JP3032579B2 - ５−リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規化合物に関する。本発明の化合物は、
リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物におけ
る炎症性疾患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又
は緩和に有用である。また、本発明は、前記化合物を含
有する医薬組成物に関する。

背景技術 アラキドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物のい
くつかのグループの生物学的前駆体として公知である。
アラキドン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼA2の作
用による膜リン脂質からのその放出である。次に、アラ
キドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、
トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンを含むプロ
スタグランジン類を生成するか、あるいはリポキシゲナ
ーゼによって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これ
は、更にロイコトリエン類に変換されることがある）を
生成するかのいずれかである。

ロイコトリエン類は、しばしばナルモノ濃度からピコ
モル濃度の範囲で、幅広い種々の生物学的効果を引き起
こす非常に強力な物質である。ペプチドロイコトリエン
類（LTC₄,LTD₄,LTE₄）は、重要な気管支収縮薬及び血管
収縮薬であり、更に、毛細管透過性を増大させることに
よってプラスマ管外遊出を引き起こす、LTB₄は、炎症部
位での白血球の流入を高め、それに続いて起こる脱顆粒
反応を誘発する強力な走化性剤である。ロイコトリエン
類の病態生理学的役割は、喘息及び関連する閉塞性気道
疾患、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ及び痛風、
乾癬アトピー性皮膚炎、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、
炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、エンドトキシン
ショック、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管障害
（例えば、虚血−誘発心筋損傷）、並びに糸球体腎炎を
含む、多くのヒト疾患状態に関与している。リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性
の炎症状態の治療用にかなりの治療的価値があるものと
期待される。

リポキシゲナーゼ阻害剤に関する総説としては、H.Ma
samune及びL.S.Melvin,Sr.,Annual Repors in Medic
inal Chemistry,1989,24,pp71−80（Academic）を参照
されたい。最近では、他のリポキシゲナーゼの例が、EP
第0462830A2号、EP第0505122A1号、及びEP第0540165A1
号公報に開示されている。

発明の簡単な開示 本発明は、以下の式（Ｉ） ［式中、Ar¹は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾ
リル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル
基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリ
ル基からなる群から選択され、環窒素原子を介してX¹に
結合しており、そして場合により、ハロゲン原子、水酸
基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル
チオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアル
キル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアル
コキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ
（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのある複素環式環基
であり； X¹は、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であ
り； Ar²は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ
基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、及
びハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ
基から選択した置換基１又は２個で置換されていること
のあるフェニレン基であり； X²は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であり、ここで、
Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であ
り、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、又はスルホ
ニル基であり； Ar³は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ
基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、
炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ（炭素数１〜
４のアルキル）アミノ基から選択した置換基１又は２個
で置換されていることのある、フェニレン基、ピリジレ
ン基、チエニレン基、フリレン基、オキサゾリレン基、
又はチアゾリレン基であり； R¹及びR²は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基である
か、あるいは、それらは一緒になって式−D¹−Ｚ−D²−
で表される基を形成し、その式で表される基は、その基
が結合する炭素原子と一緒になって、原子数３〜８の環
を規定するものとし、ここで、D¹及びD²は、炭素数１〜
４のアルキレン基であり、Ｚは、直接結合であるかある
いは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スルホニル基、又はビ
ニレン基であり、しかもD¹及びD²は、炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されていることができ；そして Ｙは、CONR³R⁴基、CN基、Ｃ（R³）＝Ｎ−OR⁴基、COOR³
基、COR³基、又はCSNR³R⁴基であり、ここでR³及びR
⁴は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
である］で表わされる新規化学的化合物及び薬剤学的に
許容することのできるその塩を提供する。

ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基
は、好ましくは、トリフルオロメチル基であり、ハロゲ
ン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基は、好
ましくは、トリフルオロメトキシ基である。

本発明の化合物の好ましいグループは、Ar²が、1,4−
フェニレン基であり、Ar³が、1,3−フェニレン基又は５
−フルオロ−1,3−フェニレン基である式（Ｉ）で表さ
れる化合物からなる。この好ましいグループの中で、特
に好ましい化合物は： （１）Ar¹が２−アルキルイミダゾリル基であり;X¹が直
接結合であり；そしてＹがCONH₂基である化合物：及び （２）Ar¹がピロリル基であり;X¹がCH₂基であり；そし
てＹがCONH₂基である化合物である。

前記の化合物は、哺乳類における炎症性疾患、アレル
ギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用であり、
そしてそれらの状態を治療する医薬組成物の有効成分と
して有用である。

本発明の好ましい具体的な化合物は以下のとおりであ
る： ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド； ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド； ［４−［３−４−（ピロール−１−イルメチル）フェニ
ルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−４−カルボキサミド； （2SR,4RS）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキサミド；及び ４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル］フェニル）チオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン。

発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩は、各種の手順によって調製するこ
とができる。例えば、反応工程式１で概説する反応に従
って、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。特に断ら
ない限り、反応工程式及び本明細書の以下の記載におい
てAr¹、X¹、Ar²、X²、Ar³、R¹、R²及びＹは、前記の定
義と同じである。

反応工程式１で概説した１つの実施態様では、Ｑが置
換可能な基（脱離基）である式（II）で表わされる化合
物と、式（III）［又は式（IV）］で表わされる化合物
とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。
適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスルホ
ニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基であり、これらのすべては、従来の方法
によって容易に得ることができる。結合反応用の好まし
い塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類
金属の、水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、若しくは水
素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム）、又はア
ミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、若しくはジメチルアミノピリジン）である。
好ましい反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、アセ
トニトリル、ジロロメタン、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含まれる。
反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲
であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温
度を用いることができる。反応時間は、一般には数時間
から数日間である。前記の反応は、適当な触媒、例え
ば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウ
ム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
クロライド、酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）の存在下で便利に実施するこ
とができる。

あるいは、Ｑが水酸基であり、そしてＡが炭素数１〜
４のアルキレン基（例えば、メチレン基）である式（I
I）［又は式（Ｖ）］で表される化合物を、ミツノブタ
イプの反応条件で、式（III）［又は式（IV）］で表さ
れる化合物とを結合させる。適当な縮合剤は、例えば、
ジエチルアゾジカルホキシレート、及びトリフェニルホ
スフィンであり、そして好ましい反応不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びトルエ
ンが含まれる。反応温度は、好ましくは０℃から室温の
範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高
い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数
分間から数時間である。

他の実施態様（反応工程式２）では、Ｑが置換可能な
基である式（II）［又は式（Ｖ）］で表わされる化合物
と、式（VI）［又は式（VII）］で表わされる化合物
〔式中、R⁵、R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して適当なアル
キル基、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、又はアリ
ール基（例えば、フェニル基）であり、Ｍは、珪素原子
又は錫（IV）原子、好ましくは珪素原子である〕とを、
好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。適当な
置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスルホニルオ
キシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニル
オキシ基であり、これらのすべては、従来の方法によっ
て容易に得ることができる。適当な−MR⁵R⁶R⁷基は、例
えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシルル
基、tert−ブチルジメチルシルル基、又はtert−ブチル
ジフェニルシリル基であり、好ましくは、トリイソプロ
ピルシリル基又はトリブチルスタンニル基であり、これ
らのすべては、従来の方法によって容易に得ることがで
きる。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属の、アルコキシド若しくはハ
ロゲン化物（例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、フッ
化ナトリウム、フッ化カリウム、若しくはフッ化セシウ
ム）、又は第四アンモニウム塩（例えば、テトラブチル
アンモニウムフルオライド）である。好ましい反応不活
性溶媒には、例えばエタノール、アセトニトリル、トル
エン、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含
まれる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温
度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はよ
り高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に
は数分間から数日間である。前記の反応は、適当な触
媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロライド等（例えば、Tetrahedron Lett.,199
4,3225−3226）の存在下で便利に実施することができ
る。

あるいは、他の実施態様では、反応工程式（III）に
概説したとおりにＸがＳである式（Ｉ）で表される化合
物を調製することができる。このように、Ｑが置換可能
な基である式（VIII）で表される化合物と式（IX）で表
される化合物とを、チオ尿素及び適当な触媒、例えばテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、又
はニッケル（０）触媒〔例えば、ビス（トリエチルホス
フィン）ニッケル（II）クロライドからその場で生成〕
及び適当な還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイ
ドライド等）の存在下で、結合させる（Chem.Lett.198
6,1379−1380）。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲ
ン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、これらはすべ
て従来の方法によって容易に得ることができる。好まし
い反応不活性溶媒としては、例えば、エタノール、アセ
トニトリル、トルエン、N,N−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラ
ヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温
から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、よ
り低い温度又はより高い温度を用いることができる。反
応時間は、一般には数分間から数日間である。

Ｘがスルフィニル基又はスルホニル基である式（Ｉ）
で表される化合物を調製するために、ＸがＳである式
（Ｉ）で表される化合物を、従来の方法によって酸化さ
せることができる。適当な酸化剤は、例えば、過酸化水
素、過酸、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸若し
くはペルオキシ酢酸、アルカリ金属ペルオキシスルフェ
ート（例えば、カリウムペルオキシモノスルフェート）
等である。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、
アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、又は水が含まれる。反応温度は、好ましくは
０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い
温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、一般には数分間から数時間である。

式（II）、式（III）、式（IV）、式（Ｖ）、式（V
I）、式（VII）、式（VIII）、及び式（IX）で表される
出発材料は、当業者に公知の従来の手順によって便利に
得ることができる。前記の出発材料の調製方法は、本明
細書の非限定的な実施例（説明の目的のみで記載）に記
載する。あるいは、それらの類似の手順又はそれらの変
形によって必要な出発材料を調製することができる。

前記の一般的合成中で記載し、本明細書の実施例中で
説明されている生成物は、標準的方法により単離するこ
とができ、当業者に公知の従来の方法、例えば、蒸留、
再結晶、及びクロマトグラフィー技法によって、精製を
することができる。

不斉中心１個又はそれ以上を含む本発明の化合物は、
種々の立体異性形で存在することができる。前記の個々
の形のすべて、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内
に含まれる。標準的方法によって、種々の異性体を得る
ことができる。例えば、標準的分割手法によりラセミ混
合物を個々の鏡像異性体に分離することができる。立体
選択的合成によって、又は分別結晶若しくはクロマトグ
ラフィー技法による混合物の分離によって、個々のジア
ステレオマーを得ることができる。

本発明の化合物の多くは、無機酸及び有機酸と、酸付
加塩を形成することができる。本発明の新規化合物の薬
剤学的に許容することのできる酸塩は、前記の化合物
と、水性溶媒媒体中の選択した鉱酸又は有機酸とを、適
当な有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセ
トン、若しくはジエチルエーテル、又はそれらの混合物
の中で接触させることにより容易に調製する。続いて、
沈殿により、又は溶媒を注意深く蒸発させることによ
り、所望の固体塩を得ることができる。

本発明の前記化合物の薬剤学的に許容することのでき
る酸付加塩を調製するために使用する酸は、無毒性の酸
付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは酢酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［す
なわち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−
３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。

酸性基も有する本発明の化合物は、種々の薬剤学的に
許容することのできるカチオンと一緒に、塩基性基を形
成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム及びカリウム
塩が含まれる。これらの塩は、従来の方法によってすべ
て調製される。本発明の薬剤学的に許容することのでき
る塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学
的塩基は、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。こ
れらの特定の無毒性の塩基性塩には、前記の薬剤学的に
許容されることのできるカチオン（例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等）由来
の塩が含まれる。これらの塩は、所望の薬剤学的に許容
されることのできるカチオンを含む水溶液で、前記化合
物を処理し、続いて、得られる溶液を蒸発乾固（好まし
くは減圧下で）させることによって、容易に調製するこ
とができる。また、これらの塩は、酸性化合物の低級ア
ルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一
緒に混合し、続いて、得られる溶液を、前記と同じ方法
で蒸発乾固することによっても調製することができる。
いずれの場合でも、反応の完結と所望の最終生成物の最
大生成収率とを確保するためには、化学量論的量の薬剤
を使用することが好ましい。

本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素の活性
を阻害する。この阻害は、ラット腹膜腔（RPC）内在細
胞を使用するアッセイ（Japanese Journal of Inflamma
tion,1987年，第７巻，第145頁〜第150頁）及びヘパリ
ン化したヒト全血（HWB）を使用するアッセイ（Br.J.of
Pharmacol.,1990年，第99巻，第113頁〜第118頁）によ
って、イン・ビトロで示すことができる。両方のアッセ
イは、アラキドン酸代謝における前記化合物の効果を測
定する。前記アッセイで試験した、以下の実施例はすべ
て、リポキシゲナーゼ活性を阻害する効果を有すること
を示した。リポキシゲナーゼ活性に関して、いくつかの
好ましい化合物は、0.01〜１μＭの範囲の低いIC₅₀値を
示した。

本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する
能力を有するので、哺乳動物、特にはヒトにおいて、ア
ラキドン酸から生じる内因性代謝物質により誘発される
症状を制御するのに有用である。従って、前記化合物
は、アラキドン酸代謝物質の蓄積が原因因子である疾病
状態（例えば、アレルギー性気管支炎喘息、皮膚障害、
慢性関節リウマチ、及び変形性関節症）の予防及び治療
に価値がある。

特に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されること
のできるそれらの塩は、ヒトの炎症性疾患の治療又は緩
和に有用である。

前記の種々の状態の治療用に、前記化合物及び薬剤学
的に許容されることのできるそれらの塩を、単独で、あ
るいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクティスに従っ
て、医薬組成物中の薬剤学的に許容されることのできる
担体若しくは希釈剤と組合せてのいずれかで、ヒトに投
与することができる。前記化合物は、常法により、経口
又は非経口投与することができる。

炎症性疾患の予防又は治療用にヒトに前記化合物を投
与する際には、経口投与量の範囲は、単回又は分割投与
で、一日当り、治療対象者の体重当り約0.1〜10mg/kg、
好ましくは一日当り約0.14〜4mg/kgとなろう。非経口投
与が望ましい場合には、効果的な投与量は、一日当り、
治療対象の体重当り約0.05〜5mg/kgとなろう。投与量
は、個々の患者の年令、体重、及び応答、並びに患者の
症状の重篤度、及び投与する特定化合物の効能に応じ
て、必然的に変動することがあり得るので、ある場合に
は、これらの範囲外の投与量を使用する必要がある。

投与経口用に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容さ
れることのできるそれらの塩を、例えば、錠剤、粉末、
ロゼンジ、シロップ、若しくはカプセルの形状で、又は
水溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経
口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、
ラクトース及びコーンスターチが含まれる。更には、滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが、通常添加さ
れる。カプセルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトー
ス及び乾燥コーンスターチである。経口使用のために水
性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁
剤と組合せる。所望により、或る甘味剤及び／又は香味
剤を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下、及
び静脈使用のためには、活性成分の滅菌溶液を通常調製
し、溶液のpHを適当に調整及び緩衝化する必要がある。
静脈使用のためには、溶質の総濃度を制御することによ
り、調製品を等張にする必要がある。

加えて、特に喘息の治療用には、本発明の式（Ｉ）で
表わされる化合物を、吸入によりヒトに投与することが
できる。この目的用に、標準的プラクティスに従って、
スプレー又はミストとして前記化合物を投与する。

