PT787127E - Inibidores de 5-lipoxigenase - Google Patents

Description

-1 - C.— DESCRIÇÃO " INIBIDORES DE 5-LIPOXIGENASE " Área Técnica

Esta invenção relaciona-se com compostos novos. Os compostos da presente invenção inibem a acção da enzima lipoxigenase e são úteis no tratamento ou alivio de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos. Esta invenção também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. Técnica Anterior

Sabe-se que o ácido araquidónico é o precursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos biologicamente activos. O primeiro passo no metabolismo do ácido araquidónico é a sua libertação de fosfolípidos da membrana, através da acção de fosfolipase A2. O ácido araquidónico é então metabolizado ou por ciclooxigenase para produzir prostaglandinas incluindo prostaciclina, e tromboxanos ou por lipoxigenase para produzir hidroperoxi ácidos gordos que podem ser adicionalmente convertidos nos leucotrienos.

Os leucotrienos são substâncias extremamente potentes que induzem uma grande variedade de efeitos biológicos, frequentemente na gama de concentrações nanomolar até picomolar. Os peptido leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) são broncoconstritores e vasoconstritores importantes, e também provocam extravasão do plasma por aumento da permeabilidade capilar. O LTB4 é um agente quimiotáctico potente, aumentando o influxo de leucócitos e -2-induzindo a sua desgranulação subsequente no local de inflamação. Um papel

patofisiológico dos leuctrienos tem sido implicado em diversos estados patológicos humanos incluindo asma e outras doenças obstrutivas das vias respiratórias associadas, rinite alérgica, artrite reumatóide e gota, psoríase e dermatite atópica, sindroma da dificuldade respiratória em adultos (ARDS), doenças inflamatórias do intestino (e.g. doença de Crohn), choque endotóxico, aterosclerose e doenças cardiovasculares (e.g. lesão do miocárdio induzida por isquémia) e nefrite glomerular. Prevê-se que qualquer agente que iniba a acção de lipoxigenases tenha considerável valor terapêutico para o tratamento de estados inflamatórios agudos e crónicos.

Para um artigo de revisão sobre inibidores de lipoxigenases, ver H.

Masamune e L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp. 71-80 (Academic). Mais recentemente, foram descritos exemplos adicionais de inibidores de lipoxigenases em EP 0 462 830 A2, EP 0 505 122 AI e EP 0 540 165 Al.

Breve Descrição da Invenção

A presente invenção proporciona novos compostos químicos com a seguinte fórmula I

Y

Ar1 — X1 — Ar2 — X2 — Ar3

I -3- c—j e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Ar1 é uma unidade heterocíclica que é seleccionada do grupo que consiste em imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, que está ligada a X1 através de um átomo de azoto do anel, e que pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, amina, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, Cm alquilo halogeno-substituído, Cm alcoxi halogeno-substituído, Cm alquilamino e di(Ci^)alquilamino; X1 é uma ligação directa ou Cm alcileno;

Ar2 é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, amina, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, Cm alquilo halogeno-substituído ou Cm alcoxi halogeno-substituído; X2 é -A-X- ou -X-A- em que A é uma ligação directa ou Cm alcileno e X é oxi, tio, sulfmilo ou sulfonilo;

Ar3 é fenileno, pirilideno, tienileno, furileno, oxazolileno ou tiazolileno opcionalmente substituído com ou ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, amina, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, Cm alquilo halogeno-substituído, Cm alcoxi halogeno-substituído, Cm alquilamino e di(C i ^)alquilamino; R1 e R2 são cada um Cm alquilo, ou conjuntamente formam um grupo de fórmula -D'-Z-D2- que conjuntamente com o átomo de carbono ao qual está ligado define um anel com 3 até 8 átomos, em que D1 e D2 são Cm alcileno e Z é -4-uma ligação directa ou oxi, lio, sulílnilo, sulfonilo, ou vinilideno, c D1 c.D2 podem ser substituídos por Ci.3 alquilo; e Y é CONR3R4, CN, C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3 ou CSNR3R4, em que R3 e R4 são cada um H ou Cm alquilo. O significado preferido para Cm alquilo halogeno-substituído é trifluorometilo, e o significado preferido para Cm alcoxi halogeno-substituído é trifluorometoxi.

Um grupo preferido de compostos desta invenção consiste em compostos da fórmula I, em que Ar2 é 1,4-fenileno e Ar3 é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno. Dentro deste grupo preferido, compostos particularmente preferidos são: (1) aqueles compostos em que Ar1 é 2-alquilimidazolilo; X1 é uma ligação directa; e Y é CONH2; e (2) aqueles compostos em que Ar1 é pirrolilo; X1 é CH2; e Y é CONH2.

Estes compostos são úteis no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos e como o princípio activo em composições farmacêuticas para o tratamento dessas patologias.

Compostos individuais preferidos desta invenção são os seguintes: 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano-4-carboxamida; -5- Aíb^rfr C.-J «Ί 4-[3 - [4-(2-metilimidazol-1 -il)feniltio] fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano-4-carboxamida; 4- [3 - [4-(pirrol-1 -ilmetil)feniltio] fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida; (2.SR,4&S)-2-metil-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)femltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida; e

4-metoxiiminometil-4- [3 - [4-(2-metílimidazol-1 -il)feniltio] -fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por uma diversidade de procedimentos. Por exemplo, um composto de fórmula I é preparado de acordo com as reacções esquematizadas no Esquema 1. A não ser que se indique o contrário, Ar1, X1, Ar2, 2 3 12 · X , Ar , R , R e Y nos esquemas reaccionais e discussão que se seguem são tal

Π i

m

Y

Ar1 - X1 - A? - XH + Q-A-AÍ-J— R1 R2

V

Esquema 1

IV -6-

Numa forma de realização, tal como esquematizado uo Esquema 1, um composto de fórmula Π (ou fórmula V) em que Q é um grupo que pode ser deslocado é acoplado com um composto de fórmula III (ou fórmula IV), preferencialmente na presença de uma base adequada. Um grupo Q que pode ser deslocado adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo, um grupo flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometanossulfoniloxi, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, todos prontamente acessíveis por métodos convencionais. Uma base preferida para a reacção de acoplamento é, por exemplo, um hidróxido, alcóxido, carbonato ou hidreto de um metal alcalino ou alcalino-terroso tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou uma amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou dimetilaminopiridina. Solventes inertes à reacção preferidos incluem, por exemplo, acetona, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dioxano ou tetrahidrofurano. As temperaturas de reacção estão preferencialmente na gama desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, mas se necessário, pode ser utilizada uma temperatura mais baixa ou mais elevada. O tempo de reacção é em geral desde poucas horas até vários dias. Convenientemente a reacção pode ser realizada na presença de um catalisador adequado, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (Π), óxido cuproso, iodeto cuproso, brometo cuproso ou cloreto cuproso.

Altemativamente, um composto de fórmula Π (ou fórmula V) em que Q é um grupo hidroxilo e A é C1-C4 alcileno, por exemplo metileno, é acoplado com um composto de fórmula III (ou fórmula IV) em condições reaccionais do tipo Mitsunobu. Reagentes de condensação adequados são, por exemplo, azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina e solventes inertes à reacção -7-

At yfr C.--- ( preferidos incluem diclorometano, tetrahidrofurano e tolueno. As temperaturas de reacção estão preferencialmente na gama desde 0°C até à temperatura ambiente, mas se necessário, pode ser utilizada uma temperatura mais baixa ou mais elevada. O tempo de reacção é em geral desde vários minutos até várias horas.

Ar1 - X1 - A? - A - Q + R6 -M Π

R

I

Ar1 - X1 - Ai* - X - M - tf + Q-A-Ai3 -|— Rl vn

Esquema 2

Noutra forma de realização (Esquema 2), um composto de fórmula II (ou fórmula V) em que Q é um grupo que pode ser deslocado é acoplado com um composto de fórmula VI (ou fórmula VII) em que R5, R6 e R7 são independentemente um alquilo adequado tal como Cm alquilo ou arilo tal como um grupo fenilo e M é silício ou estanho(IV), preferencialmente silício, preferencialmente na presença de uma base adequada. Um grupo Q que pode ser deslocado adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo, um grupo flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometanossulfoniloxi, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, todos prontamente acessíveis por métodos convencionais. Um grupo -MR5R6R7 adequado é, por exemplo, um ~-4-( -8- grupo trimetilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo ou lerc-bulil-difenilsililo, preferencialmente triisopropilsililo, ou tributilestanilo, todos prontamente acessíveis por métodos convencionais. Uma base preferida para a reacção de acoplamento é, por exemplo, um alcóxido ou halogeneto de um metal alcalino ou alcalino-terroso tal como etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio ou fluoreto de césio, ou um sal de amónio quaternário tal como fluoreto de tetrabutilamónio. Solventes inertes à reacção preferidos incluem, por exemplo, etanol, acetonitrilo, tolueno, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dioxano ou tetrahidrofurano. As temperaturas de reacção estão preferencialmente na gama desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, mas se necessário, pode ser utilizada uma temperatura mais baixa ou mais elevada. O tempo de reacção é em geral desde alguns minutos até vários dias. Convenientemente a reacção pode ser realizada na presença'de um catalisador adequado, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfma)paládio, cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II), ou outros semelhantes (por exemplo, ver Tetrahedron Lett., 1994, 3225-3226).

Y

Ar1 - X1 - A? - Q + Q-a/-|— Rl ^ 1 R2

vm K

Esquema 3

Altemativamente, noutra forma de realização, um composto de fórmula I em que X é tio pode ser preparado tal como esquematizado no Esquema 3. Assim, um composto de fórmula VIII é acoplado com um composto de fórmula IX em que Q é um grupo que pode ser deslocado na presença de tioureia e de um catalisador adequado, por exemplo, tetraquis(tri- -9-fenilfosfina)paládio ou um catalisador de níquel(O) produzido in silu a partir de, por exemplo, cloreto de bis(trifenilfosfma)níquel(II) e um agente redutor adequado tal como, por exemplo, cianoborohidreto de sódio, ou outros semelhantes (Chem. Leít., 1986, 1379-1380). Um grupo Q que pode ser deslocado adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo, um grupo flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometanossulfoniloxi, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, todos prontamente acessíveis por métodos convencionais. Solventes inertes à reacção preferidos incluem, por exemplo, etanol, acetonitrilo, tolueno, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dioxano ou tetrahidrofurano. As temperaturas de reacção estão preferencialmente na gama desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, mas se necessário, pode ser utilizada uma temperatura mais baixa ou mais elevada. O tempo de reacção é em geral desde alguns minutos até vários dias.

Para a preparação de compostos de fórmula I em que X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, um composto de fórmula I em que X é tio pode ser oxidado por métodos convencionais. Um agente oxidante adequado é, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido tal como ácido m-cloroperbenzóico ou peroxiacético, um peroxissulfato de um metal alcalino tal como peroximonossulfato de potássio ou outros semelhantes. Solventes inertes à reacção preferidos incluem, por exemplo, acetona, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano ou água. As temperaturas de reacção estão preferencialmente na gama desde 0°C até à temperatura ambiente, mas se necessário, pode ser utilizada uma temperatura mais baixa ou mais elevada. O tempo de reacção é em geral desde alguns minutos até vários dias.

Os materiais de partida de fórmulas Π, ΙΠ, IV, V, VI, VII, VIII e IX podem ser convenientemente obtidos por procedimentos convencionais -10- c- conhecidos pelos especialistas na matéria. A preparação desses materiais de partida está descrita nos exemplos não-limitativos anexos que são apresentados apenas para efeitos de ilustração. Altemativamente, os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos análogos, ou suas modificações, aos aqui descritos adiante.

Os produtos que são considerados nas sínteses gerais anteriormente referidas e aqui ilustradas nos exemplos experimentais podem ser isolados por métodos correntes e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como destilação, recristalização e técnicas cromatográficas.

Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais centros assimétricos são capazes de existir em várias formas estereoisoméricas. Todas essas formas individuais, e suas misturas, estão incluídas no âmbito da invenção. Os vários isómeros podem ser obtidos por métodos correntes. Por exemplo, as misturas racémicas podem ser separadas nos enantiómeros individuais por técnicas de resolução correntes. Os diastereómeros individuais podem ser obtidos por síntese estereosselectiva, ou por separação de misturas por cristalização fraccionada ou técnicas cromatográficas. A maioria dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais de adição com ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos novos da presente invenção são prontamente preparados pondo em contacto o referido composto com um ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso, num solvente orgânico adequado, tal como, por exemplo, metanol, etanol, acetona ou éter dietílico, ou suas misturas. O sal sólido desejado pode ser então obtido por precipitação ou por evaporação cuidadosa do solvente. -11 - styt h*.rh C.*—c(«-i

Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente referidos da presente invenção são aqueles que formam sais de adição não-tóxicos, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato ou acetato, fumarato, tartarato, succinato, maleato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (i.e., l,l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Os compostos da invenção que também têm grupos ácidos são capazes de formar sais de bases com vários catiões farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais de bases farmaceuticamente aceitáveis são aquelas que formam sais de bases não-tóxicos. Estes sais de bases não-tóxicos particulares incluem os derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser prontamente preparados por tratamento dos compostos anteriormente referidos com uma solução aquosa contendo o catião farmaceuticamente aceitável desejado, e depois evaporando a solução até à secura, preferencialmente a pressão reduzida. Altemativamente, também podem ser preparados por mistura de solução alcanóicas inferiores dos compostos ácidos e do alcóxido do metal alcalino desejado, e depois evaporando a solução resultante até à secura do mesmo modo que anteriormente. Em qualquer dos casos, preferencialmente utiliza-se quantidades estequeométricas dos reagentes para assegurar uma reacção completa e a produção máxima de rendimentos do produto final desejado.

Os compostos da presente invenção inibem a actividade da enzima - 12- c_( «a 5-lipoxigenase. Esta inibição pode ser demonstrada em ensaios in viíru utilizando células residentes da cavidade peritoneal de ratos (RPC) (Japanese Journal of Inflammation: 1987, 7, 145-150) e sangue humano inteiro heparinizado (HWB) (Br. J. Pharmacol.: 1990, 99, 113-118) de que ambos determinam o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico. Demonstrou-se que todos dos exemplos seguintes nos ensaios anteriormente referidos possuem a eficácia de actividade inibidora de lipoxigenase. Alguns compostos preferidos indicaram valores de IC50 baixos, na gama de 0,01 até 1 μΜ, em relação à actividade contra lipoxigenase. A capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a enzima lipoxigenase toma-os úteis no controlo de sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos resultantes do ácido araquidónico em mamíferos, especialmente um ser humano. Os compostos são portanto valiosos na prevenção e no tratamento daquelas patologias em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidónico é um factor causal; e.g. asma brônquica alérgica, doenças da pele, artrite reumatóide e osteoartrite. . . .

