KR100239930B1 - 5-리폭시게나제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-리폭시게나제 효소를 저해하는 능력을 갖는 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00126
상기식에서,
Ar1은 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로사이클 잔기이고, 이는 고리의 질소 원자를 통해 X1에 결합되고, 또한 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬 등으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
X1은 직접 결합 또는 C1-C4알킬렌이고;
Ar2는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노 등으로 임의로 치환된 페닐렌이고;
X2는 -A-X- 또는 -X-A-(여기서 A는 직접 결합 또는 C1-C4알킬렌이고 X는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이다)이고;
Ar3는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬 등으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐렌, 피리딜렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 옥사졸릴렌 또는 티아졸릴렌이고;
R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이거나, 함께 화학식 -D1-Z-D2-의 그룹(이 그룹은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 8개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, D1및 D2는 C1-C4알킬렌이고 Z는 직접 결합 또는 옥소, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 비닐렌이고, D1및 D2는 C1-C3알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하고;
Y는 CONR3R4, CN, C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3또는 CSNR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 H 또는 C1-C4알킬이다)이다. 상기 화합물은 포유동물의 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료 및 완화에 유용하고 상기 상태의 치료를 위한 약학 조성물에서 활성 성분으로서 유용하다.

Description

5-리폭시게나제 저해제{5-LIPOXYGENASE INHIBITORS}
아라키돈산은 생물학적으로 활성이 있는 몇몇 군의 내생 대사산물의 생물학적 전구체라고 알려져 있다. 아라키돈산 대사의 첫 번째 단계는 포스포리파제 A2의 작용에 의해 인지질막에서 아라키돈산이 방출되는 것이다. 이어서 아라키돈산은 사이클로옥시게나제에 의해 대사되어 프로스타사이클린을 비롯한 프로스타글란딘 및 트롬복산을 생성시키거나 리폭시게나제에 의해 대사되어 류코트리엔으로 전환될 수 있는 하이드로퍼옥시 지방산을 생성시킨다.
류코트리엔은 종종 나노몰(nanomol) 또는 피코몰(picomol)의 농도에서 매우 다양한 생물학적 효과를 나타내는 극히 잠재적인 물질이다. 펩티도류코트리엔(LTC4, LTD4, LTE4)은 중요한 기관지수축제 및 혈관수축제이므로, 모세혈관 침투성을 증가시킴으로써 혈장의 혈관외유출을 야기시킨다. LTB4는 잠재적인 화학주성 물질이고, 백혈구의 유입을 촉진함으로써 염증 부위에서 백혈구가 후속적으로 분해되도록 한다. 류코트리엔의 병태생리학적 역할은 천식 및 이와 연관된 기도 폐색 질환, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염 및 통풍, 건선 및 아토피성 피부염, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 염증성 장 질환(예를 들면 크론병), 내독소 쇼크, 죽상동맥경화증 및 심혈관 장애(예를 들면 허혈로 인한 심근 손상) 및 사구체 신염을 포함하는 많은 인간의 질환 상태와 밀접한 관계가 있다. 리폭시게나제의 작용을 저해하는 많은 약제가 급성 및 만성 염증 상태를 치료하는데 상당한 치료 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.
리폭시게나제 저해제에 대한 논문을 재고하려면 문헌[H.Masamune 및 L.S.Melvin, Sr.저; Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp 71-80(Academic)]을 참조하도록 한다. 더욱 근래에, 리폭시게나제 저해제에 대한 추가의 예가 EP 0 462 830 A2, EP 0 505 122 A1 및 EP 0 540 165 A1에 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기식에서,
Ar1은 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클 잔기이고, 이는 고리의 질소 원자를 통해 X1에 결합되고, 또한 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로-치환된 알킬, C1-C4할로-치환된 알콕시, C1-C4알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
X1은 직접 결합 또는 C1-C4알킬렌이고;
Ar2는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로-치환된 알킬 및 C1-C4할로-치환된 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐렌이고;
X2는 -A-X- 또는 -X-A-(여기서 A는 직접 결합 또는 C1-C4알킬렌이고 X는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이다)이고;
Ar3는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로-치환된 알킬, C1-C4할로-치환된 알콕시, C1-C4알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐렌, 피리딜렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 옥사졸릴렌 또는 티아졸릴렌이고;
R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이거나, 함께 화학식 -D1-Z-D2-의 그룹(이 그룹은 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 8개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, D1및 D2는 C1-C4알킬렌이고 Z는 직접 결합 또는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 비닐렌이고, D1및 D2는 C1-C3알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하고;
Y는 CONR3R4, CN, C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3또는 CSNR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 H 또는 C1-C4알킬이다)이다.
C1-C4할로-치환된 알킬은 바람직하게는 트리플루오로메틸이고, C1-C4할로-치환된 알콕시는 바람직하게는 트리플루오로메톡시이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 Ar2가 1,4-페닐렌이고 Ar3가 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌인 화학식 I의 화합물로 이루어져 있다. 상기 바람직한 그룹중에서, 특히 바람직한 화합물은 (1) Ar1이 2-알킬이미다졸릴이고 X1이 직접 결합이고 Y가 CONH2인 화합물 및 (2) Ar1이 피롤릴이고 X1이 CH2이고 Y가 CONH2인 화합물이다.
상기 화합물은 포유동물의 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료 또는 완화에 유용하고 상기 상태의 치료를 위한 약학 조성물에서 활성 성분으로서 유용하다.
본 발명의 바람직한 개개의 화합물은 다음과 같다:
4-[5-플루오로-(3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
(2SR, 4RS)-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드; 및
4-메톡시이미노메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란.
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 리폭시게나제의 작용을 억제하며 포유동물의 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료 또는 완화에 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 반응식 I에 요약된 반응에 따라 제조한다. 달리 언급이 없는 한, 반응식 및 설명중 Ar1, X1, Ar2, X2, Ar3, R1, R2및 Y는 앞에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00002
한 실시태양에서는, 반응식 1에 요약해 놓은 바와 같이, 바람직하게는 적합한 염기의 존재하에서 Q가 대체가능한 그룹인 화학식 II(또는 화학식 V)의 화합물을 화학식 III(또는 화학식 IV)의 화합물과 커플링시킨다. 적합한 대체가능한 그룹 Q는 예를 들면 할로 또는 설포닐옥시 그룹이고, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이고, 이들은 모두 종래의 방법에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 커플링 반응에 바람직한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염 또는 수소화물, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민이다. 바람직한 반응 불활성 용매에는 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이나, 경우에 따라서는 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수시간 내지 수일이다. 통상적으로 반응을 적합한 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 산화 제 1 구리, 요오드화 제 1 구리, 브롬화 제 1 구리 또는 염화 제 1 구리의 존재하에서 수행할 수 있다.
다른 방법으로는, Q가 하이드록시 그룹이고 A가 C1-C4알킬렌, 예를 들면 메틸렌인 화학식 II(또는 화학식 V)의 화합물을 미쯔노부 반응 조건하에서 화학식 III(또는 화학식 IV)의 화합물과 커플링시킨다. 적합한 축합제는 예를 들면 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀이고, 바람직한 반응 불활성 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔이다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 실온이고, 경우에 따라서는 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 수분 내지 수시간이다.
Figure pct00003
또다른 실시태양에서는(반응식 2), 바람직하게는 적합한 염기의 존재하에서 Q가 대체가능한 그룹인 화학식 II(또는 화학식 V)의 화합물을 R5, R6및 R7이 독립적으로 C1-C4알킬과 같은 적합한 알킬이거나 페닐 그룹과 같은 아릴이고 M이 실리콘 또는 주석(IV)이고 바람직하게는 실리콘인 화학식 VI(또는 화학식 VII)의 화합물과 커플링시킨다. 적합한 대체가능한 그룹 Q는 예를 들면 할로 또는 설포닐옥시 그룹이고, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이고, 이들은 모두 종래의 방법에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 적합한 -MR5R6R7그룹은 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹이고, 바람직하게는 트리이소프로필실릴 또는 트리부틸스타닐이고, 이들은 모두 종래의 방법에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 커플링 반응에 바람직한 염기는 예를 들면, 소디움 에톡사이드, 소디움 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 불화나트륨, 불화칼륨 또는 불화세슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드 또는 할로겐화물, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 4급 암모늄염이다. 바람직한 반응 불활성 용매에는 예를 들면, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이나, 경우에 따라서는 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 수일이다. 통상적으로 반응을 적합한 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 등의 존재하에서 수행할 수 있다(문헌[Tetrahedron Lett., 1994, 3225-3226]을 참조).
