JPH04283577A - アリール誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のアリール誘導体
、より詳述すれば、酵素５−リポキシゲナーゼ（以下、
５−ＬＯと呼称した）の抑制因子である新規アリール誘
導体に関する。また、本発明は、アリール誘導体の製造
法および該化合物を含有する新規の医薬調剤に関する。 また、本発明には、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化に
よる直接的または間接的生産物が含まれるような種々の
炎症および／またはアレルギー性疾患の治療へのアリー
ル誘導体の使用およびこのような使用のための新規医薬
品の製造をも包含する。

【０００２】前記のように、以下に記載したアリール誘
導体は、５−ＬＯの抑制因子であり、この酵素は、アラ
キドン酸の酸化を促進し、カスケード法により生理的に
活性のロイコトリエン、例えばロイコトリエンＢ４（Ｌ
ＴＢ４）およびペピチド脂質ロイコトリエン、例えばロ
イコトリエンＣ」４（ＬＴＣ）およびロイコトリエンＤ
４（ＬＴＤ４）ならびに種々の代謝産物を生じることを
包含することが知られている。

【０００３】ロイコトリエンのバイオ合成関係および生
理的性質は、Ｇ．Ｗ．ＴａｙｌｏｒおよびＳ．Ｒ．Ｃｌ
ａｒｋｅによってＴｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｏｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８６，７，
１００−１０３中に纏められている。ロイコトリエンお
よびその代謝産物は、種々の炎症およびアレルギー性疾
患、例えば関節の炎症（リウマチ性関節炎、骨関節炎お
よび痛風）、胃腸系統の炎症（殊に、炎症性腸疾患、潰
瘍性疝痛および胃炎）、皮膚病（殊に、乾癬、湿疹およ
び皮膚炎）および呼吸性疾患（殊に、喘息、気管支炎お
よびアレルギー性鼻炎）の生産および展開、ならびに種
々の心臓血管疾病および脳血管疾病、例えば心筋梗塞、
狭心症および末梢血管疾病の生産および展開に係わって
きた。更に、ロイコトリエンは、リンパ球および白血球
の機能を変調させるような炎症性疾患の仲介物質である
。 アラキドン酸の他の生理的に活性の代謝産物、例えばプ
ロスタグランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン
酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生じ
る。

【０００４】欧州特許出願公開第０３７５４０４号明細
書Ａ２および同第０３８５６６２号明細書Ａ２には、一
定の複素環式誘導体が５−ＬＯに対して抑制作用を有す
ることが開示されている。また、同時係属の欧州特許出
願第９０３０６７６５．０号および同第９０３１０３３
２．３号（それぞれ欧州特許出願第０４０９４１３号明
細書および同第０４２０５１１号明細書として発行され
た）の記載は、５−ＬＯに対して抑制作用を有する複素
環式誘導体に関連する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ところで、上記刊行物
に開示されたものと同様の幾つかの構造的特徴を有する
が、しかし前記の早期の刊行物の場合には考察されなか
った他の構造的特徴、殊にアリール含有置換基を有する
一定のアイール誘導体は、酵素５−ＬＯ、ひいてはロイ
コトリエンバイオ合成の有効な抑制因子であることが見
い出された。従って、このような化合物は、例えば１つ
またはそれ以上のロイコトリエンによってのみ仲介され
たかまたは部分的に仲介されたアレルギー性の症状、乾
癬、喘息、心臓血管系疾患および脳血管系疾患および／
または炎症および関節系疾患の治療の際に治療剤として
有用である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉ：

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中、Ａｒ１はフェニルまたはナフチル
であり、これは場合によっては、アミノ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１
〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル
］アミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ
−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）ア
ルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ
ニル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４Ｃ
）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（
１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコ
キシおよびジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２
〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１、２または
３個を有していてもよく、かつＸ「１はオキシ、チオ、
スルフィニル、スルホニル、ジフルオロメチレン、イミ
ノ、（１〜４Ｃ）アルキルイミノまたは（１〜４Ｃ）ア
ルキレンであり、（１〜４Ｃ）アルキレン基は、場合に
よってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシおよびフェニルから選択された置換基１
または２個を有していてもよく、またはＸ１は式： −Ｘ４−ＣＲ２−または−ＣＲ２−Ｘ４（式中、Ｘ４は
オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはカルボ
ニルであり、それぞれＲは、同一であっても異なってい
てもよく、水素、メチルまたはエチルである）で示され
る基であり；或いはＡｒ１はそれぞれ窒素ヘテロ原子１
または２個を有しかつそれぞれ場合によってはさらに窒
素、酸素および硫黄から選択されたもう１つのヘテロ原
子を有する５または６員の単環式のヘテロ環式部分また
は９または１０員の二環式のヘテロ環式部分、またはそ
の水素化された誘導体であり、この場合この複素環式部
分は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
トリフルオロメチル、オキソ、チオキソ、（１〜４Ｃ）
アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された
置換基１、２または３個を有していてもよく、かつＸ１
はＡｒ２に対する直接結合であるか、またはＸ１はオキ
シ、チオ、スルフィニル、スルホニル、カルボニルまた
は（１〜４Ｃ）アルキレンであり、（１〜４Ｃ）アルキ
レン基は、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）ア
ルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置
換基１または２個を有していてもよく；Ａｒ２およびＡ
ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（１〜
４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
された置換基１または２個を有していてもよいフェニレ
ンであり；Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニルまたはス
ルホニルであり；Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜
４Ｃ）アルケニルまたは（３〜４Ｃ）アルキニルであり
；Ｒ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−Ｘ３−Ａ２
− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
ている炭素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有す
る１つの環を定め、Ａ１およびＡ２は、同一でも異なっ
ていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり
、Ｘ３はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニル
であり、かつこの環はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基
１または２個を有していてよい］で示されるアリール誘
導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。

【０００９】本発明のもう１つの特徴によれば、Ａｒ「
１が場合によってはさらに（１〜４Ｃ）アルキルアミノ
−（１〜４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１〜４Ｃ）アル
キル］アミノ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された置
換基１、２または３個を有していてもよい、前記に定義
したような式Ｉのアリール誘導体またはその製薬学的に
認容性の塩が得られる。

【００１０】本発明の他の特徴によれば、Ａｒ１がフェ
ニルまたはナフチルであり、これは場合によっては、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、トリフルオ
ロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
−（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボ
キシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキ
シカルボニル−（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２
〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（
２〜４Ｃ）アルコキシおよびジ−［（１〜４Ｃ）アルキ
ル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシから選択された置
換基１、２または３個を有していてもよく、かつＸ１が
オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ジフルオロ
メチレンまたは（１〜４Ｃ）アルキレンであり、（１〜
４Ｃ）アルキレン基が、場合によってはヒドロキシ、（
１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフ
ェニルから選択された置換基１または２個を有していて
もよく、またはＸ１が式： −Ｘ４−ＣＲ２−または−ＣＲ２−Ｘ４（式中、Ｘ４は
オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはカルボ
ニルであり、それぞれＲは、同一でも異なっていてもよ
く、水素、メチルまたはエチルである）で示される基で
あり；或いはＡｒ１がそれぞれ窒素ヘテロ原子１または
２個を有しかつそれぞれ場合によってはさらに窒素、酸
素および硫黄から選択されたもう１つのヘテロ原子を有
する５または６員の単環式のヘテロ環式部分または９ま
たは１０員の二環式のヘテロ環式部分、またはその水素
化された誘導体であり、この場合この複素環式部分は、
場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、オキソ、チオキソ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基
１、２または３個を有していてもよく、かつＸ１がＡｒ
２に対する直接結合であるか、またはＸ１がオキシ、チ
オ、スルフィニル、スルホニル、カルボニルまたは（１
〜４Ｃ）アルキレンであり、（１〜４Ｃ）アルキレン基
が、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル
および（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１
または２個を有していてもよく；Ａｒ２およびＡｒ３が
、同一でも異なっていてもよく、それぞれハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）
アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された
置換基１または２個を有していてもよいフェニレンであ
り；Ｘ２がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
ルであり；Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）
アルケニルまたは（３〜４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ２
とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
ている炭素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有す
る１つの環を定め、Ａ１およびＡ２が、同一でも異なっ
ていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり
、Ｘ３がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニル
であり、かつこの環がヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基
１または２個を有していてよいような式Ｉのアリール誘
導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。

【００１１】本明細書中、一般的用語「アルキル」は、
直鎖状基および分枝鎖状基の双方を包含する。しかし、
個々のアルキル基に関連して、例えば「プロピル」は、
直鎖状の変形に対してのみ詳説され、個々の分枝鎖状ア
ルキル基に関連して、例えば「イソプロピル」は、分枝
鎖状の変形に対してのみ詳説される。類似の規則は、他
の一般的用語にも適用される。

【００１２】上記に定義した式Ｉの一定の化合物が互変
異性の現象を示すことができかつ以下に表わした任意の
反応式が可能な互変異形の１つのみを有することができ
る場合には、その定義の点で、本発明は、５−ＬＯを示
す性質を有しかつ反応式内で利用される任意の１つの互
変異形に殆ど限定されないような式Ｉの化合物の任意の
互変異形を包含する。

【００１３】上記に定義した式Ｉの一定の化合物が不斉
炭素原子を含有する１個またはそれ以上の置換基のため
に光学活性形またはラセミ形で存在することができる場
合には、本発明は、活性成分の定義において抗痛覚過敏
作用を有する任意のかかる光学活性形またはラセミ形を
包含する。光学活性形の合成は、当業者によく知られた
有機化学の標準技術、例えば光学活性出発物質からの合
成またはラセミ形の分解によって実施することができる
。同様に、５−ＬＯに対する抑制因子作用は、以下に記
載の標準実験室技術を使用することにより評価すること
ができる。

【００１４】上記のものに関する一般用語に適するもの
は、以下に記載のものを包含する。

【００１５】Ａｒ１に適するものは、ナフタレンである
場合には、例えば１−ナフタレンまたは２−ナフタレン
である。

【００１６】Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３の上に存在し
ていてよい置換基に適するものは、例えば以下のものを
包含する：ハロゲンに関して：弗素原子、塩素原子、臭
素原子および沃素原子；（１〜４Ｃ）アルキルに関して
：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第二ブチルおよび第三ブチル；（１〜４Ｃ
）アルコキシに関して：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびブトキシ；（１〜４Ｃ）アル
キルアミノに関して：メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノおよびブチルアミノ；ジ−［（１〜４Ｃ）
アルキル］アミノに関して：ジメチルアミノ、ジエチル
アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニルに関して：メトキシカルボニ
ルおよびエトキシカルボニル；アミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルに関して：アミノメチル、１−アミノエチル、２
−アミノエチルおよび２−アミノプロピ−２−イル；（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関
して：メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピルおよび４−メチルアミノブチ
ル；ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ
）アルキルに関して：ジメチルアミノメチル、２−ジメ
チルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび
４−ジメチルアミノブチル；ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）
アルキルに関して：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチルおよび２−ヒドロキシプロピ−２−イル；シアノ
−（１〜４Ｃ）アルキルに関して：シアノメチル、１−
シアノエチル、２−シアノエチルおよび２−シアノプロ
ピ−２−イル；カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルキルに関
して：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−
カルボキシエチルおよび２−カルボキシプロピ−２−イ
ル；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）
アルキルに関して：メトキシカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、
１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニ
ルプロピ−２−イルおよび２−エトキシカルボニルプロ
ピ−２−イル；カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシに
関して：カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ
、２−カルボキシエトキシおよび２−カルボキシプロピ
−２−イロシキ；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−
（１〜４Ｃ）アルコキシに関して：メトキシカルボニル
メトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、１−メトキシ
カルボニルエトキシ、２−メトキシカルボニルプロピ−
２−イロキシおよび２−エトキシカルボニルプロピ−２
−イロキシ；アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシに関して
：２−アミノエトキシ、２−アミノプロポキシおよび４
−アミノブトキシ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２
〜４Ｃ）アルコキシに関して：２−メチルアミノエトキ
シ、３−メチルアミノプロポキシおよび２−エチルアミ
ノエトキシ；ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（
２〜４Ｃ）アルコキシに関して：２−ジメチルアミノエ
トキシ、３−ジメチルアミノプロポキシおよび２−ジエ
チルアミノエトキシ。

【００１７】Ｘ１に適するものは、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノである場合、例えばメチルアミノエチルアミノ
またはプロピルアミノである。