Em particular, os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento ou alívo de doenças inflamatórias em seres humanos.

Para o tratamento das várias patologias acima descritas, os compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um ser humano ou sós, ou preferencialmente em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica corrente. Os compostos podem ser administrados oralmente ou parentericamente de modo convencional. - 13-

Quando os compostos são administrados a um ser humano para a prevenção ou tratamento de uma doença inflamatória, a gama da dose oral será desde cerca de 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia, preferencialmente desde cerca de 0,1 até 4 mg/kg por dia numa dose única ou em doses divididas. Se se desejar a administração parentérica, então a dose eficaz será desde cerca de 0,05 até 5 mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratado

por dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites, uma vez que as dosagens necessariamente variarão de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual bem como com a gravidade dos sintomas do doente e a potência do composto particular a ser administrado.

Para administração oral, os compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, na forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas ou como uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que são vulgarmente utilizados incluem lactose e amido de milho. São normalmente adicionados agentes lubrificantes adicionais tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são

necessárias suspensões aquosas para utilização oral, o princípio activo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, pode adicionar-se certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, são geralmente preparadas soluções estéreis do princípio activo e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para utilização intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada para tomar a preparação isotónica.

Além disso, particularmente para o tratamento da asma, os compostos de fórmula I desta invenção podem ser administrados a um ser -14-

Ath^rfr C-^ ^ humano por inalaçao. Para este fim são administrados na forma pulverizada ou nebulizada, de acordo com a prática corrente.

EXEMPLOS A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. Contudo, deve entender-se que a invenção não está limitada aos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) de protão foram medidos a 270 MHz a não ser que seja indicado o contrário e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) para campo mais baixo em relação ao tetrametilsilano. As formas dos picos são assinadas como se segue: s - singuleto, d - dupleto, t - tripleto, m - multipleto e br - largo.

Exemplo 1 l-[3-Fluoro-5-[4-f2-metilimidazol-l-il)benziloxilfemll-ciclopentano-l- carboxamida A. l-(3-Benziloxi-5-fluorofenil)ciclopentano-l-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de 3-benziloxi-5-fluorofenilacetato de etilo de acordo com a preparação de 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo excepto substituindo 1,4-dibromobutano por éter bis-(2-cloroetílico). *H NMR (CDC13) δ: 7,49-7,28 (5H, m), 6,81-6,75 (1H, m), 6,69 (1H, ddd, J=9,9, 2,2, 2,2 Hz), 6,56 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,67-2,52 (2H, m), 1,93-1,60 (6H, m), 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz). - 15-

At h*. rfr B. l-(5-Fluoro-3-hidroxifenil)ciclopentano-l-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-(3-benziloxi-5-fluorofenil)ciclopentano-l-carboxilato de etilo de acordo com a preparação de 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. ‘H NMR (CDCI3) δ: 6,68-6,58 (2H, m), 6,48 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,47-2,31 (2H, m), 1,73-1,33 (6H, m), 1,19 (3H, t, J=7,0 Hz). C. l-[5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclopentano-l-carboxilato de etilo (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-(5-fluoro-3-hidroxifenil)ciclopentano-l-carboxilato de etilo de acordo com a preparação de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-27/-pirano-4-carboxilato de etilo (Exemplo 2). ’H NMR (CDCI3) δ: 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,5.Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,80-6,78 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J=9,5, 2,2, 2.2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 5,08 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,64-2,55 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,93-1,68 (6H, m), 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz). D. l-[5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclopentano-l-carboxamida O composto desejado foi preparado a partir de l-[3-fluoro-5-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]ciclopentano-l-carboxilato de etilo de acordo com a preparação de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxamida (Exemplo 5). NMR (CDCI3) δ: 7,56 (2H, d, J=8,l Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J=2,2,2,2 Hz), 6,78 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,65 -16- (qa. ( t*l (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,11 (2H, s br), 5,12 (2H, s), 2,52-2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,13-1,82 (6H, m).

Exemplo 2 4-[5-Fluoro-3-í4-(2-metilimidazol-l-iDbenziloxilfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxilato de etilo A. 4-(2-Metilimidazol-l-il)benzoato de etilo

Uma mistura de 2-metilimidazole (50 g, 0,6 mol), 4-fluorobenzoato de etilo (100 g, 0,6 mol) e carbonato de potássio (415 g, 3 mol) em DMSO seco (1,5 L) foi aquecida a 120°C durante 66 horas sob atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em água gelada (1 L), e extraída com Et20 (750 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com água (500 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (500 mL), seca sobre MgS04 e evaporada. O sólido residual foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar o composto em epígrafe (47 g, 33%) como agulhas amarelas. !H NMR (CDC13) δ: 8,22-8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,42 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H). B. Álcool 4-(2-metilimidazol-l-il)benzflico A uma solução de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzoato de etilo (46 g, 0,2 mol) em CH2CI2 seco (1 L) arrefecido a -75°C sob atmosfera de azoto adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (540 mL, 0,93 M em hexano) cuidadosamente ao longo de 30 minutos e em seguida a mistura foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Após agitação durante 5 horas a mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se metanol (30 -17- CL~~wcl*'! mL) cuidadosamente. Adicionou-se então uma solução aquosa a 30% de sal de Rochelle (500 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Os materiais insolúveis (essencialmente produto) foram removidos por filtração e a fase orgânica foi separada e lavada com água (500 mL), seca (MgSO^ e evaporada. Os sólidos resultantes combinados foram recristalizados de etanol (ca. de 300 mL) para dar o composto em epígrafe (35,6 g, 95%) como agulhas brancas. *H NMR (DMSO-dfi) δ: 7,50-7,33 (4H, m), 7,25 (1H, d, J=l,l Hz), 6,90 (1H, d, J=l,l Hz), 5,33 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,56 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,27 (3H, s). C. Cloridrato de cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)-benzilo

Agitou-se álcool 4-(2-metilimidazol-l-il)benzílico (1,28 g, 6,8 mmol) em SOCI2 (5 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos e então os produtos voláteis foram removidos a pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi lavado com um mínimo de Et20 seco e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe (1,65 g, quant.) como um sólido branco. 'H NMR (DMSO-de) Ô: 7,91 (1H, d, J=l,84 Hz), 7,79 (1H, d, J=l,84 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,80 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,80 Hz), 4,89 (2H, s), 2,56 (3H, s). D. 3-Benziloxi-5-fluorofeniImaIonato de dietilo A uma solução com agitação de malonato de dietilo (110,2 g, 688 mmol) em dioxano (1L) a 0°C sob atmosfera de azoto adicionou-se hidreto de sódio (27,5 g, 688 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em porções. Após agitação a 0°C durante 20 min e à temperatura ambiente durante 80 min, adicionou-se brometo cuproso (98,7 g, 688 mmol) e uma solução de brometo de 3-benziloxi-5-fluorofcnilo (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600) (96,7 g, 344 mmol) -18- h^rfr —*-1*^ em dioxano (100 mL), e a suspensão resultante foi aquecida a refluxo com agitação durante 4,5 h. A reacção foi tratada com cloreto de hidrogénio 6 N (120 mL) a 0°C, diluída com água (1 L)e extraída com n-hexano (3 x 700 mL). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 500 mL), bicarbonato de sódio saturado (500 mL), água (500 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (500 mL), secos (sulfato de magnésio) e concentrados a pressão reduzida para dar 147,5 g de produto em bruto como um líquido âmbar. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna (sílica gel, 1,7 kg; acetato de etilo em n-hexano, aumentando a proporção de acetato de etilo desde 5% até 20%) para dar 60,8 g de uma mistura do composto em epígrafe e de malonato de dietilo na proporção de 1:1 como um líquido incolor. O rendimento do composto em epígrafe foi de 34%. lK NMR (CDC13) Ô: 7,46-7,31 (5H, m), 6,85-6,81 (1H, m), 6,76 (1H, ddd, J=l,82, 2,20, 9,16 Hz), 6,66 (1H, ddd, J=2,20, 2,56, 10,62 Hz), 5,04 (2H, s), 4,54 (1H, s), 4,30-4,16 (4H, m), 1,32-1,22 (6H, m). E. 3-Benziloxi-5-fluorofenilacetato de etilo A mistura acima referida de 3-benziloxi-5-fluorofenilmalonato de dietilo e malonato de dietilo (ca. 1:1,2, 1,0 g), DMSO (10 mL), água (0,1 mL), e LiCl (346 mg) foram colocados num balão de 50 mL com fundo redondo equipado com um agitador magnético e um condensador. A mistura foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e o total foi extraído com n-hexano (2 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) e secos sobre Na2S04. A remoção do solvente deu 283 mg (57%) de 3-benziloxi-5-fluorofenilacetato de etilo como um óleo amarelo. JH NMR (CDC13) δ: 7,50-7,30 (5H, m), 6,77-6,50 (3H, m), 5,02 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,56 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz). -19- Y C~ ».iL( F. 4-[3-(Benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxiIato de etilo A uma solução com agitação de 3-(benziloxi)-5-fluorofenilacetato de etilo (17,5 g, 61 mmol) e 15-coroa-5 (1,32 g, 6 mmol) em DMF (300 mL) à temperatura ambiente adicionou-se hidreto de sódio (5,37 g, 134 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em porções. Após agitação à temperatura ambiente durante 25 min, adicionou-se iodeto de sódio (1,32 g, 6 mmol) e éter bis(2-cloroetílico) (9,14 g, 61 mmol). Após 1 dia a mistura foi diluída com cloreto de hidrogénio 0,5 N (500 mL) e extraída com éter (3 x 500 mL). Os extractos combinados foram lavados com água (500 mL), bicarbonato de sódio saturado (500 mL), água (500 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (500 mL), secos (sulfato de magnésio) e concentrados a pressão reduzida para dar 26,15 g de produto em bruto como um líquido amarelo. Cromatografia em coluna (sílica gel, 1 kg; 20% de acetato de etilo em n-hexano) deu o composto em epígrafe como um líquido incolor (12,7 g, 58%). *H NMR (CDC13) δ: 7,45-7,31 (5H, m), 6,81-6,78 (1H, m), 6,70 (1H, ddd, J=l,83, 2,20, 10,25 Hz), 6,59 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,25 Hz), 5,03 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,92 (2H, ddd, J=3,29, 4,03, 11,72 Hz), 3,54 (2H, ddd, J=2,20, 11,35, 11,72 Hz), 2,50-2,40 (2H, m), 1,92 (2H, ddd, J=4,03, 11,35, 13,55 Hz), 1,19 (3H, t, J=6,96 Hz). G. 4-(5-FIuoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/í-pirano-4-carboxilato de etilo

Uma mistura de 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo (2,70 g, 7,5 mmol) e 10% de paládio sobre -20- í ''i carvão activado (0,27 g) em etanol (100 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 3,25 h. O catalisador foi removido por filtração e a evaporação do filtrado deu o composto em epígrafe como um líquido incolor (2,01 g, rendimento quantitativo). 'H NMR (CDC13) δ: 6,72-6,62 (2H, m), 6,47 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,25 Hz), 5,40 (1H, s br), 4,17 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,98-3,89 (2H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 2,50-2,41 (2H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,24 (3H, t, J=6,96 Hz). ...... H. 4-[5-FIuoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo

Uma mistura com agitação de 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo (2,01 g, 7,5 mmol), cloridrato de cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo (1,82 g, 7,5 mmol) e carbonato de potássio (5,18 g, 37,5 mmol) em DMF (30 mL) foi aquecida a 100°C durante 1,33 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com uma mistura de acetato de etilo e tolueno (2:1, 200 mL), e lavada com água (4 x 100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (sulfato de magnésio) e concentrada para dar 3,38 g de produto em bruto como um sólido âmbar. Recristalização de uma mistura de éter isopropílico (25 mL) e acetato de etilo (2 mL) deu o composto em epígrafe (2,22 g, 68%). 'H NMR (CDC13) δ: 7,55 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,50 Hz), 7,01 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,20, 2,20 Hz), 6,75 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,26 Hz), 6,62 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,26 Hz), 5,09 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,33 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,51-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,01-1,86 (2H, m), 1,21 (3H, t, J=7,33 Hz). -21 - CL—*.( ui

Exemplo 3 4-Acetil-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazoI-l-iO-benziloxilfenil1-3.4.5.6- tetrahidro-2/7-pirano A. 4-[3-(Benziloxi)-5-fluorofenil]-4-hidroximetiI-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano A uma solução com agitação de 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxilato de etilo (1,54 g, 4,3 mmol) em éter (150 mL) adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (0,16 g, 4,3 mmol) em três porções. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 20 min. O excesso de hidreto foi destruído por adição de sulfato de sódio aquoso saturado. A mistura foi diluída com ácido sulfurico aquoso a 10% (100 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada etérea foi lavada com água (100 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (sulfato de magnésio) e concentrada até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,28 g, 94%). ’H NMR (CDC13) δ: 7,44-7,33 (5H, m), 6,78-6,58 (3H, m), 5,05 (2H, s), 3,84-3,73 (2H, m), 3,62-3,48 (4H, m), 2,13-2,00 (2H, m), 1,95-1,82 (2H, m), 1,09 (1H, t, J=6,96 Hz). B. 4-[3-(Benziloxi)-5-fluorofenil]-4-formiI-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano

Adicionou-se perrutenato de tetra-n-propilamónio (70 mg, 0,2 mmol) numa porção a uma mistura com agitação de 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (1,28 g, 4,0 mmol), N-óxido de iV-metilmorfolina (0,70 g, 6,0 mmol) e crivos moleculares 3 À em pó -22- Α& h*-vfr C_cUl (2,0 g) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após 20 min adicionou-se perrutenato de tetra-n-propilamónio (30 mg, 0,085 mmol) e N-óxido de N-metilmorfolina (0,30 g, 2,6 mmol) e continuou-se a agitação durante 30 min. A mistura foi cromatografada (sílica gel, 110 g; 25% de acetato de etilo em n-hexano) para dar o composto em epígrafe como um líquido incolor (1,08 g, 86%). *H NMR (CDCI3) δ: 9,38 (1H, s), 7,44-7,32 (5H, m), 6,70-6,58 (3H, m), 5,03 (2H, s), 3,89 (2H, ddd, J=4,03, 4,03, 12,08 Hz), 3,62-3,51 (2H, m), 2,38-2,28

