JPH03240778A

JPH03240778A - 抗真菌剤

Info

Publication number: JPH03240778A
Application number: JP3592890A
Authority: JP
Inventors: Sadao Oida; 老田　貞夫; Takeo Miyaoka; 宮岡　武男; Kazu Tajima; 田島　和; Hiroshi Yasuda; 安田　紘
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-02-16
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1991-10-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的本発明は、トリアゾリルメルカプトアルコール誘導体（
１）またはその酸付加塩を有効成分とする抗真菌剤に関
するものである。

トリアゾリルメルカプトアルコール誘導体（１）が抗真
菌剤として高い効果を有するトリアゾリルチオエステル
誘導体の合成中間体として用いられることは知られてい
る［特願平ｍｌ−５１３３６号；欧州特許出願公開第３
３２３８７号（１９ｇ９．９．１３）　］。

本発明者らはある種のトリアゾリルメルカプトアルコー
ル誘導体（１）が抗真菌剤であるトリアゾリルチオエス
テル誘導体の合成中間体として用いられるだけでなく、
それ自身で強力でスペクトル幅の広い抗真菌活性を示す
ことを見い出し１本発明を完成した。

発明の構成本発明は１式（１）を有する化合物またはその酸付加塩
を有効成分とする抗真菌剤に関するものである。

Ａｒ式中、八ｒは無置換またはハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれた置換基１〜３個で置換されたフ
ェニル基を示し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
示す。

上記のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素。

または臭素原子があげられる。

低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル。

５ｅｃ−ブチルまたはｔ、ｃｒｔ−ブチルがあげられる
。

式（１）　　を有する好適化合物は、Ａｒについては。

２．４−ジクロロフェニル、２．４−ジフルオロフェニ
ル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフ
ェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フル
オロ−４−（）リフルオロメチル）フェニルまたは４−
　（）ルフルオロメチル〉フェニルであり、とくに好適
には２、　４−ジクロロフェニル、２．４−ジフルオロ
フェニル、２−フルオロ−４−９０ロフエニルｉ　タハ
２−フルオロー４−クロロフェニルである。

Ｒについては水素原子、メチル、プロピルまたはイソプ
ロピル、とくに好適にはメチルである化合物である。

本発明の具体的な好適化合物（１）の例としては１表１
に示すような化合物をあげることが出来る。

本発明のトリアゾリルメルカプトアルコール誘導体（１
）　　は不斉炭素を有しており、光学異性体およびＲが
低級アルキルである場合はジアステレオマーが存在する
。光学異性体は一般的な光学分割の手法により、あるい
は不斉合成の手法によって光学活性な両異性体を得るこ
とが出来る（前掲特許参照）。またジアステレオマーの
分離は１分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の
分離法を用いて行なうことが出来る。

式（１）　　はこれらの異性体の一つまたは混合物を包
合する。

本発明のトリアゾリルメルカプトアルコール誘導体（１
）　　は、そのままで、あるいはその酸付加塩の形状で
抗真菌剤として使用することができ、用いられる酸は例
えば、塩酸、臭化水素酸。

硫酸、硝酸、シコウ酸またはメタンスルホン酸である。

本発明の式（１）を有する化合物の製造は、前掲特許に
記載されている方法の他に以下に示す方法によっても行
なうことが出来る。

（２）（４）（上記式中、　ＡｒおよびＲは前述したものと同意義を
示しｌ　Ｒ’　　はメチル、エチルまたはフェニル基を
示し１Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムを示し
　Ｒ２は水素原子、メチルまたはエチルを示す）すなわ
ち、前掲特許に記載されているエポキシド化合物（２）
に極性溶媒中でチオカルボン酸の金属塩（３）を反応さ
せてチオエステル誘導体（４）に導き、（４）をアルカ
リ条件下で脱アシル化して目的化合物（１〉　を製造す
る方法である。

エポキシド化合物（２）より化合物（４〉　を得る工程
における極性溶媒としては、ジメチルホルムアルデヒド
、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルホキンドまたは
アセトニトリルなどが用いられる。チオカルボン酸の金
属塩（３）は、チオ酢酸、チオプロピオン酸、チオ安息
香酸などの塩が用いられるがチオ酢酸が安価で人手容易
である。金属塩はリチウム、ナトリウム、カリウムの塩
が用いられ、使用される量は化合物（２）に対し１〜３
モル当量である。反応波の塩基性をおさえて副反応を少
なくするため、相当するチオカルボン酸を１〜３モル当
量共存させるとよい。反応温度は５０〜１００℃で１反
応時間は２〜１０時間である。チオエステル誘導体（４
）からメルカプタン誘導体（１）　　を得る脱アシル化
反応は、テトラヒドロフランあるいはメタノールエタノ
ールなどのアルコール類と水との混合溶媒中、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなど
を用いるアルカリ加水分解によって行われる。あるいは
化合物（４）をメタノール、エタノールなどのアルコー
ル類に溶かしてリチウム、ナトリウムなどの金属アルコ
キシドと処理することによっても行われる。