【００１８】Ｘ１に適するものは、（１〜４Ｃ）アルキ
レンである場合、例えばメチレン、エチレン、トリメチ
レンまたはテトラメチレンである。

【００１９】Ｘ１に適するものは、ヒドロキシ、（１〜
４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニ
ルから選択された１〜２個の置換基を有する（１〜４Ｃ
）アルキレンである場合、例えばヒドロキシメチレン、
１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、エ
チリデン、プロピリデン、イソプロピロデン、１−メチ
ルエチレン、２−メチルエチレン、メトキシメチレン、
エトキシメチレン、１−メトキシエチレン、２−メトキ
シエチレン、ベンジリデン、１−フェニルエチレン、２
−フェニルエチレン、１−ヒドロキシ−１−メチルメチ
レン、α−ヒドロキシベンジリデン、１−メトキシ−１
−メチルメチレン、１−エトキシ−１メチルメチレンお
よびα−メトキシベンジリデンを包含する。

【００２０】Ａｒ１に適するものは、それぞれが窒素の
ヘテロ原子１〜２個を有し、かつそれぞれが場合によっ
ては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはこれらの水
素化された誘導体から選択された別のヘテロ原子を有す
る５員ないし６員の単環複素環部分もしくは９員ないし
１０員の二環式複素環部分である場合、例えばピロリル
、ピロリジニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリ
ル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２
，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル、
イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニル
であり、任意の有効な窒素原子を含めて任意の有効な位
置で結合されていてもよく、かつ任意の有効な窒素原子
上に（１〜４Ｃ）アルキル置換基を包含する置換基１、
２または３個を有していてもよい。Ａｒ１に詳細なもの
はオキソ置換基またはチオキソ置換基、例えば２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジル、４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
リニル、４−オキソ−１，４ジヒドロキノリニルまたは
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニルのような複
素環部分もしくは２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジルのような相応するチオキソ誘導体であり、これらは
、任意の有効な窒素原子を含めて任意の有効な位置で結
合されていてもよく、かつ任意の有効な窒素原子上に（
１〜４Ｃ）アルキル置換基を包含する別の置換基を有し
ていてもよい。

【００２１】Ａｒ２およびＡｒ３に適するものは、同一
であっても異なっていてもよく、それぞれフェニレンで
ある場合には、例えば１，２−フェニレン、１，３−フ
ェニレンまたは１，４−フェニレンである。

【００２２】Ｒ１に適当なものは、（１〜４Ｃ）アルキ
ルである場合、例えばメチル、エチル、プロピルまたは
ブチルであり；Ｒ１が（３〜４Ｃ）アルキレンである場
合には、例えばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニ
ルであり；かつ（３〜４Ｃ）アルキニルである場合には
、例えば２−プロピニルまたは２−ブチニルである。

【００２３】Ｒ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−
Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって、５〜７環原子を有する１つ
の環を定める場合、Ａ１またはＡ２に適当なものは、同
一であっても異なっていてもよく、それぞれが（１〜３
Ｃ）アルキレンである場合には、例えばメチレン、エチ
レンまたはトリメチレンである。

【００２４】５〜７員環上に存在していてもよい置換基
に適当なものは、例えば以下のものを包含する：（１〜
４Ｃ）アルキルに関して：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル；（１〜４Ｃ）アル
コキシに関して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシおよびブトキシ。

【００２５】本発明による化合物の適当な製薬学的に認
容性の塩は、例えば十分な塩基性である本発明による化
合物の酸付加の塩、例えば無機酸または有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十
分に酸性である本発明による化合物の適当な製薬学的に
認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩ま
たはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理
学的に認容性の陽イオンを供給する有機塩基との塩、例
えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン
、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロ
キシエチル）アミンとの塩である。

【００２６】本発明による詳細な新規化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、例えば、（ａ）Ａｒ１が
フェニルまたはナフチルであり、場合によっては、アミ
ノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、トリ
フルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１
〜４Ｃ）アルキル］アミノ、アミノ−（１〜４Ｃ）アル
キル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ
−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４Ｃ）ア
ルコキシおよびジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−
（２〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１〜２個
を有していてもよく、かつＸ１はオキシ、チオ、スルフ
ィニル、スルホニル、ジフルオロメチレン、イミノまた
は（１〜４Ｃ）アルキレンであり並びに（１〜４Ｃ）ア
ルキレン基は、場合によっては、ヒドロキシ、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニル
から選択された置換基１〜２個を有していてもよく、ま
たはＸ１は式： −Ｘ４−ＣＲ２− （式中、Ｘ４はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスル
ホニルであり、それぞれのＲは、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素またはメチルである）で示される基
であり；Ａｒ２、Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
はそれぞれ前記に定義した意味を有し； （ｂ）Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、場合に
よっては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフ
ルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボ
キシ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４Ｃ
）アルコキシおよびジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミ
ノ−（２〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１〜
２個を有していてもよく、かつＸ１はオキシ、チオ、ス
ルフィニル、スルホニル、ジフルオロメチレンまたは（
１〜４Ｃ）アルキレンであり並びに（１〜４Ｃ）アルキ
レン基は、場合によっては、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニルから
選択された置換基１〜２個を有していてもよく、または
Ｘ１は式： −Ｘ４−ＣＲ２− （式中、Ｘ４はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスル
ホニルであり、それぞれのＲは、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素またはメチルである）で示される基
であり；Ａｒ２、Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
はそれぞれ前記に定義した意味を有し； （ｃ）Ａｒ１がフェニルであり、場合によっては、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アル
キル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、アミノ−
（１〜４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１〜４Ｃ）アルキ
ル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシから選択された置
換基１〜２個を有していてもよく、かつＸ１はオキシ、
チオ、スルフィニル、スルホニル、ジフルオロメチレン
、オキシメチレンまたはメチレンであり並びにメチレン
基は、場合によっては、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニルから選択
された置換基１〜２個を有していてもよく；Ａｒ２、Ｘ
２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定
義した意味を有し； （ｄ）Ａｒ１がフェニルであり、場合によっては、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アル
キル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、アミノ−
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−
（１〜４Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］
アミノ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１〜４Ｃ
）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシから選択
された置換基１〜２個を有していてもよく、かつＸ１は
オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ジフルオロ
メチレン、オキシメチレンまたはメチレンであり並びに
メチレン基は、場合によっては、ヒドロキシ、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニル
から選択された置換基１〜２個を有していてもよく；Ａ
ｒ２、Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ
前記に定義した意味を有し； （ｅ）Ａｒ１がフェニルまたは２−ナフチルであり、場
合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび（
１〜４Ｃ）アルキルから選択された置換基１〜２個を有
していてもよく、かつＸ１はチオ、スルフィニル、スル
ホニル、ジフルオロメチレン、オキシメチレンまたは（
１〜４Ｃ）アルキレンであり並びに（１〜４Ｃ）アルキ
レン基は、場合によっては、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニルから
選択された置換基１〜２個を有していてもよく；Ａｒ２
、Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記
に定義した意味を有し； （ｆ）Ａｒ１が５員または６員の単環複素環部分であり
、それぞれが窒素のヘテロ原子１〜２個を有し、かつそ
れぞれが場合によっては、窒素、酸素、硫黄またはこれ
らの水素化された誘導体から選択された別のヘテロ原子
を有し、複素環部分は場合によっては、ハロゲン、ヒド
ロキシ、オキソおよび（１〜４Ｃ）アルキルから選択さ
れた置換基１〜２個を有していてもよく、かつＸ１は直
接Ａｒ２と結合しているかもしくはＸ１はカルボニルま
たは（１〜４Ｃ）アルキレンであり並びに（１〜４Ｃ）
アルキレン基は場合によっては、ヒドロキシ、（１〜４
Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択さ
れた置換基１〜２個を有していてもよく；かつＡｒ２、
Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に
定義した意味を有し； （ｇ）Ａｒ２が１，３−フェニレンまたは１，４−フェ
ニレンであり、場合によってはハロゲン、（１〜４Ｃ）
アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された
置換基１個を有していてもよく；Ａｒ１、Ｘ１、Ｘ２、
Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義し
た意味を有し； （ｈ）Ｘ２がチオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
り；Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３はそれぞれ前記に定義した意味を有し； （ｉ）Ａｒ３は１，３−フェニレンまたは１，４−フェ
ニレンであり、場合によっては、ハロゲン、アミノ、ト
リフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜
４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１〜２個を有し
ていてもよく；かつＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｘ２、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した意味を有し
；（ｊ）Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキルであり；かつＡｒ
１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ２およびＲ３はそ
れぞれ前記に定義した意味を有し；および （ｋ）Ｒ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−Ｘ３−
Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって５〜７環原子を有する１つの
環を定め、Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なって
いてもよく、それぞれが（１〜３Ｃ）アルキレンであり
、並びにＸ３はオキシであり、かつこの環が（１〜４Ｃ
）アルキル置換基１〜２個を有し；Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ
２、Ｘ２、Ａｒ３およびＲ１はそれぞれ前記に定義した
意味を有しているような式Ｉで示されるアリール誘導体
を包含する。

【００２７】本発明による別の詳細な化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１がフェニルであり
、場合によっては、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ、
シアン、トリフルオロメチル、メチル、エチル、第三ブ
チル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロピ−２−イル、
カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボ
キシプロピ−２−イル、カルボキシメトキシ、１−カル
ボキシエトキシ、２−カルボキシプロピ−２−イロキシ
、２−ジメチルアミノエトキシおよび３−ジメチルアミ
ノプロポキシから選択された置換基１〜２個を有してい
てもよく；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホ
ニル、ジフルオロメチレン、イミノ、メチレン、ヒドロ
キシメチレン、エチリデン、メトキシメチレン、ベンジ
リデン、１−ヒドロキシ−１−メチルメチレン、α−ヒ
ドロキシベンジリデンまたは１−メトキシ−１−メチル
メチレンであるか、またはＸ１は式：−Ｘ４−ＣＨ２− （式中、Ｘ４はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスル
ホニルである）で示される基であり；Ａｒ２は１，４−
フェニレンであり、場合によっては、弗素原子、塩素原
子、メチルおよびメトキシから選択された置換基１個を
有していてもよく；Ｘ２はオキシ、チオ、スルフィニル
またはスルホニルであり；Ａｒ３は１，３−フェニレン
であり、場合によっては、弗素原子、塩素原子、トリフ
ルオロメチルおよびメチルから選択された置換基１から
２個を有していてもよく；Ｒ１はメチルまたはエチルで
あり；およびＲ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−
Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がメチル置
換基１〜２個を有していてもよいような式Ｉで示される
アリール誘導体からなる。

【００２８】本発明による別の詳細な化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１がメチルアミノメ
チル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロ
ピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチ
ルおよび３−ジメチルアミノプロピルから選択された別
の置換基１〜２個を有していてもよいような直前に定義
された式Ｉで示されるアリール誘導体からなる。

【００２９】本発明による別の詳細な化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１がフェニルであり
、場合によっては、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ、
カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、第
三ブチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、２
−ヒドロキシプロピ−２−イル、カルボキシメチル、１
−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピ−２−イル
、カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−
カルボキシプロピ−２−イロキシおよび２−ジメチルア
ミノエトキシから選択された置換基１〜２個を有してい
てもよく；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホ
ニル、ジフルオロメチレン、イミノ、メチレン、ヒドロ
キシメチレン、エチリデン、メトキシメチレン、ベンジ
リデン、１−ヒドロキシ−１−メチルメチレン、α−ヒ
ドロキシベンジリデンまたは１−メトキシ−１−メチル
メチレンであるか、またはＸ１は式：−Ｘ４−ＣＨ２− （式中、Ｘ４はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスル
ホニルである）で示される基であり；Ａｒ２は１，４−
フェニレンであり、場合によっては、弗素原子、塩素原
子、メチルおよびメトキシから選択された置換基１個を
有していてもよく；Ｘ２はオキシであり；Ａｒ３は１，
３−フェニレンであり、場合によっては、弗素原子、塩
素原子、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され
た置換基１から２個を有していてもよく；Ｒ１はメチル
またはエチルであり；およびＲ２とＲ３とが一緒になっ
て式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がメチル置
換基１〜２個を有していてもよいような式Ｉで示される
アリール誘導体からなる。

