11의 아랄킬기를 들 수 있고, 이중 페닐C_1-5-알킬기가 보다 바람직하고, 구체예로서는 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.

R²의 아실기로서는 탄소수 2∼10의 아실기, 아세틸기, 프로파노일기, 옥타노일기 등의 탄소수 2∼10의 알카노일기 및 벤조일기 등의 탄소수 7∼10의 아로일기 등을 들 수 있고, 이 중 본 발명에서는 탄소수 2∼10의 알카노일기가 보다 바람직하고, 아세틸기가 특히 바람직하다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1)에 있어서, R¹으로서는 메틸기, 에틸기, 벤질기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다. R²로서는 할로겐원자, 메틸기, 벤질기 및 아세틸기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다. X¹또는 X²로서는 할로겐원자가 바람직하고, 특히 불소원자가 바람직하다. 또한 n은 0 또는 2가 바람직하고, m으로서는 1∼3이 바람직하고, 특히 2가 바람직하다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1)의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으며, 염산염, 질산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 숙신산염, 젖산염 등을 들 수 있다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1)에는 부제탄소원자에 의한 광학 활성이 존재하나, 라세미체, 광학 활성체의 어느 것도 포함된다. 또, 이들의 화합물의 수화물도 포함한다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1) 또는 그 염은, 예를 들면 하기 반응식을 따라 제조할 수 있다.

[식중, R¹, R², X¹, X²및 m은 전술한 바와 같다]

즉, 화합물(2)을 히드록시알킬티오화하여 화합물(3)으로 하고, 이를 알킬화, 아랄킬화 또는 아실화하여 화합물(4)로 하고, 화합물(3) 또는 화합물(4)을 불소화하여 화합물(5)에 유도하고, 화합물(5)을 에폭시화하여 화합물(6)으로 한 후, 화합물(6)을 트리아졸화함으로서 화합물(7)로 유도할 수 있다. 또한, 화합물(4)은 화합물(2)을 직접 알킬옥시알킬티오화, 아랄킬옥시알킬티오화 또는 아실옥시알킬티오화함으로서도 얻어질 수 있다. 화합물(7)을 알킬화하면 본 발명 화합물(1a)가 얻어지며, 생성 화합물(1a)를 산화하면 본 발명 화합물(1b)로 전환할 수 있다.

보다 구체적으로는 화합물(3)은, 예를 들면 알드릿치사의 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논(2)을 히드록시알킬티오화함으로서 제조할 수 있다. 히드록시알킬티오화의 시약으로서는 2-메르캅토에탄올 등의 ω-메르캅토알코올을 사용할 수 있고, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨(NaH)등을 사용할 수 있다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비수 극성용매나 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르계 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다. 반응 온도는 -40℃∼용매의 비점이지만, 바람직하게는 20∼60℃이다.

화합물(4)은, 화합물(3)을 용매중, 알킬화, 아랄킬화 또는 아실화함으로서 제조할 수 있다. 알킬화제로서는, 메틸아이오다이드, 프로필아이오다이드 등의 알킬할라이드나 디메틸술페이트 등의 황산 에스테르류를 사용할 수 있고, 아랄킬화제로서는 벤질브로마이드나 페네틸클로라이드 등의 아랄킬할라이드 등을 사용할 수 있다. 아실화 시약으로서는 아세틸클로라이드, 프로피오닐 클로라이드 등의 아실할라이드나 무수 아세트산 등의 산무수물을 사용할 수 있다. 용매로서는 피리딘과 같은 염기성 용매를 단독으로 사용할 수 있고, 또한 탄산칼륨, 수산화나트륨으로 대표되는 염기의 존재하 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매나 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -40℃∼용매의 비점이나, 바람직하게는 20∼60℃이다.

