FI101222B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinolin-2-yylimetoksifenyylijohd annaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

101222

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinolin-2-yylimetok-s if enyy1ij ohdannais ten valmis tamiseksi

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktii-5 visten kinolin-2-yylimetoksifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, 10 O (I) 1 R1 X<

15 C02R3 OH

jossa R1 tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on ι ,xCO ^ xö • · joissa y m tarkoittaa lukua 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; ja 25 R4 tarkoittaa vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai suo- ·*·’; raketjuista tai haaroittunutta alkoksiryhmää, joka sisäl- .·. : tää korkeintaan 4 hiiliatomia; • · · .·.·] ja R3 tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista tai haaroittunut ta alkyyliryhmää, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; 30 ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.

·.·.’· On jo tunnettua, että 4-(kinolin-2-yylimetoksi) fe- ·.· nyylietikkahappojohdannaisilla ja o-substituoiduilla 35 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisilla 2 101222 on lipoksigenaasia inhiboiva vaikutus [ks. EP-julkaisut 344 519 (US-patenttijulkaisu 4 970 215) ja 339 416].

Tämän keksinnön puitteissa edullisia ovat fysiologisesti vaarattomat suolat. Kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 fysiologisesti vaarattomat suolat voivat olla kaavan I mukaisten yhdisteiden mineraalihappojen, karboksyylihappo-jen tai sulfonihappojen kanssa muodostamia suoloja. Erityisen edullisia ovat esimerkiksi suolat vetykloridin, vetybromidin, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfoniha-10 pon, etaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, bent-seenisulfonihapon, naftaleenidisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, maitohapon, viinihapon, sitruunahapon, fu-maarihapon, maleiinihapon tai bentsoehapon kanssa.

Tämän keksinnön piiriin kuuluvia suoloja ovat li-15 säksi metallisuolat, edullisesti suolat yksiarvoisten metallien kanssa, ja ammoniumsuolat. Edullisia ovat alkali-metallisuolat, kuten esimerkiksi natrium- ja kaliumsuolat, sekä ammoniumsuolat.

Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat 20 esiintyä stereoisomeerisissa muodoissa, jotka joko ovat toistensa peilikuvia (enantiomeerit) tai eivät ole toistensa peilikuvia (diastereomeerit). Keksintö koskee sekä • · antipodeja että raseemisia muotoja samoin kuin diastere- omeeriseoksia. Raseemiset muodot samoin kuin distereomee-: : 25 rit voidaan erottaa tunnetulla tavalla stereoisomerialtaan :*·*: yhtenäisiksi aineosiksi (ks. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

• ·

Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, 30 että, sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tarkoittaa alkyyliä, kinolin-2-yylime-toksifenyylijohdannainen, jolla on yleinen kaava II

3 101222 ΓίίΓ''Ό (ιι) xy co2R,i jossa 2 R12 tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-10 ryhmää, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; pelkistetään Grignard-yhdisteellä, jolla on yleinen kaava III, R1-V (III) 15 jossa R1:llä on edellä ilmoitettu merkitys; ja V tarkoittaa tyypillistä Grignard-ryhmää Mg-Z, jossa Z tarkoittaa klooria, bromia tai jodia; 20 inertissä liuottimessa lohkaisten ryhmä V samalla pois, ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tarkoittaa vetyä, saippuoidaan vastaava ’·"· kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyyli, ja ,.)· haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tar- :: : 25 koittaa vetyä, erotetaan enantiomeerisesti puhtaiksi ha- {1·’: poiksi.

• « • · • · * · · « · · · 4 101222

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan valaista esimerkiksi seuraavalla reaktiokaaviolla: 5 f —ft CH2-Mg-Br 'tv - co2ch, 10

Γ ] NaOH

15 HO CO*CH3

J C°P

* · Pelkistykseen soveltuvat liuottimiksi tavanomaiset ..* orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktion olosuh- 25 teissä. Niihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten ;*·*. dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani ja glykoli- dimetyylieetteri, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, heksaani, sykloheksaani ja maaöljyjakeet, sekä • · dimetyyliformamidi. On myös mahdollista käyttää mainittu-30 jen liuottimien seoksia. Edullisia liuottimia ovat tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri.

Pelkistys toteutetaan yleensä lämpötila-alueella -80 - +30 °C, edullisesti alueella -40 - +25 °C.

< I < I

5 101222

Pelkistys tehdään yleensä normaalissa paineessa. On kuitenkin myös mahdollista toteuttaa prosessi yli- tai alipaineessa (esimerkiksi 0,5-5 baarin paineessa).