【００３０】本発明による別の詳細な化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１がフェニルであり
、場合によっては、弗素原子、塩素原子、トリフルオロ
メチル、シアン、メチル、エチル、第三ブチル、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、カルボキシメ
トキシ、２−ジメチルアミノエトキシおよび３−ジメチ
ルアミノプロポキシから選択された置換基１〜２個を有
していてもよく；Ｘ１はオキシ、チオ、スルフィニル、
スルホニル、ジフルオロメチレン、イミノ、オキシメチ
レン、メチレン、ヒドロキシメチレン、エチリデン、メ
トキシメチレン、ベンジリデン、１−ヒドロキシ−１−
メチルメチレン、α−ヒドロキシベンジリデンまたは１
−メトキシ−１−メチルメチレンであり；Ａｒ２は１，
４−フェニレンであり、場合によっては、弗素原子、塩
素原子、メチルおよびメトキシから選択された置換基１
個を有していてもよく；Ｘ２はオキシ、チオまたはスル
ホニルであり；Ａｒ３は１，３−フェニレンであり、場
合によっては、弗素原子、塩素原子、トリフルオロメチ
ルおよびメチルから選択された置換基１から２個を有し
ていてもよく；Ｒ１はメチルまたはエチルであり；およ
びＲ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−Ｘ３−Ａ２
− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がメチル置
換基１〜２個を有していてもよいような式Ｉで示される
アリール誘導体からなる。

【００３１】本発明による別の詳細な化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１がフェニルであり
、場合によっては、弗素原子、塩素原子、トリフルオロ
メチル、メチル、エチルおよび第三ブチルから選択され
た置換基１〜２個を有していてもよく；Ｘ１はチオ、ス
ルフィニル、スルホニル、ジフルオロメチレン、オキシ
メチレン、メチレン、エチレン、ヒドロキシメチレン、
エチリデン、メトキシメチレン、ベンジリデン、１−ヒ
ドロキシ−１−メチルメチレン、α−ヒドロキシベンジ
リデンまたは１−メトキシ−１−メチルメチレンであり
；Ａｒ２は１，４−フェニレンであり、場合によっては
、弗素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシから選択
された置換基１個を有していてもよく；Ｘ２はチオであ
り；Ａｒ３は１，３−フェニレンであり、場合によって
は、弗素原子、塩素原子、トリフルオロメチルおよびメ
チルから選択された置換基１から２個を有していてもよ
く；Ｒ１はメチルまたはエチルであり；およびＲ２とＲ
３とが一緒になって式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がメチル置
換基１〜２個を有していてもよいような式Ｉで示される
アリール誘導体からなる。

【００３２】本発明による別の詳細な化合物またはそれ
らの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１が１−ピロリル、
１−ピラゾリル、３−ピリジル、２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジ−１−イルまたは４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジ−１−イルであり；Ｘ１は直接Ａｒ２と
結合しているかもしくはＸ１はカルボニルまたはメチレ
ンであり；Ａｒ２は１，４−フェニレンであり、場合に
よっては、弗素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシ
から選択された置換基１個を有していてもよく；Ｘ２は
チオであり；Ａｒ３は１，３−フェニレンであり、場合
によっては、弗素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
およびメチルから選択された置換基１から２個を有して
いてもよく；Ｒ１はメチルまたはエチルであり；および
Ｒ２とＲ３とが一緒になって式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がメチル置
換基１〜２個を有していてもよいような式Ｉで示される
アリール誘導体からなる。

【００３３】本発明による好ましい化合物またはそれら
の製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１がフェニル、４−フ
ルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６
−ジクロロフェニルまたは４−ジメチルアミノフェニル
であり；Ｘ１はオキシ、チオ、オキシメチレン、メチレ
ン、エチリデンまたはジフルオロメチレンあり；Ａｒ２
は１，４−フェニレンまたは２−クロロ−１，４−フェ
ニレンであり；Ｘ２はチオであり；Ａｒ３は１，３−フ
ェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであ
り；Ｒ１はメチルであり；およびＲ２とＲ３とが一緒に
なって式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がＸ３に対
してα位のメチル置換基を有していてもよいような式Ｉ
で示されるアリール誘導体からなる。

【００３４】本発明による別の好ましい化合物またはそ
れらの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１が４−フルオロ
フェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたは２，６−
ジクロロフェニルであり；Ｘ１はオキシメチレン、メチ
レン、エチリデンまたはジフルオロメチレンあり；Ａｒ
２は１，４−フェニレンであり；Ｘ２はチオであり；Ａ
ｒ３は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３
−フェニレンであり；Ｒ１はメチルであり；およびＲ２
とＲ３とが一緒になって式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がＸ３に対
してα位のメチル置換基を有していてもよいような式Ｉ
で示されるアリール誘導体からなる。

【００３５】本発明による別の好ましい化合物またはそ
れらの製薬学的に認容性の塩は、Ａｒ１が１−ピロリル
または３−ピリジルであり；Ｘ１は直接Ａｒ２と結合し
ているかもしくはＸ１はカルボニルまたはメチレンであ
り；Ａｒ２は１，４−フェニレンであり；Ｘ２はチオで
あり；Ａｒ３は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ
−１，３−フェニレンであり；Ｒ１はメチルであり；お
よびＲ２とＲ３とが一緒になって式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２と結合し
た炭素原子と一緒になって６環原子を有する１つの環を
定め、かつＡ１はエチレンであり、Ａ２はエチレンであ
り、かつＸ３はオキシであり、並びにこの環がＸ３に対
してα位のメチル置換基を有していてもよいような式Ｉ
で示されるアリール誘導体からなる。

【００３６】本発明による詳細な殊に好ましい化合物は
、例えば式Ｉで示される以下のアリール誘導体またはそ
れらの製薬学的に認容性の塩である：４−［３−（４−
（４−フルオロベンジル）フェニルチオ）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピラン、４−［３−（４−（
２，４−ジフルオロベンジル）フェニルチオ）フェニル
］−４−メトキシテトラヒドロピラン、４−［３−（４
−（４−フルオロ−α−メチルベンジル）フェニルチオ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、４−
［３−（４−（４−フルオロフェノキシメチル）フェニ
ルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
、４−［５−フルオロ−３−（４−（４−フルオロ−α
，α−ジフルオロベンジル）フェニルチオ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピラン、４−［３−（４−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニルチオ）フェニル
］−４−メトキシテトラヒドロピラン、４−［５−フル
オロ−３−（４−フェノキシフェニルチオ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピランまたは４−［５−フ
ルオロ−３−（３−クロロ−４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラ
ヒドロピラン。

【００３７】本発明による詳細な殊に好ましい別の化合
物は、例えば式Ｉで示される以下のアリール誘導体また
はそれらの製薬学的に認容性の塩である：４−メトキシ
−４−［３−（４−ピロリ−１−イルメチル）フェニル
チオ）フェニル］テトラヒドロピラン。

【００３８】本発明による化合物は、式Ｉで示されるア
リール誘導体またはそれらの製薬学的に認容性の塩から
成り、化学構造の類似した化合物の製造のために適切で
あることが知られている任意の方法によって製造するこ
ともできる。かかる方法は、本発明のもう１つの特徴と
して規定され、以下に記載の実施例により説明され、こ
の場合、特に言及しない限り、Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、
Ｘ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に
定義された意味を有する。

【００３９】（ａ）有利に適当な塩基の存在下で、式：
Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｘ２−Ｈ で示される化合物と式ＩＩ：

【００４０】

【化６】

【００４１】（式中、Ｚは置換可能な基である）で示さ
れる化合物とのカップリングは、アミノ基、イミノ基、
アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基が
Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３中に存
在している場合、それぞれのアミノ基、イミノ基、アル
キルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基は常用
の保護基によって保護されていてもよくまたは選択的に
これらの基のそれぞれは保護されている必要はなく；こ
の後、Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３
中のそれぞれ望ましくない保護基は常法により除去され
るということを提供した。

【００４２】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
基またはスルホニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素原
子、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基またはトルエ
ン−４−スルホニルオキシ基である。

【００４３】カップリング反応に適当な塩基は、例えば
アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、（
１〜４Ｃ）アルコキシド、水酸化物または水素化物、例
えば炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムである。カップリング反応は、
適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜１５０
℃の範囲内の温度、有利に１００℃またはほぼ１００℃
で実施されるのが有利である。

【００４４】有利に反応は適当な触媒、例えば金属触媒
、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウム、塩化銅または臭化銅のようなパラジウム（０）
または銅（Ｉ）の存在下で実施されてもよい。

【００４５】アミノ基、イミノ基またはアルキルアミノ
基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４
Ｃ）アルカノイル基（特にアセチル基）、（１〜４Ｃ）
アルコキシカルボニル基（特にメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基または第三ブトキシカルボニル基
）、アリールメトキシカルボニル基（特にベンジロキシ
カルボニル基）、またはアロイル基（特にベンゾイル基
）である。上記の保護基の脱保護条件は必然的に保護基
の選択により変動する。従って、例えばアルカノイル基
またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基のよう
なアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物のような適
当な塩基、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウ
ムを用いた加水分解によって除去されてもよい。選択的
に第三ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例え
ば塩酸、硫酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸のよう
な適当な酸を用いた処理によって除去され、ベンジロキ
シカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基
は、木炭上のパラジウムのような触媒の上での水素添加
によって除去されてもよい。

【００４６】カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエ
ステル化基、例えば（１〜４Ｃ）アルキル基（特にメチ
ルまたはエチル）であり、これは、例えばアルカリ金属
水酸化物のような適当な塩基、例えば水酸化リチウムま
たは水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって除去さ
れてもよく；もしくは、例えば第三ブチルであり、例え
ば塩酸、硫酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸のよう
な適当な酸を用いた処理によって除去されてもよい。

【００４７】ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばア
シル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（特にアセ
チル基）、アロイル基（特にベンゾイル基）またはアリ
ールメチル基（特にベンジル）である。上記の保護基の
脱保護条件は必然的に保護基の選択により変動する。従
って、例えばアルカノイル基またはアロイル基のような
アシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物のような適当
な塩基、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム
を用いた加水分解によって除去されてもよい。選択的に
ベンジル基のようなアリール基は、例えば木炭上のパラ
ジウムのような触媒の上での水素添加によって除去され
てもよい。

【００４８】式： Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｘ２−Ｈ および式ＩＩで示される出発物質は、有機化学の常法に
より得ることができる。このような出発物質の製造は、
次の実施例中に記載されているが、本発明はそれによっ
て制限されるものではない。選択的に必要な出発物質は
、有機化学の当業者に公知の同様の方法により得ること
ができる。

【００４９】式ＩＩ（式中、Ｚ、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３は前記に定義された意味を有する）で示される
有利な中間体は、式： Ｚ−Ａｒ３−Ｙ （式中、ＺおよびＡｒ３は前記に定義された意味を有し
、かつＹは、例えばハロゲン基、ホルミル基、アルカノ
イル基、ニトリル基またはアルコキシカルボニル基であ
る）で示される化合物により、反応式Ｉ：

【００５０】

【化７】

【００５１】試薬 （ｉ）　　　　　　Ｒ３ＬｉまたはＲ３ＭｇＺ，ＴＨＦ
（ｉｉ）　　　　ＤＤＱまたはＭｎＯ２（ｉｉｉ）　Ｒ
２ＬｉまたはＲ２ＭｇＺ，ＴＨＦ（ｉｖ）　　　　Ｂｕ
ＬｉまたはＭｇ，ＴＨＦ；Ｒ２ＣＯＲ３，ＴＨＦ （ｖ）　　　　　　Ｒ１Ｚ，塩基 注　　　　　　　　　　Ｒ’はＭｅまたはＥｔのような
（１〜４Ｃ）アルキルを表すに記載されているようにし
て得ることができる。従って、例えば実施例中には、如
何にして式： Ｚ−Ａｒ３−Ｙ （式中、Ｙはハロゲン基である）で示される化合物が式
ＩＩで示される化合物に変換するかが示されている。

【００５２】また、式ＩＩで示される中間体は、有利に
前記に定義されたような式： Ｚ−Ａｒ３−Ｙ で示される化合物から、反応式Ｉ中に使用された基Ｒ２
およびＲ３の導入順序を反対にすることによって得るこ
とができることも評価される。

【００５３】（ｂ）有利に前記に定義されたような適当
な塩基の存在下で、式ＩＩＩ：

【００５４】

【化８】

【００５５】で示される化合物と式： Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｚ （式中、Ｚは前記に定義されたような置換可能な基であ
る）で示される化合物とのカップリングは、アミノ基、
イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒド
ロキシ基がＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２または
Ｒ３中に存在している場合、それぞれのアミノ基、イミ
ノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキ
シ基は、前記に定義されたような常用の保護基によって
保護されていてもよくまたは選択的にこれらの基のそれ
ぞれは保護されている必要はなく；この後、Ａｒ１、Ｘ
１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３中のそれぞれ望ま
しくない保護基は常法により除去されるということを提
供した。