反応は窒素雰囲気下で行われ１反応温度は一５０℃〜２
０℃で１反応時間は５分〜１時間である。

発明の効果イ）本発明の化合物（１）　　の実験カンジダ症に対す
る効果は次の通りである。

カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａ−ｎｓ）　　７〜９　ＸＩＯ’個を接種したマウス（
−群無投与群の２日日の生存率は０％であった。

化合物　　　　　　生存率（％〉製造例１００ケトコナゾール　　　　５０口）本発明の化合物（１）の実験アスペルギルス症に対
する効果は次の通りである。

アスペルギルス・フミガッス（＾ｓｐｅｒｇ　ｉ　Ｉ　
Ｉ　ＩｕｓＦｕｍｉｇａｔｕｓ）　５　ｘｌＱ’個を接
種したマウス（−群１０匹〉　に１．４．２４．４８．
７２．９６時間後薬剤２０ｍｇ／ｋｇを経口投与して感
染後１０日目の生存率を調べた。なお、無投与群の５８
目の生存率は０％であった。

製造例１Ｉｆ）０フルコナゾール　　　　　０ハ）製造例１の化合物６００■／ｋｇを３匹のＤＤＹ系
雄性成熟マウスに単回、経口投与し、７日間観察を行っ
たが金側生存した。

上記のように本発明の化合物（１）はケトコナゾールお
よびフルコナゾールよりすぐれた抗真菌活性を示す。

本発明の化合物（１〉　　は単独で、もしくは他の賦形
材、希釈剤１分散剤などの添加剤と共に。

経口的もしくは非経口的に投与するための剤型として製
剤化して使用される。

投与量、投与回数は症状１年令１体重、投与形態等によ
って異なるが、経口投与の場合には通常は成人１日あた
り５０〜２０００ｍｇ、　　好ましくは１（ＩｃＩ〜６
（ｌ［ｌ　ｍｇを１回または数回に分けて投与すること
が出来る。

以下に化合物（１）　の製造例を示す。

型造例１５５％水素化ナトリウム４．１７ｇ　（９５，５ｍｍｏ
ｌ）をヘキサンで洗いジメチルホルムアミド２０〇−に
懸濁させ０℃で攪拌する。この中ヘチオ酢酸１４．５５
ｇ　（１９１，０ｍｍｏｌｅ）　　をゆっくり流加した
。

水素ガスの発生がおさまったら（２Ｒ，３Ｓ）２−　（
２，４−ジフルオロフェニル〉−３−メチル−２−（（
ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−ｌ−イル）メチル〕
オキシラン１２、００ｇ　（４７，８ｍｍｏｌ）を加え
６５℃で５．５時間加熱した。冷後１反応液に希重曹水
を加え、ベンゼンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
の順で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、残留物１８ｇを得
た。シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ベンゼン（２：１〉〜酢酸エチルで溶出し、
　　（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルチオ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタノール１２．８８ｇ
　（８２％収率）を油状物として得た。

比旋光度〔α〕２Ｄ’１３７°（Ｃ＝０．８０．　ＣＨ
Ｃｌ、）。

ｍａにＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ：１．１０　（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２Ｊ８　　（３）１．　　
Ｓ）、　　４．３２　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）
、　　４．６３　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４）１ｚ）
、　　４．９７　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　５．１０　　（１）１．　　ｓ）
、　　６．５７−７．６０　　（３Ｈ。

ｍ）、　　？、７８　　（２）１．　　ｓ）上で得たア
セチルチオエステル１２．８ｇ　〈３９．１ｍｍｏｌ）
　　を、ナトリウム０．９４ｇ　（４１＋ｎ＋ｎｏｌ）
をメタノール１３０−に溶かした溶液に加え、窒素雰囲
気下０℃で２０分攪拌した。反応終了後ＩＮ−塩酸４３
ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を加えてから酢酸エチルでうすめ
、希重曹水、飽和食塩水の順で洗った。

溶媒を減圧下留去して得られる結晶性残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、融点１７１１８
３　℃を有する目的化合物を９．５１ｇ（８５％収率）
得た。比旋光度およびＮＭＲデータは表２１表３にそれ
ぞれ示した。

製造例１の方法と同様にして、あるいは前掲特許に記載
されている方法にしたがって製造例２〜５の化合物が得
られた。これらの化合物の比旋光度、融点およびＮＭＲ
データを表２１表３に示した。

表　　３表　３　（続き）

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）を有するトリアゾリルメルカプトアルコール誘導体また
はその酸付加塩を有効成分とする抗真菌剤。式中、Ａｒは無置換またはハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれた置換基１〜３個で置換されたフ
ェニル基を示し、Ｒは水素原子あるいは低級アルキル基
を示す。