Ryhmän V lohkaisu toteutetaan Grignard-reaktioiden 5 yhteydessä tavanomaisella menetelmällä ammoniumkloridin vesiliuoksella (ks. J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. painos, s. 836).

Yhdisteet, joilla on yleinen kaava III, ovat sinänsä tunnettuja tai valmistettavissa tavanomaisin menetelmin 10 [ks. K. Niitzel, Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 4. painos, osa 13/2a, Thieme Verlag, Stuttgart 1973, sivulta 53 alkaen; M. S. Kharash ja O. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds; Prentice Hall, New York 1974; Uhlman XII, s. 370; Houben-Weyl, osa XIII/2a, 15 s. 289 - 302; R. I. Trust ja R. E. Ireland, Org. Synth. 53 (1973) 116; O. Grummitt ja E. I. Becker, Org. Synth. Coll. Voi. IV (1963) 771; H. Adkins ja W. Zartman, Org. Synth. Coll. Voi. II (1943) 606].

Grignard-yhdisteitä, joilla on yleinen kaava III, 20 käytetään yleensä 1-3 moolia, edullisesti 1,1 moolia, yhtä moolia kohden yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä.

Yhdisteet, joilla on yleinen kaava II, ovat sinänsä ' ' tunnettuja (ks. EP-julkaisu 414 078) ja niitä voidaan val- mistaa esimerkiksi eetteröimällä yhdisteet, joilla on : : 25 yleinen kaava IV, • · · * « Y: r13-°-^n 0 30 jossa R4:llä on edellä ilmoitettu merkitys ja R13 tarkoittaa tyypillistä hydroksyyliryhmän suojaryhmää, kuten esimerkiksi bentsyyli- tai t-butyyliryhmää; 6 101222 suojaryhmän R13 poiston jälkeen halogeenimetyylikinolii-neilla, joilla on kaava V, on <v> ^/A'n'^ch2-r'" jossa 10 R14 tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria tai bromia; inertissä liuottimessa emäksen ollessa mahdollisesti läsnä .

Suojaryhmien poisto asianmukaisista eettereistä toteutetaan tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi ha-15 jottamalla bentsyylieetterit hydrogenolyyttisesti vetykaa-sulla jossakin edellä esitetyistä inerteistä liuottimista katalysaattorin ollessa läsnä (ks. lisäksi Th. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, New York 1981) .

20 Eetteröinti voidaan toteuttaa inerteissä orgaani sissa liuottimissa emästen ollessa mahdollisesti läsnä.

Eetteröinnissä voidaan käyttää liuottimina inertte-jä orgaanisia liuottimia, jotka eivät muutu reaktion olo-suhteissa. Niihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten il' 25 esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani ja dietyylieette- :1·1 ri, halogeenihiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloori- • · \ metaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloorietaani ja tri-• · kloorieteeni, hiilivedyt, kuten bentseeni, ksyleeni, to- • · lueeni, heksaani, sykloheksaani ja maaöljyjakeet, nitrome-30 taani, dimetyyliformamidi, asetonitriili, asetoni ja hek-sametyylifosforihappotriamidi. On myös mahdollista käyttää liuotinseoksia.

• · ’·’· Eetteröinnissä voidaan käyttää emäksinä epäorgaani- ·.· siä tai orgaanisia emäksiä. Niihin kuuluvat edullisesti .’. 35 alkalimetallihydroksidit, kuten esimerkiksi natrium- ja 7 101222 kaliumhydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidit, kuten esimerkiksi bariumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, kuten natrium- ja kaliumkarbonaatti, maa-alkalimetallikarbonaa-tit, kuten kalsiumkarbonaatti, sekä orgaaniset amiinit 5 (tri-C^-alkyyliamiinit) , kuten trietyyliamiini, ja hete- rosykliset yhdisteet, kuten pyridiini, metyylipiperidiini, piperidiini ja morfOliini.

Emäksinä on mahdollista käyttää myös alkalimetalle-ja, kuten natriumia, sekä niiden hydridejä, kuten natrium-10 hydridiä.

Eetteröinti toteutetaan yleensä lämpötila-alueella 0 - 150 °C, edullisesti alueella +10 - +100 °C.

Eetteröinti tehdään yleensä normaalissa paineessa. On kuitenkin myös mahdollista toteuttaa prosessi ali- tai 15 ylipaineessa (esimerkiksi 0,5-5 baarin paineessa).

Halogenidia käytetään yleensä 0,5-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia, yhtä moolia kohden sen reaktiokump-pania. Emästä käytetään yleensä 0,5 - 5 moolia, edullisesti 1 - 3 moolia, moolia kohden halogenidia.