【００５６】カップリング反応は、前記に定義されたよ
うな適当な不活性溶剤中で、例えば１０〜１５０℃の範
囲内の温度、有利に１００℃または約１００℃で有利に
実施される。この反応は、前記に定義されたような適当
な触媒の存在下で実施されてもよい。

【００５７】式： Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｚ と式ＩＩＩとで示される出発物質は、有機化学の常法に
より得ることができる。このような出発物質の製造は、
次の実施例中に記載されているが、説明の目的のために
だけ提供されるものであり、本発明はそれによって制限
されるものではない。選択的に必要な出発物質は反応式
ＩＩ：

【００５８】

【化９】

【００５９】試薬 （ｉ）〜（ｖ）は反応式Ｉと同様である（ｖｉ）保護基
Ｒ４、例えばＣＯＭｅ、ＴＨＰ、ＣＨ２ＰｈまたはＭｅ
の常法による除去 に記載されているのと同様にしてかまたは有機化学の当
業者に公知の方法の変形により得ることができる。

【００６０】反応式ＩＩに採用されたような、適当な保
護基Ｒ４は公知技術水準のこのような基の多くのうちの
任意の１つであり、かつ前記に定義された任意のふさわ
しい保護基を包含する。このような基の例は、反応式Ｉ
Ｉに記載されている。このような保護基の導入および除
去の条件は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊ．Ｗｉｌｅ
ｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ，１９８１）による“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｅｓｉｓ”のような有機化学の標準
的な教科書中に記載されている。

【００６１】（ｃ）有利に前記に定義されたような適当
な塩基の存在下で、式ＩＶ：

【００６２】

【化１０】

【００６３】で示される化合物と式； Ｒ１−Ｚ （式中、Ｒ１およびＺは前記に定義された意味を有する
）で示される化合物とのアルキル化は、アミノ基、イミ
ノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキ
シ基がＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３
中に存在している場合、それぞれのアミノ基、イミノ基
、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基
は常用の保護基によって保護されていてもよくまたは選
択的にこれらの基のそれぞれは保護されている必要はな
く；この後、Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２また
はＲ３中のそれぞれ望ましくない保護基は常法により除
去されるということを提供した。

【００６４】アルキル化反応は、有利に前記に定義され
たような適当な不活性溶剤または希釈液中で、例えば０
〜１００℃の範囲内の温度、有利に環境温度またはほぼ
環境温度で実施される。

【００６５】式ＩＶで示される第三アルコール出発物質
は有機化学の公知技術水準の方法によって得ることがで
きる。

【００６６】有利に、反応式ＩＩＩ：

【００６７】

【化１１】

【００６８】試薬 （ｉ）〜（ｖ）は反応式Ｉと同様である中に説明された
ように式： Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｘ２−Ａｒ３−Ｙ（式中、Ａｒ
１、Ｘ１、Ａｒ２、Ｘ２およびＡｒ３は前記に定義され
た意味を有し、かつＹは、例えばハロゲン基、ホルミル
基、アルカノイル基、ニトロ基またはアルコキシカルボ
ニル基である）で示された中間体は、式ＩＶで示された
第三アルコール出発物質の製造において使用されてもよ
い。

【００６９】（ｄ）Ｘ１およびＸ２がスルフィニル基ま
たはスルホニル基であり、Ｘ１はスルフィニル基または
スルホニル基を有し、またはＲ２とＲ３とが一緒になっ
て式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、かつＸ３はスルフィニル基また
はスルホニル基であるような式Ｉで示される化合物の製
造のためには、式Ｉ（式中、Ｘ１またはＸ２はチオ基で
あり、Ｘ１はチオ基を有し、またはＲ２とＲ３とが一緒
になって式：−Ａ１−Ｘ３−Ａ２−で示される基を形成
し、かつＸ３はチオ基である）で示される化合物は酸化
される。

【００７０】適当な酸化剤は、例えばスルフィニルおよ
び／またはスルホニルへのチオの酸化のための公知技術
水準で知られた任意の薬剤、例えば過酸化水素、過酸（
例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化酢
酸）、アルカリ金属ペルオキシスルフェート（例えば、
カリウムペルオキシスルフェート）、三酸化クロムまた
は白金の存在下でのガス状酸素である。一般にこの酸化
は、過剰の酸化の危険および他の官能基への損傷を減少
させるためにできるだけ温和な条件下で、酸化剤の必要
とされた当量を用いて実施される。通常、反応は適当な
溶剤または希釈液中、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトン、テトラヒドロフランまたは第三ブチルメ
チルエーテル中で、例えば１５〜３５℃の範囲内の環境
温度またはほぼ環境温度での温度で実施される。また、
スルフィニル基を有する化合物が温和な酸化剤を必要と
する場合、例えばナトリウムメタペリオデートまたはカ
リウムメタペリオデートを、有利に極性溶剤中、例えば
酢酸またはエタノール中で使用してもよい。スルホニル
基を有する式Ｉで示される化合物が必要とされる場合に
評価され、相応するスルフィニル化合物と同様に相応す
るチオ化合物の酸化によって得ることもできる。

【００７１】式Ｉで示される新規化合物の製薬学的に認
容性の塩が必要とされる場合、例えば、化合物と常法を
用いた適当な酸または塩基との反応によって得ることも
できる。式Ｉで示される化合物の光学的活性形が必要と
される場合、光学的活性出発物質を使用した前記方法の
中の１つを実施することによってか、または常法を用い
た化合物のラセミ形の分割によって得ることができる。

【００７２】本明細書中に定義された中間体の多く、例
えば式ＩＶで示されるものは新規のものであり、かつこ
れらは本発明のもう１つの特徴として定められる。

【００７３】前記したように、式Ｉの新規化合物は、酵
素５−ＬＯの抑制因子である。この抑制作用は、以下に
記載した１つまたはそれ以上の標準試験方法を使用する
ことにより証明することができる： ａ）試験管内でのアッセイ系は、カルシウムイオン透過
担体Ａ２３１８７での攻撃前に試験化合物をヘパリン添
加されたヒト血液と一緒に恒温保持し、次いでヤング（
Ｙｏｕｎｇ）他（Ｐｒｏｓｔｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８
３，２６（４），６０５−６１３）の方法を使用して製
造された蛋白質−ＬＴＢ４接合体の使用を包含するカレ
ー（Ｃａｒｅｙ）およびフォルダー（Ｆｏｒｄｅｒ）（
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ
ｅｓ　Ｍｅｄ．，１９８６，８４，５７；Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８４，２８，６６６；Ｂｒｉｔ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，８４，３４Ｐ
）によって記載された特異的ラジオイムノアッセイを使
用してＬＴＢ４の量を評価することによって５−ＬＯに
対する抑制作用を間接的に測定することを包含する。酵
素シクロゲナーゼ（但し、これは、アラキドン酸に対し
て選択的な代謝通路を包含しかつプロスタグランジン、
トロンボキサンおよび関連した代謝産物を生じる）に対
する試験化合物の作用は、カレー（Ｃａｒｅｙ）および
フォルダー（Ｆｏｒｄｅｒ）（上記参照）によって記載
されたトロンボキサンＢ」２（ＴｘＢ２）に対する特異
的ラジオイムノアッセイを使用して同時に測定すること
ができる。この試験により、血液細胞および蛋白質の存
在下で５−ＬＯならびにシクロオキシゲナーゼに対する
試験化合物の作用の指示が得られるれる。この試験は、
５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに対する抑制作用
の選択性を評価することができる。

【００７４】ｂ）上記試験ａ）の変法である生体外アッ
セイ系は、試験化合物の投与（ジメチルスルホキシド中
の試験化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添
加した場合には、通常得られた懸濁液として経口投与さ
れる）、血液の捕集、ヘパリン添加、Ａ２３１８７での
攻撃およびＬＴＢ４およびＴｘＢ２のラジオイムノアッ
セイを包含する。この試験により、５−ＬＯまたはシク
ロオキシゲナーゼの抑制因子としての試験化合物の生物
有用性の指示が得られる。

【００７５】ｃ）生体内系は、雄のラットの背中の皮下
細胞内で発生した空気嚢内のチモサンによって誘発され
たＬＴＢ４の遊離に抗して経口投与された試験化合物の
作用の測定を包含する。ラットは麻酔され、空気嚢は、
滅菌空気（２０ｍｌ）の注入によって形成される。更に
、空気（１０ｍｌ）の注入は、同様に３日後に与えられ
る。最初の空気注入の６日後に、試験化合物は投与され
（ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をヒドロ
キシプロピルメチルセルロースに添加した場合には、通
常得られた懸濁液として経口投与される）、引続きチモ
サンは嚢内に注入される（生理的食塩水中の１％の懸濁
液１ｍｌ）。３時間後にラットを死亡させ、空気嚢は生
理的食塩水で洗浄され、上記の特異的ラジオイムノアッ
セイは、洗浄液中でのＬＴＢ４の評価のために使用され
る。この試験により、炎症環境中での５−ＬＯに抗する
抑制作用の指摘が得られる。

【００７６】式Ｉの化合物の薬理学的作用は、予想した
ような構造的変化を伴なって変動し、一般に式Ｉの化合
物は、１つまたはそれ以上の上記試験ａ）〜ｃ）の場合
に次の濃度または投与量で５−ＬＯ抑制作用を有する：
試験ａ）：ＩＣ５０（ＬＴＢ４）例えば０．０１〜４０
μＭの範囲内ＩＣ５０（ＴｘＢ４）例えば４０〜２００
μＭの範囲内； 試験ｂ）：経口的ＥＤ５０（ＬＴＢ４）例１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｃ）：経口的ＥＤ５０（ＬＴＢ４４）例０．５〜５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内式Ｉの化合物を最小の抑制投与量
または濃度の数倍で投与した場合には、試験ｂ）および
／またはｃ）において明らかに毒性または他の不利な作
用は存在しなかった。

【００７７】従って、例によれば、化合物４−［３−（
４−（４−フルオロベンジル）フェニルチオ］−４−メ
トキシテトラヒドロピランは、試験ａ）の場合にＬＴＢ
４に対して０．０４μＭのＩＣ５０を有しかつ試験ｃ）
の場合にＬＴＢ４に対して２ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ５
０を有し；化合物４−［５−フルオロ−３−（４−（４
−フルオロ−α，α−ジフルオロベンジル）フェニルチ
オ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、
試験ａ）の場合にＬＴＢ」４に対して０．１４μＭのＩ
Ｃ５０を有しかつ試験ｃ）の場合にＬＴＢ４に対して１
ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ」５０を有する。一般に、特に
好ましい式Ｉの化合物は、試験ａ）の場合にＬＴＢ４に
対して＜１μＭのＩＣ５０を有しかつ試験ｂ）および／
またはｃ）の場合にＬＴＢ４に対して＜１００ｍｇ／ｋ
ｇの経口的ＥＤ５０を有する。

【００７８】前記化合物は、シクロオキシゲナーゼに対
抗した場合に５−ＬＯに対して選択的な抑制作用を示す
本発明による化合物の例であり、その選択的性質は、改
善された選択的性質、例えばインドメタシンのようなシ
クロオキシゲナーゼ抑制因子としばしば関連した胃腸で
の副作用の減少または副作用からの解放を与えることが
予想される。

【００７９】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの
アリール誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を製薬
学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有する、
ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するた
めの医薬調剤が得られる。

【００８０】この医薬調剤は、経口的使用に適当な形、
例えば錠剤、カプセル剤、水溶液もしくは油溶液、懸濁
液または乳濁液；局所使用に適当な形、例えばクリーム
剤、軟膏、ゲル剤または水溶液もしくは油溶液または水
性懸濁液もしくは油性懸濁液；経鼻的使用に適当な形、
例えば嗅ぎ薬、鼻用スプレー剤または鼻用液滴剤；経腟
的または経直腸的使用に適当な形、例えば坐薬；吸入投
与に適当な形、例えば微粒状粉末剤または液状アエロゾ
ル；舌下的または口腔的使用に適当な形、例えば錠剤ま
たはカプセル剤；または非経腸的使用（静脈内、皮下、
筋肉内、血管内または注入を含めて）に適当な形、例え
ば滅菌水溶液もしくは油溶液または水性懸濁液もしくは
油性懸濁液であることができる。一般に、上記医薬調剤
は、常法で常用の賦形剤を使用して製造することができ
る。