다른 방법으로는, 또다른 실시태양에서, X가 티오인 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 요약해놓은 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 티오우레아 및 적합한 촉매(예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) 또는 동일반응계에서 생성된 니켈(0) 촉매(예를 들면 비스(트리에틸포스핀)니켈(II) 클로라이드) 및 적합한 환원제(예를 들면 소디움 시아노보로하이드라이드) 등의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물을 Q가 대체가능한 그룹인 화학식 IX의 화합물과 커플링시킨다(문헌[Chem.Lett.1986,1379-1380]을 참조). 적합한 대체가능한 그룹 Q는 예를 들면 할로 또는 설포닐옥시 그룹이고, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이고, 이들은 모두 종래의 방법에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 적합한 반응 불활성 용매에는 예를 들면, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이나, 경우에 따라서는 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 수일이다.
X가 설피닐 또는 설포닐 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 X가 티오인 화학식 I의 화합물을 종래의 방법에 의해 산화시킬 수 있다. 적합한 산화제는 예를 들면 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼옥시아세트산과 같은 과산, 포타슘 퍼옥시모노설페이트 등과 같은 알칼리 금속 퍼옥시설페이트이다. 바람직한 반응 불활성 용매에는 예를 들면 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 물이 포함된다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 실온이나, 경우에 따라서는 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 수시간이다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 출발 물질을 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 종래 방법에 의해 통상적으로 수득할 수 있다. 상기 출발 물질의 제조 방법은 단지 예시할 목적으로 첨부된 비제한적인 실시예에 기술되어 있다. 다른 방법으로는, 출발 물질을 이후 기술될 방법과 유사한 방법 또는 변형된 방법에 의해 수득할 수 있다.
전술된 일반적 합성 방법에 기술되고 본원의 실험 실시예에서 예시된 생성물들을 표준 방법에 의해 단리시킬 수 있고 증류, 재결정화 및 크로마토그래피 기법과 같은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 정제시킬 수 있다.
하나이상의 비대칭 중심을 갖는 본 발명의 화합물들은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 개개의 입체이성질체 및 그들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되며 다양한 이성질체들을 표준 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물들을 표준 분리 방법에 의해 개개의 거울상이성질체로서 분리시킬 수 있다. 개개의 부분입체이성질체들을 입체선택적 합성 방법에 의해 수득하거나, 분별결정법 또는 크로마토그래피 기법에 의해 혼합물을 분리시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 무기산 및 유기산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디에틸 에테르 또는 그의 혼합물중에서 수성 용매중에서 본 발명의 화합물을 선택된 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 본 발명의 신규한 화합물의 약학적으로 허용되는 산염을 용이하게 제조할 수 있다. 이어서 침전시키거나 용매를 조심스럽게 증발시킴으로써 바람직한 고체 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 전술된 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 아세트산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 말레산염, 글루콘산염, 사카르산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))와 같은 무독성 부가 염을 형성하는 산이다.
산성 그룹을 추가로 갖는 본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 이들 염을 모두 통상적인 기법에 의해 제조한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 사용되는 염기는 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 특정 무독성 염기 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도되는 염이 포함된다. 전술된 화합물을 목적하는 약학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후 그 결과 수득된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로써 상기 염들을 용이하게 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 산성 화합물의 저급 알칸산 용액을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드와 혼합한 후 그 결과 수득된 용액을 전술된 바와 동일한 방법으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수도 있다. 어떤 경우에서도, 반응을 완전히 종결시키고 목적하는 최종 생성물의 수율을 최대로 하기 위해서는 시약을 화학양론적인 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 5-리폭시게나제 효소의 활성을 저해한다. 상기 저해 효과는 래트 복강(RPC) 상재 세포(문헌[Japanese Journal of Inflammation: 1987, 7, 145-150]을 참조) 및 헤파린화된 인간 전혈(HWB)(문헌[Br.J.of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118]을 참조)을 사용하는 시험관내 분석(상기 분석은 둘다 화합물이 아라키돈산의 대사에 미치는 효과를 결정한다)에 의해 증명될 수 있다. 전술된 분석에서 시험된 하기 실시예 화합물들 모두가 리폭시게나제 활성 저해 효능을 가짐이 밝혀졌다. 몇몇 바람직한 화합물은 리폭시게나제 활성에 대해 0.01 내지 1μM의 범위의 낮은 IC50값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 리폭시게나제 효소 저해 활성을 갖기 때문에 포유동물, 특히 인간의 아라키돈산으로부터 생성된 내생 대사산물에 의해 유도되는 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 아라키돈산 대사산물의 축적이 원인이 되는 질병 상태, 예를 들면 알레르기성 기관지 천식, 피부 질환, 류마티스성 관절염 및 골관절염의 예방 및 치료에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 인간의 염증성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
전술된 다양한 상태의 치료를 위해서는, 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간에게 단독으로 투여하거나 바람직하게는 표준 약학 실시에 따른 약학 조성물중의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여한다. 화합물을 종래의 방법으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있다.
화합물을 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위해 투여하는 경우, 경구 투여량은 1회 또는 분할 투여시 치료받을 환자의 체중 1㎏당 1일 약 0.1 내지 10㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 4㎎이다. 비경구 투여를 해야 할 경우, 효과적인 투여량은 치료받을 환자의 체중 1㎏당 1일 약 0.05 내지 5㎎이다. 몇몇 경우에서는 상기 한계량 외의 투여량이 필요할 수도 있는데, 왜냐하면 투여량은 개개 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐만 아니라 환자의 중증도 및 투여되는 특정 화합물의 역가에 따라 달라지기 때문이다.
경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들면, 정제, 분말, 함당정제, 시럽 또는 캡슐의 형태 또는 수용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산 마그네슘과 같은 추가의 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이다. 경구 투여에 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라서, 특정 감미제 및/또는 향미제를 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여를 위해서는, 활성 성분의 멸균 용액을 제조하고 통상적으로 용액의 pH를 적합하게 조정하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여를 위해서는, 제제가 등장성이 되도록 용질의 총 농도를 조절해야 한다.
또한, 특히 천식의 치료를 위해서는, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 인간에게 흡입 투여할 수 있다. 이 목적을 위해서는, 본 발명의 화합물을 표준 약학 실시에 따라 스프레이 또는 연무제로서 투여한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적인 내용에 국한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 달리 언급이 없는 한 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 270MHz에서 측정하고 피크의 위치를 테트라메틸실란으로부터 아래쪽으로 ppm(백만분의 일)으로서 나타내었다. 피크의 형태를 하기와 같이 표시하였다: s-단일선, d-이중선, t-삼중선, m- 다중선 및 br-넓은 선.
실시예 1
1-[3-플루오로-5-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드
A. 에틸 1-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트
1,4-디브로모부탄 대신 비스-(2-클로로에틸)에테르를 사용한다는 것을 제외하고 에틸 4-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제조 방법에 따라 에틸 3-벤질옥시-5-플루오로페닐아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00005
B. 에틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트
에틸 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제조 방법에 따라 에틸 1-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)-사이클로펜탄-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00006
C. 에틸 1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜탄-1-카복실레이트(특허청구된 화합물)
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(실시예 2)의 제조 방법에 따라 에틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-사이클로펜탄-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00007
D. 1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(실시예 5)의 제조 방법에 따라 에틸 1-[3-플루오로-5-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜탄-1-카복실레이트로부터 목적 화합물을 제조하였다.