20 Yhdisteet, joilla on yleinen kaava IV, ovat sinänsä tunnettuja tai valmistettavissa tavanomaisin menetelmin (ks. Chem. Commun. 1972, nro 11, 668).

Myös yhdisteet, joilla on yleinen kaava V, ovat sinänsä tunnettuja tai valmistettavissa tavanomaisin mene-:: ' 25 telmin [ks. Chem. Ber. 120 (1987) 649].

< i ·’·* Karboksyylihappoestereiden saippuointi toteutetaan • · tavanomaisin menetelmin käsittelemällä esterit tavanomai- • · • · .V silla emäksillä inerteissä liuottimissa.

• ·

Saippuointiin soveltuvat emäksiksi tavanomaiset 30 epäorgaaniset emäkset. Niihin kuuluvat edullisesti alkali-ja maa-alkalimetallihydroksidit, kuten esimerkiksi natrium-, kalium- ja bariumhydroksidi, sekä alkalimetallikar- • · V. bonaatit, kuten natrium- ja kaliumkarbonaatti ja natrium- '.· vetykarbonaatti. Erityisen edullisesti käytetään natrium- 35 tai kaliumhydroksidia.

» 8 101222

Saippuointiin soveltuvat liuottimiksi vesi ja saip-puoinnissa tavanomaisesti käytetyt orgaaniset liuottimet. Niihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja butanoli, eetterit, 5 kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, sekä dimetyyliforma-midi ja dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti käytetään alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai iso-propanolia. On myös mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.

10 Saippuointi toteutetaan yleensä lämpötila-alueella 0 - +100 °C, edullisesti alueella +20 - +80 °C.

Saippuointi tehdään yleensä normaalissa paineessa. On kuitenkin myös mahdollista käyttää ali- tai ylipainetta (esimerkiksi 0,5 - 5 baarin painetta).

15 Emästä käytetään saippuoinnissa yleensä 1-3 moo lia, edullisesti 1 - 1,5 moolia, yhtä moolia kohden esteriä. Erityisen edullisesti käytetään ekvivalenttisia moo-limääriä reagoivia aineita.

Yhdisteillä, joilla on yleinen kaava I, on yllättä-20 en osoittautunut olevan suuri aktiivisuus leukotrieenisyn-teesin inhibiittoreina varsinkin suun kautta annettuina.

Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan • ' käyttää vaikuttavina aineina lääkkeissä. Aineet kykenevät toimimaan arakidonihappoaineenvaihdunnassa esiintyvien : : 25 entsymaattisten reaktioiden inhibiittoreina, erityisesti ·*·* 5-lipoksigenaasin inhibiittoreina.

« ·

Ne soveltuvat siten hengitystiesairauksien, kuten • · .·.· . allergioiden/astman, keuhkoputkentulehduksen, emfyseeman, « * keuhkosokin ja keuhkohypertonian, tulehdusten/reuman ja 30 turvotusten, tromboosien ja tromboembolioiden, iskemioiden (perifeeristen, sydän- ja aivoverenkiertohäiriöiden), sydän- ja aivoinfarktien, sydämen rytmihäiriöiden, angina pectoriksen, valtimonkovetustaudin, kudossiirtojen yhteydessä esiintyvien tilojen, ihotautien, kuten psoriasiksen, 35 tulehduksellisten ihosairauksien, esimerkiksi ekseeman, « · · · 9 101222 dermatofyytti-infektioiden, bakteerien aiheuttamien ihoinfektioiden ja etäpesäkkeiden hoitoon ja ehkäisyyn sekä solujen suojaamiseen ruuansulatuskanavan alueella.

Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan 5 käyttää sekä lääketieteessä että eläinlääketieteessä.

Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden farmakologiset vaikutustiedot määritetään seuraavalla menetelmällä : 5-lipoksigenaasi-inhibition mittaamiseksi määritet-10 tiin käänteisfaasi-HPLC:n avulla leukotrieeni B4:n (LTB4) vapautuminen liuskatumaisilla ihmisen leukosyyteillä (PMN) aineiden ja Ca-ionoforin antamisen jälkeen P. Borgeatin et ai. [Proc. Nat. Acad. Sei. 76 (1979) 2148 - 2152] menetelmää noudattaen.

15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far maseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät inerttien, myrkyttömien, farmaseuttisesti sopivien apu- ja kantaja-aineiden lisäksi yhtä tai useampaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai jotka koostuvat yhdestä tai useam-20 masta kaavan I mukaisesta vaikuttavasta aineesta.

Kaavan I mukaisten vaikuttavien aineiden kokonaispitoisuuden tulee olla näissä valmisteissa 0,1 - 99,5 pai-” no-%, edullisesti 0,5 - 95 paino-%.