(2H, m), 2,09-1,97 (2H, m). C. 4-[3-(Benziloxi)-5-fIuorofenil]-4-(l-hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/í-pirano A uma solução com agitação de 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-4-formil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (1,08 g, 3,4 mmol) em THF (16 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução 0,96 M de brometo de metil magnésio (5,3 mL, 5,1 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro, diluída com cloreto de amónio aquoso saturado

(40 mL) e extraída com diclorometano (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), seca (sulfato de magnésio) e concentrada até à secura. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 150 g, acetato de etilo em n-hexano como eluente aumentando a quantidade de acetato de etilo desde 40% até 60%) deu o composto em epígrafe como um líquido incolor (0,71 g, 63%). NMR (CDC13) δ: 7,47-7,32 (5H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 6,67-6,60 (2H, m), 5,05 (2H, s), 3,85-3,75 (2H, m), 3,64 (1H, dt, 3=6,96, 6,96 Hz), 3,47-3,27 (2H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,06-2,00 (1H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,11 (1H, d, J=6,96 Hz), 0,90 (3H, d, 3=6,96 Hz). -23-

Iq*. yt* C-- ( D. 4-(5-Fluoro-3-hldroxlfenll)-4-(l-hldroxletil)-3,4,5,6-tetrahldro-2//-plrano 0 composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2G para a preparação de 4-[5-fluoro-3-hidroxifenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo utilizando 4-(l-hidroxietil)-4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. ’H NMR (DMSO-dé) δ: 9,70 (1H, s br), 6,60-6,52 (2H, m), 6,40 (1H, ddd, J=2,20,2,20,10,63 Hz), 4,62 (1H, d br, J=4,76 Hz), 3,77-3,61 (2H, m), 3,54-3,41 (1H, m), 3,30-3,12 (2H, m), 2,11-2,00 (1H, m), 1,95-1,72 (3H, m), 0,70 (3H, d, J=6,23 Hz). E. 4-Acetil-4-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3B para a preparação de 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-4-formil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano utilizando 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-(l -hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. 'H NMR (CDC13) Ô: 6,61 (1H, d, J=l,84,2,20, 9,90 Hz), 6,55-6,47 (2H, m), 5,90 (1H, s br), 3,85 (2H, ddd, J=4,40, 4,40, 12,09 Hz), 3,59 (2H, ddd, J=2,20, 9,42, 12,09 Hz), 2,40-2,29 (2H, m), 2,19-2,18 (2H, m), 1,97 (3H, s). F. 4-Acetil-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H para a preparação de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo utilizando 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-(l-hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em -24-vez de 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tctraliidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. *H NMR (CDCI3) δ: 7,54 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,05 (1H, d, J=l,47 Hz), 7,02 (1H, d, J=l,47 Hz), 6,72-6,61 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,84 (2H, ddd, J=4,40,4,40,12,09 Hz), 3,58 (2H, ddd, J=2,57,9,52,12,09 Hz), 2,38 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,20 (2H, ddd, J=4,40,9,52,14,29 Hz), 1,95 (3H, s).

Exemplo 4 Ácido 4-l5-fluoro-3-l4-(2-metilimidazol-l-iD-benziloxilfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2/Z-pirano-4-carboxflico

Uma mistura com agitação de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo (Exemplo 2) (1,10 g, 25 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,13 g, 30 mmol, 5 mL), metanol (15 mL) e THF (15 mL) foi aquecida a refluxo durante 24 h. A mistura reaccional foi neutralizada com cloreto de hidrogénio 1 N. Os produtos voláteis foram removidos por evaporação a pressão reduzida. O resíduo foi suspenso numa mistura de água (20 mL) e tampão fosfato (pH =7, 5 mL) e aquecido a refluxo durante 30 min. Após arrefecimento a 0°C, os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com água e depois com éter e secos até peso contante sob vácuo a 80°C durante 14 h para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,98 g, 96%). 'H NMR (DMSO-de) δ: 7,62 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,30 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,92 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,90-6,76 (3H, m), 5,19 (2H, s), 3,84-3,75 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,36-2,27 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,88-1,75 (2H,m). -25-

Exemplo 5 4-f5-FIuoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il')benziIoxi1-fenin-3.4.5.6-tetrahidro- 2/7-pirano-4-carboxamida A uma suspensão com agitação de ácido 4-[5-fluoro-3-[4-(2-. metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílicP (616 mg, 1,5 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C sob atmosfera de azoto adicionou-se cloreto de oxalilo (419 mg, 3,3 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante 1 h. A suspensão branca resultante foi concentrada até à secura e o resíduo foi adicionado a uma solução de amoníaco aquoso (26%, 20 mL) com agitação. Após agitação à temperatura ambiente durante 70 min, os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos até peso contante sob vácuo a 80°C de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe (337 mg, 54%). *H NMR (DMSO-d*) 6: 7,61 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,30 (1H, d, J=l,08 Hz), 7,24 (1H, s br), 7,08 (1H, s br), 6,92 (1H, d, J=l,08 Hz), 6,89-6,82 (2H, m), 6,80-6,75 (1H, m), 5,18 (2H, s), 3,66-3,57 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,84-1,72 (2H, m).

Exemplo 6 7V.7V-Dimetil-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-ilibenziloxilfenill-3,4,5.6- tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida A uma suspensão com agitação de ácido 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-1 -il)benziloxi] fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico (100 mg, 0,24 mmol), cloridrato de dimetilamina (98 mg, 1,2 mmol) e CL·— -»-c( «Ί trietilamina (253 mg, 2,5 umiol) em THF (50 mL) a 0°C adicionou-se cianofosfonato de dietilo (44 mg, 0,27 mmol). Após 10 min, a reacção foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (50 mL). O extracto foi lavado com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. A purificação do resíduo foi realizada por cromatografia em coluna (sílica gel, 50 g; gradiente de polaridade do eluente desde diclorometano até 5% de metanol em diclorometano) para dar 117 mg de produto em bruto como uma espuma incolor. Recristalização de uma mistura de éter isopropílico-acetato de etilo (1:1) deu o composto em epígrafe (51 mg, 50%). 'H NMR (CDC13) δ: 7,54 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,10 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,69-6,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,93-3,85 (2H, m), 3,83-3,72 (2H, m), 2,67 (6H, s br), 2,38 (3H, s), 2,28-2,19 (2H, m), 2,05-1,92 (2H, m).

Exemplo 7 4-Ciano-4-[3-[4-(2-metilimidazol-1-ifíbenzilorilfeniH-3.4,5.6-tetrahidro-2fl- pirano A. 4-Ciano-4-(3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2F excepto que se utilizou (3-metoxifenil)acetonitrilo em vez de 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. 'H NMR (CDC13) δ: 7,34 (1H, dd, J=8,l, 8,1 Hz), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93-6,84 (1H, m), 4,19-3,75 (4H, m), 3,84 (3H, s), 2,22-1,98 (4H, m). -27-

At. h^rb B. 4-Ciano-4-(3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetralildro-2//-plraiio O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20B excepto que se utilizou 4-ciano-4-(3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de l-(3-fluoro-5-metoxifenil)ciclopent-3-eno-l-carboxilato de metilo. *H NMR (CDCI3) δ: 7,36-7,21 (1H, m), 7,10-6,95 (2H, m), 6,89-6,77 (1H, m), 5,79 (1H, s), 4,21-4,03 (2H, m), 4,00-3,80 (2H, m), 2,25-1,95 (4H, m). C. 4-Ciano-4-[3-[4-(2-metiIimidazol-l-il)benziloxí]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano

Fez-se reagir 4-ciano-4-(3 -hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/í- pirano com cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo para dar o composto em epígrafe em 38% de rendimento como agulhas incolores de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H. !H NMR (CDCI3) δ: 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,29 (3H, m), 7,19-6,93 (5H, .. m), 5,15 (2H, s), 4,16-3,81 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,22-2,00 (4H, m). IV(KBr): v 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 cm'1, p.f. 153-154°C.

Exemplo 8 4-f3-[4-(2-Metilimidazol-l-iBfenilttolfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2-ff-pirano-4- carboxamida A. Iodeto de 4>(2-metilimidazol-l-il)fenilo A uma solução com agitação de 2-metilimidazole (13,6 g, 165 -28- Aí CL—_cí ui mmol) em DMF (500 mL) adicionou-se hidreto de sódio (6,60 g, 165 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em porções. A suspensão branca resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, adicionou-se 4-fluoroiodobenzeno (33,3 g, 150 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C. Após 16 h, a maior parte da DMF foi removida por evaporação. O resíduo foi então partilhado entre uma mistura de acetato de etilo-tolueno (2:1, 500 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (250 mL). O produto foi extraído com cloreto de hidrogénio aquoso a 10% (2 x 200 mL) e os extractos aquosos combinados foram neutralizados com hidróxido de potássio aquoso a 30%. A suspensão resultante foi extraída com uma mistura de acetato de etilo-tolueno (2:1, 3 x 250 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 250 mL), solução saturada de cloreto de sódio (250 mL), secos (sulfato de magnésio) e concentrados até à secura. O resíduo foi recristalizado de tolueno para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (21,9 g, 51%). lH NMR (CDCI3) Ô: 7,65-7,61 (2H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=l,47 Hz), 6,98 (1H, d, J=l,47 Hz), 2,83 (3H, s). B. 4-(3-Bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo A uma solução com agitação de 3-bromofenilacetato de etilo (Guenther, O. et al, Chem. Ber., 1967,100,425) (41,3 g, 170 mmol) e 15-coroa-5 (3,74 g, 17 mmol) em DMF (1 L) à temperatura ambiente adicionou-se hidreto de sódio (14,8 g, 370 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em porções. Após agitação à temperatura ambiente durante 40 min, adicionou-se iodeto de sódio (25,5 g, 170 mmol) e éter bis(2-cloroetilico) (30,4 g, 210 mmol). Após 10,5 h a maior parte da DMF foi removida a pressão reduzida. O resíduo foi coberto com uma mistura de acetato de etilo e tolueno (1:1, 500 mL) e lavado com cloreto de hidrogénio 0,5 N (500 mL). A camada aquosa foi extraída com uma mistura de -29-acetato de etilo-tolueno (1:1, 2 x 500 mL) e os exlractos combinados foram lavados com água (250 mL), bicarbonato de sódio saturado (250 mL), água (2 x 250 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (250 mL), secos (sulfato de magnésio) e concentrados a pressão reduzida para dar 56,8 g de produto em bruto como um líquido cor de laranja. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 700 g; 15% depois 20% de acetato de etilo em n-hexano) deu o composto em epígrafe como um líquido amarelo (36,5 g, 69%).

Ή NMR (CDC13) δ: 7,52 (1H, dd, J=l,83,1,83 Hz), 7,40 (1H, ddd, J=l,83, 1,83, 7,70 Hz), 7,31 (1H, ddd, 1,83, 1,83, 8,06 Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,70, 8,06 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,33 Hz), 3,94 (2H, ddd, J=3,29, 4,03, 11,73 Hz), 3,56 (2H, ddd, J=2,20, 11,73, 13,56 Hz), 2,50 (2H, ddd, J=2,20, 3,29, 11,36 Hz), 1,94 (2H, ddd, J=4,03,11,36, 13,56 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,33 Hz). C. Ácido 4-(3-bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico

Uma mistura com agitação de 4-(3-bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo (36,5 g, 117 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de lítio (6,14 g, 146 mmol, 50 mL), metanol (150 mL) e THF (150 mL)

foi aquecida a refluxo durante 1 dia. A mistura reaccional foi partilhada entre éter (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% (300 mL). A camada etérea foi separada, extraída com solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% (2 x 100 mL) e eliminada. Os extractos aquosos combinados foram acidificados com cloreto de hidrogénio concentrado e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco até peso constante sob alto vácuo a 80°C para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (26,4 g, 79%). ‘HNMR (CDCI3) δ: 7,55 (1H, dd, J=l,83, 1,83 Hz), 7,43 (1H, ddd, J=l,46, 1,83, 8,06 Hz), 7,35 (1H, ddd, 1,46, 1,83, 8,06 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,06, 8,06 Hz), 3,94 (2H, ddd, J=3,67, 4,03, 12,09 Hz), 3,62 (2H, ddd, J=l,83, 11,72, 12,09 Hz), 2,50 (2H, m), 1,97 (2H, ddd, J=4,03, 11,72,13,92 Hz). -30- D. 4-(3-Metilsulfinilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/?-pirano-4-carboxilato de metilo A uma solução com agitação de ácido 4-(3-bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico (19,1 g, 67 mmol) em THF (650 mL) a -78°C sob atmosfera de azoto adicionou-se uma solução de «-butil lítio (solução 1,60 M em «-hexano, 100 mL, 160 mmol). Após 45 min adicionou-se uma solução de dissulfureto de dimetilo (8,84 g, 94 mmol) em THF (50 mL) lentamente ao longo de 30 min e a mistura foi agitada a -78°C durante mais 70 min e depois à temperatura ambiente durante 3 h. A suspensão resultante adicionou-se cloreto de hidrogénio 2 N (500 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 250 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secas (sulfato de magnésio) e concentradas até à secura. O resíduo (21,5 g) foi dissolvido em metanol (100 mL) e adicionou-se cloreto de hidrogénio metanólico a 10% (100 mL) e a mistura foi aquecida a reflxuo com agitação durante 13 h. Adicionou-se outra porção de cloreto de hidrogénio metanólico a 10% (100 mL) e continuou-se a agitação durante mais 17 h. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (500 mL), e lavado com água (2 x 250 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 mL), água (250 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (250 mL). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etilo (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e concentradas até à secura.