화합물(4)는 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논(2)를 직접 알킬옥시알킬티오화, 아랄킬옥시알킬티오화 또는 아실옥시알킬티오화하여 제조할 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논(2)과 2-메틸옥시에탄티올(J. Med. Chem. 39, 1253(1996))등의 알킬옥시알킬티올, 동일하게 합성한 벤질옥시에탄티올 등의 아랄킬옥시알킬티올 또는 2-아세톡시에탄티올(J. Chem. Soc., 817 (1952))등의 아실옥시알킬티올을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기존재하에 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 비수 극성용매나, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매중 반응시킴으로서 합성할 수 있다. 바람직한 염기로서는 탄산칼륨, 바람직한 용매로서는 메탄올을 들 수 있다. 반응 온도는 -40℃∼용매의 비점이나, 바람직하게는 20∼60℃이다.

화합물(5)는 화합물(3) 또는 화합물(4)를 용매중 할로겐화 시약과 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 할로겐화 시약으로서는 불소화시약이 바람직하고, 불소화시약으로서는 불소 가스, 퍼클로릴 플루오라이드, 불소화칼륨, 스프레이-드라이 불소화칼륨, 냉동건조 불소화칼륨, 테트라알킬암모늄플루오라이드, 트리스(디메틸아미노)술파(트리메틸실릴)디플루오라이드, N-플루오로피리돈, N-플루오로-N-알킬알렌술폰아미드, N-플루오로퀴누크리디늄염, N-플루오로퍼플루오로알킬술폰이미드, N-플루오로살툼, 불소화 크세논, N-플루오로피리디늄염, N-플루오로피리디늄 술폰네이트 등을 들 수 있고, 그의 시판품으로서는, 오노다 플로리네이트(Onoda Fluorinates) FP-T300, FP-T500, FP-T700, FP-B300, FP-B500, FP-B700, FP-B800 (상품명, Chichibu Onoda Co., Ltd.의 제품), MEC-01, MEC-02, MEC-03, MEC-04, MEC-05(상품명, Daikin Industries, Ltd. 제품)등을 들 수 있다. 불소화시약의 사용량은, 화합물(4)의 1몰에 대해 2∼20당량이 바람직하다. 용매로서는 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있고, 특히 1,1,2-트리클로로에탄이 바람직하게 사용될 수 있다. 반응 온도는 78℃∼용매의 비점이나, 바람직하게는 80∼100℃이다. 또, 수율을 향상시키기 위해서 루이스산 또는 염기를 사용할 수 있다. 루이스산으로서는 염화알루미늄, 염화아연, 염화주석 등을 사용할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨헥사메틸디실라잔 등을 사용할 수 있다.

화합물(6)은 용매중, 화합물(5)에 대해서 2∼5당량의 알칼리 존재하 1∼2당량의 트리메틸술폭소늄 아이오다이드나 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 등의 에폭시메틸렌화제를 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 용매로서는 디메틸술폭시드(DMSO)나 테트라히드로푸란 등이 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드 등을 사용할 수 있고, 특히 수소화나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 -100℃∼용매의 비점이지만, 바람직하게는, -40∼50℃이다.

화합물(7)은 화합물(6)을 용매중 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸 또는 그의 알칼리 금속염과 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, tert-부톡시칼륨 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이나, 바람직하게는 20∼60℃이다.

화합물(1a)는 화합물(7)을 알킬할라이드 등을 사용하여 염기 존재하에 알킬화함으로서 제조할 수 있다. 알킬할라이드의 예로서는 메틸아이오다이드, 에틸아이오다이드, 프로필아이오다이드, 벤질클로라이드 등을 사용할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨(NaH) 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF)등의 비수 극성용매나, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF)등의 에테르계 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 DMF이다. 반응 온도는 -40℃∼용매의 비점이나, 바람직하게는 0∼20℃이다

화합물(1b)는 화합물(1a)에 대해 2당량 이상, 바람직하게는 2.2∼2.3당량의 산화제를 사용하여 산화함으로서 제조할 수 있다. 산화제로서는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소 용액, 퍼아세트산, 테트라프로필암모늄 퍼루테늄, 4산화오스뮴, 과망간산칼륨, 옥손 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 사염화탄소 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -40℃∼용매의 비점이나, 바람직하게는 0∼50℃이다. 또, 수율을 향상시키기 위해서 촉매로 3염화루테늄, 이산화세렌, 탕스텐산나트륨, 몰리브덴산나트륨, 산화바나듐 등을 사용할 수 있다.