'· Kaavan I mukaisten vaikuttavien aineiden ohella • · * · : : ' 25 farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita far- • « ·*·* maseuttisia vaikuttavia aineita.

» ·

Edellä esitettyjä farmaseuttisia valmisteita voi- • « ,V daan valmistaa tavanomaisella tavalla tunnetuin menetel- » · min, esimerkiksi yhtä tai useampaa apu- tai kantaja-ainet-30 ta käyttäen.

On yleensä osoittautunut toivottujen tulosten saavuttamisen kannalta edulliseksi antaa yhtä tai useampaa • ·

I I

V. kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta yhteensä noin 0,01 - 100 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti yhteensä noin • · t • · • · » · 10 101222 1-50 mg/kg ruumiinpainoa, vuorokaudessa, mahdollisesti useampana kerta-annoksena.

Hoidettavan kohteen laadusta ja ruumiinpainosta, yksilöllisestä lääkkeeseen reagoinnista, taudin laadusta 5 ja vakavuudesta, valmisteen laadusta ja antotavasta sekä antoajankohdasta tai -välistä riippuen saattaa kuitenkin olla edullista poiketa mainituista antomääristä. Valmistusesimerkit Esimerkki 1 10 2-[4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-3-(4-fluorife- nyyli)-2-hydroksipropionihapon metyyliesteri

^ (S

HO7 C02CH3 20

Liuokseen, joka sisältää 4- (kinolin-2-yylimetoksi) -fenyyliglyoksyylihapon metyyliesteriä (5 g, 0,0158 mol) ’ (valmistus: Mohrs et ai., EP-hakemusjulkaisu 414 078) tet- rahydrofuraanissa (50 ml) , lisätään suojakaasun alla ja

» I

25 kosteudelta suljetuissa olosuhteissa lämpötilassa 0 °C hi-taasti pisaroittain vastavalmistettu Grignard-liuos, joka • $ saadaan 4-fluoribentsyylibromidista (4,86 g, 0,0257 mol), ,·,· magnesiumlastuista (0,625 g, 0,0257 mol) ja dietyylieette- f » ristä (50 ml). Lämpötilaan 25 °C lämmityksen jälkeen reak-30 tioseos kaadetaan jääveteen, seos tehdään happamaksi ammo-niumkloridilla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute- I 1 taan, ja jäännös käsitellään kromatografisesti silikageeli ·,* 60 : llä (sykloheksaani-etyyliasetaattiseos 3:1).

t 35 Saanto: 2,17 g (31,8 % teoreettisesta) i t ,·· Sulamispiste: 155 °C (H3COH)

l 9 9 • I

r · ' · » < · » 9 11 101222

Esimerkkiä 1 vastaavalla tavalla valmistetaan yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 1:

Taulukko 1 1 g HO COjCHj

Esimerkin ,

Rl Sp. Saanto numero ^ CF3 15 2 'CHz_<C5 89°C 48,6% OCHj 3 -CH2-^j> -a> 83% 20 4 -W2-hQ)-f .a) 30,5% 5 -Ä) 32,2% 6 -(ch2)2 -^>och3 .a) 30,4% • * · : 7 '^"O -a) 43,3% 30 8 «.-o *a) 37,5% 9 «V.-Q -a> 40,0% j0 161°C 23,0% 12 101222 11 132°c 30,7% 5 12 •οη,'ΟΟ -·’ 36,5% a) Yhdisteiden annetaan reagoida edelleen heti kromatogra-10 fisen käsittelyn jälkeen.

Esimerkki 13 2- [4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-3-(4-fluorife-nyyli)-2-hydroksipropionihappo 15 m p 20

HO C02H

Esimerkissä 1 saatua yhdistettä (2,1 g, 48,7 mmol) ·;·; refluksoidaan metanolin (50 ml) ja 2 N natriumhydroksidin 25 (5 ml) seoksessa 15 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos : V neutraloidaan 2 N suolahapolla (5 ml) , saostunut tuote • ·.*·· erotetaan imusuodattamalla ja kiteytetään uudelleen meta- • « : : nolista.

Saanto: 1,86 g (91,6 % teoreettisesta) 30 Sulamispiste: 203 °C (H3COH)

Esimerkkiä 13 vastaavalla tavalla valmistetaan joh-dannaiset, jotka on esitetty taulukossa 2: 101222 13

Taulukko 2

HO COjH

Esimerkin p 1 b) numero λ Sp. Saanto

10 CF

14 -ch2-^> 204°C 57% och3 15 15 -CH2^j> 228°C 78,5% 16 -(c^-0-F 168°C 51% 20 17 178°C 67% 18 ^2-^οοη3 182°C 67,7% Γ·;.· 25 19 194oC 61% » » * « .