Este produto (17,9 g) foi dissolvido em metanol (200 mL) e arrefecido a 0°C. Adicionou-se uma solução de periodato de sódio (16,0 g, 75 -31 -mmol) em água (200 mL) e a suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com água (500 mL) e extraída com diclorometano (200 mL) e 10% de metanol em diclorometano (3 x 200 mL). Os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), secos (sulfato de magnésio) e concentrados até à secura. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 700 g; acetato de etilo) deu o composto em epígrafe como um líquido incolor (12,2 g, 64%), que solificou em repouso. 'H NMR (CDC13) δ: 7,71-7,68 (1H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 4,02-3,92 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,62-3,50 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m), 2,06-1,59 (2H, m). E. 4-(3-Mercaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de metilo

Dissolveu-se 4-(3-metilsulfinilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de metilo (12,2 g, 43 mmol) em anidrido trifluoroacético (50 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 30 min. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi dissolvido em álcool metílico (100 mL). Adicionou-se trietilamina (100 mL) ao longo de 5 min e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (500 mL), lavado com cloreto de amónio aquoso saturado (200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), seco (sulfato de magnésio) e concentrado até à secura para dar o composto em epígrafe em bruto como um líquido negro pálido que foi utilizado tal e qual sem purificação adicional. !H NMR (CDC13) δ: 7,30-7,13 (3H, m), 4,00-3,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,64-3,48 (2H, m), 2,58-2,48 (2H, m), 2,04-1,93 (2H, m). F. 4- [3- [4-(2-Metilimidazol-l -iI)feniltio j fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2f/-pirano-carboxilato de etilo (Composto Reivindicado)

Uma solução de 4-(3-mercaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano- -32-4-carboxilato de metilo (1,04 g, 3,5 mmol), iodeto de 4-(2-mctilimidazol-l-il)fenilo (0,89 g, 3,5 mmol), t-butóxido de sódio (673 mg, 7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfína)paládio (162 mg, 0,14 mmol) em etanol seco (20 mL) foi aquecida a refluxo com agitação de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secas (sulfato de magnésio) e concentradas até à secura para dar 1,09 g de produto em bruto como um líquido castanho. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 50 g; metanol em diclorometano, aumentando a proporção de metanol desde 0% até 4%) deu o composto em epígrafe (0,90 g). *H NMR (CDC13) δ: 7,51-6,98 (10H, m), 4,15 (2H, d, J=6,96 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,61-3,50 (3H, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,01-1,90 (2H, m), 1,18 (3H, t, J=6,96 Hz). G. Ácido 4-[3-[4-(2-metiIimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxflico (Composto Reivindicado) A uma solução de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo obtida como acima numa mistura de tetrahidrofurano (20 mL) e metanol (20 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,42 g, 10 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo com agitação durante 11 h. Os voláteis foram então removidos a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre éter (100 mL) e água (100 mL) e a camada ctcrea foi extraída com hidróxido de potássio aquoso 1 N (2 X 50 mL). As camadas aquosas combinadas foram neutralizadas com cloreto de hidrogénio aquoso 1 N e bicarbonato de sódio aquoso saturado. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 80°C para dar o composto em epígrafe (488 mg, 35% a partir de 4-(3-metilsulfinilfenil)-3,4,5,6-2//- -33-tetrahidropirano-4-carboxilato de mctilo). 'H NMR (CDC13) δ: 7,49-7,37 (7H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,30 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,91 (1H, d, J=l,10 Hz), 3,90-3,78 (2H, m), 3,49-3,36 (2H, m), 2,38-2,28 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,88-1,76 (2H, m). H. 4-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2fí-pirano-4-carboxamida A uma suspensão com agitação de ácido 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico (217 mg, 0,55 mmol) a 0°C adicionou-se cloreto de oxalilo (254 mg, 2,0 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante 20 min. Os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi adicionado a uma solução de amoníaco aquoso (30 mL) e agitado durante 1 h. Após arrefecimento a 0°C, o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco até peso contante sob vácuo a 80°C para dar o composto em epígrafe (207 mg, 96%). 'H NMR (DMSO-dé) Ô: 7,49-7,26 (10H, m), 7,10 (1H, s br), 6,90 (1H, d, J=l,10 Hz), 3,78-3,68 (2H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 2,46-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,86-1,64 (2H,m).

Exemplo 9 4-[3-14-(Pirrol-l-ilmetillfeniltiolfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2//-pirano-carbo- xamida A. 4-[3-[4-(Pirrol-l-ilmetiI)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-carboxilato de etilo (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento -34-descrito ao Exemplo 8F para a preparação de 4-[3-[4-(2-mctilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano-carboxilato de etilo utilizando iodeto de 4-(pirrol-l-ilmetil)fenilo (EP 488 602 Al) em vez de iodeto de 4-(2-metilimidazol-1 -il)fenilo. 'H NMR (CDC13) δ: 7,38-7,34 (1H, m), 7,28-7,18 (5H, m), 7,04 (2H, d, J=8,43 Hz), 6,68 (2H, t, J=2,20 Hz), 6,19 (2H, t, J=2,20 Hz), 5,05 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,33 Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,59-3,49 (2H, m), 2,50-2,42 (2H, m), 1,99-1,85 (2H, m), 1,16 (3H, t, J=7,33 Hz). B. Ácido4-[3-[4-(pirrol-l-ilmetil)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2.flr-pirano-4-carboxílico (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8G para a preparação do ácido 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2//-pirano-4-carboxílico utilizando 4-[3-[4-(pirrol-1 -ilmetil)femltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-carboxilato de etilo em vez de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. ]H NMR (CDC13) δ: 7,40-7,37 (1H, m), 7,32-7,25 (4H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=8,43 Hz), 6,68 (2H, t, J=2,20 Hz), 6,19 (2H, t, J=2,20 Hz), 5,05 (2H, s), 3,96-3,87 (2H, m), 3,66-3,55 (2H, m), 2,51-2,41 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m). C. 4-[3-[4-(Pirrol-l-ilmetil)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2ií-pirano-4-carboxamida

Uma suspensão de ácido 4-[3-[4-(pirrol-l-ilmetil)-feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico (0,36 g, 0,93 mmol), bicarbonato de amónio (0,44 g, 5,58 mmol) e 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina (0,28 -35-g, 1,12 mmol) cm diclorometano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se bicarbonato de amónio e 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina até o ácido ter sido consumido. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (50 mL). O extracto orgânico foi lavado com ácido clorídrico 1 N frio (50 mL), água (50 mL)

e bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL), água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), seco (sulfato de magnésio) e concentrado até à secura. Recristalização do resíduo de acetato de etilo deu o composto em epígrafe (198 mg, 54%). Ή NMR (DMSO-dé) δ: 7,38-7,25 (6H, m), 7,18-7,03 (4H, m), 7,80 (2H, t, J=2,20 Hz), 6,02 (2H, t, J=2,20 Hz), 5,09 (2H, s), 3,77-3,66 (2H, m), 3,50-3,38 (2H, m), 2,42-2,32 (2H, m), 1,82-1,68 (2H, m).

Exemplo 10 7V-Metil-4-15-fluoro-3-l4-12-metilimidazol-l-il'>benziloxil-fenill-3.4.5.6- tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida

O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5 excepto que se utilizou metilamina aquosa (40%) em vez de amoníaco aquoso. O excesso de metilamina foi removido a pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com diclorometano (2 x 100 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados. O resíduo foi recristalizado de acetato.de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco fino. JH NMR (DMSO-de) δ: 7,69 (1H, s br), 7,61 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,29 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,91 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 6,79-6,70 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,75-3,65 (2H, m), 3,48-3,36 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,90-1,77 (2H, m). -36-

At h*.rfa c—j

Exemplo 11 4-f5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxil-fenill-3,4.5.6-tetrahidro- 2/f-pirano-4-tiocarboxamida A uma solução com agitação de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida (Exemplo 5) em THF (10 mL) adicionou-se pentassulfureto de fósforo (236 mg, 0,53 mmol) e bicarbonato de sódio (176 mg, 2,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 40°C durante 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. Ao resíduo adicionou-se água (100 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia (LiChropprep -NH2) e depois por p-TLC eluindo com diclorometano-metanol (10:1) para dar 38 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. *H NMR (CDC13) δ: 7,67-7,49 (3H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=l,47 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,46 Hz), 6,98-6,62 (4H, m), 5,09 (2H, s), 3,95-3,80 (2H, m), 3,70-3,54 (2H, m), 2,70-2,55 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,30-2,14 (2H, m). IV(KBr) v: 1620,1590,1520,1420,1140 cm·' p.f.: 167-170°C.

Exemplo 12 4-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-ilmeti0feniltiolfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2//- pirano-4-carboxamida A. lodeto de 4-[(2-metilimidazol-l-il)metil]fenilo

Uma mistura de 2-metilimidazole (0,66 g, 8,0 mmol), brometo de 4-iodobenzilo (/. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3360) (2,38 g, 8,0 mmol) e carbonato de potássio (2,21 g, 16 mmol) em acetonitrilo (100 mL) foi agitada a refluxo durante 15 h. Após arrefecimento, os precipitados foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi partilhado entre éter (100 mL) e água (100 mL). A camada etérea foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (sulfato de magnésio) e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 50 g; metanol em diclorometano, aumentando a proporção de metanol desde 0% até 5%) deu o composto em epígrafe (1,05 g, 44%). *H NMR (CDC13) Ô: 7,67 (2H, d, J=8,42 Hz), 6,96 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,82 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,42 Hz), 4,99 (2H, s), 2,32 (3H, s). B. 4-[3-[4-[(2-MetiIimidazol-l-il)metil]feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8F para a preparação de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo utilizando iodeto de 4-[(2-metilimidazol-l-il)metilfenilo] em vez de iodeto de 4-(2-metilimidazol-1 -il)fenilo. 'H NMR (CDC13) δ: 7,40-6,82 (10H, m), 5,27 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,61-3,47 (2H, m), 2,52-2,42 (2H, m), 2,33 (3H, m), 1,99-1,87 (2H, m), 1,25 (3H, t, J=6,96 Hz). C. Ácido 4- [3- [4-(2-metilimidazoi-l -ilmetil)feniltio] -fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxflico (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi obtido de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 8G para a preparação do ácido 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l- -38- CL*--4,( ci il)fcniltio]fcnil]-3,4,5,6-tctra-hidro-2//-pirano-4-carboxílico utilizando 4-[3-[4-[(2-metil-imidazol-1 -il)metil] feniltio] fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2#-pirano-carboxilato de etilo em vez de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltío]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. 'H NMR (CDC13) δ: 7,56-7,52 (1H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 7,36-7,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J=8,42 Hz), 6,95 (1H, d, J=l,46 Hz), 6,91 (2H, d, 1=8,42 Hz), 6,79 (1H, d, J=l,46 Hz), 4,98 (2H, s), 3,96-3,86 (2H, m), 3,74-3,62 (2H, m), 2,57-2,47 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,97-1,83 (2H, m). D. 4-[3-|4-(2-Metilimidazol-l-ilmetil)feniltio]feniI]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9C para a preparação de 4-[3-[4-[(pirrol-l-il)metil)fe-niltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano-4-carboxamida utilizando ácido 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-ilmetil)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxílico em vez de ácido 4-[3-[4-(pirro-l-ilmetil)-feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-27f-pirano-4-carboxílico. JH NMR (CDCI3) δ: 7,39-7,36 (1H, m), 7,37-7,19 (5H, m), 6,99 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,96 (1H, d, J=l,47 Hz), 6,85 (1H, d, J=l,47 Hz), 5,20 (2H, s br), 5,04 (2H, s), 3,82-3,72 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,35-2,29 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m).

Exemplo 13 l-[5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazoM-il)benziloxilfenill-ciclohexano-l carboxamida A. l-(3-BenziIoxi-5-fluorofenil)ciclohexano-l-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de 3-benziloxi-5- -39- h*.rb

fluorofenilacetato de etilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2F excepto que se utilizou 1,5-dibromopentano em vez de éter bis(2-cloroetílico). *H NMR (CDCI3) δ: 7,48-7,27 (5H, m), 6,48-6,80 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 6,56 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,49-2,32 (2H, m), 1,77-1,35 (8H, m), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz). B. l-(5-Fluoro-3-hidroxifeniI)ciclohexano-l-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi obtido a partir de l-(3-benziloxi-5-fluorofenil)ciclohexano-l-carboxilato de etilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2G. *H NMR (CDCI3) δ: 6,72-6,63 (2H, m), 6,47 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 10 Hz), 4,13 (1H, q, J=7,0 Hz), 2,48-2,33 (2H, m), 1,75-1,35 (8H, m), 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz). C. l-[5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclohexano-l-carboxilato de etilo (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi obtido a partir de l-(5-fluoro-3-hidroxifenil)ciclohexano-l-carboxilato de etilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,86-6,83 (1H, m), 6,76 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,7 Hz), 6,58 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 10 Hz), 5,08 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,49-2,38 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,79-1,58 (6H, m), 1,53-1,32 (2H, m), 1,19 (3H, t, J=7,0 Hz). D. l-[5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclohexano-l-carboxamida O composto em epígrafe foi obtido a partir de l-[3-fluoro-5-[4-(2- -40- meliliiiiidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclohexano-l-carboxilato çje etjjQ ^ ^ com o procedimento descrito no Exemplo 5. !H NMR (CDCI3) δ: 7,53 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (2H, d, J=8,l Hz)> 7 0g 6,96 (1H, s), 6,95 (1H, m), 6,83 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,56 (1H, ddd] J=2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,10 (2H, s br), 5,11 (2H, s), 2,60-2,35 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,79-1,50 (8H,m).

Exemplo 14 l-í5-Fluoro-3-f4-(2-metilimidazol-l-iDbenziloxilfenill-ciclopent.a-gnn.i carboxamida A. 5-Fluoro-3-metoxifenilacetato de metilo A uma mistura com agitação de 5-fluoro-3-hidroxifenilacetato de metilo (3,3 g, 15,7 mmol) e carbonato de potássio (1,82 g, 50 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se iodeto de metilo (1,82 g, 50 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então diluída com água (50 mL) e extraída com éter. Os extractos combinados foram lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos (MgSO^ e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 150 g; hexano/acetato de etilo (10/1)) para dar 495 mg (55%) de 5-fluoro-3-metoxifenilacetato de metilo como um óleo incolor. !H NMR (CDCI3) δ: 6,64-6,57 (2H, m), 6,53 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 11 Hz), 3,79 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,57 (2H, s). B. l-(3-Fluoro-3-metoxifenil)ciclopent-3-eno-l-carboxiIato de metilo A uma solução com agitação de 5-fluoro-3-metoxifenilacetato de -41- k*. rb ( ca metilo (708 mg, 3,6 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se uma solução 1,0 M de /-butóxido de potássio em THF (4,0 mL, 4,0 mmol) a -30°C ao longo de 0,25 h. Após agitação durante 1 h à mesma temperatura, adicionou-se gota a gota uma solução de cis-l,4-diclorobut-2-eno (526 mg, 4,0 mmol) em THF (2 mL) e deixou-se mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente ao longo de um período de 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida a -30°C, e adicionou-se solução 1,0 M de t-butóxido de potássio em THF (4,0 mL, 4,0 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi terminada pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos com MgS04 e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (S1O2, 150 g; hexano/acetato de etilo (20/1)) deu 495 mg (55%) de l-(5-fluoro-3-metoxifenil)ciclopent-3-eno-l-carboxilato de metilo como um óleo incolor. ‘H NMR (CDCI3) δ: 6,67-6,60 (2H, m), 6,49 (1H, ddd, J=ll, 2,2, 2,2 Hz), 5,75 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,36 (2H, d, J=15 Hz), 2,72 (2H, d, J=15 Hz). C. l-(5-Fluoro-3-hidroxifenil)ciclopent-3-eno-l-carboxilato de metilo A uma solução com agitação de l-(5-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-pent-3-eno-l-carboxilato de metilo (495 mg, 2,0 mmol) em diclorometano seco (10 mL) adicionou-se uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (10 mL, 10 mmol) a -78°C e a mistura foi agitada durante 1 h à mesma temperatura. A mistura reaccional foi tratada pela adição de água (20 mL) e a mistura resultante foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 1,0 N, e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura de metanol (5 mL) e tolueno (15 mL) e adicionou-se uma solução 2,0 M de trimetilsilildiazometano em hexano (2 mL, 4 mmol) à temperatura -42-

At fô/L ί'Ή ambiente com agitação. Após 0,5 h, a mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e água, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSC>4 e concentrada sob vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 150 g; hexano/acetato de etilo (4/1)) para dar 407 mg (87%) de l-(5-fluoro-3-hidroxifenil)ciclopent-3-eno-l-carboxilato de metilo como cristais brancos. *H NMR (CDC13) δ: 6,64-6,57 (2H, m), 6,46 (1H, ddd, J=9,9, 2,2, 2,2 Hz), 5,75 (2H, s), 5,68 (1H, s br), 3,67 (3H, s), 3,35 (2H, d, J=15 Hz), 2,71 (2H, d, J=15 Hz). D. l-[5-Fluoro-3-[4-(2-metilimidazoI-l-il)benziloxi]-fenil]ciclopent-3-eno-l-carboxamida

Converteu-se l-(5-fluoro-3-hidroxifenil)ciclopent-3-eno-l-carboxi-lato de metilo no composto em epígrafe tal como descrito para a preparação de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-1 -il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida (Exemplo 5). ‘H NMR (DMSO-dô) δ: 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92-6,83 (1H, m), 6,79-6,75 (1H, m), 6,74-6,67 (1H, m), 5,76 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,27 (2H, d, J=15 Hz), 2,62 (2H, d, J=15 Hz), 2,30 (3H, s).

