JP3400392B2 - ５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成物 - Google Patents

５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成物

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JP3400392B2 JP26977199A JP26977199A JP3400392B2 JP 3400392 B2 JP3400392 B2 JP 3400392B2 JP 26977199 A JP26977199 A JP 26977199A JP 26977199 A JP26977199 A JP 26977199A JP 3400392 B2 JP3400392 B2 JP 3400392B2
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高司 真野
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤及び新規医薬組成物に関する。本発明の医薬
組成物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー、
及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用である。また、
本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成
物において有効成分として含まれる化合物は、それ自
体、新規化合物である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物のいくつかの
グループの生物学的前駆体として公知である。アラキド
ン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼＡ２の作用によ
る膜リン脂質からのその放出である。次に、アラキドン
酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、トロン
ボキサン類、及びプロスタサイクリンを含むプロスタグ
ランジン類を生成するか、あるいはリポキシゲナーゼに
よって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更
にロイコトリエン類に変換されることがある）を生成す
るかのいずれかである。
【０００３】ロイコトリエン類は、しばしばナノモル濃
度からピコモル濃度の範囲で、幅広い種々の生物学的効
果を引き起こす非常に強力な物質である。ペプチドロイ
コトリエン類（ＬＴＣ4，ＬＴＤ4，ＬＴＥ4）は、重要
な気管支収縮薬及び血管収縮薬であり、更に、毛細管透
過性を増大させることによってプラスマ管外遊出を引き
起こす。ＬＴＢ4は、炎症部位での白血球の流入を高
め、それに続いて起こる脱顆粒反応を誘発する強力な走
化性剤である。ロイコトリエン類の病態生理学的役割
は、喘息及び関連する閉塞性気道疾患、アレルギー性鼻
炎、慢性関節リウマチ及び痛風、乾癬及びアトピー性皮
膚炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患
（例えば、クローン病）、エンドトキシンショック、ア
テローム性動脈硬化症及び心臓血管障害（例えば、虚血
−誘発心筋損傷）、並びに糸球体腎炎を含む、多くのヒ
ト疾患状態に関与している。リポキシゲナーゼの作用を
阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性の炎症状態の治
療用にかなりの治療的価値があるものと期待される。
【０００４】リポキシゲナーゼ阻害剤に関する総説とし
ては、Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２
４，ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄｅｍｉｃ）を参照された
い。最近では、他のリポキシゲナーゼの例が、ＥＰ第０
４６２８３０Ａ２号、ＥＰ第０５０５１２２Ａ１号、及
びＥＰ第０５４０１６５Ａ１号公報に開示されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）
【化３】 ［式中、Ａｒ1は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラ
ゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及び
ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素
原子を介してＸ1に結合しており、そして場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある複素環式環基であり；Ｘ1は、直接結合、又は炭素
数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ2は、場合によ
り、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置
換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基
であり；Ｘ2は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であ
り、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアル
キレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル
基、又はスルホニル基であり；Ａｒ3は、場合により、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
ある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フ
リレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であ
り；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基
であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ1−
Ｚ−Ｄ2−で表される基を形成し、その式で表される基
は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数
３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ1及びＤ
2は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接
結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スル
ホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ1及びＤ
2は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていること
ができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ3Ｒ4基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ
3）＝Ｎ−ＯＲ4基、ＣＯＯＲ3基、ＣＯＲ3基、又はＣＳ
ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＲ3及びＲ4は、それぞれ水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基である］で表わされ
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を、有効成分として含有することを特徴とする、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤を提供する。
【０００６】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含
むことを特徴とする、医薬組成物（特には、哺乳動物の
アレルギー又は炎症状態の治療用医薬組成物）に関す
る。
【０００７】前記式（Ｉ）で表される化合物において、
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基
は、好ましくは、トリフルオロメチル基であり、ハロゲ
ン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基は、好
ましくは、トリフルオロメトキシ基である。
【０００８】前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
グループは、Ａｒ2が、１，４−フェニレン基であり、
Ａｒ3が、１，３−フェニレン基又は５−フルオロ−
１，３−フェニレン基である式（Ｉ）で表される化合物
からなる。この好ましいグループの中で、特に好ましい
化合物は： （１）Ａｒ1が２−アルキルイミダゾリル基であり；Ｘ1
が直接結合であり；そしてＹがＣＯＮＨ2基である化合
物：及び（２）Ａｒ1がピロリル基であり；Ｘ1がＣＨ2
基であり；そしてＹがＣＯＮＨ2基である化合物であ
る。
【０００９】前記の化合物は、哺乳類における炎症性疾
患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有
用であり、そしてそれらの状態を治療する医薬組成物の
有効成分として有用である。
【００１０】前記式（Ｉ）で表される化合物において、
好ましい具体的な化合物は以下のとおりである：４−
［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド；４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；４
−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル
チオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；（２ＳＲ，４ＲＳ）
−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド；及び４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン。
【００１１】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表される化合物、又は
薬剤学的に許容することのできるその塩は、各種の手順
によって調製することができる。例えば、反応工程式１
で概説する反応に従って、式（Ｉ）で表される化合物を
調製する。特に断らない限り、反応工程式及び本明細書
の以下の記載においてＡｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｘ2、Ａ
ｒ3、Ｒ1、Ｒ2、及びＹは、前記の定義と同じである。
【００１２】反応工程式１
【化４】
【００１３】反応工程式１で概説した１つの実施態様で
は、Ｑが置換可能な基（脱離基）である式（II）で表わ
される化合物と、式（III）［又は式（IV）］で表わさ
れる化合物とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結
合させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子
又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基であり、これらのすべては、
従来の方法によって容易に得ることができる。結合反応
用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはア
ルカリ土類金属の、水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、
若しくは水素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリ
ウム）、又はアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、若しくはジメチルアミノピリ
ジン）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、
アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒ
ドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より
低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応
時間は、一般には数時間から数日間である。前記の反応
は、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロライド、酸化銅（Ｉ）、ヨウ
化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）の存在下
で便利に実施することができる。
【００１４】あるいは、Ｑが水酸基であり、そしてＡが
炭素数１〜４のアルキレン基（例えば、メチレン基）で
ある式（II）［又は式（Ｖ）］で表される化合物を、ミ
ツノブタイプの反応条件で、式（III）［又は式（I
V）］で表される化合物と結合させる。適当な縮合剤
は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、及びト
リフェニルホスフィンであり、そして好ましい反応不活
性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、及びトルエンが含まれる。反応温度は、好ましくは
０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い
温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、一般には数分間から数時間である。
【００１５】反応工程式２
【化５】
【００１６】他の実施態様（反応工程式２）では、Ｑが
置換可能な基である式（II）［又は式（Ｖ）］で表わさ
れる化合物と、式（VI）［又は式（VII）］で表わされ
る化合物〔式中、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ独立
して適当なアルキル基、例えば、炭素数１〜４のアルキ
ル基、又はアリール基（例えば、フェニル基）であり、
Ｍは、珪素原子又は錫（IV）原子、好ましくは珪素原子
である〕とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合
させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又
はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基であり、これらのすべては、
従来の方法によって容易に得ることができる。適当な−
ＭＲ5Ｒ6Ｒ7基は、例えば、トリメチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基であ
り、好ましくは、トリイソプロピルシリル基又はトリブ
チルスタンニル基であり、これらのすべては、従来の方
法によって容易に得ることができる。結合反応用の好ま
しい塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の、アルコキシド若しくはハロゲン化物（例えば、ナ
トリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化ナトリウ
ム、フッ化カリウム、若しくはフッ化セシウム）、又は
第四アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド）である。好ましい反応不活性溶媒に
は、例えば、エタノール、アセトニトリル、トルエン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含ま
れる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度
の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより
高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には
数分間から数日間である。前記の反応は、適当な触媒、
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロライド等（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，１９９４，３２２５−３２２６）の存在下
で便利に実施することができる。
【００１７】反応工程式３
【化６】
【００１８】あるいは、他の実施態様では、反応工程式
（III）に概説したとおりにＸがＳである式（Ｉ）で表
される化合物を調製することができる。このように、Ｑ
が置換可能な基である式（VIII）で表される化合物と式
（IX）で表される化合物とを、チオ尿素及び適当な触
媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム、又はニッケル（０）触媒〔例えば、ビス
（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライドか
らその場で生成〕及び適当な還元剤（例えば、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド等）の存在下で、結合させる
（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，１３７９−１３８
０）。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又は
スルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基であり、これらはすべて従来の方
法によって容易に得ることができる。好ましい反応不活
性溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリ
ル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒ
ドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より
低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応
時間は、一般には数分間から数日間である。
【００１９】Ｘがスルフィニル基又はスルホニル基であ
る式（Ｉ）で表される化合物を調製するために、ＸがＳ
である式（Ｉ）で表される化合物を、従来の方法によっ
て酸化させることができる。適当な酸化剤は、例えば、
過酸化水素、過酸、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息
香酸若しくはペルオキシ酢酸、アルカリ金属ペルオキシ
スルフェート（例えば、カリウムペルオキシモノスルフ
ェート）等である。好ましい反応不活性溶媒としては、
例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、又は水が含まれる。反応温度は、好
ましくは０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、
より低い温度又はより高い温度を用いることができる。
反応時間は、一般には数分間から数時間である。
【００２０】式（II）、式（III）、式（IV）、式
（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、及び式（I
X）で表される出発材料は、当業者に公知の従来の手順
によって便利に得ることができる。前記の出発材料の調
製方法は、本明細書の非限定的な実施例（説明の目的の
みで記載）に記載する。あるいは、それらの類似の手順
又はそれらの変形によって必要な出発材料を調製するこ
とができる。
【００２１】前記の一般的合成中で記載し、本明細書の
実施例中で説明されている生成物は、標準的方法により
単離することができ、当業者に公知の従来の方法、例え
ば、蒸留、再結晶、及びクロマトグラフィー技法によっ
て、精製をすることができる。
【００２２】不斉中心１個又はそれ以上を含む、本発明
において有効成分として用いることのできる式（Ｉ）で
表される化合物は、種々の立体異性形で存在することが
できる。前記の個々の形のすべて、及びそれらの混合物
は、本発明の範囲内に含まれる。標準的方法によって、
種々の異性体を得ることができる。例えば、標準的分割
手法によりラセミ混合物を個々の鏡像異性体に分離する
ことができる。立体選択的合成によって、又は分別結晶
若しくはクロマトグラフィー技法による混合物の分離に
よって、個々のジアステレオマーを得ることができる。
【００２３】前記式（Ｉ）で表される化合物の多くは、
無機酸及び有機酸と、酸付加塩を形成することができ
る。前記式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる酸塩は、前記の化合物と、水性溶媒媒体
中の選択した鉱酸又は有機酸とを、適当な有機溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、アセトン、若しくはジ
エチルエーテル、又はそれらの混合物の中で接触させる
ことにより容易に調製する。続いて、沈殿により、又は
溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を
得ることができる。
【００２４】前記式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的
に許容することのできる酸付加塩を調製するために使用
する酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは酢酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−
ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形
成する酸である。
【００２５】酸性基も有する前記式（Ｉ）で表される化
合物は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオ
ンと一緒に、塩基性塩を形成することができる。前記塩
の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に
はナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩
は、従来の方法によってすべて調製される。薬剤学的に
許容することのできる塩基性塩を調製するための試薬と
して使用される化学的塩基は、無毒性の塩基性塩を形成
する塩基である。これらの特定の無毒性の塩基性塩に
は、前記の薬剤学的に許容されることのできるカチオン
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマ
グネシウム等）由来の塩が含まれる。これらの塩は、所
望の薬剤学的に許容されることのできるカチオンを含む
水溶液で、前記化合物を処理し、続いて、得られる溶液
を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）させることによっ
て、容易に調製することができる。また、これらの塩
は、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ
金属アルコキシドとを一緒に混合し、続いて、得られる
溶液を、前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても
調製することができる。いずれの場合でも、反応の完結
と所望の最終生成物の最大生成収率とを確保するために
は、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。
【００２６】本発明において有効成分として用いること
のできる式（Ｉ）で表される化合物は、５−リポキシゲ
ナーゼ酵素の活性を阻害する。この阻害は、ラット腹膜
腔（ＲＰＣ）内在細胞を使用するアッセイ（Ｊａｐａｎ
ｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉ
ｏｎ，１９８７年，第７巻，第１４５頁〜第１５０頁）
及びヘパリン化したヒト全血（ＨＷＢ）を使用するアッ
セイ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０
年，第９９巻，第１１３頁〜第１１８頁）によって、イ
ン・ビトロで示すことができる。両方のアッセイは、ア
ラキドン酸代謝における前記化合物の効果を測定する。
前記アッセイで試験した、以下の実施例はすべて、リポ
キシゲナーゼ活性を阻害する効果を有することを示し
た。リポキシゲナーゼ活性に関して、いくつかの好まし
い化合物は、０．０１〜１μＭの範囲の低いＩＣ50値を
示した。
【００２７】本発明において有効成分として用いること
のできる式（Ｉ）で表される化合物は、リポキシゲナー
ゼ酵素を阻害する能力を有するので、哺乳動物、特には
ヒトにおいて、アラキドン酸から生じる内因性代謝物質
により誘発される症状を制御するのに有用である。従っ
て、前記化合物は、アラキドン酸代謝物質の蓄積が原因
因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気管支喘
息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、及び変形性関節症）
の予防及び治療に価値がある。特に、前記式（Ｉ）で表
される化合物又は薬剤学的に許容されることのできるそ
れらの塩は、ヒトの炎症性疾患の治療又は緩和に有用で
ある。
【００２８】前記の種々の状態の治療用に、前記化合物
又は薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩を、
単独で、あるいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクテ
ィスに従って、医薬組成物中の薬剤学的に許容されるこ
とのできる担体若しくは希釈剤と組合せてのいずれか
で、ヒトに投与することができる。前記化合物は、常法
により、経口又は非経口投与することができる。
【００２９】炎症性疾患の予防又は治療用にヒトに前記
化合物を投与する際には、経口投与量の範囲は、単回又
は分割投与で、一日当り、治療対象者の体重当り約０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当り約０．１〜４
ｍｇ／ｋｇとなろう。非経口投与が望ましい場合には、
効果的な投与量は、一日当り、治療対象の体重当り約
０．０５〜５ｍｇ／ｋｇとなろう。投与量は、個々の患
者の年令、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤
度、及び投与する特定化合物の効能に応じて、必然的に
変動することがあり得るので、ある場合には、これらの
範囲外の投与量を使用する必要がある。
【００３０】経口投与用に、前記式（Ｉ）で表される化
合物又は薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩
を、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、若しく
はカプセルの形状で、又は水溶液若しくは懸濁液として
投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、
通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスター
チが含まれる。更には、滑剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムが、通常添加される。カプセルの場合には、
有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチで
ある。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合には、
活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望により、
或る甘味剤及び／又は香味剤を添加することができる。
筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈使用のためには、活性
成分の滅菌溶液を通常調製し、溶液のｐＨを適当に調整
及び緩衝化する必要がある。静脈使用のためには、溶質
の総濃度を制御することにより、調製品を等張にする必
要がある。
【００３１】加えて、特に喘息の治療用には、前記式
（Ｉ）で表わされる化合物を、吸入によりヒトに投与す
ることができる。この目的用に、標準的プラクティスに
従って、スプレー又はミストとして前記化合物を投与す
る。
【００３２】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明する。しか
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制
限されるものではないものと理解されたい。プロトン核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に断らない限り、
２７０ＭＨｚで測定し、テトラメチルシランからのｐｐ
ｍダウンフィールドでピーク位置を表わした。ピークの
形状を、以下のように示した：ｓ−一重線、ｄ−二重
線、ｔ−三重線、ｍ−多重線、ｂｒ−ブロード。
【００３３】
【実施例１】《１−［３フルオロ−５−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］シクロペンタン−１−カルボキサミド》 Ａ．エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート ビス−（２−クロロエチル）エーテルを１，４−ジブロ
モブタンに置換すること以外は、エチル４−（３−ベン
ジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
の調製に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニルアセテートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．２８（５
Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．６９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２，２．２Ｈｚ），
６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈ
ｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．６７−２．５２（２Ｈ，ｍ），
１．９３−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００３４】Ｂ．エチル１−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレー
ト エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキシレートの調製に従って、エチル１−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロペンタ
ン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６８−６．５８（２
Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．
２，２．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．４７−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７３−
１．３３（６Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。
【００３５】Ｃ．エチル１−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレート
（請求の範囲に記載の化合物） エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート（実施例２）の調製に従って、エチル１
−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロ
ペンタン−１−カルボキシレートから標記の化合物を調
製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８０−６．７８
（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，
２．２，２．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１０，２．２，２．２Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４−
２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．９
３−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）。
【００３６】Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド（実施例５）の調製に従って、エチル１−［３
−フルオロ−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン
−１−カルボキシレートから所望の化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），
６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５
Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．
２，９．５Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．
１２（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．４０（２Ｈ，ｍ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．８２（６Ｈ，
ｍ）。
【００３７】
【実施例２】《エチル４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート》 Ａ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香
酸エチル 乾燥ＤＭＳＯ（１．５リットル）中の、２−メチルイミ
ダゾール（５０ｇ，０．６ｍｏｌ）、４−フルオロ安息
香酸エチル（１００ｇ，０．６ｍｏｌ）、及び炭酸カリ
ウム（４１５ｇ，３ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下
で、１２０℃で６６時間加熱した。室温まで冷却した後
に、その反応混合物を氷冷水（１リットル）の中に注
ぎ、Ｅｔ2Ｏ（７５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を
水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発した。残った固
体を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化処理して、黄
色針状結晶体として標記化合物（４７ｇ，３３％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２２−８．１２
（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．
１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ）。
【００３８】Ｂ．４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）ベンジルアルコール 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１リットル）中の４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（４６ｇ，０．
２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７５℃に冷却した溶液
に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（５４０ｍ
ｌ，ヘキサン中０．９３Ｍ）を３０分間かけて、慎重に
加え、次にその混合物を放置して周囲温度までゆっくり
と加温した。５時間撹拌した後に、反応混合物を氷浴中
で冷却し、そしてメタノール（３０ｍｌ）を慎重に加え
た。次に、３０％ロシェル塩（５００ｍｌ）水溶液を加
え、そしてその混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。
不溶性物質（本質的に生成物）をろ去し、そして有機層
を分離して、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして蒸発した。一緒にした残った固体をエ
タノール（約３００ｍｌ）から再結晶化処理して白色針
状結晶体として標記化合物（３５．６ｇ，９５％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５０−７．３３
（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．３
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。
【００３９】Ｃ．塩酸４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルクロライド ＳＯＣｌ2（５ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルアルコール（１．２８ｇ，６．
８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間撹拌し、次に減圧下
で揮発分を除去した。得られた粗製な生成物を、乾燥Ｅ
ｔ2Ｏ最小量で洗浄し、そして真空条件下で乾燥して、
白色固体として標記化合物（１．６５ｇ，定量的）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８４Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈ
ｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），４．
８９（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。
【００４０】Ｄ．ジエチル３−ベンジルオキシ−５−フ
ルオロフェニルマロネート ジオキサン（１リットル）中の、ジエチルマロネート
（１１０．２ｇ，６８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０
℃で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（２７．５ｇ，
６８８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を少しづつ加え
た。０℃で２０分及び室温で８０分間撹拌した後に、臭
化銅（Ｉ）（９８．７ｇ，６８８ｍｍｏｌ）及びジオキ
サン（１００ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニルブロマイド（Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，１
９９２，３５，２６００．）（９６．７ｇ，３４４ｍｍ
ｏｌ）溶液を加え、そして得られた懸濁液を撹拌しなが
ら還流下で４．５時間加熱した。０℃の６Ｎ塩化水素
（１２０ｍｌ）を加えることによって反応を急冷し、水
（１リットル）で希釈し、そしてｎ−ヘキサン（３×７
００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（２×
５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍ
ｌ）、水（５００ｍｌ）、及びブライン（５００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮
して、黄褐色液体として粗製な生成物１４７．５ｇを得
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，１．７
ｋｇ；ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル，酢酸エチルの割合
を５％から２０％へ増加）によって精製を行って、無色
の液体として、標記化合物とジエチルマロネートとの
１：１の割合の混合物６０．８ｇを得た。標記化合物の
収率は、３４％であった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３１（５
Ｈ，Ｍ），６．８５−６．８１（１Ｈ，Ｍ），６．７６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８２，２．２０，９．１６Ｈ
ｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．５
６，１０．６２Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．５
４（１Ｈ，ｓ），４．３０−４．１６（４Ｈ，ｍ），
１．３２−１．２２（６Ｈ，ｍ）。
【００４１】Ｅ．エチル３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニルアセテート ジエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルマ
ロネート及びジエチルマロネートの前記混合物（約１：
１．２，１．０ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、水（０．
１ｍｌ）、及びＬｉＣｌ（３４６ｍｇ）を５０ｍｌ丸底
フラスコ（マグネティック撹拌棒及び凝縮器を備えてい
る）に入れた。この混合物を還流下で５時間加熱した。
この混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてその全体
をｎ−ヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た有機抽出物を、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を
除去して、黄色油としてエチル３−ベンジルオキシ−５
−フルオロ−フェニルアセテート２８３ｍｇ（５７％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．３０（５
Ｈ，ｍ），６．７７−６．５０（３Ｈ，ｍ），５．０２
（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）
【００４２】Ｆ．エチル４−［３−（ベンジルオキシ）
−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の、エチル３−（ベンジルオキ
シ）−５−フルオロフェニルアセテート（１７．５ｇ，
６１ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（１．３２ｇ，
６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウ
ム（５．３７ｇ，１３４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）
を少量ずつ加えた。室温で２５分間撹拌した後に、ヨウ
化ナトリウム（１．３２ｇ，６ｍｍｏｌ）及びビス（２
−クロロエチル）エーテル（９．１４ｇ，６１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１日後に、その混合物を０．５Ｎ塩化水
素（５００ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（３×５０
０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５００
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）、水
（５００ｍｌ）、及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮
して、黄色液体として粗製な生成物２６．１５ｇを得
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，１ｋ
ｇ；ｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって、無
色の液体として、標記化合物（１２．７ｇ，５８％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４５−７．３１（５
Ｈ，ｍ），６．８１−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８３，２．２０，１０．２５
Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．
２０，１０．２５Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．
１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９２（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２９，４．０３，１１．７２Ｈ
ｚ），３．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，１１．
３５，１１．７２Ｈｚ），２．５０−２．４０（２Ｈ，
ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．
３５，１３．５５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９６Ｈｚ）。
【００４３】Ｇ．エチル４−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート エタノール（１００ｍｌ）中の、エチル４−［３−（ベ
ンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシ
レート（２．７０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及び活性炭上１
０％パラジウム（０．２７ｇ）の混合物を、水素雰囲気
下で３．２５時間撹拌した。触媒をろ去し、そしてろ液
を蒸発して、無色液体として標記化合物（２．０１ｇ，
定量的収量）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７２−６．６２（２
Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，
２．２０，１０．２５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．
９８−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４９（２
Ｈ，ｍ），２．５０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．００
−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９６Ｈｚ）。
【００４４】Ｈ．エチル４−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、エチル４−（５−フルオロ−
３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２．０１
ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルクロライド（１．８２ｇ，
７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１８ｇ，３
７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、１００℃で１．
３３時間加熱した。室温まで冷却した後に、その混合物
を、酢酸エチル及びトルエンの混合物（２：１，２００
ｍｌ）で希釈し、そして水（４×１００ｍｌ）及びブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮して、黄褐色固体として粗製な生成
物３．３８ｇを得た。イソプロピルエーテル（２５ｍ
ｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）の混合物から再結晶化処
理して、標記化合物（２．２２ｇ，６８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０Ｈｚ），６．７５
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．２６
Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．
２０，１０．２６Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．
１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９８−３．
８８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），
２．５１−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．０１−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。
【００４５】
【実施例３】《４−アセチル−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェ
ニル］−４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン エーテル（１５０ｍｌ）中の、エチル４−［３−（ベン
ジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレー
ト（１．５４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、
リチウムアルミニウムハイドライド（０．１６ｇ，４．
３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた懸濁液
を、窒素雰囲気下で室温で２０分間撹拌した。水性飽和
硫酸ナトリウムを加えることによって過剰な水素化物を
分解した。その混合物を１０％水性硫酸（１００ｍｌ）
で希釈し、そして有機層を分離した。エーテル層を、水
（１００ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００
ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固して白色固体
として標記化合物（１．２８ｇ，９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４４−７．３３（５
Ｈ，ｍ），６．７８−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０５
（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．
６２−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．００（２
Ｈ，ｍ），１．９５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。
【００４６】Ｂ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−４−ホルミル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン 過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（７
０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、４−［３−（ベンジルオ
キシ）−５−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（１．２８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリ
ンＮ−オキシド（０．７０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、及び
粉末状３Å分子ふるい（２．０ｇ）を室温で窒素雰囲気
下で撹拌した混合物に、１回で注いだ。２０分後に、過
ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（３０
ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド（０．３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、
撹拌を３０分間続けた。この混合物を、クロマトグラフ
ィー（シリカ−ゲル，１１０ｇ：ｎ−ヘキサン中２５％
酢酸エチル）で処理して、無色の液体として標記化合物
（１．０８ｇ，８６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３８（１Ｈ，ｓ），
７．４４−７．３２（５Ｈ，ｍ），６．７０−６．５８
（３Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），３．８９（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，４．０３，１２．０９Ｈ
ｚ），３．６２−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．３８−
２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，
ｍ）。
【００４７】Ｃ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−４−（１−ヒドロキシエチル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の、４−［３−（ベンジルオキ
シ）−５−フルオロフェニル］−４−ホルミル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０８
ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で室温で撹拌した
溶液に、０．９６Ｍメチルマグネシウムブロマイド
（５．３ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その
混合物を一晩撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（４０
ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×４０ｍ
ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（４０ｍｌ）及
びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカ−ゲル，１５０ｇ，溶離液＝ｎ−ヘキサン
中の酢酸エチル：酢酸エチル量を４０％から６０％に増
やす）によって精製して、無色の液体として標記化合物
（０．７１ｇ，６３％）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７−７．３２（５
Ｈ，ｍ），６．７３−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．６７
−６．６０（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．
８５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝６．９６，６．９６Ｈｚ），３．４７−３．２７
（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．
０６−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７８（２
Ｈ，ｍ），１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。
【００４８】Ｄ．４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン エチル４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキシレートの調製に関する実施例２Ｇに記載の手
順に従って、４−（１−ヒドロキシエチル）−４−［３
−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記
の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．７０（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），６．６０−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．４０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．６３
Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈ
ｚ），３．７７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５４−
３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１２（２Ｈ，
ｍ），２．１１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９５−
１．７２（３Ｈ，ｍ），０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２３Ｈｚ）。
【００４９】Ｅ．４−アセチル−４−（３−フルオロ−
５−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン ４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランの調製に関する実施例３Ｂに記載の手順に
従って、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記の化合物を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８４，２．２０，９．９０Ｈｚ），６．５５−
６．４７（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．８５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，４．４０，１
２．０９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２
０，９．４２，１２．０９Ｈｚ），２．４０−２．２９
（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．
９７（３Ｈ，ｓ）。
【００５０】Ｆ．４−アセチル−４−［５−フルオロ−
３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの調製に関する実施例２Ｈに記載の手順
に従って、エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレートの代わりに、４−（５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランを用いて標記の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３
Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．７２−
６．６１（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．８
４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，４．４０，１２．０
９Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５７，
９．５２，１２．０９Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝４．４０，９．５２，１４．２９Ｈｚ），
１．９５（３Ｈ，ｓ）。
【００５１】
【実施例４】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボン酸》エチル４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
オキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（実施例２）
（１．１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液
（０．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ，５ｍｌ）、メタノール
（１５ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の撹拌した混合
物を２４時間還流した。反応混合物を１Ｎ塩化水素で中
和した。減圧下での蒸発によって揮発分を除去した。そ
の残さを、水（２０ｍｌ）及びリン酸バッファー（ｐＨ
＝７，５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして３０分間還
流加熱した。０℃に冷却した後に、ろ過によって固体を
収集し、水そして次にエーテルで洗浄し、そして真空条
件下で、８０℃で１４時間一定重量まで乾燥して、白色
固体として標記化合物（０．９８ｇ，９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．
９０−６．７６（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），
３．８４−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０
（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．
２９（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【００５２】
【実施例５】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド》ジクロロメタン（２０ｍｌ）中
の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸（６１６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲
気下で撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル（４１９ｍ
ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃
で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。得られた白色
懸濁液を濃縮乾固し、そしてその残さを、撹拌したアン
モニア水溶液（２６％，２０ｍｌ）に加えた。室温で７
０分間撹拌した後に、ろ過によって固体を収集し、水で
洗浄し、そして真空条件下で８０℃で一晩一定重量まで
乾燥して、標記化合物（３３７ｍｇ，５４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈ
ｚ），６．８９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８０−
６．７５（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．６
６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４０（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２９
（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７２（２Ｈ，ｍ）。
【００５３】
【実施例６】《Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−フルオロ
−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》ＴＨＦ（５
０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、塩
酸ジメチルアミン（９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及び
トリエチルアミン（２５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の０
℃で撹拌した懸濁液に、ジエチルシアノホスホネート
（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後
に、その反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を、水（５０ｍ
ｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さの精製を、
カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，５０ｇ；溶
離液の極性勾配＝ジクロロメタンからジクロロメタン中
５％メタノール）によって実施して、無色の泡として粗
製な生成物１１７ｍｇを得た。イソプロピルエーテル−
酢酸エチル（１：１）の混合物から再結晶化処理して、
標記化合物（５１ｍｇ，５０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．６９−
６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．９
３−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（２
Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０５
−１．９２（２Ｈ，ｍ）。
【００５４】
【実施例７】《４−シアノ−４−［３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキシレートの代わりに、（３−メトキシ
フェニル）アセトニトリルを用いること以外は、実施例
２Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．０２−６．９８（２
Ｈ，ｍ），６．９３−６．８４（３Ｈ，ｍ），４．１９
−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．
２２−１．９８（４Ｈ，ｍ）。
【００５５】Ｂ．４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン メチル１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）シ
クロペント−３−エン−１−カルボキシレートの代わり
に、４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること
以外は、実施例２０Ｂに記載の手順に従って標記化合物
を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．２１（１
Ｈ，ｍ），７．１０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８９
−６．７７（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），４．
２１−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８０（２
Ｈ，ｍ），２．２５−１．９５（４Ｈ，ｓ）。
【００５６】Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン 実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−シアノ−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランと、４−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、収
率３８％で無色の針状結晶体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．２９（３Ｈ，ｍ），
７．１９−６．９３（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，
ｓ），４．１６−３．８１（４Ｈ，ｍ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．２２−２．００（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：ｎ １６９０，１５８５，１５１９，
１４８９，１４１６，１３９１ｃｍ-1。
【００５７】
【実施例８】《４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド》 Ａ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルアイオダイド ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の２−メチル−イミダゾール
（１３．６ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水
素化ナトリウム（６．６０ｇ，１６５ｍｍｏｌ，鉱油中
６０％分散）を少量ずつ加えた。得られた白色懸濁液
を、室温で３０分間撹拌し、４−フルオロヨードベンゼ
ン（３３．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその
混合物を１００℃で加熱した。１６時間後に、ＤＭＦの
大部分は蒸発することによって除去されていた。次に、
その残さを、酢酸エチル−トルエン（２：１，５００ｍ
ｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物の間で分配した。有
機層を分離し、そして水（２５０ｍｌ）で洗浄した。１
０％水性塩化水素（２×２００ｍｌ）で生成物を抽出
し、そして一緒にした水性抽出物を３０％水性水酸化カ
リウムで中和した。得られた懸濁液を、酢酸エチル−ト
ルエン（２：１，３×２５０ｍｌ）の混合物で抽出し、
そして一緒にした有機抽出物を、水（２×２５０ｍ
ｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、そして濃縮乾固した。残さをトルエン
から再結晶化処理して、灰白色固体として標記化合物
（２１．９ｇ，５１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６５−７．６１（２
Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ）。
【００５８】Ｂ．エチル４−（３−ブロモフェニル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート ＤＭＦ（１リットル）中の、エチル３−ブロモフェニル
アセテート（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，Ｏら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．，１９６７，１００，４２５）（４１．３ｇ，１７
０ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（３．７４ｇ，１
７ｍｍｏｌ）の、室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリ
ウム（１４．８ｇ，３７０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分
散）を少量ずつ加えた。室温で４０分間撹拌した後に、
ヨウ化ナトリウム（２５．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）及び
ビス（２−クロロエチル）エーテル（３０．４ｇ，２１
０ｍｍｏｌ）を加えた。１０．５時間後に、減圧下でＤ
ＭＦの大部分を除去した。残さを酢酸エチル及びトルエ
ン混合物（１：１，５００ｍｌ）でカバーし、そして
０．５Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）で洗浄した。その水性
層を酢酸エチル−トルエン混合物（１：１，２×５００
ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした抽出物を水（２５０
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）、水
（２×２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮
して、オレンジ色の液体として粗製な生成物５６．８ｇ
を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，７
００ｇ；ｎ−ヘキサン中で酢酸エチル１５％から２０
％）によって精製して、黄色液体として標記化合物（３
６．５ｇ，６９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８３，１．８３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．８３，１．８３，７．７０Ｈｚ），７．３
１（１Ｈ，ｄｄｄ，１．８３，１．８３，８．０６Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７０，８．０６
Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），
３．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２９，４．０３，１
１．７３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２
０，１１．７３，１３．５６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，３．２９，１１．３６Ｈｚ），
１．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．３６，
１３．５６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３
Ｈｚ）。
【００５９】Ｃ．４−（３−ブロモフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸 エチル４−（３−ブロモフェニル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
（３６．５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶
液（６．１４ｇ，１４６ｍｍｏｌ，５０ｍｌ）、メタノ
ール（１５０ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）の撹拌
した混合物を、１日還流させた。その反応混合物をエー
テル（１００ｍｌ）及び１０％水酸化カリウム水溶液
（３００ｍｌ）の間で分配した。エーテル層を分離し、
１０％水酸化カリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で抽出
し、そして捨てた。一緒にした水性抽出物を濃塩化水素
で酸性化し、そして得られた白色沈殿をろ過によって収
集し、水で洗浄し、そして真空条件下で８０℃で一定重
量まで乾燥して、白色固体として標記化合物（２６．４
ｇ，７９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８３，１．８３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．４６，１．８３，８．０６Ｈｚ），７．３
５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，１．８３，８．０６
Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，８．０
６Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６７，
４．０３，１２．０９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．８３，１１．７２，１２．０９Ｈｚ），
２．５０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
４．０３，１１．７２，１３．９２Ｈｚ）。
【００６０】Ｄ．メチル４−（３−メチルスルフィニル
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレート ＴＨＦ（６５０ｍｌ）中の、４−（３−ブロモフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸（１９．１ｇ，６７ｍｍｏｌ）の窒素雰
囲気下で−７８℃で撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ム（ｎ−ヘキサン溶液中１．６０Ｍ，１．００ｍｌ，１
６０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。４５分後に、ＴＨＦ（５
０ｍｌ）中の二硫化ジメチル（８．８４ｇ，９４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、３０分間かけてゆっくりと加え、そして
その混合物を−７８℃で更に７０分間かけて撹拌し、そ
して次に周囲温度で３時間撹拌した。得られた懸濁液
に、２Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）を加え、そして層を分
離した。水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出
し、そして一緒にした有機層を水（４×１００ｍｌ）及
びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、そして濃縮乾固した。残さ（２１．５ｇ）
をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％メタノ
ール性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合
物を１３時間撹拌しながら還流加熱した。別の１０％メ
タノール性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、更に加熱を
７時間続けた。蒸発によって揮発分を除去し、その残さ
を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、そして水（２
×２５０ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５０
ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）
で洗浄した。水性層を一緒にし、そして酢酸エチル（２
×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。この生
成物（１７．９ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に
溶解し、０℃に冷却した。水（２００ｍｌ）中の過ヨウ
素酸ナトリウム（１６．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液を
加え、そして得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。
その反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、そしてジ
クロロメタン（２００ｍｌ）及びジクロロメタン中１０
％メタノール（３×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロ
マトグラフィー（シリカ−ゲル，７００ｇ；酢酸エチ
ル）の精製により、放置しておくと固体化する無色の液
体として標記化合物（１２．２ｇ，６４％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７１−７．６８（１
Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（３Ｈ，ｍ），４．０２
−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．
６２−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），
２．６２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．５９
（２Ｈ，ｍ）。
【００６１】Ｅ．メチル４−（３−メルカプトフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレート メチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キシレート（１２．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）をトリフルオ
ロ無水酢酸（５０ｍｌ）中に溶解し、そして３０分間還
流加熱した。蒸発により揮発分を除去し、そして残さを
メチルアルコール（１００ｍｌ）中に溶解した。トリエ
チルアミン（１００ｍｌ）を５分間かけて加え、その混
合物を濃縮乾固した。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）
中に溶解し、水性飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）
及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして濃縮乾固して、淡黒色液体として
粗製な標記化合物を得た。この化合物は、更に精製せず
に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．１３（３
Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８
（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．
５８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９３（２
Ｈ，ｍ）。
【００６２】Ｆ．エチル４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物） 乾燥エタノール（２０ｍｌ）中の、メチル４−（３−メ
ルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．０４ｇ，
３．５ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルアイオダイド（０．８９ｇ，３．５ｍ
ｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７３ｍｇ，７
ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶
液を、撹拌しながら一晩還流加熱した。蒸発によって揮
発分を除去し、そしてその残さを酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配した。水性層を酢
酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層
をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、そして濃縮乾固して、褐色液体として粗製
な生成物１．０９ｇを得た。カラムクロマトグラフィー
（シリカ−ゲル，５０ｇ；ジクロロメタン中メタノー
ル，メタノールの割合を０％から４％へ増加）によって
精製して、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５１−６．９８（１
０Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈ
ｚ），３．９８−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．６１−
３．５０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（２Ｈ，
ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．９０（２
Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。
【００６３】Ｇ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸（請求の範囲に記載の化合物） テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０
ｍｌ）の混合物中の、前記のとおりに得たエチル４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの溶液に、水
酸化リチウム水溶液（０．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加
え、そしてその混合物を撹拌しながら１１時間還流加熱
した。減圧下で揮発分を除去した。その残さをエーテル
（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配し、エ
ーテル層を１Ｎ水性水酸化カリウム（２×５０ｍｌ）で
抽出した。一緒にした水性層を水性１Ｎ塩化水素及び水
性飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。ろ過することに
よって沈殿を収集し、水で洗浄し、そして減圧下で８０
℃で乾燥して、標記化合物［４８８ｍｇ，メチル４−
（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６
−２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレートか
ら３５％］を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．３７（７
Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），３．９０−３．７８（２Ｈ，
ｍ），３．４９−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．３８−
２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８
８−１．７６（２Ｈ，ｍ）。
【００６４】Ｈ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド ０℃で撹拌した４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
（２１７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル
（２５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ溶液
を０℃で３０分間、そして次に室温で２０分間撹拌し
た。次に、蒸発によって揮発分を除去した。その残さ
を、撹拌したアンモニア水溶液（３０ｍｌ）に加え、１
時間撹拌した。０℃まで冷却した後に、ろ過することに
よって沈殿を収集し、水で洗浄し、真空条件下で、８０
℃で一定重量まで乾燥して、標記化合物（２０７ｍｇ，
９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４９−７．２６
（１０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），３．７８−３．６
８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），
２．４６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，
ｓ），１．８６−１．６４（２Ｈ，ｍ）。
【００６５】
【実施例９】《４−［３−［４−（ピロール−１−イル
メチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》 Ａ．エチル４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（請求
の範囲に記載の化合物） エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートに
関する実施例８Ｆに記載の手順に従って、４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの
代わりに、４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル
アイオダイド（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）を用い
て標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３８−７．３４（１
Ｈ，ｍ），７．２８−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
２．２０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９６−３．８６（２
Ｈ，ｍ），３．５９−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５０
−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８５（２Ｈ，
ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。
【００６６】Ｂ．４−［３−［４−（ピロール−１−イ
ルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（請求
の範囲に記載の化合物） ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に関する実施
例８Ｇに記載の手順に従って、エチル４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−
［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキシレートを用いて標記化合物を
得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．３７（１
Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２３
−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈ
ｚ），６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．
０５（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８７（２Ｈ，ｍ），
３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４１
（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。
【００６７】Ｃ．４−［３−［４−（ピロール−１−イ
ルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、４−［３−［４−
（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸（０．３６ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、炭
酸水素アンモニウム（０．４４ｇ，５．５８ｍｍｏ
ｌ）、及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン（０．２８ｇ，１．１２ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。酸を消費するま
で、炭酸水素アンモニウム及び２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンを加えた。
その反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈
し、そして水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を、
冷１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び水性飽
和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び
ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮乾固した。その残さを、酢酸エチル
から再結晶化処理して、標記化合物（１９８ｍｇ，５４
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３８−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１８−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．
８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），
３．７７−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３８
（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．
８２−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【００６８】
【実施例１０】《Ｎ−メチル−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》水性アンモニア
の代わりに、水性メチルアミン（４０％）を用いること
以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調
製した。過剰量のメチルアミンを減圧下で除去し、その
残さを水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタ
ン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。その残
さを、酢酸エチルから再結晶化処理して、微細な白色固
体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），
７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９０−６．８０（２Ｈ，
ｍ），６．７９−６．７０（１Ｈ，ｍ），５．１７（２
Ｈ，ｓ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４８
−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．
４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
１．９０−１．７７（２Ｈ，ｍ）。
【００６９】
【実施例１１】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−チオカルボキサミド》ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド（実施例５）の撹拌した溶液に、５硫化リン
（２３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリ
ウム（１７６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その得
られた混合物を４０℃で４時間加熱した。その混合物を
真空条件下で濃縮した。その残さに水（１００ｍｌ）を
加え、そしてその混合物をジクロロメタン（２×１００
ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その残
さをカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｐｒｅ
ｐ−ＮＨ２）上で精製し、そして次にジクロロメタン−
メタノール（１０：１）で溶離するｐ−ＴＬＣによって
精製して、白色固体として標記化合物３８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６７−７．４９（３
Ｈ，ｍ），７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），６．９８−６．６２（４Ｈ，
ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．８０（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．７０
−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．
３０−２．１４（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６
２０，１５９０，１５２０，１４２０，１１４０ｃ
ｍ-1。 融点：１６７−１７０℃。
【００７０】
【実施例１２】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》 Ａ．４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル］フェニルアイオダイド アセトニトリル（１００ｍｌ）中の、２−メチルイミダ
ゾール（０．６６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードベ
ンジルブロマイド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９
４９，７１，３３６０）（２．３８ｇ，８．０ｍｍｏ
ｌ）、及び炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６ｍｍｏｌ）
の混合物を、還流下で１５時間撹拌した。冷却後に、沈
殿をろ別し、そしてろ液を濃縮乾固した。その残さをエ
ーテル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配
した。エーテル層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，５０
ｇ；ジクロロ−メタン中のメタノール，メタノールの割
合を０％から５％へ増加）によって精製して、標記化合
物（１．０５ｇ，４４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０
Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），
６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），４．９９
（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
【００７１】Ｂ．エチル４−［３−［４−［（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合
物） エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートに
関する実施例８Ｆに記載の手順に従って、４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの
代わりに、４−［（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）メチル］−フェニルアイオダイドを用いて標記化合
物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−６．８２（１
０Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９６−３．８６（２Ｈ，
ｍ），３．６１−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．５２−
２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），１．９
９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９６Ｈｚ）。
【００７２】Ｃ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボン酸（請求の範囲に記載の化合物） ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に関する実施
例８Ｇに記載の手順に従って、エチル４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−
［３−［４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）
メチル］フェニルチオ］−フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
を用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６−７．５２（１
Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３６
−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈ
ｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），６．
７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），４．９８（２
Ｈ，ｓ），３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．７４
−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（２Ｈ，
ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８３（２
Ｈ，ｍ）。
【００７３】Ｄ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド ４−［３−［４−［（ピロール−１−イル）メチル］フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する実施例
９Ｃに記載の手順に従って、４−［３−［４−（ピロー
ル−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル−メチル）フェニル−チオ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボン酸を用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３９−７．３６（１
Ｈ，ｍ），７．３７−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．９９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７２（４Ｈ，ｍ），
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２９（２Ｈ，
ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，ｍ）。
【００７４】
【実施例１３】《１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド》 Ａ．エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート ビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、１，５
−ジブロモペンタンを用いること以外は、実施例２Ｆに
記載の手順に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−
フルオロフェニルアセテートから標記化合物を調製し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４８−７．２７（５
Ｈ，ｍ），６．８４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７３
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），
６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈ
ｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．４９−２．３２（２Ｈ，ｍ），
１．７７−１．３５（８Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００７５】Ｂ．エチル１−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレー
ト 実施例２Ｇに記載の手順に従って、エチル１−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロヘキサ
ン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７２−６．６３（２
Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．
２，１０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．４８−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．７５−
１．３５（８Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。
【００７６】Ｃ．エチル１−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（請求の範囲に記載の化合物） 実施例２Ｈに記載の手順に従って、エチル１−（５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−
１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８６−６．８３
（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，
２．２，９．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．２，２．２，１０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９−
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．７
９−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．３２（２
Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００７７】Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド 実施例５に記載の手順に従って、エチル１−［３−フル
オロ−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１−
カルボキシレートから所望の化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），
６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．１０（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．６０−
２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．７
９−１．５０（８Ｈ，ｍ）。
【００７８】
【実施例１４】《１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミ
ド》 Ａ．メチル５−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテ
ート ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、メチル５−フルオロ−３−ヒ
ドロキシフェニルアセテート（３．３ｇ，１５．７ｍｍ
ｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８２ｇ，５０ｍｍｏｌ）
の撹拌した混合物に、ヨウ化メチル（１．８２ｇ，５０
ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてその反応混合物を一晩
撹拌した。次にその混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、
そしてエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を水及び
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空
条件下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（１
０／１）］によって精製して、無色の油としてメチル５
−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテート４９５ｍ
ｇ（５５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６４−６．５７（２
Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．
２，１１Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３
Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ）。
【００７９】Ｂ．メチル１−（３−フルオロ−３−メト
キシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキ
シレート ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル５−フルオロ−３−メト
キシフェニルアセテート（７０８ｍｇ，３．６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ
−ブトキシド溶液（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を、
−３０℃で０．２５時間かけて加えた。同じ温度で１時
間撹拌した後に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のシス−１，４−
ジクロロブト−２−エン（５２６ｍｇ，４．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴下し、そしてその反応混合物を２時間か
けて室温まで温めた。その反応混合物を−３０℃まで冷
却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド溶液
（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混
合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えることによって反応物を急冷し、そして酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；
ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）］により精製して、
無色の油としてメチル１−（５−フルオロ−３−メトキ
シフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシ
レート４９５ｍｇ（５５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６７−６．６０（２
Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１，２．
２，２．２Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５Ｈｚ）。
【００８０】Ｃ．メチル１−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボ
キシレート 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル１−（５−
フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロペント−３−
エン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ，２．０ｍｍ
ｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍ
ボロントリブロマイドの−７８℃の溶液（１０ｍｌ，１
０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を同じ温度で１時間撹
拌した。水（２０ｍｌ）を加えることによってその反応
混合物を急冷し、得られた混合物を水性１．０Ｎ塩酸で
酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラ
インで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮した。その残さを
メタノール（５ｍｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）の混合
物中に溶解し、そしてヘキサン中の２．０Ｍトリメチル
シリルジアゾメタンの溶液（２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を撹
拌しながら室温で加えた。０．５時間後に、その反応混
合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機相を分離
し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て真空条件下で濃縮した。得られた油を、カラムクロマ
トグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エ
チル（４／１）］によって精製して、白色結晶としてメ
チル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シ
クロペント−３−エン−１−カルボキシレート４０７ｍ
ｇ（８７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６４−６．５７（２
Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．
２，２．２Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．６８
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．３５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ）。
【００８１】Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミドの調製（実施例５）で記載したように、メチル
１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロ
ペント−３−エン−１−カルボキシレートを標記化合物
に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９２−
６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７５（１Ｈ，
ｍ），６．７４−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．７６（２
Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）。
【００８２】
【実施例１５】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド》 Ａ．４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキシレートの代わりに、エチル４−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（ＥＰ第４６２８
３０Ａ２号公報）を用いること以外は、実施例４に記載
の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６８−７．２２（６
Ｈ，ｍ），７．２２−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９５
−６．８２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．
１０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．４１（２
Ｈ，ｍ），２．７０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１９
−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【００８３】Ｂ．４−（３−ベンジルオキシフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、４−（３−ベンジルオキシフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボン酸を用いること以外は、実施例５に記載の手順
に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２−７．３０（６
Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８
−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．０７（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．７４（４Ｈ，
ｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１９−
２．０２（２Ｈ，ｍ）。
【００８４】Ｃ．４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートの代わりに、４−（３−ベンジル
オキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いること以外は、
実施例２Ｇに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９
７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６
８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４０（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．２７（２Ｈ，ｍ），０．８２
−０．６８（２Ｈ，ｍ）。
【００８５】Ｄ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド 実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキサミドと塩酸４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応さ
せて、標記化合物を得た。 融点：１８３．０−１８６．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０−７．５７（２
Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．０９
−７．００（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．９１（１Ｈ，
ｍ），５．３６−５．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１
３（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７６（４Ｈ，ｍ），
２．４４−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．１９−２．０２
（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９００，１
６８０，１５２０，１４２０，１３８０，１３１０，１
２５０，１１７０，１１００ｃｍ-1。
【００８６】
【実施例１６】《１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキサミド》 Ａ．エチル１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキシレート ビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、エチル
１，４−ジブロモブタンを用い、そしてエチル３−（ベ
ンジルオキシ）−５−フルオロフェニルアセテートの代
わりに、３−ベンジルオキシフェニルアセテートを用い
ること以外は、実施例２Ｆに記載の方法に従って標記化
合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２−７．３０（５
Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０９
−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．８２（１Ｈ，
ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．７２−２．５６（２Ｈ，ｍ），
１．９９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４
（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）。
【００８７】Ｂ．１−［３−ベンジルオキシフェニル］
シクロペンタン−１−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、エチル１−［３−ベンジル
オキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレー
トを用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６−７．２１（６
Ｈ，ｍ），７．０９−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８８
（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．７１−２．
５３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ），
１．８７−１．６６（４Ｈ，ｍ）。
【００８８】Ｃ．１−［３−ベンジルオキシフェニル］
シクロペンタン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、１−［３−ベンジルオキシフェニル］
シクロペンタン−１−カルボン酸を用いること以外は、
実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．２２（６
Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，
ｍ），５．４８−５．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．３６（２Ｈ，ｍ），
２．１２−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．５５
（４Ｈ，ｍ）。
【００８９】Ｄ．１−［３−ヒドロキシフェニル］シク
ロペンタン−１−カルボキサミド エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートの代わりに、１−［３−ベンジル
オキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド
を用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０６−２．８８（４
Ｈ，ｍ），２．３０−２．００（４Ｈ，ｍ）。
【００９０】Ｅ．１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキサミド 実施例２Ｈに記載の手順に従って、１−（３−ヒドロキ
シフェニル）シクロペンタン−１−カルボキサミドと塩
酸４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジ
ルクロライドとを反応させて、標記化合物を得た。 融点：１６３．０−１６４．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．３１（３Ｈ，ｍ），
７．１８−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．８８
（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．２０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．３０（２
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１９−１．６０
（６Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９５０，１
６７０，１６１０，１５８０，１５２０，１４２０，１
３７０，１３１０，１２９０，１２６０，１０６０ｃｍ
-1。
【００９１】
【実施例１７】《塩酸４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド》４−［５−フルオロ−
３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）
を、１０％塩化水素−メタノール（２ｍｌ）中に溶解し
た。１０分間撹拌した後に、蒸発によって揮発分を除去
し、そして得られた残さをエタノールから再結晶化処理
して、白色固体として標記化合物（２４ｍｇ，５７％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８７（１Ｈ，
ｓ），７．７８−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．２５（１
Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．７４
（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．
６６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４２（２Ｈ，ｍ），
２．５４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．３３（２Ｈ，
ｍ），１．８８−１．６９（２Ｈ，ｍ）。
【００９２】
【実施例１８】《塩酸４−［３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）フェニル］チオフェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミドの代わりに、４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］チオ
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミドを用いること以外は、実施例
１７に記載の手順と同様の手順を用いた。 融点：２１６−２２２℃（分解）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），７．５３−７．５０（１Ｈ．ｍ），７．４９−
７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７８−３．６９（２Ｈ，
ｍ），３．５１−３．４３（２Ｈ，ｍ），２．５１（３
Ｈ，ｓ），２．４８−２．３７（２Ｈ，ｍ)，１．８８
−１．７４（２Ｈ，ｍ）。
【００９３】
【実施例１９】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミドヘミフマレート》４−［３−［４−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びフマ
ル酸（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３
ｍｌ）中に溶解した。１０分間撹拌した後に、蒸発によ
って揮発分を除去し、そして得られた残さを２−プロパ
ノールから再結晶化処理して、白色固体として標記化合
物（４０ｍｇ，７８％）を得た。 融点：１８３．５−１８４．９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４８−７．３４
（７Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．
０８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．６３−
６．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６４（２Ｈ，
ｍ），３．５５−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．４５−
２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８
４−１．７２（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９５０，１
６７０，１６１０，１５８０，１５２０，１４２０，１
３７０，１３１０，１２９０，１２６０，１０６０ｃｍ
-1。
【００９４】
【実施例２０】《１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ブタン−１−カルボキサミド》 Ａ．１−シアノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロ
ブタン ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）中の（３−メトキシフェニル）
アセトニトリル（３．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液
に、１５−クラウン−５（３滴）及び水素化ナトリウム
（６０重量％鉱油中分散，１．６ｇ）を室温で加え、そ
の反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム
（３．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロ
パン（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
一晩撹拌した。２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、そし
てその混合物をエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出し
た。一緒にした抽出物を、水（１００ｍｌ×２）及びブ
ライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをカラムク
ロマトグラフィー［ＳｉＯ2，３００ｇ；ヘキサン／酢
酸エチル（２０／１）］によって精製して、無色油とし
て標記化合物２．１０ｇ（５６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．９，５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），
６．９３（１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），６．８５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ），３．８５
（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．
７１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．３１（１
Ｈ，ｍ），２．１８−２．００（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】Ｂ．１−シアノ−１−（３−ヒドロキシフ
ェニル）シクロブタン 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−シアノ−１−
（３−メトキシフェニル）シクロブタン（１．９３ｇ，
１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の
１．０Ｍボロントリブロマイド溶液（２２ｍｌ，２２ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加え、そしてその混合物を同じ温度で
３０分間、次に室温で一晩撹拌した。その反応混合物を
水（１００ｍｌ）を加えることによって急冷し、そして
ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を
ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮して、明褐色油として標記
化合物１．７０ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１
Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９１−
２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．５３（２Ｈ，
ｍ），２．５２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２０−
１．９９（１Ｈ，ｍ）。
【００９６】Ｃ．１−シアノ−１−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］シクロブタン（請求の範囲に記載の化合物） ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の、１−シアノ−１−（３−ヒド
ロキシフェニル）シクロブタン（１．７６ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）、塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルクロライド（２．１０ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）、及び炭酸カリウム（６．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）
の混合物を、８０℃で３時間一緒に撹拌した。水（２０
０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル／ベン
ゼン（２／１，１００ｍｌ×２）で抽出し、水（１００
ｍｌ×２）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。残さ
をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ジ
クロロメタン／メタノール（２０／１）］によって精製
して、明黄色油として標記化合物２．９０ｇ（８４％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．３０（３Ｈ，ｍ），
７．１３−６．８８（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），２．９３−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７３−
２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３０（４Ｈ，
ｍ），２．２０−２．００（１Ｈ，ｍ）。
【００９７】Ｄ．１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ブタン−１−カルボキサミド ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−シアノ−１−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−シクロブタン（２．９０ｇ，８．４ｍ
ｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2（２．
０ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ）を加えた。その
混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌し、次に６０
℃で６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、その混
合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒
にした有機層を２Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×２）で抽出
し、そして水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で洗
浄した。水性酸性層を５Ｎ−ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）
で、ｐＨ＝９まで塩基性化し、そして酢酸エチル（１０
０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水
（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮して、白
色固体として粗製な生成物を得た。酢酸エチルからの再
結晶化処理により白色固体として標記化合物２．１３ｇ
（７０％）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），
７．０８−６．８７（５Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），２．９１−２．７８
（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．
３８（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．１０（１Ｈ，ｍ），
１．９８−１．８２（１Ｈ，ｍ）。
【００９８】
【実施例２１】《１−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
プロパン−１−カルボキサミド》１，３−ジブロモプロ
パンの代わりに、１，２−ジブロモエタンを用いること
以外は、１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−
１−カルボキサミドに関して記載された手順（実施例２
０）に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．２８（３Ｈ，ｍ），
７．１２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．
８，０．７Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．
４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．
６８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．０６（２
Ｈ，ｍ）。
【００９９】
【実施例２２】《４−［５−フルオロ−３−［２−フル
オロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》 Ａ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、エチル４−［３−（ベンジ
ルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
を用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って標
記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．２９（５
Ｈ，ｍ），６．８７−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，２．２，９．９Ｈｚ），
６．６２（１Ｈ，ｄ，２．２，２．２，１０．３Ｈ
ｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．００−３．８５（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５２
−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８５（２Ｈ，
ｍ）。
【０１００】Ｂ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸の代わりに、４−［３−（ベンジルオキシ）−５−
フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いること以外は、実
施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４８−７．３１（５
Ｈ，ｍ），６．８２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．７１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８，９．９Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，１０．
３Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２
Ｈ，ｓ），３．８５−３．７０（４Ｈ．ｍ），２．４０
−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，
ｍ）。
【０１０１】Ｃ．４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド エチル４−（５−フルオロ−３−ベンジルオキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートの代わりに、４−［５−フルオロ
−３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを
用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って標
記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．７５−６．４５（３Ｈ，ｍ），６．１３（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９
０−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．３０（２
Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０１０２】Ｄ．４−［５−フルオロ−３−［２−フル
オロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド 実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−（５−フルオロ
−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−カルボキサミドと、塩酸２−フ
ルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルクロライドとを反応させて、４１％の収率で白色
粉末として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２０−６．９８（４
Ｈ，ｍ），６．８９−６．６０（３Ｈ，ｍ），５．４１
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．９０
−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．２８（５Ｈ，
ｍ），２．１４−１．９８（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ν：３３１０，３１６５，１６８７，１６１９，１
５９０，１５１９，１４５６，１４１５。
【０１０３】
【実施例２３】《４−［２，５−ジフルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド》 Ａ．Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，５−ジ
フルオロフェノール ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロフェノー
ル（１５．１ｇ，１１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、
氷冷しながら水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油中分
散；５．１３ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間
撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（１７．５ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、更に
１時間撹拌し続けた。その混合物を水（２００ｍｌ）中
に注ぎ、そしてエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。抽
出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、蒸発によって溶媒を除去して、無色の油
として標記化合物２６．６５ｇ（９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０５−６．９１（１
Ｈ，ｍ），６．７０−６．５２（２Ｈ，ｍ），１．００
（９Ｈ，ｓ），０．２０１（３Ｈ，ｓ），０．１９７
（３Ｈ，ｓ）。
【０１０４】Ｂ．３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド １．０Ｍｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液（２１．５ｍｌ，２１．
５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＯ−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２，５−ジフルオロフェノー
ル（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の−７８℃で撹拌した溶
液に滴下した。０．５時間後に、温度を−７０℃以下に
維持しながらＤＭＦ（１．９ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）
を滴下した。３０分後に、その混合物を放置し、３０分
かけて室温まで温めた。その混合物に３Ｎ−ＨＣｌ（３
０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。その混合物を
エーテル（１００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を
水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発した。その残さ
を、ｎ−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）で処理して、無色の油として標記化合物
３．５６ｇ（６４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
３．３，４．４，７．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝３．３，７．０，９．２Ｈｚ），１．０２（９
Ｈ，ｓ），０．２４５（３Ｈ，ｓ），０．２４０（３
Ｈ，ｓ）。
【０１０５】Ｃ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド フッ化カリウム（７．７９ｇ，１３４ｍｍｏｌ）及びヨ
ードメタン（４．９８ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（１００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１
９．４５ｇ，６７ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に加
えた。５時間後にその混合物を水（１００ｍｌ）中に注
ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出