【００８１】１つの投与形を生じるために１またはそれ
以上の賦形剤と組合わされる有効成分（すなわち、式Ｉ
のアリール誘導体またはその製薬学的に認容性の塩）は
、必要に応じて、処理される宿主および投与の特殊な経
路に依存して変動される。例えば、ヒトへの経口投与を
意図した１つの処方物は、一般に全医薬調剤に対して約
５〜約９８重量％の間で変動することができる適当で有
利な量の賦形剤が配合された活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを
含有する。単位用量形は、一般に活性成分約１ｍｇ〜約
５００ｍｇを含有する。

【００８２】本発明のもう１つの特徴によれば、治療に
よって人体または動物体を処置する方法に使用するため
の式Ｉのアリール誘導体、または該化合物の製薬学的に
認容性の塩が得られる。

【００８３】また、本発明は、かかる治療を必要とする
温血動物に上記に定義したような活性成分の有効量を投
与することを特徴とする、１つまたはそれ以上のロイコ
トリエンによって単独または部分的に仲介された疾病ま
たは医学的症状を治療する方法を包含する。また、本発
明によれば、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状
に使用するための新規医薬調剤の製造の際にかかる活性
成分を使用することが得られる。

【００８４】式Ｉの化合物の治療目的または予防目的の
ための投与量の大きさは、勿論、症状の性質および重さ
、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路に
応じて変動する。上記のように、式Ｉの化合物は、線状
（５−ＬＯ触媒された）経路、殊に製造が５−ＬＯによ
って仲介されているようなロイコトリエンによって生じ
るアラキドン酸の代謝作用に単独または部分的に基づく
アレルギー性症状および炎症症状を治療する場合に有用
である。前記したように、このような症状は、例えば喘
息性症状、アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性の
心臓血管疾患および脳血管疾患、関節炎および炎症性関
節性疾患、ならびに炎症性腸疾患を包含する。

【００８５】式Ｉの化合物を治療または予防の目的のた
めに使用する場合には、一般に、例えば体重１ｋｇ当た
り０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の日用量が必要に応じ
て分割された投与量で受容されるように投与される。一
般に、非経腸的経路が使用される場合には、低用量が投
与される。従って、例えば静脈内投与には、例えば体重
１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の投与量が
一般に使用される。同様に、吸入による投与には、例え
ば体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の投
与量が使用される。

【００８６】式Ｉの化合物は、第１に温血動物（ヒトを
含めて）に使用するために治療剤として有用であるけれ
ども、酵素５−ＬＯを抑制することが必要とされる場合
には何時でも該化合物は有用である。従って、前記化合
物は、新規の生物学的試験の開発および新規の薬理学的
薬剤の研究に使用するための薬理学的に標準のものとし
て有用である。

【００８７】式Ｉの化合物は、ロイコトリエン生産に対
する作用のために、一定の細胞保護作用を有し、例えば
この化合物は、インドメタシン、アセチルサリチル酸、
イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキ
シカムのようなシクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイド
系抗炎症薬（ＮＳＡＩＡ）の不利な胃腸作用をある程度
減少または抑制させるのに有用である。更に、式Ｉの５
−ＬＯ抑制因子をＮＳＡＩＡと一緒に投与することによ
り、治療効果を生じるのに必要とされるＮＳＡＩＡ薬の
量の減少を生じることができ、それによって、不利な副
作用の可能性は減少する。従って、本発明のもう１つの
特徴によれば、式Ｉのアリール誘導体または前記に定義
したその製薬学的に認容性の塩をシクロオキシゲナーゼ
抑制非ステロイド抗炎症剤（例えば、上記のもの）およ
び製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤との組合せ物
または混合物で含有することを特徴とする、医薬調剤が
得られる。

【００８８】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットの胃腸経路でインドメタシン誘発されたかまたはエ
タノール誘発された潰瘍形成に抗する保護を評価する標
準の実験室的モデルの場合に証明することができる。

【００８９】本発明による医薬調剤は、付加的に治療下
での疾病に有用であることが知られている１つまたはそ
れ以上の治療薬または予防薬を含有することができる。 従って、例えば公知の血小板凝固抑制剤、低脂肪剤、抗
高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤は
、心臓または血管の疾病または症状の治療に使用するの
に本発明による製薬学的医薬調剤中に有利に存在するこ
とができる。同様に、例えば抗ヒスタミン、ステロイド
（例えば、ベクロメタソンジプロピオネート）、ナトリ
ウムクロモグリケート、ホスホジエステラーゼ抑制剤ま
たはβ−アドレナリン刺激剤は、肺疾患または症状の治
療に使用するのに本発明による製薬学的医薬調剤中に有
利に存在することもできる。

【００９０】次に、本発明を実施例につき詳説するが、
本発明は、別記しない限り、これによって限定されるも
のではない。但し： （ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発によって実施され、か
つ後処理法は、濾過による残留固体の除去後に実施され
； （ｉｉ）処理は、室温、すなわち１８〜２５℃の温度で
アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施され；（
ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は
、メルク社（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ，　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
，　Ｗｅｓｔ　Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手されたメルク
シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ
（商品番号９３８５）またはメルクリクロプレプ（Ｍｅ
ｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（商品番号
９３０３）上で実施され； （ｉｖ）収率は、説明のためにのみ記載され、かつ達成
できる最大を記載することは不必要であり；（ｖ）式Ｉ
の最終製品の構造は、ＮＭＲおよび質量スペクトル法に
よって確認され：別記しない限り、式Ｉの最終製品のＣ
ＤＣｌ３溶液は、ＮＭＲスペクトルデータの測定のため
に使用され、化学シフト値はδ規模で測定され； （ｖｉ）中間体は、一般に十分な特性を示さず、純度は
、薄層クロマトグラフィー、赤外スペクトル（ＩＲ）ま
たはＮＭＲ分析によって評価され； （ｖｉｉ）融点は、不正確であり、かつメットラー（Ｍ
ｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装
置を使用することにより測定され；式Ｉの最終製品の融
点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルま
たはヘキサン単独かまたはこれらの混合物の形での常用
の有機溶剤からの再結晶後に測定され；かつ （ｖｉｉｉ）次の略符号が使用された：ＴＨＦ　　テト
ラヒドロフラン； ＤＭＦ　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；

【００９１
】

【実施例】例　　１ ４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタン（２．３
ｇ）、４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロピラン（１．６ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．
２ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）か
らの混合物を９０分間１２０℃に加熱した。該混合物を
周囲温度に冷却し、かつ水とジエチルエーテルとの間で
分配した。有機相を水で、並びにブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤
としてヘキサンと酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に
使用する中圧液体クロマトグラフィーで精製した。この
ようにして、融点７１〜７３℃である４−［３−（４−
（４−フルオロベンジル）フェニルチオ）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピラン（１．４ｇ、４７％）
（ヘキサンとジエチルエーテルの混合物から再結晶され
た）が得られた。

【００９２】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），３．
９５（ｓ，２Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１２Ｈ）。

【００９３】出発物質として使用される４−フルオロ−
４′−ヨードジフェニルメタンを次の通りにして得た：
− ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１，４−ジヨードベンゼン（
１２ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−８０℃に冷却し
、かつｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２３
ｍｌ）を滴加した。この混合物を−８０℃で３０分間撹
拌し、さらに４−フルオロベンズアルデヒド（４．６ｇ
）を滴加した。この混合物を−８０℃で３０分間撹拌し
た。該混合物にブライン（１００ｍｌ）を添加し、かつ
この混合物を周囲温度に昇温するまで放置した。該混合
物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、かつ、更なる精製なしに使用される油とし
ての４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタノール
（１３．４ｇ）が生じるまで蒸発させた。

【００９４】ヨウ化カリウム（１３．５ｇ）及びトリメ
チルシリルクロリド（１０ｍｌ）を交互にアセトニトリ
ル（７０ｍｌ）中の４−フルオロ−４′−ヨードジフェ
ニルメタノール（６．７ｇ）の溶液に添加し、この混合
物を周囲温度で１時間撹拌した。該混合物をジエチルエ
ーテルと水との間で分配した。有機層を飽和亜硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸
発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルの極性混合物を漸増的に使用するカラムクロマトグラ
フィーで精製した。このようにして所望の出発物質が固
形物（３ｇ）として得られた。

【００９５】ＮＭＲスペクトル　　３．８５（ｓ，２Ｈ
），６．９−７．０（ｍ，４Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ）
，７．６（ｍ，２Ｈ）。

【００９６】出発物質として使用される４−（３−メル
カプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランを
以下に示す方法の適当な繰返しによって得た：−ＴＨＦ
（１２０ｍｌ）中の１，３−ジブロモベンゼン（２３．
８ｇ）の溶液をアルゴンの雰囲気下で−７８℃に冷却し
、かつｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６２
．５ｍｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃で３０分
間撹拌し、かつＴＨＦ（４０ｍｌ）中のテトラヒドロピ
ラン−４−オン（１０ｇ）の溶液を添加した。 得られた懸濁液を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度に
昇温するまで放置し、さらに３０分間撹拌した。この混
合物をブライン（２５０ｍｌ）中に注入し、かつジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、かつ蒸発させた。残留物をヘキサン下でほぐし、かつ
得られた固形物（１６．８ｇ）を濾別した。

【００９７】ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、このようにし
て得られた生成物の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素
化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗの分散体；５．２
５ｇ）のスラリに滴加し、この混合物を周囲温度で９０
分間撹拌した。ヨウ化メチル（３６．５ｇ）を添加し、
この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。エタノール
（２ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）を交互に添加し、この
混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し
た。この組合せ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルの極性混合物を漸増的に使用するカラム
クロマトグラフィーで精製した。このようにして４−（
３−ブロモフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラ
ン（１２ｇ、４４％）が油として得られた。

【００９８】ＮＭＲスペクトル　　１．８８−２．１（
ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９５
（ｍ，４Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４
２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）。

【００９９】ＴＨＦ（４ｍｌ）中の、このようにして得
られた生成物の一部（１ｇ）の溶液をアルゴンの雰囲気
下で−８０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中１．６Ｍ、２．４ｍｌ）を滴加した。この混合物を−
８０℃で３０分間撹拌し、かつ硫黄（０．１２ｇ）を添
加し、この混合物を−８０℃でさらに３０分間撹拌した
。水（１０ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を周囲温度
に昇温するまで放置した。該混合物をジエチルエーテル
（１０ｍｌ）で抽出した。水性相を稀薄塩酸水溶液の添
加によってｐＨ４に酸性化し、かつジエチルエーテル（
２×１０ｍｌ）で抽出した。組合せ有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。このようにして所望
の出発物質が、継続的に結晶化しかつ更なる精製なしに
使用される油（０．５ｇ）として得られた。

【０１００】例　　２ 適当なヨードベンゼンを４−フルオロ−４′−ヨードジ
フェニルメタンの代りに使用した以外は、例１に記載さ
れた方法と同様の方法を用いて、次の表に記載された化
合物が得られた：−第Ｉ表

【０１０１】

【化１２】

【０１０２】 ─────────────────────────
─────────例２　　　　　　Ａｒ１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１　　　　　
　　　　融点　　　　　　　　収率化合物　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（℃）　　　　　　（％）
Ｎｏ． ─────────────────────────
─────────１　　ａ　　　　　２，４−ジフル
オロフェニル　　ＣＨ２　　　　　　　　　６０〜６２
　　　　　　３５２　　ｂ　　　　　２−クロロフェニ
ル　　　　　　　　　　ＣＨ２　　　　　　　　　油　
　　　　　　　　　４６３　　ｃ　　　　　２，６−ジ
クロロフェニル　　　　ＣＨ２　　　　　　　　　油　
　　　　　　　　　６０４　　ｄ　　　　　４−ｔ−ブ
チルフェニル　　　　　　ＣＨ２　　　　　　　　　油
　　　　　　　　　　４０５　　ｅ　　　　　４−トリ
フルオロメチル　　　　　　ＣＨ２　　　　　　　　　
油　　　　　　　　　　４０　　　　　　　　　　フェ
ニル ６　　ｆ　　　　　２−ナフチル　　　　　　　　　　
　　　　　　ＣＨ２　　　　　　　　　油　　　　　　
　　　　５６７　　ｇ　　　　　４−フルオロフェニル
　　　　　　　　ＣＨ（Ｍｅ）　　　　　　ガム　　　
　　　　　４２８　　ｈ　　　　　フェニル　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ（Ｐｈ）　　　　
　　油　　　　　　　　　　６０９　　ｉ　　　　　フ
ェニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｓ　
　　　　　　　　　　ガム　　　　　　　　３７１０　
　ｊ　　　フェニル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＳＯ２　　　　　　　　　１２０〜１２２　　
　　３３１１　　ｋ　　　４−フルオロフェニル　　　
　　　　　ＯＣＨ２　　　　　　　　ガム　　　　　　
　　３８１２　　ｌ　　　４−フルオロフェニル　　　
　　　　　ＣＦ２　　　　　　　　　８７〜８９　　　
　　　３７１３　　ｍ　　　フェニル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｃ（ＯＨ）（Ｐｈ）　　　油
　　　　　　　　　　５７─────────────
─────────────────────注記 ａ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシグナルを有し
ていた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），６．８−７．３
（ｍ，１１Ｈ）。