Exemplo 15 4-í3-í4-t2-Metilimidazol-l-il)benziloxilfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2/jr-pirano-4- carboxamida A. Ácido 4-(3-benziloxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico -43- O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 excepto que se utilizou 4-(3-benziloxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2#-pirano-4-carboxilato de etilo (EP 462830 A2) em vez de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. 'H NMR (CDC13) δ: 7,68-7,22 (6H, m), 7,22-7,01 (2H, m), 6,95-6,82 (1H, m), 5,09 (2H, s), 4,10-3,80 (2H, m), 3,80-3,41 (2H, m), 2,70-2,25 (2H, m), 2,19-1,75 (2H, m). B. 4-(3-BenziIoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5 excepto que se utilizou ácido 4-(3-benziloxifeml)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico em vez de ácido 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico. !HNMR (CDC13) d: 7,52-7,30 (6H, m), 7,04-6,99 (2H,m), 6,98-6,88 (1H, m), 5,19 (2H, s br), 5,07 (2H, s), 3,91-3,74 (4H, m), 2,43-2,31 (2H, m), 2,19-2,02 (2H, m). C. 4-(3-Hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2G excepto que se utilizou 4-(3-benziloxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida em vez de 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano-4-carboxilato de etilo. Ή NMR (CDC13) δ: 9,40 (1H, s br), 7,11 (1H, t, J=8,l Hz), 6,97 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,68-3,82 (2H, m), 3,58-3,40 (2H, m), 2,44-2,27 (2H, m), 0,82-0,68 (2H, m). -44-

At Wh ( CA D. 4-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//- pirano-4-carboxamida

Fez-se reagir 4-(3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida com cloridrato de cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H para dar o composto em epígrafe.

p.f. 183,0-186,0°C *H NMR (CDC13) δ: 7,60-7,57 (2H, m), 7,41-7,32 (3H, m), 7,09-7,00 (4H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 5,36-5,22 (2H, s br), 5,13 (2H, s), 3,89-3,76 (4H, m), 2,44-2,33 (5H, m), 2,19-2,02 (2H, m). IV (KBr) v: 3400, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1250, 1170, 1100 cm"1'

Exemplo 16 l-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-il)benziloxilfenill-ciclopentano-l-carboxamida A. l-[3-Benziloxifenil]ciclopentano-l-carboxilato de etilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2F excepto que se utilizou etil 1,4-dibromobutano em vez de éter bis(2-cloroetílico) e utilizou-se acetato de 3-benziloxifenilo em vez de 3-(benziloxi)-5-fluorofenilacetato de etilo. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,52-7,30 (5H, m), 7,30-7,20 (1H, m), 7,09-6,94 (2H, m), 6,91-6,82 (1H, m), 5,05 (2H, s), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,72-2,56 (2H, m), 1,99-1,83 (2H, m), 1,82-1,64 (4H, m), 1,15 (3H, t, J=7,0 Hz). -45-

Af. <0*. rb C—— B. Ácido l-[3-benziloxifcnil]ciclopentano-l-carboxílico O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 excepto que se utilizou l-[3-benziloxifenil]ciclopentano-l-carboxilato de etilo em vez de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-1 -il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. *H NMR (CDC13) Ô: 7,56-7,21 (6H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,88 (1H, m), 5,03 (2H, s), 2,71-2,53 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 1,87-1,66 (4H, m). C. l-[3-Benziloxifenil]cicIopentano-l-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5 excepto que se utilizou ácido l-[3-benziloxifenil]ciclopentano-l-carboxílico em vez de ácido 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxílico. ’H NMR (CDCI3) δ: 7,50-7,22 (6H, m), 6,92 (2H, s), 6,88 (1H, s), 5,48-5,10 (2H, s br), 5,04 (2H, s), 2,52-2,36 (2H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 1,92-1,55 (4H, m). D. l-[3-Hidroxifenil]ciclopentano-l-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2G excepto que se utilizou l-[3-benziloxifenil]ciclopentano-l-carboxamida cm vez de 4-(3-bcnziloxi-5-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. *H NMR (CDCI3) δ: 9,84 (1H, s br), 7,59 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,06-2,88 (4H, m), 2,30-2,00 (4H, m). -46- Ε. l-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-ciclopeutauo-l-carboxainida

Fez-se reagir l-(3-hidroxifenil)ciclopentano-l-carboxamida com cloridrato de cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H para dar o composto em epígrafe, p.f. 163,0-164,0°C *H NMR (CDC13) δ: 7,56 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,50-7,31 (3H, m), 7,18-6,99 (4H, m), 6,97-6,88 (1H, m), 5,45-5,20 (2H, s br), 5,11 (2H, s), 2,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,19-1,60 (6H, m). IV (KBr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 cm’1.

Exemplo 17

Cloridrato de 4-15-fluoro-3-l4-(2-metilimidazol-l-iDbenziloxilfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxamida

Dissolveu-se 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-1 -il)- benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida (39 mg, 0,1 mmol) em cloreto de hidrogénio a 10% em metanol (2 mL). Após agitação durante 10 min, os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo resultante foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (24 mg, 57%) como um sólido branco. Ή NMR (DMSO-dé) δ: 7,87 (1H, s), 7,78-7,63 (5H, m), 7,25 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,88-6,74 (3H, m), 5,23 (2H, s), 3,80-3,66 (2H, m), 3,60-3,42 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,50-2,33 (2H, m), 1,88-1,69 (2H, m). -47- ÍQa. t' ("3 «4, ( Ui

Exemplo 18

Cloridrato de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-iPfenill-tiofenil1-3.4.5.6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida

Utilizou-se o mesmo procedimento que no Exemplo 17, excepto que se utilizou 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenil]-tiofenil]-3,4,5,6-tetrahidro- -2//-pirano-4-carboxamida em vez de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)-benziloxi]fenil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2í7-pirano-4-carboxamida. p.f. 216-222°C (decomposição) *H NMR (DMSO-de) δ: 7,86 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,79 Hz), 7,53-7,50 (1H, m), 7,49-7,33 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=8,79 Hz), 7,32 (1H, s br), 7,10 (1H, s br), 3,78-3,69 (2H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,48-2,37 (2H, m), 1,88-1,74 (2H, m).

Exemplo 19

Hemifiimarato de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-illfeniltiol-fenill-3.4,5.6-tetrahidro-2//-DÍrano-4-carboxamida

Dissolveu-se 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida (39 mg, 0,1 mmol) e ácido fumárico (12 mg,

0,1 mmol) em metanol (3 mL). Após agitação durante 10 min, os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo resultante foi recristalizado de 2-propanol para dar o composto em epígrafe (40 mg, 78%) como um sólido branco, p.f. 183,5-184,9°C 'H NMR (DMSO-de) δ: 7,48-7,34 (7H, m), 7,32-7,25 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,93 -48-

M (1H, s), 6,63-6,61 (1H, m), 3,79-3,64 (2H, m), 3,55-3,37 (2H, m), 2,45-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,84-1,72 (2H, m). IV (KBr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 cm'1.

Exemplo 20

l-f3-[4-(2-Meti!imidazol-l-inbenziloxiIfenill-ciclobutano-l-carboxamida A. l-Ciano-l-(3-metoxifenil)ciclobutano A uma solução de 3-(metoxifenil)acetonitrilo (3,0 g, 20,0 mmol)

em DMSO (120 mL) adicionou-se 3 gotas de 15-coroa-5 e hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 1,6 g) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min. Adicionou-se iodeto de sódio (3,6 g, 24 mmol) e 1,3-dibromopropano (8,0 g, 40 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se HC1 2 N (50 mL) e a mistura foi extraída com éter (100 mL x 2). Os extractos combinados foram lavados com água (100 mL x 2) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 300 g; hexano/acetato de etilo (20/1)) para dar 2,10 g (56%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. *H NMR (CDC13) δ: 7,32 (1H, dd, J=13,9, 5,9 Hz), 7,00 (1H, m), 6,93 (1H, J=2,2, 2,2 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,l, 2,6 Hz), 3,85 (3H, s), 2,90-2,77 (2H, m), 2,71-2,58 (2H, m), 2,54-2,31 (1H, m), 2,18-2,00 (1H, m). B. l-Ciano-l-(3-hidroxifenil)ciclobutano A uma solução com agitação de l-ciano-l-(3-metoxifenil)ci-clobutano (1,93 g, 10 mmol) em diclorometano seco (50 mL) adicionou-se uma -49- Κ -*—5_ ( solução 1,0 Μ de tribrometo de boro em diclorometano (22 mL, 22 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 min à mesma temperatura, depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi terminada por adição de água (100 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca (MgSCXO e concentrada sob vácuo para dar 1,70 g (100%) do composto em epígrafe como um óleo castanho límpido. !H NMR (CDC13) δ: 7,29 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,98 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,78 (1H, s br), 2,91-2,78 (2H, m), 2,78-2,53 (2H, m), 2,52-2,33 (1H, m), 2,20-1,99 (lH,m). C. l-Ciano-l-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclobutano

Uma mistura de l-ciano-l-(3-hidroxifenil)ciclobutano (1,76 g, 10 mmol), cloridrato de cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo (2,10 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (6,90 g, 50 mmol) em DMF (80 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. Adicionou-se água (200 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo/benzeno (2/1, 100 mL x 2), lavada com água (100 mL x 2), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (MgS04) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 150 g; diclorometano/metanol (20/1)) para dar 2,90 g (84%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo límpido. ‘H NMR (CDC13) δ: 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,44-7,30 (3H, m), 7,13-6,88 (5H, m), 5,18 (2H, s), 2,93-2,78 (2H, m), 2,73-2,58 (2H, m), 2,52-2,30 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m). D. l-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-ciclobutano-l-carboxamida

A uma solução de l-ciano-l-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]-fenil]ciclobutano (2,90 g, 8,4 mmol) em DMSO (5 mL) arrefecida a 0°C -50- 4.( *Ί adicionou-sc H2O2 a 30% (2,0 mL) c carbonato dc potássio (0,4 g). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro, e depois agitada durante 6 h a 60°C. Adicionou-se água (100 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com HC1 2 N (100 mL x 2) e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo (100 mL x 3). A camada aquosa ácida foi basifícada até pH = 9 com NaOH 5 N (150 mL) e extraída com acetato de etilo (100 mL x-3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo para dar produto em bruto como um sólido branco. Recristalização de acetato de etilo deu 2,13 g (70%) do composto em epígrafe como um sólido branco. Ή NMR (CDCI3) δ: 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,29 (3H, m), 7,08-6,87 (5H, m), 5,20 (2H, s br), 5,12 (2H, s), 2,91-2,78 (2H, m), 2,56-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,28-2,10 (1H, m), 1,98-1,82 (1H, m).

Exemplo 21 l-í3-f4-(2-Metilimidazol-l-il)benziloxilfenillcicIo-propano-l-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito para l-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]ciclo-butano-l-carboxamida excepto que se utilizou 1,2-dibromoetano em vez de 1,3-dibromopropano (Exemplo 20). 'H NMR (CDC13) δ: 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37-7,28 (3H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,95 (1H, ddd, J=8,l, 1,8, 0,7 Hz), 5,80 (1H, s br), 5,42 (1H, s br), 2,38 (3H, s), 1,68-1,56 (2H, m), 1,17-1,06 (2H,m). -51 -

Exemplo 22 4-[5-Fluoro-3-[2-fluoro-4-(2-metilimidazol-l-ir>-benziIoxilfenil|-3,4,5,6- tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida A. Ácido 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofeniI]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 excepto que se utilizou 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo em vez de 4-[5-fluoro-3 - [4-(2-metil-imidazol-1 -il)benziloxi] fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. ’H NMR (CDC13) δ: 7,49-7,29 (5H, m), 6,87-6,80 (1H, m), 6,74 (1H, ddd, J=l,8, 2,2, 9,9 Hz), 6,62 (1H, d, 2,2, 2,2, 10,3 Hz), 5,02 (2H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 2,52-2,38 (2H, m), 2,04-1,85 (2H, m). B. 4-[3-(Benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxa-mida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5 excepto que se utilizou ácido 4-[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico em vez de ácido 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxílico. ‘H NMR (CDC13) δ: 7,48-7,31 (5H, m), 6,82-6,76 (1H, m), 6,71 (1H, ddd, J=l,8, 1,8, 9,9 Hz), 6,65 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 10,3 Hz), 5,23 (2H, s br), 5,04 (2H, s), 3,85-3,70 (4H, m), 2,40-2,26 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m). C. 4-[5-Fluoro-3-hidroxifcnil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-caiboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2G excepto que se utilizou 4-[5-fluoro-3-(benziloxi)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida em vez de 4-(5-fluoro-3-benziloxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. ’H NMR (CDC13) δ: 9,32 (1H, s br), 6,75-6,45 (3H, m), 6,13 (1H, s br), 5,83 (1H, s br), 3,90-3,58 (4H, m), 2,47-2,30 (2H, m), 2,10-1,90 (2H, m). D. 4-[5-Fluoro-3-[2-fluoro-(2-metilimidazol-l-il)-benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida

Fez-se reagir 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxamida com cloridrato de cloreto de 2-fluoro-4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H para dar o composto em epígrafe com rendimento de 41% como um pó branco. ’H NMR (CDCI3) δ: 7,63 (1H, dd, J=7,7, 8,1 Hz), 7,20-6,98 (4H, m), 6,89-6,60 (3H, m), 5,41 (2H, s br), 5,14 (2H, s), 3,90-3,70 (4H, m), 2,46-2,28 (5H, m), 2,14-1,98 (2H, m). IV (KBr) v: 3310, 3165, 1687, 1619, 1590, 1519, 1456, 1415.