実施例 以下の実施例により本発明を説明する。しかしなが
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限され
るものではないものと理解されたい。プロトン核磁気共
鳴スペクトル（NMR）は、特に断らない限り、270MHzで
測定し、テトラメチルシランからのppmダウンフィール
ドでピーク位置を表わした。ピークの形状を、以下のよ
うに示した:s−一重線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｍ−
多重線、br−ブロード。

実施例1:1−［３フルオロ−５−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シ
クロペンタン−１−カルボキサミド A.エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート ビス−（２−クロロエチル）エーテルを1,4−ジブロ
モブタンに置換すること以外は、エチル４−（３−ベン
ジルオキシ−５−フルオロフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレートの調製に
従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニルアセテートから標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.49−7.28（5H,m）,6.81−6.75
（1H,m）,6.69（1H,ddd,J＝9.9,2.2,2.2Hz）,6.56（1H,
ddd,J＝10,2.2,2.2Hz）,5.02（2H,s）,4.07（2H,q,J＝
7.0Hz）,2.67−2.52（2H,m）,1.93−1.60（6H,m）,1.16
（3H,t,J＝7.0Hz）。

B.エチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）シクロペンタン−１−カルボキシレート エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレートの調製に従って、エチル１−（３−ベンジ
ルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロペンタン−
１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.68−6.58（2H,m）,6.48（1H,dd
d,J＝10,2.2,2.2Hz）,4.12（2H,q,J＝7.0Hz）,2.47−2.
31（2H,m）,1.73−1.33（6H,m）,1.19（3H,t,J＝7.0H
z）。

C.エチル１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
シクロペンタン−１−カルボキシレート（請求の範囲に
記載の化合物） エチル４−［５−フルオロ−３［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシ
レート（実施例２）の調製に従って、エチル１−（５−
フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロペンタン
−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.55（2H,d,J＝8.4Hz）,7.33（2H,
d,J＝8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝1.5Hz）,7.01（1H,d,J＝
1.5Hz）,6.80−6.78（1H,m）,6.73（1H,ddd,J＝9.5,2.
2,2.2Hz）,6.58（1H,ddd,J＝10,2.2,2.2Hz）,5.08（2H,
s）,4.09（2H,q,J＝7.0Hz）,2.64−2.55（2H,m）,2.38
（3H,s）,1.93−1.68（6H,m）,1.17（3H,t,J＝7.0H
z）。

D.1−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ペンタン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド
（実施例５）の調製に従って、エチル１−［３−フルオ
ロ−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
ベンジルオキシ］フェニル）シクロペンタン−１−カル
ボキシレートから所望の化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.56（2H,d,J＝8.1Hz）,7.34（2H,
d,J＝8.1Hz）,7.04（1H,s）,7.02（1H,s）,6.93（1H,d
d,J＝2.2,2.2Hz）,6.78（1H,ddd,J＝2.2,2.2,9.5Hz）,
6.65（1H,ddd,J＝2.2,2.2,9.5Hz）,6.11（2H,br.s）,5.
12（2H,s）,2.52−2.40（2H,m）,2.38（3H,s）,2.13−
1.82（6H,m）。

実施例2:エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−3,4,5,6−テトラ−ヒドロ−2H−ピラン−４−
カルボキシレート A.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸
エチル 乾燥DMSO（1.5リットル）中の、２−メチルイミダゾ
ール（50g,0.6mol）、４−フルオロ安息香酸エチル（10
0g,0.6mol）、及び炭酸カリウム（415g,3mol）の混合物
を、窒素雰囲気下で、120℃で66時間加熱した。室温ま
で冷却した後に、その反応混合物を氷冷水（１リット
ル）の中に注ぎ、Et₂O（750ml×２）で抽出した。有機
層を水（500ml）及びブライン（500ml）で洗浄し、MgSO
₄上で乾燥し、そして蒸発した。残った固体を、酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶化処理して、黄色針状結晶体
として標記化合物（47g,33％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:8.22−8.12（m,2H）,7.43−7.33
（m,2H）,7.10−6.99（m,2H）,4.42（q,J＝7.0Hz,2H）,
1.43（t,J＝7.0Hz,3H）。

B.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
アルコール 乾燥CH₂Cl₂（１リットル）中の４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）安息香酸エチル（46g,0.2mol）を
窒素雰囲気下で−75℃に冷却した溶液に、ジイソブチル
アルミニウムハイドライド（540ml,ヘキサン中0.93M）
を30分間かけて、慎重に加え、次にその混合物を放置し
て周囲温度までゆっくりと加温した。５時間撹拌した後
に、反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてメタノール
（30ml）を慎重に加えた。次に、30％ロシェル塩（500m
l）水溶液を加え、そしてその混合物を周囲温度で16時
間撹拌した。不溶性物質（本質的に生成物）をろ去し、
そして有機層を分離して、水（500ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、そして蒸発した。一緒にした残った固体
をエタノール（約300ml）から再結晶化処理して白色針
状結晶体として標記化合物（35.6g,95％）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.50−7.33（4H,m）,7.25（1H,
d,J＝1.1Hz）,6.90（1H,d,J＝1.1Hz）,5.33（1H,t,J＝
6.0Hz）,4.56（2H,d,J＝6.0Hz）,2.27（3H,s）。

C.塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルクロライド SOCl₂（5ml）中の４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）ベンジルアルコール（1.28g,6.8mmol）を周囲
温度で30分間撹拌し、次に減圧下で揮発分を除去した。
得られた粗製な生成物を、乾燥Et₂O最小量で洗浄し、そ
して真空条件下で乾燥して、白色固体として標記化合物
（1.65g,定量的）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.91（1H,d,J＝1.84Hz）,7.79
（1H,d,J＝1.84Hz）,7.72（2H,d,J＝8.80Hz）,7.66（2
H,d,J＝8.80Hz）,4.89（2H,s）,2.56（3H,s）。

D.ジエチル−３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ルマロネート ジオキサン（１リットル）中の、ジエチルマロネート
（110.2g,688mmol）を窒素雰囲気下で０℃で撹拌した溶
液に、水素化ナトリウム（27.5g,688mmol,鉱油中60％分
散）を少しづつ加えた。０℃で20分及び室温で80分間撹
拌した後に、臭化銅（Ｉ）（98.7g,688mmol）及びジオ
キサン（100ml）中の３−ベンジルオキシ−５−フルオ
ロフェニルブロマイド（J.Med,Chem.,1992,35,2600.）
（96.7g,344mmol）溶液を加え、そして得られた懸濁液
を撹拌しながら還流下で4.5時間加熱した。０℃の6N塩
化水素（120ml）を加えることによって反応を急冷し、
水（１リットル）で希釈し、そしてｎ−ヘキサン（３×
700ml）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（２×500
ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（500ml）、水（500m
l）、及びブライン（500ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、減圧下で濃縮して、黄褐色液体として粗
製な生成物147.5gを得た。カラムクロマトグラフィー
（シリカ−ゲル,1.7kg;n−ヘキサン中の酢酸エチル，酢
酸エチルの割合を５％から20％へ増加）によって精製を
行って、無色の液体として、標記化合物とジエチルマロ
ネートとの1:1の割合の混合物60.8gを得た。標記化合物
の収率は、34％であった。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.46−7.31（5H,M）,6.85−6.81
（1H,M）,6.76（1H,ddd,J＝1.82,2.20,9.16Hz）,6.66
（1H,ddd,J＝2.20,2.56,10.62Hz）,5.04（2H,s）,4.54
（1H,s）,4.30−4.16（4H,m）,1.32−1.22（6H,m）。

E.エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルア
セテート ジエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル
マロネート及びジエチルマロネートの前記混合物（約1:
1.2,1.0g）、DMSO（10ml）、水（0.1ml）及びLiCl（346
mg）を50ml丸底フラスコ（マグネティック撹拌棒及び凝
縮器を備えている）に入れた。この混合物を還流下で５
時間加熱した。この混合物を水（50ml）中に注ぎ、そし
てその全体をｎ−ヘキサン（２×50ml）で抽出した。一
緒にした有機抽出物を、水（50ml）、ブライン（50ml）
で洗浄し、そしてNa₂SO₄上で乾燥した。溶媒を除去し
て、黄色油としてエチル３−ベンジルオキシ−５−フル
オロ−フェニルアセテート283mg（57％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.50−7.30（5H,m）,6.77−6.50
（3H,m）,5.02（2H,s）,4.16（2H,q,J＝7.3Hz）,3.56
（2H,s）,1.26（3H,t,J＝7.3Hz） F.エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキシレート DMF（300ml）中の、エチル３−（ベンジルオキシ）−
５−フルオロフェニルアセテート（17.5g,61mmol）及び
15−クラウン−５（1.32g,6mmol）を室温で撹拌した溶
液に、水素化ナトリウム（5.37g,134mmol,鉱油中60％分
散）を少量ずつ加えた。室温で25分間撹拌した後に、ヨ
ウ化ナトリウム（1.32g,6mmol）及びビス（２−クロロ
エチル）エーテル（9.14g,61mmol）を加えた。１日後
に、その混合物を0.5N塩化水素（500ml）で希釈し、そ
してエーテル（３×500ml）で抽出した。一緒にした抽
出物を、水（500ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（500m
l）、水（500ml）、及びブライン（500ml）で洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮し
て、黄色液体として粗製な生成物26.15gを得た。カラム
クロマトグラフィー（シリカ−ゲル,1kg;n−ヘキサン中
の20％酢酸エチル）によって、無色の液体として、標記
化合物（12.7g,58％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.45−7.31（5H,m）,6.81−6.78
（1H,m）,6.70（1H,ddd,J＝1.83,2.20,10.25Hz）,6.59
（1H,ddd,J＝2.20,2.20,10.25Hz）,5.03（2H,s）,4.14
（2H,q,J＝6.96Hz）,3.92（2H,ddd,J＝3.29,4.03,11.72
Hz）,3.54（2H,ddd,J＝2.20,11.35,11.72Hz）,2.50−2.
40（2H,m）,1.92（2H,ddd,J＝4.03,11.35,13.55Hz）,1.
19（3H,t,J＝6.96Hz）。

G.エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレート エタノール（100ml）中の、エチル４−［３−（ベン
ジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート（2.70
g,7.5mmol）及び活性炭上10％パラジウム（0.27g）の混
合物を、水素雰囲気下で、3.25時間撹拌した。触媒をろ
去し、そしてろ液を蒸発して、無色液体として標記化合
物（2.01g,定量的収量）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.72−6.62（2H,m）,6.47（1H,dd
d,J＝2.20,2.20,10.25Hz）,5.40（1H,br ｓ）,4.17（2
H,q,J＝6.96Hz）,3.98−3.89（2H,m）,3.61−3.49（2H,
m）,2.50−2.41（2H,m）,2.00−1.86（2H,m）,1.24（3
H,t,J＝6.96Hz）。

H.エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラ−ヒドロ−2H−ピラン−４−カルボ
キシレート DMF（30ml）中の、エチル４−（５−フルオロ−３−
ヒドロキシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−４−カルボキシレート（2.01g,7.5mmol）、塩
酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
クロライド（1.82g,7.5mmol）及び炭酸カリウム（5.18
g,3.75mmol）の撹拌した混合物を、100℃で1.33時間加
熱した。室温まで冷却した後に、その混合物を、酢酸エ
チル及びトルエンの混合物（2:1,200ml）で希釈し、そ
して水（４×100ml）及びブライン（100ml）で洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、黄褐色
固体として粗製な生成物3.38gを得た。イソプロピルエ
ーテル（25ml）及び酢酸エチル（2ml）の混合物から再
結晶化処理して、標記化合物（2.22g,68％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.55（2H,d,J＝8.43Hz）,7.34（2
H,d,J＝8.43Hz）,7.04（1H,d,J＝1.50Hz）,7.01（1H,d,
J＝1.0Hz）,6.82（1H,dd,J＝2.20,2.20Hz）,6.75（1H,d
dd,J＝2.20,2.20,10.26Hz）,6.62（1H,ddd,J＝2.20,2.2
0,10.26Hz）,5.09（2H,s）,4.16（2H,q,J＝7.33Hz）,3.
98−3.88（2H,m）,3.60−3.50（2H,m）,2,51−2.42（2
H,m）,2.38（3H,s）,2.01−1.86（2H,m）,1,21（3H,t,J
＝7.33Hz）。

実施例3:4−アセチル−４−［５−フルオロ−３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−ヒドロキシメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン エーテル（150ml）中の、エチル４−［３−（ベンジ
ルオキシ）−５−フルオロフェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート（1.54g,
4.3mmol）の撹拌した溶液に、リチウムアルミニウムハ
イドライド（0.16g,4.3mmol）を３回に分けて加えた。
得られた懸濁液を、窒素雰囲気下で室温で20分間撹拌し
た。水性飽和硫酸ナトリウムを加えることによって過剰
な水素化物を分解した。その混合物を10％水性硫酸（10
0ml）で希釈し、そして有機層を分離した。エーテル層
を、水（100ml）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（100m
l）、及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして濃縮乾固して白色固体として標記
化合物（1.28g,94％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.44−7.33（5H,m）,6.78−6.58
（3H,m）,5.05（2H,s）,3.84−3.73（2H,m）,3.62−3.4
8（4H,m）,2.13−2.00（2H,m）,1.95−1.82（2H,m）,1.
09（1H,t,J＝6.96Hz）。

B.4−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−ホルミル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン 過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム
（70mg,0.2mmol）を、４−［３−（ベンジルオキシ）−
５−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシメチル−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン（1.28g,4.0mmol）、Ｎ
−メチルモルホリンＮ−オキシド（0.70g,6.0mmol）、
及び粉末状３Å分子ふるい（2.0g）を室温で窒素雰囲気
下で撹拌した混合物に、１回で注いだ。20分後に、過ル
テニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（30mg,
0.085mmol）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド
（0.30g,2.6mmol）を加え、撹拌を30分間続けた。この
混合物をクロマトグラフィー（シリカ−ゲル,110g:n−
ヘキサン中25％酢酸エチル）で処理して、無色の液体と
して標記化合物（1.08g,86％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:9.38（1H,s）,7.44−7.32（5H,
m）,6.70−6.58（3H,m）,5.03（2H,s）,3.89（2H,ddd,J
＝4.03,4.03,12.09Hz）,3.62−3.51（2H,m）,2.38−2.2
8（2H,m）,2.09−1.97（2H,m）。

C.4−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−（１−ヒドロキシエチル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン THF（16ml）中の、４−［３−（ベンジルオキシ）−
５−フルオロフェニル］−４−ホルミル−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン（1.08g,3.4mmol）の窒素雰囲
気下で室温で撹拌した溶液に、0.96Mメチルマグネシウ
ムブロマイド（5.3ml,5.1mmol）溶液を滴下した。その
混合物を一晩撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（40m
l）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×40ml）で抽
出した。一緒にした有機層を水（40ml）及びブライン
（40ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そし
て濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカ−
ゲル,150g,溶離液＝ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル：酢酸
エチル量を40％から60％に増やす）によって精製して、
無色の液体として標記化合物（0.71g,63％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.47−7.32（5H,m）,6.73−6.70
（1H,m）,6.67−6.60（2H,m）,5.05（2H,s）,3.85−3.7
5（2H,m）,3.64（1H,dt,J＝6.96,6.96Hz）,3.47−3.27
（2H,m）,2.28−2.20（1H,m）,2.06−2.00（1H,m）,1.9
3−1.78（2H,m）,1.11（1H,d,J＝6.96Hz）,0.90（3H,d,
J＝6.96Hz）。