【０１０３】２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４
−フルオロベンズアルデヒドの代りに使用した以外は、
例１に記載された４−フルオロ−４′−ヨードジフェニ
ルメタンの製造方法と同様の方法を用いて、出発物質と
して使用される２，４−ジフルオロ−４′−ヨードジフ
ェニルメタンを得た。

【０１０４】ｂ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（
ｍ，１２Ｈ）。

【０１０５】２−クロロベンズアルデヒドを４−フルオ
ロベンズアルデヒドの代りに使用した以外は、例１に記
載された４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタン
の製造方法と同様の方法を用いて、出発物質として使用
される２−クロロ−４′−ヨードジフェニルメタンを得
た。

【０１０６】ｃ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（
ｍ，４Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ
，１１Ｈ）。

【０１０７】２，６−ジクロロベンズアルデヒドを４−
フルオロベンズアルデヒドの代りに使用した以外は、例
１に記載された２−フルオロ−４′−ヨードジフェニル
メタンの製造方法と同様の方法を用いて、出発物質とし
て使用される２，６−ジクロロ−４′−ヨードジフェニ
ルメタンを得た。

【０１０８】ｄ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．３（ｓ，９Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（
ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（
ｍ，１２Ｈ）。

【０１０９】４−ｔ−ブチルベンズアルデヒドを４−フ
ルオロベンズアルデヒドの代りに使用した以外は、例１
に記載された４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメ
タンの製造方法と同様の方法を用いて、出発物質として
使用される４−ｔ−ブチル−４′−ヨードジフェニルメ
タンを得た。

【０１１０】ｅ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５５
（ｍ，１２Ｈ）。

【０１１１】４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
を４−フルオロベンズアルデヒドの代りに使用した以外
は、例１に記載された４−フルオロ−４′−ヨードジフ
ェニルメタンの製造方法と同様の方法を用いて、出発物
質として使用される４−トリフルオロメチル−４′−ヨ
ードジフェニルメタンを得た。

【０１１２】ｆ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．８
（ｍ，１５Ｈ）。

【０１１３】２−ナフトアルデヒドを４−フルオロベン
ズアルデヒドの代りに使用した以外は、例１に記載され
た４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタンの製造
方法と同様の方法を用いて、出発物質として使用される
４−（２−ナフチル）−４′−ヨードジフェニルメタン
を得た。

【０１１４】ｇ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．６（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５
（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），４．１（ｑ，１Ｈ
），６．９−７．４（ｍ，１２Ｈ）。

【０１１５】４−アセトフェノンを４−フルオロベンズ
アルデヒドの代りに使用した以外は、例１に記載された
４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタンの製造方
法と同様の方法を用いて、出発物質として使用される１
−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヨードフェニ
ル）エタンを得た。

【０１１６】ｈ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．４（
ｍ，１８Ｈ）。

【０１１７】ベンゾフェノンを４−フルオロベンズアル
デヒドの代りに使用した以外は、例１に記載された４−
フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタンの製造方法と
同様の方法を用いて、出発物質として使用される４−ヨ
ードトリフェニルメタンを得た。

【０１１８】ｉ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１３Ｈ）。

【０１１９】出発物質として使用される４−ヨードジフ
ェニルスルフィドを次の通りにして得た：−１，４−ジ
ヨードベンゼン（５ｇ）、ベンゼンチオール（０．７８
ｍｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２ｇ）、炭酸カリウム（１
．０５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を９０分間
１２０℃に加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、か
つ水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機相を水
で、並びにブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィーで精製した。このように
して所望の出発物質が油（１．５ｇ）として得られた。

【０１２０】ＮＭＲスペクトル　　７．０（ｄ，２Ｈ）
，７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。

【０１２１】ｊ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− ２．０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（
ｍ，４Ｈ）７．２−８．０（ｍ，１３Ｈ）。

【０１２２】出発物質として使用される４−ヨードジフ
ェニルスルホンを次の通りにして得た：−４−ヨードジ
フェニルスルフィド（０．５ｇ）、カリウムペルオキシ
モノスルフェート（０．５９ｇ）、エタノール（５ｍｌ
）及び水（５ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌
した。該混合物をクロロホルムと水との間で分配した。 有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、か
つ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸
エチルとの極性混合物を漸増的に使用する中圧クロマト
グラフィーで精製した。このようにして、融点が１２９
〜１３１℃である、所望の出発物質（０．３３ｇ）が得
られた。

【０１２３】ｋ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．８−７．０（
ｍ，４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ）。

【０１２４】出発物質として使用される４−フルオロフ
ェニル　　４−ヨードベンジル　　エーテルを次の通り
にして得た：− 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗの分散体、０
．０７ｇ）を４−フルオロフェノール（０．１９ｇ）と
ＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物に添加し、この混合物を周
囲温度で１時間撹拌した。４−ヨードベンジルブロミド
（０．５ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で１８時
間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルと水との間で
分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として水と
メタノールとの極性混合物を漸減的に使用する、逆相シ
リカ上の中圧クロマトグラフィーで精製した。このよう
にして、融点が６３〜６４℃である、所望の出発物質（
０．２５ｇ）が得られた。

【０１２５】ＮＭＲスペクトル　　４．９５（ｓ，２Ｈ
），６．８−７．０（ｍ，４Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）
，７．７（ｄ，２Ｈ）。

【０１２６】ｌ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− ２．０（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ
，４Ｈ），７．１−７．５（ｍ，１２Ｈ）。

【０１２７】出発物質として使用されるジフルオロ−（
４−フルオロ−４′−ヨードジフェニル）メタンを次の
通りにして得た：− ピリジニウムクロロクロメート（６ｇ）を４−フルオロ
−４′−ヨードジフェニルメタノール（６．７ｇ）、シ
リカ（１０ｇ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合物
に添加し、この混合物を周囲温度で６０分間撹拌した。 ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、かつこの混合
物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をヘキサンと酢
酸エチルの混合物から再結晶させた。このようにして４
−フルオロ−４′−ヨードベンゾフェノン（３．９ｇ）
が得られた。

【０１２８】ＮＭＲスペクトル　　７．１−７．３（ｍ
，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．９（ｍ，
４Ｈ）。

【０１２９】エタン−１，２−ジチオール（１．１４ｇ
）及び硼素トリフルオリドジアセテート（１．１４ｇ）
を交互に塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−フルオロ−４
′−ヨードベンゾフェノン（２ｇ）の溶液に添加し、こ
の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ヘキサン（２０
ｍｌ）及びジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加し、この
溶液をＮ水酸化ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で抽出
した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、か
つ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸
エチルとの極性混合物を漸増的に使用する中圧液体クロ
マトグラフィーで精製した。このようにして２−（４−
フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−１
，３−ジチオランが油（２．３ｇ）として得られた。

【０１３０】ＮＭＲスペクトル　　３．４５（ｓ，Ｈ）
，７．０（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５−
７．７（ｍ，４Ｈ）。

【０１３１】弗化水素−ピリジン複合体（１ｍｌ）及び
上記の通りにして得られた該ジチオランの一部（０．８
ｇ）を交互に、−８０℃に冷却されていた、塩化メチレ
ン（５ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−４，４−ジメチル
−２，５−ジオキソイミダゾリジン（０．５８ｇ）の溶
液に添加した。この混合物を−８０℃で２０分間撹拌し
た。ヘキサン（３０ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲
温度に昇温するまで放置した。該混合物を、溶離剤とし
てヘキサンとジエチルエーテルとの極性混合物を漸増的
に使用する、アルミナのカラムを通して濾過した。この
ようにして得られた生成物を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に使用するシリカ上
の中圧液体クロマトグラフィーで精製した。このように
して所望の出発物質が油（０．２５ｇ）として得られた
。

【０１３２】ＮＭＲスペクトル　　７．０−７．３（ｍ
，４Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ）
。

【０１３３】ｍ．　　この生成物は次の特性的ＮＭＲシ
グナルを有していた：− １．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｍ，４Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（
ｍ，１８Ｈ）。

【０１３４】ベンゾフェノンを４−フルオロベンズアル
デヒドの代りに使用した以外は、例１に記載された４−
フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタノールの製造方
法と同様の方法を用いて、出発物質として使用される４
−トリフェニルメタノールを得た。

【０１３５】例　　３ 硼水素化ナトリウム（０．１ｇ）をイソプロパノール（
２ｍｌ）中の４−［３−（４−ベンゾイルフェニルチオ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．
１６ｇ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２４
時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルと水との間
で分配した。有機相を水で、並びにブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物をジエ
チルエーテルとヘキサンの混合物から再結晶させた。こ
のようにして、融点が９９〜１００℃である４−［３−
（４−（α−ヒドロキシ−ベンジル）フェニルチオ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．０８
ｇ、５０％）が得られた。

【０１３６】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），５．
８（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１３Ｈ）。

【０１３７】出発物質として使用される４−［３−（４
−ベンゾイルフェニルチオ）フェニル］−４−メトキシ
テトラヒドロピランは、同時係属の欧州特許出願第９０
３０６７６５．０号に記載されている（例２６、その中
の化合物Ｎｏ．３）。

【０１３８】例　　４ ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−［３−（４−（４−フルオロ
ベンゾイル）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシ
テトラヒドロピラン（０．１３ｇ）の溶液をジエチルエ
ーテル（３ｍｌ）中のヨウ化メチルマグネシウム（４当
量）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間
撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
入し、かつジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し
た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に使用する中圧液体
クロマトグラフィーで精製した。このようにして、融点
が１０４〜１０７℃である４−［３−（４−［１−（４
−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］フェニ
ルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．０５５ｇ、４０％）が得られた。

【０１３９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）１
．８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．２５（
ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ
），７．０−７．５（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４０】例１に記載された方法を用いて４−フルオ
ロ−４′−ヨードベンゾフェノンを４−（３−メルカプ
トフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランと反応
させることによって、出発物質として使用される４−［
３−（４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルチオ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランを得た。 このようにして、融点が１０２〜１０３℃である、所望
の出発物質が収率４６％で得られた。

【０１４１】ＮＭＲスペクトル　　２．０（ｍ，４Ｈ）
，３．０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），７．１
−７．９（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４２】例　　５ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗの分散体、０
．０６ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［３−（４−［
１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル
］フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（０．１９ｇ）の溶液に添加し、この混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテ
ルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの極性混合物を漸増
的に使用する中圧液体クロマトグラフィーで精製した。 このようにして４−［３−（４−［１−（４−フルオロ
フェニル）−１−メトキシエチル］フェニルチオ）フェ
ニル］−４−メトキシテトラヒドロピランが油（０．１
１ｇ、５０％）として得られた。

【０１４３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）１
．８５（ｍ，７Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ
，３Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），７．１−７．４（ｍ
，１２Ｈ）。

【０１４４】例　　６ 例１に記載された方法を用いて、４−フルオロ−４′−
ヨードジフェニルメタンを（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−
メルカプトフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロピランと反応させることによって、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−［３−（４−（４−フルオロベンジル）フェ
ニルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロピランが収率５１％で油として得られた。

【０１４５】ＮＭＲスペクトル　　１．２（ｄ，３Ｈ）
，１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），２．９
５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，５Ｈ），７．０−７．４
（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４６】出発物質として使用される（２Ｓ，４Ｒ）
−４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ−２
−メチルテトラヒドロピランは、欧州特許出願第９０３
１０３３２．３号（欧州特許出願公開第０４２０５１１
号明細書として発行されている）に記載されている。

【０１４７】例　　７ ４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロピランを４−（３−メルカプトフ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランの代りに使
用した以外は、例１に記載された方法と同様の方法を用
いて、融点が６２〜６４℃である４−［５−フルオロ−
３−（４−［４−フルオロベンジル］フェニルチオ）フ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランが収率１８
％で得られた。

【０１４８】ＮＭＲスペクトル　　１．８−２．０（ｍ
，４Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），
３．９５（ｓ，２Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１１Ｈ）
。

【０１４９】出発物質として使用される４−（５−フル
オロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラ
ヒドロピランは、欧州特許出願第９０３１０３３２．３
号（該出願の例４；欧州特許出願公開第０４２０５１１
号明細書として発行されている）に記載されている。

【０１５０】例　　８ １−（４−ヨードベンジル）ピロール、４−（３−メル
カプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（
０．１ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ）、炭酸カリ
ウム（０．０６２ｇ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合
物を９０分間１２０℃に加熱した。該混合物を周囲温度
に冷却し、かつ水とジエチルエーテルとの間で分配した
。 有機相を水で、並びにブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘ
キサンと酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に使用する
中圧液体クロマトグラフィーで精製した。このようにし
て４−メトキシ−４−［３−（４−（ピロール−１−イ
ルメチル）フェニルチオ）フェニル］−テトラヒドロピ
ランがガム（０．０７ｇ、４０％）として得られた。

【０１５１】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），５．
０５（ｓ，２Ｈ），６．２（ｔ，２Ｈ），６．７（ｔ，
２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ）。

【０１５２】出発物質として使用される１−（４−ヨー
ドベンジル）ピロールを次の通りにして得た：−水素化
ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗの分散体、０．０７
ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中のピロール（０．１２ｍｌ）
の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌し
た。４−ヨードベンジルブロミド（０．５ｇ）を添加し
、この混合物を１８時間１００℃に加熱した。 該混合物を周囲温度に冷却し、かつジエチルエーテルと
水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤
としてヘキサンと酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に
使用する中圧クロマトグラフィーで精製した。このよう
にして、融点が５８〜５０℃である所望の出発物質（０
．１２ｇ）が得られた。

【０１５３】例　　９ 適当なヨードベンゼンを１−（４−ヨードベンジル）ピ
ロールの代りに使用した以外は、例８に記載された方法
と同様の方法を用いて、次の表に記載された化合物が得
られた：− 第ＩＩ表

【０１５４】

【化１３】

【０１５５】 ─────────────────────────
─────────例９　　　　　　Ａｒ１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１　　　　　
　　　　融点　　　　　　　　収率化合物　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（℃）　　　　　　（％）
Ｎｏ． ─────────────────────────
─────────１　　ａ　　　　　１−ピラゾリル
　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ２　　　　　　　　
　油　　　　　　　　　　２０２　　ｂ　　　　　４−
オキソ−１，４−　　　　　　　　ＣＨ２　　　　　　
　　　油　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　　
　ジヒドロ−ピリド−１−イル３　　ｃ　　　　　２−
オキソ−１，２−　　　　　　　　ＣＨ２　　　　　　
　　　油　　　　　　　　　　５５　　　　　　　　　
　ジヒドロ−ピリド−１−イル４　　ｄ　　　　　３−
ピリジル　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＯ　　　
　　　　　　　７１〜７３　　　　　　３３５　　ｅ　
　　　　３−ピリジル　　　　　　　　　　　　　　　
　直接に結合　　油　　　　　　　　　　２５────
─────────────────────────
─────注記 ａ．　　生成物を、溶離剤として水とメタノールの極性
混合物を漸減的に使用する逆相中圧液体クロマトグラフ
ィーで精製した。該生成物は次の特性的ＮＭＲシグナル
を有していた：−　　１．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５
（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ
），６．３（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３
（ｍ，５Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１
Ｈ）。

【０１５６】ピラゾールをピロールの代りに使用しかつ
反応混合物を、１００℃に加熱するのではなく、周囲温
度で１８時間撹拌した以外は、例８の出発物質の製造に
関する部分に記載された方法を用いて、出発物質として
使用される１−（４−ヨードベンジル）ピラゾールを得
た。

【０１５７】ｂ．　　生成物を、溶離剤としてクロロホ
ルムとメタノールとの極性混合物を漸増的に使用する中
圧液体クロマトグラフィーで精製した。生成物は次の特
性的ＮＭＲシグナルを有していた：−　　１．９５（ｍ
，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），
４．９（ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ
，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ）。

【０１５８】ピリドンをピロールの代りに使用した以外
は、例８の出発物質の製造に関する部分に記載された方
法を用いて、出発物質として使用される１−（４−ヨー
ドベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
を得た。

【０１５９】ｃ．　　生成物は次の特性的ＮＭＲシグナ
ルを有していた：−　　１．８５（ｍ，４Ｈ），２．８
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ
），６．２（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．２
（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），７．８（
ｍ，１Ｈ）。

【０１６０】２−ピリドンを４−ピリドンの代りに使用
した以外は、直前の注記ｂに記載された通りにして、出
発物質として使用される１−（４−ヨードベンジル）−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンを得た。

【０１６１】ｄ．　　４−ブロモフェニル　　３−ピリ
ジルケトンをヨードベンゼンの代りに使用した。

【０１６２】ｅ．　　３−（４−ブロモフェニル）ピリ
ジンをヨードベンゼンの代りに使用した。生成物は次の
特性的ＮＭＲシグナルを有していた：−　　１．９５（
ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ
），７．２−７．６（ｍ，９Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ
），８．６（幅広ｄ，１Ｈ），８．８５（幅広ｓ，１Ｈ
）。

【０１６３】出発物質として使用される３−（４−ブロ
モフェニル）ピリジンを次の通りにして得た：−ジエチ
ル（３−ピリジル）ボラン（１ｇ）、１，４−ジブロモ
ベンゼン（２．４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．４２ｇ）、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド（０．２３ｇ）、水酸化カリウ
ム（１．１８ｇ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を還
流下で５時間加熱した。該混合物を水（１０ｍｌ）に注
入し、かつ酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。組
合せ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に使用するカラムク
ロマトグラフィーで精製した。このようにして所望の出
発物質（０．４２ｇ）が得られた。

【０１６４】ＮＭＲスペクトル　　７．３５（ｍ，１Ｈ
），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．
８５（ｍ，１Ｈ），８．６（ｑ，１Ｈ），８．８５（ｄ
，１Ｈ）。

【０１６５】例　　１０ 例１に記載された方法と同様の方法を用いて、ジフルオ
ロ−（４−フルオロ−４′−ヨードジフェニル）メタン
を４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４
−メトキシテトラヒドロピランと反応させることによっ
て、融点が５４〜５７℃である４−［５−フルオロ−３
−（４−（４−フルオロ−α，α−ジフルオロベンジル
）フェニルチオ）−フェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピランが収率８５％で得られた（ヘキサンと酢酸エ
チルの混合物から再結晶した）。

【０１６６】例　　１１ 適当なヨードベンゼンを４−フルオロ−４′−ヨードジ
フェニルメタンの代りに使用した以外は、例１に記載さ
れた方法と同様の方法を用いて、次の表に記載された化
合物が得られた：−第ＩＩＩ表

【０１６７】

【化１４】

【０１６８】 ─────────────────────────
─────────例１１　　　　Ａｒ１　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１　　　　　　
　　　融点　　　　　　　　収率化合物　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（℃）　　　　　　（％）Ｎ
ｏ． ─────────────────────────
─────────１　　ａ　　　　　４−フルオロフ
ェニル　　　　　　　　Ｓ　　　　　　　　　　　ガム
　　　　　　　　１１２　　ｂ　　　　　４−フルオロ
フェニル　　　　　　　　ＳＯ２　　　　　　　　　１
３８〜１４０　　　　２２─────────────
─────────────────────注記 ａ．　　生成物は次の特性的ＮＭＲシグナルを有してい
た：−　　１．９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）
，３．８（ｍ，４Ｈ），７．０−７．５（ｍ，１２Ｈ）
。

【０１６９】出発物質として使用される４−フルオロ−
４′−ヨードジフェニルスルフィドを次の通りにして得
た：− １，４−ジヨードベンゼン（１０ｇ）、４−フルオロベ
ンゼンチオール（２ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．１５ｇ）
、炭酸カリウム（２．１５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）
の混合物を撹拌し、かつ２時間１２０℃に加熱した。該
混合物を周囲温度に冷却し、かつ水とジエチルエーテル
との間で分配した。混合物を水（１０ｍｌ）に注入し、
かつ酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を
水で、並びにブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを
使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。このよ
うにして、融点が４９〜５１℃である所望の出発物質（
２．４ｇ、４９％）が得られた。

【０１７０】ＮＭＲスペクトル　　７．０（ｍ，４Ｈ）
，７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。

【０１７１】ｂ．　　生成物は次の特性的ＮＭＲシグナ
ルを有していた：−（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）１．９（ｍ，
４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），
７．３（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），７．８５（
ｄ，２Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ）。

【０１７２】ヨードベンゼンの代りに使用する４，４′
−ジフルオロジフェニルスルホンを次の通りにして得た
：− ４−フルオロヨードベンゼンを１，４−ジヨードベンゼ
ンの代りに使用した以外は、直前の注記ａに記載された
方法を繰り返した。このようにして４，４′−ジフルオ
ロジフェニルスルホンスルフィドが収率７７％で得られ
た。

【０１７３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７
．２（ｍ，４Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ）。

【０１７４】このようにして得られた生成物（２ｇ）、
カリウムペルオキシモノスルフェート（１１ｇ）、エタ
ノール（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の混合物を周囲
温度で１８時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテル
と水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。このようにして所望の
出発物質（１．７ｇ、７０％）が得られた。

【０１７５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７
．５（ｍ，４Ｈ），８．１（ｍ，４Ｈ）。

【０１７６】例　　１２ ４−［３−（４−（４−フルオロフェニルスルホニル）
フェニルチオ）−フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（０．０６ｇ）、カリウムペルオキシモノスル
フェート（０．１３ｇ）、エタノール（１ｍｌ）及び水
（１ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。該
混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水
で、並びにブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢
酸エチルの極性混合物を漸増的に使用するカラムクロマ
トグラフィーで精製した。このようにして、融点が１７
０〜１７２℃である４−［３−（４−（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）フェニルスルホニル）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピラン（０．０２５ｇ、４０
％）が得られた。

【０１７７】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），７．
２（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｍ
，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，４Ｈ
）。

【０１７８】例　　１３ 例１に記載された方法と同様の方法を用いて、２−クロ
ロ−４′−フルオロ−４−ヨードジフェニルメタンを４
−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロピランと反応させることによって、４−［３−（３
−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）フェニルチオ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランが収率
５４％でガムとして得られた。

【０１７９】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），４．
０５（ｓ，２Ｈ），６．９−７．２（ｍ，５Ｈ），７．
３（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。

【０１８０】出発物質として使用される２−クロロ−４
′−フルオロ−４−ヨードジフェニルメタンを次の通り
にして得た：− ２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１０ｇ）と塩化チオ
ニル（６０ｍｌ）の混合物を還流下で１時間加熱した。 該混合物を蒸発させ、フルオロベンゼン（１０ｍｌ）を
添加し、かつこの混合物を再度蒸発させた。残留物をフ
ルオロベンゼン（７５ｍｌ）と塩化アルミニウム（７．
３ｇ）の混合物に回分的に添加し、この結果得られた混
合物を還流下で１６時間加熱した。該混合物を蒸発させ
、残留物を氷上に注入し、かつ酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。組合せ抽出物を水で、並びに飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、かつ蒸発させた。残留物を酢酸エチルとヘキサンの混
合物から結晶化させることによって、融点が８３〜８４
℃である２−クロロ−４′−フルオロ−４−ニトロベン
ゾフェノン（８．３９ｇ、６０％）が得られた。

【０１８１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７
．４（ｔ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），８，３５（ｄ
，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）。

【０１８２】このようにして得られた物質の一部（４ｇ
）、鉄粉末（５ｇ）、濃塩酸（０．５ｍｌ）、エタノー
ル（４０ｍｌ）及び水（６ｍｌ）の混合物を還流下で３
時間加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、
かつ蒸発させた。残留物をエタノールと水の混合物から
再結晶させた。このようにして４−アミノ−２−クロロ
−４′−フルオロベンゾフェノン（２．７ｇ、７７％）
が得られた。

【０１８３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６
．０（幅広ｓ，２Ｈ），６．５５（ｑ，１Ｈ），６．６
５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，
２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）。