Exemplo 23 4- [ 2,5-Difluoro-3-í 4-( 2-metilimidazol-l-iDbenziloxil -fenill-3,4.5.6-tetrahidro-2/Z-pirano-4-carboxamida A. 0-terc-Butildimetilsilil-2,5-difluorofenol A uma solução com agitação de 2,5-difluorofenol (15,1 g, 116 -53-mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se hidreto dc sódio (dispersão a 60% p/p cm óleo mineral; 5,13 g, 139 mmol) com arrefecimento com gelo. Após agitação durante 30 min, adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsililo (17,5 g, 0,116 mmol) e continou-se a agitação durante mais 1 h. A mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com éter (300 mL). O extracto foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido por evaporação para dar 26,65 g (94%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. !H NMR (CDC13) δ: 7,05-6,91 (1H, m), 6,70-6,52 (2H, m), 1,00 (9H, s), 0,201 (3H, s), 0,197 (3H, s). B. 3-terc-Butildimetilsililoxi-2,5-difluorobenzaldeído

Adicionou-se uma solução 1,0 M de sec-BuLi (21,5 mL, 21,5 mmol) gota a gota a uma solução com agitação de O-terc-butildimetilsilil-2,5-difluorofenol (5,0 g, 20 mmol) em THF (20 mL) a -78°C. Após 0,5 h adicionou-se DMF (1,9 mL, 24,6 mmol) gota a gota enquanto a temperatura era mantida abaixo dos -70°C. Após 30 min, a mistura foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. À mistura adicionou-se HC1 3 N (30 mL) e continuou-se a agitação durante 30 min. A mistura foi extraída com éter (100 mL) e o extracto foi lavado com água (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seco (sulfato de sódio) e evaporado. Cromatografia em coluna (sílica gel) do resíduo eluindo com /i-hexano deu 3,56 g (64%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. 'H NMR (CDC13) δ: 10,31 (1H, d, J=2,93 Hz), 7,12 (1H, ddd, J=3,3,4,4, 7,7 Hz), 6,89 (1H, ddd, J=3,3, 7,0, 9,2 Hz), 1,02 (9H, s), 0,245 (3H, s), 0,240 (3H, s). C. 2,5-Difluoro-3-metoxibenzaldeído

Adicionou-se fluoreto de potássio (7,79 g, 134 mmol) e iodometano -54-

(4,98 mL, 80 iranol) a uma solução com agitação de 3-terc-bulildimetilsililoxi-2,5-difluorobenzaldeído (19,45 g, 67 mmol) em DMF (100 mL) à temperatura ambiente. Após 5 h, a mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (200 mL). O extracto foi lavado com água (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seco (sulfato de magnésio) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) eluindo com acetato de etilo/n-hexano (1/10) para dar 8,58 g (74%) do composto em epígrafe como um sólido branco. Ή NMR (CDC13) δ: 10,35 (1H, d, J=2,93 Hz), 7,08 (1H, ddd, J=2,9, 4,0, 7,3 Hz), 6,94 (1H, ddd, J=2,9, 6,6, 9,5 Hz), 3,94 (3H, s). D. Álcool 2,5-difluoro-3-metoxibenzílico

Adicionou-se borohidreto de sódio (2,83 g, 74,7 mmol) a uma

solução com agitação de 2,5-difluoro-3-metoxibenzaldeído (8,57 g, 49,8 mmol) em etanol (100 mL) à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com éter (300 mL) e lavado sucessivamente com água (200 mL), ácido cítrico a 10% (200 mL), água (200 mL), solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), e seco sobre sulfato de magnésio. Remoção do solvente deu 8,26 g (95%) do composto em epígrafe como um sólido branco. ’H NMR (CDCI3) δ: 6,80-6,69 (2H, m), 4,74 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,14 (1H, s br). E. 2,5-Difluoro-3-metoxífenilacetonitrilo A uma solução com agitação de álcool 2,5-difluoro-3-metoxibenzílico (8,26 g, 47,4 mmol) em diclorometano (100 mL) adicionou-se cloreto de /j-toluenossulfonilo (9,95 g, 52,2 mmol) e trietilamina (7,30 mL, 52,2 -55-uunol) à tempera tuia ambiente. Após 3,5 li, a mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com éter (200 mL). O extracto foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), seco (sulfato de magnésio) e evaporado. Ao resíduo adicionou-se DMSO (200 mL) e cianeto de sódio (3,48 g, 71 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h e depois vertida em água (200 mL) e extraída com éter (300 mL). O extracto foi lavado com água (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seco sobre sulfato de magnésio. Remoção do solvente deu 5,91 g (63%) do composto em epígrafe como um óleo vermelho. *H NMR (CDC13) δ: 6,80-6,65 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=0,74 Hz). F. 2,5-Difluoro-3-metoxifenilacetato de metilo A uma solução com agitação de 2,5-difluoro-3-metoxifenilacetonitrilo (5,92 g, 30 mmol) em etileno glicol (150 mL) adicionou-se hidróxido de potássio (85%; 3,0 g, 45 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante lhe depois a mistura foi vertida em água (100 mL) e lavada com éter (100 mL). A camada aquosa foi acidificada com HC1 6 N (10 mL) e extraída com éter (200 mL). O extracto foi lavado com água (50 mL), solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), seco (sulfato de magnésio) e evaporado. O sólido residual foi dissolvido em metanol (200 mL) e à solução adicionou-se ácido sulfurico concentrado (2 mL). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 h, arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter (100 mL), lavado com água (100 mL), hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seco sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu 3,80 g (59%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. *H NMR (CDC13) δ: 6,70-6,50 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,65 (2H, d, J=l,84 Hz). -56- Λ_( *-Λ G. 4-(2,5-Difluoro-3-metoxifeiiil)-3,4,5,<»-tetrahidro-piraiio-4-carboxilato de metílo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2F excepto que se utilizou 2,5-difluoro-3-metoxifenilacetato de metílo em vez de 3-benziloxi-5-fluorofenilacetato de etílo. ’H NMR (CDC13) Ô: 6,71-6,59 (2H, m), 3,93-3,73 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,45-2,32 (2H, m), 2,14-1,96 (2H, m). H. 4-(2,5-Difluoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirano-4-carboxilato de metílo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 14C excepto que se utilizou 4-(2,5-difluoro-3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-27/-pirano-4-carboxilato de metílo em vez de 1-(3-fluoro-5-hidroxi)ciclopent-3-eno-l-carboxilato de metílo. *H NMR (CDCI3) δ: 6,80-6,50 (2H, m), 3,96-3,68 (7H, m), 2,49-2,32 (2H, m), 2,16-1,95 (2H,m). 1.4-[2,5-Difluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)-benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de metílo (Composto Reivindicado)

Fez-se reagir 4-(2,5-difluoro-3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidropira-no-4-carboxilato de metílo com cloridrato de cloreto de 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2H para dar o composto em epígrafe com 49% de rendimento como um óleo amarelo. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,90-6,45 (2H, m), 5,13 (2H, s), 3,95-3,62 (7H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,16-1,94 (2H, m). -57- -4» í f- J. 4-[2,5-Difluoro-3-[4-(2-metiliniidazol-l-il)-benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 4 e no Exemplo 5 excepto que se utilizou 4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)-benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de metilo em vez de 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxilato de etilo. *H NMR (CDC13) Ô: 7,56 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,l Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,82-6,69 (2H, m), 5,40 (2H, s br), 5,15 (2H, s), 4,00-3,70 (4H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,22-2,02 (2H, m).

Exemplo 24 4-13-14-(2-Metiliniidazol-l-i0fenilsulfoníllfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2/7- pirano-4-carboxamida

Uma mistura de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)tio-fenil]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida (exemplo 8, 1,62 g, 4,00 mmol) e peróxido de hidrogénio (30% em água, 5,0 mL) em ácido acético (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h, depois aquecida à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi então vertida em NaHC03 aquoso saturado (50 mL) e extraído com acetato de etilo (300 mL x 2). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo para dar 1,68 g (quant.) do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. ‘H NMR (CDCI3) δ: 8,10-8,01 (3H, m), 7,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,68 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,0, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05 (1H, d, -58-

At h^rh c—j •Ί J=l,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 IIz), 5,42 (2H, s br), 3,91-3,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,48-2,38 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).

Exemplo 25 4-Ciano-4-í5-fluoro-3-f4-(2-metilimidazol-l-iDfenil-tiolfenill-3.4.5.6- tetrahidro-2/f-pirano A. 4-Ciano-4-(3,5-difluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2í/-pirano A uma solução de 3,5-difluorofenilacetonitrilo (24,2 g, 0,158 mol) em DMSO (240 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% p/p de uma dispersão em óleo mineral, 13,3 g, 0,332 mol) em porções ao longo de 10 min. A mistura reaccional foi agitada durante 40 min à temperatura ambiente e adicionou-se então éter bis-(2-cloroetílico) (24,9 g, 0,174 mol) lentamente e continuou-se a agitação durante mais 1 h. A mistura reaccional foi vertida em água (500 mL) e a mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etilo-tolueno (2:1 v/v, 400 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com HC1 aquoso 2 N (300 mL), água (300 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (300 mL), secos (MgSO^ e concentrados até 100 mL. Os sólidos precipitados foram recolhidos e lavados com EtjO frio (50 mL) para dar 26,3 g (71%) do composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. 'H NMR (CDC13) δ: 7,15-7,00 (2H, m), 6,89-6,78 (1H, m), 4,20-4,05 (2H, m), 3,98-3,80 (2H, m), 2,20-1,96 (4H, m). B. 4-Ciano-4-(5-fluoro-3-metiltiofenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2//-pirano

Borbulhou-se metanotiol numa suspensão com agitação de hidreto de sódio (dispersão 65% p/p em óleo mineral, 273 mg, 7,4 mmol) em DMF (10 -59-

At c_j mL) até se obter uma solução límpida. Adicionou-sc 4-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (1,65 g, 7,4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 22 h, arrefecida e vertida em água (100 mL). A mistura foi extraída com Et20 (100 mL) e o extracto lavado com água (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seco (MgS04). A remoção do solvente deu 1,87 g (quant.) do composto em epígrafe como um óleo castanho dourado. *H NMR (CDC13) δ: 7,20-7,12 (1H, m), 6,96-6,85 (2H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,79-3,81 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,20-1,98 (4H, m). C. 4-Ciano-4-(5-fluoro-3-metiIsuIfimlfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8D excepto que se utilizou 4-ciano-4-(5-fluoro-3-metiltiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-(3-metiltiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2f/-pirano. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,60-7,54 (1H, m), 7,41-7,30 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 3,98-3,81 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,25-2,01 (4H, m). D. 4-Ciano-4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2f/-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 8E excepto que se utilizou 4-ciano-4-(5-fliioro-3-metilsiilfinilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-(3-metilsulfínilfenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2//-pirano. *H NMR (CDCI3) δ: 7,46-6,89 (3H, m), 4,18-4,00 (2H, m), 3,96-3,78 (2H, m), 2,20-1,92 (4H, m). -60- E. 4-Ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feiiil-liu]fenll]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8F excepto que se utilizou 4-ciano-4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-(3-mercaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. *H NMR (CDC13) δ: 7,75-6,89 (9H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,96-3,81 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,18-1,98 (4H, m).

Exemplo 26 4-í5-FIuoro-3-í4-(2-metilimidazol-l-iDfeniItiolfenil1-3.4.5.6-tetrahidro-2//- pirano-4-carboxamida A uma solução de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano (Exemplo 25, 1,71 g, 4,36 mmol) em terc-butanol (20 mL) adicionou-se hidróxido de potássio pulverizado (85%, 860 mg, 13 mmol). A mistura reaccional foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 h, arrefecida e concentrada sob vácuo. Adicionou-se água (50 mL) e os precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com 50 mL de acetato de etilo. Após secagem sob vácuo, obteve-se 560 mg (31%) do composto em epígrafe como um pó amarelo. ’H NMR (CDCI3) δ: 7,50 (4H, s), 7,32 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,20-6,98 (3H, m), 6,92 (1H, s), 3,80-3,62 (2H, m), 3,52-3,26 (2H, m), 2,47-2,20 (5H, m), 1,88-1,67 (2H,m). -61 - /^"v. {<%Α. ¥ »-í- í

Exemplo 27 4-Ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metil-l/f-pirrol-l-infenil-tiol fenill-3.4.5.6-tetrahidro-2//-pirano A. Iodeto de 4-(2-metilpirrol-l-il)fenilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de 2-metilpirrole (J. Org. Chem., 1956, 21, 918) de modo análogo ao do iodeto de 4-(pirrol-l-lmetil)fenilo (EP 488 602 Al). *H NMR (CDC13) Ô: 7,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,72 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,19 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,04 (1H, s), 2,20 (3H, s). B. 4-Cíano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metiI-l//-pirrol-l-i])-feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 25E excepto que se utilizou iodeto de 4-(2-metilpirrol-l-il)fenilo em vez de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05-6,99 (1H, m), 6,95-6,87 (2H, m), 6,79-6,77 (1H, m), 6,23-6,20 (1H, m), 5,30 (1H, s), 4,11-4,05 (4H, m), 3,93-3,82 (4H, m), 2,25 (3H, s).

Exemplo 28 4-i5-Fluoro-3-í4-í2-metiI-l//-DÍrrol-l-iDfeniltiol-fenill-3.4.5.6-tetrahidro-2//- pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o -62- Af. procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metil-l//-pirrol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6- tetrahidro-2//-pirano. 'H NMR (DMSO-de) δ: 7,47 (4H, dd, J=17,7, 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,18-6,96 (4H, m), 6,88 (1H, t, J=2,8 Hz), 6,12-6,08 (1H, m), 5,99 (1H, s), 3,73-3,68 (2H, m), 3,48-3,29 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,77-1,72 (2H, m).