D.4−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４
−（１−ヒドロキシエチル）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン エチル４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレートの調製に関する実施例2Gに記載の手順に従
って、４−（１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（ベ
ンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピランを用いて標記の化合物を得
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:9.70（1H,br ｓ）,6.60−6.52
（2H,m）,6.40（1H,ddd,J＝2.20,2.20,10.63Hz）,4.62
（1H,br d,J＝4.76Hz）,3.77−3.61（2H,m）,3.54−3.
41（1H,m）,3.30−3.12（2H,m）,2.11−2.00（1H,m）,
1.95−1.72（3H,m）,0.70（3H,d,J＝6.23Hz）。

E.4−アセチル−４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−ホルミル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ランの調製に関する実施例3Bに記載の手順に従って、４
−（５−フルオロ−３−ヒドロキシルフェニル）−４−
（１−ヒドロキシエチル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピランを用いて標記の化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.61（1H,d,J＝1.84,2.20,9.90H
z）,6.55−6.47（2H,m）,5.90（1H,br ｓ）,3.85（2H,
ddd,J＝4.40,4.40,12.09Hz）,3.59（2H,ddd,J＝2.20,9.
42,12.09Hz）,2.40−2.29（2H,m）,2.19−2.18（2H,
m）,1.97（3H,s）。

F.4−アセチル−４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレートの調製に関する実施例2Hに記載の手順に従っ
て、エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレートの代わりに、４−（５−フルオロ−３−ヒ
ドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いて標記の化
合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.54（2H,d,J＝8.43Hz）,7.34（2
H,d,J＝8.43Hz）,7.05（1H,d,J＝1.47Hz）,7.02（1H,d,
J＝1.47Hz）,6.72−6.61（3H,m）,5.08（2H,s）,3.84
（2H,ddd,J＝4.40,4.40,12.09Hz）,2.38（3H,s）,2.41
−2.31（2H,m）,2.20（2H,ddd,J＝4.40,9.52,14.29H
z）,1.95（3H,s）。

実施例4:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン
酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレート（実施例２）（1.10g,25mmol）、水酸化リチウ
ム水溶液（0.13g,30mmol,5ml）、メタノール（15ml）、
及びTHF（15ml）の撹拌した混合物を24時間還流した。
反応混合物を1N塩化水素で中和した。減圧下での蒸発に
よって揮発分を除去した。その残さを、水（20ml）及び
リン酸バッファー（pH＝7,5ml）の混合物中に懸濁し、
そして30分間還流加熱した。０℃に冷却した後に、ろ過
によって固体を収集し、水そして次にエーテルで洗浄
し、そして真空条件下で、80℃で14時間一定重量まで乾
燥して、白色固体として標記化合物（0.98g,96％）を得
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.62（2H,d,J＝8.43Hz）,7.48
（2H,d,J＝8.43Hz）,7.30（1H,d,J＝1.10Hz）,6.92（1
H,d,J＝1.10Hz）,6.90−6.76（3H,m）,5.19（2H,s）,3.
84−3.75（2H,m）,3.50−3.40（2H,m）,2.36−2.27（2
H,m）,2.29（3H,s）,1.88−1.75（2H,m）。

実施例5:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
サミド ジクロロメタン（20ml）中の４−［５−フルオロ−３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−４−カルボン酸（616mg,1.5mmol）を０℃で窒
素雰囲気下で撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル（419m
g,3.3mmol）を加えた。得られた懸濁液を０℃で30分
間、次に室温で１時間撹拌した。得られた白色懸濁液を
濃縮乾固し、そしてその残さを、撹拌したアンモニア水
溶液（26％,20ml）に加えた。室温で70分間撹拌した後
に、ろ過によって固体を収集し、水で洗浄し、そして真
空条件下で80℃で一晩一定重量まで乾燥して、標記化合
物（337mg,54％）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.61（2H,d,J＝8.43Hz）,7.48
（2H,d,J＝8.43Hz）,7.30（1H,d,J＝1.08Hz）,7.24（1
H,br ｓ）,7.08（1H,br ｓ）,6.92（1H,d,J＝1.08H
z）,6.89−6.82（2H,m）,6.80−6.75（1H,m）,5.18（2
H,s）,3.66−3.57（2H,m）,3.51−3.40（2H,m）,2.44−
2.35（2H,m）,2.29（3H,s）,1.84−1.72（2H,m）。

実施例6:N,N−ジメチル−４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
オキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−４−カルボキサミド THF（50ml）中のエチル４−［５−フルオロ−３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル
オキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−４−カルボン酸（100mg,0.24mmol）、塩酸ジメチ
ルアミン（98mg,1.2mmol）、及びトリエチルアミン（25
3mg,2.5mmol）の０℃で撹拌した懸濁液に、ジエチルア
ノホスホネート（44mg,0.27mmol）を加えた。10分後
に、その反応物を水（50ml）で希釈し、そして酢酸エチ
ル（50ml）で抽出した。抽出物を、水（50ml）及びブラ
イン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして濃縮した。その残さの精製を、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカ−ゲル,50g;溶離液の極性勾配＝ジク
ロロメタンからジクロロメタン中５％メタノール）によ
って実施して、無色の泡として粗製な生成物117mgを得
た。イソプロピルエーテル−酢酸エチル（1:1）の混合
物から再結晶化処理して、標記化合物（51mg,50％）を
得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.54（2H,d,J＝8.43Hz）,7.33（2
H,d,J＝8.43Hz）,7.04（1H,d,J＝1.10Hz）,7.01（1H,d,
J＝1.10Hz）,6.69−6.58（3H,m）,5.08（2H,s）,3.93−
3.85（2H,m）,3.83−3.72（2H,m）,2,67（6H,br ｓ）,
2.38（3H,s）,2.28−2.19（2H,m）,2.05−1.92（2H,
m）。

実施例7:4−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキシレートの代わりに、（３−メトキシフェニ
ル）アセトニトリルを用いること以外は、実施例2Fに記
載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.34（1H,dd,J＝8.1,8.1Hz）,7.02
−6.98（2H,m）,6.93−6.84（3H,m）,4.19−3.75（4H,
m）,3.84（3H,s）,2.22−1.98（4H,m）。

B.4−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン メチル１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）
シクロペント−３−エン−１−カルボキシレートの代わ
りに、４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いること以外
は、実施例20Bに記載の手順に従って標記化合物を調製
した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.36−7.21（1H,m）,7.10−6.95
（2H,m）,6.89−6.77（1H,m）,5.79（1H,s）,4.21−4.0
3（2H,m）,4.00−3.80（2H,m）,2.25−1.95（4H,s）。

C.4−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン 実施例2Hに記載の手順に従って、４−シアノ−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピランと、４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）ベンジルクロライドとを反応させて、収率38％で
無色の針状結晶体として標記化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.57（2H,d,J＝8.4Hz）,7.42−7.2
9（3H,m）,7.19−6.93（5H,m）,5.15（2H,s）,4.16−3.
81（4H,m）,2.38（3H,s）,2.22−2.00（4H,m）。

IR（KBr）:n 1690,1585,1519,1489,1416,1391cm^-1。

実施例8:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド A.4−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
アイオダイド DMF（500ml）中の２−メチル−イミダゾール（13.6g,
165mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（6.60
g,165mmol,鉱油中60％分散）を少量ずつ加えた。得られ
た白色懸濁液を、室温で30分間撹拌し、４−フルオロヨ
ードベンゼン（33.3g,150mmol）を加え、そしてその混
合物を100℃で加熱した。16時間後に、DMFの大部分は蒸
発することによって除去されていた。次に、その残さ
を、酢酸エチル−トルエン（2:1,500ml）及び水（250m
l）の混合物の間で分配した。有機層を分離し、そして
水（250ml）で洗浄した。10％水性塩化水素（２×200m
l）で生成物を抽出し、そして一緒にした水性抽出物を3
0％水性水酸化カリウムで中和した。得られた懸濁液
を、酢酸エチル−トルエン（2:1,3×250ml）の混合物で
抽出し、そして一緒にした有機抽出物を、水（２×250m
l）、ブライン（250ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして濃縮乾固した。残さをトルエンから再
結晶化処理して、灰白色固体として標記化合物（21.9g,
51％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.65−7.61（2H,m）,7.32−7.26
（2H,m）,7.33（1H,d,J＝1.47Hz）,6.98（1H,d,J＝1.47
Hz）,2.83（3H,s）。

B.エチル４−（３−ブロモフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート DMF（１リットル）中の、エチル３−ブロモフェニル
アセテート（Guenther,Oら,Chem.Ber.,1967,100,425）
（41.3g,170mmol）及び15−クラウン−５（3.74g,17mmo
l）の、室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（14.
8g,370mmol,鉱油中60％分散）を少量ずつ加えた。室温
で40分間撹拌した後に、ヨウ化ナトリウム（25.5g,170m
mol）及びビス（２−クロロエチル）エーテル（30.4g,2
10mmol）を加えた。10.5時間後に、減圧下でDMFの大部
分を除去した。残さを酢酸エチル及びトルエン混合物
（1:1,500ml）でカバーし、そして0.5N塩化水素（500m
l）で洗浄した。その水性層を酢酸エチル−トルエン混
合物（1:1,2×500ml）で抽出し、そして一緒にした抽出
物を水（250ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（250ml）、
水（２×250ml）及びブライン（250ml）で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮して、オ
レンジ色の液体として粗製な生成物56.8gを得た。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル,700g;n−ヘキサ
ン中で酢酸エチル15％から20％）によって精製して、黄
色液体として標記化合物（36.5g、69％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.52（1H,dd,J＝1.83,1.83Hz）,7.
40（1H,ddd,J＝1.83,1.83,7.70Hz）,7.31（1H,ddd,1.8
3,1.83,8.06Hz）,7.22（1H,dd,J＝7.70,8.06Hz）,4.16
（2H,q,J＝7.33Hz）,3.94（2H,ddd,J＝3.29,4.03,11.73
Hz）,3.56（2H,ddd,J＝2.20,11.73,13.56Hz）,2.50（2
H,ddd,J＝2.20,3.29,11.36Hz）,1.94（2H,ddd,J＝4.03,
11.36,13.56Hz）,1.20（3H,t,J＝7.33Hz）。

C.4−（３−ブロモフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−４−カルボン酸 エチル４−（３−ブロモフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート（36.5g,
117mmol）、水酸化リチウム水溶液（6.14g,146mmol,50m
l）、メタノール（150ml）、及びTHF（150ml）の撹拌し
た混合物を、１日還流させた。その反応混合物をエーテ
ル（100ml）及び10％水酸化カリウム水溶液（300ml）の
間で分配した。エーテル層を分離し、10％水酸化カリウ
ム水溶液（２×100ml）で抽出し、そして捨てた。一緒
にした水性抽出物を濃塩化水素で酸性化し、そして得ら
れた白色沈殿をろ過によって収集し、水で洗浄し、そし
て真空条件下で80℃で一定重量まで乾燥して、白色固体
として標記化合物（26.4g,79％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.55（1H,dd,J＝1.83,1.83Hz）,7.
43（1H,ddd,J＝1.46,1.83,8.06Hz）,7.35（1H,ddd,J＝
1.46,1.83,8.06Hz）,7.24（1H,dd,J＝8.06,8.06Hz）,3.
94（2H,ddd,J＝3.67,4.03,12.90Hz）,3.62（2H,ddd,J＝
1.83,11.72,12.09Hz）,2.50（2H,m）,1.97（2H,ddd,J＝
4.03,11.72,13.92Hz）。

D.メチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレ
ート THF（650ml）中の、４−（３−ブロモフェニル）−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸（1
9.1g,67mmol）の窒素雰囲気下で−78℃で撹拌した溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液中1.60M,1.
00ml,160mmol）溶液を加えた。45分後に、THF（50ml）
中の二硫化ジメチル（8.84g,94mmol）の溶液を、30分間
かけてゆっくりと加え、そしてその混合物を−78℃で更
に70分間かけて撹拌し、そして次に周囲温度で３時間撹
拌した。得られた懸濁液に、2N塩化水素（500ml）を加
え、そして層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×25
0ml）で抽出し、そして一緒にした有機層を水（４×100
ml）及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして濃縮乾固した。

残さ（21.5g）をメタノール（100ml）中に溶解し、10
％メタノール性塩化水素（100ml）を加え、そしてその
混合物を13時間撹拌しながら還流加熱した。別の10％メ
タノール性塩化水素（100ml）を加え、更に加熱を７時
間続けた。蒸発によって揮発分を除去し、その残さを酢
酸エチル（500ml）中に溶解し、そして水（２×250m
l）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（250ml）、水（250m
l）及びブライン（250ml）で洗浄した。水性層を一緒に
し、そして酢酸エチル（２×250ml）で抽出した。一緒
にした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃
縮乾固した。

この生成物（17.9g）を、メタノール（200ml）中に溶
解し、０℃に冷却した。水（200ml）中の過ヨウ素酸ナ
トリウム（16.0g,75mmol）の溶液を加え、そして得られ
た懸濁液を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水
（500ml）で希釈し、そしてジクロロメタン（200ml）及
びジクロロメタン中10％メタノール（３×200ml）で抽
出した。一緒にした抽出物をブライン（200ml）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして、濃縮乾固し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル,700g;酢
酸エチル）の精製により、放置しておくと固体化する無
色の液体として標記化合物（12.2g,64％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.71−7.68（1H,m）,7.55−7.50
（3H,m）,4.02−3.92（2H,m）,3.69（3H,s）,3.62−3.5
0（2H,m）,2.73（3H,s）,2.62−2.52（2H,m）,2.06−1.
59（2H,m）。

E.メチル４−（３−メルカプトフェニル）−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート メチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレ
ート（12.2g,43mmol）をトリフルオロ無水酢酸（50ml）
中に溶解し、そして30分間還流加熱した。蒸発により揮
発分を除去し、そして残さをメチルアルコール（100m
l）中に溶解した。トリエチルアミン（100ml）を５分間
かけて加え、その混合物を濃縮乾固した。残さを酢酸エ
チル（500ml）中に溶解し、水性飽和塩化アンモニウム
（200ml）及びブライン（200ml）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして濃縮乾固して、淡黒色液体と
して粗製な標記化合物を得た。この化合物は、更に精製
せずに用いた。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.30−7.13（3H,m）,4.00−3.90
（2H,m）,3.68（3H,s）,3.64−3.48（2H,m）,2.58−2.4
8（2H,m）,2.04−1.93（2H,m）。

F.エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート（請求の
範囲に記載の化合物） 乾燥エタノール（20ml）中の、メチル４−（３−メル
カプトフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−４−カルボキシレート（1.04g,3.5mmol）、４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオ
ダイド（0.89g,3.5mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド
（673mg,7mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（162mg,0.14mmol）の溶液を、撹拌
しながら一晩還流加熱した。蒸発によって揮発分を除去
し、そしてその残さを酢酸エチル（100ml）及び水（100
ml）の間で分配した。水性層を酢酸エチル（100ml）で
抽出した。一緒にした有機層をブライン（100ml）で洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固し
て、褐色液体として粗製な生成物1.09gを得た。カラム
クロマトグラフィー（シリカ−ゲル,50g;ジクロロメタ
ン中メタノール，メタノールの割合を０％から４％へ増
加）によって精製して、標記化合物（0.90g）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.51−6.98（10H,m）,4.15（2H,d,
J＝6.96Hz）,3.98−3.88（2H,m）,3.61−3.50（3H,m）,
2.55−2.45（2H,m）,2.37（3H,s）,2.01−1.90（2H,
m）,1.18（3H,t,J＝6.96Hz）。

G.4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボン酸（請求の範囲に記載の
化合物） テトラヒドロフラン（20ml）及びメタノール（20ml）
の混合物中の、前記のとおりに得たエチル４−［３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
チオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−４−カルボキシレートの溶液に、水酸化リチウム水
溶液（0.42g,10mmol）を加え、そしてその混合物を撹拌
しながら11時間還流加熱した。減圧下で揮発分を除去し
た。その残さをエーテル（100ml）及び水（100ml）の間
で分配し、エーテル層を1N水性水酸化カリウム（２×50
ml）で抽出した。一緒にした水性層を水性1N塩化水素及
び水性飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。ろ過するこ
とによって沈殿を収集し、水で洗浄し、そして減圧下で
80℃で乾燥して、標記化合物［488mg,メチル４−（３−
メチルスルフィニルフェニル）−3,4,5,6−2H−テトラ
ヒドロピラン−４−カルボキシレートから35％］を得
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.49−7.37（7H,m）,7.34−7.29
（1H,m）,7.30（1H,d,J＝1.10Hz）,6.91（1H,d,J＝1.10
Hz）,3.90−3.78（2H,m）,3.49−3.36（2H,m）,2.38−
2.28（2H,m）,2.28（3H,s）,1.88−1.76（2H,m）。

H.4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド ０℃で撹拌した４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸（217m
g,0.55mmol）に、塩化オキサリル（254mg,2.0mmol）を
加えた。得られ溶液を０℃で30分間、そして次に室温で
20分間撹拌した。次に、蒸発によって揮発分を除去し
た。その残さを、撹拌したアンモニア水溶液（30ml）に
加え、１時間撹拌した。０℃まで冷却した後に、ろ過す
ることによって沈殿を収集し、水で洗浄し、真空条件下
で、80℃で一定重量まで乾燥して、標記化合物（207mg,
96％）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.49−7.26（10H,m）,7.10（1
H,br ｓ）,6.90（1H,d,J＝1.10Hz）,3.78−3.68（2H,
m）,3.52−3.40（2H,m）,2.46−2.36（2H,m）,2.28（3
H,s）,1.86−1.64（2H,m）。

実施例9:4−［３−［４−（ピロール−１−イルメチ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド A.エチル４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート（請求の範囲に
記載の化合物） エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレートに関する
実施例8Fに記載の手順に従って、４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの代わり
に、４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオ
ダイド（EP第488602A1号公報）を用いて標記化合物を得
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.38−7.34（1H,m）,7.28−7.18
（5H,m）,7.04（2H,d,J＝8.43Hz）,6.68（2H,t,J＝2.20
Hz）,6.19（2H,t,J＝2.20Hz）,5.05（2H,s）,4.12（2H,
q,J＝7.33Hz）,3.96−3.86（2H,m）,3.59−3.49（2H,
m）,2.50−2.42（2H,m）,1.99−1.85（2H,m）,1.16（3
H,t,J＝7.33Hz）。

B.4−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェ
ニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−４−カルボン酸（請求の範囲に記載の化合物） ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボン酸に関する実施例8Gに記
載の手順に従って、エチル４−［３−［４−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレートの代わりに、エチル４−［３−［４−（ピロー
ル−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレー
トを用いて標記化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.40−7.37（1H,m）,7.32−7.25
（4H,m）,7.23−7.16（1H,m）,7.04（2H,d,J＝8.43H
z）,6.68（2H,t,J＝2.20Hz）,6.19（2H,t,J＝2.20Hz）,
5.05（2H,s）,3.96−3.87（2H,m）,3.66−3.55（2H,
m）,2.51−2.41（2H,m）,2.00−1.88（2H,m）。

C.4−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェ
ニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−４−カルボキサミド ジクロロメタン（20ml）中の、４−［３−［４−（ピ
ロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸
（0.36g,0.93mmol）、炭酸水素アンモニウム（0.44g,5.
58mmol）、及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−1,2−ジヒドロキノリン（0.28g,1.12mmol）の懸濁液
を室温で一晩撹拌した。酸を消費するまで、炭酸水素ア
ンモニウム及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−1,2−ジヒドロキノリンを加えた。その反応混合物
を、ジクロロメタン（50ml）で希釈し、そして水（50m
l）で洗浄した。有機抽出物を、冷1N塩酸（50ml）、水
（50ml）、及び水性飽和炭酸水素ナトリウム（5ml）、
水（50ml）及びブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。その残さを、
酢酸エチルから再結晶化処理して、標記化合物（198mg,
54％）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.38−7.25（6H,m）,7.18−7.0
3（4H,m）,7.80（2H,t,J＝2.20Hz）,6.02（2H,t,J＝2.2
0Hz）,5.09（2H,s）,3.77−3.66（2H,m）,3.50−3.38
（2H,m）,2.42−2.32（2H,m）,1.82−1.68（2H,m）。

実施例10:N−メチル−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−４カルボキサミド 水性アンモニアの代わりに、水性メチルアミン（40
％）を用いること以外は、実施例５に記載の手順に従っ
て標記化合物を調製した。過剰量のメチルアミンを減圧
下で除去し、その残さを水（100mg）で希釈し、そして
ジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。一緒にした
抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮し
た。その残さを、酢酸エチルから再結晶化処理して、微
細な白色固体として標記化合物を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.69（1H,br ｓ）,7.61（2H,
d,J＝8.43Hz）,7.47（2H,d,J＝8.43Hz）,7.29（1H,d,J
＝1.10Hz）,6.91（1H,d,J＝1.10Hz）,6.90−6.80（2H,
m）,6.79−6.70（1H,m）,5.17（2H,s）,3.75−3.65（2
H,m）,3.48−3.36（2H,m）,2.55（3H,s）,2.41−2.31
（2H,m）,2.29（3H,s）,1.90−1.77（2H,m）。

実施例11:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−チオカル
ボキサミド THF（10ml）中の４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−４−チオカルボキサミド（実施例５）の撹拌した溶液
に、５硫化リン（236mg,0.53mmol）及び炭酸水素ナトリ
ウム（176mg,2.1mmol）を加えた。その得られた混合物
を40℃で４時間加熱した。その混合物を真空条件下で濃
縮した。その残さに水（100mg）を加え、そしてその混
合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。一緒
にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
真空条件下で濃縮した。その残さをカラムクロマトグラ
フィー（LiChropprep−NH2）上で精製し、そして次にジ
クロロメタン−メタノール（10:1）で溶離するｐ−TLC
によって精製して、白色固体として標記化合物38mgを得
た。

1H−NMR（CDCl₃）δ:7.67−7.49（3H,m）,7.30−7.29
（2H,m）,7.03（1H,d,J＝1.47Hz）,7.01（1H,d,J＝1.46
Hz）,6.98−6.62（4H,m）,5.09（2H,s）,3.95−3.80（2
H,m）,3.70−3.54（2H,m）,2.70−2.55（2H,m）,2.37
（3H,s）,2.30−2.14（2H,m）。

IR（KBr）ν:1620,1590,1520,1420,1140cm^-1。

融点:167−170℃。

実施例12:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド A.4−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル］フェニルアイオダイド アセトニトリル（100ml）中の、２−メチルイミダゾ
ール（0.66g,8.0mmol）、４−ヨードベンジルブロマイ
ド（J.Am,Chem.Soc,1949,71,3360）（2.38g,8.0mmo
l）、及び炭酸カリウム（2.21g,16mmol）の混合物を、
還流下で15時間撹拌した。冷却後に、沈殿をろ別し、そ
してろ液を濃縮乾固した。その残さをエーテル（100m
l）及び水（100ml）の間で分配した。エーテル層を分離
し、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（シリカ−ゲル,50g;ジクロロ−メタン中のメタノー
ル，メタノールの割合を０％から５％へ増加）によって
精製して、標記化合物（1.05g,44％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.67（2H,d,J＝8.42Hz）,6.96（1
H,d,J＝1.10Hz）,6.82（1H,d,J＝1.10Hz）,6.79（2H,d,
J＝8.42Hz）,4.99（2H,s）,2.32（3H,s）。

B.エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）メチル］フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート
（請求の範囲に記載の化合物） エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレートに関する
実施例8Fに記載の手順に従って、４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの代わり
に、４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル］−フェニルアイオダイドを用いて標記化合物を得
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.40−6.82（10H,m）,5.27（2H,
s）,4.13（2H,q,J＝6.96Hz）,3.96−3.86（2H,m）,3.61
−3.47（2H,m）,2.52−2.42（2H,m）,2.33（3H,m）,1.9
9−1.87（2H,m）,1.25（3H,t,J＝6.96Hz）。

C.4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ルメチル］フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸（請求の範囲に
記載の化合物） ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボン酸に関する実施例8Gに記
載の手順に従って、エチル４−［３−［４−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレートの代わりに、エチル４−［３−［４−［２−メ
チルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニルチオ］
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキシレートを用いて標記化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.56−7.52（1H,m）,7.45−7.40
（1H,m）,7.36−7.23（2H,m）,7.19（2H,d,J＝8.42H
z）,6.95（1H,d,J＝1.46Hz）,6.91（2H,d,J＝8.42Hz）,
6.79（1H,d,J＝1.46Hz）,4.98（2H,s）,3.96−3.86（2
H,m）,3.74−3.62（2H,m）,2.57−2.47（2H,m）,2,31
（3H,s）,1.97−1.83（2H,m）。

D.4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ルメチル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド ４−［３−［４−［（ピロール−１−イル）メチル］
フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−４−カルボキサミドに関する実施例9Cに記
載の手順に従って、４−［３−［４−［（ピロール−１
−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸の代わり
に、４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル−メチル）フェニル−チオ］フェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸を用いて
標記化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.39−7.36（1H,m）,7.37−7.19
（5H,m）,6.99（2H,d,J＝8.79Hz）,6.96（1H,d,J＝1.47
Hz）,6.85（1H,d,J＝1.47Hz）,5.20（2H,br ｓ）,5.04
（2H,s）,3.82−3.72（4H,m）,2.34（3H,s）,2.35−2.2
9（2H,m）,2.09−1.97（2H,m）。

実施例13:1−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
シクロキサン−１−カルボキサミド A.エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート ビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、1,5
−ジブロモペンタンを用いること以外は、実施例2Fに記
載の手順に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−フ
ルオロフェニルアセテートから標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.48−7.27（5H,m）,6.84−6.80
（1H,m）,6.73（1H,ddd,J＝10,2.2,2.2Hz）,6.56（1H,d
dd,J＝10,2.2,2.2Hz）,5.02（2H,s）,4.11（2H,q,J＝7.
0Hz）,2.49−2.32（2H,m）,1.77−1.35（8H,m）,1.18
（3H,t,J＝7.0Hz）。

B.エチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート 実施例2Gに記載の手順に従って、エチル１−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロヘキサ
ン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.72−6.63（2H,m）,6.47（1H,dd
d,J＝2.2,2.2,10Hz）,4.13（2H,q,J＝7.0Hz）,2.48−2.
33（2H,m）,1.75−1.35（8H,m）,1.20（3H,t,J＝7.0H
z）。

C.エチル１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
シクロヘキサン−１−カルボキシレート（請求の範囲に
記載の化合物） 実施例2Hに記載の手順に従って、エチル１−（５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−
１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.55（2H,d,J＝8.4Hz）,7.33（2H,
d,J＝8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝1.5Hz）,7.01（1H,d,J＝
1.5Hz）,6.86−6.83（1H,m）,6.76（1H,ddd,J＝2.2,2.
2,9.7Hz）,6.58（1H,,ddd,J＝2.2,2.2,10Hz）,5.08（2
H,s）,4.12（2H,q,J＝7.0Hz）,2.49−2.38（2H,m）,2.3
8（3H,s）,1.79−1.58（6H,m）,1.53−1.32（2H,m）,1.
19（3H,t,J＝7.0Hz）。

D.1−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ヘキサン−１−カルボキサミド 実施例５に記載の手順に従って、エチル１−［３−フ
ルオロ−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−
イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１
−カルボキシレートから所望の化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.53（2H,d,J＝8.1Hz）,7.22（2H,
d,J＝8.1Hz）,7.08（1H,s）,6.96（1H,s）,6.95（1H,
m）,6.83（1H,ddd,J＝2.2,2.2,9.5Hz）,6.56（1H,,ddd,
J＝2.2,2.2,9.5Hz）,6.10（2H,br.s）,5.11（2H,s）,2.
60−2.35（2H,m）,2.33（3H,s）,1.79−1.50（8H,m）。

実施例14:1−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド A.メチル５−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテー
ト DMF（30ml）中の、メチル５−フルオロ−３−ヒドロ
キシフェニルアセテート（3.3g,15.7mmol）及び炭酸カ
リウム（1.82g,50mmol）の撹拌した混合物に、ヨウ化メ
チル（1.82g,50mmol）を室温で加え、そしてその反応混
合物を一晩撹拌した。次にその混合物を水（50ml）で希
釈し、そしてエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を
水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして真
空条件下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラ
フィー［SiO₂,150g;ヘキサン／酢酸エチル（10/1）］に
よって精製して、無色の油としてメチル５−フルオロ−
３−メトキシフェニルアセテート495mg（55％）を得
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.64−6.57（2H,m）,6.53（1H,dd
d,J＝2.2,2.2,11Hz）,3.79（3H,s）,3.71（3H,s）,3.57
（2H,s）。

B.メチル１−（３−フルオロ−３−メトキシフェニル）
シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート THF（10ml）中のメチル５−フルオロ−３−メトキシ
フェニルアセテート（708mg,3.6mmol）の撹拌した溶液
に、THF中の1.0Mカリウムｔ−ブトキシド溶液（4.0ml,
4.0mmol）を、−30℃で0.25時間かけて加えた。同じ温
度で１時間撹拌した後に、THF（2ml）中のシス−1,4−
ジクロロブト−２−エン（526mg,4.0mmol）の溶液を滴
下し、そしてその反応混合物を２時間かけて室温まで温
めた。その反応混合物を−30℃まで冷却し、THF中の1.0
Mカリウムｔ−ブトキシド溶液（4.0ml,4.0mmol）を加
え、そしてその混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えることによって反応物を急冷
し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を
ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空条件下
で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［SiO₂,150g;ヘ
キサン／酢酸エチル（20/1）］により精製して、無色の
油としてメチル１−（５−フルオロ−３−メトキシフェ
ニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート
495mg（55％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.67−6.60（2H,m）,6.49（1H,dd
d,J＝11,2.2,2.2Hz）,5.75（2H,s）3.78（3H,s）,3.66
（3H,s）,3.36（2H,d,J＝15Hz）,2.72（2H,d,J＝15H
z）。

