JP2843920B2 - イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤

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JP2843920B2
JP2843920B2 JP7501559A JP50155994A JP2843920B2 JP 2843920 B2 JP2843920 B2 JP 2843920B2 JP 7501559 A JP7501559 A JP 7501559A JP 50155994 A JP50155994 A JP 50155994A JP 2843920 B2 JP2843920 B2 JP 2843920B2
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高司 真野
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【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規イミダゾール化合物に関する。本発明
の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺
乳動物、特にはヒトにおける炎症性疾患、アレルギー、
及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用である。また、
本発明は、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術 アラキドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物のい
くつかのグループの生物学的前駆体として公知である。
アラキドン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼA2の作
用による膜リン脂質からのその放出である。次に、アラ
キドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、
トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンを含むプロ
スタグランジン類を生成するか、あるいはリポキシゲナ
ーゼによって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これ
は、更にロイコトリエン類に変換されることがある）を
生成するかのいずれかである。
ロイコトリエン類は、しばしばナノモル濃度〜ピコモ
ル濃度の範囲で、幅広い種々の生物学的効果を引き起こ
す非常に強力な物質である。ペプチドロイコトリエン類
（LTC4,LTD4,LTE4）は、重要な気管支収縮薬及び血管収
縮薬であり、更に、毛細管透過性を増大させることによ
ってプラスマ管外遊出を引き起こす。LTB4は、炎症部位
での白血球の流入を高め、それに続いて起こる脱顆粒反
応を誘発する強力な走化性剤である。ロイコトリエン類
の病態生理学的役割は、喘息、慢性関節リウマチ及び痛
風、乾癬、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、炎症性腸疾患
（例えば、クローン病）、エンドトキシンショック、並
びに虚血誘発性心筋損傷を含む、多くのヒト疾患状態に
関与している。リポキシゲナーゼの作用を阻害するすべ
ての薬剤は、急性及び慢性の炎症状態の治療用に重要な
治療的価値があるものと期待される。
リポキシゲナーゼ阻害剤に関するいくつかの総説が発
行されている。J.A.Salmon及びL.G.Garland,Progress
in Drug Research,1991年，第37巻，第９頁〜第90頁
（Birkhauser Verlag）,H.Masamune及びL.S.Melvin,S
r.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,1989
年，第24巻，第71頁〜第80頁（Academic Press），並
びにB.J.Fitzsimmons及びJ.Rokach,Leukotrienes and
Lipoxygenases,1989年，第427頁〜第502頁（Elsevie
r）を参照されたい。
本発明の化合物と類似構造を有する化合物は、EP第04
88602A1号、EP第0409413A2号、及びEP第0375404A2号各
公報に開示されている。
本発明者は、リポキシゲナーゼの作用を阻害すること
のできる化合物の調製に取り組み、広範な研究の結果、
本明細書中で詳細に開示するように、一連の化合物を合
成することに成功した。
発明の簡単な開示 本発明は、以下の化学式（Ｉ） ［式中、Ｙは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜14のフェニル
アルキル基、炭素数７〜14の（置換フェニル）アルキル
基、ピリジル基、置換ピリジル基、炭素数６〜13のピリ
ジルアルキル基、又は炭素数６〜13の（置換ピリジル）
アルキル基であり（各置換基は、それぞれ独立に、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置
換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置
換された炭素数１〜４のアルコキシ基、NR4R5、CO2R4、
又はCONR4R5であり、R4及びR5は、各々、それぞれ独立
に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であ
る）； Ar1及びAr2は、各々、それぞれ独立に、フェニレン
基、一置換フェニレン基、又は二置換フェニレン基であ
り（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、又
はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ
基である）； Ｘ及びX1は、各々、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、SO、又
はSO2であり； R1は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り；そして R2及びR3は、各々、それぞれ独立に、メチレン基、エ
チレン基、又はプロピレン基である］で表わされる新規
イミダゾール化合物及び薬剤学的に許容することのでき
るその塩を提供する。
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｙがイミダゾ
ール環の２位の位置にあり;Ar1が1,4−フェニレン基又
は一置換1,4−フェニレン基であり;Ar2が1,3−フェニレ
ン基又は一置換1,3−フェニレン基であり;XがＯ又はＳ
であり;X1がＯであり；そしてR2及びR3が各々エチレン
基である、前記式（Ｉ）で表わされる化合物からなる。
この好ましいグループの中で、特に好ましい化合物は、
Ｙが２−アルキル基であり;Ar1が1,4−フェニレン基又
は２−フルオロ−1,4−フェニレン基であり;Ar2が1,3−
フェニレン基、２−フルオロ−1,3−フェニレン基、又
は５−フルオロ−1,3−フェニレン基であり;XがＯであ
り；そしてR1がメチル基である、前記式（Ｉ）で表わさ
れる化合物である。Ｙが２−メチル基であることが最も
好ましい。
本発明の化合物の２番目の好ましいグループは、Ｙが
２−アルキル基であり;Ar1が1,4−フェニレン基又は２
−フルオロ−1,4−フェニレン基であり;Ar2が1,3−フェ
ニレン基、２−フルオロ−1,3−フェニレン基、又は５
−フルオロ−1,3−フェニレン基であり;XがＯであり;X1
がＳであり;R1がメチル基であり；そしてR2及びR3が各
々エチレン基である、式（Ｉ）で表わされる化合物から
なる。この２番目の好ましいグループの中で、Ｙが２−
メチル基である化合物が特に好ましい。
本発明の化合物の３番目の好ましいグループは、Ｙが
２−アルキル基であり;Ar1が1,4−フェニレン基又は一
置換1,4−フェニレン基であり;Ar2が2,5−ジフルオロ−
1,3−フェニレン基であり;X及びX1が各々Ｏであり;R1が
メチル基であり；そしてR2及びR3が各々エチレン基であ
る、式（Ｉ）で表わされる化合物からなる。この３番目
の好ましいグループの中で、Ｙが２−メチル基である化
合物が特に好ましい。
発明の詳細な説明 本明細書においては、以下の用語を使用する。
用語「ハロゲン原子」を、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、又はヨウ素原子を意味するものとして使用す
る。
用語「アルキル基」を、直鎖状又は分枝状の炭化水素
鎖基を意味するものとして使用し、以下の基に限定され
るわけではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、及びｎ−ブチル基などを含む。
用語「アルコキシ基」を、−OR5（R5はアルキル基で
ある）を意味するものとして本明細書中で使用し、以下
の基に限定されるわけではないが、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、及びｎ−
ブトキシ基などを含む。
用語「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」は、ハ
ロゲン原子１個又はそれ以上で置換された前記アルキル
基を表わし、以下の基に限定されるわけではないが、ク
ロロメチル基、ブロモエチル基、及びトリフルオロメチ
ル基などを含む。好ましいハロゲン原子で置換されたア
ルキル基は、トリフルオロメチル基である。
用語「ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基」は、
ハロゲン原子１個又はそれ以上で置換された前記アルコ
キシ基を意味するものとして使用し、以下の基に限定さ
れるわけではないが、クロロメトキシ基、ブロモエトキ
シ基、ジフルオロメトキシ基、及びトリフルオロメトキ
シ基などを含む。好ましいハロゲン原子で置換されたア
ルコキシ基は、トリフルオロメトキシ基である。
用語「置換フェニル基」及び「置換ピリジル基」を、
置換基（これらの置換基は、同一又は異なるもののいず
れかであることができる）３個以下を有するフェニル基
及びピリジル基を意味するものとして本明細書中で使用
する。しかしながら、一置換フェニル基及び一置換ピリ
ジル基が好ましい。
用語「炭素数７〜14の（置換フェニル）アルキル基」
中で、範囲の炭素数７〜14は、フェニル部分及びアルキ
ル基中の炭素原子数を表し、置換基中の炭素原子を含ま
ない。同様に、「炭素数６〜13の（置換ピリジル）アル
キル基」中で、範囲の炭素数６〜13は、ピリジル部分及
びアルキル基のみを表わす。
一般的合成 当業者に公知の構造的に関連する化合物に適用するこ
とのできる任意の合成方法によって、式（Ｉ）で表わさ
れる化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその
塩を調製することができる。例えば、反応工程式（１） （式中、Ｚは、OH又は置換可能な基であり、そしてＹ、
Ar1、Ar2、Ｘ、X1、R1、R2、及びR3は、前記と同じ意味
である）に概略を示す反応に従って、前記式（Ｉ）で表
わされる化合物を調製する。
方法Ａ １つの実施態様では、Ｚが水酸基である式（II）で表
わされる化合物と、ＸがＯである式（III）で表わされ
る化合物とを、脱水により結合させる。種々の脱水剤を
使用することができるが、この変換を実施するのに都合
のよい方法は、反応不活性溶媒中でアゾジカルボン酸ジ
エチル及びトリフェニルホスフィンを使用することであ
る。適当な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、及びトルエンである。反応温度は、好ましくは０℃
から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度
又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、
一般には数分間〜数時間である。
方法Ｂ また、Ｚが置換可能な基（脱離基）である式（II）で
表わされる化合物と、式（III）で表わされる化合物と
を、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。適
当な置換可能な基Ｚは、ハロゲン原子又はスルホニルオ
キシ基、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
り、すべて、相当するアルコールから従来法によって容
易に得ることができる。結合反応用の好ましい塩基は、
例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸
化物、アルコキシド、炭酸塩、若しくは水素化物（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブト
キシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、若しくは水素化カリウム）、又はアミン（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
若しくばジメチルアミノ−ピリジン）である。好ましい
反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は
テトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましく
は室音から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じ
て、より低い温度又はより高い温度を用いることができ
る。反応時間は、一般には数時間〜数日間である。
Ｘがスルフィニル基又はスルホニル基である式（Ｉ）
におけるこれらの化合物の調製用に、ＸがＳである式
（Ｉ）で表わされる化合物を、従来法により酸化するこ
とができる。適当な酸化剤は、例えば、過酸化水素、過
酸（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸若しくはペ
ルオキシ酢酸）、又はペルオキシ硫酸アルカリ金属（例
えば、ペルオキシ一硫酸カリウム）などである。好まし
い反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又は水が含
まれる。反応温度は、好ましくは０℃から室温の範囲で
あるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度