Exemplo 29 (25/?.4j?iy)-4-Ciano-2-metil-4-13-f4-(2-metilimidazol-l-infeniltiolfenill- 3,4,5.6-tetrahidro-2//-pirano e (25'ig.45j?l-4-Ciano-2-metil-4-f3-f4-(2-metilimidazol-l-illfeniltiolfenill- 3.4.5.6-tetrahidro-2/?-PÍrano A. l-Iodo-2-(2-iodoetoxi)propano

Uma mistura de /?-toluenossulfonato de 2-[2-(p-toluenossulfonilo-xi)etoxi]propilo (J. Chem. Soc.. Perkin Trans 11979, 1029; 5,7 g, 13 mmol) e iodeto de sódio (12 g, 80 mmol) em acetona (100 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 24 h. A mistura foi arrefecida, concentrada sob vácuo e adicionou-se água (200 mL). A mistura foi extraída com Et20 (300 mL), lavada com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) e seca (MgS04). A remoção do solvente deu 4,3 g (95%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. *H NMR (CDC13) δ: 3,87-3,42 (3H, m), 3,32-3,10 (4H, m), 1,30 (3H, d, J=5,9 -63- B. (2iSi?,4/tS)-4-Ciano-4-(3-iodofeniI)-2-inetil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano e (2iS'/?,45'/?)-4-Ciano-4-(3-iodo-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano

Os compostos em epígrafe foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 25A excepto que se utilizou 3-iodofenilaceto-nitrilo e l-iodo-2-(2-iodoetoxi)propano em vez de 3,5-difluorofenilacetonitrilo e éter bis-(2-cloroetílico). Os diasterómeros foram separados por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 1,46 g (38%) de um isómero menos polar, (257?,4i?6)-4-ciano-4-(3-iodofenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano; e 1,31 g (34%) de um isómero mais polar, (25K,45K)-4-ciano-4-(3-iodofenil)-2-metil- 3.4.5.6- tetrahidro-2/f-pirano. f25'i?.4i?iSl-4-Ciano-4-f3-iodofenil)-2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2iy-pirano: 'H NMR (CDC13) δ: 7,80 (1H, s br), 7,74-7,64 (1H, m), 7,52-7,39 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 4,20-4,08 (1H, m), 4,03-3,84 (2H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,69 (1H, dd, J=13,6,11,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz). í2,S7?.41S7?y4-Ciano-4-f3-iodofenir)-2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2T/-pirano: ’H NMR (CDC13) δ: 7,90-7,40 (2H, m), 7,67-7,40 (1H, m), 7,32-7,12 (1H, m), 4.06- 3,88 (1H, m), 3,69-3,42 (2H, m), 2,62-2,30 (3H, m), 2,23-2,00 (1H, m), 12,5 (3H, d, J=6,2 Hz). C. (25R,4i&S)-4-Ciano-2-metil-4-(3-triisopropiIsilil-tiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano A uma solução com agitação de triisopropilsilanotiol (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221; 684 mg, 3,6 mmol) em tolueno (5 mL) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 114 mg, 3,6 mmol) sob atmosfera de azoto.

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Após agitação durante 15 min, a solução resultante foi adicionada a uma mistura de (2ÓT?,4AS)-4-ciano-4-(3-iodofenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano (1,07 g, 3,27 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (114 mg, 0,1 mmol) em tolueno (20 mL), e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura resultante foi arrefecida, vertida em água (50 mL) e extraída com Et20 (100 mL). O extracto orgânico foi lavado com água (50 mL), solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), seco (MgS04) e concentrado. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo-hexano (1:9), deu 1,23 g (96%) do composto em epígrafe como um óleo vermelho. 'H NMR (CDC13) Ô: 7,80-7,25 (4H, m), 3,97-3,82 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,56-2,38 (3H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,36-1,00 (24H, m). D. ^.Sfl^SR^-Ciano-l-metiM-P-triisopropilsilil-tiofeniO-S,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima excepto que se utilizou (257?,45Λ)-4-οΐαηο-4-(3-iodofenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de (2>S7?,4.&S)-4-ciano-4-(3-iodofenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano. ’H NMR (CDC13) 5: 7,80-7,20 (4H, m), 4,19-3,85 (3H, m), 2,12-1,95 (3H, m), 1,77-1,60 (1H, m), 1,37-1,00 (24H, m). E. (2£/?,4&S)-4-Ciano-2-metiI-4-[3-[4-(2-metiliniidazol-l-il)feniItio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano (Composto Reivindicado) A uma solução com agitação de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo (1,21 g, 3,1 mmol) e (2.S7?,4/LS)-4-ciano-2-metil-4-(3-triisopropil-sililtiofenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2//-pirano (795 mg, 2,8 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfína)paládio(0) (215 mg, 0,2 mmol) e terc- -65-bulóxido de potássio (383 mg, 3,4 mmol) sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 15,5 h, depois foi arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído em acetato de etilo (100 mL), e lavado com água (2 x 100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seco (MgSO,») e concentrado. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com diclorometano-metanol (25:1), deu 1,01 g (93%) do composto em epígrafe como uma goma amarela.

Ή NMR (CDC13) δ: 7,75-7,20 (8H, m), 7,03 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,l Hz), 3,97-3,84 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,52-2,30 (6H, m), 2,08 (1H, dd, J=14,2, 10,6 Hz), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz). F. (2ó7?,457í)-4-Ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (Composto Reivindicado) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima excepto que se utilizou (2S'/?,457?)-4-ciano-2-metil-4-(3-triisopropilsililtiofenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2/f-pirano em vez de (2SR,ARS)~ 4-ciano-2-metil-4-(3-triisopropilsililtiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano.

‘H NMR (CDCI3) δ: 7,74-7,18 (8H, m), 7,03 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,5 Hz), 4,20-3,85 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,15-1,98 (3H, m), 1,82-1,64 (1H, m), 1,27 (3H, d, J=6,2 Hz).

Exemplo 30 (257?,4/?>S,)-2-MetH-4-l3-f4-(2-metiIimidazol-l-i0fenil-tiolfenill-3.4.5.6- tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou (2SR,4RS)-4-ciano-

I I - 66 -

At I «Ί 2-metil-4-[3-[4-(2-metiliinidazol-l-il)fciiil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidiO-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. *H NMR (CDC13) δ: 7,50-7,20 (8H, m), 7,04 (1H, d, J=l,l Hz), 6,99 (1H, d, J=l,5 Hz), 5,18 (2H, s br), 3,98-3,84 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 2,40-2,18 (5H, m), 1,99 (1H, dd, J=13,9,11,4 Hz), 1,18 (3H, d, J=5,9 Hz).

Exemplo 31 (25i?,45i?)-2-Metil-4-[3-f4-(2-metilimidazol-l-il)fenil-tlolfenill-3.4.5.6- tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou (25i?,45K)-4-ciano-2-metil-4- [3- [4-(2-metilimidazol-1 -il)fenil-tio] fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. *H NMR (CDCI3) δ: 7,53-7,18 (8H, m), 7,02 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=l,l Hz), 5,37 (2H, s br), 4,07-3,95 (1H, m), 3,87-3,70 (3H, m), 2,48-2,25 (5H, m), 1,92 (1H, ddd, J=12,8,12,8,4,8 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,2 Hz).

Exemplo 32

Separação aiiiral de (2^/?.4/?5)-2-metil-4-13-[4-(2-metil-imidazol-l-il)feniltio1fenill-3.4,5,6-tetrahidro-2/Z-pirano-4-carboxamida lexemplo 30)

Separou-se (25/?,4i?iS)-2-metil-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida (exemplo 30, 100 mg) numa coluna de cromatografia quiral (coluna: Daicel Chemical Industries LTD; -67- k^Yh wu( «-i CHIRALPAK AS 2 x 25 cm, eluente: hexano/etaiiol (v/v, 8/2), caudal: 6 mL/min, temperatura: 40°C) para dar 38 mg do enantiómero (+) (Ia fracção, (+)[a]D=+21°, (c 0,1, metanol)) e 44 mg do enantiómero (-) (2a fracção).

Exemplo 33 4-Ciano-4-[3-í4-(1.2,4-triazol-4-iDfenintiofenill-3.4.5.6-tetrahidro-2//-DÍrano A. 4-Ciano-4-(3-iodofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano

Uma mistura de 3-iodofenilacetonitrilo (2,43 g, 10 mmol), éter bis-(2-cloroetílico) (1,57 g, 11 mmol), brometo de hexadeciltributilfosfónio (250 mg, 0,5 mmol) e hidróxido de sódio aquoso a 50% (20 mL) foi agitada vigorosamente durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HC1 aquoso 6 N, transferida para uma ampola de separação e extraída com acetato de etilo (50 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com HC1 aquoso 2 N (50 mL), água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgSO/t) e concentrados sob vácuo. Os sólidos residuais em bruto foram recolhidos e lavados com Et20 frio (30 mL) para dar 2,38 g (76%) do composto em epígrafe como um sólido branco. *H NMR (CDC13) δ: 7,83-7,80 (1H, m), 7,73-7,67 (1H, m), 7,50-7,44 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 4,14-4,02 (2H, m), 3,98-3,81 (2H, m), 2,20-1,99 (2H,m). B. 4-Ciano-4-(3-triisopropilsililtiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29C para a preparação de (2<SR,4&S)-4-ciano-2-metil-4-(3-triisopropilsililtiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano utilizando 4- -68- 1%λ. Ϋ Ο (*-Ι ciano-4-(3-iodofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez dc (2iS7?,4/?>S)-4-ciano-4-(3-iodofenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. 'H NMR (CDC13) δ: 7,62 (1H, t, J=l,5 Hz), 7,48 (1H, dt, J=7,0, 1,5 Hz), 7,34 (1H, dt, J=7,0, 1,5 Hz), 7,28 (1H, t, J=7,0 Hz), 4,13-4,02 (2H, m), 3,96-3,83 (2H, m), 2,18-1,97 (4H, m), 1,33-1,16 (3H, m), 1,07 (18H, d, J=6,6 Hz). C. 4-Ciano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-il)fenil]tiofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 29E para a preparação de (2<SR,4&S)-4-ciano-2-metil-4- [3 - [4-(2-metilimidazol-1 -il)fenil-tio] fenil] -3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano utilizando iodeto de 4-(triazol-4-il)fenilo e 4-ciano-4-(3-triisopropilsilil-tiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo e (257?,4i?>S)-4-ciano-2-metil-4-(3-triisopropilsililtiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano, respectivamente. MS(EI): m/z 362 (M*). A preparação do iodeto de 4-(triazol-4-il)fenilo é descrita a seguir:

Dicloridrato de dimetilformazina {J. Chem. Soc. (C) 1967, 1664; 5,38 g, 25 mmol), p-iodoanilina (5,48 g, 25 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,2 g, 1,1 mmol) em tolueno (50 mL) foram aquecidos a refluxo durante 3,5 h. Os voláteis foram removidos a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 300 g; 0 até 4% de etanol em diclorometano) e recristalização de uma mistura de etanol (10 mL) e diclorometano (50 mL) para dar 2,63 g (39%) do composto pretendido como agulhas. Ή NMR (CDCI3) 5: 8,45 (2H, s), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz). -69-

Exemplo 34 4-[3-14-(1.2,4-Triazol-4-il)fenilltiofenil1-3,4,5,6-tetrahidro-2/y-pirano-4- carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou 4-ciano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-il)fenil]tiofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3 - [4-(2-metilimidazol-1 -il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano. *H NMR (DMSO-dé) δ: 9,12 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,48-7,36 (5H, m), 7,28 (1H, s br), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, s br), 3,78-3,68 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 2,47-2,37 (2H, m), 1,86-1,73 (2H, m).

Exemplo 35 4-Ciano-4-l3-f4-(3.5-dimetilpirazol-l-i0feniltiol-fenill-3,4,5.6-tetrahidro-2/f- pirano A. Iodeto de 4-(3,5-dimetilpirazol-l-il)fenilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 A excepto que se utilzou 3,5-dimetilpirazole em vez de 2-metilimidazole. *H NMR (CDC13) 5: 7,76 (2H, dd, J=6,6, 2,2 Hz), 7,19 (2H, dd, J=6,6, 2,2 Hz), 6,00 (1H, s), 2,30 (3H, d, J=0,7 Hz), 2,28 (3H, s). -70- h-Λ. yh (ui B. 4-Ciano-4-[3-[4-(3,5-dimetilpirazol-l-il)feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29E para a preparação de (2£/?,4&S)-4-ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-pirano utilizando iodeto de 4-(3,5-dimetilpirazol-l-il)fenilo e 4-ciano-4-(3-triisopropil-sililtiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano em vez de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo e (257?,4/?5)-4-ciano-2-metil-4-(3- triisopropilsililtiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano, respectivamente. >Η NMR (CDC13) δ: 7,71-7,23 (8H, m), 6,01 (1H, s), 4,11-4,05 (2H, m), 3,94-3,83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,14-2,00 (4H, m).

Exemplo 36 4-[3-14-(3.5-Dimetilpirazol-l-iDfeniltiol fenill-3.4,5.6-tetrahidro-2/y-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou 4-ciano-4-[3-[4-(3,5-dimetilpirazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahÍdro-2//-pirano. *H NMR (DMSO-dé) δ: 7,51-7,21 (9H, m), 7,07 (1H, s), 6,07 (1H, s), 3,78-3,67 (2H, m), 3,52-3,38 (2H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,83-1,71 (2H, m). -71 -

Ai C~. ( «-A

Exemplo 37 4-Ciano-4-l3-[4-(2-metilimidazol-l-illfenoxilfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2//- pirano A. 4-Ciano-4-(3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2i7-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 25A excepto que se utilizou 3-metoxifenilacetonitrilo em vez de 3-iodofenilacetonitrilo (80%). *H NMR (CDC13) δ: 7,34 (1H, t, J=8 Hz), 7,09-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, ddd, J=8, 3,1,5 Hz), 4,11-4,06 (2H, m), 3,95-3,84 (2H, m), 3,84 (3H, s), 2,15-2,04 (4H, m). B. 4-Ciano-4-(3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano A uma solução de diclorometano (80 mL) de 4-ciano-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2í/-pirano (2,32 g, 10,35 mmol) arrefecida a 0°C adicionou-se tribrometo de boro (3,15 mL, 33,3 mmol) gota a gota ao longo de 10 min. Retirou-se o banho de gelo e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h, e depois a refluxo durante 4 h. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida em água (150 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mL x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. O produto em bruto foi cristalizado de éter isopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (1,43 g, 66%). 'H NMR (CDCI3) Ô: 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=4, 2 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 5,14 (1H, s br), 4,09 (2H, dd, J=10, 2 Hz), 3,90 (2H, dt, J=12,2 Hz), 2,14-2,01 (4H, m). -72- C. 4-Ciano-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenoxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano

Uma mistura de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo (1,28 g, 4,5 mmol), 4-ciano-4-(3-hidroxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (1,20 g, 5,9 mmol) e K2CO3 (4,15 g, 30 mmol) em piridina (50 mL) foi aquecida a 130°C, adicionou-se óxido cúprico (636 mg, 8,0 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada através de uma camada de celite e os sólidos foram lavados com acetato de etilo (100 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etilo (50 mL x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1 N (100 mL), água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (Na2S04) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna {LiChroprep NH2 (Merck), 100 g; eluída com hexano/acetato de etilo (1/1)} para dar 620 mg (38%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,44 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 7,33-7,21 (4H, m), 7,12-6,98 (5H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,99-3,82 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,22-2,00 (4H, m).