: 20 -(CHJ, —147”C 73,7% 3 0 21 «"A-O 14‘°C 52% :Y· -cHa-^^> 200°C 74,5% ii' 35 23 JZO 208°C 68,5% !!”; 24 .CHijCO 194°C 88·2% 14 101222 b) kiteytetty uudelleen metanolista Esimerkit 25 ja 26 (+)-2-[4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-(2-inda-nyyli)-2-hydroksietikkahappo (25) 5 (-)-2-[4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-(2-inda- nyyli)-2-hydroksietikkahappo (26) 10 L l + ^

HO C02H

Esimerkissä 23 saatu rasemaatti (5 g) jaetaan pre-paratiivisesti kiraalisiksi faaseiksi tavanomaisissa olo-15 suhteissa. Saadaan 2 g kumpaakin enantiomeerisesti puhdasta yhdistettä (+)-enantiomeeri (25): ee > 99 (HPLC) [o]p° = +18,5° (c = 1, MeOH) 20 Sp = 181 °C (MeOH) (-)-enantiomeeri (26) : _ ee > 99 (HPLC) [<x]p° = -18,8° (c = 1, MeOH) ·;; Sp = 181 °C (MeOH) • · • · • · • · • · 1 · • ·

Claims (3)

15 101222 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinolin-2-yylimetoksifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava I, 10 (I) p1 co2r3 oh 15 jossa R1 tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on 2o "00 tai ^O0 ....· joissa m tarkoittaa lukua 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; ja R4 tarkoittaa vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai suo-; 25 raketjuista tai haaroittunutta alkoksiryhmää, joka sisäl- • 1 • tää korkeintaan 4 hiiliatomia; • · ’· 1· ja R3 tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista tai haaroittunut- • · ta alkyyliryhmää, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; ja niiden suolojen valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että sellaisten kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tarkoittaa al-.1.1 kyyliä, kinolin-2-yylimetoksifenyylijohdannainen, jolla on .·: yleinen kaava II V' 35 16 101222 (ID °Όγ° C02R12 jossa R12 tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-10 ryhmää, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; pelkistetään Grignard-yhdisteellä, jolla on yleinen kaava III, R3-V (III) 15 j ossa R1:llä on edellä ilmoitettu merkitys; ja V tarkoittaa tyypillistä Grignard-ryhmää Mg-Z, jossa Z tarkoittaa klooria, bromia tai jodia; 20 inertissä liuottimessa lohkaisten ryhmä V samalla pois, ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-— miseksi, joissa R3 tarkoittaa vetyä, saippuoidaan vastaava t: kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyyli, ja ’!*! haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tar- ; 25 koittaa vetyä, erotetaan enantiomeerisesti puhtaiksi ha- • · • * poiksi. • · • · • · • ♦ « ♦ ♦ « • · « · 17 101222 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva kinolin-2-ylmetoxifenylderivat med den allmänna formeln I 5 (I)

10. D1 co2r3 oh väri

15 R1 betecknar en grupp med formeln 20 'CH!OO-XÖ i vilka m betecknar ett tai 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; och R4 betecknar väte, halogen, trifluormetyl eller en rakked-; 25 jad eller förgrenad alkoxigrupp sora innehäller högst 4 • : · kolatomer; och • · *. *· R3 betecknar väte eller en rakkedjad eller förgrenad alkyl- • · grupp som innehäller högst 4 kolatomer,· samt salter därav, kännetecknat därav, att 30 för framställning av sädana förening med formeln I, i vilka R3 betecknar alkyl, ett kinolin-2-ylmetoxifenyl- .*.* derivat med den allmänna formeln II • ♦ 00^ 101222 18 °n o (II) C02R12 10 vari R12 betecknar en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp som innehäller högst 4 kolatomer; reduceras medelst en Grignard-förening med den allmänna formeln III 15 R1-V (III) vari R1 har den ovan angivna betydelsen; och 20 V betecknar en typisk Grignard-grupp Mg-Z, vari Z betecknar klor, brom eller jod; ,,,, i ett inert lösningsmedel under avskiljning gruppen V, och för framställning av sädana förening med formeln I, i vilka R3 betecknar väte, förtvälas en motsvarande ^ 25 förening med formeln I, vari R3 betecknar alkyl, och • · • · ifali önskvärt, separeras en förening med formeln • · *. 1· I, vari R3 betecknar väte, tili enantiomeriskt rena syror. • · • « • φ « ·