を用いることができる。反応時間は、一般には数分間〜
数時間である。
当業者に公知の従来法によって、式（III）で表わさ
れる出発材料を得ることができる。例えば、J.Med.Che
m.,1992年，第35巻，第2600頁〜第2609頁、及びER第037
5404A2号公報に記載されているようにして得ることがで
きる。
当業者に公知の従来法によって、式（II）で表わされ
る出発材料を得ることができる。例えば、反応工程式
（２） （式中、Ｗは置換可能な基であり、Ａは適当な電子吸引
基であり、そしてＹ、Ar1、及びＺは、前記と同じ意味
である）に概略を示す反応に従って、前記式（II）で表
わされる化合物を調製する。
第１工程では、式（IV）で表わされる化合物と式:W−
Ar1−Ａで表わされる化合物とを、好ましくは適当な塩
基の存在下で結合させることによって、式（Ｖ）で表わ
される化合物を得る。適当な置換可能な基Ｗは、ハロゲ
ン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基である。適当な電子吸引基Ａ
は、例えば、シアノ基、カルボアルデヒド基、カルボン
酸、又はカルボン酸エステルである。結合反応用の好ま
しい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土
類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、若しくは水
素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム）、又はア
ルキル金属（例えば、ｎ−ブチルリチウム、臭化エチル
マグネシウム等）である。好ましい反応不活性溶媒に
は、例えば、メタノール、エタノール、ピリジン、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリジン−２−オン、N,N−ジメチルアセトア
ミド、又はテトラヒドロフランが含まれる。反応温度
は、好ましくは50℃〜150℃の範囲であるが、必要に応
じて、より低い温度又はより高い温度を用いることがで
きる。反応時間は、一般には数時間から数日間である。
適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム（II）、酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅
（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は臭化銅（Ｉ）の存在下で反
応を好都合に実施することができる。
式（Ｖ）で表わされる化合物を、当業者に周知の標準
的手法により、Ｚが水酸基である式（III）で表わされ
る化合物に変換させる。すなわち、工程２において、通
常の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、又はボラン−
硫化メチル複合体等を用いる還元により、式（II）で表
わされる化合物が容易に調製される。
前記の一般的合成中で記載し、本明細書の実験例中で
説明されている生成物は、標準的方法により単離するこ
とができ、当業者に公知の従来法、例えば、蒸留、再結
晶、及びクロマトグラフィー手法によって、精製を行な
うことができる。
１個又はそれ以上の不斉中心を含む本発明の化合物
は、種々の立体異性型で存在することができる。前記の
個々の形状のすべて、及びそれらの混合物は、本発明の
範囲内に含まれる。標準的方法によって、種々の異性体
を得ることができる。例えば、標準的分割手法によりラ
セミ混合物を個々の鏡像異性体に分離することができ
る。立体選択的合成によって、又は分別結晶若しくはク
ロマトグラフィー手法による混合物の分離によって、個
々のジアステレオマーを得ることができる。
本発明の化合物が塩基性化合物である限りにおいて、
それらすべての化合物は、種々の無機酸及び有機酸と一
緒に、多様な酸付加塩を形成することができる。本発明
の新規化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適当な有機溶
媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、選択し
た鉱酸又は有機酸と前記化合物とを接触させることによ
って、容易に調製される。続いて、沈殿により、又は溶
媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を得
ることができる。
本発明の前記化合物の薬剤学的に許容することのでき
る酸付加塩を調製するために使用する酸は、無毒性の酸
付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、サッカラー
ト、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［す
なわち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−
３−ナフト酸）］塩］を形成する酸である。
酸性基も有する本発明の化合物は、種々の薬剤学的に
許容することのできるカチオンと一緒に、塩基性塩を形
成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム及びカリウム
塩が含まれる。これらの塩は、従来法によってすべて調
製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩
基性塩を調製するための試薬として使用される化学的塩
基は、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これら
の特定の無毒性の塩基性塩には、前記の薬剤学的に許容
されることのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、及びマグネシウム等）由来の塩が
含まれる。これらの塩は、所望の薬剤学的に許容される
ことのできるカチオンを含む水溶液で、前記化合物を処
理し、続いて、得られる溶液を蒸発乾固（好ましくは減
圧下で）させることによって、容易に調製することがで
きる。また、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカン
酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混
合し、続いて、得られる溶液を、前記と同じ方法で蒸発
乾固することによっても調製することができる。いずれ
の場合でも、反応の完全さと所望の最終生成物の最大生
成収率とを確保するためには、化学量論的量の薬剤を使
用することが好ましい。
本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素の活性
を阻害する。この阻害は、ラット腹膜腔（RPC）内在細
胞を使用するアッセイ（Japanese Journal of Infla
mmation,1987年，第７巻，第145頁〜第150頁）及びヘパ
リン化したヒト全血（HWB）を使用するアッセイ（Br.J.
of Pharmacol.,1990年，第99巻，第113頁〜第118頁）
によって、イン・ビトロで示すことができる。両方のア
ッセイは、アラキドン酸代謝における前記化合物の効果
を測定する。前記アッセイで試験した、以下の実施例は
すべて、リポキシゲナーゼ活性を阻害する効果を有する
ことを示した。リポキシゲナーゼ活性に関して、いくつ
かの好ましい化合物は、0.001〜１μＭの範囲の低いIC
50値を示した。
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する
能力を有するので、哺乳動物、特にはヒトにおいて、ア
ラキドン酸から生じる内因性代謝物質により誘発される
症状を制御するのに有用である。従って、前記化合物
は、アラキドン酸代謝物質の蓄積が原因因子である疾病
状態（例えば、アレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢
性関節リウマチ、及び変形性関節症）の予防及び治療に
価値がある。
特に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されること
のできるそれらの塩は、ヒトの炎症性疾患の治療又は緩
和に有用である。
前記の種々の異常の治療用に、前記化合物及び薬剤学
的に許容されることのできるそれらの塩を、単独で、あ
るいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクティスに従っ
て医薬組成物中の薬剤学的に許容されることのできる担
体若しくは希釈剤と組合せてのいずれかで、ヒトに投与
することができる。前記化合物は、常法により、経口又
は非経口投与することができる。
炎症性疾患の予防又は治療用にヒトに前記化合物を投
与する際には、経口投与量の範囲は、単回又は分割投与
で、一日当り、治療対象の体重当り約0.1〜10mg/kg、好
ましくは一日当り約0.1〜4mg/kgであることができる。
非経口投与が望ましい場合には、効果的な投与量は、一
日当り、治療対象の体重当り約0.05〜5mg/kgであること
ができる。投与量は、個々の患者の年令、体重、及び応
答、並びに患者の症状の重篤度、及び投与する個々の化
合物の効能に応じて、必然的に変動することがあり得る
ので、ある場合には、これらの範囲外の投与量を使用す
る必要がある。
経口投与用に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容さ
れることのできるそれらの塩を、例えば、錠剤、粉枚、
ロゼンジ、シロップ、若しくはカプセルの形状で、又は
水溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経
口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、
ラクトース及びコーンスターチが含まれる。更に、滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが、通常添加さ
れる。カプセルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトー
ス及び乾燥コーンスターチである。経口使用のために水
性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁
剤と組合せることができる。所望により、或る甘味剤及
び／又は香料を添加することができる。筋肉内、腹腔
内、皮下、及び静脈使用のためには、活性成分の滅菌溶
液を通常調製し、溶液のpHを適当に調整及び緩衝化する
必要がある。静脈使用のためには、溶質の総濃度を制御
することにより、調製品を等張にする必要がある。
加えて、特に喘息の治療用には、本発明の式（Ｉ）で
表わされる化合物を、吸入によりヒトに投与することが
できる。この目的用に、標準的プラクティスに従って、
スプレー又はミストとして前記化合物を投与することが
できる。
以下の実施例により本発明を説明する。しかしなが
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限され
るものではないものと理解されたい。プロトン核磁気共
鳴スペクトル（NMR）は、特に断られない限り、270MHz
で測定し、テトラメチルシランからのppmダウンフィー
ルドでピーク位置を表わした。ピークの形状を、以下の
ように示した;s−一重線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｑ
−四重線、quint−五重線、ｍ−多重線、br−ブロー
ド。
実施例1:4−［３−［４−（１−イミダゾリル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン ０℃に冷却したTHF（30ml）中の４−（１−イミダゾ
リル）ベンジルアルコール（Eur.J.Med.Chem.,1992,27,
219）（0.87g,5.0mmol）、４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン（J.Med.Chem.,1992,35,2600）（1.03g,4.9mmol）
及びトリフェニルホスフィン（1.55g,5.9mmol）の撹拌
溶液に、THF（10ml）中のアゾジカルボン酸ジエチル（D
EAD）（1.03g,12.0mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で20
分間かけて滴加した。添加完了後、混合物を０℃で30分
間撹拌し、室温まで加温し、次に、減圧下で揮発分を除
去した。残さのクロマトグラフィー精製（SiO2,230g;勾
配溶出，ジクロロメタン中のアセトン15％から30％）に
よって、ガム状の標記化合物（0.27g）を得た。この化
合物は、室温に置くと凝固した。酸化トリフェニルホス
フィンの混入した画分を一緒にし、濃縮乾固し、ジイソ
プロピルエーテルでこねて凝固させ、ジイソプロピルエ
ーテル／酢酸エチルから再結晶することによって、標記
化合物（0.16g）を得た。一緒にした固体を、更に、ジ
イソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶すること
によって精製し、小さい無色の針状結晶として標記化合
物（0.30g,17％）を得た。
融点:129−130.5℃ IR（KBr）cm-1:2960,2875,1607,1579,1524, 1480,1306,1281,1251,1073,1061,1026。1 H NMR（CDCl3）δ:7.78（t,1H,J＝1Hz）， 7.56（d,2H,J＝8Hz）,7.43（d,2H,J＝8Hz）， 7.32（t,1H,J＝8Hz）， 7.28（dd,1H,J＝1,8Hz）， 7.22（t,1H,J＝1Hz）,7.08−6.98（m,2H）， 6.94−6,88（m,1H）,5.12（s,2H）， 3.92−3.81（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.10−1.92（m,4H）。
分析：（C22H24N2O3として） 計算値:C＝72.51;H＝6.64;N＝7.69。
実測値:C＝72.37;H＝6.74;N＝7.66。
実施例2:4−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン a.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
アルコール 10℃に冷却した乾燥DMF（10ml）中のNaH（0.612g,15.
3mmol:鉱油の60％懸濁液）の懸濁液に、２−メチル−イ
ミダゾール（1.23g,15mmol）のDMF（8ml）溶液を、窒素
雰囲気下で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。４−
フルオロベンズアルデヒド（1.90g,15.3mmol）を反応混
合物に加え、得られた溶液を14時間撹拌した。反応混合
物を、氷令したNH4Cl飽和水溶液（100ml）に注ぎ、酢酸
エチル（100ml×２）で抽出した。有機層を水（100ml）
及びブライン（80ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧
下で溶媒を除去した。得られた残さをカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2;ヘキサン：酢酸エチル＝1:1に続いて酢
酸エチル）により調製し、粗製の４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（1.0g）を得
た。この粗製物は、更に精製をすることなく使用した。
０℃に冷却したメタノール（15ml）中の粗製の４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデ
ヒド（1.0g）の撹拌溶液に、NaBH4（0.2g,5.2mmol）を1
5分間かけて少しずつ加え、全混合物を１時間撹拌し
た。NH4Cl飽和水溶液（50ml）を反応混合物に加え、全
混合物を酢酸エチル（100ml×２）で抽出した。有機層
を水（100ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗製生成物をEt2O/酢
酸エチル混合物（3:1,15ml）で洗浄して、白色粉末とし
て標記化合物（0.51g,50％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:7.5（d,2H,J＝8Hz）， 7.28（d,2H,J＝8Hz）,7.01（d,1H,J＝1Hz）， 6.99（d,1H,J＝1Hz）,4.78（s,2H）， 2.35（s,3H）。
b.4−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピランに関して説明した方法（実施例１）に従
って、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルアルコール及び４−（３−ヒドロキシフェニル）−
４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランか
ら、標記化合物を調製した。
融点:135.5−137℃ IR（KBr）cm-1:1520,1416,1248,1073。1 H NMR（CDCl3）δ:7.57（d,2H,J＝8Hz）， 7.30−7.36（m,3H）,7.00−7.07（m,4H）， 6.93（ddd,1H,J＝8,3,1Hz）,5.14（s,2H）， 3.82−3.91（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.38（s,3H）,1.92−2.09（m,4H）。
実施例3:4−メトキシ−４−［３−［４−（４−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピランに関して説明した方法
（実施例２）に従って、４−メチルイミダゾール及び４
−フルオロベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を
調製した。
融点:120−121℃ IR（KBr）cm-1:1525,1251,1076。1 H NMR（CDCl3）δ:7.76（d,1H,J＝1Hz）， 7.55（d,2H,J＝9Hz）,7.39（d,2H,J＝9Hz）， 7.32（t,1H,J＝8Hz）,7.00−7.26（m,3H）， 6.91（dd,1H,J＝8,2Hz）,5.11（s,2H）， 3.82−3.87（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.31（s,3H）,1.92−2.04（m,4H）。
実施例4:4−メトキシ−４−［３−［４−（２−フェニ
ルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン a.4−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾ
ニトリル 乾燥DMSO（30ml）中の４−フルオロベンゾニトリル
（3.63g,30mmol）、２−フェニルイミダゾール（3.72g,
30mmol）、及び無水K2CO3（4.15g,30mmol）の混合物
を、窒素雰囲気下、100℃で20時間加熱した。室温まで
冷却した後、反応混合物を氷冷したNH4Cl飽和水溶液（1
00ml）に注ぎ、全混合物をEt2O（150ml×２）で抽出し
た。一緒にした抽出液を水（100ml）、ブライン（80m
l）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し
た。得られた残さをカラムクロマトグラフィー（SiO2;
ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール＝20:1:1）に
より精製し、標記化合物（3.61g,49％）を得た。
IR（KBr）cm-1:2220。1 H NMR（CDCl3）δ:7.74（d,2H,J＝8Hz）， 7.27−7.38（m,8H）,7.20（s,1H）。
b.4−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルアルコール−78℃に冷却したジクロロメタン（30ml）
及びトルエン（20ml）中の４−（２−フェニルイミダゾ
ール−１−イル）ベンゾニトリル（3.2g,13mmol）の溶
液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（13ml,13mmol:
トルエン中の1.02M溶液）を、窒素雰囲気下で滴加し、
この温度で全混合物を1.5時間撹拌した。次に、NH4Cl飽
和合水溶液（20ml）を、反応混合物に注意深く加え、全
混合物を室温まで加温した。得られたゼラチン状の混合
物を、酢酸エチル（200ml）で洗浄しながら、セライト
のパッドを通して濾過した。瀘液を0.3N−HCl溶液（100
ml）、水（200ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、
有機層をMgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去するこ
とにより粗製の生成物（2.5g）が得られ、その生成物を
メタノール（30ml）に溶解し、０℃に冷却した。NaBH4
（0.3g,8mmol）を分けて加え、反応混合物を30分間撹拌
した。NH4Cl飽和水溶液（30ml）を反応混合物に加え、
全混合物を酢酸エチル（20ml×３）で抽出した。有機層
を水（10ml）、ブライン（10ml）で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗製生成物を
酢酸エチル（35ml）で洗浄し、白色粉末として標記化合
物（0.81g,25％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:7.37−7.41（m,4H）， 7.18−7.29（m,6H）,7.15（t,1H,J＝1Hz）， 4.75（s,2H）,2.6（br,1H）。
c.4−メトキシ−４−［３−［４−（２−フェニルイミ
ダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピランに関して説明した方法
（実施例２）と同様にして、標記化合物を調製した。
融点:117−117.5℃ IR（KBr）cm-1:1519,1468,1418,1310,1249, 1070,706。1 H NMR（CDCl3）δ:7.49（d,2H,J＝9Hz）， 7.38−7.42（m,2H）,7.32（t,1H,J＝8Hz）， 7,23−7.30（m,6H）,7.16（d,1H,J＝1Hz）， 7.00−7.05（m,2H）,6.91（dd,1H,J＝9,2Hz）， 5.12（s,2H）,3.82−3.91（m,4H）， 2.98（s,3H）,1.92−2.09）m,4H）。
実施例5:4−メトキシ−４−［３−［４−（４−フェニ
ルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピランに関して説明した一般
的方法（実施例２）に従って、４−フェニルイミダゾー
ル及び４−フルオロベンズアルデヒドから、標記化合物
を調製した。
融点:98−100.5℃ IR（KBr）cm-1:1526,1487,1256,1072。1 H NMR（CDCl3）δ:7.91（d,1H,J＝1Hz）， 7.85（dd,2H,J＝7,1Hz）， 7.60（d,2H,J＝8Hz）,7.58（s,1H）， 7.28−7.50（m,6H）,7.06（d,1H,J＝2Hz）， 7.02（d,1H,J＝8Hz）， 6.92（dd,1H,J＝8,2Hz）,5.14（s,2H）， 3.83−3.87（m,4H）,2.99（s,3H）， 1.92−2.09（m,4H）。
実施例6:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 出発材料として４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル）−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピランを使用すること以外は、実施例２パートｂと
同様の方法で標記化合物を調製した。
融点:168−168.5℃ IR（KBr）cm-1:1590,1520,1416,1138,1072。1 H NMR（CDCl3）δ:7.56（d,2H,J＝8Hz）， 7.34（d,2H,J＝8Hz）,7.04（d,1H,J＝1Hz）， 7.01（d,1H,J＝1Hz）,6.83（br s,1H）， 6.75（ddd,1H,J＝10,2,2Hz）， 6.64（ddd,1H,J＝10,2,2Hz）,5.11（s,2H）， 3.81−3.86（m,4H）,2.99（s,3H）， 2.38（s,3H）,1.88−1.99（m,4H）。
実施例7:4−［３−［２−フルオロ−４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 出発材料として2,4−ジフルオロ安息香酸エチル及び
２−メチルイミダゾールを使用し、実施例２と同様の方
法で標記化合物を調製した。
融点:121−122℃ IR（KBr）cm-1:1585,1515,1299,1249,1073, 900。1 H NMR（CDCl3）δ:7.67（dd,1H,J＝8,8Hz）， 7.34（dd,1H,J＝8,8Hz）， 7.15（dd,1H,J＝8,2Hz）,7.01−7.11（m,5H）， 6.94（dd,1H,J＝8,3Hz）,5.19（s,2H）， 3.83−3.91（m,4H）,2.99（s,3H）， 2.40（s,3H）,1.92−2.10（m,4H）。
適当な出発材料を使用して、実施例１〜７と類似の方
法により、実施例８〜24の化合物を調製した。いくつか
の例では、単離後に、生成物を塩酸塩に変換させた。
実施例8:4−メトキシ−４−［３−［４−（２−ベンジ
ルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 融点：油状物 IR（KBr）cm-1:2955,1606,1586,1519,1485, 1437,1306,1260,1079。1 H NMR（CDCl3）δ:7.74−6.85（m,15H）， 5.12（s,2H）,4.03（s,2H）， 3.94−3.76（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.10−1.89（m,4H）。
実施例9:4−［３−［４−（２エチルイミダゾール−１
−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 融点：油状物 IR（neat）cm-1:1519,1429,1306,1255,1073。1 H NMR（CDCl3）δ:7.57（d,2H,J＝8Hz）， 7.33（dd,1H,J＝8,8Hz）， 7.32（d,2H,J＝8Hz）,7.07（d,1H,J＝1Hz）， 7.06（d,1H,J＝3Hz）,7.02（d,1H,J＝8Hz）， 6.98（d,1H,J＝1Hz）， 6.93（ddd,1H,J＝8,3,1Hz）,5.14（s,2H）， 3.82−3.88（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.67（q,2H,J＝8Hz）,1.92−2.09（m,4H）， 1.26（t,3H,J＝8Hz）。
実施例10:4−メトキシ−４−［３−［３−メチル−４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 融点:121.5−122℃ IR（neat）cm-1:1584,1305,1251,1072。1 H NMR（CDCl3）δ:7.44（s,1H）， 7.38（d,1H,J＝8Hz）， 7.33（dd,1H,J＝8,8Hz）， 7.21（d,1H,J＝8Hz）,7.06−7.07（m,2H）， 7.02（d,1H,J＝8Hz）， 6.93（dd,1H,J＝8,2Hz）， 6.86（d,1H,J＝1Hz）,5.10（s,2H）， 3.82−3.88（m,4H）,2.99（s,3H）， 2.19（s,3H）,2.08（s,3H）， 1.97−2.04（m,4H）。
実施例11:4−メトキシ−４−［３−［４−［２−（ピリ
ジン−２−イル）イミダゾール−１−イル］ベンジルオ
キシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン 融点:103−105℃ IR（neat）cm-1:3360,1598,1515,1455,1267。1 H NMR（CDCl3）δ:8.32（d,1H,J＝4Hz）， 7.92（d,1H,J＝8Hz）， 7.70（dd,1H,J＝1.8,8Hz）， 7.47（d,2H,J＝8.4Hz）,7.39−7.24（m,4H）， 7.21−7.11（m,2H）,7.08−6.98（m,2H）， 6.96−6.87（m,1H）,5.12（s,2H）， 3.94−3.77（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.10−1.90（m,4H）。
実施例12:4−［３−［３−フルオロ−４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:396.46 融点:101.5−102℃ IR（KBr）:1584,1524,1434,1304,1351, 1073cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.41−7.29（m,4H）， 7.07（d,J＝1Hz,1H）,7.05−7.02（m,2H）， 6.96（br,1H）,6.91（dd,J＝7.3Hz,1H）， 5.13（s,2H）,3.91−3.82（m,4H）， 2.99（s,3H）,2.31（s,3H）,2.1−1.9（m,4H）。
実施例13:4−［５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン 分子量:414.46 融点:133.5−134℃ IR（KBr）:1622,1593,1515,1139,1072, 1039cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.64（dd,J＝8,8Hz,1H）， 7.15（dd,J＝8,2Hz,1H）， 7.10（dd,J＝10,2Hz,1H）， 7.05（d,J＝2Hz,1H）,7.01（d,J＝2Hz,1H）， 6.85（br,1H）,6.76（d,J＝10Hz,1H）， 6.65（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）,5.16（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.00（s,3H）,2.40（s,3H）， 2.1−1.8（m,4H）。
実施例14:4−［３−［４−フルオロ−２−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:396.46 融点：油状物 IR（neat）:1612,1603,1508,1253,1217, 1073cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.69（dd,J＝9,4Hz,1H）， 7.3−7.2（m,2H）,7.1−6.9（m,4H）， 6.88（t,J＝2Hz,1H）， 6.73（dd,J＝8,2Hz,1H）,4.70（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,2.95（s,3H）,2.25（s,3H）， 2.1−1.8（m,4H）。
実施例15:4−［３−［２−クロロ−４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−５−フルオ
ロフェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン塩酸塩 分子量:467.37 融点:204−205℃ IR（KBr）:1613,1602,1441,1303,1146, 1039cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.89（d,J＝8Hz,1H）， 7.51（br,1H）,7.45（d,J＝1Hz,1H）， 7.40（d,J＝8Hz,1H）,7.20（d,J＝1Hz,1H）， 6.87（br,1H）,6.79（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）， 6.65（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）,5.22（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.02（s,3H）,2.80（s,3H）， 2.0−1.8（m,4H）。
実施例16:4−［３−［２−クロロ−４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン塩
酸塩 分子量:449.38 融点:224−225℃ IR（KBr）:1606,1305,1243,1066,1046, 1038,755cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.93（d,J＝8Hz,1H）， 7.48（d,J＝2Hz,1H）,7.45（d,J＝2Hz,1H）， 7.4−7.3（m,2H）,7.19（d,J＝2Hz,1H）， 7.1−7.0（m,2H）,6.94（dd,J＝8,2Hz,1H）， 5.25（s,2H）,3.9−3.8（m,4H）,3.01（s,3H）， 2.79（s,3H）,2.1−1.9（m,4H）。
実施例17:4−［５−フルオロ−３−［２−メチル−４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン塩酸塩 分子量:446.95 融点:207−208℃ IR（KBr）:1624,1591,1528,1439,1151, 1073cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.70（d,J＝9Hz,1H）， 7.42（d,J＝2Hz,1H）,7.3−7.2（m,2H）， 7.17（d,J＝2Hz,1H）,6.85（br,1H）， 6.87（ddd,J＝9,2,2Hz,1H）， 6.65（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）,5.10（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.02（s,3H）,2.76（s,3H）， 2.49（s,3H）,2.0−1.8（m,4H）。
実施例18:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン塩酸塩 分子量:500.92 融点:198.5−199.5℃ IR（KBr）:1595,1314,1176,1141,1125, 1062cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:8.11（d,J＝9Hz,1H）， 7.78（br,2H）,7.48（d,J＝2Hz,1H）， 7.24（d,J＝2Hz,1H）,6.85（br,1H）， 6,80（d,J＝10Hz,1H）， 6.61（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）,5.34（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.01（s,3H）,2.81（s,3H）， 2.0−1.8（m,4H）。
実施例19:4−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンジルオキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン塩酸塩 分子量:482.93 融点:213−215℃ IR（KBr）:1442,1315,1172,1123,1065, 1054cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:8.15（d,J＝8Hz,1H）， 7.8−7.6（m,2H）,7.48（d,J＝2Hz,1H）， 7.35（dd,J＝8,8Hz,1H）， 7.23（d,J＝2Hz,1H）,7.1−7.0（m,2H）， 6.90（dd,J＝7,3Hz,1H）,5.37（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.00（s,3H）,2.80（s,3H）， 2.1−1.9（m,4H）。
実施例20:4−［2,4−ジフルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン塩酸塩 分子量:450.92 融点:174.5−175.5℃ IR（KBr）:1606,1498,1455,1444,1281, 1094,1023,818cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.75（d,J＝8Hz,2H）， 7.5−7.4（m,3H）,7.20（d,J＝2Hz,1H）， 7.09−6.91（m,2H）,5.25（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.05（s,3H）,2.76（s,3H）， 2.2−2.1（m,4H）。
実施例21:4−［５−フルオロ−３−［２−メトキシ−４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン塩酸塩 分子量:462.95 融点:197.5−198.5℃ IR（KBr）:1612,1590,1440,1329,1242, 1150,1042cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.70（d,J＝7Hz,1H）， 7.42（br,1H）,7.21（d,J＝2Hz,1H）， 7.1−6.9（m,2H）,6.86（br,1H）， 6.75（d,J＝9Hz,1H）,6.64（d,J＝10Hz,1H）， 5.14（s,2H）,3.97（s,3H）,3.9−3.8（m,4H）， 3.01（s,3H）,2.79（s,3H）,1.9−2.0（m,4H）。
実施例22:4−［３−［４−（２−エチルイミダゾール−
１−イル）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン塩酸塩 分子量:446.95 融点:210−211℃ IR（KBr）:1624,1596,1523,1148,1073, 1038cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.71（d,J＝8Hz,2H）， 7.47（d,J＝2Hz,1H）,7.42（d,J＝8Hz,2H）， 7.15（d,J＝2Hz,1H）,6.85（br,1H）， 6.77（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）， 6.63（ddd,J＝10,2,2Hz,1H）,5.17（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.06（q,J＝8Hz,2H）， 3.01（s,3H）,2.0−1.9（m,4H）， 1.41（t,J＝8Hz,3H）。
実施例23:4−［2,5−ジフルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン塩酸塩 分子量:450.92 融点:228−231℃（分解） IR（KBr）:1527,1484,1335,1103,853, 771cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.73（d,J＝8Hz,2H）， 7.43（d,J＝8Hz,2H）,7.43（d,J＝2Hz,1H）， 7.19（d,J＝2Hz,1H）,6.8−6.7（m,2H）， 5.20（s,2H）,3.9−3.8（m,4H）,3.12（s,3H）， 2.77（s,3H）,2.3−2.0（m,4H）。
実施例24:4−［６−フルオロ−２−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:396.46 融点:149−150.5℃ IR（KBr）:1606,1518,1454,1418,1304, 1282,1071cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.62（d,J＝9Hz,2H）， 7.33（d,J＝8Hz,2H）， 7.23（ddd,J＝8,8,6Hz,1H）， 7.04（d,J＝2Hz,1H）,7.02（d,J＝2Hz,1H）， 6.79（d,J＝8Hz,1H）， 6.73（ddd,J＝13,8Hz,1H）,5.17（s,2H）， 4.0−3.9（m,2H）,3.8−3.7（m,2H）， 3.12（s,3H）,2.5−2.4（m,2H）,2.39（s,3H）， 2.4−2.3（m,2H）。
実施例25:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン EP第0385662A2号公報に記載のようにして、白色固体
として４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
を得た。
融点:130−132℃1 H NMR（CDCl3）δ;6.70−6.61（m,2H）， 6.50（dt,J＝10及び2Hz,1H）,6.30（s,1H）， 3.88−3.84（m,4H）,3.02（s,3H）， 2.05−1.90（m,4H）。
IR（KBr）:3250,1620,1610,1440,1320, 1130cm-1 元素分析：（C12H15FO3として） 計算値:C＝63.70;H＝6.70％ 実測値:C＝63.72;H＝6.83％ a.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸
エチル 乾燥DMSO（1.5リットル）中の２−メチルイミダゾー
ル（50g,0.6mol）、４−フルオロ安息香酸エチル（100
g,0.6mol）、及び炭酸カリウム（415g,3mol）の混合物
を、窒素雰囲気下、120℃で66時間加熱した。室温まで
冷却した後、反応混合液を氷冷した水（１リットル）に
注ぎ、Et2O（750ml×２）で抽出した。有機相を、水（5
00ml）及びブライン（500ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留固体を、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶することによって、黄色の針状結晶として４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸エチル
（47g,33％）を得た。
融点:72−73℃1 H NMR（CDCl3）δ:8.22−8.12（m,2H）， 7.43−7.33（m,2H）,7.10−6.99（m,2H）， 4.42（q,J＝7Hz,2H）,2.42（s,3H）， 1.43（t,J＝7Hz,3H）。
IR（KBr）:1720,1610,1520,1420,1280cm-1 分析：（C13H14N2O2として） 計算値:C＝67.80;H＝6.10;N＝12.20％ 実測値:C＝67.97;H＝6.17;N＝12.20％ b.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
アルコール 窒素雰囲気下で−75℃に冷却した乾燥CH2Cl2（１リッ
トル）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
安息香酸エチル（46g,0.2mol）の溶液に、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（540ml,ヘキサン中で0.93M）を、
注意深く30分間かけて加え、次に、混合物を周囲温度ま
でゆっくりと加温した。５時間撹拌した後、氷浴内で反
応混合物を冷却し、メタノール（30ml）を注意深く加え
た。次に、ロシェル塩の30％水溶液（500ml）を加え、
周囲温度で混合物を16時間撹拌した。濾過によって不溶
物（本質的に生成物）を除去し、有機相を分離し、水
（500ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。一
緒にした得られた固体を、エタノール（約300ml）から
再結晶することにより、白色針状結晶として４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール
（35.6g,95％）を得た。
融点:167−168℃1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.50−7.33（m,4H）， 7.25（d,J＝1.5Hz,1H）， 6.90（d,J＝1.1Hz,1H）,5.33（t,J＝6Hz,1H）， 4.56（d,J＝6Hz,2H）,2.27（s,3H）。
IR（KBr）:3200,1520,1420,1520,1310, 1060cm-1 元素分析：（C11H12N2Oとして） 計算値:C＝70.20;H＝6.40;N＝14.90％ 実測値:C＝70.12;H＝6.41;N＝14.81％ C.塩化４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジル塩酸塩 SOCl2（5ml）中の４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）ベンジルアルコール（1.28g,6.8mmol）を周囲
温度で30分間撹拌し、次に、減圧下で揮発分を除去し
た。得られた粗製の生成物を、最小量の乾燥Et2Oで洗浄
し、真空中で乾燥させることによって、白色固体として
塩化４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ル塩酸塩（1.65g,quant.）を得た。
遊離塩基として；1 H NMR（CDCl3）δ:7.56−7.45（m,2H）， 7.34−7.25（m,2H）,7.03（s,1H）， 7.00（s,1H）,4.65（s,2H）,2.37（s,3H）。
d.4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−
メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 乾燥DMF（10ml）中の４−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン（1.4g,6.8mmol）、塩化４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジル塩酸塩（1.65g,
6.8mmol）、及び炭酸カリウム（7.2g,68mmol）の混合物
を、120℃で２時間撹拌した。混合物を、水（100ml）に
注ぎ、酢酸エチル−ベンゼン［300ml,2:1（v/v）］で洗
浄した。有機相を、水（100ml）、ブライン（100ml）で
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。CH2Cl2/メタノ
ール＝10:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（100g）及び酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶に
よる、残留した黄色固体の精製によって、オフホワイト
の固体として４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン（1.0g,39％）を得た。融点:168−168.5℃1 H NMR（CDCl3）δ:7.56（d,J＝8Hz,2H）， 7.34（d,J＝8Hz,2H）,7.04（d,J＝1Hz,1H）， 7.01（d,J＝1Hz,1H）,6.83（br,s,1H）， 6.75（ddd,J＝10,2及び2Hz,1H）， 6.64（ddd,J＝10,2及び2Hz,1H）,5.11（s,2H）， 3.86−3.81（m,4H）,2.99（s,3H）， 2.38（s,3H）,1.99−1.88（m,4H）。
IR（KBr）:1590,1520,1416,1138,1072cm-1 分析：（C23H25FN2O3として） 計算値:C＝69.68;H＝6.36;N＝7.07;F＝4.79％ 実測値:C＝69.62;H＝6.39;N＝7.02;F＝4.62％ 実施例25パートｄの一般的方法に従って、適当な塩化
イミダゾリルベンジル及びフェノールから、実施例26〜
40の化合物を調製した。いくつかの例では、生成物を塩
酸塩に更に変換させた。
実施例26:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−イソプ
ロピルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン塩酸塩 分子量:460.97 融点:140−143℃ IR（KBr）:1620,1590,1520,1300,1150cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.86（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.83（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.74（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.68（d,J＝8.4Hz,2H）,6.95−6.77（m,3H）， 5.28（s,2H）,3.78−3.59（m,4H）， 3.15−3.00（m,1H）,2.89（s,3H）， 2.00−1.80（m,4H）,1.31（d,J＝7.0Hz,6H）。
実施例27:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−プロピ
ルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン塩酸塩 分子量:460.97 融点:142−146℃ IR（KBr）:1620,1590,1530,1440,1290, 1140cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.89（d,J＝1.8Hz,1H）， 7.82（d,J＝2.2Hz,1H）,7.88−7.63（m,4H）， 6.95−6.77（m,3H）,5.27（s,2H）， 3.77−3.59（m,4H）,2.89（s,3H）， 2.86（t,J＝7.7Hz,2H）,2.00−1.80（m,4H）， 1.70−1.52（m,2H）,0.79（t,J＝7.3,3H）。
実施例28:4−［2,3−ジフルオロ−５−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン塩酸塩 分子量:450.92 融点：＞200℃ IR（KBr）:1600,1520,1480,1220,880cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.90（d,J＝1.8Hz,1H）， 7.79（d,J＝1.8Hz,1H）,7.77−7.62（m,4H）， 7.26−7.15（m,1H）,6.84−6.75（m,1H）， 5.24（s,2H）,3.79−3.60（m,4H）， 2.98（s,3H）,2.54（s,3H）， 2.10−1.90（m,4H）。
実施例29:4−［２−フルオロ−５−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
塩酸塩 分子量:432.93 融点：＞200℃ IR（KBr）:1600,1580,1520,1480,1060, 1050,870cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.89（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.79（d,J＝2.2Hz,1H）,7.76−7.62（m,4H）， 7.14（dd,J＝8.8,11.7Hz,1H）， 7.07−6.91（m,2H）,5.22（s,2H）， 3.78−3.60（m,4H）,2.95（s,3H）， 2.55（s,3H）,2.10−1.90（m,4H）。
実施例30:4−［2,6−ジフルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン 分子量:414.45 融点：油状物 IR（film）:2950,1580,1480,1420,1300, 1250cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.57（d,J＝8.4Hz,m,2H）， 7.33（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.04（d,J＝1.5Hz,1H）， 7.01（d,J＝1.5Hz,1H）， 6.97（ddd,4,8,8.8,8.8Hz,1H）， 6,88−6.75（m,1H）,5.13（s,2H）， 4.00−3.70（m,4H）,3.13（s,3H）， 2.37（s,3H）,2.40−2.20（m,4H）。
実施例31:4−［２−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:396.46 融点：油状物 IR（film）:1520,1460,1420,1270,1070cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.62−7.54（m,2H）， 7.38−7.29（m,2H）,7.12−6.92（m,5H）， 5.18（s,2H）,3.98−3.78（m,4H）， 3.09（s,3H）,2.38（s,3H）， 2.29−2.05（m,4H）。
この生成物を、実施例43と同様の方法で、そのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩に変換させた。
分子量:568.67 融点:170−171℃ IR（KBr）:1620,1530,1480,1280,1240, 1160cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.91（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.81−7.62（m,5H）,7.52−7.43（m,2H）， 7.32−7.06（m,4H）,7.01−6.91（m,1H）， 5.28（s,2H）,3.80−3.61（m,4H）， 2.95（s,3H）,2.53（s,3H）,2.28（s,3H）， 2.13−1.90（m,4H）。
実施例32:4−メトキシ−４−［４−［３−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:378.47 融点:123−126℃ IR（KBr）:1610,1507,1230,1183,1072, 1008cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.56−7.21（m,6H）， 7.06−6.93（m,4H）,5.14（s,2H）， 3.94−3.75（m,4H）,2.95（s,3H）， 2.34（s,3H）,2.10−1.90（m,4H）。
実施例33:4−メトキシ−４−［４−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:378.47 融点:150−151℃ IR（KBr）:1610,1520,1510,1420,1305, 1245,1210,1075,1000cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.57（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.39−7.28（m,4H）,7.06−6.95（m,4H）， 5.13（s,2H）,3.95−3.75（m,4H）， 2.96（s,3H）,2.38（s,3H）， 2.10−1.90（m,4H）。
実施例34:4−［５−フルオロ−３−［３−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:396.46 融点：油状物 IR（film）:2960,1595,1500,1445,1305cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.58−7.44（m,2H）， 7.39（br s,1H）,7.33−7.21（m,1H）， 7.08−6.98（m,2H）,6,86−6.56（m,3H）， 5.12（s,2H）,3.93−3.73（m,4H）， 2.98（s,3H）,2.36（s,3H）， 2.12−1.85（m,4H）。
実施例35:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−トリフ
ルオロメチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン 分子量:450.44 融点:96−98℃ IR（KBr）:1695,1440,1190,1130cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.57（d,J＝8.8Hz,2H）， 7.41（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.24（d,J＝1.5Hz,1H）,7.16（d,J＝1.1,1H）， 6.85−6.60（m,3H）,5.14（s,2H）， 3.90−3.80（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.05−1.85（m,4H）。
実施例36:4−エトキシ−４−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
塩酸塩 分子量:446.95 融点:195−197℃ IR（KBr）:3235,2905,2870,1621,1593, 1516,1417,1382,1335,1299,1145cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.87（d,J＝1.8Hz,1H）， 7.77（d,J＝21.8Hz,1H）， 7.71（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.68（d,J＝8.4Hz,2H）,6.92−6.77（m,3H）， 5.26（s,2H）,3.70−3.65（m,4H）， 3.02（q,J＝7.0Hz,2H）,2.56（s,3H）， 1.97−1.81（m,4H）,1.05（t,J＝7.0Hz,3H）。
実施例37:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン 分子量:382.44 融点:190−191℃ IR（KBr）:3235,2905,2870,1621,1593, 1516,1417,1382,1335,1299,1145cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.57−7.53（m,2H）， 7.35−7.31（m,2H）,7.02（d,J＝1.5Hz,1H）， 7.01（d,J＝1.5Hz,1H）,6.96（m,1H）， 6.85（ddd,J＝1.5,2.2,9.5Hz,1H）， 6.63（ddd,J＝2.2,2.6,9.9Hz,1H）， 5.11（s,2H）,3.99−3.83（m,4H）， 2.37（s,3H）,2.21−2.08（m,2H）， 1.97（br s,1H）,1.70−1.61（m,2H）。
実施例38:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メチルチオ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン塩酸塩 分子量:448.99 融点:216.0−217.0℃ IR（KBr）:2600,1620,1590,1530,1430, 1140cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.89（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.78（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.74（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.66（d,J＝8.4Hz,2H）,6.89（s,2H）， 6.85（d,J＝1.8Hz,1H）,5.26（s,2H）， 3.85−3.75（m,2H）,3.62−3.53（m,2H）， 2.54（s,3H）,2.14−2.05（m,4H）， 1.63（s,3H）。
実施例39:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メチルスルフイニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン塩酸塩 分子量:464.99 融点:175.1−175.9℃ IR（KBr）:2600,1620,1600,1590,1530, 1150,1055,1030.990cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.89（d,J＝1.8Hz,1H）， 7.78（s,1H）,7.74（d,J＝8.2H,2H）， 7.67（d,J＝8.2Hz,2H）， 7.02（d,J＝11.0Hz,1H）,6.95−6.87（m,2H）， 5.29（s,2H）,3.92（d,J＝11.6Hz,1H）， 3.80（d,J＝11.6Hz,1H）,3.40−3.18（m,2H）， 2.55（s,3H）,2,38−2.20（m,2H）， 2.19−1.96（m,2H）,1.91（s,3H）。
実施例40:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メチルスルホニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン塩酸塩 分子量:480.99 融点:230.1−230.9℃ IR（KBr）:2850,1625,1590,1530,1330, 1300,1290,1270,1140,1130,1100cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.87（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.78（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.75（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.65（d,J＝8.4Hz,2H）,7.11（s,1H）， 7.07（s,2H）,5.29（s,2H）， 3.89−3.82（m,2H）,3.18−3.02（m,2H）， 2.67（s,3H）,2.62−2.48（m,2H）， 2.54（s,3H）,2.29−2.14（m,2H）。
実施例41:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピラン
塩酸塩 乾燥CH2Cl2（5ml）中の４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
オキシ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２−ピラン（0.5g,1.3mmol）の溶液に、「塩化
水素；メタノール試薬10」（Hydrogen Chloride;Metha
nol Reagent 10,東京化学工業）（4ml）を、周囲温度
で加えた。10分間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し
た。粗製の生成物を、イソプロピルアルコール（4ml）
−エタノール（3ml）から再結晶することにより、白色
固体として４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピ
ラン塩酸塩（0.3g,55％）を得た。
融点:233−234℃（分解）1 H NMR（CDCl3）δ:7.71（d,J＝8Hz,2H） 7.43（d,J＝2Hz,1H）,7.42（d,J＝8Hz,2H）， 7.19（d,J＝2Hz,1H）,6.84（br.s,1H）， 6.77（ddd,J＝10,2及び2Hz,1H）， 6.62（ddd,J＝10,2及び2Hz,1H）,5.16（s,2H）， 3.9−3.8（m,4H）,3.00（s,3H）,2.77（s,3H）， 2.0−1.8（m,4H）。
IR（KBr）:1625,1590,1528,1327,1147cm-1 分析：（C23H25FN2O3HClとして） 計算値:C＝63.81;H＝6.05;N＝6.47;Cl＝8.19;F＝4.39％ 実測値:C＝63.63;H＝6.17;N＝6.42;Cl＝8.18;F＝4.32％ 実施例42:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
フマル酸塩 MeOH（3ml）中の４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン（150mg,0.38mmol）の溶液に、フマル酸
（44mg,0.38mmol）を加えた。得られた溶液を真空中で
濃縮した。残留固体をエタノールから再結晶することに
より、白色粉末として４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピランフマル酸塩（152mg,77％）を得た。
融点:154−155℃ IR（KBr）:1626,1595,1529,1392,1290, 1144,1075cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.62（br d,J＝8.4Hz,2H）， 7.49（br d,J＝8.4Hz,2H）， 7.31（d,J＝1.1Hz,1H）,7.00−6.74（m,4H）， 6.62（s,2H）,5.21（s,2H） 3.80−3.58（m,4H）,2,89（s,3H）， 2.30（s,3H）,2.00−1.80（m,4H）。
実施例43:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
ｐ−トルエンスルホン酸塩 フマル酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸を使用
し、実施例42と同様の方法で、４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピランｐ−トルエンスルホン酸塩を調製
した。
融点:168−171℃ IR（KBr）:1625,1595,1530,1220,1190cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.90（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.78（d,J＝2,2Hz,1H）， 7.74（br d,J＝8.4Hz,2H）， 7.66（br d,J＝8.4Hz,2H）， 7.47（br d,J＝8.2Hz,2H）， 7.11（br d,J＝7.7Hz,2H）， 6.95−6.75（m,3H）,5.26（s,2H）， 3.80−3.60（m,4H）,2,89（s,3H）， 2.52（s,3H）,2.28（s,3H）， 2.00−1.80（m,4H）。
実施例44:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
Ｌ−酒石酸塩 フマル酸の代わりにＬ−酒石酸を使用し、実施例42と
同様の方法で、４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピランＬ−酒石酸塩を調製した。
融点:167−171℃ IR（KBr）:1614,1528,1439,1300,1075cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.62（br d,J＝8.4Hz,2H）， 7.49（br d,J＝8.4Hz,2H）,7.32（br s,1H）， 7.08−6.73（m,4H）,5.21（s,2H）， 4.28（s,2H）,3.78−3.55（m,4H）， 3.40（br,2H）,2.89（s,3H）,2.29（s,3H）， 2.00−1.78（m,4H）。
実施例45:4−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 融点:95.5−96℃ IR（KBr）:1518,1421,1303,1070,762cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.38（d,J＝8Hz,2H）， 7.33−7.23（m,4H）,7.20（d,J＝8Hz,2H）， 7.02（d,J＝1Hz,1H）,6.97（d,J＝1Hz,1H）， 4.16（s,2H）,3.85−3.79（m,4H）， 2.93（s,3H）,2.34（s,3H）， 1.95−1.90（m,4H）。
実施例46 以下に記載した４−メトキシ−４−（ヒドロキシフェ
ニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン化合物
を、以下の反応系列： （ｉ）ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとしてフェノ
ールの水酸基の保護； （ii）−78℃でのsec−ブチルリチウム又はｎ−ブチル
リチウムを用いるリチウム化（Lithiation）； （iii）テトラヒドロ−4H−ピラン−４−オンを用いる
縮合； （iv）水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウム／ヨウ
化メチルを用いて形成する、第三級水酸基のメチル化；
及び （ｖ）フッ化テトラブチルアンモニウムを使用するシリ
ル保護基の除去 に従って、標準的方法を使用して、調製した。
1.4−（2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−
４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 2,6−ジフルオロフェノールから調製した。
分子量:244.261 H NMR（CDCl3）δ:6.7−6.9（m,2H）， 3.8−4.0（m,4H）,3.06（s,3H）， 2.0−2.2（m,4H）。
2.4−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４
−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ２−フルオロフェノールから調製した。
分子量:226.271 H NMR（CDCl3）δ:7.07−6.92（m,2H）， 6.88−6.79（m,1H）,5.71（d,J＝5.5Hz,1H）， 4.00−3.78（m,4H）,3.08（s,3H）， 2.27−2.02（m,4H）。
3.4−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４
−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−フルオロフェノールから調製した。
分子量:226.271 H NMR（CDCl3）δ:6.92（dd,J＝8.4,11.7Hz, 1H）,6.81（dd,J＝2.9,6.2Hz,1H）， 6.72（ddd,J＝3.3,3.3,8.4Hz,1H）， 5.58（br s,1H）,3.99−3.78（m,4H）， 3.10（s,3H）,2.26−2.03（m,4H）。
4.4−（2,3−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−
４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 3,4−ジフルオロフェノールから調製した。
分子量:244.261 H NMR（CDCl3）δ:6.70−6.50（m,2H）， 3.98−3.76（m,4H）,3.11（s,3H）， 2.25−2.00（m,4H）。
5.4−（2,6−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−
４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 2,4−ジフルオロフェノールから調製した。
分子量:244.261 H NMR（CDCl3）δ:6.94（ddd,J＝4.8,9.2, 9.2Hz,1H）， 6.78（ddd,J＝2.2,9.2,11.3Hz,1H）， 5.24（d,J＝6.23Hz,1H）,4.00−3.70（m,4H）， 3.13（s,3H）,2.39−2.17（m,4H）。
6.4−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−ブロモフェノールから調製した。
分子量:208.281 H NMR（CDCl3）δ:7.30−7.21（m,2H）， 6.87−6.78（m,2H）,5.45（s,1H）， 3.95−3.76（m,4H）,2.95（s,3H）， 2.11−1.90（m,4H）。
実施例47:4−（３−ヒドロキシ−５−フルオロフェニ
ル）−４−メチルスルフィニル−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン ０℃に冷却したメタノール−水［1:1（v/v）;20ml］
中の４−（３−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−
４−メチルスルフィニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン（749mg,3.1mmol）（EP第462830A2号公報,1991
年）の撹拌溶液に、NaIO4（710mg,3.3mmol）を加え、氷
浴を取り去り、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混
合物を水（50ml）に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出し
た。有機抽出物を水（50ml）、ブライン（50ml）で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮した。残留固体を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO2,150g;酢酸
エチル）により精製することにより、白色固体として標
記化合物（752mg,94％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:8.93（s,1H）,6.77（s,1H）， 6.60（d,J＝9.9Hz,1H）， 6.53（d,J＝10.3Hz,1H）,4.09−3.88（m,2H）， 3.66−3.48（m,2H）,2.50−2.29（m,2H）， 2.20−2.00（m,2H）,2.06（s,3H）。
実施例48:4−５−フルオロ−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メチルスルホニル−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン クロロホルム（20ml）中の４−（５−フルオロ−３−
ヒドロキシフェニル）−４−メチルチオ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン（660mg,2.7mmol）の撹拌溶液
に、mCPBA（1.48g,6.0mmol）を加え、混合物を室温で一
晩撹拌した。反応混合物に水酸化カルシウム（3mmol）
を加え、反応混合物をはげしく撹拌した。濾過により不
溶物を除去し、瀘液を濃縮した。残留固体を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（SiO2,150g;ヘキサン／酢
酸エチル＝1:2）により精製し、白色固体として標記化
合物（545mg,81％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:6.86（dd,J＝2.2,2.2Hz,1H）， 6.82（ddd,J＝10.2,2.2,2.2Hz,1H）， 6.64（ddd,J＝9.5,2.2,2.2Hz,1H）， 5.55（s,1H）,4.08−3.97（m,2H）， 3.49−3.36（m,2H）,2.66−2.50（m,2H）， 2.53（s,3H）,2.41−2.30（m,2H）。
実施例49 実施例２（アルデヒド類用）、実施例４（ニトリル類
用）、又は実施例25（エステル類用）で説明した方法と
同様にして、適当な出発材料から、以下の（１−イミダ
ゾリル）ベンジルアルコールを合成した。
1.2−クロロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び２−クロロ−４−フルオ
ロ安息香酸エチルから調製した。
分子量:222.671 H NMR（CDCl3）δ:7.69（d,J＝8Hz,1H）， 7.32（d,J＝2Hz,1H）， 7.24（dd,J＝8,2Hz,1H）， 7.01（d,J＝1Hz,1H）,6.99（d,J＝1Hz,1H）， 4.86（s,2H）,3.1（br,1H）,2.36（s,3H）。
2.3−メチル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び４−フルオロ−３−メチ
ル安息香酸エチルから調製した。
分子量:202.261 H NMR（CDCl3）δ:7.37（br,1H）， 7.31（d,J＝8Hz,1H）,7.17（d,J＝8Hz,1H）， 7.04（d,J＝1Hz,1H）,6.86（d,J＝1Hz,1H）， 4.76（s,2H）,2.17（s,3H）,2.05（s,3H）。
3.3−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）ベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び3,4−ジフルオロ安息香
酸エチルから調製した。
分子量:206.221 H NMR（CDCl3）δ:7.2−7.4（m,3H）， 7.03（d,J＝1Hz,1H）,6.95（br,1H）， 4.80（s,2H）,3.3（br,1H）,2.28（s,3H）。
4.2−メチル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び４−フルオロ−２−メチ
ル安息香酸エチルから調製した。
分子量:202.261 H NMR（CDCl3）δ:7.51（d,J＝8Hz,1H）， 7.1−7.2（m,2H）,7.00（d,J＝1Hz,1H）， 6.97（d,J＝1Hz,1H）,4.77（s,2H）， 2.40（s,3H）,2.35（s,3H）。
5.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ト
リフルオロメチルベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び４−フルオロ−２−トリ
フルオロメチル安息香酸エチルから調製した。
分子量:256.231 H NMR（CDCl3）δ:7.93（d,J＝8Hz,1H）， 7.6（br,1H）,7.53（d,J＝8Hz,1H）， 7.05（d,J＝1Hz,1H）,7.02（d,J＝1Hz,1H）， 4.98（s,2H）,2.37（s,3H）。
6.2−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）ベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び2,4−ジフルオロ安息香
酸エチルから調製した。
分子量:206.221 H NMR（CDCl3）δ:7.60（dd,J＝8,8Hz,1H）， 7.14（dd,J＝8.2Hz,1H）， 7.03（dd,J＝10,2Hz,1H）， 7.05（d,J＝1Hz,1H）,6.99（d,J＝1Hz,1H）， 4.85（s,2H）,2.6（br,1H）,2.38（s,3H）。
7.2−メトキシ−４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）ベンジルアルコール ２−メチルイミダゾール及び２−メトキシ−４−フル
オロ安息香酸エチルから調製した。
分子量:218.251 H NMR（CDCl3）δ:7.43（d,J＝8Hz,1H）， 7.02（d,J＝1Hz,1H）,7.00（d,J＝1Hz,1H）， 6.88（dd,J＝8,2Hz,1H）， 6.78（d,J＝2Hz,1H）,4.74（s,2H）， 3.89（s,3H）,2.7（br,1H）,2.36（s,3H）。
8.4−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
アルコール ４−メチルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エ
チルから調製した。
分子量:250.301 H NMR（CDCl3）δ:7.65（br,1H）， 7.4−7.5（m,2H）,7.3−7.4（m,2H）， 7.0（br,1H）,4.8（s,2H）,2.3（s,3H）。
9.4−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルアルコール ４−フェニルイミダゾール及び４−フルオロベンズア
ルデヒドから調製した。1 H NMR（CDCl3）δ:7.8−7.9（m,3H）， 7.4−7.6（m,7H）,7.25−7.3（m,1H）， 4.8（br,2H）。
10.4−（２−エチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
アルコール ２−エチルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エ
チルから調製した。
分子量:202.261 H NMR（CDCl3）δ:7.50（d,J＝8Hz,2H）， 7.28（d,J＝8Hz,2H）,7.02（d,J＝1Hz,1H）， 6.97（d,J＝1Hz,1H）,4.80（s,2H）， 2.63（dq,J＝1,8Hz,2H）， 1.23（dt,J＝3,8Hz,3H）。
11.4−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルアルコール ２−プロピルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸
エチルから調製した。
分子量:216.291 H NMR（CDCl3）δ:7.60−7.80（m,6H）， 4.80（s,2H）,2.70−2.45（m,2H）， 2.00−1.50（m,3H）,1.00−0.70（m,3H）。
12.4−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルアルコール ２−イソプロピルイミダゾール及び４−フルオロ安息
香酸エチルから調製した。
分子量:216.291 H NMR（CDCl3）δ:7.55−6.80（m,6H）， 4.79（s,2H）,3.07−2.85（m,1H）， 2.37（br s,1H）,1.24（d,J＝6.9Hz,6H）。
13.4−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルアルコール ２−ベンジルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸
エチルから調製した。
分子量:264.331 H NMR（CDCl3）δ:7.45−7.37（m,2H）， 7.28−7.10（m,8H）,7.00（d,J＝1.5Hz,1H）， 4.77（d,J＝4.0Hz,2H）,4.02（s,2H）， 2.20−2.07（br,1H）。
14.4−［２−（ピリジン−２−イル）イミダゾール−１
−イル］ベンジルアルコール ２−（ピリジン−２−イル）イミダゾール及び４−フ
ルオロベンゾニトリルから調製した。
分子量:251.281 H NMR（CDCl3）δ:8.36−8.27（m,1H）， 7.89（d,J＝8.1Hz,1H）， 7.70（dd,J＝1.8,8.1Hz,1H）， 7.39（d,J＝8.8Hz,2H）,7.30−7.07（m,5H）， 4.76（d,J＝4.8Hz,2H）,2.07（br,1H）。
15.4−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルアルコール ２−トリフルオロメチルイミダゾール及び４−フルオ
ロベンゾニトリルから調製した。
分子量:242.21 H NMR（CDCl3）δ:7.55−7.05（m,6H）， 4.80（br d,2H）,1.95（b8 t,1H）。
実施例50:3−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルアルコール a.3−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニ
トリル ピリジン（60ml）中の２−メチルイミダゾール（25g,
0.3mol）及び３−ブロモベンゾニトリル（55g,0.3mol）
の撹拌溶液に、K2CO3（42g）、Cuo（1.5g）、Cu粉末
（1.5g）、及びCuBr（1.5g）を窒素雰囲気下で加えた。
得られた混合物を還流温度で64時間加熱した。珪藻土の
パッドを通して反応混合物を濾過し、瀘液を真空中で濃
縮した。残さを、ジクロロメタン−メタノール（10:1）
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、白色固体として３−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（12.9g,23％）を
得た。1 H NMR（CDCl3）δ:7.80−7.63（m,4H）， 7.07（d,J＝1.5Hz,1H）， 7.02（d,J＝1.5Hz,1H）,2.39（s,3H）。
b.3−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
アルコール ３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニ
トリルを、実施例４パートｂの方法に従って、水素化ジ
イソブチルアルミニウムを使用して、３−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルアルコールに還元し
た。
分子量:188.231 H NMR（CDCl3）δ:7.51−7.15（m,4H）， 7.00（s,2H）,4.79（s,2H）,2.34（s,3H）。
実施例51 実質的には、先に記載した方法に従って、本発明の以
下の化合物を調製した。
1.4−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルチオ］−フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 分子量:394.54 融点:95.5−96℃ IR:（KBr）ｎ 1518,1421,1303,1070,762cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.38（d,J＝8Hz,2H）， 7.33−7.23（m,4H）,7.20（d,J＝8Hz,2H）， 7.02（d,J＝1Hz,1H）,6.97（d,J＝1Hz,1H）， 4.16（s,2H）,3.85−3.79（m,4H）， 2.93（s,3H）,2.34（s,3H）， 1.95−1.90（m,4H）。
2.4−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］５−トリフルオロ
メチル−フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン 分子量:446.47 融点:148−150℃（分解） IR:（KBr）ｎ 1605,1520,1350,1300, 1135cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.64（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.49（d,J＝8.4Hz,2H）,7.36−7.22（m,4H）， 6.92（d,J＝1.5Hz,1H）,5.30（s,2H）， 3.80（m,4H）,2.89（s,3H）,2.29（s,3H）， 2.05−1.85（m,4H）。
3.4−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン塩酸塩 分子量:462.95 融点:211.3−212.2℃ IR:（KBr）ｎ 3070,2980,2960,2880,2590, 1600,1525,1490,1445,1430,1210,1170, 1100,1160cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.90（d,J＝1.8Hz,1H）， 7.78（d,J＝1.8Hz,1H）， 7.74（d,J＝8.4Hz,2H）， 7.68（d,J＝8.4Hz,2H）， 6.85（dd,J＝6.6,2.9Hz,1H）， 6.44（dd,J＝5.1,2.9Hz,1H）,5.29（s,2H）， 3.76（s,3H）,3.75−3.61（m,4H）， 2.98（s,3H）,2.56（s,3H）， 2.12−1.92（m,4H）。
4.4−［５−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン塩酸塩 分子量:467.37 融点：＞200℃ IR:（KBr）ｎ 1525,1475,1430,1210cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.90（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.80−7.62（m,5H）， 7.42（dd,J＝2.6,7.0Hz,1H）， 6.97（dd,J＝2.2,5.9Hz,1H）,5.32（s,2H）， 3.77−3.59（m,4H）,2.98（s,3H）， 2.55（s,3H）,2.10−1.90（m,4H）。
5.4−［２−フルオロ−５−メチル−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン塩酸塩 分子量:446.95 融点：＞200℃ IR:（KBr）ｎ 1600,1525,1325,1105cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.89（d,J＝2.2Hz,1H）， 7.81−7.62（m,5H）,7.15−7.05（m,1H）， 6.80−7.72（m,1H）,5.25（s,2H）， 3.80−3.60（m,4H）,2.95（s,3H）， 2.55（s,3H）,2.30（s,3H）， 2.11−1.89（m,4H）。
6.4−［２−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−５−トリフルオ
ロメチルフェニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン塩酸塩 分子量:500.29 融点:239−240℃（分解） IR:（KBr）ｎ 1525,1442,1368,1308,1215, 1118cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.85（d,J＝2Hz,1H）， 7.75（d,J＝8Hz,2H）,7.6−7.7（m,4H）， 7.2−7.3（m,1H）,5.39（s,2H）,3.7（br,4H）， 2.99（s,3H）,2.1（br,4H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ (56)参考文献 特開 平４−321683（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−132482（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−283577（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−135975（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−56474（ＪＰ，Ａ) 欧州公開76530（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開306440（ＥＰ，Ａ２) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏ ｌ．27，Ｎｏ．３（1992），ｐａｇｅｓ 219〜228 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 C07D 233/00 - 233/96 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、Ｙは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
    ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
    フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜14のフェニル
    アルキル基、炭素数７〜14の（置換フェニル）アルキル
    基、ピリジル基、置換ピリジル基、炭素数６〜13のピリ
    ジルアルキル基、又は炭素数６〜13の（置換ピリジル）
    アルキル基であり（各置換基は、それぞれ独立に、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキ
    ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置
    換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置
    換された炭素数１〜４のアルコキシ基、NR4R5、CO2R4、
    又はCONR4R5であり、R4及びR5は、各々、独立に、水素
    原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）； Ar1及びAr2は、各々、独立に、フェニレン基、一置換フ
    ェニレン基、又は二置換フェニレン基であり（置換基
    は、独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル
    基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換
    された炭素数１〜４のアルキル基、又はハロゲン原子で
    置換された炭素数１〜４のアルコキシ基である）； Ｘ及びX1は、各々、独立に、Ｏ、Ｓ、SO、又はSO2であ
    り； R1は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であ
    り；そして R2及びR3は、各々、独立に、メチレン基、エチレン基、
    又はプロピレン基である］で表わされる化合物及び薬剤
    学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項２】Ar1及びAr2が各々フェニレン基又は一置換
    フェニレン基であり；そしてX1がＯである、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ar1が1,4−フェニレン基又は一置換1,4−
    フェニレン基であり；そしてAr2が1,3−フェニレン基又
    は一置換1,3−フェニレン基である、請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】ＸがＯ又はＳであり;R2及びR3が各々エチ
    レン基であり；そしてＹがイミダゾール環の２位の位置
    にある、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ar1が1,4−フェニレン基又は２−フルオロ
    −1,4−フェニレン基であり;Ar2が1,3−フェニレン基、
    ２−フルオロ−1,3−フェニレン基、又は５−フルオロ
    −1,3−フェニレン基であり;XがＯであり;R1がメチル基
    であり；そしてＹがアルキル基である、請求項４に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】Ｙがメチル基である、請求項５に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】Ar1が1,4−フェニレン基又は一置換1,4−
    フェニレン基であり；そしてAr2が2,5−ジフルオロ−1,
    3−フェニレン基である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｙがイミダゾール環の２位の位置にあるア
    ルキル基であり;X及びX1が各々Ｏであり;R1がメチル基
    であり；そしてR2及びR3が各々エチレン基である、請求
    項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙがメチル基である、請求項８に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】４−メトキシ−４−［３−［４−（２−
    メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
    ニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン； ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
    ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メ
    トキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン； ４−［３−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ
    ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メ
    トキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン； ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
    ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メ
    チルチオ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン；及び ４−［2,5−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミ
    ダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４
    −メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランから
    なる群から選んだ、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
    メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
    ニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
    ピランである、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
    メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
    ニル］−４−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
    ピラン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
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Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．３（１９９２），ｐａｇｅｓ ２１９〜２２８

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