Figure pct00008
실시예 2
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
A. 에틸 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤조에이트
무수 DMSO(1.5ℓ)중 2-메틸이미다졸(50g, 0.6mol), 에틸 4-플루오로벤조에이트(100g, 0.6mol) 및 탄산칼륨(415g, 3mol)의 혼합물을 질소 대기하에서 120℃에서 66시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 물(1ℓ)에 붓고 Et2O(750㎖×2)로 추출하였다. 유기상을 물(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(47g, 33%)을 황색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00009
B. 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 알콜
질소 대기하에서 -75℃로 냉각시킨 무수 CH2Cl2(1ℓ)중 에틸 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤조에이트(46g, 0.2mol)의 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(540㎖, 헥산중 0.93M)를 30분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 상온으로 서서히 가온하였다. 5시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 메탄올(30㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 로첼염(Rocheelle's salt)(500㎖)의 30% 수용액을 첨가하고 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 불용성 물질(본질적으로 생성물임)을 여과에 의해 제거하고 유기상을 분리시키고 물(500㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 그 결과 수득된 고체를 합한 것을 에탄올(약 300㎖)로부터 재결정화시켜 표제 화합물(35.6g, 95%)을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00010
C. 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 클로라이드 하이드로클로라이드
SOCl2(5㎖)중 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 알콜(1.28g, 6.8mmol)을 주위 온도에서 30분동안 교반한 후 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 그 결과 수득된 조 생성물을 최소량의 무수 Et2O로 세척하고 진공중에서 건조시켜 표제 화합물(1.65g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00011
D. 디에틸 3-벤질옥시-5-플루오로페닐말로네이트
질소 대기하에서 0℃에서 디옥산(1ℓ)중 디에틸 말로네이트(110.2g, 688mmol)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(27.5g, 688mmol, 광유중 60% 분산액)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 0℃에서 20분동안 교반하고 실온에서 80분동안 교반한 후, 브롬화 제 1 구리(98.7g, 688mmol) 및 디옥산(100㎖)중 3-벤질옥시-5-플루오로페닐브로마이드(문헌[J.Med.Chem., 1992, 35, 2600]을 참조)(96.7g, 344mmol)의 용액을 첨가하고, 그 결과 수득된 현탁액을 4.5시간동안 교반시키면서 가열 환류하였다. 0℃에서 6N 염화수소(120㎖)를 첨가하면서 반응을 종결시키고 물(1ℓ)로 희석시키고 n-헥산(3×700㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물(2×500㎖), 포화 중탄산나트륨(500㎖), 물(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 감압하에서 농축시켜 147.5g의 조 생성물을 황갈색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(1.7㎏); n-헥산중 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트의 비율이 5%로부터 20%로 증가함)로 용리)시켜 정제하여 60.8g의 표제 화합물과 디에틸 말로네이트의 1:1 혼합물을 무색 액체로서 수득하였다. 표제 화합물의 수율을 34%였다.
Figure pct00012
E. 에틸 3-벤질옥시-5-플루오로페닐아세테이트
디에틸 3-벤질옥시-5-플루오로페닐말로네이트 및 디에틸 말로네이트(약 1:1.2, 1.0g)의 상기 혼합물과 DMSO(10㎖), 물(0.1ml) 및 LiCl(346㎎)의 혼합물을 자기 교반기 및 냉각기가 장착된 50㎖ 환저 플라스크에 넣었다. 혼합물을 5시간동안 가열 환류하였다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 전부를 n-헥산(2×50㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 283㎎(57%)의 에틸 3-벤질옥시-5-플루오로-페닐아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00013
F. 에틸 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
실온에서 DMF(300㎖)중 에틸 3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐아세테이트(17.5g, 61mmol) 및 15-크라운-5(1.32g, 6mmol)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(5.37g, 134mmol, 광유중 60% 분산액)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 25분동안 교반한 후, 요오드화 나트륨(1.32g, 6mmol) 및 비스(2-클로로에틸)에테르(9.14g, 61mmol)를 첨가하였다. 1일 후 혼합물을 0.5N 염화수소(500㎖)로 희석시키고 에테르(3×500㎖)로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물(500㎖), 포화 중탄산나트륨(500㎖), 물(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 감압하에서 농축시켜 26.15g의 조 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(1㎏); n-헥산중 20% 에틸 아세테이트로 용리)시켜 표제 화합물을 무색 액체(12.7g, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00014
G. 에틸 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
에탄올(100㎖)중 에틸 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(2.70g, 7.5mmol) 및 10% 활성 탄소상 팔라듐(0.27g)의 혼합물을 수소 대기하에서 3.25시간동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 표제 화합물을 무색 액체(2.01g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00015
H. 에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
DMF(30㎖)중 에틸 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드 로-2H-피란-4-카복실레이트(2.01g, 7.5mmol), 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 클로라이드 하이드로클로라이드(1.82g, 7.5mmol) 및 탄산칼륨(5.18g, 37.5mmol)의 교반되는 혼합물을 100℃에서 1.33시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물(2:1, 200㎖)로 희석시키고, 물(4×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 농축시켜 3.38g의 조 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 이소프로필 에테르(25㎖) 및 에틸 아세테이트(2㎖)의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.22g, 68%)을 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 3
4-아세틸-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
에테르(150㎖)중 에틸 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(1.54g, 4.3mmol)의 교반되는 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.16g, 4.3mmol)를 3번으로 나누어 첨가하였다. 그 결과 수득된 현탁액을 질소 대기하에서 실온에서 20분동안 교반하였다. 포화 수성 황산나트륨을 첨가함으로써 과량의 하이드라이드를 분해시켰다. 혼합물을 10% 수성 황산(100㎖)으로 희석시키고 유기층을 분리시켰다. 에테르성 층을 물(100㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 농축 건조시켜 표제 화합물(1.28g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
B. 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-4-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
실온에서 질소 대기하에서 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(70㎎, 0.2mmol)을 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(1.28g, 4.0mmol), N-메틸모폴린 N-옥사이드(0.70g, 6.0mmol) 및 분말 3Å 분자체(2.0g)의 교반되는 혼합물에 한번에 첨가하였다. 20분 후, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(30㎎, 0.085mmol) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(0.30g, 2.6mmol)를 첨가하고 30분동안 계속 교반하였다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔(110g); n-헥산중 25% 에틸 아세테이트로 용리)시켜 표제 화합물을 무색 액체(1.08g, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00018
C. 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-4-(1-하이드록시에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
실온에서 질소 대기하에서 THF(16㎖)중 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-4-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(1.08g, 3.4mmol)의 교반되는 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드의 0.96M(5.3㎖, 5.1mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄(40㎖)으로 희석시키고, 디클로로메탄(2×40㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합한 것을 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 농축 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(150g); n-헥산중 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트의 비율이 40%로부터 60%로 증가함)로 용리)시켜 표제 화합물을 무색 액체(0.71g, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00019
D. 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-4-(1-하이드록시에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
실시예 2G에서 에틸 4-[5-플루오로-3-하이드록시페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제조에 대하여 기술된 방법에 따라 4-(1-하이드록시에틸)-4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00020
E. 4-아세틸-4-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
실시예 3B에서 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-4-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란의 제조에 대하여 기술된 방법에 따라 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-4-(1-하이드록시에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00021
F. 4-아세틸-4-[5-플루오로-[3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
실시예 2H에서 에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제조에 대하여 기술된 방법에 따라 에틸 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-4-(1-하이드록시에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 4
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(실시예 2)(1.10g, 25mmol), 수산화리튬의 수용액(0.13g, 30mmol, 5㎖), 메탄올(15㎖) 및 THF(15㎖)의 교반되는 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N 염화수소로 중화시켰다. 휘발물을 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 물(20㎖)과 인산 완충액(pH=7, 5㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 30분동안 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한 후 에테르로 세척하고, 진공하에서 80℃에서 14시간동안 일정 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.98g, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 5