物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。そ
の残さを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１０）で溶
離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によっ
て精製して、白色固体として標記化合物８．５８ｇ（７
４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．９，４．０，７．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，６．６，９．５Ｈｚ），３．９４（３
Ｈ，ｓ）。
【０１０６】Ｄ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシベ
ンジルアルコール 水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ，７４．７ｍｍｏ
ｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中の２，５−ジフル
オロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８．５７ｇ，４
９．８ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に加えた。３０
分後に、その混合物を濃縮し、残さをエーテル（３００
ｍｌ）で希釈し、そして水（２００ｍｌ）、１０％クエ
ン酸（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、ブライン（２
００ｍｌ）で順々に洗浄し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を除去して、白色固体として標記化合
物８．２６ｇ（９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．６９（２
Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１０７】Ｅ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシフ
ェニルアセトニトリル ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロ
−３−メトキシベンジルアルコール（８．２６ｇ，４
７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド（９．９５ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（７．３０ｍｌ，５２．２ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。３．５時間後に、その混合物を水
（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（２００ｍ
ｌ）で抽出した。その抽出物をブライン（２００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発し
た。その残さにＤＭＳＯ（２００ｍｌ）及びシアン化ナ
トリウム（３．４８ｇ，７１ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を２時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）中に
注ぎ、そしてエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。その
抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で
洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
除去して、赤色油として標記化合物５．９１ｇ（６３
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．６５（２
Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ）。
【０１０８】Ｆ．メチル２，５−ジフルオロ−３−メト
キシフェニルアセテート エチレングリコール（１５０ｍｌ）中の２，５−ジフル
オロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（５．９２
ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム
（８５％；３．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混
合物を１２０℃で１時間加熱し、次に、その混合物を水
（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍ
ｌ）で洗浄した。水性層を６Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で
酸性化し、そしてエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。
抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。得
られた固体をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、そ
してその溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加えた。得られた混
合物を１時間還流加熱し、冷却し、そして真空条件下で
濃縮した。残さをエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、
水（１００ｍｌ），水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０
０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して、黄色油
として標記化合物３．８０ｇ（５９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７０−６．５０（２
Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）。
【０１０９】Ｇ．メチル４−（２，５−ジフルオロ−３
−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピラン−４−カルボキシレート エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルアセ
テートの代わりに、メチル２，５−ジフルオロ−３−メ
トキシフェニルアセテートを用いること以外は、実施例
２Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７１−６．５９（２
Ｈ，ｍ），３．９３−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８６
（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．
３２（２Ｈ，ｍ），２．１４−１．９６（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】Ｈ．メチル４−（２，５−ジフルオロ−３
−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロピラン−４−カルボキシレート メチル１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ）シクロペ
ント−３−エン−１−カルボキシレートの代わりに、メ
チル４−（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルボキシレートを用いること以外は、実施例１４
Ｃに記載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．５０（２
Ｈ，ｍ），３．９６−３．６８（７Ｈ，ｍ），２．４９
−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．９５（２Ｈ，
ｍ）。
【０１１１】Ｉ．メチル４−［２，５−ジフルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（請求の範囲に
記載の化合物） 実施例２Ｈに記載の手順に従って、メチル４−（２，５
−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレート
と、塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンジルクロライドとを反応させて、４９％の収率で黄色
油として標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９０−６．４５
（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．
６２（７Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（５Ｈ，ｍ），
２．１６−１．９４（２Ｈ，ｍ）。
【０１１２】Ｊ．４−［２，５−ジフルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、メチル４−［２，５−ジフ
ルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−カルボキシレートを用い
ること以外は、実施例４及び実施例５に記載の手順に従
って標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８２−６．６９
（２Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１５
（２Ｈ，ｓ），４．００−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．
５０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．０２（２
Ｈ，ｍ）。
【０１１３】
【実施例２４】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルスルホニル］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》酢酸（１２ｍｌ）中の４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド（実施例８，１．６２ｇ，
４．００ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（水中３０％，５．
０ｍｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、次に還流
温度で２時間加熱した。その反応混合物を、水性飽和Ｎ
ａＨＣＯ3（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル
（３００ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした有機抽出物
をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして真空条件下で濃縮して、淡黄色固体と
して標記化合物１．６８ｇ（定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１０−８．０１（３
Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），７．４７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），５．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９１−３．７
０（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４８−
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９９（２Ｈ，
ｍ）。
【０１１４】
【実施例２５】《４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ＤＭＳＯ（２４０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロフェニ
ルアセトニトリル（２４．２ｇ，０．１５８ｍｏｌ）の
溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散，
１３．３ｇ，０．３３２ｍｏｌ）を、１０分間かけて、
少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で４０分間撹拌
し、次にビス−（２−クロロエチル）エーテル（２４．
９ｇ，０．１７４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして更
に１時間撹拌を続けた。反応混合物を水（５００ｍｌ）
中に注ぎ、そしてその混合物を酢酸エチル−トルエン混
合物［２：１（ｖ／ｖ），４００ｍｌ×３］で抽出し
た。一緒にした抽出物を水性２Ｎ−ＨＣｌ（３００ｍ
ｌ）、水（３００ｍｌ）、及びブライン（３００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして１００ｍｌま
で濃縮した。沈殿した固体を収集し、そして冷Ｅｔ2Ｏ
（５０ｍｌ）で洗浄して、灰白色固体として標記化合物
２６．３ｇ（７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ：７．１５−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８９
−６．７８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．０５（２Ｈ，
ｍ），３．９８−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．２０−
１．９６（４Ｈ，ｍ）。
【０１１５】Ｂ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３
−メチルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６５％ｗ／
ｗ鉱油中分散，２７３ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）の撹拌し
た懸濁液に、透明な溶液となるまでメタンチオールを通
気した。４−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られ
た混合物を１００℃で２２時間加熱し、冷却し、そして
水（１００ｍｌ）中に注いだ。その混合物をＥｔ2Ｏ
（１００ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を、水（１００
ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥
（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除去して、黄褐色油として
標記化合物１．８７ｇ（定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０−７．１２（１
Ｈ，ｍ），６．９６−６．８５（２Ｈ，ｍ），４．１６
−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，
ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．９８（４
Ｈ，ｍ）。
【０１１６】Ｃ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３
−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン ４−シアノ−４−（３−メチルチオフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルチオフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
を用いること以外は、実施例８Ｄに記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０−７．５４（１
Ｈ，ｍ），７．４１−７．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０
−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８１（２Ｈ，
ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．０１（４
Ｈ，ｍ）。
【０１１７】Ｄ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３
−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン ４−シアノ−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わ
りに、４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルス
ルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例８Ｅに記載
の手順に従って標記化合物を調製した。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−６．８９（３Ｈ，ｍ），
４．１８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．７８
（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９２（４Ｈ，ｍ）。
【０１１８】Ｅ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン ４−シアノ−４−（３−メルカプトフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
を用いること以外は、実施例８Ｆに記載の手順に従って
標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７５−６．８９（９
Ｈ，ｍ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９６
−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．
１８−１．９８（４Ｈ，ｍ）。
【０１１９】
【実施例２６】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド》ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍ
ｌ）中の４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（実施例２５，１．７１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の
溶液に、粉末状水酸化カリウム（８５％，８６０ｍｇ，
１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で
４時間加熱し、冷却し、そして真空条件下で濃縮した。
水（５０ｍｌ）を加え、そしてろ過によって沈殿物を収
集し、そして酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。真空条件
下で乾燥して、黄色粉末として標記化合物５６０ｍｇ
（３１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０（４Ｈ，ｓ），
７．３２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２
０−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），
３．８０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．２６
（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．２０（５Ｈ，ｍ），１．
８８−１．６７（２Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
【実施例２７】《４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−（２−メチルピロール−１−イル）フェニルア
イオダイド ４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイ
ド（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）の方法と同様の方
法で、２−メチルピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９５６，２１，９１８．）から標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，
ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０１２１】Ｂ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルア
イオダイドの代わりに、４−（２−メチルピロール−１
−イル）フェニルアイオダイドを用いること以外は、実
施例２５Ｅに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．０５−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９５−
６．８７（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７７（１Ｈ，
ｍ），６．２３−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．３０（１
Ｈ，ｓ），４．１１−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９３
−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
【実施例２８】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド》４−シアノ−４−［５−フ
ルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−
［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外
は、実施例２６に記載の手順に従って標記化合物を調製
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４７（４Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．７，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，
ｓ），７．１８−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．８８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１２−６．０８（１
Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．６８
（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．２９（２Ｈ，ｍ），２．
３９−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），
１．７７−１．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０１２３】
【実施例２９】《（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２
−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、及び（２ＳＲ，４Ｓ
Ｒ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン》 Ａ．１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン アセトン（１００ｍｌ）中の２−［２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エトキシ］プロピルｐ−トルエンス
ルホネート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ １ １９７９，１０２９．；５．７ｇ，１
３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１２ｇ，８０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。その
混合物を冷却し、真空条件下で濃縮し、そして水（２０
０ｍｌ）を加えた。その混合物をＥｔ2Ｏ（３００ｍ
ｌ）で抽出し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除去して、黄色油と
して標記化合物４．３ｇ（９５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８７−３．４２（３
Ｈ，ｍ），３．３２−３．１０（４Ｈ，ｍ），１．３０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０１２４】Ｂ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４
−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、及び（２ＳＲ，４Ｓ
Ｒ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及びビス−
（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、３−ヨード
フェニルアセトニトリル及び１−ヨード−２−（２−ヨ
ードエトキシ）プロパンを用いること以外は、実施例２
５Ａに記載の手順に従って標記化合物を調製した。この
ジアステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって分離して、極性の少ない異性体、すなわち
（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン１．４６ｇ（３８％）；及びより極性が
強い異性体、すなわち（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ
−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１．３１ｇ（３４
％）を得た。（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン： 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．７４−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５２−
７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，７．９Ｈｚ），４．２０−４．０８（１Ｈ，
ｍ），４．０３−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．１６−
１．９７（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．６，１１．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）。（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン： 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０−７．４０（２
Ｈ，ｍ），７．６７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３２
−７．１２（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．８８（１Ｈ，
ｍ），３．６９−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．６２−
２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．００（１Ｈ，
ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１２５】Ｃ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２
−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン トルエン（５ｍｌ）中のトリイソプロピルシランチオー
ル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３
５，３２２１．；６８４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の撹拌
した溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％
油分散，１４４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５
分間撹拌した後に、得られた溶液に、トルエン（２０ｍ
ｌ）中の（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−
ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０７ｇ，３．２７ｍｍｏ
ｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（１１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を
加え、得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。その
混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ
（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍ
ｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、そして濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（１：
９）によって溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、赤色油として標記化合物１．２
３ｇ（９６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０−７．２５（４
Ｈ，ｍ），３．９７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６０
−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．３８（３Ｈ，
ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．３６−
１．００（２４Ｈ，ｍ）。
【０１２６】Ｄ．（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２
−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェ
ニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランの代わりに、（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−
シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いる
こと以外は、前記の手順に従って標記化合物を調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０−７．２０（４
Ｈ，ｍ），４．１９−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．１２
−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．６０（１Ｈ，
ｍ），１．３７−１．００（２４Ｈ，ｍ）。
【０１２７】Ｅ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２
−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（請求の範囲に記載の
化合物） エタノール（２０ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニルアイオダイド（１．２１ｇ，
３．１ｍｍｏｌ）及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ
−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオ
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（７９５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液
に、窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２１５ｍｇ，０．２ｍｍｏ
ｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８３ｍｇ，
３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度
で１５．５時間加熱し、次に冷却し、そして真空条件下
で濃縮した。残さを酢酸エチル（１００ｍｌ）中に希釈
し、そして水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮し
た。ジクロロメタン−メタノール（２５：１）で溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、黄色ガム状物として標記化合物１．０１ｇ（９３
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７５−７．２０（８
Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．９７−
３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，
ｍ），２．５２−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ），１．２２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１２８】Ｆ．（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２
−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（請求の範囲に記載の化
合物） （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−
（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
（２ＳＲ，４ＳＲ）４，−シアノ−２−メチル−４−
（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること
以外は、前記の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７４−７．１８（８
Ｈ．ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．２０−
３．８５（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１
５−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４（１
Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１２９】
【実施例３０】《（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４
−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》４−シアノ
−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記
載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．２０（８
Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．１８（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９８−３．８４（１Ｈ，ｍ），
３．５５−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．１８
（５Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１３．９，
１１．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）。
【０１３０】
【実施例３１】《（２ＳＲ，４ＳＲ）−２−メチル−４
−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド》４−シアノ
−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、
（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記
載の手順に従って標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５３−７．１８（８
Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．３７（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０７−３．９５（１Ｈ，ｍ），
３．８７−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．２５
（５Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．
８，１２．８，４．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ）。
【０１３１】
【実施例３２】《（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４
−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例３
０）のキラル分離》（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−
４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例
３０，１００ｍｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィ
ー（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ ＬＴＤ；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ
２×２５ｃｍ，溶離液：ヘキサン／エタノール（ｖ／
ｖ，８／２），流速：６ｍｌ／分．，温度：４０℃）上
で分離して、（＋）−鏡像体３８ｍｇ〔第１フラクショ
ン，（＋）［α］D＝＋２１゜，（Ｃ０．１，メタノー
ル）〕、及び（−）−鏡像体４４ｍｇ（第２フラクショ
ン）を得た。
【０１３２】
【実施例３３】《４−シアノ−４−［３−［４−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン》 Ａ．４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ３−ヨードフェニルアセトニトリル（２．４３ｇ，１０
ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）エーテル
（１．５７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヘキサデシルトリブチ
ルホスホニウムブロマイド（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）、及び５０％水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の
混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。この混合物を
水性６Ｎ−ＨＣｌで中和し、分液漏斗に移し、そして酢
酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出
物を水性２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、
及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた粗製
な固体を収集し、そして冷Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄
して、白色固体として標記化合物２．３８ｇ（７６％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８３−７．８０（１
Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５０
−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，７．７Ｈｚ），４．１４−４．０２（２Ｈ，
ｍ），３．９８−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．２０−
１．９９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３３】Ｂ．４−シアノ−４−（３−トリイソプロ
ピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフ
ェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−（３−ヨ
ードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランを用いる、（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−
２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン調製に関する実施例２９Ｃに記載の手順に従って標記
化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，
１．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，
１．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．１３−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９６−
３．８３（２Ｈ，ｍ），２．１８−１．９７（４Ｈ，
ｍ），１．３３−１．１６（３Ｈ，ｍ），１．０７（１
８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１３４】Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン それぞれ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルアイオダイド及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シア
ノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチ
オフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランの代わりに、４−（トリアゾール−４−イル）フ
ェニルアイオダイド及び４−シアノ−４−（３−トリイ
ソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、（２ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
の調製に関する実施例２９Ｅに記載の手順に従って標記
化合物を調製した。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３６２（Ｍ+）。
【０１３５】必要な４−（トリアゾール−４−イル）フ
ェニルアイオダイドの調製を以下に概説する。トルエン
（５０ｍｌ）中のジメチルホルマジン（ｆｏｒｍａｚｉ
ｎｅ）ジヒドロクロライド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｃ）１９６７，１６６４．；５．３８ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−ヨードアニリン（５．４８ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ，１．１
ｍｍｏｌ）を、還流下で３．５時間加熱した。減圧下で
揮発分を除去し、そしてその残さを、カラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2，３００ｇ；ジクロロメタン中のエ
タノール０から４％）によって精製し、そしてエタノー
ル（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合
物から再結晶化処理して針状結晶体として必要な化合物
２．６３ｇ（３９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（２Ｈ，ｓ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１３６】
【実施例３４】《４−［３−［４−（１，２，４−トリ
アゾール−４−イル）フェニル］チオフェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド》４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［３−［４−
（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チ
オフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に
従って、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１２（２Ｈ，
ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８−３．６８（２Ｈ，ｍ），
３．５１−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７３（２Ｈ，ｍ）。
【０１３７】
【実施例３５】《４−シアノ−４−［３−［４−（３，
５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン》 Ａ．４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フ
ェニルアイオダイド ２−メチルイミダゾールの代わりに３，５−ジメチルピ
ラゾールを用いること以外は、実施例８Ａに記載の手順
に従って、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７６（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．６，２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），２．
３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，
ｓ）。
【０１３８】Ｂ．４−シアノ−４−［３−［４−（３，
５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン （２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランの調製に関する実施例２９Ｅに記載の
手順に従って、４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルアイオダイド及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４
−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシ
リルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランの代わりに、４−（３，５−ジメチルピラ
ゾール−１−イル）フェニルアイオダイド及び４−シア
ノ−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをそれ
ぞれ用いて、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７１−７．２３（８
Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．１１−４．０５
（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．
３３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１４−
２．００（４Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
【実施例３６】《４−［３−［４−［３，５−ジメチル
ピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド》４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
チオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［３−［４−
（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順
に従って、標記化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５１−７．２１
（９Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．０７（１
Ｈ，ｓ），３．７８−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５２
−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３７（２Ｈ，
ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），
１．８３−１．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
【実施例３７】《４−シアノ−４−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン ３−ヨードフェニルアセトニトリル（８０％）の代わり
に３−メトキシフェニルアセトニトリルを用いること以
外は、実施例２５Ａに記載の手順に従って、標記化合物
を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ：７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０９−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８
８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１．５Ｈｚ），４．１
１−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８４（２
Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０４
（４Ｈ，ｍ）。
【０１４１】Ｂ．４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン ０℃に冷却した４−シアノ−４−（３−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（２．３２ｇ，１０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（８０ｍｌ）溶液に、ボロントリブロマイド（３．１５
ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。
氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌
し、そして続いて４時間還流下で撹拌した。反応混合物
を冷却し、水（１５０ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離
し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。一
緒にした有機抽出物を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。得
られた粗製の生成物をイソプロピルエーテルから結晶化
して、灰白色固体として標記化合物（１．４３ｇ，６６
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈ
ｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ），６．
８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．１４（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，２
Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ），
２．１４−２．０１（４Ｈ，ｍ）。 Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランピリジン（５０ｍ
ｌ）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルアイオダイド（１．２８ｇ，４．５ｍｍｏｌ），
４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２０
ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４．１５ｇ，３
０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で加熱し、酸化銅
（II）（６３６ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、
セライトパッドでろ過し、固形物を酢酸エチル（１００
ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、得られ
た残さを水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０
ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１Ｎ
水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍ
ｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムク
ロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（メ
ルク），１００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で
溶離］によって精製して、黄色油として標記化合物（６
２０ｍｇ，３８％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７，４４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．３３−７．２１（４
Ｈ，ｍ），７．１２−６．９８（５Ｈ，ｍ），４．１５
−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．８２（２Ｈ，
ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．００（４
Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
【実施例３８】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサ
ミド》４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ランの代わりに４−シアノ−４−［３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い
ること以外は、実施例２６に記載の手順に従って、標記
化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．２９−７．１３（４
Ｈ，ｍ），７．０９−６．９５（５Ｈ，ｍ），５．３２
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８９−３．７０（４Ｈ，
ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３
Ｈ，ｓ），２．１６−２．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
【実施例３９】《４−メトキシイミノメチル−４−［３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド 乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−シアノ−４−
（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン（３．３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ
（１０．７ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し
た。滴下が完了した後に、混合物を同温度で３時間撹拌
した。反応混合物にエタノール（１ｍｌ）を慎重に加
え、次に、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、混合物
を０．５時間撹拌した。水性混合物をジクロロメタン
（２０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機層を水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残さ
をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2，１５０ｇ；ヘキサン
／酢酸エチル（５／１）で溶離］で精製して、無色油と
して所望の生成物（２．６１ｇ，７９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４０（１Ｈ，ｓ），
７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１
Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．５Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，
１．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，
７．７Ｈｚ），３．９５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．
６１−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．２８（２
Ｈ，ｍ），２．１２−１．９９（２Ｈ，ｍ）。
【０１４４】Ｂ．４−（３−ヨードフェニル）−４−メ
トキシイミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン ４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１．５
ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び塩酸Ｏ−メチルヒドロキシル
アミン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８
ｍｌ）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物に溶解し、周囲
温度で一晩、一緒に撹拌した。反応混合物を真空条件下
で濃縮し、得られた残さを１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）
で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し
た。一緒にした有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条
件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［Ｓ
ｉＯ2，１００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離］によって精製して、淡黄色油として所望の生成物
（１．３５ｇ，８３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，
１．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，
７．７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．
７２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．０２（４Ｈ，ｍ）。
【０１４５】Ｃ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−４−メ
トキシイミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン ３０ｍｌの二首フラスコに、ストッパー、窒素入口、及
び磁性撹拌棒を装備させた。ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（１３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をフラスコに充
填し、窒素でフラッシュした（この工程を２度繰り返し
た）。次に、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル
（II）クロライド（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），４−
（３−ヨードフェニル）−４−メトキシイミノメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２
ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、及びチオ尿素（２８６ｍｇ，
３．８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素で３回フラッ
シュした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を
加え、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。室温
まで冷却した後に、酸化カルシウム（２１０ｍｇ，３．
８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた。得られた
混合物を窒素条件下、室温で１．５時間撹拌し、次に、
４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルア
イオダイド（７８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ト
リエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド（４１
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムシアノボロハ
イドライド（１３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を加
えた。得られた赤色混合物を窒素条件下、６０℃で４時
間加熱し、次に、室温まで冷却した。得られた濃赤色の
混合物を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）との間で分配し、有機相を分離した。水相をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出
物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒ
ｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（メルク），５０ｇ；酢酸エチルで
溶離］により精製して、無色油として所望の化合物（３
８８ｍｇ，３７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４８−７．１６（９
Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．９０−
３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．３
６（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．０１（４Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
【実施例４０】《メチル４−［３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート》４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、過剰量のＨ
Ｃｌ−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、その溶液を一
晩還流した。減圧下で揮発分を除去し、残さを０．５Ｎ
水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０
ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離した。水相を酢酸
エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物
を、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮して、標
記化合物（３６０ｍｇ，３５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７−７．１８（８
Ｈ，ｍ），７．０７−６．６０（２Ｈ，ｍ），４．００
−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．
６０−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４４（２
Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８３
（２Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
【実施例４１】《４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバ
ルデヒド》 Ａ：［４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール メチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
（３５９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ
（８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加え終
わった後に、混合物を放置して室温まで加温した。反応
混合物に水（１ｍｌ）を慎重に加え、得られた固形物を
１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、その水溶液を１Ｎ水性水酸化
ナトリウムで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチル
（３０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした抽出物を水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムク
ロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（メ
ルク），２０ｇ；酢酸エチルで溶離］によって精製し
て、白色固体として所望の化合物（２３１ｍｇ，６９
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４５−７．２９（６
Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．８６−３．７０（２
Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．４８
（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．
０５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８７（２Ｈ，ｍ），
１．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０１４８】Ｂ．４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバ
ルデヒド ジクロロメタン（５ｍｌ）中の［４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル］メタノール（２３０ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、スウェルン（Ｓｗｅｒｎ）試薬［１．２
ｍｍｏｌ，２当量；ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩
化オキサリル（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）溶液に、
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１４３ｍｇ）
溶液を−７８℃で加えることにより調製］に、アルゴン
条件下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で
０．５時間撹拌し、次に、これを放置し、２時間かけて
−２０℃まで加温した。反応混合物にトリエチルアミン
（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃で０．５時間撹
拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｌ）と酢
酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離
し、水性相を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。
一緒にした有機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空条
件下で濃縮した。残留油をカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ2，１００ｇ；ジクロロメタン／エタノール
（２０／１）で溶離］によって精製して、白色固体とし
て標記化合物（１７８ｍｇ，７７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４３（１Ｈ，ｓ），
７．４６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．１８
（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９
７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５１（２
Ｈ，ｍ），２．４５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３７
（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９８（２Ｈ，ｍ）。
【０１４９】
【実施例４２】《４−ヒドロキシイミノメチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン》４−［３−［４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバ
ルデヒド（１７８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（４ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）の混合物中
に溶解し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。真
空条件下で揮発分を除去し、得られた残さを０．１Ｎ水
性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル
（３０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機層を水
（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、真空条件下で濃縮した。得られた固
形物を酢酸エチルから再結晶化して、白色固体として標
記化合物（１３０ｍｇ，７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８０（１Ｈ，
ｓ），７．４８−７．２５（１０Ｈ，ｍ），６．９１
（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．
２８（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．１０（２Ｈ，ｍ），
２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
【実施例４３】《４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェ
ニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン》 Ａ．４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェ
ニルアイオダイド ４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイ
ドの方法（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）と同様の方
法により、２−メチルピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９５６，２１，９１８．）から標記化合物を調製
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．６１−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．１２−
６．１０（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，
ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝０．７Ｈｚ）。
【０１５１】Ｂ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェ
ニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルア
イオダイドの代わりに４−（２−メチルピロール−１−
イルメチル）フェニルアイオダイドを用いること以外
は、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標記化合物を
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００−６．９５（１
Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１２−
６．１０（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
５．０５（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．０４（２Ｈ，
ｍ），３．９１−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３
Ｈ，ｓ），２．０５−１．９９（４Ｈ，ｍ）。
【０１５２】
【実施例４４】《４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミド》４−シアノ−４−［５−フル
オロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに４−シアノ−４−
［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルピロール−１
−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外
は、実施例２６に記載の手順に従って、標記化合物を調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１
１−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），６．８１−６．７４（２Ｈ，ｍ），５．
９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８２−５．７
９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），３．７２−
３．６７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．３９（２Ｈ，
ｍ），２．３６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３
Ｈ，ｓ），１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4164 C07D 405/12 C07D 233/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａｒ1は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラ
    ゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
    トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及び
    ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素
    原子を介してＸ1に結合しており、そして場合により、
    ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
    数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
    アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
    から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
    ある複素環式環基であり；Ｘ1は、直接結合、又は炭素
    数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ2は、場合によ
    り、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素
    数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
    炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置
    換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
    基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基
    であり；Ｘ2は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であ
    り、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアル
    キレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル
    基、又はスルホニル基であり；Ａｒ3は、場合により、
    ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
    数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
    アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
    から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
    ある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フ
    リレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であ
    り；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基
    であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ1−
    Ｚ−Ｄ2−で表される基を形成し、その式で表される基
    は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数
    ３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ1及びＤ
    2は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接
    結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スル
    ホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ1及びＤ
    2は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていること
    ができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ3Ｒ4基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ
    3）＝Ｎ−ＯＲ4基、ＣＯＯＲ3基、ＣＯＲ3基、又はＣＳ
    ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＲ3及びＲ4は、それぞれ水素
    原子又は炭素数１〜４のアルキル基である］で表わされ
    る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
    を、有効成分として含有することを特徴とする、５−リ
    ポキシゲナーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】 化学式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ａｒ1は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラ
    ゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
    トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及び
    ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素
    原子を介してＸ1に結合しており、そして場合により、
    ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
    数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
    アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
    から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
    ある複素環式環基であり；Ｘ1は、直接結合、又は炭素
    数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ2は、場合によ
    り、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素
    数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
    炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置
    換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
    基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基
    であり；Ｘ2は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であ
    り、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアル
    キレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル
    基、又はスルホニル基であり；Ａｒ3は、場合により、
    ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
    数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
    アミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
    から選択した置換基１又は２個で置換されていることの
    ある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フ
    リレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であ
    り；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基
    であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ1−
    Ｚ−Ｄ2−で表される基を形成し、その式で表される基
    は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数
    ３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ1及びＤ
    2は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接
    結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スル
    ホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ1及びＤ
    2は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていること
    ができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ3Ｒ4基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ
    3）＝Ｎ−ＯＲ4基、ＣＯＯＲ3基、ＣＯＲ3基、又はＣＳ
    ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＲ3及びＲ4は、それぞれ水素
    原子又は炭素数１〜４のアルキル基である］で表わされ
    る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
    含むことを特徴とする、医薬組成物。
  3. 【請求項３】 哺乳動物のアレルギー又は炎症状態の治
    療用医薬組成物である、請求項２に記載の医薬組成物。
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