상기 반응에서 반응 혼합물로부터 목적물을 분리하는 수단은 특히 제한되지 않으며, 예를 들면 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 행할 수 있다. 또한 목적 화합물의 소망의 염으로 변환하는 것도 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1) 또는 그의 염은 인 비트로(in vitro) 및 인 비보(in vivo)에 있어서 아스페르질루스균 및 칸디다균을 포함하는 진균류에 대해 우수한 항균 작용을 나타내고, 또한 안전성도 높기 때문에 여러 가지 진균감염증의 예방 및 치료용의 의약으로서 유용하다.

본 발명 화합물은 필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하고, 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 현탁제, 주사제, 좌제, 외용제 등의 각종 제형의 의약 조성물로 할 수 있다. 고형 제제를 제조하기 위하여는 본 발명 화합물에 부형제, 또한 필요에 따라, 결합제, 붕괴제, 증량제, 피복제, 당의제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 정제, 과립제, 캅셀제, 좌제 등으로 하는 것이 바람직하다. 주사제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물을 주사용 증류수 등의 수성 담체에 미리 용해, 분산, 유화 등으로 하거나, 또는 주사용의 분말로 하여 사용할 때에 용해하면 좋다.. 주사제의 투여 방법으로서는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 피하 투여, 정주점적을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 투여량은, 투여 방법, 증상, 환자의 연령. 체중 등에 따라 다르나, 성인 1인 당 0.1∼100 mg으로 하는 것이 바람직하다.

[실시예]

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.

참고예 1

2',4'-디플루오로-2-(2-메톡시에틸)티오아세토페논의 합성

2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논 (2.7 g, 0.014 mo1) 및 (2-메톡시에탄티올 (J. Med. Chem. 39, 1253(1996)) (1.4 g, 0.015 mo1)의 메탄올(50 ㎖)용액에 빙냉하에 탄산칼륨 (2.3 g, 0.016 mo1)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료후, 불용물을 여과하고, 여액을 감압하에 증류했다. 얻어진 잔사를 에테르에 희석하고, 수세후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 증류하여 무색 유상물로서 2',4'-디플루오로-2-(2-메톡시에틸)티오아세토페논 (2.3 g, 수율 67.0%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 2.71(2H, t, J=6.4Hz), 3.38(3H, s), 3.56(2H, t, J=6.4Hz),

3.84(2H, d, J=2. 4Hz), 6.7-7.1(2H, m), 7.7-8.1(1H, m).

참고예2

2,2-디플루오로-2',4'-디플루오로-2-(2-메톡시에틸)티오아세토페논의 합성

2',4'-디플루오로-2-(2-메톡시에틸)티오아세토페논(1.00g, 0.004 ㎖)의 1,1,2-트리클로로에탄 (50 ㎖)용액에 내부온도 85℃에서 N-플루오로-4-메틸피리디늄-2-술포네이트(Daikin Industries, Inc. 제품, MEC-02) (2.17g, 0.011 mol)을 소량씩 가하고, 내부온도 100∼110℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 에테르에 희석하고, 불용물을 제거하고, 에테르 용액을 수세후, 황산 마그네슘에서 건조하고, 감압하에 증류했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마트그래피에 걸고, 클로로포름 용출부에서 담황색 유상물로서, 2,2-디플루오로-4'-디플루오로-2-(2-메톡시에틸)티오아세토페논(0.43 g, 수율39.0%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 3.08(2H, t, J=6.2Hz), 3.46(3H, s), 3.64(2H, t, J=6.2Hz),

6.7-7.1(2H, m), 7.7-8.1(1H, m)

참고예3

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-2,3-에폭시프로판의 합성

60% NaH (2.2 g, 0.055 mo1)의 THF (60 ㎖) - DMSO (120 ㎖) 현탁액을 외부온도 50℃로 가온하고, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (12.1 g, 0.055 mol)을 소량씩 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반한 후, -20℃에 냉각하고, 2,2-디플루오로-2',4'-디플루오로-2-(2-메톡시에틸)티오아세토페논 (13.0 g, 0.046 mo1)의 THF (60 ㎖)용액을 적하하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출했다. 에테르 용액을 수세후, 황산마그네슘에서 건조하고, 감압하 증류하여 담황색 유상물로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-2, 3-에폭시프로판 (13.0 g, 수율 95.4%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 2.6-2.8(1H, m), 3.01(2H, t, J=6.4Hz), 3.35(3H, s),

3.4-3.7(3H, m), 6.6-7.1(2H, m), 7.4-7.7(1H, m).

참고예4

합성

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로1-[(2-메톡시에틸)티오]-2,3-에폭시프로판 (13.0 g, 0. 044 mol)의 DMSO (100 ㎖)용액에 1,2,4-트리아졸 (7.6 g, 0.11 mol) 및 탄산칼륨 (15.2 g, 0.11 mo1)을 가하고, 실온에서 12시간, 이어서 외부 온도 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료후, 에테르에 희석하고, 불용물을 여과하고, 에테르 용액을 수세후, 황산 마그네슘에서 건조하고, 감압하에 증류했다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르-에틸아세테이트로 재결정하여 무색 결정으로서 g, 수율 12.0%)를 얻었다.

융점: 80∼81℃

IR(KBr)ν_maxcm^-1: 1130

MS(FAB) : 366(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 3.01(2H, t, J=6.6Hz), 3.35(3H, s), 3.58(2H, t, J=6.6Hz),

4.81(1H, d, J=14.5Hz), 5.29(1H, d, J=14.5Hz), 5.80(1H, s), 6.5-6.9(2H, m),

7.6-7.9(1H, m), 7.80(1H, s), 8.09(1H, s).

실시예1

H-1,2,4-트리아졸의 합성

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 (1.0 g, 2.74 mmo1)을 빙냉하에 60% 수소화나트륨 (131 mg, 3.29 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖)용액에 적하하고, 실온에서 30분 교반했다. 이어서, 빙냉하에 메틸아이오다이드 (516 mg, 3.56 mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조후, 감압하에 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(클로로포름 : n-헥산 = 50 : 1)에서 분리 정제하여 황색 유상물의H-1,2,4-트리아졸 (888 mg, 수율 86.0%)를 얻었다.

MS(FAB) : 380(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.34(3H, s), 3.56(2H, t, J=7Hz),

3.73(3H, t, J=2Hz), 5.09(2H, t, J=15Hz), 6.6-6.9(2H, m), 7.4-7.7(1H, m),

7.79(1H, s), 7.99(1H, s).

실시예 2

H-1,2,4-트리아졸의 합성

실시예 1에서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 대신에 1-{[2-(벤질옥시)에틸]티오}-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여 무색 유상물의H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.

MS(FAB) : 456(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 2.99(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=6Hz), 3.71(3H, s),

4.50(2H, s), 5.07(2H, br.s), 6.64-6.90(2H, m), 7.64(5H, s), 7.47-7.64(1H, m),

7.77(1H, s), 7.98(1H, s)

실시예 3

2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올의 합성

실시예 1에서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 대신에 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여 무색 결정의 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올을 얻었다.

융점 : 76∼79 ℃

IR(KBr)ν_maxcm^-1: 3111, 1612, 1506, 1132

MS(FAB) : 366(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 2.98(2H, t, J=5.9Hz), 3.5-4.0(5H, m), 5.09(2H, s),

6.6-7.0(2H, m), 7.4-7.8(1H, m), 7.81(1H, s), 7.99(1H, s).

실시예 4

2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올의 합성

실시예 1에서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 대신에 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-히드록시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하고, 또한 메틸아이오다이드 대신에 에틸아이오다이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여 무색 유상물의 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올을 얻었다.

MS(FAB) : 380(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 1.32(3H, t, J=6.8Hz), 2.95(2H, t, J=6.4Hz),

3.7-4.2(5H, m), 4.96(1H, d, J=14.0Hz), 5.23(1H, d, J=14.0Hz), 6.6-7.0(2H, m),

7.5-7.8(1H, m), 7.77(1H, s), 7.97(1H, s).

실시예 5

2-{[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올의 합성

실시예 1에서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 대신에 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-히드록시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하고, 또한 메틸아이오다이드 대신에 벤질아이오다이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여 무색 유상물의 2-{[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올을 얻었다.

MS(FAB): 442(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 2.99(2H, t, J=6.4Hz), 3.6-3.9(2H, m), 4.9-5.2(4H, m),

6.6-7.0(2H, m), 7.2-7.5(5H, m), 7.5-7.8(1H, m), 7.79(1H, s), 7.94(1H, s).

실시예 6

2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}에틸 아세테이트의 합성

실시예 1에서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-[(2-메톡시에틸)티오]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 대신에 2-{[(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여 무색 유상물의 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}에틸 아세테이트를 얻었다.

MS(FAB): 408(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 2.08(3H, s). 3.42-3.54(2H, m), 3.75(3H, s),

4.54(2H, t, J=6Hz), 5.16(1H, d, J=15Hz), 5.31(1H, d, J=15Hz),

6.78-6.91(2H, m), 7.26-7.58(1H, m), 7.78(1H, s), 8.05(1H, s).

실시예 7

H-1,2,4-트리아졸의 합성

H-1,2,4-트리아졸 (800 mg, 2.1 mmo1)의 디클로로메탄 (10 ㎖)용액에 실온에 85% m-클로로퍼벤조산 (1.25g, 5.09 mmo1)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 중조수를 가하고, 교반했다. 디클로로메탄 용액을 분액하고, 수세후, 황산 마그네슘에서 건조하고, 감압하에 증류했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼에 분리 정제하여 황색 유상물의H-1,2,4-트리아졸 (700mg, 수율 81.0%)를 얻었다.

MS(FAB) : 412(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 3.39(3H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.75(3H, s),

3.88(2H, t, J=6.0Hz), 5.18(1H, d, J=15.0Hz), 5.31(1H, d, J=15.0Hz),

6.8-7.0(2H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.79(1H, s), 8. 06(1H, s)

실시예 8

1-[3-{[2-(벤질옥시)에틸]술포닐}-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디플루오로-2-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸의 합성

실시예 7에서, 대신에H-1,2,4-트리아졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 유상물의 1-[3-{[2-(벤질옥시)에틸]술포닐}-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디플루오로-2-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.

MS(FAB): 488(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.73(3H, s), 3.94(2H, t, J=6Hz),

4.56(2H, s), 5.18(2H, d, J=15Hz), 5.35(2H, d, J=15Hz), 6.67-6.95(2H, m),

7.33(5H, s), 7.51-7.75(1H, m), 7.77(1H, s), 8.05(1H, s).

실시예 9

2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}-1-에탄올의 합성

실시예 7에서, 대신에 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 결정의 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}-1-에탄올을 얻었다.

융점: 108∼110℃

IR(KBr)ν_maxcm^-1: 3200, 1614, 1500, 1336

MS(FAB): 398(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 2.95(1H, t, J=6.4Hz), 3.3-3.6(2H, m), 3.75(3H, s),

4.0-4.4(2H, m), 3.18(1H, d, J=15.6Hz), 5.32(1H, d, J=15.6Hz), 6.6-7.0(2H, m),

7.4-7.7(1H, m), 7.79(1H, s), 8.07(1H, s).

실시예 10

2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}-1-에탄올의 합성

실시예 7에서, 대신에 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 결정의 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}-1-에탄올을 얻었다.

융점: 150∼153℃

IR(KBr)v_maxcm^-1: 3122, 1612, 1500, 1336

MS(FAB): 412(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 1.36(3H, t, J=6.8Hz), 2.55(1H, br.s), 3.4-3.5(2H, m),

3.9-4.1(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.4Hz), 5.21(1H, d, J=15.6Hz),

5.30(1H, d, J=15.6Hz), 6.7-7.9(1H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.78(1H, s),

8.02(1H, s).

실시예 11

2-{[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}-1-에탄올의 합성

실시예 7에서, 대신에 2-{[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}-1-에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 결정의 2-{[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}-1-에탄올을 얻었다.

융점: 144∼145℃

IR(KBr)v_maxcm^-1: 3191, 1614, 1500, 1340

MS(FAB): 474(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 2.50(1H, br.s), 3.3-3.5(2H, m), 4.11(2H, t, J=5.4Hz),

5.05(1H, d, J=9.8Hz), 3.12(1H, d, J=9.8Hz), 5.31(1H, d, J=15.6Hz),

5.46(1H, d, J=15.6Hz), 6.7-7.9(2H, m), 7.3-7.5(5H, m), 7.5-7.7(1H, m),

7.80(1H, s), 8.03(1H, s).

실시예 12

2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}에틸아세테이트의 합성

실시예 7에서, 대신에 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티오}에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 유상물의 2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]술포닐}에틸아세테이트를 얻었다.

MS(FAB): 440(M+H)

¹H-NMR(CDC1₃)δ : 2.08(3H, s), 3.42-3.54(2H, m), 3.75(3H, s),

4.54(2H, t, J=6Hz), 5.16(1H, d, J=15Hz), 5.31(1H, d, J=15Hz),

6.78-6.91(2H, m), 7.26-7.58(1H, m), 7.78(1H, s), 8.05(1H, s).

시험예 1 : 칸디다 알비칸(Candida albicans)에 대한 작용(in vitro)

96 웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 10% 소태아 혈청 첨가 MEM(글루타민, 탄산염 함유)에 조제한 약제 희석액을 75㎕ 붓고, 다시 동일 배지에서 현탁한 4 × 10⁴cells/㎖의C. albicansATCC 44859를 75㎕를 가하고, 탄산가스 인큐베이터에 37℃에서 24시간 배양했다. 배양후,C. albicans의 형태 변화를 거꾸로 세운 현미경하에서 관찰하고, 약제 무첨가의 대조에 대해 명백하게, 균사형 발육을 억제한 최소 약제 농도를 종말점(ng/㎖)으로 하였다.

시험예 2 아스페르질루스 푸미가투수(Aspergillus fumigatus)에 대한 작용(in vitro)

96 웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 0.165M의 MOPS함유RPMI 1640배지 (글루타민, 페놀 레드 함유, 탄산염 불함유 ; pH7)에 조제한 약제 희석액을 100㎕을 붓고, 다시 동일 배지에서 현탁한 6.0 × 10⁴conidia/㎖의A. fumigatusIFM 40808 포자액을 100㎕ 가하고, 35℃에서 24시간 배양했다. 배양후, 약제 무첨가의 대조와 비교하여 명백하게 균사의 생육을 억제한 최소 약제 농도를 MIC값(μg/㎖)으로 했다.

시험예 3 아스페르질루스 플라부스(Aspergillus flavus)에 대한 작용(in vitro)

96 웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 0.165M의 MOPS함유 RPMI 1640 배지(글루타민, 페놀 레드 함유, 탄산염 불함유; pH7)에 조제한 약제 희석액을 100㎕ 붓고, 다시 동일 배지에서 현탁한 6.0 × 10⁴conidia/㎖의A. flavusIFM 41935 포자액을 100㎕ 가하고, 35℃에서 24시간 배양했다. 배양후, 약제 무첨가의 대조와 비교하여 명백하게 균사의 생육을 억제한 최소 약제 농도를 MIC값(μg/㎖)으로 했다. 시험예 1∼3의 결과를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

시험예 4 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 작용(in vitro)

ICR계 (CRJ: CD-1) 4주령 수컷 마우스를 6시간 절식한 후,C. albicansIFM 40009를 3.0 × 10⁶cells/마우스가 되도록 마우스 꼬리정맥에 접종하여 감염시켰다. 콘트롤군은 1군 10마리, 약제 투여군은 1군 5마리로 하고, 약제는 균접종 1시간 후에 1회, 다시 24시간 후부터 매일 1회씩 합계 4회, 각 1.25 mg/kg를 경구 투여했다. 감염 14일째까지의 생존 상황을 비교했다. 또한, 콘트롤군과 각 약제 투여군의 생존 일수를 Kaplan-Meier법 (Cox mantel test}에 의해 검정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

(*** ; p0.001)

실시예 13 : 정제

실시예 7의 화합물 50 mg

결정 셀루로오즈 50 mg

락토오즈 50 mg

히드록시프로필 셀루로오즈 18 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

합계 170 mg

통상의 방법에 의해서, 상기 조성의 정제를 제조했다. 이 정제는, 필요에 따라 당의정, 필름 코팅정으로 할 수 있다.

실시예 14 : 캅셀제

실시예 7의 화합물 50 mg

경질 무수 규산 25 mg

락토오즈 100 mg

전분 50 mg

탈크 25 mg

합계 250 mg

상기의 성분을 1호 캅셀에 충전하여 캅셀제를 얻었다.

실시예 15 : 과립제

실시예 7의 화합물 50 mg

락토오즈 600 mg

콘스타치 200 mg

카르복시메틸 셀루로오즈 나트륨 20 mg

히드록시프로필 셀루로오즈 130 mg

합계 1000 mg

통상의 방법에 의해 상기 조성의 과립제를 제조했다.

실시예 16 산제

실시예 7의 화합물 50 mg

경질 무수규산 20 mg

침강 탄산칼슘 10 mg

락토오즈 250 mg

전분 70 mg

합계 400 mg

통상의 방법에 의해 상기 조성의 산제를 제조했다.

실시예 17 : 주사제

실시예 7의 화합물 5 mg

경화 피마자유 85 mg

프로필렌 글리콜 60 mg

포도당 50 mg

주사용 증류수 적량

합계 전량 1 ㎖

통상의 방법에 의해서, 상기 조성의 주사제를 제조했다.

실시예 18 정주 점적제

실시예 7의 화합물 50 mg

경화 피마자유 5 g

프로필렌 글리콜 10 mg

포도당 14.5 mg

주사용 증류수 적량

합계 전량 100 ㎖

통상의 방법에 의해서, 상기 조성의 정주 점적제를 제조했다.

본 발명의 트리아졸 유도체 또는 그 염은 항진균 활성이 높고, 이를 유효성분으로 하는 항진균제는 사람을 포함하는 포유류 동물의 진균에 의한 감염증의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims

다음 일반식(1)

[식중, R¹은 저급알킬기 또는 저급 아랄킬기를 나타내고, R²는 수소원자, 저급알킬기, 아랄킬기, 또는 아실기를 나타내고, X¹및 X²는 서로 같거나 상이한 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내고, m은 1∼5의 정수를 나타낸다.]

으로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그 염.
청구항 1기재의 트리아졸 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 함유하는 의약.
제 2항에 있어서, 의약이 항진균제인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1항 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1항 기재의 트리아졸 유도체 또는 그 염의 의약으로서의 용도.
제 1항 기재의 트리아졸 유도체 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 진균증의 예방 또는 치료방법.