C.メチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン（10ml）中のメチル１−（５−フ
ルオロ−３−メトキシフェニル）シクロペント−３−エ
ン−１−カルボキシレート（495mg,2.0mmol）の撹拌し
た溶液に、ジクロロメタン中の1.0Mボロントリブロマイ
ドの−78℃の溶液（10ml,10mmol）を加え、その混合物
を同じ温度で１時間撹拌した。水（20ml）を加えること
によってその反応混合物を急冷し、得られた混合物を水
性1.0N塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮し
た。その残さをメタノール（5ml）及びトルエン（15m
l）の混合物中に溶解し、そしてヘキサン中の2.0Mトリ
メチルシリルジアゾメタンの溶液（2ml,4mmol）を撹拌
しながら室温で加えた。0.5時間後に、その反応混合物
を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機相を分離し、そ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒に有機相をブ
ラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空条件下で
濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー
［SiO₂,150g;ヘキサン／酢酸エチル（4/1）］によって
精製して、白色結晶としてメチル１−（５−フルオロ−
３−ヒドロキシフェニル）シクロペント−３−エン−１
−カルボキシレート407mg（87％）を得た。

1H NMR（CDCl₃）δ:6.64−6.57（2H,m）,6.46（1H,dd
d,J＝9.9,2.2,2.2Hz）,5.75（2H,s）,5.68（1H,br.s）,
3.67（3H,s）,3.35（2H,d,J＝15Hz）,2.71（2H,d,J＝15
Hz）。

D.1−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロ
ペント−３−エン−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミドの
調製（実施例５）で記載したように、メチル１−（５−
フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロペント−３
−エン−１−カルボキシレートを標記化合物に変換し
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ:7.62（2H,d,J＝8.4Hz）,7.48
（2H,d,J＝8.4Hz）,7.30（1H,d,J＝2.2Hz）,6.92（1H,
d,J＝2.2Hz）,6.92−6.83（1H,m）,6.79−6.75（1H,
m）,6.74−6.67（1H,m）,5.76（2H,s）,5.18（2H,s）,
3.27（2H,d,J＝15Hz）,2.62（2H,d,J＝15Hz）,2.30（3
H,s）。

実施例15:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド A.4−（３−ベンジルオキシフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
−イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレートの代わりに、エチル４−（３−ベンジルオ
キシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−４−カルボキシレート（EP第462830A2号公報）を用い
ること以外は、実施例４に記載の手順に従って標記化合
物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.68−7.22（6H,m）,7.22−7.01
（2H,m）,6.95−6.82（1H,m）,5.09（2H,s）,4.10−3.8
0（2H,m）,3.80−3.41（2H,m）,2.70−2.25（2H,m）,2.
19−1.75（2H,m）。

B.4−（３−ベンジルオキシフェニル）−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カウボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸の
代わりに、４−（３−ベンジルオキシフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸を用
いること以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化
合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.52−7.30（6H,m）,7.04−6.99
（2H,m）,6.98−6.88（1H,m）,5.19（2H,br ｓ）,5.07
（2H,s）,3.91−3.74（4H,m）,2.43−2.31（2H,m）,2.1
9−2.02（2H,m）。

C.4−（３−ヒドロキシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、４−（３−ベンジルオキシ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキサミドを用いること以外は、実施例2Gに記載
の手順に従って標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.40（1H,br ｓ）,7.11（1H,t,J
＝8.1Hz）,6.97（1H,s）,6.78（1H,d,J＝7.7Hz）,6.62
（1H,d,J＝8.4Hz）,3.68−3.82（2H,m）,3.58−3.40（2
H,m）,2.44−2.27（2H,m）,0.82−0.68（2H,m）。

D.4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド 実施例2Hに記載の手順に従って、４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
４−カルボカサミドと塩酸４−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、標
記化合物を得た。

融点:183.0−186.0℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.60−7.57（2H,m）,7.41−7.32
（3H,m）,7.09−7.00（4H,m）,6.98−6.91（1H,m）,5.3
6−5.22（2H,br ｓ）,5.13（2H,s）,3.89−3.76（4H,
m）,2.44−2.33（5H,m）,2.19−2.02（2H,m）。

IR（KBr）ν:3400,3200,2900,1680,1520,1420,1380,131
0,1250,1170,1100cm^-1。

実施例16:1−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン
−１−カルボキサミド A.エチル１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペ
ンタン−１−カルボキシレート ビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、エチ
ル1,4−ジブロモブタンを用い、そしてエチル３−（ベ
ンジルオキシ）−５−フルオロフェニルアセテートの代
わりに、３−ベンジルオキシフェニルアセテートを用い
ること以外は、実施例2Fに記載の方法に従って標記化合
物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.52−7.30（5H,m）,7.30−7.20
（1H,m）,7.09−6.94（2H,m）,6.91−6.82（1H,m）,5.0
5（2H,s）,4.06（2H,q,J＝7.0Hz）,2.72−2.56（2H,
m）,1.99−1.83（2H,m）,1.82−1.64（4H,m）,1.15（3
H,t,J＝7.0Hz）。

B.1−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン
−１−カルボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレートの代わりに、エチル１−［３−ベンジルオキシ
フェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレートを用
いること以外は、実施例４に記載の手順に従って標記化
合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.56−7.21（6H,m）,7.09−7.00
（2H,m）,6.88（1H,m）,5.03（2H,s）,2.71−2.53（2H,
m）,2.00−1.88（2H,m）,1.87−1.66（4H,m）。

C.1−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン
−１−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸の代
わりに、１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペ
ンタン−１−カルボン酸を用いること以外は、実施例５
に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.50−7.22（6H,m）,6.92（2H,
s）,6.88（1H,m）,5.48−5.10（2H,br ｓ）,5.04（2H,
s）,2.52−2.36（2H,m）,2.12−1.95（2H,m）,1.92−1.
55（4H,m）。

D.1−［３−ヒドロキシフェニル］シクロペンタン−１
−カルボキサミド エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、１−［３−ベンジルオキシ
フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミドを用い
ること以外は、実施例2Gに記載の手順に従って標記化合
物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.84（1H,br ｓ）,7.59（1H,t,J
＝7.7Hz）,7.45（1H,s）,7.30（1H,s）,7.10（1H,d,J＝
8.4Hz）,3.06−2.88（4H,m）,2.30−2.00（4H,m）。

E.1−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−
カルボキサミド 実施例2Hに記載の手順に従って、１−（３−ヒドロキ
シフェニル）シクロペンタン−１−カルボキサミドと塩
酸４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジ
ルクロライドとを反応させて、標記化合物を得た。

融点:163.0−164.0℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.56（2H,d,J＝8.0Hz）,7.50−7.3
1（3H,m）,7.18−6.99（4H,m）,6.97−6.88（1H,m）,5.
45−5.20（2H,br ｓ）,5.11（2H,s）,2.60−2.30（2H,
m）,2.38（3H,s）,2.19−1.60（6H,m）。

IR（KBr）ν:3400,3200,2950,1670,1610,1580,1520,142
0,1370,1310,1290,1260,1060cm^-1。

実施例17:塩酸４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カ
ルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド（39mg,0.1
mmol）を、10％塩化水素−メタノール（2ml）中に溶解
した。10分間撹拌した後に、蒸発によって揮発分を除去
し、そして得られた残さをエタノールから再結晶化処理
して、白色固体として標記化合物（24mg,57％）を得
た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.87（1H,s）,7.78−7.63（5H,
m）,7.25（1H,s）,7.08（1H,s）,6.88−6.74（3H,m）,
5.23（2H,s）,3.80−3.66（2H,m）,3.60−3.42（2H,
m）,2.54（3H,s）,2.50−2.33（2H,m）,1.88−1.69（2
H,m）。

実施例18:塩酸４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニル］チオフェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−フェニル］−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミ
ドの代わりに、４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェニル］チオフェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミドを用
いること以外は、実施例17に記載の手順と同様の手順を
用いた。

融点:216−222℃（分解）。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.86（1H,d,J＝2.20Hz）,7.75
（1H,d,J＝2.20Hz）,7.59（1H,d,J＝8.79Hz）,7.53−7.
50（1H.m）,7.49−7.33（3H,m）,7.41（1H,d,J＝8.79H
z）,7.32（1H,br ｓ）,7.10（1H,br ｓ）,3.78−3.69
（2H,m）,3.51−3.43（2H,m）,2.51（3H,s）,2.48−2.3
7（2H,m）,1.88−1.74（2H,m）。

実施例19:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミドヘミフマレー
ト ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド（39mg,0.1mmol）
及びフマル酸（12mg,0.1mmol）を、メタノール（3ml）
中に溶解した。10分間撹拌した後に、蒸発によって揮発
分を除去し、そして得られた残さを２−プロパノールか
ら再結晶化処理して、白色固体として標記化合物（40m
g,78％）を得た。

融点:183.5−184.9℃。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.48−7.34（7H,m）,7.32−7.2
5（3H,m）,7.08（1H,s）,6.93（1H,s）,6.63−6.61（1
H,m）,3.79−3.64（2H,m）,3.55−3.37（2H,m）,2.45−
2.36（2H,m）,2.28（3H,s）,1.84−1.72（2H,m）。

IR（KBr）ν:3400,320,2950,1670,1610,1580,1520,142
0,1370,1310,1290,1260,1060cm^-1。

実施例20:1−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−
１−カルボキサミド A.1−シアノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロブ
タン DMSO（120ml）中の（３−メトキシフェニル）アセト
ニトリル（3.0g,20.0mmol）の溶液に、15−クラウン−
５（３滴）及び水素化ナトリウム（60重量％鉱油中分
散,1.6g）を室温で加え、その反応混合物を30分間撹拌
した。ヨウ化ナトリウム（3.6g,24mmol）及び1,3−ジブ
ロモプロパン（8.0g,40mmol）を加え、その混合物を一
晩撹拌した。2N−HCl（50ml）を加え、そしてその混合
物をエーテル（100ml×２）で抽出した。一緒にした抽
出物を、水（100ml×２）及びブライン（100ml）で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、そして真空条件下で濃縮した。
その残さをカラムクロマトグラフィー［SiO₂,300g;ヘキ
サン／酢酸エチル（20/1）］によって精製して、無色油
として標記化合物2.10g（56％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.32（1H,dd,J＝13.9,5.9Hz）,7.0
0（1H,m）,6.93（1H,J＝2.2,2.2Hz）,6.85（1H,dd,J＝
8.1,2.6Hz）,3.85（3H,s）,2.90−2.77（2H,m）,2.71−
2.58（2H,m）,2.54−2.31（1H,m）,2.18−2.00（1H,
m）。

B.1−シアノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）シクロ
ブタン 乾燥ジクロロメタン（50ml）中の１−シアノ−１−
（３−メトキシフェニル）シクロブタン（1.93g,10mmo
l）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の1.0Mボロン
トリブロマイド溶液（22ml,22mmol）を０℃で加え、そ
してその混合物を同じ温度で30分間、次に室温で一晩撹
拌した。その反応混合物を水（100ml）を加えることに
よって急冷し、そしてジクロロメタン（50ml×２）で抽
出した。有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（Mg
SO₄）し、そして真空条件下で濃縮して、明褐色油とし
て標記化合物1.70g（100％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.29（1H,d,J＝1.8Hz）,6.98（1H,
m）,6.83（1H,m）,6.78（1H,br.s）,2.91−2.78（2H,
m）,2.78−2.53（2H,m）,2.52−2.33（1H,m）,2.20−1.
99（1H,m）。

C.1−シアノ−１−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブ
タン（請求の範囲に記載の化合物） DMF（80ml）中の、１−シアノ１−（３−ヒドロキシ
フェニル）シクロブタン（1.76g,10mmol）、塩酸４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロラ
イド（2.10g,10mmol）、及び炭酸カリウム（6.90g,50mm
ol）の混合物を、80℃で３時間一緒に撹拌した。水（20
0ml）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル／ベンゼ
ン（2/1,100ml×２）で抽出し、水（100ml×２）、ブラ
イン（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして真空
条件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー
［SiO₂,150g;ジクロロメタン／メタノール（20/1）］に
よって精製して、明黄色油として標記化合物2.90g（84
％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.60（2H,d,J＝8.2Hz）,7.44−7.3
0（3H,m）,7.13−6.88（5H,m）,5.18（2H,s）,2.93−2.
78（2H,m）,2.73−2.58（2H,m）,2.52−2.30（4H,m）,
2.20−2.00（1H,m）。

D.1−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−１−カ
ルボキサミド DMSO（5ml）中の１−シアノ−１−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル−シクロブタン（2.90g,8.4mmol）の０℃に冷却
した溶液に、30％H₂O₂（2.0ml）及び炭酸カリウム（0.4
g）を加えた。その混合物を放置して室温まで温め、一
晩撹拌し、次に60℃で６時間撹拌した。水（100ml）を
加え、その混合物を酢酸エチル（100ml×３）で抽出し
た。一緒にした有機層を2N−HCl（100ml×２）で抽出
し、そして水性層を酢酸エチル（100ml×３）で洗浄し
た。水性酸性層を5N−NaOH（150ml）で、pH＝９まで塩
基性化し、そして酢酸エチル（100ml×３）で抽出し
た。一緒にした有機抽出物を水（100ml）、ブライン（1
00ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして真空条件下
で濃縮して、白色固体として粗製な生成物を得た。酢酸
エチルからの再結晶化処理により白色固体として標記化
合物2.13g（70％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.56（2H,d,J＝8.4Hz）,7.36−7.2
9（3H,m）,7.08−6.87（5H,m）,5.20（2H,br.s）,5.12
（2H,s）,2.91−2.78（2H,m）,2.56−2.42（2H,m）,2.3
8（3H,s）,2.28−2.10（1H,m）,1.98−1.82（1H,m）。

実施例21:1−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ベンジルオキシ］フェニルシクロプロパン−
１−カルボキサミド 1,3−ジブロモプロパンの代わりに、1,2−ジブロモエ
タンを用いること以外は、１−［３−［４−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］シクロブタン−１−カルボキサミドに関して記載さ
れた手順（実施例20）に従って標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.56（2H,d,J＝8.4Hz）,7.37−7.2
8（3H,m）,7.12−7.07（2H,m）,7.04（1H,d,J＝1.5H
z）,7.01（1H,d,J＝1.5Hz）,6.95（1H,ddd,J＝8.1,1.8,
0.7Hz）,5.80（1H,br.s）,5.42（1H,br.s）,2.38（3H,
s）,1.68−1.56（2H,m）,1.17−1.06（2H,m）。

実施例22:4−［５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキ
シ］フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
４−カルボキサミド A.4−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボン酸 エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレートの代わりに、エチル４−［３−（ベンジルオキ
シ）−５−フルオロフェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキシレートを用いること以
外は、実施例４に記載の手順に従って標記化合物を調製
した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.49−7.29（5H,m）,6.87−6.80
（1H,m）,6.74（1H,ddd,J＝1.8,2.2,9.9Hz）,6.62（1H,
d,2.2,2.2,10.3Hz）,5.02（2H,s）,4.00−3.85（2H,
m）,3.70−3.50（2H,m）,2.52−2.38（2H,m）,2.04−1.
85（2H,m）。

B.4−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキサミド ４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボン酸の
代わりに、４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオ
ロフェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
４−カルボン酸を用いること以外は、実施例５に記載の
手順に従って標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.48−7.31（5H,m）,6.82−6.76
（1H,m）,6.71（1H,ddd,J＝1.8,1.8,9.9Hz）,6.65（1H,
ddd,J＝2.2,2.2,10.3Hz）,5.23（2H,br ｓ）,5.04（2
H,s）,3.85−3.70（4H.m）,2.40−2.26（2H,m）,2.10−
1.95（2H,m）。

C.4−［５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミ
ド エチル４−（５−フルオロ−３−ベンジルオキシフェ
ニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カ
ルボキシレートの代わりに、４−［５−フルオロ３−
（ベンジルオキシ）フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミドを用いること以外
は、実施例2Gに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:9.32（1H,br ｓ）,6.75−6.45（3
H,m）,6.13（1H,br ｓ）,5.83（1H,br ｓ）,3.90−3.
58（4H,m）,2.47−2.30（2H,m）,2.10−1.90（2H,m）。

D.4−［５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−
カルボキサミド 実施例2Hに記載の手順に従って、４−（５−フルオロ
−３−ヒドロキシフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−カルボキサミドと、塩酸２−フルオロ−
４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルク
ロライドとを反応させて、41％の収率で白色粉末として
標記化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.63（1H,dd,J＝7.7,8.1Hz）,7.20
−6.98（4H,m）,6.89−6.60（3H,m）,5.41（2H,br
ｓ）,5.14（2H,s）,3.90−3.70（4H,m）,2.46−2.28（5
H,m）,2.14−1.98（2H,m）。

IR（KBr）ν:3310,3165,1687,1619,1590,1519,1456,141
5。

実施例23:4−［2,5−ジフルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミタゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキサミド A.O−tert−ブチルジメチルシリル−2,5−ジフルオロフ
ェノール DMF（100ml）中の2,5−ジフルオロフェノール（15.1
g,116mmol）の撹拌した溶液に、氷冷しながら水素化ナ
トリウム（60％w/w鉱油中分散;5.13g,139mmol）を加え
た。30分間撹拌した後に、tert−ブチルジメチルシリル
クロライド（17.5g,0.116mmol）を加え、更に１時間撹
拌し続けた。その混合物を水（200ml）中に注ぎ、そし
てエーテル（300ml）で抽出した。抽出物をブライン（2
00ml）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発によ
って溶媒を除去して、無色の油として標記化合物26.65g
（94％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.05−6.91（1H,m）,6.70−6.52
（2H,m）,1.00（9H,s）,0.201（3H,s）,0.197（3H,
s）。

B.3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2,5−ジフル
オロベンズアルデヒド 1.0Msec−BuLi溶液（21.5ml,21.5mmol）を、THF（20m
l）中のＯ−tert−ブチルジメチルシリル−2,5−ジフル
オロフェノール（5.0g,20mmol）の−78℃で撹拌した溶
液に滴下した。0.5時間後に、温度を−70℃以下に維持
しながらDMF（1.9ml,24.6mmol）を滴下した。30分後
に、その混合物を放置し、30分かけて室温まで温めた。
その混合物に3N−HCl（30ml）を加え、30分間撹拌を続
けた。その混合物をエーテル（100ml）で抽出し、そし
てその抽出物を水（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発した。その
残さを、ｎ−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）で処理して、無色の油として標記化
合物3.56g（64％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:10.31（1H,d,J＝2.93Hz）,7.12（1
H,ddd,J＝3.3,4.4,7.7Hz）,6.89（1H,ddd,J＝3.3,7.0,
9.2Hz）,1.02（9H,s）,0.245（3H,s）,0.240（3H,s）。

C.2,5−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド フッ化カリウム（7.79g,134mmol）及びヨードメタン
（4.98ml,80mmol）を、DMF（100ml）中の３−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ−2,5−ジフルオロ−ベンズ
アルデヒド（19.45g,67mmol）の撹拌した室温の溶液に
加えた。５時間後にその混合物を水（100ml）中に注
ぎ、そして酢酸エチル（200ml）で抽出した。抽出物を
水（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして蒸発した。その残さを、酢酸
エチル/n−ヘキサン（1/10）で溶離するカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体
として標記化合物8.58g（74％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:10.35（1H,d,J＝2.93Hz）,7.08（1
H,ddd,J＝2.9,4.0,7.3Hz）,6.94（1H,ddd,J＝2.9,6.9,
9.5Hz）,3.94（3H,s）。

D.2,5−ジフルオロ−３−メトキシベンジルアルコール 水素化ホウ素ナトリウム（2.83g,74.7mmol）を、エタ
ノール（100ml）中の2,5−ジフルオロ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド（8.57g,49.8mmol）の撹拌した室温の溶
液に加えた。30分後に、その混合物を濃縮し、残さをエ
ーテル（300ml）で希釈し、そして水（200ml）、10％ク
エン酸（200ml）、水（200ml）、ブライン（200ml）で
順々に洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を除去して、白色固体として標記化合物8.26g（95
％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.80−6.69（2H,m）,4.74（2H,
s）,3.86（3H,s）,2.14（1H,br ｓ）。

E.2,5−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセトニト
リル ジクロロメタン（100ml）中の2,5−ジフルオロ−３−
メトキシベンジルアルコール（8.26g,47.4mmol）の撹拌
した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（9.95
g,52.2mmol）及びトリエチルアミン（7.30ml,52.2mmo
l）を室温で加えた。3.5時間後に、その混合物を水（20
0ml）中に注ぎ、そしてエーテル（200ml）で抽出した。
その抽出物をブライン（200ml）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして蒸発した。その残さにDMSO
（200ml）及びシアン化ナトリウム（3.48g,71mmol）を
加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次に水（200m
l）中に注ぎ、そしてエーテル（300ml）で抽出した。そ
の抽出物を水（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、
そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し
て、赤色油として標記化合物5.91g（63％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.80−6.65（2H,m）,3.89（3H,
s）,3.76（2H,d,J＝0.74Hz）。

E.メチル2,5−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセ
テート エチレングリコール（150ml）中の2,5−ジフルオロ−
３−メトキシフェニルアセトニトリル（5,92g,30mmol）
の撹拌した溶液に、水酸化カリウム（85％;3.0g,45mmo
l）を加えた。その混合物を120℃で１時間加熱し、次
に、その混合物を水（100ml）中に注ぎ、そしてエーテ
ル（100ml）で洗浄した、水性層を6N−HCl（10ml）で酸
性化し、そしてエーテル（200ml）で抽出した。抽出物
を水（50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして蒸発した。得られた固体をメ
タノール（200ml）中に溶解し、そしてその溶液の濃硫
酸（2ml）を加えた。得られた混合物を１時間還流加熱
し、冷却し、そして真空条件下で濃縮した。残さをエー
テル（100ml）中に溶解し、水（100ml），水性飽和炭酸
水素ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去
して、黄色油として標記化合物3.80g（59％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.70−6.50（2H,m）,3.87（3H,
s）,3.72（3H,s）,3.65（2H,d,J＝1.84Hz）。

G.メチル４−（2,5−ジフルオロ−３−メトキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−４−カルボキシ
レート エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルア
セテートの代わりに、メチル2,5−ジフルオロ−３−メ
トキシフェニルアセテートを用いること以外は、実施例
2Fに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.71−6.59（2H,m）,3.93−3.73
（4H,m）,3.86（3H,s）,3.75（3H,s）,2.45−2.32（2H,
m）,2.14−1.96（2H,m）。

H.メチル４−（2,5−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェ
ニル）−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−４−カルボキ
シレート メチル１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ）シクロ
ペント−３−エン−１−カルボキシレートの代わりに、
メチル４−（2,5−ジフルオロ−３−メトキシフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレートを用いること以外は、実施例14Cに記載の
手順に従って標記化合物を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:6.80−6.50（2H,m）,3.96−3.68
（7H,m）,2.49−2.32（2H,m）,2.16−1.95（2H,m）。

I.メチル４−［2,5−ジフルオロ−３−［４−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキシレート（請求の範囲に記載の化合物） 実施例2Hに記載の手順に従って、メチル４−（2,5−
ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロピラン−４−カルボキシレートと、塩酸４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロラ
イドとを反応させて、49％の収率で黄色油として標記化
合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.57（2H,d,J＝8.4Hz）,7.34（2H,
d,J＝8.4Hz）,7.05（1H,d,J＝1.5Hz）,7.01（1H,d,J＝
1.5Hz）,6.90−6.45（2H,m）,5.13（2H,s）,3.95−3.62
（7H,m）,2.50−2.30（5H,m）,2.16−1.94（2H,m）。

J.4−［2,5−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミ
ド エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
シレートの代わりに、メチル４−［2,5−ジフルオロ−
３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン４−カルボキシレートを用いること以外は、実
施例４及び実施例５に記載の手順に従って標記化合物を
調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.56（2H,d,J＝8.43Hz）,7.34（2
H,d,J＝8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝1.1Hz）,7.01（1H,d,J
＝1.5Hz）,6.82−6.69（2H,m）,5.40（2H,br ｓ）,5.1
5（2H,s）,4.00−3.70（4H,m）,2.50−2.30（5H,m）,2.
22−2.02（2H,m）。

実施例24:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルスルホニル］フェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド 酢酸（12ml）中の４−［３−［４−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド
（実施例8,1.62g,4.00mmol）及び過酸化水素（水中30
％,5.0ml）の混合物を、室温で12時間撹拌し、次に還流
温度で２時間加熱した。その反応混合物を、水性飽和Na
HCO₃（50ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（300ml×
２）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（10
0ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして真空条件下で
濃縮して、淡黄色固体として標記化合物1.68g（定量
滴）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.10−8.01（3H,m）,7.88（1H,d,J
＝7.7Hz）,7.68（1H,d,J＝7.0Hz）,7.57（1H,dd,J＝7.
0,7.0Hz）,7.47（2H,d,J＝8.8Hz）,7.05（1H,d,J＝1.5H
z）,7.01（1H,d,J＝1.5Hz）,5.42（2H,br.s）,3.91−3.
70（4H,m）,2.39（3H,s）,2.48−2.38（2H,m）,2.12−
1.99（2H,m）。

実施例25:4−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−シアノ−４−（3,5−ジフルオロフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン DMSO（240ml）中の3,5−ジフルオロフェニルアセトニ
トリル（2.42g,0.158mol）の溶液に、水素化ナトリウム
（60％w/w鉱油中分散,13.3g,0.332mol）を、10分間かけ
て、少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で40分間撹
拌し、次にビス−（２−クロロエチル）エーテル（24.9
g,0.174mol）をゆっくりと加え、そして更に１時間撹拌
を続けた。反応混合物を水（500ml）中に注ぎ、そして
その混合物を酢酸エチル−トルエン混合物［2:1（v/
v）,400ml×３］で抽出した。一緒にした抽出物を水性2
N−HCl（300ml）、水（300ml）、及びブライン（300m
l）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして100mlまで濃縮
した。沈殿した固体を収集し、そして冷Et₂O（50ml）で
洗浄して、灰白色固体として標記化合物26.3g（71％）
を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.15−7.00（2H,m）,6.89−6.78
（1H,m）,4.20−4.05（2H,m）,3.98−3.80（2H,m）,2.2
0−1.96（4H,m）。

B.4−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルチオフ
ェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン DMF（10ml）中の水素化ナトリウム（65％w/w鉱油中分
散,273mg,7.4mmol）の撹拌した懸濁液に、透明な溶液と
なるまでメタンチオールを通気した。４−シアノ−４−
（3,5−ジフルオロフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン（1.65g,7.4mmol）を加え、そして得られ
た混合物を100℃で22時間加熱し、冷却し、そして水（1
00ml）中に注いだ。その混合物をEt₂O（100ml）で抽出
し、そして抽出物を、水（100ml）、ブライン（100ml）
で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）した。溶媒を除去し
て、黄褐色油として標記化合物1.87g（定量的）を得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.20−7.12（1H,m）,6.96−6.85
（2H,m）,4.16−4.04（2H,m）,3.79−3.81（2H,m）,2.5
1（3H,s）,2.20−1.98（4H,m）。

C.4−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルスルフ
ィニルフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン ４−シアノ−４−（３−メチルチオフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わりに、４−シア
ノ−４−（５−フルオロ−３−メチルチオフェニル）−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いること以外
は、実施例8Dに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:7.60−7.54（1H,m）,7.41−7.30
（2H,m）,4.20−4.15（2H,m）,3.98−3.81（2H,m）,2.7
8（3H,s）,2.25−2.01（4H,m）。

D.4−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メルカプトフ
ェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−シアノ−４−（３−メチルスルフィニルフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わり
に、４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルスル
フィニルフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ランを用いること以外は、実施例8Eに記載の手順に従っ
て標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.46−6.89（3H,m）,4.18−4.00
（2H,m）,3.96−3.78（2H,m）,2.20−1.92（4H,m）。

E.4−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−シアノ−４−（３−メルカプトフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わりに、４−シア
ノ−４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いること以外
は、実施例8Fに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.75−6.89（9H,m）,4.15−4.04
（2H,m）,3.96−3.81（2H,m）,2.40（3H,s）,2.18−1.9
8（4H,m）。

実施例26:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサ
ミド tert−ブタノール（20ml）中の４−シアノ−４−［５
−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン（実施例25,1.71g,4.36mmol）の溶
液に、粉末状水酸化カリウム（85％,860mg,13mmol）を
加えた。得られた混合物を還流温度で４時間加熱し、冷
却し、そして真空条件下で濃縮した。水（50ml）を加
え、そしてろ過によって沈殿物を収集し、そして酢酸エ
チル50mlで洗浄した。真空条件下で乾燥して、黄色粉末
として標記化合物560mg（31％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.50（4H,S）,7.32（2H,s）,7.21
（1H,s）,7.20−6.98（3H,m）,6.92（1H,s）,3.80−3.6
2（2H,m）,3.52−3.26（2H,m）,2.47−2.20（5H,m）,1.
88−1.67（2H,m）。

実施例27:4−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチル−1H−ピロール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−（２−メチルピロール−１−イル）フェニルアイ
オダイド ４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダ
イド（EP第488602A1号公報）の方法と同様の方法で、２
−メチルピロール（J.Org.Chem.1956,21,918.）から標
記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.75（2H,d,J＝8.5Hz）,7.04（2H,
d,J＝8.5Hz）,6.72（1H,d,J＝1.8Hz）,6.19（1H,d,J＝
1.8Hz）,6.04（1H,s）,2.20（3H,s）。

B.4−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチル−1H−ピロール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
アイオダイドの代わりに、４−（２−メチルピロール−
１−イル）フェニルアイオダイドを用いること以外は、
実施例25Eに記載の手順に従って標記化合物を調製し
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.50（2H,d,J＝8.8Hz）,7.33（2H,
d,J＝8.8Hz）,7.05−6.99（1H,m）,6.95−6.87（2H,
m）,6.79−6.77（1H,m）,6.23−6.20（1H,m）,5.30（1
H,s）,4.11−4.05（4H,m）,3.93−3.82（4H,m）,2.25
（3H,s）。

実施例28:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
−1H−ピロール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
サミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わり
に、４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２
−メチル−1H−ピロール−１−イル）フェニルチオ］フ
ェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用い
ること以外は、実施例26に記載の手順に従って標記化合
物を調製した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.47（4H,dd,J＝17.7,8.4Hz）,
7.30（1H,s）,7.18−6.96（4H,m）,6.88（1H,t,J＝2.8H
z）,6.12−6.08（1H,m）,5.99（1H,s）,3.73−3.68（2
H,m）,3.48−3.29（2H,m）,2.39−2.33（2H,m）,2.19
（3H,S）,1.77−1.72（2H,m）。

実施例29:（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−
［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル］フ
ェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン、及び （2SR,4SR）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル］フェニル
チオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン A.1−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン アセトン（100ml）中の２［２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エトキシ］プロピルｐ−トルエンスルホ
ネート（J.Chem.Soc.,Perkin Trans １ 1979,1029.;
5.7g,13mmol）、及びヨウ化ナトリウム（12g,80mmol）
の混合物を還流温度で24時間加熱した。その混合物を冷
却し、真空条件下で濃縮し、そして水（200ml）を加え
た。その混合物をEt₂O（300ml）で抽出し、ブライン（2
00ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）した。溶媒を除
去して、黄色油として標記化合物4.3g（95％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.87−3.42（3H,m）,3.32−3.10
（4H,m）,1.30（3H,d,J＝5.9Hz）。

B.（2SR,4RS）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン、及び（2SR,4SR）−４−シアノ−４−（３−ヨード
フェニル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン 3,5−ジフルオロフェニルアセトニトリル及びビス−
（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、３−ヨード
フェニルアセトニトリル及び１−ヨード−２−（２−ヨ
ードエトキシ）プロパンを用いること以外は、実施例25
Aに記載の手順に従って標記化合物を調製した。このジ
アステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって分離して、極性の少ない異性体、すなわち
（2SR,4RS）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン1.46g（38％）；及びより極性が強い異性体、すなわ
ち（2SR,4SR）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン1.31g（34％）を得た。

（2SR,4RS）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン：¹ H−NMR（CDCl₃）δ;7.80（1H,br.s）,7.74−7.64（1H,
m）,7.52−7.39（1H,m）,7.16（1H,dd,J＝7.9,7.9Hz）,
4.20−4.08（1H,m）,4.03−3.84（2H,m）,2.16−1.97
（3H,m）,1.69（1H,dd,J＝13.6,11.0Hz）,1.28（3H,d,J
＝6.2Hz）。

（2SR,4SR）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン：¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.90−7.40（2H,m）,7.67−7.40
（1H,m）,7.32−7.12（1H,m）,4.06−3.88（1H,m）,3.6
9−3.42（2H,m）,2.62−2.30（3H,m）,2.23−2.00（1H,
m）,1.25（3H,d,J＝6.2Hz）。

C.（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−
トリイソプロピルシリルチオフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン トルエン（5ml）中のトリイソプロピルシランチオー
ル（Tetrahedron Lett.1994,35,3221.;684mg,3.6mmo
l）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウ
ム（60％油分散,144mg,3.6mmol）を加えた。15分間撹拌
した後に、得られた溶液に、トルエン（20ml）中の（2S
R,4RS）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−
２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン（1.0
7g,3.27mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（114mg,0.1mmol）の混合物を加
え、得られた混合物を80℃で１時間加熱した。その混合
物を冷却し、水（50ml）中に注ぎ、Et₂O（100ml）で抽
出した。有機抽出物を水（50ml）、ブライン（50ml）で
洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして濃縮した。酢酸エチ
ル−ヘキサン（1:9）によって溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、赤色油として
標記化合物1.23g（96％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.80−7.25（4H,m）,3.97−3.82
（1H,m）,3.60−3.40（2H,m）,2.56−2.38（3H,m）,2.1
5−2.00（1H,m）,1.36−1.00（24H,m）。

D.（2SR,4SR）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−
トリイソプロピルシリルチオフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン （2SR,4RS）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ンの代わりに、（2SR,4SR）−４−シアノ−４−（３−
ヨードフェニル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピランを用いること以外は、前記の手順に従っ
て標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.80−7.20（4H,m）,4.19−3.85
（3H,m）,2.12−1.95（3H,m）,1.77−1.60（1H,m）,1.3
7−1.00（24H,m）。

E.（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
チオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン（請求の範囲に記載の化合物） エタノール（20ml）中の４−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）フェニルアイオダイド（1.21g,3.1mmo
l）及び（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−
（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン（795mg,2.8mmol）の撹拌
した溶液に、窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（215mg,0.2mmol）及
びカリウムtert−ブトキシド（383mg,3.4mmol）を加え
た。得られた混合物を還流温度で15.5時間加熱し、次に
冷却し、そして真空条件下で濃縮した。残さを酢酸エチ
ル（100ml）中に希釈し、そして水（２×100ml）、ブラ
イン（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして濃縮
した。ジクロロメタン−メタノール（25:1）で溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、黄色ガム状物として標記化合物1.01g（93％）を得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.75−7.20（8H,m）,7.03（1H,d,J
＝1.5Hz）,7.00（1H,d,J＝1.1Hz）,3.97−3.84（1H,
m）,3.60−3.40（2H,m）,2.52−2.30（6H,m）,2.08（1
H,dd,J＝14.2,10.6Hz）,1.22（3H,d,J＝6.2Hz）。

F.（2SR,4SR）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
チオ］フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
（請求の範囲に記載の化合物） （2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−
トリイソプロピルシリルチオフェニル）−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピランの代わりに、（2SR,4SR）4,−
シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリ
ルチオフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ンを用いること以外は、前記の手順に従って標記化合物
を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.74−7.18（8H.m）,7.03（1H,d,J
＝1.5Hz）,7.00（1H,d,J＝1.5Hz）,4.20−3.85（3H,
m）,2.37（3H,s）,2.15−1.98（3H,m）,1.82−1.64（1
H,m）,1.27（3H,d,J＝6.2Hz）。

実施例30:（2SR,4RS）−２−メチル−４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキサミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わり
に、（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−［３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ランを用いること以外は、実施例26に記載の手順に従っ
て標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.50−7.20（8H,m）,7.04（1H,d,J
＝1.1Hz）,6.99（1H,d,J＝1.5Hz）,5.18（2H,br.s）,3.
98−3.84（1H,m）,3.55−3.30（3H,m）,2.40−2.18（5
H,m）,1.99（1H,dd,J＝13.9,11.4Hz）,1.18（3H,d,J＝
5.9Hz）。

実施例31:（2SR,4SR）−２−メチル−４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキサミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わり
に、（2SR,4SR）−４−シアノ−２−メチル−４−［３
−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニ
ルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ランを用いること以外は、実施例26に記載の手順に従っ
て標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.53−7.18（8H,m）,7.02（1H,d,J
＝1.5Hz）,6.99（1H,d,J＝1.1Hz）,5.37（2H,br.s）,4.
07−3.95（1H,m）,3.87−3.70（3H,m）,2.48−2.25（5
H,m）,1.92（1H,ddd,J＝12.8,12.8,4.8Hz）,1.24（3H,
d,J＝6.2Hz）。

実施例32:（2SR,4RS）−２−メチル−４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４
−カルボキサミド（実施例30）のキラル分離 （2SR,4RS）−２−メチル−４−［３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カル
ボキサミド（実施例30,100mg）を、キラルカラムクロマ
トグラフィー（カラム;Daicel Chemical Industries
LTD;CHIRALPAK AS ２×25cm、溶離液：ヘキサン／
エタノール（v/v,8/2），流速:6ml/分.,温度:40℃）上
で分離して、（＋）−鏡像体38mg〔第１フラクション，
（＋）［α］_Ｄ＝＋21゜，（C0.1,メタノール）〕、及
び（−）−鏡像体44mg（第２フラクション）を得た。

実施例33:4−シアノ−４−［３−［４−（1,2,4−トリ
アゾール−４−イル）フェニル］チオフェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン ３−ヨードフェニルアセトニトリル（2.43g,10mmo
l）、ビス−（２−クロロエチル）エーテル（1.57g,11m
mol）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイ
ド（250mg,0.5mmol）、及び50％水性水酸化ナトリウム
（20ml）の混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。こ
の混合物を水性6N−HClで中和し、分液漏斗に移し、そ
して酢酸エチル（50ml×３）で抽出した。一緒にした抽
出物を水性2N−HCl（50ml）、水（50ml）、及びブライ
ン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして真空条
件下で濃縮した。得られた粗製な固体を収集し、そして
冷Et₂O（30ml）で洗浄して、白色固体として標記化合物
2.38g（76％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.83−7.80（1H,m）,7.73−7.67
（1H,m）,7.50−7.44（1H,m）,7.16（1H,dd,J＝8.1,7.7
Hz）,4.14−4.02（2H,m）,3.98−3.81（2H,m）,2.20−
1.99（2H,m）。

B.4−シアノ−４−（３−トリイソプロピルシリルチオ
フェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン （2SR,4RS）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−２−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ンの代わりに、４−シアノ−４−（３−ヨードフェニ
ル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いる、
（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル４−（３−トリ
イソプロピルシリルチオフェニル）−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン調製に関する実施例29Cに記載の手
順に従って標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.62（1H,t,J＝1.5Hz）,7.48（1H,
dt,J＝7.0,1.5Hz）,7.34（1H,dt,J＝7.0,1.5Hz）,7.28
（1H,t,J＝7.0Hz）,4.13−4.02（2H,m）,3.96−3.83（2
H,m）,2.18−1.97（4H,m）,1.33−1.16（3H,m）,1.07
（18H,d,J＝6.6Hz）。

C.4−シアノ−４−［３−［４−（1,2,4−トリアゾール
−４−イル）フェニル］チオフェニル］−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン それぞれ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルアイオダイド及び（2SR,4RS）−４−シアノ−
２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフ
ェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わ
りに、４−（トリアゾール−４−イル）フェニルアイオ
ダイド及び４−シアノ−４−（３−トリイソプロピルシ
リルチオフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ランを用いて、（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル
−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピランの調製に関する実施例29Eに記載の手順
に従って標記化合物を調製した。

MS（EI）:m/z 362（M⁺）。

必要な４−（トリアゾール−４−イル）フェニルアイ
オダイドの調製を以下に概説する。

トルエン（50ml）中のジメチルホルマジン（formazin
e）ジヒドロクロライド（J.Chem.Soc.（Ｃ）1967,166
4.;5.38g,25mmol）、ｐ−ヨードアニリン（5.48g,25mmo
l）、及びｐ−トルエンスルホン酸（0.2g,1.1mmol）
を、還流下で3.5時間加熱した。減圧下で揮発分を除去
し、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー（Si
O₂,300g;ジクロロメタン中のエタノール０から４％）に
よって精製し、そしてエタノール（10ml）及びジクロロ
メタン（50ml）の混合物から再結晶化処理して針状結晶
体として必要な化合物2.63g（39％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.45（2H,s）,7.89（2H,d,J＝8.8H
z）,7.16（2H,d,J＝8.8Hz）。

実施例34:4−［３−［４−（1,2,4−トリアゾール−４
−イル）フェニル］チオフェニル］−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わり
に、４−シアノ−４−［３−［４−（1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル）フェニル］チオフェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピランを用いること以外は、実施
例26に記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:9.12（2H,s）,7.71（2H,d,J＝
8.8Hz）,7.48−7.36（5H,m）,7.28（1H,br.s）,7.26−
7.21（1H,m）,7.08（1H,br.s）,3.78−3.68（2H,m）,3.
51−3.40（2H,m）,2.47−2.37（2H,m）,1.86−1.73（2
H,m）。

実施例35:4−シアノ−４−［３−［４−（3,5−ジメチ
ルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−（3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル
アイオダイド ２−メチルイミダゾールの代わりに3.5−ジメチルピ
ラゾールを用いること以外は、実施例8Aに記載の手順に
従って、標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.76（2H,dd,J＝6.6,2.2Hz）,7.19
（2H,dd,J＝6.6,2.2Hz）,6.00（1H,s）,2.30（3H,d,J＝
0.7Hz）,2.28（3H,s）。

B.4−シアノ−４−［３−［４−（3,5−ジメチルピラゾ
ール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン （2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−
［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
チオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ンの調製に関する実施例29Eに記載の手順に従って、４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイ
オダイド及び（2SR,4RS）−４−シアノ−２−メチル−
４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わりに、４−
（3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルアイ
オダイド及び４−シアノ−４−（３−トリイソプロピル
シリルチオフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピランをそれぞれ用いて、標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.71−7.23（8H,m）,6.01（1H,
s）,4.11−4.05（2H,m）,3.94−3.83（2H,m）,2.33（3
H,s）,2.29（3H,S）,2.14−2.00（4H,m）。

実施例36:4−［３−［４−［3,5−ジメチルピラゾール
−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わり
に、４−シアノ−４−［３−［４−（3,5−ジメチルピ
ラゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いること以外は、
実施例26に記載の手順に従って、標記化合物を調製し
た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.51−7.21（9H,m）,7.07（1H,
s）,6.07（1H,s）,3.78−3.67（2H,m）,3.52−3.38（2
H,m）,2.42−2.37（2H,M）,2.30（3H,s）,2.16（3H,
s）,1.83−1.71（2H,m）。

実施例37:4−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン ３−ヨードフェニルアセトニトリル（80％）の代わり
に３−メトキシフェニルアセトニトリルを用いること以
外は、実施例25Aに記載の手順に従って、標記化合物を
調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.34（1H,t,J＝8Hz）,7.09−7.02
（2H,m）,6.88（1H,ddd,J＝8,3,1.5Hz）,4.11−4.06（2
H,m）,3.95−3.84（2H,m）,3.84（3H,s）,2.15−2.04
（4H,m）。

B.4−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ０℃に冷却した４−シアノ−４−（３−メトキシフェ
ニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン（2.32g,1
0.35mmol）のジクロロメタン（80ml）溶液に、ボロント
リブロマイド（3.15ml,33.3mmol）を10分間かけて滴下
した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で19時間撹
拌し、そして続いて４時間還流下で撹拌した。反応混合
物を冷却し、水（150ml）中に注いだ。有機層を分離
し、水層を酢酸エチル（50ml×３）で抽出した。一緒に
した有機抽出物を、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、真空条件下で濃縮した。得られた粗製の
生成物をイソプロピルエーテルから結晶化して、灰白色
固体として標記化合物（1.43g,66％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.29（1H,t,J＝8Hz）,7.04（1H,d
d,J＝8,2Hz）,6.98（1H,dd,J＝4,2Hz）,6.83（1H,dd,J
＝8,4Hz）,5.14（1H,br.s）,4.09（2H,dd,J＝10,2Hz）,
3.90）2H,dt,J＝12,2Hz）,2.14−2.01（4H,m）。

C.4−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン ピリジン（50ml）中の４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェニルアイオダイド（1.28g,4.5mmo
l）、４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2h−ピラン（1.20g,5.9mmo
l）、及びK₂CO₃（4.15g,30mmol）の混合物を、130℃で
加熱し、酸化銅（II）（636mg,8.0mmol）を加え、反応
混合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物を冷却
し、セライトパッドでろ過し、固形物を酢酸エチル（10
0ml）で洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、得られ
た残さを水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（50ml×
３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、1N水性水酸
化ナトリウム（100ml）、水（100ml）、及びブライン
（100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空条件下で
濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［LiChropr
ep−NH₂（メルク）,100g;ヘキサン／酢酸エチル（1/1）
で溶離］によって精製して、黄色油として標記化合物
（620mg,38％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7,44（1H,dd,J＝8.1,7.7Hz）,7.33
−7.21（4H,m）,7.12−6.98（5H,m）,4.15−4.04（2H,
m）,3.99−3.82（2H,m）,2.37（3H,s）,2.22−2.00（4
H,m）。

実施例38:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェノキシ］フェニル］−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代りに４
−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）フェノキシ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピランを用いること以外は、実施例26に
記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.40（1H,dd,J＝8.1,7.7Hz）,7.29
−7.13（4H,m）,7.09−6.95（5H,m）,5.32（2H,br.s）,
3.89−3.70（4H,m）,2.43−2.32（2H,m）,2.40（3H,
s）,2.16−2.02（2H,m）。

実施例39:4−メトキシイミノメチル−４−［３−［４−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］
フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−（３−ヨードフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−４−カルバルデヒド 乾燥ジクロロメタン（15ml）中の４−シアノ−４−
（３−ヨードフェニル）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン（3.3g,10.5mmol）の撹拌溶液に、アルゴン雰
囲気下、−78℃でDIBAL（10.7ml,10.5mmol）の溶液を滴
下した。滴下が完了した後に、混合物を同温度で３時間
撹拌した。反応混合物にエタノール（1ml）を慎重に加
え、次に、1N水性HCl（10ml）を加え、混合物を0.5時間
撹拌した。水性混合物をジクロロメタン（20ml×３）で
抽出し、一緒にした有機層を水（50ml）及びブライン
（50ml）で洗浄した。抽出物を乾燥（MgSO₄）し、真空
条件下で濃縮した。残さをクロマトグラフィー［SiO₂,1
50g;ヘキサン／酢酸エチル（5/1）で溶離］で精製し
て、無色油として所望の生成物（2.61g,79％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.40（1H,s）,7.65（1H,ddd,J＝7.
7,1.8,1.1Hz）,7.62（1H,dd,J＝1.8,1.5Hz）,7.26（1H,
ddd,J＝8.1,1.5,1.1Hz）,7.13（1H,dd,J＝8.1,7.7Hz）,
3.95−3.82（2H,m）,3.61−3.49（2H,m）,2.43−2.28
（2H,m）,2.12−1.99（2H,m）。

B.4−（３−ヨードフェニル）−４−メトキシイミノメ
チル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−（３−ヨードフェニル）−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルバルデヒド（1.5g,4.7mmol）
及び塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（1.0g,12mmo
l）を、メタノール（8ml）及びピリジン（2ml）の混合
物に溶解し、周囲温度で一晩、一緒に撹拌した。反応混
合物を真空条件下で濃縮し、得られた残さを1N水性HCl
（50ml）で希釈し、ジクロロメタン（20ml×３）で抽出
した。一緒にした有機層を水（50ml）及びブライン（50
ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、真空条件下で濃縮し
た。残さをカラムクロマトグラフィー［SiO₂,100g;ヘキ
サン／酢酸エチル（5/1）で溶離］によって精製して、
淡黄色油として所望の生成物（1.35g,83％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.64（1H,dd,J＝1.8,1.8Hz）,7.59
（1H,ddd,J＝7.7,1.8,1.1Hz）,7.34（1H,s）,7.30（1H,
ddd,J＝8.1,1.8,1.1Hz）,7.09（1H,dd,J＝8.1,7.7Hz）,
3.88（3H,s）,3.87−3.72（4H,m）,2.21−2.02（4H,
m）。

C.4−［３−［４−（２−メチルイミタゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−４−メトキシイミノメ
チル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン 30mlの二首フラスコに、ストッパー、窒素入口、及び
磁性撹拌棒を装備させた。ナトリウムシアノボロハイド
ライド（13mg,0.2mmol）をフラスコに充填し、窒素でフ
ラッシュした（この工程を２度繰り返した）。次に、ビ
ス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド
（41mg,0.1mmol）,4−（３−ヨードフェニル）−４−メ
トキシイミノメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン（1.2g,2.6mmol）、及びチオ尿素（286mg,3.8mmo
l）を加え、フラスコを窒素で３回フラッシュした。N,N
−ジメチルホルムアミド（2ml）を加え、得られた混合
物を60℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後に、酸
化カルシウム（210mg,3.8mmol）及びDMF（4ml）を加え
た。得られた混合物を窒素条件下、室温で1.5時間撹拌
し、次に、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
フェニルアイオダイド（780mg,2.8mmol）、ビス（トリ
エチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド（41mg,
0.1mmol）、及びナトリウムシアノボロハイドライド（1
3mg,0.2mmol）の混合物を加えた。得られた赤色混合物
を窒素条件下、60℃で４時間加熱し、次に、室温まで冷
却した。得られた濃赤色の混合物を、水（50ml）とジク
ロロメタン（50ml）との間で分配し、有機相を分離し
た。水相をジクロロメタン（20ml×２）で抽出した。一
緒にした抽出物を水（50ml）及びブライン（50ml）で洗
浄し、乾燥（MgSO₄）し、真空条件下で濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［LiChroprep−
NH₂（メルク）,50g;酢酸エチルで溶離］により精製し
て、無色油として所望の化合物（388mg,37％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.48−7.16（9H,M）,7.02（1H,d,J
＝1.1Hz）,6.98（1H,d,J＝1.1Hz）,3.90−3.69（4H,
m）,3.85（3H,s）,2.36（3H,s）,2.22−2.01（4H,m）。

実施例40:メチル４−［３−［４−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド（1.0g,2.5mmol）
を、過剰量のHCl−メタノール（10ml）に溶解し、その
溶液を一晩還流した。減圧下で揮発分を除去し、残さを
0.5N水性水酸化ナトリウム（50ml）と酢酸エチル（50m
l）との間で分配し、有機相を分離した。水相を酢酸エ
チル（20ml×２）で抽出した。一緒にした抽出物を、水
（50ml）及びブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）し、真空条件下で濃縮して、標記化合物（360mg,35
％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ;7.47−7.18（8H,m）,7.07−6.60
（2H,m）,4.00−3.87（2H,m）,3.68（3H,s）,3.60−3.4
9（2H,m）,2,55−2.44（2H,m）,2.35（3H,s）,2.00−1.
83（2H,m）。

実施例41:4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルバルデヒド A:［４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−４−イル］メタノール メチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキシレート（359mg,
0.9mmol）の撹拌溶液に、LAH（80mg,2.0mmol）を０℃で
加えた。加え終わった後に、混合物を放置して室温まで
加温した。反応混合物に水（1ml）を慎重に加え、得ら
れた固形物を1N水性HClに溶解し、その水溶液を1N水性
水酸化ナトリウムで塩基性にした。水性混合物を酢酸エ
チル（30ml×３）で抽出し、一緒にした抽出物を水（50
ml）及びブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラ
フィー［LiChroprep−NH₂（メルク）,20g;酢酸エチルで
溶離］によって精製して、白色固体として所望の化合物
（231mg,69％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.45−7.29（6H,m）,7.20（2H,d,J
＝8.8Hz）,7.01（1H,d,J＝1.5Hz）,6.98（1H,d,J＝1.5H
z）,3.86−3.70（2H,m）,3.64（2H,S）,3.62−3.48（2
H,m）,2.35（3H,s）,2.18−2.05（2H,m）,2.00−1.87
（2H,m）,1.67（1H,br.s）。

B.4−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルバルデヒド ジクロロメタン（5ml）中の［４−［３−［４−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェ
ニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−イ
ル］メタノール（230mg,0.6mmol）の溶液を、スウェル
ン（Swern）試薬［1.2mmol,2当量；ジクロロメタン（10
ml）中の塩化オキサリル（155mg,1.2mmol）溶液に、ジ
クロロメタン（5ml）中のDMSO（143mg）溶液を−78℃で
加えることにより調製］に、アルゴン条件下、−78℃で
滴下した。反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次
に、これを放置し、２時間かけて−20℃まで加温した。
反応混合物にトリエチルアミン（1ml）を加え、得られ
た溶液を０℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和水性NH₄
Cl（50ml）と酢酸エチル（50ml）との間で分配し、有機
相を分離し、水性相を酢酸エチル（20ml×２）で抽出し
た。一緒にした有機抽出物を水（50ml）及びブライン
（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、真空条件下で濃
縮した。残留油をカラムクロマトグラフィー［SiO₂,100
g;ジクロロメタン／エタノール（20/1）で溶離］によっ
て精製して、白色固体として標記化合物（178mg,77％）
を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.43（1H,s）,7.46−7.31（5H,
M）,7.27−7.18（3H,m）,7.03（1H,d,J＝1.5Hz）,6.99
（1H,d,J＝1.5Hz）,3.97−3.83（2H,m）,3.65−3.51（2
H,m）,2.45−2.28（2H,m）,2.37（3H,s）,2.15−1.98
（2H,m）。

実施例42:4−ヒドロキシイミノメチル−４−［３−［４
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチ
オ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−４−カルバルデヒド（178mg,0.47mmo
l）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（210mg,3mmol）を、
メタノール（4ml）及びピリジン（1ml）の混合物中に溶
解し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。真空条
件下で揮発分を除去し、得られた残さを0.1N水性水酸化
ナトリウム（20ml）で希釈し、酢酸エチル（30ml×３）
で抽出した。一緒にした有機層を水（50ml）及びブライ
ン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、真空条件下で
濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルから再結晶化し
て、白色固体として標記化合物（130mg,70％）を得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:10.80（1H,s）,7.48−7.25（10
H,m）,6.91（1H,S）,3.73−3.51（4H,m）,2.28（3H,
s）,2.22−2.10（2H,m）,2.00−1.88（2H,m）。

実施例43:4−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−
（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチ
オ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン A.4−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニ
ルアイオダイド ４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダ
イドの方法（EP第488602A1号公報）と同様の方法によ
り、２−メチルピロール（J.Org.Chem.1956,21,918.）
から標記化合物を調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.62（2H,d,J＝8.4Hz）,6.72（2H,
d,J＝8.4Hz）,6.61−6.59（1H,m）,6.12−6.10（1H,
m）,5.94−5.92（1H,m）,4.96（2H,s）,2.11（3H,d,J＝
0.7Hz）。

B.4−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェ
ニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル
アイオダイドの代わりに４−（２−メチルピロール−１
−イルメチル）フェニルアイオダイドを用いること以外
は、実施例25Eに記載の手順に従って、標記化合物を調
製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.39（2H,d,J＝8.1Hz）,7.14（1H,
s）,7.00（2H,d,J＝8.1Hz）,7.00−6.95（1H,m）,6.78
（1H,d,J＝8.8Hz）,6.64（1H,t,J＝2.2Hz）,6.12−6.10
（1H,m）,5.95（1H,br.s）,5.05（2H,s）,4.10−4.04
（2H,m）,3.91−3.81（2H,m）,2.14（3H,s）,2.05−1.9
9（4H,m）。

実施例44:4−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル
ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
サミド ４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランの代わりに
４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メ
チルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニ
ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピランを用いるこ
と以外は、実施例26に記載の手順に従って、標記化合物
を調製した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.40（2H,d,J＝8.0Hz）,7.28
（1H,s）,7.11−7.04（3H,m）,7.05（2H,d,J＝8.0Hz）,
6.81−6.74（2H,m）,5.93（1H,t,J＝2.9Hz）,5.82−5.7
9（1H,m）,5.11（2H,s）,3.72−3.67（2H,m）,3.47−3.
39（2H,m）,2.36−2.30（2H,m）,2.05（3H,s）,1.79−
1.68（2H,m）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−283577（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−230276（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−221926（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−112484（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化学式（Ｉ） ［式中、Ar¹は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾ
   リル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル
   基、インドリル基、インダゾリル基、及びベンゾイミダ
   ゾリル基からなる群から選択され、環窒素原子を介して
   X¹に結合しており、そして場合により、ハロゲン原子、
   水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル
   基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアル
   キルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の
   アルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の
   アルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及び
   ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基から選択した置
   換基１又は２個で置換されていることのある複素環式環
   基であり； X¹は、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であ
   り； Ar²は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ
   基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
   ４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハ
   ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、及
   びハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ
   基から選択した置換基１又は２個で置換されていること
   のあるフェニレン基であり； X²は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であり、ここで、
   Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であ
   り、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、又はスルホ
   ニル基であり； Ar³は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ
   基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
   ４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハ
   ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハ
   ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、
   炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ（炭素数１〜
   ４のアルキル）アミノ基から選択した置換基１又は２個
   で置換されていることのある、フェニレン基、ピリジレ
   ン基、チエニレン基、フリレン基、オキサゾリレン基、
   又はチアゾリレン基であり； R¹及びR²は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基である
   か、あるいは、それらは一緒になって式−D¹−Ｚ−D²で
   表される基を形成し、その式で表される基は、その基が
   結合する炭素原子と一緒になって、原子数３〜８の環を
   規定するものとし、ここで、D¹及びD²は、炭素数１〜４
   のアルキレン基であり、Ｚは、直接結合であるかあるい
   は、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スルホニル基、又はビニ
   レン基であり、しかもD¹及びD²は、炭素数１〜３のアル
   キル基で置換されていることができ；そして Ｙは、CONR³R⁴基、CN基、Ｃ（R³）＝Ｎ−OR⁴基、COOR³
   基、COR³基、又はCSNR³R⁴基であり、ここでR³及びR
   ⁴は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
   である］で表わされる化合物及び薬剤学的に許容するこ
   とのできるその塩。
2. 【請求項２】Ar³が、場合により置換されていることの
   あるフェニレン基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ar²が1,4−フェニレン基であり、Ar³が1,3
   −フェニレン基又は５−フルオロ−1,3−フェニレン基
   である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ar¹が２−アルキルイミダゾリル基であ
   り、X¹が直接結合である請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｙが、CONH₂基又はCH＝Ｎ−OCH₃基である
   請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】R¹及びR²が、D¹−Ｚ−D²基であり、D¹及び
   D²がそれぞれエチレン基であり、ＺがＯである請求項５
   に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ar¹が２−メチルイミダゾリル基であり、X
   ²がCH₂O基である請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ar¹が２−メチルイミダゾリル基であり、X
   ²がＳである請求項６に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ar¹がピロリル基であり、X¹がCH₂基であ
   り、X²がＳであり、そしてＹがCONH₂基である請求項３
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】４−［５−フルオロ−３−［４−（２−
    メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−フ
    ェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−
    カルボキサミド； ４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イ
    ル）フェニルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒド
    ロ−2H−ピラン−４−カルボキサミド； ４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニ
    ルチオ］フェニル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
    ラン−４−カルボキサミド； （2SR,4RS）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メ
    チルイミダゾール−１イル）フェニルチオ］フェニル］
    −3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−カルボキ
    サミド；及び ４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４−（２−メ
    チルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニ
    ル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン から選択した請求項１に記載の化合物。