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
0℃에서 질소 대기하에서 디클로로메탄(20㎖)중 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(616㎎, 1.5mmol)의 교반되는 현탁액에 옥살릴 클로라이드(419㎎, 3.3mmol)를 첨가하였다. 그 결과 수득된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 그 결과 수득된 백색 현탁액을 농축 건조시키고 잔여물을 교반중인 암모니아 수용액(26%, 20㎖)에 첨가하였다. 실온에서 70분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고 진공하에서 80℃에서 밤새 일정 중량을 갖도록 건조시켜 표제 화합물(337㎎, 54%)을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 6
N,N-디메틸-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
0℃에서 THF(50㎖)중 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(100㎎, 0.24mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(98㎎, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(253㎎, 2.5mmol)의 교반되는 현탁액에 디에틸 시아노포스포네이트(44㎎, 0.27mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(50g); 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄중 5% 메탄올의 다단계 구배액으로 용리)시켜 정제하여 117㎎의 조 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다. 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물(51㎎, 50%)을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 7
4-시아노-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-시아노-4-(3-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
에틸 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 (3-메톡시페닐)아세토니트릴을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 2F에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00026
B. 4-시아노-4-(3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
메틸 1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)시아노펜트-3-엔-1-카복실레이트 대신에 4-시아노-4-(3-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 20B에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00027
C. 4-시아노-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-시아노-4-(3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질클로라이드와 반응시켜 실시예 2H에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수율 38%로 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 8
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
A. 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐요오다이드
DMF(500㎖)중 2-메틸이미다졸(13.6g, 165mmol)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(6.60g, 165mmol, 광유중 60% 분산액)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 그 결과 수득된 백색 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하고, 4-플루오로요오도벤젠(33.3g, 150mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 16시간 후, DMF 원액을 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-톨루엔의 혼합물(2:1, 500㎖)과 물(250㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 물(250㎖)로 세척하였다. 생성물을 10% 수성 염화수소(2×200㎖)로 추출하고 수성 추출물을 합한 것을 30% 수성 염화칼륨으로 중화시켰다. 그 결과 수득된 현탁액을 에틸 아세테이트-톨루엔의 혼합물(2:1, 3×250㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 물(2×250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 농축 건조시켰다. 잔여물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체(21.9g, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00029
B. 에틸 4-(3-브로모페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
실온에서 DMF(1ℓ)중 에틸 3-브로모페닐아세테이트(문헌[Guenther, O. 등 저, Chem.Ber., 1967, 100, 425]을 참조)(41.3g, 170mmol)와 15-크라운-5(3.74g, 17mmol)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(14.8g, 370mmol, 광유중 60% 분산액)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 40분동안 교반한 후, 요오드화 나트륨(25.5g, 170mmol) 및 비스(2-클로로에틸)에테르(30.4g, 210mmol)를 첨가하였다. 10.5시간 후, DMF 원액을 감압하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔여물에 에틸 아세테이트-톨루엔의 혼합물(1:1, 500㎖)을 붓고 이를 0.5N 염화수소(500㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트-톨루엔의 혼합물(1:1, 2×500㎖)로 추출하고, 추출물을 합한 것을 물(250㎖), 포화 중탄산나트륨(250㎖), 물(2×500㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에서 농축 건조시켜 56.8g의 조 생성물을 오렌지색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(700g); n-헥산중 15% 에틸 아세테이트로 용리시킨 후 n-헥산중 20% 에틸 아세테이트로 용리)시켜 표제 화합물을 황색 액체(36.5g, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00030
C. 4-(3-브로모페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
에틸 4-(3-브로모페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (36.5g, 117mmol), 수산화리튬 수용액(6.14g, 146mmol, 50㎖), 메탄올(150㎖) 및 THF(150㎖)의 교반되는 혼합물을 1일동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에테르(100㎖)와 수산화칼륨 10% 수용액(300㎖) 사이에 분배시켰다. 에테르성 층을 분리시키고, 수산화칼륨 10% 수용액(2×100㎖)으로 추출하고 폐기시켰다. 수성 추출물을 합한 것을 진한 염화수소로 산성화시키고 그 결과 수득된 백색 침전을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고 진공하에서 80℃에서 일정 중량을 갖도록 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(26.4g, 79%)로서 수득하였다.
Figure pct00031
D. 메틸 4-(3-메틸설피닐페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
질소대기하에서 -78℃에서 THF(650㎖)중 4-(3-브로모페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(19.1g, 67mmol)의 교반되는 용액에 n-부틸리튬(n-헥산 용액중 1.60M, 100㎖, 160mmol)의 용액을 첨가하였다. 45분 후, THF(50㎖)중 디메틸 디설파이드(8.84g, 94mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 70분동안 교반한 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 그 결과 수득된 현탁액에 2N 염화수소(500㎖)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출시키고 유기층을 합한 것을 물(4×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척시키고, 건조시키고(황산 마그네슘) 농축 건조시켰다.
잔여물(21.5g)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 10% 메탄올성 염화수소(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 13시간동안 교반시키면서 가열 환류시켰다. 추가의 10% 메탄올성 염화수소(100㎖)를 첨가한 후, 추가의 7시간동안 계속 가열하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시키고, 물(2×250㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(250㎖), 물(250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하였다. 수성층을 합하고 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출하였다. 유기층을 합한 것을 건조시키고(황산 마그네슘) 농축 건조시켰다.
상기 생성물(17.9g)을 메탄올(200㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 물(200㎖)중 소디움 페리오데이트(16.0g, 75mmol)의 용액을 첨가하고 그 결과 수득된 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석시키고 디클로로메탄(200㎖) 및 디클로로메탄중 10% 메탄올(3×200㎖)로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 농축 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(700g); 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 액체(12.2g, 64%)로서 수득하고, 이를 정치시켜 응고시켰다.
Figure pct00032
E. 메틸 4-(3-머캅토페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
메틸 4-(3-메틸설피닐페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (12.2g, 43mmol)를 트리플루오로아세트산 무수물(50㎖)에 용해시키고 30분동안 가열 환류시켰다. 휘발물을 증발에 의해 제거하고 잔여물을 메틸 알콜(100㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(100㎖)을 5분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 농축 건조시켜 조 표제 화합물을 연한 흑색 액체로서 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00033
F. 에틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(특허청구된 화합물)
무수 에탄올(20㎖)중 메틸 4-(3-머캅토페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(1.04g, 3.5mmol), 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐요오다이드 (0.89g, 3.5mmol), 소디움 t-부톡사이드(673㎎, 7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(162㎎, 0.14mmol)의 용액을 밤새 교반하면서 가열 환류하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합한 것을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 농축 건조시켜 1.09g의 조 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(50g); 디클로로메탄중 메탄올(메탄올의 비율이 0%에서 4%로 증가함)로 용리)에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.90g)을 수득하였다.
Figure pct00034
G. 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피 란-4-카복실산(특허청구된 화합물)
테트라하이드로푸란(20㎖)과 메탄올(20㎖)의 혼합물중 상기와 같이 수득된 에틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 용액에 수산화리튬의 수용액(0.42g, 10mmol)을 첨가하고 혼합물을 교반시키면서 11시간동안 가열 환류하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시키고 에테르성 층을 1N 수성 수산화칼륨(2×50㎖)으로 추출하였다. 수성층을 합한 것을 1N 수성 염화수소 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 여과에 의해 침전을 회수하고, 물로 세척하고, 진공하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물(488㎎, 메틸 4-(3-메틸설피닐페닐)-3,4,5,6-2H-테트라하이드로피란-4-카복실레이트로부터 35%)을 수득하였다.