Exemplo 38 4-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-iDfenoxilfenill-3.4.5.6-tetrahidro-2/y-pirano-4- carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou 4-ciano-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenoxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//- -73-

Ath*.rh pirano. 'H NMR (CDC13) δ: 7,40 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 7,29-7,13 (4H, m), 7,09-6,95 (5H, m), 5,32 (2H, s br), 3,89-3,70 (4H, m), 2,43-2,32 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,16-2,02 (2H, m).

Exemplo 39

4-Metoxiimmometil-4-[3-[4-(2-metilimidazoI-l-iDfenil-tiolfpnii|_3>4J5-6_ tetrahidro-lff-pirano A. 4-(3-Iodofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano-4-carbaldeído A uma solução com agitação de 4-ciano-3-(iodofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (3,3 g, 10,5 mmol) em diclorometano seco (15 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de DIBAL (10,7 mL, 10,5 mmol) a -78°C sob atmosfera de árgon. Após completada a adição, a mistura foi agitada durante 3 h à mesma temperatura. À mistura reaccional adicionou-se cuidadosamente 1 mL de etanol, depois 10 mL de HC1 aquoso 1 N e a mistura foi agitada durante

0,5 h. A mistura aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL). O extracto foi seco (MgS04) e concentrado sob vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo {S1O2, 150 g; eluída com hexano/acetato de etilo (5/1)} deu 2,61 g (79%) do produto desejado como um óleo incolor. ‘H NMR (CDCI3) δ: 9,40 (1H, s), 7,65 (1H, ddd, J=7,7, 1,8, 1,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J=l,8, 1,5 Hz), 7,26 (1H, ddd, J=8,l, 1,5, 1,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 3,95-3,82 (2H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 2,43-2,28 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m). -74- B. 4-(3-IodofeiiiI)-4-metoxiimiiioinetil-3,4,5,6-tetraliidro-2//-piraiiu

Dissolveu-se 4-(3-iodofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carbal-deído (1,5 g, 4,7 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (1,0 g, 12 nunl) numa mistura de metanol (8 mL) e piridina (2 mL) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com HC1 aquoso 1 N (50 mL) e extraído com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secas (MgSC>4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna {Si02, 100 g; eluída com hexano/acetato de etilo (5/1)} para dar 1,35 g (83%) do produto desejado como um óleo amarelo claro. *H NMR (CDC13) δ: 7,64 (1H, dd, J=l,8, 1,8 Hz), 7,59 (1H, ddd, J=7,7, 1,8, 1,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J=8,l, 1,8,1,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87-3,72 (4H, m), 2,21-2,02 (4H, m). C. 4-[3-[4-(2-Metilímídazol-l-il)-feniltío]fenil]-4-metoxiiminometil-3,4,5,6-tetrahidro-2/7-pirano

Equipou-se um balão de 30 mL com dois colos com uma rolha, uma entrada de azoto e uma barra de agitação magnética. Carregou-se o balão com cianoborohidreto de sódio (13 mg, 0,2 mmol) e purgou-se com azoto (este processo foi repetido duas vezes). Adicionou-se então cloreto de bis(trietilfosfina)-níquel(II) (41 mg, 0,1 mmol), 4-(3-iodofenil)-4-metoxi-iminometil-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano (1,2 g, 2,6 mmol) e tioureia (286 mg, 3,8 mmol) e o balão foi purgado com azoto três vezes. Adicionou-se N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se óxido de cálcio (210 mg, 3,8 mmol) e DMF (4 mL). A mistura resultante foi agitada à -75- h-u Y^ £2- — τ. ( temperatura ambiente sob azoto durante 1,5 h c depois adicionou-se uma mistura de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo (780 mg, 2,8 mmol), cloreto de bis(trietilfosfxna)níquel(II) (41 mg, 0,1 mmol) e cianoborohidreto de sódio (13 mg, 0,2 mmol). A mistura vermelha resultante foi aquecida a 60°C sob azoto durante 4 h a depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura vermelha escura resultante foi partilhada entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). Os extractos combinados foram lavados com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel {LiChroprep NH2 (Merck), 50 g; eluída com acetato de etilo} para dar 388 mg (37%) do composto desejado como um óleo incolor. *H NMR (CDCI3) δ: 7,48-7,16 (9H, m), 7,02 (1H, d, J=l,l Hz), 6,98 (1H, d, J=l,l Hz), 3,90-3,69 (4H, m), 3,85 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,22-2,01 (4H, m).

Exemplo 40 4-l3-l4-(2-Metilimidazol-l-iDfeniltiolfeniII-3.4.5.6-tetrahidro-2/7-pirano-4-carboxilato de metilo

Dissolveu-se 4-[3-[4-(2-metilimidazol-1 -il)feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida (1,0 g, 2,5 mmol) num grande excesso de HCl-metanol (10 mL) e a solução foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos a pressão reduzida, o resíduo foi partilhado entre NaOH aquoso 0,5 N (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL x 2). Os extractos combinados foram lavados com água (50 mL), solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo para dar 360 mg (35%) do composto em epígrafe. φ φ -16-

Iqa. 'f' *H NMR (CDC13) δ: 7,47-7,18 (8H, m), 7,07-6,60 (211, m), 4,00-3,87 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,60-3,49 (2H, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,00-1,83 (2H, m).

Exemplo 41 4-13- f 4-( 2-Metilimidazol-l -iOfeniltiol fenill -3.4.5.6-tetrahidro-2//-pirano-4-carbaldeído A. [4-[3-[4-(2-Metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-piran-4-il] metanol A uma solução com agitação de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano-4-carboxilato de metilo (359 mg, 0,9 mmol) adicionou-se LAH (80 mg, 2,0 mmol) a 0°C. Após completada a adição, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. À mistura reaccional adicionou-se cuidadosamente água (1 mL), e os sólidos resultantes foram dissolvidos em HC1 aquoso 1 N e a solução aquosa foi basificada com NaOH aquoso 1 N. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 mL x 3), e os extractos combinados foram lavados com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica gel {LiChroprep NH2 (Merck), 20 g; eluída com acetato de etilo} para dar 231 mg (69%) do composto desejado como um sólido branco. Ή NMR (CDCI3) δ: 7,45-7,29 (6H, m), 7,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,98 (1H, d, J=l,5 Hz), 3,86-3,70 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,62-3,48 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,18-2,05 (2H, m), 2,00-1,87 (2H, m), 1,67 (1H, s br). -77- -- B. 4 (3-[4 (2 Mctilimidazol-l-iI)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tctrahidro-2//-piraiio-4-carbaldeído

Uma solução de [4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-piran-4-il]metanol (230 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a reagente de Swem [1,2 mmol, 2 equiv., preparado por adição de uma solução de DMSO (143 mg) em diclorometano (5 mL) a uma solução de cloreto de oxalilo (155 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C] sob árgon a -78°C. A mistura reaccional foi agitada durante 0,5 h a -78°C e em seguida esta foi deixada aquecer até -20°C ao longo de 2 h. A mistura reaccional adicionou-se trietilamina (1 mL) e a solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 0°C. A mistura foi partilhada entre NH4C1 aquoso saturado (50 mL) e acetato de etilo (50 mL), a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL x 2). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgS04) e concentrados sob vácuo. O óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna {S1O2, 100 g; eluída com diclorometano/etanol (20/1)} para dar 178 mg (77%) do composto em epígrafe como um sólido branco. ’H NMR (CDCI3) δ: 9,43 (1H, s), 7,46-7,31 (5H, m), 7,27-7,18 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=l,5 Hz), 3,97-3,83 (2H, m), 3,65-3,51 (2H, m), 2,45-2,28 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,15-1,98 (2H, m).

Exemplo 42 4-Hidroxiiminometil-4-[3-14-í2-metiIimidazol-l-iP-feniltiolfenill-3.4.5.6- tetrahidro-2/Z-pirano

Dissolveu-se 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]-fenil]-3,4,5,6- -78-

At> tetrahidro-2//-pirano-4-carbaldeído (178 mg, U,47 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (210 mg, 3 mml) numa mistura de metanol (4 mL) e piridina (1 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi diluído com NaOH aquoso 0,1 N (20 mL) e extraído com acetato de etilo (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secas (MgS04) e concentradas sob vácuo. Os sólidos residuais foram recristalizados de acetato de etilo para dar 130 mg (70%) do composto em epígrafe como um sólido branco. 'H NMR (DMSO-de) δ: 10,80 (1H, s), 7,48-7,25 (10H, m), 6,91 (1H, s), 3,73-3,51 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,22-2,10 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m).

Exemplo 43 4-Ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilpirrol-l-ilmeti0fenil-tiolfenill-3.4.5.6- tetrahidro-2/7-pirano A. Iodeto de 4-(2-metilpirrol-l-ilmetil)fenilo O composto em epígrafe foi preparado a partir de 2-metilpirrole (J. Org. Chem. 1956, 21, 918) de modo análogo ao do iodeto de 4-(pirrol-l-ilmetil)fenilo (EP 488 602 Al). *H NMR (CDC13) δ: 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,61-6,59 (1H, m), 6,12-6,10 (1H, m), 5,94-5,92 (1H, m), 4,96 (2H, s), 2,11 (3H, d, J=0,7 Hz). B. 4-Ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilpirrol-l-ilmetil)-feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2i/-pirano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o « 9 -79- procedimento descrito no Exemplo 25E exceplo que se utilizou iodeto de 4-(2-metilpirrol-l-ilmetil)fenilo em vez de iodeto de 4-(2-metilimidazol-l-il)fenilo. 'H NMR (CDCI3) δ: 7,39 (2H, d, J=8,l Hz), 7,14 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,l Hz), 7,00-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J=2,2 Hz), 6,12-6,10 (1H, m), 5,95 (1H, s br), 5,05 (2H, s), 4,10-4,04 (2H, m), 3,91-3,81 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,05-1,99 (4H, m).

Exemplo 44 4-[5-Fluoro-3-14-(2-metilpirrol-l-ilmetiQfeniltiol-fenill-3.4.5,6-tetrahidro- 2/7-pirano-4-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 excepto que se utilizou 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilpirrol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano em vez de 4-ciano-4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahi- dro-2i/-pirano. 'H NMR (DMSO-d*) δ: 7,40 (2H, dd, J=8,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,11-7,04 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,81-6,74 (2H, m), 5,93 (1H, t, J=2,9 Hz), 5,82-5,79 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,72-3,67 (2H, m), 3,47-3,39 (2H, m), 2,36-2,30 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m).

Lisboa, 25 de Janeiro de 2001

ALBERTO CANELAS

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (14)

1. -1 - CL— REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a seguinte fórmula química I: Y

   X1 — Ar2 — X2 — Ar3-- R2 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Ar1 é um unidade heterocíclica que é seleccionada do grupo que consiste em imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, que está ligada a X1 através de um átomo de azoto do anel, e que pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, amina, CM alquilo, Cm alcoxi, C]_4 alquiltio, Cm alquilo halogeno-substituído, Cm alcoxi halogeno-substituído, Cm alquilamino e di(Ci^)alquilamino; X1 é uma ligação directa ou Cm alcileno; Ar2 é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, amina, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, CM alquilo halogeno-substituído ou CM alcoxi halogeno-substituído; X2 é -A-X- ou -X-A- em que A é uma ligação directa ou Cm -2-alcilcno c X c oxi, tio, sulfmilo ou sulfonilo; Ar3 é fenileno, pirilideno, tienileno, furileno, oxazolileno ou tiazolileno opcionalmente substituído com ou ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, amina, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, Cm alquilo halogeno-substituído, Cm alcoxi halogeno-substituído, Cm alquilamino e di(C i ^)alquilamino; R1 e R2 são cada um Cm alquilo, ou conjuntamente formam um grupo de fórmula -D -Z-D - que conjuntamente com o átomo de carbono ao qual está ligado define um anel com 3 até 8 átomos, em que D1 e D2 são Cm alcileno e Z é uma ligação directa ou oxi, tio, sulfmilo, sulfonilo, ou vinilideno, e D1 e D2 podem ser substituídos por C1.3 alquilo; e Y é CONR3R4, CN, C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3 ou csnr3r4, em que R3 e R4 são cada um H ou Cm alquilo.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar3 é fenileno opcionalmente substituído.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é 1,4-fenileno e Ar3 é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ar1 é 2-alquilimidazolilo e X1 é uma ligação directa.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Y é CONH2 ou ch=n-och3.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 e R2 são D'-Z-D2, em que D1 e D2 são cada um etileno e Z é O. -3- Atla*.rb £-Λ'-*
7. 7. Composto dc acordo com a reivindicação 6, em que Ar1 é 2- λ metilimidazolilo e X é CH20.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar1 é 2-metilimidazolilo e X2 é S.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ar1 é pirrolilo, X1 é CH2, X2 é S e Y é CONH2.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é seleccionado de: 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metílimidazol-l-il)benziloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2//-pirano-4-carboxamida; 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2#- pirano-4-carboxamida; 4-[3-[4-(pirrol-1 -ilmetil)feniltio] fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2//- pirano-4-carboxamida; ..... (257?,4/?5)-2-metil-4- [3 - [4-(2-metilimidazol-1 -il)feniltio]-fenil] - 3.4.5.6- tetrahidro-2/f-pirano-4-carboxamida; e 4-metoxiiminometil-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)fenil-tio]fenil]- 3.4.5.6- tetrahidro-2/f-pirano.
11. 11. Composição farmacêutica para o tratamento de um estado alérgico ou inflamatório num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Utilização de um composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia -4-médica para a qual é necessário um inibidor de 5-lipoxigenase.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a patologia médica é uma patologia alérgica ou inflamatória.
14. 14. Composto ou sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para utilização em medicina. Lisboa, 25 de Janeiro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial . RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA