JPH11507322A

JPH11507322A - ５−リポキシゲナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH11507322A
Application number: JP8513058A
Authority: JP
Inventors: スティーブンス，ロドニー，ダブリュ．; 高司真野; 一成中尾; 祥征奥村
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1994-10-18
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 1999-06-29
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: CN1169722A; MY114680A; FI971632A0; SK128795A3; EP0787127B1; CZ287350B6; LV11468B; DE69519804D1; HU221543B; CA2202057A1; CO4480026A1; FI971632A; GR3035471T3; TR199501274A2; HUT77363A; ATE198474T1; AU2417495A; CA2202057C; NO971773D0; DE69519804T2

Abstract

(57)【要約】５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する能力を有する式（Ｉ）［式中、Ａｒ¹は、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、環窒素原子を介してＸ¹に結合しており、そして場合により、ハロゲン、水酸、シアノ、アミノ、炭素数１〜４のアルキルなどから選択した置換基１又は２個で置換されていることのある複素環式環基；Ｘ¹は、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン；Ａｒ²は、場合により、ハロゲン、水酸、シアノ、アミノなどで置換されていることのあるフェニレン；Ｘ²は、−Ａ−Ｘ−又は−Ｘ−Ａ−；Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン；Ｘは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、又はスルホニル；Ａｒ³は、場合により、ハロゲン、水酸、シアノ、アミノ、炭素数１〜４のアルキルなどから選択した置換基１又は２個で置換されていることのある、フェニレン、ピリジレン、チエニレン、フリレン、オキサゾリレン、又はチアゾリレン；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ炭素数１〜４のアルキルであるか、それらは一緒になって、式−Ｄ¹−Ｚ−Ｄ²−で表される基を形成し、その式で表される基は、その基が結合する炭素原子と一緒になって原子数３〜８の環を規定し；Ｄ¹及びＤ²は、炭素数１〜４のアルキレン；Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、又はビニレン；Ｄ¹及びＤ²は、炭素数１〜３のアルキルで置換されていることができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＣＮ、Ｃ（Ｒ³）＝Ｎ−ＯＲ⁴、ＣＯＯＲ³、ＣＯＲ³、又はＣＳＮＲ³Ｒ⁴；Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ水素又は炭素数１〜４のアルキル］で表わされる新規な化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩。前記の化合物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用であり、また前記の状態の治療用医薬組成物中の有効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】５−リポキシゲナーゼ阻害剤技術分野本発明は、新規化合物に関する。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用である。また、本発明は、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。背景技術アラキドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物のいくつかのグループの生物学的前駆体として公知である。アラキドン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼＡ２の作用による膜リン脂質からのその放出である。次に、アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンを含むプロスタグランジン類を生成するか、あるいはリポキシゲナーゼによって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更にロイコトリエン類に変換されることがある）を生成するかのいずれかである。ロイコトリエン類は、しばしばナノモル濃度からピコモル濃度の範囲で、幅広い種々の生物学的効果を引き起こす非常に強力な物質である。ペプチドロイコトリエン類（ＬＴＣ₄，ＬＴＤ₄，ＬＴＥ₄）は、重要な気管支収縮薬及び血管収縮薬であり、更に、毛細管透過性を増大させることによってプラスマ管外遊出を引き起こす。ＬＴＢ₄は、炎症部位での白血球の流入を高め、それに続いて起こる脱顆粒反応を誘発する強力な走化性剤である。ロイコトリエン類の病態生理学的役割は、喘息及び関連する閉塞性気道疾患、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ及び痛風、乾癬及びアトピー性皮膚炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管障害（例えば、虚血−誘発心筋損傷）、並びに糸球体腎炎を含む、多くのヒト疾患状態に関与している。リポキシゲナーゼの作用を阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性の炎症状態の治療用にかなりの治療的価値があるものと期待される。リポキシゲナーゼ阻害剤に関する総説としては、Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ．，ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２４，ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄｅｍｉｃ）を参照されたい。最近では、他のリポキシゲナーゼの例が、ＥＰ第０４６２８３０Ａ２号、ＥＰ第０５０５１２２Ａ１号、及びＥＰ第０５４０１６５Ａ１号公報に開示されている。発明の簡単な開示本発明は、以下の式（Ｉ） [式中、Ａｒ¹は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素原子を介してＸ¹に結合しており、そして場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのある複素環式環基であり；Ｘ¹は、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ²は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基であり；Ｘ²は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であり、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、又はスルホニル基であり；Ａｒ³は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フリレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ¹−Ｚ−Ｄ²−で表される基を形成し、その式で表される基は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ¹及びＤ²は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スルホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ¹及びＤ²は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていることができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ³）＝Ｎ−ＯＲ⁴基、ＣＯＯＲ³基、ＣＯＲ³基、又はＣＳＮＲ³Ｒ⁴基であり、ここでＲ³及びＲ⁴は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である]で表わされる新規化学的化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基は、好ましくは、トリフルオロメチル基であり、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基は、好ましくは、トリフルオロメトキシ基である。本発明の化合物の好ましいグループは、Ａｒ²が、１，４−フェニレン基であり、Ａｒ³が、１，３−フェニレン基又は５−フルオロ−１，３−フェニレン基である式（Ｉ）で表される化合物からなる。この好ましいグループの中で、特に好ましい化合物は：（１）Ａｒ¹が２−アルキルイミダゾリル基であり；Ｘ¹が直接結合であり；そしてＹがＣＯＮＨ₂基である化合物：及び（２）Ａｒ¹がピロリル基であり；Ｘ¹がＣＨ₂基であり；そしてＹがＣＯＮＨ₂基である化合物である。前記の化合物は、哺乳類における炎症性疾患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用であり、そしてそれらの状態を治療する医薬組成物の有効成分として有用である。本発明の好ましい具体的な化合物は以下のとおりである：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−４−カルボキサミド；及び４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン。発明の詳細な説明式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、各種の手順によって調製することができる。例えば、反応工程式１で概説する反応に従って、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。特に断らない限り、反応工程式及び本明細書の以下の記載においてＡｒ¹、Ｘ¹、Ａｒ²、Ｘ²、Ａｒ³、Ｒ¹、Ｒ²、及びＹは、前記の定義と同じである。反応工程式１反応工程式１で概説した１つの実施態様では、Ｑが置換可能な基（脱離基）である式（II）で表わされる化合物と、式（III）［又は式（IV）］で表わされる化合物とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、これらのすべては、従来の方法によって容易に得ることができる。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の、水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、若しくは水素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム）、又はアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはジメチルアミノピリジン）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数時間から数日間である。前記の反応は、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）の存在下で便利に実施することができる。あるいは、Ｑが水酸基であり、そしてＡが炭素数１〜４のアルキレン基（例えば、メチレン基）である式（II）［又は式（Ｖ）］で表される化合物を、ミツノブタイプの反応条件で、式（III）［又は式（IV）］で表される化合物と結合させる。適当な縮合剤は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、及びトリフェニルホスフィンであり、そして好ましい反応不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びトルエンが含まれる。反応温度は、好ましくは０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数分間から数時間である。反応工程式２他の実施態様（反応工程式２）では、Ｑが置換可能な基である式（II）［又は式（Ｖ）］で表わされる化合物と、式（VI）［又は式（VII）］で表わされる化合物〔式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷は、それぞれ独立して適当なアルキル基、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、又はアリール基（例えば、フェニル基）であり、Ｍは、珪素原子又は錫（IV）原子、好ましくは珪素原子である〕とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、これらのすべては、従来の方法によって容易に得ることができる。適当な−ＭＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷基は、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、好ましくは、トリイソプロピルシリル基又はトリブチルスタンニル基であり、これらのすべては、従来の方法によって容易に得ることができる。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の、アルコキシド若しくはハロゲン化物（例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、若しくはフッ化セシウム）、又は第四アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、エタノール、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数分間から数日間である。前記の反応は、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド等(例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９４，３２２５−３２２６)の存在下で便利に実施することができる。反応工程式３あるいは、他の実施態様では、反応工程式（III）に概説したとおりにＸがＳである式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。このように、Ｑが置換可能な基である式（VIII）で表される化合物と式（IX）で表される化合物とを、チオ尿素及び適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）− パラジウム、又はニッケル(０)触媒〔例えば、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライドからその場で生成〕及び適当な還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド等）の存在下で、結合させる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，１３７９−１３８０）。適当な置換可能な基Ｑの例は、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、これらはすべて従来の方法によって容易に得ることができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル− ２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、又はテトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数分間から数日間である。Ｘがスルフィニル基又はスルホニル基である式（Ｉ）で表される化合物を調製するために、ＸがＳである式（Ｉ）で表される化合物を、従来の方法によって酸化させることができる。適当な酸化剤は、例えば、過酸化水素、過酸、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸若しくはペルオキシ酢酸、アルカリ金属ペルオキシスルフェート（例えば、カリウムペルオキシモノスルフェート）等である。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又は水が含まれる。反応温度は、好ましくは０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数分間から数時間である。式（II）、式（III）、式（IV）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII ）、及び式（IX）で表される出発材料は、当業者に公知の従来の手順によって便利に得ることができる。前記の出発材料の調製方法は、本明細書の非限定的な実施例（説明の目的のみで記載）に記載する。あるいは、それらの類似の手順又はそれらの変形によって必要な出発材料を調製することができる。前記の一般的合成中で記載し、本明細書の実施例中で説明されている生成物は、標準的方法により単離することができ、当業者に公知の従来の方法、例えば、蒸留、再結晶、及びクロマトグラフィー技法によって、精製をすることができる。不斉中心１個又はそれ以上を含む本発明の化合物は、種々の立体異性形で存在することができる。前記の個々の形のすべて、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。標準的方法によって、種々の異性体を得ることができる。例えば、標準的分割手法によりラセミ混合物を個々の鏡像異性体に分離することができる。立体選択的合成によって、又は分別結晶若しくはクロマトグラフィー技法による混合物の分離によって、個々のジアステレオマーを得ることができる。本発明の化合物の多くは、無機酸及び有機酸と、酸付加塩を形成することができる。本発明の新規化合物の薬剤学的に許容することのできる酸塩は、前記の化合物と、水性溶媒媒体中の選択した鉱酸又は有機酸とを、適当な有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、若しくはジエチルエーテル、又はそれらの混合物の中で接触させることにより容易に調製する。続いて、沈殿により、又は溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を得ることができる。本発明の前記化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するために使用する酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。酸性基も有する本発明の化合物は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと一緒に、塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は、従来の方法によってすべて調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学的塩基は、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの特定の無毒性の塩基性塩には、前記の薬剤学的に許容されることのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等）由来の塩が含まれる。これらの塩は、所望の薬剤学的に許容されることのできるカチオンを含む水溶液で、前記化合物を処理し、続いて、得られる溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）させることによって、容易に調製することができる。また、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、続いて、得られる溶液を、前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても調製することができる。いずれの場合でも、反応の完結と所望の最終生成物の最大生成収率とを確保するためには、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。この阻害は、ラット腹膜腔（ＲＰＣ）内在細胞を使用するアッセイ(ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９８７年，第７巻，第１４５頁〜第１５０頁)及びヘパリン化したヒト全血(ＨＷＢ)を使用するアッセイ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆＰｈａrｍａｃｏｌ．，１９９０年，第９９巻，第１１３頁〜第１１８頁）によって、イン・ビトロで示すことができる。両方のアッセイは、アラキドン酸代謝における前記化合物の効果を測定する。前記アッセイで試験した、以下の実施例はすべて、リポキシゲナーゼ活性を阻害する効果を有することを示した。リポキシゲナーゼ活性に関して、いくつかの好ましい化合物は、０．０１〜１μＭの範囲の低いＩＣ₅₀値を示した。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する能力を有するので、哺乳動物、特にはヒトにおいて、アラキドン酸から生じる内因性代謝物質により誘発される症状を制御するのに有用である。従って、前記化合物は、アラキドン酸代謝物質の蓄積が原因因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、及び変形性関節症）の予防及び治療に価値がある。特に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩は、ヒトの炎症性疾患の治療又は緩和に有用である。前記の種々の状態の治療用に、前記化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩を、単独で、あるいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクティスに従って、医薬組成物中の薬剤学的に許容されることのできる担体若しくは希釈剤と組合せてのいずれかで、ヒトに投与することができる。前記化合物は、常法により、経口又は非経口投与することができる。炎症性疾患の予防又は治療用にヒトに前記化合物を投与する際には、経口投与量の範囲は、単回又は分割投与で、一日当り、治療対象者の体重当り約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当り約０．１〜４ｍｇ／ｋｇとなろう。非経口投与が望ましい場合には、効果的な投与量は、一日当り、治療対象の体重当り約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇとなろう。投与量は、個々の患者の年令、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤度、及び投与する特定化合物の効能に応じて、必然的に変動することがあり得るので、ある場合には、これらの範囲外の投与量を使用する必要がある。経口投与用に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩を、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、若しくはカプセルの形状で、又は水溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。更には、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが、通常添加される。カプセルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望により、或る甘味剤及び／又は香味剤を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈使用のためには、活性成分の滅菌溶液を通常調製し、溶液のｐＨを適当に調整及び緩衝化する必要がある。静脈使用のためには、溶質の総濃度を制御することにより、調製品を等張にする必要がある。加えて、特に喘息の治療用には、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物を、吸入によりヒトに投与することができる。この目的用に、標準的プラクティスに従って、スプレー又はミストとして前記化合物を投与する。実施例以下の実施例により本発明を説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限されるものではないものと理解されたい。プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に断らない限り、２７０ＭＨｚで測定し、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドでピーク位置を表わした。ピークの形状を、以下のように示した：ｓ−一重線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｍ− 多重線、ｂｒ−ブロード。実施例１：１−［３フルオロ−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミドＡ．エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）シクロペンタン −１−カルボキシレートビス−（２−クロロエチル）エーテルを１，４−ジブロモブタンに置換すること以外は、エチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルアセテートから標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４９−７．２８（５Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２，２．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７−２．５２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｂ．エチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボキシレートエチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製に従って、エチル１− （３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロペンタン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．６８−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４７−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｃ．エチル１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物）エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルボキシレート（実施例２）の調製に従って、エチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロペンタン−１−カルボキシレートから標記の化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８０−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２，２．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．９３−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミド（実施例５）の調製に従って、エチル１−［３−フルオロ−５− ［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレートから所望の化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．８２（６Ｈ，ｍ）。実施例２：エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートＡ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸エチル乾燥ＤＭＳＯ（１．５リットル）中の、２−メチルイミダゾール（５０ｇ，０．６ｍｏl）、４−フルオロ安息香酸エチル（１００ｇ，０．６ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１５ｇ，３ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で６６時間加熱した。室温まで冷却した後に、その反応混合物を氷冷水(１リットル)の中に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（７５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして蒸発した。残った固体を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化処理して、黄色針状結晶体として標記化合物（４７ｇ，３３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｂ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(１リットル)中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（４６ｇ，０．２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７５℃に冷却した溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（５４０ｍｌ，ヘキサン中０．９３Ｍ）を３０分間かけて、慎重に加え、次にその混合物を放置して周囲温度までゆっくりと加温した。５時間撹拌した後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてメタノール（３０ｍｌ）を慎重に加えた。次に、３０％ロシェル塩（５００ｍｌ）水溶液を加え、そしてその混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。不溶性物質（本質的に生成物）をろ去し、そして有機層を分離して、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。一緒にした残った固体をエタノール（約３００ｍｌ）から再結晶化処理して白色針状結晶体として標記化合物（３５．６ｇ，９５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．５０−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。Ｃ．塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドＳＯＣｌ₂（５ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール（１．２８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間撹拌し、次に減圧下で揮発分を除去した。得られた粗製な生成物を、乾燥Ｅｔ₂Ｏ最小量で洗浄し、そして真空条件下で乾燥して、白色固体として標記化合物（１．６５ｇ，定量的）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。Ｄ．ジエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルマロネートジオキサン（１リットル）中の、ジエチルマロネート（１１０．２ｇ，６８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（２７．５ｇ，６８８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を少しづつ加えた。０℃で２０分及び室温で８０分間撹拌した後に、臭化銅（Ｉ）（９８．７ｇ，６８８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルブロマイド（Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２６００．）（９６．７ｇ，３４４ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして得られた懸濁液を撹拌しながら還流下で４．５時間加熱した。０℃の６Ｎ塩化水素(１２０ｍｌ)を加えることによって反応を急冷し、水（１リットル）で希釈し、そしてｎ−ヘキサン（３×７００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（２×５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮して、黄褐色液体として粗製な生成物１４７．５ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカーゲル，１．７ｋｇ；ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル，酢酸エチルの割合を５％から２０％へ増加）によって精製を行って、無色の液体として、標記化合物とジエチルマロネートとの１：１の割合の混合物６０．８ｇを得た。標記化合物の収率は、３４％であった。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６−７．３１（５Ｈ，Ｍ），６．８５−６．８１（１Ｈ，Ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８２，２．２０，９．１６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．５６，１０．６２Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．３０−４．１６（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．２２（６Ｈ，ｍ）。Ｅ．エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルアセテートジエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルマロネート及びジエチルマロネートの前記混合物（約１：１．２，１．０ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）、及びＬｉＣｌ（３４６ｍg）を５０ｍｌ丸底フラスコ（マグネティック撹拌棒及び凝縮器を備えている）に入れた。この混合物を還流下で５時間加熱した。この混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてその全体をｎ−ヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去して、黄色油としてエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニルアセテート２８３ｍｇ（５７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０−７．３０（５Ｈ，ｍ），６．７７−６．５０（３Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）Ｆ．エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートＤＭＦ（３００ｍｌ）中の、エチル３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニルアセテート（１７．５ｇ，６１ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（１．３２ｇ，６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（５．３７ｇ，１３４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を少量ずつ加えた。室温で２５分間撹拌した後に、ヨウ化ナトリウム（１．３２ｇ，６ｍｍｏｌ）及びビス（２−クロロエチル）エーテル（９．１４ｇ，６１ｍｍｏｌ）を加えた。１日後に、その混合物を０．５Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮して、黄色液体として粗製な生成物２６．１５ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカーゲル，１ｋｇ；ｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって、無色の液体として、標記化合物（１２．７ｇ，５８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４５−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．８１−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８３，２．２０，１０．２５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．２５Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２９，４．０３，１１．７２Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，１１．３５，１１．７２Ｈｚ），２．５０−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．３５，１３．５５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Ｇ．エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートエタノール（１００ｍｌ）中の、エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５− フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２．７０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及び活性炭上１０％パラジウム（０．２７ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３．２５時間撹拌した。触媒をろ去し、そしてろ液を蒸発して、無色液体として標記化合物（２．０１ｇ，定量的収量）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７２−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．２５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９８−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Ｈ．エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２．０１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロライド（１．８２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、１００℃で１．３３時間加熱した。室温まで冷却した後に、その混合物を、酢酸エチル及びトルエンの混合物（２：１，２００ｍｌ）で希釈し、そして水（４×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、黄褐色固体として粗製な生成物３．３８ｇを得た。イソプロピルエーテル（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）の混合物から再結晶化処理して、標記化合物（２．２２ｇ，６８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．２６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．２６Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９８−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５１ −２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。実施例３：４−アセチル−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランエーテル（１５０ｍｌ）中の、エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．５４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（０．１６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下で室温で２０分間撹拌した。水性飽和硫酸ナトリウムを加えることによって過剰な水素化物を分解した。その混合物を１０％水性硫酸（１００ｍｌ）で希釈し、そして有機層を分離した。エーテル層を、水（１００ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固して白色固体として標記化合物（１．２８ｇ，９４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４４−７．３３（５Ｈ，ｍ），６．７８−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Ｂ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−ホルミル− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．７０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、及び粉末状３Å分子ふるい（２．０ｇ）を室温で窒素雰囲気下で撹拌した混合物に、１回で注いだ。２０分後に、過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（３０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。この混合物を、クロマトグラフィー（シリカーゲル，１１０ｇ：ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）で処理して、無色の液体として標記化合物（１．０８ｇ，８６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．３２（５Ｈ，ｍ），６．７０−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，４．０３，１２．０９Ｈｚ），３．６２−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＴＨＦ（１６ｍｌ）中の、４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０８ｇ，３．４ｍｍｏl）の窒素雰囲気下で室温で撹拌した溶液に、０．９６Ｍメチルマグネシウムブロマイド（５．３ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を一晩撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で柚出した。一緒にした有機層を水（４０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカーゲル，１５０ｇ，溶離液＝ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル：酢酸エチル量を４０％から６０％に増やす）によって精製して、無色の液体として標記化合物（０．７１ｇ，６３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４７−７．３２（５Ｈ，ｍ），６．７３−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．６０（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９６，６．９６Ｈｚ），３．４７−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Ｄ．４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランエチル４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製に関する実施例２Ｇに記載の手順に従って、４−（１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，２．２０，１０．６３Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．７７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．７２（３Ｈ，ｍ），０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）。Ｅ．４−アセチル−４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製に関する実施例３Ｂに記載の手順に従って、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４，２．２０，９．９０Ｈｚ），６．５５−６．４７（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，４．４０，１２．０９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．４２，１２．０９Ｈｚ），２．４０ −２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ）。Ｆ．４−アセチル−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランエチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン − ４−カルボキシレートの調製に関する実施例２Ｈに記載の手順に従って、エチル４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、４−（５−フルオロ−３ −ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて標記の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．７２−６．６１（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，４．４０，１２．０９Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５７，９．５２，１２．０９Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４０，９．５２，１４．２９Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ）。実施例４：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルボキシレート（実施例２）（１．１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液（０．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ，５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の撹拌した混合物を２４時間還流した。反応混合物を１Ｎ塩化水素で中和した。減圧下での蒸発によって揮発分を除去した。その残さを、水（２０ｍｌ）及びリン酸バッファー（ｐＨ＝７，５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして３０分間還流加熱した。０℃に冷却した後に、ろ過によって固体を収集し、水そして次にエーテルで洗浄し、そして真空条件下で、８０℃で１４時間一定重量まで乾燥して、白色固体として標記化合物（０．９８ｇ，９６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９０−６．７６（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．７５（２Ｈ，ｍ）。実施例５：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（６１６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル（４１９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。得られた白色懸濁液を濃縮乾固し、そしてその残さを、撹拌したアンモニア水溶液（２６％，２０ｍｌ）に加えた。室温で７０分間撹拌した後に、ろ過によって固体を収集し、水で洗浄し、そして真空条件下で８０℃で一晩一定重量まで乾燥して、標記化合物（３３７ｍｇ，５４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），６．８９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８０ −６．７５（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７２（２Ｈ，ｍ）。実施例６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌した懸濁液に、ジエチルシアノホスホネート（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、その反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さの精製を、カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，５０ｇ；溶離液の極性勾配＝ジクロロメタンからジクロロメタン中５％メタノール）によって実施して、無色の泡として粗製な生成物１１７ｍｇを得た。イソプロピルエーテル−酢酸エチル（１：１）の混合物から再結晶化処理して、標記化合物（５１ｍｇ，５０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．６９−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（２Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９２（２Ｈ，ｍ）。実施例７：４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランエチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、（３− メトキシフェニル）アセトニトリルを用いること以外は、実施例２Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．０２−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．８４（３Ｈ，ｍ），４．１９−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．２２−１．９８（４Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランメチル１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）シクロペント−３−エン −１−カルボキシレートの代わりに、４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２０Ｂに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．７７（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），４．２１−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．２５−１．９５（４Ｈ，ｓ）。Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランと、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、収率３８％で無色の針状結晶体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．１９−６．９３（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．１６−３．８１（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２２− ２．００（４Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：ｎ１６９０，１５８５，１５１９，１４８９，１４１６，１３９１ｃｍ^-1。実施例８：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドＡ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドＤＭＦ（５００ｍｌ）中の２−メチル−イミダゾール（１３．６ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６．６０ｇ，１６５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を少量ずつ加えた。得られた白色懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、４−フルオロヨードベンゼン（３３．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１００℃で加熱した。１６時間後に、ＤＭＦの大部分は蒸発することによって除去されていた。次に、その残さを、酢酸エチル−トルエン（２：１，５００ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物の間で分配した。有機層を分離し、そして水（２５０ｍｌ）で洗浄した。１０％水性塩化水素（２×２００ｍｌ）で生成物を抽出し、そして一緒にした水性抽出物を３０％水性水酸化カリウムで中和した。得られた懸濁液を、酢酸エチルートルエン（２：１，３×２５０ｍｌ）の混合物で抽出し、そして一緒にした有機抽出物を、水（２×２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。残さをトルエンから再結晶化処理して、灰白色固体として標記化合物（２１．９ｇ，５１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ）。Ｂ．エチル４−（３−ブロモフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−４−カルボキシレートＤＭＦ（１リットル）中の、エチル３−ブロモフェニルアセテート（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，Ｏら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６７，１００，４２５）（４１．３ｇ，１７０ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（３．７４ｇ，１７ｍｍｏｌ）の、室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（１４．８ｇ，３７０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を少量ずつ加えた。室温で４０分間撹拌した後に、ヨウ化ナトリウム（２５．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）及びビス（２−クロロエチル）エーテル（３０．４ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０．５時間後に、減圧下でＤＭＦの大部分を除去した。残さを酢酸エチル及びトルエン混合物（１：１，５００ｍｌ）でカバーし、そして０．５Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）で洗浄した。その水性層を酢酸エチル−トルエン混合物（１：１，２×５００ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした抽出物を水（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）、水（２×２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮して、オレンジ色の液体として粗製な生成物５６．８ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル，７００ｇ；ｎ− ヘキサン中で酢酸エチル１５％から２０％）によって精製して、黄色液体として標記化合物（３６．５ｇ，６９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１．８３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８３，１．８３，７．７０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，１．８３，１．８３，８．０６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７０，８．０６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２９，４．０３，１１．７３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，１１．７３，１３．５６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，３．２９，１１．３６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．３６，１３．５６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。Ｃ．４−（３−ブロモフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル４−（３−ブロモフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−４−カルボキシレート（３６．５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液（６．１４ｇ，１４６ｍｍｏｌ，５０ｍｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）の撹拌した混合物を、１日還流させた。その反応混合物をエーテル（１００ｍｌ）及び１０％水酸化カリウム水溶液（３００ｍｌ）の間で分配した。エーテル層を分離し、１０％水酸化カリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして捨てた。一緒にした水性抽出物を濃塩化水素で酸性化し、そして得られた白色沈殿をろ過によって収集し、水で洗浄し、そして真空条件下で８０℃で一定重量まで乾燥して、白色固体として標記化合物（２６．４ｇ，７９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１．８３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，１．８３，８．０６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，１．８３，８．０６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，８．０６Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６７，４．０３，１２．０９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８３，１１．７２，１２．０９Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３，１１．７２，１３．９２Ｈｚ）。Ｄ．メチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートＴＨＦ（６５０ｍｌ）中の、４−（３−ブロモフェニル）−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１９．１ｇ，６７ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で−７８℃で撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液中１．６０Ｍ，１．００ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。４５分後に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の二硫化ジメチル（８．８４ｇ，９４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけてゆっくりと加え、そしてその混合物を−７８℃で更に７０分間かけて撹拌し、そして次に周囲温度で３時間撹拌した。得られた懸濁液に、２Ｎ塩化水素（５００ｍｌ）を加え、そして層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有機層を水（４×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。残さ（２１．５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％メタノール性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１３時間撹拌しながら還流加熱した。別の１０％メタノール性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、更に加熱を７時間続けた。蒸発によって揮発分を除去し、その残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、そして水（２×２５０ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を一緒にし、そして酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。この生成物（１７．９ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（２００ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１６．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２００ｍｌ）及びジクロロメタン中１０％メタノール（３×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(シリカーゲル，７００ｇ；酢酸エチル)の精製により、放置しておくと固体化する無色の液体として標記化合物(１２．２ｇ，６４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（３Ｈ，ｍ），４．０２−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．５９（２Ｈ，ｍ）。Ｅ．メチル４−（３−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートメチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１２．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ無水酢酸（５０ｍｌ）中に溶解し、そして３０分間還流加熱した。蒸発により揮発分を除去し、そして残さをメチルアルコール（１００ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（１００ｍｌ）を５分間かけて加え、その混合物を濃縮乾固した。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、水性飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固して、淡黒色液体として粗製な標記化合物を得た。この化合物は、更に精製せずに用いた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３０−７．１３（３Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９３（２Ｈ，ｍ）。Ｆ．エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物）乾燥エタノール（２０ｍｌ）中の、メチル４−（３−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．０４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイド（０．８９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７３ｍｇ，７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏl）の溶液を、撹拌しながら一晩還流加熱した。蒸発によって揮発分を除去し、そしてその残さを酢酸エチル(１００ｍｌ)及び水 (１００ｍｌ)の間で分配した。水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固して、褐色液体として粗製な生成物１．０９ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカーゲル，５０ｇ；ジクロロメタン中メタノール，メタノールの割合を０％から４％へ増加）によって精製して、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５１−６．９８（１０Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９８−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．６１− ３．５０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Ｇ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（請求の範囲に記載の化合物）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物中の、前記のとおりに得たエチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルボキシレートの溶液に、水酸化リチウム水溶液（０．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を撹拌しながら１１時間還流加熱した。減圧下で揮発分を除去した。その残さをエーテル（１００ｍｌ）及び水(１００ｍｌ) の間で分配し、エーテル層を１Ｎ水性水酸化カリウム（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした水性層を水性１Ｎ塩化水素及び水性飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。ろ過することによって沈殿を収集し、水で洗浄し、そして減圧下で８０ ℃で乾燥して、標記化合物［４８８ｍｇ,メチル４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレートから３５％］を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４９−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），３．９０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．７６（２Ｈ，ｍ）。Ｈ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド０℃で撹拌した４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２１７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（２５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ溶液を０℃で３０分間、そして次に室温で２０分間撹拌した。次に、蒸発によって揮発分を除去した。その残さを、撹拌したアンモニア水溶液（３０ｍｌ）に加え、１時間撹拌した。０℃まで冷却した後に、ろ過することによって沈殿を収集し、水で洗浄し、真空条件下で、８０℃で一定重量まで乾燥して、標記化合物（２０７ｍｇ，９６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．４９−７．２６（１０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），３．７８− ３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８６−１．６４（２Ｈ，ｍ）。実施例９：４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドＡ．エチル４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物）エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートに関する実施例８Ｆに記載の手順に従って、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの代わりに、４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイド（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）を用いて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。Ｂ．４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］ −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（請求の範囲に記載の化合物）４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に関する実施例８Ｇに記載の手順に従って、エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−［３−［４− （ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを用いて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］ −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．３６ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸水素アンモニウム（０．４４ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（０．２８ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。酸を消費するまで、炭酸水素アンモニウム及び２−エトキシ −１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンを加えた。その反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を、冷１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び水性飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾固した。その残さを、酢酸エチルから再結晶化処理して、標記化合物（１９８ｍｇ，５４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．３８−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．１８ −７．０３（４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．７７−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６８（２Ｈ，ｍ）。実施例１０：Ｎ−メチル−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド水性アンモニアの代わりに、水性メチルアミン（４０％）を用いること以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。過剰量のメチルアミンを減圧下で除去し、その残さを水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。その残さを、酢酸エチルから再結晶化処理して、微細な白色固体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．９０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７０（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．７７（２Ｈ，ｍ）。実施例１１：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオカルボキサミドＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例５）の撹拌した溶液に、５硫化リン（２３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１７６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その得られた混合物を４０℃で４時間加熱した。その混合物を真空条件下で濃縮した。その残さに水（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｐｒｅｐ−ＮＨ２）上で精製し、そして次にジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶離するｐ−ＴＬＣによって精製して、白色固体として標記化合物３８ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），６．９８−６．６２（４Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．１４（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６２０，１５９０，１５２０，１４２０，１１４０ｃｍ^-1 。融点：１６７−１７０℃。実施例１２：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミドＡ．４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニルアイオダイドアセトニトリル（１００ｍｌ）中の、２−メチルイミダゾール（０．６６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンジルブロマイド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９４９，７１，３３６０）（２．３８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１５時間撹拌した。冷却後に、沈殿をろ別し、そしてろ液を濃縮乾固した。その残さをエーテル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配した。エーテル層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカーゲル,５０ｇ;ジクロロ−メタン中のメタノール,メタノールの割合を０％から５％へ増加）によって精製して、標記化合物(１．０５ｇ，４４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。Ｂ．エチル４−［３−［４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物）エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートに関する実施例８Ｆに記載の手順に従って、４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）フェニルアイオダイドの代わりに、４−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］−フェニルアイオダイドを用いて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４０−６．８２（１０Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），１．９９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。Ｃ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（請求の範囲に記載の化合物）４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸に関する実施例８Ｇに記載の手順に従って、エチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−［３−［４− ［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニルチオ］−フェニル］ −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを用いて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．９７ −１．８３（２Ｈ，ｍ）。Ｄ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−［３−［４−［（ピロール−１−イル）メチル］フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する実施例９Ｃに記載の手順に従って、４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに、４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル−メチル）フェニル−チオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（２Ｈ，ｍ）。実施例１３：１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１−カルボキサミドＡ．エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）シクロヘキサン −１−カルボキシレートビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、１，５−ジブロモペンタンを用いること以外は、実施例２Ｆに記載の手順に従って、エチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルアセテートから標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４８−７．２７（５Ｈ，ｍ），６．８４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．２，２．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．３５（８Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｂ．エチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン−１ −カルボキシレート実施例２Ｇに記載の手順に従って、エチル１−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７２−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，１０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．３５（８Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｃ．エチル１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物）実施例２Ｈに記載の手順に従って、エチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレートから標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８６−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，１０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド実施例５に記載の手順に従って、エチル１−［３−フルオロ−５−［４−（２ −メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロヘキサン−１−カルボキシレートから所望の化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，９．５Ｈｚ），６．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．５０（８Ｈ，ｍ）。実施例１４：１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミドＡ．メチル５−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテートＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、メチル５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルアセテート（３．３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８２ｇ，５０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ヨウ化メチル（１．８２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。次にその混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）］によって精製して、無色の油としてメチル５−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテート４９５ｍｇ（５５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．６４−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，１１Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ）。Ｂ．メチル１−（３−フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレートＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル５−フルオロ−３−メトキシフェニルアセテート（７０８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド溶液（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を、−３０℃で０．２５時間かけて加えた。同じ温度で１時間撹拌した後に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のシス−１，４−ジクロロブト−２−エン（５２６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そしてその反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。その反応混合物を−３０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド溶液（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応物を急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）］により精製して、無色の油としてメチル１−（５−フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート４９５ｍｇ（５５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．６７−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１，２．２，２．２Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。Ｃ．メチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロペント−３− エン−１−カルボキシレート乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル１−（５−フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍボロントリブロマイドの−７８℃の溶液（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を同じ温度で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加えることによってその反応混合物を急冷し、得られた混合物を水性１．０Ｎ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮した。その残さをメタノール（５ｍｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）の混合物中に溶解し、そしてヘキサン中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。０．５時間後に、その反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（４／１）］によって精製して、白色結晶としてメチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート４０７ｍｇ（８７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．６４−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２，２．２Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。Ｄ．１−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミドの調製（実施例５）で記載したように、メチル１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロペント−３−エン−１−カルボキシレートを標記化合物に変換した。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９２−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）。実施例１５：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドＡ．４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（ＥＰ第４６２８３０Ａ２号公報）を用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６８−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．２２−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．８２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．４１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１９−１．７５（２Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４ −カルボン酸の代わりに、４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いること以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５２−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．７４（４Ｈ，ｍ），２．４３− ２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．０２（２Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−４−カルボキサミドエチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、４−（３− ベンジルオキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドを用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．２７（２Ｈ，ｍ），０．８２−０．６８（２Ｈ，ｍ）。Ｄ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドと塩酸４−（２− メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、標記化合物を得た。融点：１８３．０−１８６．０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．００（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．９１（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７６（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．１９ −２．０２（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９００，１６８０，１５２０，１４２０，１３８０，１３１０，１２５０，１１７０，１１００ｃｍ^-1。実施例１６：１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミドＡ．エチル１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレートビス（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、エチル１，４−ジブロモブタンを用い、そしてエチル３−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニルアセテートの代わりに、３−ベンジルオキシフェニルアセテートを用いること以外は、実施例２Ｆに記載の方法に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５２−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０９−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．８２（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２−２．５６（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２ −１．６４（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｂ．１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボン酸エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキシレートを用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．０９−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．７１ −２．５３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．６６（４Ｈ，ｍ）。Ｃ．１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４− カルボン酸の代わりに、１−［３−ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン− １−カルボン酸を用いること以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．５５（４Ｈ，ｍ）。Ｄ．１−［３−ヒドロキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミドエチル４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、１−［３− ベンジルオキシフェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミドを用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０６−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．３０ −２．００（４Ｈ，ｍ）。Ｅ．１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド実施例２Ｈに記載の手順に従って、１−（３−ヒドロキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボキサミドと塩酸４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、標記化合物を得た。融点：１６３．０−１６４．０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１８−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１９−１．６０（６Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９５０，１６７０，１６１０，１５８０，１５２０，１４２０，１３７０，１３１０，１２９０，１２６０，１０６０ｃｍ^-1。実施例１７：塩酸４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−４−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、１０％塩化水素−メタノール（２ｍｌ）中に溶解した。１０分間撹拌した後に、蒸発によって揮発分を除去し、そして得られた残さをエタノールから再結晶化処理して、白色固体として標記化合物（２４ｍｇ，５７％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．７４（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．６９（２Ｈ，ｍ）。実施例１８：塩酸４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］チオフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４ −カルボキサミドの代わりに、４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニル］チオフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いること以外は、実施例１７に記載の手順と同様の手順を用いた。融点：２１６−２２２℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．５３−７．５０（１Ｈ．ｍ），７．４９−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７８−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４３（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．３７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７４（２Ｈ，ｍ）。実施例１９：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドヘミフマレート４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びフマル酸（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中に溶解した。１０分間撹拌した後に、蒸発によって揮発分を除去し、そして得られた残さを２−プロパノールから再結晶化処理して、白色固体として標記化合物（４０ｍｇ，７８％）を得た。融点：１８３．５−１８４．９℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．４８−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．３２ −７．２５（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７２（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９５０，１６７０，１６１０，１５８０，１５２０，１４２０，１３７０，１３１０，１２９０，１２６０，１０６０ｃｍ^-l。実施例２０：１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−１−カルボキサミドＡ．１−シアノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロブタンＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）中の（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（３．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１５−クラウン−５（３滴）及び水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散，１．６ｇ）を室温で加え、その反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（３．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）及び１，３− ジブロモプロパン（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（１００ｍｌ×２）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，３００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）］によって精製して、無色油として標記化合物２．１０ｇ（５６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．００（１Ｈ，ｍ）。Ｂ．１−シアノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）シクロブタン乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−シアノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍボロントリブロマイド溶液（２２ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を０℃ で加え、そしてその混合物を同じ温度で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍｌ）を加えることによって急冷し、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮して、明褐色油として標記化合物１．７０ｇ（１００％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９１−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９９（１Ｈ，ｍ）。Ｃ．１−シアノ−１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン（請求の範囲に記載の化合物）ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の、１−シアノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）シクロブタン（１．７６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）ベンジルクロライド（２．１０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間一緒に撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル／ベンゼン（２／１，１００ｍｌ×２）で抽出し、水（１００ｍｌ×２）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１５０ｇ；ジクロロメタン／メタノール（２０／１）］によって精製して、明黄色油として標記化合物２．９０ｇ（８４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１３−６．８８（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），２．９３−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．００（１Ｈ，ｍ）。Ｄ．１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−１−カルボキサミドＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−シアノ−１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−シクロブタン（２．９０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、３０％Ｈ₂Ｏ₂（２．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ）を加えた。その混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌し、次に６０℃で６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機層を２Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×２）で抽出し、そして水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で洗浄した。水性酸性層を５Ｎ−ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で、ｐＨ＝９まで塩基性化し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮して、白色固体として粗製な生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶化処理により白色固体として標記化合物２．１３ｇ（７０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．０８−６．８７（５Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），２．９１−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８２（１Ｈ，ｍ）。実施例２１：１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド１，３−ジブロモプロパンの代わりに、１，２−ジブロモエタンを用いること以外は、１−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］シクロブタン−１−カルボキサミドに関して記載された手順（実施例２０）に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，０．７Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．０６（２Ｈ，ｍ）。実施例２２：４−［５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル１−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドＡ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルボキシレートの代わりに、エチル４−［３−（ベンジルオキシ）−５ −フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを用いること以外は、実施例４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４９−７．２９（５Ｈ，ｍ），６．８７− ６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，２．２，９．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，２．２，２．２，１０．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．００−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８５（２Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４ −カルボン酸の代わりに、４−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いること以外は、実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４８−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．８２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８，９．９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，１０．３Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７０（４Ｈ．ｍ），２．４０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−［５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドエチル４−（５−フルオロ−３−ベンジルオキシフェニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの代わりに、４−［５− フルオロ−３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いること以外は、実施例２Ｇに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５−６．４５（３Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０ −１．９０（２Ｈ，ｍ）。Ｄ．４−［５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド実施例２Ｈに記載の手順に従って、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−カルボキサミドと、塩酸２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、４１％の収率で白色粉末として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２０−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．８９−６．６０（３Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．９０−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．２８（５Ｈ，ｍ），２．１４−１．９８（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１０，３１６５，１６８７，１６１９，１５９０，１５１９，１４５６，１４１５。実施例２３：４−［２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドＡ．Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，５−ジフルオロフェノールＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロフェノール（１５．１ｇ，１１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、氷冷しながら水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散；５．１３ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１７．５ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間撹拌し続けた。その混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発によって溶媒を除去して、無色の油として標記化合物２６．６５ｇ（９４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．０５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．５２（２Ｈ，ｍ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．２０１（３Ｈ，ｓ），０．１９７（３Ｈ，ｓ）。Ｂ．３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド１．０Ｍｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液（２１．５ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，５−ジフルオロフェノール（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の−７８℃で撹拌した溶液に滴下した。０．５時間後に、温度を−７０℃以下に維持しながらＤＭＦ（１．９ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に、その混合物を放置し、３０分かけて室温まで温めた。その混合物に３Ｎ−ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。その混合物をエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発した。その残さを、ｎ−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理して、無色の油として標記化合物３．５６ｇ（６４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，４．４，７．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，７．０，９．２Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），０．２４５（３Ｈ，ｓ），０．２４０（３Ｈ，ｓ）。Ｃ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドフッ化カリウム（７．７９ｇ，１３４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．９８ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１９．４５ｇ，６７ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に加えた。５時間後にその混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。その残さを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１０）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色固体として標記化合物８．５８ｇ（７４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．０，７．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６，９．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）。Ｄ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンジルアルコール水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８．５７ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に加えた。３０分後に、その混合物を濃縮し、残さをエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、そして水（２００ｍｌ）、１０％クエン酸（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で順々に洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して、白色固体として標記化合物８．２６ｇ（９５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８０−６．６９（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）。Ｅ．２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセトニトリルジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンジルアルコール（８．２６ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９．９５ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３０ｍｌ，５２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３．５時間後に、その混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。その抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。その残さにＤＭＳＯ（２００ｍｌ）及びシアン化ナトリウム（３．４８ｇ，７１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して、赤色油として標記化合物５．９１ｇ（６３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８０−６．６５（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ）。Ｆ．メチル２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセテートエチレングリコール（１５０ｍｌ）中の２,５−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（５．９２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム（８５％；３．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２０℃ で１時間加熱し、次に、その混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を６Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化し、そしてエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水(５０ｍｌ)、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして蒸発した。得られた固体をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、そしてその溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流加熱し、冷却し、そして真空条件下で濃縮した。残さをエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１００ｍｌ），水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して、黄色油として標記化合物３．８０ｇ（５９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７０−６．５０（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）。Ｇ．メチル４−（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレートエチル３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルアセテートの代わりに、メチル２,５−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセテートを用いること以外は、実施例２Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７１−６．５９（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．４５ −２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１４−１．９６（２Ｈ，ｍ）。Ｈ．メチル４−（２，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレートメチル１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ）シクロペント−３−エン−１− カルボキシレートの代わりに、メチル４−（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを用いること以外は、実施例１４Ｃに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８０−６．５０（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．６８（７Ｈ，ｍ），２．４９−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．９５（２Ｈ，ｍ）。Ｉ．メチル４−［２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−４−カルボキシレート（請求の範囲に記載の化合物）実施例２Ｈに記載の手順に従って、メチル４−（２，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３,４,５,６−テトラヒドロピラン−４−カルボキシレートと、塩酸４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルクロライドとを反応させて、４９％の収率で黄色油として標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９０−６．４５（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．６２（７Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．１６−１．９４（２Ｈ，ｍ）。Ｊ．４−［２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドエチル４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルボキシレートの代わりに、メチル４−［２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−カルボキシレートを用いること以外は、実施例４及び実施例５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８２−６．６９（２Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．００−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．０２（２Ｈ，ｍ）。実施例２４：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルスルホニル］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４− カルボキサミド酢酸（１２ｍｌ）中の４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン− ４−カルボキサミド（実施例８，１．６２ｇ，４．００ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（水中３０％，５．０ｍｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、次に還流温度で２時間加熱した。その反応混合物を、水性飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮して、淡黄色固体として標記化合物１．６８ｇ（定量的）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９１−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９９（２Ｈ，ｍ）。実施例２５：４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピランＡ．４−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＤＭＳＯ（２４０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル（２４．２ｇ，０．１５８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散，１３．３ｇ，０．３３２ｍｏｌ）を、１０分間かけて、少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次にビス−（２−クロロエチル）エーテル（２４．９ｇ，０．１７４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして更に１時間撹拌を続けた。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、そしてその混合物を酢酸エチル−トルエン混合物［２：１（ｖ／ｖ），４００ｍｌ×３］で抽出した。一緒にした抽出物を水性２Ｎ−ＨＣｌ（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして１００ｍｌまで濃縮した。沈殿した固体を収集し、そして冷Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄して、灰白色固体として標記化合物２６．３ｇ（７１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．１５−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．７８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９６（４Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６５％ｗ／ｗ鉱油中分散，２７３ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、透明な溶液となるまでメタンチオールを通気した。４−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１００℃で２２時間加熱し、冷却し、そして水（１００ｍｌ）中に注いだ。その混合物をＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した。溶媒を除去して、黄褐色油として標記化合物１．８７ｇ（定量的）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２０−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９６ −６．８５（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．９８（４Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−シアノ−４−（３−メチルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メチルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例８Ｄに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．０１（４Ｈ，ｍ）。Ｄ．４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−シアノ−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−（５−フルオロ−３− メチルスルフィニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例８Ｅに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６−６．８９（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９２（４Ｈ，ｍ）。Ｅ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン４−シアノ−４−（３−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例８Ｆに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５−６．８９（９Ｈ，ｍ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１８−１．９８（４Ｈ，ｍ）。実施例２６：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の４−シアノ−４−［５−フルオロ−３ −［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（実施例２５，１．７１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状水酸化カリウム（８５％，８６０ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で４時間加熱し、冷却し、そして真空条件下で濃縮した。水（５０ｍｌ）を加え、そしてろ過によって沈殿物を収集し、そして酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。真空条件下で乾燥して、黄色粉末として標記化合物５６０ｍｇ（３１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０（４Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２０−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），３．８０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．２６（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．２０（５Ｈ，ｍ），１．８８−１．６７（２Ｈ，ｍ）。実施例２７：４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１Ｈ −ピロール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−（２−メチルピロール−１−イル）フェニルアイオダイド４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイド（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）の方法と同様の方法で、２−メチルピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５６，２１，９１８．）から標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。Ｂ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの代わりに、４−（２−メチルピロール−１−イル）フェニルアイオダイドを用いること以外は、実施例２５Ｅに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９５ −６．８７（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．２３−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），４．１１−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９３−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）。実施例２８：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール− １−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチル− １Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．４７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１８−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１２−６．０８（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．２９（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．７２（２Ｈ，ｍ）。実施例２９：（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４− （２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、及び（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパンアセトン（１００ｍｌ）中の２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］プロピルｐ−トルエンスルホネート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１１９７９，１０２９．；５．７ｇ，１３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。その混合物を冷却し、真空条件下で濃縮し、そして水（２００ｍｌ）を加えた。その混合物をＥｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）で抽出し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去して、黄色油として標記化合物４．３ｇ（９５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８７−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．１０（４Ｈ，ｍ），1．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。Ｂ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、及び（２ＳＲ，４ＳＲ）− ４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル及びビス−（２−クロロエチル）エーテルの代わりに、３−ヨードフェニルアセトニトリル及び１−ヨード−２− （２−ヨードエトキシ）プロパンを用いること以外は、実施例２５Ａに記載の手順に従って標記化合物を調製した。このジアステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、極性の少ない異性体、すなわち（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１．４６ｇ（３８％）；及びより極性が強い異性体、すなわち（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１.３１ｇ（３４％）を得た。（２Ｓｒ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン： ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７４−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），４．２０−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン： ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．１２（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．００（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。Ｃ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラントルエン（５ｍｌ）中のトリイソプロピルシランチオール（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９４，３５，３２２１．；６８４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％油分散，１４４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後に、得られた溶液に、トルエン（２０ｍｌ）中の（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０７ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の混合物を加え、得られた混合物を８０ ℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、水(５０ｍｌ)中に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９）によって溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色油として標記化合物１．２３ｇ（９６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０−７．２５（４Ｈ，ｍ），３．９７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．００（２４Ｈ，ｍ）。Ｄ．（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、前記の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０−７．２０（４Ｈ，ｍ），４．１９−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．１２−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．００（２４Ｈ，ｍ）。Ｅ．（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（請求の範囲に記載の化合物）エタノール（２０ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイド（１．２１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４ −シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で１５．５時間加熱し、次に冷却し、そして真空条件下で濃縮した。残さを酢酸エチル（１００ｍｌ）中に希釈し、そして水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（２５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色ガム状物として標記化合物１．０１ｇ（９３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５−７．２０（８Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．９７ −３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。Ｆ．（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（請求の範囲に記載の化合物）（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、（２ＳＲ，４ＳＲ）４，−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、前記の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４−７．１８（８Ｈ．ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．２０ −３．８５（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。実施例３０：（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０−７．２０（８Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９８−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．１８（５Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１３．９，１１．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。実施例３１：（２ＳＲ，４ＳＲ）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、(２ＳＲ，４ＳＲ)−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４ −（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５３−７．１８（８Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０７−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．２５（５Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．８，４．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。実旌例３２：（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実旅例３０）のキラル分離（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例３０，１００ｍｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＬＴＤ；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ２×２５ｃｍ，溶離液：ヘキサン／エタノール（ｖ／ｖ，８／２），流速：６ｍｌ／分．，温度：４０℃）上で分離して、（＋）−鏡像体３８ｍｇ〔第１フラクション，（＋）［α］_D＝＋２１°，（Ｃ０．１，メタノール）〕、及び（−）−鏡像体４４ｍｇ（第２フラクション）を得た。実施例３３：４−シアノ−４−［３−［４−（１．２，４−トリアゾール−４− イル）フェニル］チオフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン３−ヨードフェニルアセトニトリル（２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）エーテル（１．５７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及び５０％水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。この混合物を水性６Ｎ−ＨＣｌで中和し、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を水性２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた粗製な固体を収集し、そして冷Ｅｔ₂Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄して、白色固体として標記化合物２．３８ｇ（７６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），４．１４−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９９（２Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−シアノ−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４− （３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いる、（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン調製に関する実施例２９Ｃに記載の手順に従って標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１３−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．１８−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．１６（３Ｈ，ｍ），１．０７（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（１,２,４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランそれぞれ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイド及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−（トリアゾール−４−イル）フェニルアイオダイド及び４−シアノ−４ −（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４ −［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製に関する実施例２９Ｅに記載の手順に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６２（Ｍ⁺）。必要な４−（トリアゾール−４−イル）フェニルアイオダイドの調製を以下に概説する。トルエン（５０ｍｌ）中のジメチルホルマジン（ｆｏｒｍａｚｉｎｅ）ジヒドロクロライド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９６７，１６６４．；５．３８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨードアニリン（５．４８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、還流下で３．５時間加熱した。減圧下で揮発分を除去し、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，３００ｇ;ジクロロメタン中のエタノール０から４％）によって精製し、そしてエタノール（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物から再結晶化処理して針状結晶体として必要な化合物２．６３ｇ（３９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４５（２Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。実施例３４：４−［３−［４−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［３−［４−（１，２，４−トリアゾール− ４−イル）フェニル］チオフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．１２（２Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７３（２Ｈ，ｍ）。実施例３５：４−シアノ−４−［３−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルアイオダイド２−メチルイミダゾールの代わりに３，５−ジメチルピラゾールを用いること以外は、実施例８Ａに記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。Ｂ．４−シアノ−４−［３−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製に関する実施例２９Ｅに記載の手順に従って、４ −（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイド及び（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル−４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルアイオダイド及び４−シアノ− ４−（３−トリイソプロピルシリルチオフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをそれぞれ用いて、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１−７．２３（８Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．１１−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．００（４Ｈ，ｍ）。実施例３６：４−［３−［４−［３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、４−シアノ−４−［３−［４−（３，５−ジメチルピラゾール −１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．５１−７．２１（９Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），３．７８−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．７１（２Ｈ，ｍ）。実施例３７：４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３−ヨードフェニルアセトニトリル（８０％）の代わりに３−メトキシフェニルアセトニトリルを用いること以外は、実施例２５Ａに記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９− ７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１．５Ｈｚ），４．１１−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０４（４Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０℃に冷却した４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３２ｇ，１０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、ボロントリブロマイド（３．１５ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、そして続いて４時間還流下で撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(５０ｍｌ×３) で抽出した。一緒にした有機抽出物を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥( ＭｇＳＯ₄)し、真空条件下で濃縮した。得られた粗製の生成物をイソプロピルエーテルから結晶化して、灰白色固体として標記化合物（１．４３ｇ，６６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ），２．１４−２．０１（４Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランピリジン（５０ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイド（１．２８ｇ，４．５ｍｍｏｌ），４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で加熱し、酸化銅（II）（６３６ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドでろ過し、固形物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、得られた残さを水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ −ＮＨ₂（メルク），１００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離］によって精製して、黄色油として標記化合物（６２０ｍｇ，３８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７，４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．３３−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．１２−６．９８（５Ｈ，ｍ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．００（４Ｈ，ｍ）。実施例３８：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに４−シアノ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）フェノキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．２９−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．０９−６．９５（５Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８９−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０２（２Ｈ，ｍ）。実施例３９：４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピランＡ．４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−シアノ−４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ（１０．７ｍｌ，１０．５ｍｍｏl）の溶液を滴下した。滴下が完了した後に、混合物を同温度で３時間撹拌した。反応混合物にエタノール（１ｍｌ）を慎重に加え、次に、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。水性混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。残さをクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離］で精製して、無色油として所望の生成物（２．６１ｇ，７９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．４０（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，１．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），３．９５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９９（２Ｈ，ｍ）。Ｂ．４−（３−ヨードフェニル）−４−メトキシイミノメチル−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−（３−ヨードフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−カルバルデヒド（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍｌ）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物に溶解し、周囲温度で一晩、一緒に撹拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、得られた残さを１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機層を水(５０ｍｌ) 及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１００ｇ；ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離］によって精製して、淡黄色油として所望の生成物（１．３５ｇ，８３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．７２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．０２（４Ｈ，ｍ）。Ｃ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−４−メトキシイミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３０ｍｌの二首フラスコに、ストッパー、窒素入口、及び磁性撹拌棒を装備させた。ナトリウムシアノボロハイドライド（１３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、窒素でフラッシュした（この工程を２度繰り返した）。次に、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），４−（３−ヨードフェニル）−４−メトキシイミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、及びチオ尿素（２８６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素で３回フラッシュした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を６０℃ で４時間加熱した。室温まで冷却した後に、酸化カルシウム（２１０ｍｇ，３．８ｍｍｏl）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を窒素条件下、室温で１．５時間撹拌し、次に、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイド（７８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）クロライド（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムシアノボロハイドライド（１３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた赤色混合物を窒素条件下、６０℃で４時間加熱し、次に、室温まで冷却した。得られた濃赤色の混合物を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ₂（メルク），５０ｇ；酢酸エチルで溶離］により精製して、無色油として所望の化合物（３８８ｍｇ，３７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４８−７．１６（９Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．９０ −３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．０１（４Ｈ，ｍ）。実施例４０：メチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、過剰量のＨＣｌ−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、その溶液を一晩還流した。減圧下で揮発分を除去し、残さを０．５Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮して、標記化合物（３６０ｍｇ，３５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４７−７．１８（８Ｈ，ｍ），７．０７−６．６０（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８３（２Ｈ，ｍ）。実施例４１：４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒトＡ：［４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノールメチル４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３５９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加え終わった後に、混合物を放置して室温まで加温した。反応混合物に水（１ｍｌ）を慎重に加え、得られた固形物を１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、その水溶液を１Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ₂（メルク），２０ｇ；酢酸エチルで溶離］によって精製して、白色固体として所望の化合物（２３１ｍｇ，６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４５−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．８６−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。Ｂ．４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドジクロロメタン（５ｍｌ）中の［４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−４−イル］メタノール（２３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、スウェルン（Ｓｗｅｒｎ）試薬［１．２ｍｍｏｌ，２当量；ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏ１）溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１４３ｍｇ）溶液を−７８℃で加えることにより調製］に、アルゴン条件下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に、これを放置し、２時間かけて−２０℃まで加温した。反応混合物にトリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。残留油をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂，１００ｇ；ジクロロメタン／エタノール（２０／１）で溶離］によって精製して、白色固体として標記化合物（１７８ｍｇ，７７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．４３（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９８（２Ｈ，ｍ）。実施例４２：４−ヒドロキシイミノメチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１７８ｍｇ，０．４７ｍｍｏl）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。真空条件下で揮発分を除去し、得られた残さを０．１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空条件下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルから再結晶化して、白色固体として標記化合物（１３０ｍｇ，７０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．８０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．２５（１０Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。実施例４３：４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＡ．４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイド４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイドの方法（ＥＰ第４８８６０２Ａ１号公報）と同様の方法により、２−メチルピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５６，２１，９１８．）から標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．１２ −６．１０（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）。Ｂ．４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルピロール−１− イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアイオダイドの代わりに４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルアイオダイドを用いること以外は、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１２−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９９（４Ｈ，ｍ）。実施例４４：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１ −イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに４−シアノ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２６に記載の手順に従って、標記化合物を調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１−６．７４（２Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８２−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．３９（２Ｈ，ｍ），２．３６− ２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── 【要約の続き】ていることができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＣＮ、Ｃ（Ｒ³）＝Ｎ−ＯＲ⁴、ＣＯＯＲ³、ＣＯＲ³、又はＣＳＮＲ³Ｒ⁴；Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ水素又は炭素数１〜４のアルキル］で表わされる新規な化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩。前記の化合物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用であり、また前記の状態の治療用医薬組成物中の有効成分として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．化学式（Ｉ） [式中、Ａｒ¹は、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、及びベンゾイミダゾリル基からなる群から選択され、環窒素原子を介してＸ¹に結合しており、そして場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのある複素環式環基であり；Ｘ¹は、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であり；Ａｒ²は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのあるフェニレン基であり；Ｘ²は、−Ａ−Ｘ−基又は−Ｘ−Ａ−基であり、ここで、Ａは、直接結合、又は炭素数１〜４のアルキレン基であり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、又はスルホニル基であり；Ａｒ³は、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、及びジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのある、フェニレン基、ピリジレン基、チエニレン基、フリレン基、オキサゾリレン基、又はチアゾリレン基であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、それらは一緒になって式−Ｄ¹−Ｚ−Ｄ²−で表される基を形成し、その式で表される基は、その基が結合する炭素原子と一緒になって、原子数３〜８の環を規定するものとし、ここで、Ｄ¹及びＤ²は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｚは、直接結合であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、スルフィニル基、スルホニル基、又はビニレン基であり、しかもＤ¹及びＤ²は、炭素数１〜３のアルキル基で置換されていることができ；そしてＹは、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴基、ＣＮ基、Ｃ（Ｒ³）＝Ｎ−ＯＲ⁴基、ＣＯＯＲ³基、ＣＯＲ³基、又はＣＳＮＲ³Ｒ⁴基であり、ここでＲ³及びＲ⁴は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である]で表わされる化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩。２．Ａｒ³が、場合により置換されていることのあるフェニレン基である請求項１に記載の化合物。３．Ａｒ²が１，４−フェニレン基であり、Ａｒ³が１，３−フェニレン基又は５ −フルオロ−１，３−フェニレン基である請求項２に記載の化合物。４．Ａｒ¹が２−アルキルイミダゾリル基であり、Ｘ¹が直接結合である請求項３に記載の化合物。５．Ｙが、ＣＯＮＨ₂基又はＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃基である請求項４に記載の化合物。６．Ｒ¹及びＲ²が、Ｄ¹−Ｚ−Ｄ²基であり、Ｄ¹及びＤ²がそれぞれエチレン基であり、ＺがＯである請求項５に記載の化合物。７．Ａｒ¹が２−メチルイミダゾリル基であり、Ｘ²がＣＨ₂Ｏ基である請求項６に記載の化合物。８．Ａｒ¹が２−メチルイミダゾリル基であり、Ｘ²がＳである請求項６に記載の化合物。９．Ａｒ¹がピロリル基であり、Ｘ¹がＣＨ₂基であり、Ｘ²がＳであり、そしてＹがＣＯＮＨ₂基である請求項３に記載の化合物。１０．４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン− ４−カルボキサミド；４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；４−［３−［４−（ピロール−１−イルメチル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−４−カルボキサミド；及び４−メトキシイミノメチル−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択した請求項１に記載の化合物。１１．治療に有効な量の請求項１の化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物のアレルギー又は炎症状態の治療用医薬組成物。１２．治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を必要とする医学的状態を治療する方法。１３．医学的状態がアレルギー又は炎症状態である、請求項１２に記載の方法。