Figure pct00035
H. 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피 란-4-카복사미드
0℃에서 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(217㎎, 0.55mmol)의 교반되는 현탁액에 옥살릴 클로라이드(254㎎, 2.0mmol)를 첨가하였다. 그 결과 수득된 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후 실온에서 20분동안 교반하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 교반중인 암모니아 용액(30㎖)에 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 침전을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고 진공하에서 80℃에서 일정 중량을 갖도록 건조시켜 표제 화합물(207㎎, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 9
4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
A. 에틸 4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(특허청구된 화합물)
실시예 8F에서 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드 대신에 4-(피롤-1-일메틸)페닐요오다이드(EP 488 602 A1)를 사용해서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00037
B. 4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(특허청구된 화합물)
실시예 8G에서 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 에틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 에틸 4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 사용해서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00038
C. 4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
디클로로메탄(20㎖)중 4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(0.36g, 0.93mmol),중탄산암모늄(0.44g, 5.58mmol) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(0.28g, 1.12mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 산이 소모될때까지 중탄산암모늄 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고 물(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 차가운 1N 염산(50㎖), 물(50㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(5㎖), 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(황산 마그네슘), 농축 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(198㎎, 54%)을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 10
N-메틸-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
수성 암모니아 대신에 수성 메틸아민(40%)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 과량의 메틸 아민을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 물(100㎖)로 희석시키고 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 건조시키고(황산 마그네슘) 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 미세한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 11
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-티오카복사미드
THF(10㎖)중 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(실시예 5)의 교반중인 용액에 포스포러스 펜타설파이드(236㎎, 0.53mmol) 및 중탄산나트륨(176㎎, 2.1mmol)을 첨가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 40℃에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 잔여물에 물(100㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (2×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(LiChropprep-NH2)시켜 정제한 후 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 용리시키는 p-TLC에 의해 정제하여 38㎎의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 12
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-티오카복사미드
A. 4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐요오다이드
아세토니트릴(100㎖)중 2-메틸이미다졸(0.66g, 8.0mmol), 4-요오도벤질 브로마이드(문헌[J.Am.Chem.Soc, 1949, 71, 3360]을 참조)(2.38g, 8.0mmol) 및 탄산칼륨(2.21g, 16mmol)의 혼합물을 15시간동안 교반시키면서 환류시켰다. 냉각시킨 후, 침전을 여과하여 제거하고 여액을 진공 건조시켰다. 잔여물을 에테르(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 에테르성 층을 분리시키고, 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 (50g); 디클로로메탄중 메탄올(메탄올의 비율이 0%에서 5%로 증가함)로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.05g, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00042
B. 에틸 4-[3-[4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(특허청구된 화합물)
실시예 8E의 에틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐요오다이드 대신에 4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-페닐요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
C. 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(특허청구된 화합물)
실시예 8G의 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 에틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 에틸 4-[3-[4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
D. 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
실시예 9C의 4-[3-[4-[(피롤-1-일)메틸]페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 대신에 4-[3-[4- (2-메틸이미다졸-1-일-메틸]페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 13
1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로헥산-1-카복사미드
A. 에틸 1-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트
비스(2-클로로에틸)에테르 대신에 1,5-디브로모펜탄을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 2F의 방법에 따라 에틸 3-벤질옥시-5-플루오로페닐아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00046
B. 에틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 2G에 기술된 방법에 따라 에틸 1-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)-사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00047
C. 에틸 1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로헥산-1-카복실레이트(특허청구된 화합물)
실시예 2H에 기술된 방법에 따라 에틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00048
D. 1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로헥산-1-카복사미드
실시예 5에 기술된 방법에 따라 에틸 1-[3-플루오로-5-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00049
실시예 14
1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜트-3-엔-1-카복사미드
A. 메틸 5-플루오로-3-메톡시페닐아세테이트
실온에서 DMF(30㎖)중 메틸 5-플루오로-3-하이드록시페닐아세테이트(3.3g, 15.7mmol) 및 탄산칼륨(1.82g, 50mmol)의 교반중인 혼합물에 메틸 요오다이드(1.82g, 50mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(150g); 헥산/에틸 아세테이트(10/1)로 용리)시켜 정제하여 495㎎(55%)의 메틸 5-플루오로-3-메톡시페닐아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00050
B. 메틸 1-(3-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트
-30℃에서 THF(10㎖)중 메틸 5-플루오로-3-메톡시페닐아세테이트(708㎎, 3.6mmol)의 교반중인 용액에 THF(4.0㎖, 4.0mmol)중 포타슘 t-부톡사이드의 1.0M 용액을 0.25시간에 걸쳐 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간동안 교반한 후, THF(2㎖)중 시스-1,4-디클로로부트-2-엔(526㎎, 4.0mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 THF(4.0㎖, 4.0mmol)중 포타슘 t-부톡사이드의 1.0M 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가함으로써 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2(150g); 헥산/에틸 아세테이트(20/1)로 용리)에 의해 정제하여 495㎎(55%)의 메틸 1-(5-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00051
C. 메틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트
-78℃에서 무수 디클로로메탄(10㎖)중 메틸 1-(5-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트(495㎎, 2.0mmol)의 교반중인 용액에 디클로로메탄(10㎖, 10mmol)중 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시키고 그 결과 얻은 혼합물을 1.0N 수성 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(5㎖) 및 톨루엔(15㎖)의 혼합물에 용해시키고 헥산(2㎖, 4mmol)중 트리메틸실릴디아조메탄의 2.0M 용액을 상온에서 교반시키면서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합한 것을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 그 결과 얻은 오일을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(150g); 헥산/에틸 아세테이트(4/1)로 용리)시켜 정제하여 407㎎(87%)의 메틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00052
D. 1-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜트-3-엔-1-카복사미드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(실시예 5)의 제조에 기술된 바와 같이 메틸 1-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00053
실시예 15
4-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
A. 4-(3-벤질옥시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 에틸 4-(3-벤질옥시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(EP 462830 A2)를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 4에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00054
B. 4-(3-벤질옥시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 대신에 4-(3-벤질옥시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 5에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00055
C. 4-(3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
에틸 4-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 4-(3-벤질옥시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 2G에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00056
D. 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피 란-4-카복사미드
실시예 2H에 기술된 방법에 따라 4-(3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드를 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00057
실시예 16
1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드
A. 에틸 1-[3-벤질옥시페닐]사이클로펜탄-1-카복실레이트
비스(2-클로로에틸)에테르 대신에 에틸 1,4-디브로모부탄을 사용하고 에틸 3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐아세테이트 대신에 3-벤질옥시페닐아세테이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 2F에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00058
B. 1-[3-벤질옥시페닐]사이클로펜탄-1-카복실산
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 에틸 1-[3-벤질옥시페닐]사이클로펜탄-1-카복실레이트를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 4에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00059
C. 1-[3-벤질옥시페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 대신에 1-[3-벤질옥시페닐]사이클로펜탄-1-카복실산을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 5에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00060
D. 1-[3-하이드록시페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드
에틸 4-(3-벤질옥시-5-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 1-[3-벤질옥시페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 2G에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00061
E. 1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로펜탄-1-카복사미드
실시예 2H에 기술된 방법에 따라 1-(3-하이드록시페닐)사이클로펜탄-1-카복사미드를 4-(2-메틸-이미다졸-1-일)벤질 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 17
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 하이드로클로라이드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(39㎎, 0.1mmol)를 10% 염화수소-메탄올(2㎖)에 용해시켰다. 10분동안 교반시킨 후, 휘발물을 증발시켜 제거하고, 그 결과 수득된 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(24㎎, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 18
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐]티오페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 하이드로클로라이드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 대신에 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐]티오페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 17에 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
mp: 216-222℃(분해)
Figure pct00064
실시예 19
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 헤미푸마레이트
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(39㎎, 0.1mmol) 및 푸마르산(12㎎, 0.1mmol)을 메탄올(3㎖)에 용해시켰다. 10분동안 교반시킨 후, 휘발물을 증발시켜 제거하고, 그 결과 수득된 잔여물을 2-프로판올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(40㎎, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 20
1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로부탄-1-카복사미드
A. 1-시아노-1-(3-메톡시페닐)사이클로부탄
실온에서 DMSO(120㎖)중 (3-메톡시페닐)아세토니트릴(3.0g, 20.0mmol)의 용액에 3방울의 15-크라운-5 및 수소화나트륨(광유중 60% w/w 분산액, 1.6g)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 요오드화 나트륨(3.6g, 24mmol) 및 1,3-디브로모프로판(8.0g, 40mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 2N HCl(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(100㎖×2)로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물(100㎖×2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(300g); 헥산/에틸 아세테이트(20/1)로 용리)시켜 정제하여 2.10g(56%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00066
B. 1-시아노-1-(3-하이드록시페닐)사이클로부탄
0℃에서 무수 디클로로메탄(50㎖)중 1-시아노-1-(3-메톡시페닐)사이클로부탄 (1.93g, 10mmol)의 교반중인 용액에 디클로로메탄(22㎖, 22mmol)중 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액을 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 교반시킨 후 동일한 온도에서 밤새 교반시켰다. 물(100㎖)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시키고 디클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켜 1.70g(100%)의 표제 화합물을 등명한 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00067
C. 1-시아노-1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로부탄(특허청구된 화합물)
DMF(80㎖)중 1-시아노-1-(3-하이드록시페닐)사이클로부탄(1.76g, 10mmol), 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질클로라이드 하이드로클로라이드(2.10g, 10mmol) 및 탄산칼륨(6.90g, 50mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 물(200㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트/벤젠(2/1, 100㎖×2)으로 추출하고, 물(100㎖×2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(150g); 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리)시켜 정제하여 2.90g(84%)의 표제 화합물을 등명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00068
D. 1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로부탄-1-카복사미드
0℃로 냉각시킨, DMSO(5㎖)중 1-시아노-1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-사이클로부탄(2.90g, 8.4mmol)의 용액에 30% H2O2(2.0㎖)및 탄산칼륨(0.4g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨 후 60℃에서 6시간동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합한 것을 2N HCl(100㎖×2)으로 추출하고 수성층을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 세척하였다. 수성 산성 층을 5N NaOH(150㎖)를 사용하여 pH를 9로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공중에서 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2.13g(70%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 21
1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로프로판-1-카복사미드
1,3-디브로모프로판(실시예 20) 대신에 1,2-디브로모에탄을 사용했다는 것을 제외하고는 1-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]사이클로부탄-1-카복사미드의 제조에 대해 기술된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 22
4-[5-플루오로-3-[2-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
A. 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 에틸 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 사용했다는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00071
B. 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 대신에 4-[3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 사용했다는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00072
C. 4-[5-플루오로-3-하이드록시페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
에틸 4-(5-플루오로-3-벤질옥시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 4-[5-플루오로-3-(벤질옥시)페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드를 사용했다는 것을 제외하고는 실시예 2G에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00073
D. 4-[5-플루오로-3-[2-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
실시예 2H에 기술된 바와 같은 방법에 따라 4-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드를 2-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수율 41%로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 23
4-[2,5-디플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
A. O-3급-부틸디메틸실릴-2,5-디플루오로페놀
DMF(100㎖)중 2,5-디플루오로페놀(15.1g, 116mmol)의 교반중인 용액에 수소화나트륨(광유중 60% w/w 분산액; 5.13g, 139mmol)를 얼음으로 냉각시키면서 첨가하였다. 30분동안 교반시킨 후, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(17.5g, 0.116mmol)를 첨가하고 추가의 1시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖)에 붓고 에테르(300㎖)로 추추출하였다. 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 용매를 증발에 의해 제거하여 26.65g(94%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00075
B. 3-3급-부틸디메틸실릴옥시-2,5-디플루오로벤즈알데히드
-78℃에서 2급-BuLi(21.5㎖, 21.5mmol)의 1.0M 용액을 THF(20㎖)중 O-3급-부틸디메틸실릴-2,5-디플루오로페놀(5.0g, 20mmol)의 교반중인 용액에 적가하였다. 0.5시간후, 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서 DMF(1.9㎖, 24.6mmol)를 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 30분동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물에 3N HCl(30㎖)을 첨가하고 30분동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에테르(100㎖)로 추출하고 추출물을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 잔여물을 n-헥산으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)시켜 정제하여 3.56g(64%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00076
C. 2,5-디플루오로-3-메톡시벤즈알데히드
불화칼륨(7.79g, 134mmol) 및 요오도메탄(4.98㎖, 80mmol)을 실온에서 DMF(100㎖)중 3-3급-부틸디메틸실릴옥시-2,5-디플루오로-벤즈알데히드(19.45g, 67mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 5시간후, 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/n-헥산 (1/10)으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)시켜 정제하여 8.58g(74%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
D. 2,5-디플루오로-3-메톡시벤질알콜
소디움 보로하이드라이드(2.83g, 74.7mmol)를 실온에서 에탄올(100㎖)중 2,5-디플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(8.57g, 49.8mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 에테르(300㎖)로 희석시킨 후 물(200㎖), 10% 시트르산(200㎖), 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 8.26g(95%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
E. 2,5-디플루오로-3-메톡시페닐아세토니트릴
실온에서 디클로로메탄(100㎖)중 2,5-디플루오로-3-메톡시벤질알콜(8.26g, 47.4mmol)의 교반중인 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(9.95g, 52.2mmol) 및 트리에틸아민(7.30㎖, 52.2mmol)을 첨가하였다. 3.5시간후, 혼합물을 물(200㎖)에 붓고 에테르(200㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔여물에 DMSO(200㎖) 및 시안화나트륨(3.48g, 71mmol)을 첨가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 2시간동안 교반한 후 물(200㎖)에 붓고 에테르(300㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 5.91g(63%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00079
F. 메틸 2,5-디플루오로-3-메톡시페닐아세테이트
에틸렌 글리콜(150㎖)중 2,5-디플루오로-3-메톡시페닐아세토니트릴(5.92g, 30mmol)의 교반중인 용액에 수산화칼륨(85%; 3.0g, 45mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간동안 가열하고 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에테르(100㎖)로 세척하였다. 수성층을 6N HCl(10㎖)로 산성화시키고 에테르(200㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 그 잔여 고체를 메탄올(200㎖)에 용해시키고 용액에 진한 황산(2㎖)을 첨가하였다. 그 결과 수득한 혼합물을 1시간동안 가열 환류시키고, 냉각시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르(100㎖)에 용해시키고, 물(100㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 3.80g(59%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00080
G. 메틸 4-(2,5-디플루오로-3-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-카복실레이트
에틸 3-벤질옥시-5-플루오로페닐아세테이트 대신에 2,5-디플루오로-3-메톡시페닐아세테이트를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 2F에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00081
H. 메틸 4-(2,5-디플루오로-3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-카복실레이트
메틸 1-(3-플루오로-5-하이드록시)사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트 대신에 메틸 4-(2,5-디플루오로-3-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 14C에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00082
I. 메틸 4-[2,5-디플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(특허청구된 화합물)
실시예 2H에 기술된 방법에 따라 메틸 4-(2,5-디플루오로-3-하이드록시페 닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-카복실레이트를 4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수율 49%로 수득하였다.
Figure pct00083
J. 4-[2,5-디플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
에틸 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 대신에 메틸 4-[2,5-디플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 4 및 실시예 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다 .
Figure pct00084
실시예 24
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐설포닐]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
아세트산(12㎖)중 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(실시예 8, 1.62g, 4.00mmol) 및 과산화수소 (30% 수용액, 5.0㎖)의 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(300㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켜 1.68g(정량적)의 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 25
4-시아노-4-[5-플루오로-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
DMSO(240㎖)중 3,5-디플루오로페닐아세토니트릴(24.2g, 0.158mol)의 용액에 수소화나트륨(광유중 60% w/w 분산액, 13.3g, 0.332mol)을 10분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분동안 교반한 후 비스-(2-클로로에틸)에테르(24.9g, 0.174mol)을 서서히 첨가하고 추가의 1시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500㎖)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트-톨루엔 혼합물(2:1 v/v, 400㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 2N 수성 HCl(300㎖), 물(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 100㎖가 되도록 농축시켰다. 침전된 고체를 회수하고 차가운 Et2O(50㎖)로 세척하여 26.3g(71%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
B. 4-시아노-4-(5-플루오로-3-메틸티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
등명한 용액이 얻어질 때까지 DMF(10㎖)중 수소화나트륨(광유중 60% w/w 분산액, 273㎎, 7.4mmol)의 교반중인 현탁액에 메탄티올을 버블링시켰다. 4-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(1.65g, 7.4mmol)을 첨가하고 그 결과 수득된 혼합물을 100℃에서 22시간동안 가열하고 냉각시키고 물(100㎖)에 부었다. 혼합물을 Et2O(100㎖)로 추출하고 추출물을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 1.87g(적량적)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00087
C. 4-시아노-4-(5-플루오로-3-메틸설피닐페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-시아노-4-(3-메틸티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-(5-플루오로-3-메틸티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고 실시예 8D에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00088
D. 4-시아노-4-(5-플루오로-3-머캅토페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-시아노-4-(3-메틸설피닐페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-(5-플루오로-3-메틸설피닐페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고 실시예 8E에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00089
E. 4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-시아노-4-(3-머캅토페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-(5-플루오로-3-머캅토페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고 실시예 8F에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00090
실시예 26
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
3급-부탄올(20㎖)중 4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(실시예 25, 1.17g, 4.36mmol)의 용액에 분말 수산화칼륨(85%, 860㎎, 13mmol)을 첨가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열하고 냉각시키고 진공중에서 농축시켰다. 물(50㎖)을 첨가하고 침전을 여과에 의해 회수하고 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 진공중에서 건조시킨 후, 560㎎(31%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 27
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-(2-메틸피롤-1-일)페닐 요오다이드
4-(피롤-1-일메틸)페닐 요오다이드(EP 488 602 A1)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 2-메틸피롤(문헌[J.Org.Chem. 1956, 21, 918]을 참조)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00092
B. 4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드 대신 4-(2-메틸피롤-1-일)페닐 요오다이드를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 25E에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 28
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00094
실시예 29
(2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 또는 (2SR,4SR)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 1-요오도-2-(2-요오도에톡시)프로판
아세톤(100㎖)중 2-[2-(p-톨루엔설포닐옥시)에톡시]프로필-p-톨루엔설포네이트(문헌[J.Chem.Soc., Perkin Trans 1 1979,1029]을 참조, 5.7g, 13mmol) 및 요오드화나트륨(12g, 80mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공중에서 농축시키고 물(200㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 Et2O(300㎖)로 추출하고, 염수(200㎖)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 4.3g(95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00095
B.(2SR,4RS)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 및 (2SR,4SR)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
3,5-디플루오로페닐아세토니트릴 및 비스-(2-클로로에틸)에테르 대신에 3-요오도페닐아세토니트릴 및 1-요오도-2-(2-요오도에톡시)프로판을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 25A에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 부분 입체이성질체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 1.46g(38%)의 덜 극성인 이성질체인 (2SR,4RS)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란; 및 1.31g(34%)의 더 극성인 이성질체인 (2SR,4SR)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 수득하였다.
(2SR,4RS)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00096
(2SR,4SR)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00097
C.(2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
질소 대기하에서 톨루엔(5㎖)중 트리이소프로필실란티올(문헌[Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3221]을 참조, 684㎎, 3.6mmol)의 교반중인 용액에 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 144㎎, 3.6mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 그 결과 수득된 용액을 톨루엔(20㎖)중 (2SR,4RS)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(1.07g, 3.27mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(114㎎, 0.1mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)에 붓고 Et2O(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산(1:9)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.23g(96%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
D.(2SR,4SR)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
(2SR,4RS)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 (2SR,4SR)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는 전술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
E.(2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(특허청구된 화합물)
질소 대기하에서 에탄올(20㎖)중 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드(1.21g, 3.1mmol) 및 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(795㎎, 2.8mmol)의 교반중인 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(215㎎, 0.2mmol) 및 포타슘 t-부톡사이드(383㎎, 3.4mol)를 첨가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 환류 온도에서 15.5 시간동안 가열한 후 냉각시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 물(2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하고 디클로로메탄-메탄올(25:1)로 용리시켜 1.01g(93%)의 표제 화합물을 황색 고무로서 수득하였다.
Figure pct00100
F.(2SR,4SR)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(특허청구된 화합물)
(2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 (2SR,4SR)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는 전술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 30
(2SR,4RS)-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 31
(2SR,4SR)-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 (2SR,4SR)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 32
(2SR,4RS)-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(실시예 30)의 키랄 분리
(2SR,4RS)-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드(실시예 30, 100㎎)를 키랄 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 다이셀 케미칼 인더스트리스 LTD(Daicel Chemical Industries LTD); 키랄파크(CHIRALPAK) 2×25㎝), 용리액: 헥산/에탄올(v/v, 8/2), 유속: 6㎖/분, 온도:40℃)에 의해 분리하여 38㎎의 (+)-거울상이성질체(첫번째 분획, (+)[α]D= +21°,(C0.1, 메탄올)) 및 44㎎의 (-)-거울상이성질체(두번째 분획)를 수득하였다. 실시예 33
4-시아노-4-[3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]티오페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-시아노-4-(3-요오도페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
3-요오도페닐아세토니트릴(2.43g, 10mmol), 비스-(2-클로로에틸)에테르 (1.57g, 11mmol), 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드(250㎎, 0.5mmol) 및 50% 수성 수산화나트륨(20㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 6N 수성 HCl로 중화시키고, 분리 깔때기에 옮기고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 2N 수성 HCl(50㎖), 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공중에서 농축시켰다. 잔여 조 고체를 회수하고 차가운 Et2O(30㎖)로 세척하여 2.38g(76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
B. 4-시아노-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
(2SR,4RS)-4-시아노-4-(3-요오도페닐)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-(3-요오도페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 제조하는 것과 관련해 실시예 29C에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00105
C. 4-시아노-4-[3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]티오페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드 및 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 각각 4-(트리아졸-4-일)페닐 요오다이드 및 4-시아노-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 제조하는 것과 관련해 실시예 29E에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(EI):m/z 362(M+).
필요 화합물인 4-(트리아졸-4-일)페닐 요오다이드의 제조 방법을 다음에 요약하였다:
톨루엔(50㎖)중 디메틸포르마진 디하이드로클로라이드(문헌[J.Chem.Soc. (C) 1967, 1664]을 참조, 5.38g, 25mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.2g, 1.1mmol)을 3.5시간동안 가열 환류시켰다. 휘발물을 감압하에서 제거하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(300g); 디클로로메탄중 0 내지 4%)에 의해 정제하고 에탄올(10㎖) 및 디클로로메탄(50㎖)의 혼합물로부터 재결정화하여 2.63g(39%)의 필요 화합물을 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 34
4-[3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]티오페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-[3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]티오페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00107
실시예 35
4-시아노-4-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐 요오다이드
2-메틸이미다졸 대신 3,5-디메틸피라졸을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 8A에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00108
B. 4-시아노-4-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드 및 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 각각 4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐 요오다이드 및 4-시아노-4-(3-트리이소프로필실릴티오페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 (2SR,4RS)-4-시아노-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란의 제조에 대해 실시예 29E에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 36
4-[3-[4-[3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-3H-피란 대신에 4-시아노-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00110
실시예 37
4-시아노-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페녹시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-시아노-4-(3-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
3-요오도페닐아세토니트릴(80%) 대신 3-메톡시페닐아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25A에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00111
B. 4-시아노-(3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
0℃로 냉각시킨 4-시아노-4-(3-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 (2.32g,10.35mmol)의 디클로로메탄의 용액(80㎖)에 보론 트리브로마이드(3.15㎖, 33.3mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 상온에서 19시간동안 교반한 후 4시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(150㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 조 생성물을 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.43g, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00112
C. 4-시아노-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페녹시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
피리딘(50㎖)중 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드(1.28g, 4.5mmol), 4-시아노-4-(3-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(1.20g, 5.9mmol) 및 K2CO3(4.15g, 8.0mmol)의 혼합물을 130℃에서 가열시키고 산화 제 2 구리(636㎎, 8.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2일동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 그 결과 수득된 잔여물을 물(100㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 1N 수성 NaOH(100㎖), 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(LiChroprep NH2(Merck), 100g; 헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 용리)시켜 정제하여 620㎎(38%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 38
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페녹시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페녹시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00114
실시예 39
4-메톡시이미노메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-(3-요오도페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카바알데히드
아르곤 대기하에서 -78℃에서 무수 디클로로메탄(15㎖)중 4-시아노-4-(3-요오도페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(3.3g, 10.5mmol)의 교반중인 용액에 DIBAL(10.7㎖, 10.5mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완결시킨 후, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1㎖의 에탄올을 조심스럽게 첨가한 후, 10㎖의 1N 수성 HCl을 첨가하고 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하고 유기층을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피에(SiO2(150g); 헥산/에틸 아세테이트(5/1)로 용리)의해 정제하여 2.61g(79%)의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00115
B. 4-(3-요오도페닐)-4-메톡시이미노메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-(3-요오도페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카바알데히드(1.5g, 4.7mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0g, 12mmol)을 메탄올(8㎖)과 피리딘(2㎖)의 혼합물에 용해시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 그 결과 수득된 잔여물을 1N 수성 HCl(50㎖)로 희석시키고 디클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(100g); 헥산/에틸 아세테이트(5/1)로 용리}에 의해 정제하여 1.35g(83%)의 목적하는 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00116
C.4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-4-메톡시이미노메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
30㎖의 2목 플라스크에 마개, 질소 주입구 및 자석 교반 막대를 장착하였다. 플라스크에 소디움 시아노보로하이드라이드(13㎎, 0.2mmol)를 채우고 질소로 플러싱하였다(이 과정을 2회 반복하였다). 비스(트리에틸포스핀)니켈(II)클로라이드 (41㎎, 0.1mmol), 4-(3-요오도페닐)-4-메톡시이미노메틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(1.2g, 2.6mmol) 및 티오우레아(286㎎, 3.8mmol)를 첨가한 후 플라스크를 질소로 3회 플러싱하였다. N,N-디메틸포름아미드(2㎖)를 첨가하고 그 결과 수득된 혼합물을 60℃에서 4시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 산화칼슘(210㎎, 3.8mmol) 및 DMF(4㎖)를 첨가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 실온에서 질소하에서 1.5시간동안 교반시킨 후 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드(780㎎, 2.8mmol), 비스(트리에틸포스핀)니켈(II)클로라이드(41㎎, 0.1mmol) 및 소디움 시아노보로하이드라이드(13㎎, 0.2mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 그 결과 수득된 적색 혼합물을 60℃에서 질소하에서 4시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 그 결과 수득된 짙은 적색 혼합물을 물(50㎖)과 디클로로메탄(50㎖) 사이에 분배시키고 유기상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(LiChroprep NH2(Merck)(50g); 에틸 아세테이트로 용리}에 의해 정제하여 388㎎(37%)의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 40
메틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(1.0g, 2.5mmol)를 과다량의 HCl-메탄올(10㎖)에 용해시키고 상기 용액을 밤새 환류하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 0.5N 수성 NaOH(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖) 사이에 분배시키고 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 추출물을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켜 360㎎(35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 41
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카바알데히드
A. [4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일]메탄올
0℃에서 메틸 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(359㎎, 0.9mmol)의 교반중인 용액에 LAH(80㎎, 2.0mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완결시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물에 물(1㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 그 결과 수득된 고체를 1N 수성 HCl에 용해시키고 수용액을 1N 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 추출물을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(LiChroprep NH2(Merck)(20g); 에틸 아세테이트로 용리}에 의해 정제하여 231㎎(69%)의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
B. 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피 란-4-카바알데히드
아르곤하에서 -78℃에서 디클로로메탄(5㎖)중 [4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일]메탄올(230㎎, 0.6mmol)의 용액을 스완(Swern) 시약(1.2mmol, 2당량, -78℃에서 디클로로메탄(5㎖)중 DMSO(143㎎)의 용액을 디클로로메탄(10㎖)중 옥살릴 클로라이드(155㎎, 1.2mmol)의 용액에 첨가함으로써 제조함)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반한 후 이를 2시간에 걸쳐 -20℃로 가온하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민(1㎖)을 첨가하고 그 결과 수득된 용액을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여 오일을 칼럼 크로마토그래피(SiO2(100g); 디클로로메탄/에탄올 (20/1)로 용리)에 의해 정제하여 178㎎(77%)의 목적하는 생성물을 연한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 42
4-하이드록시이미노메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카바알데히드(178㎎, 0.47mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(210㎎, 3mmol)를 메탄올(4㎖)과 피리딘(1㎖)의 혼합물에 용해시키고 반응 혼합물을 5시간동안 상온에서 교반하였다. 휘발물을 진공중에서 제거하고 그 결과 수득된 잔여물을 0.1N 수성 NaOH(20㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 130㎎(70%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 43
4-시아노-4-[5-플루오로-[3-[4-(2-메틸피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
A. 4-(2-메틸피롤-1-일메틸)페닐 요오다이드
4-(피롤-1-일메틸)페닐 요오다이드(EP 488 602 A1)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 2-메틸피롤(문헌[J.Org.Chem. 1956,21, 918]을 참조)로부터 제조하였다.
Figure pct00122
B. 4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란
4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 요오다이드 대신에 4-(2-메틸피롤-1-일페닐) 요오다이드를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 25E에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 44
4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드
4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란 대신에 4-시아노-4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸피롤 -1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00124

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00125
    상기식에서,
    Ar1은 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클 잔기이고, 이는 고리의 질소 원자를 통해 X1에 결합되고, 또한 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로-치환된 알킬, C1-C4할로-치환된 알콕시, C1-C4알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    X1은 직접 결합 또는 C1-C4알킬렌이고;
    Ar2는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로-치환된 알킬 및 C1-C4할로-치환된 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐렌이고;
    X2는 -A-X- 또는 -X-A-(여기서, A는 직접 결합 또는 C1-C4알킬렌이고, X는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이다)이고;
    Ar3는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로-치환된 알킬, C1-C4할로-치환된 알콕시, C1-C4알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐렌, 피리딜렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 옥사졸릴렌 또는 티아졸릴렌이고;
    R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이거나, 함께 화학식 -D1-Z-D2-의 그룹(이 그룹은 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 8개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, D1및 D2는 C1-C4알킬렌이고 Z는 직접 결합 또는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 비닐렌이고, D1및 D2는 C1-C3알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하고;
    Y는 CONR3R4, CN, C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3또는 CSNR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 H 또는 C1-C4알킬이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar3가 임의로 치환된 페닐렌인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ar2가 1,4-페닐렌이고, Ar3가 1,3-페닐렌 또는 5-플루오로-1,3-페닐렌인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Ar1이 2-알킬이미다졸릴이고, X1이 직접 결합인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Y가 CONH2또는 CH=N-OCH3인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1및 R2가 D1-Z-D2이고, 상기 D1및 D2가 각각 에틸렌이고, Z가 O인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Ar1이 2-메틸이미다졸릴이고, X2가 CH2O인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    Ar1이 2-메틸이미다졸릴이고, X2가 S인 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    Ar1이 피롤릴이고, X1이 CH2이고, X2가 S이고, Y가 CONH2인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
    4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
    4-[3-[4-(피롤-1-일메틸)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
    (2SR, 4RS)-2-메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드; 및
    4-메톡시이미노메틸-4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란.
  11. 포유동물의 알레르기성 또는 염증성 상태를 치료하기 위한, 치료효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
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