KR100462072B1 - 불소화 비닐기가 치환된 항진균성 아졸계 유도체 및 그의제조방법 - Google Patents

불소화 비닐기가 치환된 항진균성 아졸계 유도체 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

하기 일반식 (I)의 항진균제 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 O,또는이고;
R1및 R2는 각각 F 또는 Cl이고;
R3는 티오페닐, 나프틸, 또는 페닐(phenyl)기이고, 상기 페닐기는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, R4는 H 또는 트리플루오로메틸기이다.

Description

불소화 비닐기가 치환된 항진균성 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 {ANTIFUNGAL AZOLE DERIVATIVES HAVING A FLUORINATED VINYL GROUP AND PROCESS FOR PREPARING SAME}
진균의 감염에 의한 질병의 치료를 목적으로 수많은 항진균제 화합물이 개발되었으며, 현재 유용한 항진균제의 예로는 화이자(Pfizer)사의 플루코나졸(Fluconazole)(영국특허 제2,099,818호, 미합중국 특허 제4,404,216호), 얀센(Janssen)사의 이트라코나졸(Itraconazole)(미합중국 특허 제4,267,179호, 유럽 특허출원공개 EP 6,711호) 및 화이자사의 보리코나졸(Voriconazole)(유럽특허 출원공개 EP 440,372호, 미합중국 특허 제5,278,175호)이 있다.
그러나, 상기 항진균제의 장기복용이 간 손상과 같은 부작용을 유발할 수 있으며, 점점 많은 사람들이 에이즈(AIDS; 후천성 면역결핍증), 암(cancer) 및 당뇨병(diabetes)과 같은 질병에 감염되고 진균 감염의 기회가 증가하고 있기 때문에,더욱 활성이 좋고 독성이 덜한 항진균제를 개발하려는 새로운 관심이 나타났다.
최근, 수많은 새로운 아졸계 유도체가 얀센(Janssen)사(독일특허 제2,804,096호, 미합중국 특허 제4,144,346호 및 제4,223,036호, PCT 공개 제WO 95/08,993호), 쉐링(Schering)사(PCT 공개 제WO95/17,407호 및 제WO 93/09,114호), 다케다(Takeda)사(유럽특허 출원공개 제421,210호) 및 유한양행사(Yuhan corporation)(PCT 공개 제WO95/025,107)에 의해 개발되었으나, 그러나 이러한 항진균제 화합물들은 기존의 약제에 비하여 항진균 활성이 더 약하며 항진균 활성의 범위(spectra)가 넓지 못하다.
본 발명자들은 폭넓은 범위의 병원균에 대해 높은 항진균 활성을 갖는 화합물을 개발하기 위해 노력한 결과, 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체가 강력한 항진균 활성 및 낮은 독성을 나타내는 것을 발견하기에 이른 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 주된 목적은,캔디다 알비칸(Candida albicans),토룰롭시스(Torulopsis),크립토코커스(Cryptococcus),아스퍼질러스(Aspergillus),트리코파이톤(Trichophyton) 및 플루코나졸(Fluconazole) 내성을 갖는캔디다 알비칸을 포함하는 폭넓은 범위의 병원균에 대한 항진균 활성과 또한 독성에 있어서 종래의 항진균제보다 더 우수한 신규의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 하기 일반식 (I)로 표시되는 신규의 아졸계 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이 제공된다:
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 산소(O),또는이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 불소(F) 또는 염소(Cl)이고; R3는 티오페닐(thiophenyl), 나프틸(naphthyl), 또는 페닐(phenyl)기이고, 상기 페닐기는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명은 불소화 비닐기가 치환된 신규의 항진균성 아졸계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항진균제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들 중에서 Y는 O이고; R3는 Cl, F 및 Br으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐기인 것이 바람직하다.
또한, X가 CH이고; Y가 O이며; R3가 메틸페닐(methylphenyl)이고; R4가 H인 것도 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 일반식 (I)로 표시되는 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같은 방법에 의해 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물과 염기 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 반응식에서, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기식 (I)에서 정의한 바와 같다.
상기 반응에서 일반식 (II) 및 (III)의 화합물은 등몰량으로 사용되며, 염기는 이들 화합물에 대하여 1 내지 2 당량 사용될 수 있다. 또한, 또한 본 발명에서 사용될 수 있는 용제는 일반적인 유기 용제, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포르아마이드 및 디메틸설폭시드를 포함하며, 또한 이들을 물과 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 염기로는 무기 염기(예: 수소화나트륨, 수소화칼륨,t-부톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨) 및 유기 염기(예: 트리에틸아민 및 피리딘)가 있다.
반응 온도는 실온에서부터 100℃ 이내의 범위가 적당하며, 반응의 진행은 일반식(II)의 화합물이 소비되는 것을 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography; TLC)로 측정함으로써 쉽게 확인할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 치환체 Y의 정의에 따라 하기 일반식(II-a), (II-b) 및 (II-c)로 나타내어진다:
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식 (II-a)의 화합물은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(문헌[Heeres, J. 등, J. Med. Chem. , 22 (8), 1003 (1979)] 참조).
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서, i) 일반식 (II-a-4)의 화합물를 제조하기 위해, 일반식(II-a-5)의 화합물의 카보닐기가 보호되며; ii) 일반식(II-a-3)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식 (II-a-4)의 화합물이 브롬화되고(문헌[Levene, P. A., Org. Syn. , Coll ., 2 , 88 (1943)] 참조); 일반식(II-a-2)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식 (II-a-3)의 화합물이 벤조일화되고 재결정화되며(문헌[Wheeler, T. S., Org. Syn. , Coll. 4 , 478 (1943) 및 Szeja, W., Synthesis , 821 (1979)] 참조); 그리고 일반식 (II-a-1)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(II-a-2)의 화합물이 치환 반응으로 도입되고, 차례로, 디벤조일화되어 일반식(II-a)의 화합물을 제조한다(문헌 [Mashimo, K. 등, Tetrahedron , 26 , 803 (1970)] 참고).
상기 일반식 (II-a)의 화합물이 두 개의 키랄 탄소(chiral carbon)를 가지고 있기 때문에, 4종류의 입체 이성질체 즉, 각각 두 개의 에난티오머(enantiomer; 거울상 이성질체)로 구성된시스(cis)- 타입 및트랜스(trans)- 타입의 디아스테레오머(diastereomer)의 혼합물로서 수득된다. 본 발명에서, 상기시스타입의 디아스테레오머는 연속 반응 단계중의 하나에서 분리되어 일반식 (II-a)의 화합물을 제조한다.
예를 들면, 상기 반응식 2에서와 같이, 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일 메탄올(일반식 (II-a-3)의 화합물에서 R1및 R2가 Cl인 경우)과 벤조일 클로라이드를 반응시켜 얻어지는 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란을 재결정 단계에 도입하고 융점 115℃의 무색결정인시스타입의 디아스테레오머만을 정제하여 다음 반응에 사용한다.
또한, 하기 반응식 3에서 보는 바와 같이, 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일 메탄올(일반식 (II-a-3)에서 R1및 R2가 F인 경우)과 벤조일클로라이드와의 반응을 통하여 얻어지는 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란이 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란으로 변화되고, 이것이 재결정화 단계에 도입되어, 융점 136℃의 시스 타입(일반식(II-a-1)의 화합물)만을 분리한다:
상기 식에서, X는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서, 일반식 (II-a), (II-b) 및 (II-c)의시스이성질체가 사용된다.
일반식 (II-b)의 화합물은 문헌(Heeres, J. 등, J. Med. Chem. , 26 (4), 611 (1983))에 개시된 방법, 예를 들면, 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이, 일반식 (II-a)의 화합물의 술폰화반응(문헌[Furst, A. 등,Helv. Chem. Acta., 30 , 1454 (1947)] 참고), 치환반응 및 디벤질화반응(문헌[Heathcock, C. H. 등,J. Amer. Chem. Soc., 93 , 1746 (1971)] 참고) 등을 경유하여 합성할 수 있다:
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식 (I)의 화합물 제조에서 출발물질로서 사용되는 일반식 (II-c)의 아민 화합물은 하기 반응식 5에 도시한 바와 같이, 일반식 (II-b-2)의 화합물을 치환반응시켜 일반식 (II-c-1)의 화합물을 합성하고, 이를 가수분해반응 등 공지된 방법을 경유하여 합성할 수 있다(문헌 [Heeres, J. 등,J. Med. Chem., 27 (7), 894 (1984)] 참고).
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물은 치환기 R4의 정의에 따라 하기 일반식 (III-a) 및 (III-b)의 화합물로 표시된다:
상기 식에서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물 중에서, 일반식 (III-a)의 화합물(R4가 H임)이 공지된 방법(문헌 [Herkes, F. E. 등,J. Org. Chem., 32 , 1311 (1967), Nemeth, G. 등,J. Fluorine. Chem., 76 , 91 (1996)] 참고), 예를 들면, 하기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 일반식 (III-a-4)의 할로겐화물을 그리나드(Grignard) 반응, 환원 반응, 염소화 반응 및 탈할로겐화 반응을 통해 제조될 수 있다. 또한, 일반식 (III-b)의 화합물(R4가 CF3)은 반응식 6에서 도시한 바와 같이, 개시 물질로서 일반식 (III-a-3)의 케톤을 사용하여 비티그(Wittig) 반응에 의해 합성할 수 있다(문헌 [Herkes, F. E. 등, J. Org. Chem. , 48 , 917 (1983)] 참고).
상기 반응식에서 R3는 일반식 (I)에서 정의한 바와 같고, Z는 Br, Cl 등의할로겐이다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 비닐 부(moiety)에 이중 결합을 가지며, 따라서,Z(zusammen) 및E(entgegen) 이성질체가 함께 존재할 수 있다. 또한, 디옥솔란 환의 2- 및 4-위치의 키랄 탄소로 인하여, 일반식(I)의 화합물이 (2R, 4S) 또는 (2S, 4R) 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
상기 식에서, 키랄 탄소가 (2R, 4S)의 구조를 가지며, X, Y, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 단, R4가 H인 경우는 E 이성질체, R4가 CF3인 경우는 Z 이성질체가 된다.
상기 식에서, 키랄 탄소는 (2R, 4S) 구조를 가지며, X, Y, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 단, R4가 H인 경우는 Z 이성질체, R4가 CF3인 경우는 E 이성질체가 된다.
상기 식에서, 키랄 탄소는 (2S, 4R) 구조를 가지며, X, Y, R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 단, R4가 H인 경우는 E 이성질체, R4가 CF3인 경우는 Z 이성질체가 된다.
상기 식에서, 키랄 탄소는 (2R, 4S) 구조를 가지며, X, Y, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 단, R4가 H인 경우는 Z 이성질체, R4가 CF3인 경우는 E 이성질체가 된다.
본 발명을 실시함에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 R4가 수소인 경우E-이성질체[(I-1) 및 (I-3)]를 주생성물로 하고Z-이성질체[(I-2) 및 (I-4)]가 부생성물인 혼합물로서 얻어진다. R4가 CF3(트리플루오로메틸)인 경우 반응 혼합물은Z-이성질체[(I-1) 및 (I-3)]를 주생성물로 하고E-이성질체[(I-2) 및(I-4)]가 부생성물인 혼합물로서 얻어진다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은캔디다 알비칸(Candida albicans),토룰롭시스(Torulopsis),크립토코커스(Cryptococcus),아스퍼질러스(Aspergillus),트리코파이톤(Trichophyton) 및 플루코나졸(Fluconazole) 내성을 갖는캔디다 알비칸을 포함하는 폭넓은 범위의 병원균에 대한 우수한 항진균 활성과 살균 활성을 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 신규의 아졸계 유도체를 유효 성분으로 하나 이상 포함하는 항진균제 조성물을 제공하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 다른 첨가제를 추가로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구투여용 또는 주사용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 정제 및 젤라틴 캡슐제와 같은 다양한 형태로 복용되며, 이들 제형은 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 윤활제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 및 칼슘염, 및 폴리에틸렌 글리콜)등의 공지된 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 형태에서, 조성물은 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스(tragacanth), 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐 피콜리딘)를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 붕해제(예: 전분, 한천,알긴산 또는 그의 나트륨 염), 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 매일 투여될 수 있다. 상기 유효 성분의 일반적인 복용량은 하루에 1 내지 1000㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 200㎎/㎏ 체중 범위에서 1회 내지 수회, 바람직하게는, 1회 내지 3회에 나누어 투여할 수 있다.
그러나 실제로 투여되는 유효성분의 양은 치료 조건, 투여의 선택 경로, 환자의 체중 및 연령, 및 질환의 중증도를 포함하는 다양한 관련 요소에 따라 변화되어야 하며, 따라서, 상기 제시된 복용량은 어떠한 형태든지 발명의 범위를 제한하여서는 안된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 항생제, 진통제, 항암제 및 항바이러스제를 함께 투여할 수 있고, 이들의 경구용 제제 및 주사제 등이 함께 사용될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 서술할 목적으로 주어지며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예에서, 수득된 화합물들은E-이성질제와Z-이성질체의 혼합물로서, 이는1H-NMR 분석에 의해 구별되며, 이들 이성질체는 NMR 데이터에 나타내었다.
제조실시예 1: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3)의 제조
탈수장치(Dean-Stark trap)를 설치한 반응기에 2,4-디클로로아세토페논(II-a-5) 37.8g (0.2mol)과 글리세롤 27.6g (0.3mol)을 벤젠 80ml와n-부탄올 40ml의 혼합용매에 가하고, 여기에p-톨루엔술폰산(수화물) 1.2g을 가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시키고, 이 혼합물로부터 물을 완전히 제거한 다음, 반응액의 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 반응액에 브롬 12.37ml (0.24mol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 제거하였다.
이어서, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이 용액을 6N NaOH로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하여 용매를 감압 제거하였다. 수득된 생성물을 용리액으로n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1)을 사용하여 무색 액상의 표제 화합물 58.8g을 얻었다(수율 : 86%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.67-7.59(m, 1H), 7.42-7.41(d, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 4.60-4.26(m, 2H), 4.19-3.50(m, 5H), 2.40(br.s, 1H)
MS(m/e): 342(M+, 7.7), 268(8.5), 246(100), 173(75)
제2단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2)의 제조
제1단계에서 얻은 화합물 51.27g (0.15mol)을 건조된 피리딘 100ml와 혼합한 후 5℃ 이하에서 벤조일클로라이드 22.14g (0.1575mol)을 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름 200ml를 가하고 6N HCl 100ml로 3회 세척하여 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 용매를 감압 제거하여 백색의 고상 물질을 얻었다. 얻어진 백색의 고상물질은 4종의 스테레오머, 즉 각각의 에난티오머로 구성된 시스(cis)- 및 트란스(trans)- 디아스테레오머를 포함하였다. 이 시스 생성물을 메탄올에서 재결정하여 분리하고, 2-3회 재결정을 반복하여 순수한 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 33g을 얻었다.(수율 : 49.5%) (m.p. : 115℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.09(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.66-7.57(m, 2H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.29-7.26(m, 1H), 4.57-4.55(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.13-4.11(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H)
MS(m/e): 446(M+, 0.02), 385(0.16), 351(60), 172(49), 105(100), 77(42)
제3단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 100ml에 이미다졸 10.2g (0.15mol)과 제2단계에서 얻은 화합물 22.25g (0.05mol)을 혼합하고 4일간 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여기에 물 100ml를 가한 후 에틸에테르로 3회 추출한 후 얻어진 유기층을 건조시키고 용매를 제거하였다.
얻어진 갈색 액체 잔류물을 용리액으로서n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(1 : 1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 백색 결정의 표제 화합물 14.73g을 얻었다 (수율 : 68%)(m.p. : 172℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.06-8.01(m, 2H), 7.62-7.44(m, 6H), 7.26-7.20(m, 1H), 6.97(s, 2H), 4.57-4.31(m, 3H), 4.21-4.07(m, 2H), 3.96-3.88(mt, 1H), 3.73-3.66(m, 1H)
MS(m/e): 432(M+, 3.2), 351(70), 289(46), 173(100), 105(99), 77(33), 43(76)
제4단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제3단계에서 얻은 화합물 13.0g (0.03mol)을 1,4-디옥산 50ml와 혼합하고 여기에 50% 수산화나트륨 수용액 10ml를 가하고 30분간 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 물 100ml를 가한 후 클로로포름으로 3회 추출하여 얻어진 유기층을 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 액체 생성물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물(9 : 1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 8.10g을 얻었다. (수율 : 82%)(m.p. : 136℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.60(s, 1H), 7.59(d, 1H,J= 8.4Hz), 7.46(d, 1H,J= 2.1Hz), 7.26(dd, 1H,J= 8.4Hz, 2.1Hz), 7.02(s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.45(dd, 2H,J= 56.0Hz, 14.7Hz), 4.12(p, 1H,J= 5.6Hz), 3.81(dd, 1H,J= 7.05Hz, 8.0Hz), 3.65(dd, 1H,J= 5.75Hz, 8.0Hz), 3.40(dd, 1H,J= 4.3Hz, 11.8Hz), 3.31(dd, 1H,J= 5.1Hz, 11.8Hz), 2.32(br. s, 1H)
MS(m/e): 329(M+, 9.5), 247(85), 173(100), 57(35)
제조실시예 2: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3)의 제조
2,4-디클로로아세토페논 대신에 2,4-디플루오로아세토페논(II-a-5) 31.2g (0.2mol)을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 1의 제1단계와 동일하게 진행하였다. 생성물을 용리액으로n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 무색 액상의 표제 화합물 50.6g을 얻었다.(수율 : 82%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.62-7.46(m, 1H), 6.92-6.76(m, 2H), 4.58-3.50(m,7H), 2.47-2.02(m, 1H)
MS(m/e): 309(M+, 2), 235(10), 215(100), 141(47), 57(41)
제2단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2)의 제조
2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3) 46.34g (0.15mol)과 벤조일클로라이드를 사용하여 제조실시예 1의 제2단계와 동일한 방법으로 반응시켜 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2)을 합성하였다. 얻어진 갈색의 액상물질인 4종의 스테레오머, 즉 각각 두 개의 에난티오머로 구성된 시스- 및 트란스- 디아스테레오머를 용리액으로서n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1)을 칼럼크로마토그라피로 분리하여 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 55.2g을 얻었다(수율 : 89%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.19-8.05(m, 1H), 7.79-7.32(m, 5H), 6.94-6.76(m, 2H), 4.58-3.78(m, 7H)
MS(m/e): 412(M+, 0.2), 319(100), 141(50), 105(97)
제3단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1)[(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
상기 제2단계에서 얻은 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 51.6g (0.125mol)과 이미다졸 25.5g (0.375mol)을N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 200ml와 혼합하여 제조실시예 1의 제3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란을 합성하였다.
생성된 시스- 및 트랜스- 디아스테레오머의 액상 혼합물로부터 칼럼크로마토그래피(용리액 :n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 4)를 이용하여 시스 생성물을 분리하고 무색 고상의 표제 화합물 21.5g을 얻었다.(수율 : 43%) (m.p. : 104℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.04-8.01(m, 2H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49-7.42(m, 3H), 6.98(s, 2H), 6.90-6.84(m, 2H), 4.42-4.35(m, 3H), 4.16-4.07(m, 2H), 3.98-3.94(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H)
MS(m/e): 400(M+, 1.4), 319(76), 141(69), 105(100)
제4단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) 12.0g을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 1의 제4단계와 동일한 방법으로 진행하였다. 생성물을 용리액으로서 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물(9 : 1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 백색결정의 표제화합물을 얻었다(수율 : 82%)(m.p. : 136℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.53-7.44(m, 2H), 6.97(s, 2H), 6.90-6.82(m, 2H), 4.33(dd, 2H,J= 42.43Hz, 24.45Hz), 4.14(p, 1H,J= 9.97Hz), 3.84(dd, 1H,J= 12.34Hz, 12.33Hz), 3.59(dd, 1H,J= 13.42Hz, 9.76Hz), 3.29(d, 2H,J= 8.99Hz), 2.05(br. s, 1H)
MS(m/e): 296(M+, 0.2), 265(5.5), 215(92), 141(100)
제조실시예 3: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1)[(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
디메틸술폭시드(DMSO) 100ml에 1,2,4-트리아졸 3.454g (0.05mol)과 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유(mineral oil)에 분산된 형태) 2.2g (0.055mol)을 가하고, 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 22.25g (0.05mol)을 혼합하여 130℃에서 1일간 반응시켰다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 물 100ml를 가한 후 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고, 용매를 제거하여 갈색액체를 얻었다. 생성물을 용리액으로n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(1 : 2)을 사용하여칼럼크로마토그래피로 분리하고 표제 화합물 14.73g을 얻었다 (수율 : 68%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.22(s, 1H), 8.12-8.00(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.63-7.42(m, 4H), 7.28-7.20(m, 2H), 4.85-4.48(m, 2H), 4.42-4.31(m, 1H), 4.28-4.09(m, 2H), 3.99-3.90(m, 1H), 3.82-3.74(m, 1H)
MS(m/e): 434(M+, 0.8), 351(46), 173(37), 105(100), 77(28)
제2단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) 13.0g을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 1의 제4단계와 동일한 절차로 진행하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 물 100ml를 가하고 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고 용매를 제거하여 얻어진 갈색액체를 칼럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 분리하여 표제 화합물 8.10g을 얻었다 (수율 : 82%) (m.p. : 125℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.13(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.74-3.63(m, 2H), 3.31-3.21(m, 1H), 2.63(br.s, 1H)
MS(m/e): 330(M++1, 1.6), 247(91), 173(100), 116(27), 57(32)
제조실시예 4: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸 메탄술포네이트(II-b-2) [(2R, 4S), (2S, 4R)]의 제조
시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 6.58g (0.02mol)과 피리딘 20ml를 혼합한 후 여기에 메탄술포닐클로라이드 2.52g (0.022mol)을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 상온에서 5시간 교반한 후 용매를 제거하고 고상 생성물을 재결정하여 표제 화합물 7.97g을 얻었다 (수율 : 98%)(m.p. : 78℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.58-7.47(m, 3H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.03-7.01(m, 2H), 4.47(dd, 2H,J= 22.8Hz, 14.7Hz), 4.32(p, 1H,J= 5.49Hz), 3.90-3.82(m, 2H), 3.75-3.61(m, 2H), 3.04(s, 3H)
MS(m/e): 407(M+, 0.1), 327(65), 325(78), 173(100), 57(26)
제2단계: 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
질소기류 하에서 4-(벤질옥시)페놀 3g (0.015mol)과 아세토니트릴 20ml을 혼합한 후 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유(mineral oil)에 분산된 형태) 0.6g (0.015mol)을 가하였다. 반응물에 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 6.1g (0.015mol)을 가하고 이 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 물 100ml를 가하고 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 제거하였다. 결과 생성물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 칼럼크로마토그래피로 분리하여 백색결정의 표제 화합물 6.8g을 얻었다 (수율 : 89%)(m.p. : 118℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.60-7.23(m, 9H), 6.99-6.85(m, 4H), 6.78-6.72(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.55-4.30(m, 3H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.34-3.26(m, 1H)
MS(m/e): 510(M+, 20), 429(1.5), 172(36), 91(100), 82(8)
제3단계: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
수소화 반응용기에 건조한 에틸아세테이트 20ml을 채우고, 여기에 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) 5.1g (0.010mol)과 10% 팔라듐카본 (Pd(C)) 100mg을 혼합시킨 후 수소 가스를 주입하여 이 혼합물을 4시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 고상의 생성물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 칼럼크로마토그래피로 정제하여 백색결정의 표제 화합물 2.95g을 얻었다 (수율 : 70%)(m.p. : 143℃)
1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.99(br. s, 1H), 7.48-6.67(m, 10H), 4.37-4.21(m, 3H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.62-3.50(m, 2H), 3.46-3.35(m, 1H)
MS(m/e): 420(M+, 12), 386(41), 305(11), 210(17), 149(43), 82(100)
제조실시예 5: 4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
용매를 제거한 후, 액상 생성물을 용리액으로n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(1 : 4)을 사용하여 칼럼크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 6.88g을 얻었다 (수율 : 92%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.50-7.44(m, 2H), 7.00-6.98(m, 2H), 6.92-6.82(m, 2H), 4.42-4.26(m, 3H), 3.91-3.76(m, 2H), 3.69-3.56(m, 2H), 3.01(s, 3H)
MS(m/e): 375(M++1, 2.4), 293(100), 141(84)
제2단계: 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
상기 제1단계에서 제조한 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 5.6g을 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조실시예 4의 제2단계와 동일한 절차를 반복하였다.
용매를 제거한 후, 고상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트)를 사용하여 백색결정의 표제 화합물 5.52g을 얻었다 (수율 : 77%)(m.p. : 114℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.56-7.25(m, 7H), 6.99-6.71(m, 8H), 4.99(s, 2H), 4.43-4.25(m, 3H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.73-3.63(m, 2H), 3.29-3.20(m, 1H)
MS(m/e): 478(M+, 28), 372(5), 172(33), 141(31), 91(100)
제3단계: 4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
에틸알콜 20ml와 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) 4.78g을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 4의 제3단계와 동일한 절차를 반복하였다.
반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 고상의 생성물을 에틸알콜로부터 재결정하여 백색결정의 표제 화합물 2.64g을 얻었다(수율: 68%) (m.p. : 211℃).
1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.97(br.s, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.38-7.26(m, 1H), 7.14-7.01(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.69-6.63(m, 4H), 4.44(s, 2H), 4.39(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.66-3.50(m, 2H), 3.48-3.42(m, 1H)
MS(m/e): 388(M+, 32), 307(4), 141(73), 82(100)
제조실시예 6: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)[(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 6.60g (0.02mol)을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 4의 제1단계와 동일한 절차를 반복하였다.
고상의 생성물을 벤젠으로부터 재결정하여 백색결정의 표제 화합물 7.75g을 얻었다 (수율 : 95%)(m.p. : 100℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.23(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.55-7.46(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 4.87-4.4.73(m, 2H), 4.38-4.29(m, 1H), 3.99-3.86(m, 3H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.10(s, 3H)
MS(m/e): 408(M++1, 1.5), 372(0.9), 325(100), 173(94), 79(26), 57(42)
제2단계: 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-트리아졸일)메탄 (II-b-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
상기 제1단계에서 얻어진 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 6.12g을 사용한 것을 제외하고는, 제조실시예 4의 제2단계와 동일한 절차를 반복하였다.
용매를 제거한 후, 고상의 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 백색결정의 표제 화합물 6.37g을 얻었다 (수율 : 83%)(m.p. : 126℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.20(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.47-7.22(m, 7H), 6.92-6.74(m, 4H), 5.01(s, 2H), 4.88-4.70(m, 2H), 4.35(p, 1H, J =5.5Hz), 3.95-3.86(m, 1H), 3.83-3.74(m, 2H), 3.53-3.44(m, 1H)
MS(m/e): 511(M+, 16), 429(6), 239(10), 173(26), 91(100), 82(2)
제3단계: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-트리아졸일)메탄(II-b-1) 5.12g을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 4의 제3단계와 동일한 절차를 반복하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 고상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 백색결정의 표제 화합물 2.74g을 얻었다 (수율 : 65%)(m.p. : 128℃).
1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.98(br.s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.66-7.65(m, 1H), 7.55-7.33(m, 2H), 6.78-6.65(m, 4H), 4.88-4.73(m, 2H), 4.39-4.28(m, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.78-3.63(m, 3H)
MS(m/e): 421(M+, 12), 339(26), 173(45), 149(100), 121(34), 109(29)
제조실시예 7: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1)[(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
공지된 방법(문헌[Chapman, D. R. 등,J. Heterocyclic Chem., 27 , 2063 (1990)] 참고)에 의해 1-(4-히드록시페닐)피페라진·2Br을 사용하여 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진을 제조하였다(m.p.: 172℃;1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.89(br.s, 1H), 6.82-6.62(m, 4H), 3.59-3.49(m, 4H), 2.96-2.84(m, 4H), 2.01(s, 3H); MS(m/e): 220(M+, 53), 177(23), 148(100), 120(44), 56(59), 43(34)).
이렇게 얻어진 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진 3.3g (0.015mol)을 건조한 디메틸술폭시드 20 ml와 혼합하고, 여기에 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 0.66g (0.0165mol)을 가하여 1시간 교반시킨 후 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 6.1g (0.015 mol)을 가하고 60-80℃에서 24시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 물 100ml를 가하고 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하여 백색결정의 표제 화합물 6.7g을 얻었다(수율 : 84%)(m.p. : 112℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.61-7.46(m, 3H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.99-6.74(m, 6H), 4.55-4.29(m, 3H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.80-3.67(m, 4H), 3.65-3.57(m, 2H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.11-2.99(m, 4H), 2.14(s, 3H)
MS(m/e): 530(M+, 0.2), 172(15), 91(100), 81(6)
제2단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
n-부탄올 30ml에 수산화칼륨 2.8g (0.05mol)과 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1) 5.3g (0.01mol)을 가하고, 이 혼합물을 24시간 가열 환류시키고 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 100ml를 가하고 클로로포름으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 후, 고상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 4.0g을 얻었다 (수율 : 82%)(m.p. : 156℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-7.45(m, 3H), 7.27-7.21(m, 1H), 6.98-6.73(m, 6H), 4.55-4.29(m, 3H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.35-3.27(m, 1H), 3.03(s, 8H), 2.21(br.s, 1H)
MS(m/e): 488(M+, 4.3), 459(34), 173(49), 120(43), 82(70), 56(100)
제조실시예 8: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
제1단계: 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1)[(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 5.61g (0.015mol)을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 7의 제1단계와 동일한 절차를 반복하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물 100ml를 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 용매를 제거한 후 생성되는 액상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하여 표제 화합물 6.28g을 얻었다 (수율 : 84%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-7.45(m, 2H), 7.00-6.72(m, 8H), 4.47-4.29(m, 3H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.80-3.58(m, 6H), 3.33-3.21(m, 1H), 3.10-2.98(m, 4H), 2.14(s, 3H)
MS(m/e): 498(M+, 23), 455(4), 439(100), 426(63), 173(25), 141(47), 82(52), 44(67)
제2단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 제조
1,4-디옥산 30ml, 50% 수산화나트륨 수용액 2ml (0.05mol) 및 제1단계에서 수득한 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1) 4.98g을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 7의 제2단계와 동일한 절차를 반복하였다. 용매를 제거한 후 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여 표제 화합물 3.0g을 얻었다 (수율 : 66%)(m.p. : 140℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.49-7.41(m, 2H), 6.95-6.92(m, 2H), 6.87-6.79(m, 4H), 6.72-6.67(m, 2H), 4.38-4.22(m, 3H), 3.86(dd, 1H,J= 13.74Hz, 10.91Hz), 3.68-3.61(m, 2H), 3.21(dd, 1H,J= 15.88Hz, 11.33Hz), 2.99(s, 8H), 2.68(br.s, 1H)
MS(m/e): 456(M+, 23), 439(35), 427(100), 414(51), 375(7), 167(63), 141(64), 82(46), 56(53)
상기 제조실시예 1 내지 8에서 수득한 화합물들의 화학 구조 및 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
제조실시예 9: 2,2-디플루오로스티렌 (III-a)의 제조
제1단계: 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3)의 제조
건조된 반응기에 질소기류하에서 마그네슘 5.1g (0.21mol)과 건조된 에테르 300ml를 가하고 브로모벤젠 31.4g (0.2mol)을 서서히 적가하여 그리나드 시약을 제조하였다. -78℃에서 반응액에 에틸트리플루오로아세테이트 28.4g (0.2mol)를 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 얼음과 혼합하고 진한 염산으로 산성화하여 에테르로 3회 추출하였다.
유기층을 건조시킨 뒤, 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 33 mmHg, 64-65℃에서 증류하여 무색 유상의 표제 화합물 24.74g을 얻었다(수율 71%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.52-7.12(m, 5H)
MS(m/e): 174(M+, 21), 105(100), 77(82), 69(54)
제2단계; 1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-2)의 제조
상기 제1단계에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3) 12.2g (0.07mol)을 메탄올 150ml과 혼합한 후 수소화붕소나트륨 1.32g (0.035mol)을 교반시키면서 서서히 적가하였다. 반응액을 상온에서 1-2 시간 교반시킨 뒤 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 가하고 에테르로 3회 세척하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 12.07g을 얻었다(수율 98%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.54-7.13(m, 5H), 4.87(q , 1H), 4.29(br. s, 1H)
MS(m/e): 176(M+, 39), 107(26), 79(91)
제3단계: 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-1)의 제조
상기 제2단계에서 수득된 1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠 11.97g (0.068mol)과 티오닐클로라이드 83g (0.7mol)을 건조시킨 톨루엔 100ml과 혼합한 뒤, 반응액을 12시간 동안 교반하며 가열시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 물로 세척한 후 얻은 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 9.9g을 얻었다(수율 75%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.62-7.15(m, 5H), 5.10(q, 1H)
MS(m/e): 194(M+, 94), 125(100), 83(30), 44(81)
제4단계: 2,2-디플루오로스티렌(III-a)의 제조
상기 제3단계에서 수득된 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-1) 9.7g (0.05mol)을 건조시킨 테트라하이드로퓨란(THF) 50ml과 혼합한 뒤 활성화 아연(Zn) 3.27g을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 12 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시키고 여과하여 생성된 염을 제거하고, 용매를 감압 제거하였다. 유상의 생성물을 49 mmHg, 58-59℃에서 감압 증류하여 2,2-디플루오로스티렌(III-a) 6.09g을 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.45-7.10(m, 5H), 5.20(dd, 1H,J= 26Hz, 4Hz)
MS(m/e): 140(M+, 100), 120(26), 84(16), 44(32)
제조실시예 10 내지 26
4-브로모벤젠 대신에 상응하는 할로겐화물(III-a-4)을 사용한 것을 제외하고는 제조실시예 9의 제1단계의 절차를 반복하여, 다양한 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3, 화합물 A 내지 Y)을 제조하였으며, 이들의 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 이어서, 제조실시예 9의 제2단계 내지 제4단계의 절차를 반복하여, 각각 일반식 (III-a-2), (III-a-1) 및 (III-a)의 화합물을 제조하였다. 이들의 분석 결과를 표 3 내지 표 5에 각각 나타내었다.
제조실시예 27: 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌(III-b)의 제조
제1단계: 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌 (III-b)의 제조
질소기류하에서 건조된 테트라하이드로퓨란(THF) 100ml과 트리페닐포스핀 26.2g (0.1mol)을 플라스크에 가하고 반응온도를 10oC 이하로 유지하면서 디브로모디플루오로메탄(CF2Br2) 25.2g (0.12mol)을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반시킨 후 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3) 8.71g (0.05mol)을 가하고 48시간 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 반응액을 증류시켜 얻은 유상의 생성물을 44 mmHg, 51-52℃에서 재증류시키고 무색의 유성 생성물로서 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌 6.97g을 얻었다 (수율: 67%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ: 7.59-7.31(m, 5H)
MS(m/e): 208(M+, 48), 84(83), 43(100)
제조실시예 28 내지 47
2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-4)(화합물 A 내지 Y)을 각각의 경우에 사용한 것을 제외하고는 상기 제조실시예 27의 절차를 반복하여 일반식(III-b)의 불소화 비닐계 화합물을 제조하였으며, 이들의 분석 결과를 하기 표 6에 도시하였다.
실시예 1: (E&Z) 1-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]-1-플루오로-2-페닐-1-에텐의 제조
건조시킨 반응기에 시스 2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 329mg (1mmol)을 아세토니트릴(10ml)과 혼합한 뒤 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유(mineral oil)에 분산된 형태) 44mg (1.1mmol)를 가하고 30분간 교반시켰다. 이어서 2,2,2-트리플루오로아세토페논으로부터 얻은 2,2-디플루오로스티렌(III-a) 140mg (1mmol)을 서서히 가하고 1-2시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색 유성의 표제 화합물 377mg을 얻었다(수율: 84%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-6.86(m, 11H), 5.25(d, 1H,E) 4.67(d, 1H,Z), 4.52-4.25(m, 3H), 3.91-3.52(m, 4H)
MS(m/e): 448(M+, 51), 311(60), 275(45), 175(100), 109(87), 58(52)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3)δ(ppm): -83.67(Z-체,J= 30.95Hz), -86.49(E-체,J= 6.97Hz)(d, 1F)
실시예 19: (E&Z) 1-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페녹시}-1,3,3,3-테트라플루오로-2-페닐-1-프로펜의 제조
건조시킨 반응기에 2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 329mg (1mmol)과 아세토니트릴 10ml을 혼합한 뒤 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 44mg을 가하고 반응액을 30분간 교반시켰다. 이어서 2,2,2-트리플루오로아세토페논으로부터 얻은 2,2-디플루오로-1-트리플루오로스티렌 208mg (1mmol)을 서서히 가하고 1-2 시간 교반시켰다.
용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액:n-헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여E- 및 Z-이성질체의 혼합물(2 : 1)로서 무색 유성의 표제 화합물 460mg을 얻었다(수율 89%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.57-6.79(m, 11H), 4.54-4.27(m, 2H), 4.19-3.35(m, 5H)
MS(m/e): 516(M+, 35), 435(40), 172(100), 127(51), 84(64)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3)δ(ppm): -57.60(Z-체,J= 23.90Hz), -57.92(E-체,J= 12.76Hz)(d, 3F), -78.37(E-체,J= 12.67Hz), -79.49(Z-체,J= 23.86Hz)(q, 1F)
실시예 2 내지 18 및 20 내지 150
적합한 출발 물질, 예를 들면, 일반식(II)의 화합물들과 일반식(III)의 불소화 비닐계 화합물들을 사용하여 상기 실시예 1 또는 실시예 19와 동일한 절차를 반복하여, 하기 표 7에 기재된 화합물들을 수득하였다.
시험예 1: 항진균 활성
NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)에서 제안한 방법을 변형시킨 하기 미세육즙 희석(microbroth dilution) 법[참고: National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1992,Reference methods for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts.Proposed standard M27-P. National Committee for clinical laboratory standards, Villanova, Pa.; 및 National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1995.Reference methods for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts.Tentative standard M27-T. National Committee for clinical laboratory standards, Villanova, Pa.]을 이용하여 표 8에 기재된 시험균주들을 사용하여 본 발명의 항진균제 화합물의in vitro항진균 활성을 검정하였다. 배지로는 새보래드 덱스트로즈 아가(Sabourad Dextrose Agar) (디스코(Difco)사 제품)를 사용하였고, 희석액으로는 RPMI-1640 육즙(broth) (시그마 사(Sigma Co.) 제품, w/L-glutamine, wo/NaHCO3)(0.165 M MOPS, pH 7.0)을 사용하였다.
시험균주들 각각을 새보래드 덱스트로즈 아가 배지에서 2차 계대 배양하고, 발육이 왕성한 콜로니(colony)로부터 균주 시료를 취하고 멸균 생리식염수가 들어 있는 캡 튜브(cap tube)에 넣어 현탁시켰다. 현탁액의 탁도(turbidity)를 맥파랜드(McFarland) 0.5 표준시료(약 106CFU/ml에 해당함)와 일치하도록 조정하였다. 이어서, 멸균된 RPMI-1640 액체배지로 2×103CFU/ml가 되도록 500배 희석시켰다.
각각의 시험대상 화합물(실시예 1 내지 150에서 수득한 화합물 및 비교화합물인 플루코나졸(FCZ)과 이트라코나졸(ICZ))을 DMSO에 용해시켜 4000 ㎍/ml의 농도를 갖는 원액을 제조하고 이를 연속적으로 희석시켜, 시험 화합물의 농도가 각각 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39, 0.20 및 0.10 ㎍/ml인 시험 용액을 수득하였다.
각 시험 용액을 스테릴(sterile) 96 웰 플레이트(well plate)에 웰 당 0.1 ml씩 가하고, 상기 웰에 시험균액을 각각 0.1 ml씩 첨가한 후, 상기 플레이트를 35℃에서 4 내지 48시간 동안 배양시켰다.
각각의 화합물에 대하여, 시험균의 성장을 관찰할 수 없는 시험 화합물의 농도로 정의되는 최소저해농도(MIC; minimum inhibitory concentration)를 관찰하고, 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
시험예 2: 경구 투여의 독성
4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스 30마리, 즉15.8 내지 22.3g의 암컷 15마리와 18.7 내지 25.6g의 수컷 15마리를 한국화학연구원의 동물 센터(Animal Center)에서 공급받았다.
마우스가 5주령이 되었을 때 실험에 사용하였으며, 체중 17.0 내지 22.3g의 암컷 15마리와 22.0 내지 27.7g의 수컷 15마리를 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 조명시간 12L/12D, 환기횟수 10-20회, 조도 150-300Lux의 환경에서 실험 전 6일 동안 순화시키고, 2.0 Mrad 조사로 멸균시킨 실험동물용 사료(공급처: 제일사료 주식회사)와 자외선 살균기로 소독한 음료수를 자유 섭취시켰다.
본 발명의 실시예 26의 화합물을 30% DMSO를 함유하는 옥수수유(corn oil)에 용해시킨 후, 10, 50, 100, 500, 1,000, 2,000 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다(마우스 체중 1kg당 투여액량 10ml). 시료는 투여당일 1회 경구 투여하였으며 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사여부를 관찰하였다: 투여당일은 투여 후 1, 2, 4 및 12시간 그리고 투여 익일부터 매 12시간. 마우스의 체중 변화를 매일 기록하고 시험 화합물의 효능을 관찰하였다. 또한, 투여 7일째에 마우스를 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부장기를 검사하였다. 부검 결과, 마우스는 어떠한 병적 이상도 보이지 않았으며, 7일간의 실험 기간동안 체중 감소도 관찰되지 않았다.
마우스는 본 발명의 화합물 1,000 mg/kg 이하의 투여량에서 7일 동안 모두가 생존하였다. 본 발명의 화합물의 LD50값은 수컷 마우스의 경우 2,000mg/kg 이상, 암컷 마우스의 경우 약 2,000mg/kg 정도로 산출되었다.
이와는 달리, 종래의 항진균제는 더 높은 LD50값, 즉 케토코나졸(ketoconazole)(마우스, 경구, 702mg/kg), 이트라코나졸(itraconazole)(마우스, 경구, 320mg/kg), 플루코나졸(fluconazole) 및 천연물 유래의 항진균제인 암포테리신 B(amphotericin B)(마우스, 정맥주사, 4mg/kg)을 나타내었다.
본 발명을 상기의 구체적인 실시예와 관련하여 기술하였지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위내에서 당 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 본 발명을 다양하게 변형 및 변경시킬 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (I)의 아졸계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고; Y는 O,또는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 F 또는 Cl이고;
    R3는 티오페닐, 나프틸, 또는 페닐(phenyl)기이고, 상기 페닐기는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R4는 H 또는 트리플루오로메틸기임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 O이고; R3이 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐기임을 특징으로 하는, 아졸계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH이고; Y가 O이며; R3가 메틸페닐이고; R4이 H임을 특징으로 하는, 아졸계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물과 염기 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 유효 성분으로서 제1항의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항진균제 조성물.
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