【０１８４】水（４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．
６ｇ）の溶液を、０〜５℃に冷却されている、濃塩酸（
２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合物中の、上記の通りに
して得られた物質の一部（２ｇ）の撹拌された溶液に滴
加した。この混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、さら
に、０〜５℃に冷却されている、水（２０ｍｌ）中のヨ
ウ化カリウム（３．２ｇ）の撹拌された溶液に添加した
。この混合物を周囲温度に昇温するまで放置し、かつ１
６時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ
）で抽出した。組合せ抽出物を稀薄水酸化ナトリウム水
溶液で、水で、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で、並び
に水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ蒸発させ
た。残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの
極性混合物を漸増的に使用するカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。このようにして得られた褐色のガムをヘ
キサン下で滴定した。このようにして、融点が６４〜６
５℃である２−クロロ−４′−フルオロ−４−ヨードベ
ンゾフェノンが白色の固形物（１．２４ｇ、４３％）が
得られた。

【０１８５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７
．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｔ，２Ｈ），７．８（ｑ，
２Ｈ），７．９（ｑ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）。

【０１８６】ピリジン−硼素複合体（０．２ｍｌ、２当
量）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の、上記の通りに
して得られた物質の一部（０．３８４ｇ）の溶液に添加
し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、かつさら
に還流下で４０分間加熱した。該混合物を周囲温度に冷
却し、かつ蒸発させた。残留物を強い水酸化ナトリウム
水溶液の添加によって塩基性化し、この水性混合物を３
０分間１２０℃に加熱した。該混合物を周囲温度に冷却
し、かつジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した
。組合せ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの極性混合物を漸増的に使用するカラムク
ロマトグラフィーで精製した。このようにして所望の出
発物質（０．２ｇ、６２％）が得られた。

【０１８７】ＮＭＲスペクトル　　４．０（ｓ，２Ｈ）
，６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ），７．１
（ｍ，２Ｈ），７．５（ｑ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ
）。

【０１８８】例　　１４ 適当なヨードベンゼンを４−フルオロ−４′−ヨードジ
フェニルメタンの代りに使用したこと及び４−（５−フ
ルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテト
ラヒドロピランを４−（３−メルカプトフェニル−４−
メトキシテトラヒドロピランの代りに使用したこと以外
は、例１に記載された方法と同様の方法を用いて、次の
表に記載された化合物が得られた：−第ＩＶ表

【０１８
９】

【化１５】

【０１９０】 ─────────────────────────
─────────例１４　　　　Ａｒ１　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１　　　　　　
　　　融点　　　　　　　　収率化合物　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（℃）　　　　　　（％）Ｎ
ｏ． ─────────────────────────
─────────１　　ａ　　　　　４−シアノフェ
ニル　　　　　　　　　　ＣＨ２　　　　　　　　　１
２１〜１２５　　　　１８２　　ｂ　　　　　２−ジメ
チルアミノフェニル　　ＣＨ２　　　　　　　　　油　
　　　　　　　　　１２３　　ｃ　　　　　４−（２−
ジメチルアミノ−　　ＣＨ２　　　　　　　　　油　　
　　　　　　　　１３　　　　　　　　　　エトキシ）
フェニル４　　ｄ　　　　　フェニル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｏ　　　　　　　　　　　油
　　　　　　　　　　６５５　　ｅ　　　　　４−フル
オロフェニル　　　　　　　　Ｏ　　　　　　　　　　
　油　　　　　　　　　　　　８６　　ｆ　　　　　フ
ェニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ
　　　　　　　　　　９５〜９７　　　　　　７７──
─────────────────────────
───────注記 ａ．　　４−シアノベンズアルデヒドを４−フルオロベ
ンズアルデヒドの代りに使用した以外は、例１に記載さ
れた４−フルオロ−４′−ヨードジフェニルメタンの製
造方法と同様の方法を用いて、出発物質として使用され
る４−シアノ−４′−ヨードジフェニルメタンが得られ
た。このようにして所望の出発物質が収率２９％で得ら
れた。

【０１９１】ＮＭＲスペクトル　　４．０（ｓ，２Ｈ）
，６．９−７．９（ｍ，８Ｈ）。

【０１９２】ｂ．　　生成物は次の特性的ＮＭＲシグナ
ルを有していた：−　　２．４０（ｍ，４Ｈ），２．９
０（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ
，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．６−７．４（ｍ
，１１Ｈ）。

【０１９３】例１に記載された４−フルオロ−４′−ヨ
ードジフェニルメタンの製造方法と同様の方法を用いて
４−ジメチルアミノベンズアルデヒドから、出発物質と
して使用される４−ジメチルアミノ−４′−ヨードジフ
ェニルメタンを得た。このようにして所望の出発物質が
収率２４％で得られた。

【０１９４】ＮＭＲスペクトル　　２．９０（ｓ，６Ｈ
），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．６−７．６（ｍ，８Ｈ
）。

【０１９５】ｃ．　　生成物は次の特性的ＮＭＲシグナ
ルを有していた：−　　１．９０（ｍ，４Ｈ），２．５
０（ｓ，６Ｈ），３．００（ｓ，５Ｈ），３．８０（ｍ
，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ
），６．９−７．４（ｍ，１１Ｈ）。

【０１９６】出発物質として使用される４−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）−４′−ヨードジフェニルメタン
を次の通りにして得た：− ４−ヨードベンゾイルクロリド（３９．９ｇ）を、１０
℃に冷却されたフェノール（１４．１ｇ）、トリエチル
アミン（２１０ｍｌ）及び塩化メチレン（９００ｍｌ）
の撹拌された混合物に回分的に添加した。該混合物を周
囲温度で１時間撹拌した。該混合物を塩化メチレンと水
との間で分配した。有機相を水で、並びに飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ
蒸発させた。このようにしてフェニル　　４−ヨードベ
ンゾエート（１７．４５ｇ、４０％）が得られた。

【０１９７】このようにして得られた生成物、アルミニ
ウムトリクロリド（１０．８ｇ）及びニトロベンゼン（
１７５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ４８時間６０℃に
加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、３Ｎ塩酸水溶
液（３００ｍｌ）に注入し、かつジエチルエーテル（３
×２００ｍｌ）で抽出した。組合せ抽出物を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（５×２５０ｍｌ）で洗浄した。 組合せ水性抽出物を冷却し、かつ、濃塩酸の添加によっ
て酸性化した。この溶液をジエチルエーテル（３×２０
０ｍｌ）で抽出した。組合せ抽出物を水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物をヘキサン
とアセトンの混合物から再結晶させた。このようにして
４−ヒドロキシ−４′−ヨードベンゾフェノン（７．４
ｇ、４３％）が得られた。

【０１９８】ＮＭＲスペクトル　　５．８（幅広ｓ，１
Ｈ），６．７−７．９（ｍ，８Ｈ）。

【０１９９】硼水素化ナトリウム（３．３３ｇ）を、５
℃に冷却された、メタノール（１６０ｍｌ）中の、上記
の通りにして得られた生成物の溶液に回分的に添加し、
この混合物を５℃で７５分間撹拌した。水（１０ｍｌ）
を滴加し、かつこの混合物をジエチルエーテル（３×２
００ｍｌ）で抽出した。組合せ抽出物を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。このようにして
４−ヒドロキシ−４′−ヨードジフェニルメタノール（
４．９ｇ、６９％）が得られた。

【０２００】ＮＭＲスペクトル　　５．６（ｓ，１Ｈ）
，６．８−７．８（ｍ，８Ｈ）。

【０２０１】ヨウ化カリウム（１２．４５ｇ）及び塩化
トリメチルシリル（９．５１ｍｌ）を、アセトニトリル
（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４′−ヨードジフ
ェニルメタノール（４．９ｇ）の溶液に交互に添加し、
かつこの混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。該混合
物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機相を
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキ
サンと酢酸エチルとの５：１ｖ／ｖの混合物を使用する
カラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして
４−ヒドロキシ−４′−ヨードジフェニルメタン（２．
７７ｇ、６０％）が得られた。

【０２０２】ＮＭＲスペクトル　　３．８５（ｓ，２Ｈ
），４．６（幅広ｓ，１Ｈ），６．７−７．６（ｍ，８
Ｈ）。

【０２０３】ナトリウムメトキシド（０．１０８ｇ）を
、クロロベンゼン（１７ｍｌ）とエタノール（１．２ｍ
ｌ）の混合物中の、上記の通りにして得られた生成物の
一部（０．６２ｇ）の撹拌された溶液に添加した。この
混合物を強力に撹拌し、かつ、留出物が沸点１３０℃を
有するまで蒸留した。残留物を周囲温度に冷却し、トル
エン（４０ｍｌ）中の２−ジメチルアミノエチルクロリ
ド（０．４３ｇ）の溶液を添加した。この混合物を添加
し、かつ還流下で４時間加熱した。該混合物を周囲温度
に冷却し、かつジエチルエーテルと水との間で分配した
。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸
発させた。このようにして４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−４′−ヨードジフェニルメタン（０．６７ｇ
、８８％）が得られた。

【０２０４】ＮＭＲスペクトル　　２．４０（ｓ，６Ｈ
），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４
．１０（ｔ，２Ｈ），６．７−７．６（ｍ，８Ｈ）。

【０２０５】ｄ．　　反応混合物を３時間１４０℃に加
熱した。生成物は次の特性的ＮＭＲシグナルを有してい
た：−　　１．９１（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ
），３．８１（ｍ，４Ｈ），６．７０−７．４６（ｍ，
１２Ｈ）。

【０２０６】出発物質として使用される４−ヨードジフ
ェニルエーテルを次の通りにして得た：−水（５ｍｌ）
中の亜硝酸ナトリウム（１．８８ｇ）の溶液を、０〜５
℃に冷却されていた、濃塩酸（１２ｍｌ）と水（１２ｍ
ｌ）の混合物中の４−フェノキシアニリン（３．７ｇ）
の撹拌された溶液に滴加した。この混合物を０〜５℃で
１５分間撹拌し、かつさらに、該混合物を０〜５℃に冷
却しながら、水（５ｍｌ）中のヨウ化カリウム（４．３
３ｇ）の撹拌された溶液を該混合物に添加した。この混
合物を周囲温度に昇温するまで放置し、かつ２時間撹拌
した。該混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し
た。組合せ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン
と酢酸エチルとの９：１ｖ／ｖの混合物を使用するカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。このようにして所望
の出発物質（２．２５ｇ、４０％）が得られた。

【０２０７】ＮＭＲスペクトル　　６．７６（ｍ，２Ｈ
），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７
．３（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）。

【０２０８】ｅ．　　４−フルオロ−４′−ヨードジフ
ェニルエーテルではなく４−ブロモ−４′−フルオロジ
フェニルエーテルを使用し、かつ反応混合物を３時間１
４０℃に加熱した。生成物は次の特性的ＮＭＲシグナル
を有していた：−　　１．９（ｍ，４Ｈ），２．９８（
ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ
），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．
４５（ｍ，２Ｈ）。

【０２０９】ｆ．　　反応混合物を３時間１４０℃に加
熱した。出発物質として使用される４−ヨードジフェニ
ルアミンは、Ｃｈｅｍ．　Ａｂｓ．，　９３，　１０３
８４０ｙに記載されている。

【０２１０】例　　１５ 反応を１４０℃で３時間実施した以外は、例１に記載さ
れた方法と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２−クロ
ロ−４′−フルオロジフェニルエーテルを４−（５−フ
ルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテト
ラヒドロピランと反応させることによって、４−［５−
フルオロ−３−（３−クロロ−４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピランが収率１４％で油として得られた。

【０２１１】ＮＭＲスペクトル　　１．９（ｍ，４Ｈ）
，３．０（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），６．８−
７．５（ｍ，１０Ｈ）。

【０２１２】出発物質として使用される４−ブロモ−２
−クロロ−４′−フルオロジフェニルエーテルを次の通
りにして得た：−カリウム　　ｔ−ブトキシド（２．４
４ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−２
−クロロフェノール（４．１５ｇ）の撹拌された溶液に
回分的に添加し、かつこの混合物を周囲温度で３０分間
撹拌した。該混合物を蒸発させた。４−ニトロフルオロ
ベンゼン（２．１２ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌
し、かつ１時間１５０℃に加熱した。該混合物を周囲温
度に冷却し、かつ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジエチ
ルエーテルとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。このようにして
、融点が５９〜６２℃である４−ブロモ−２−クロロ−
４′−ニトロジフェニルエーテル（４．５３ｇ、６９％
）が得られた。

【０２１３】このようにして得られた生成物の一部（３
．２８ｇ）、活性鉄（１１．４ｇ；鉄粉末と２Ｎ水性塩
酸の混合物を１０分間撹拌し、該混合物を濾過し、かつ
固形物を洗浄しかつ乾燥することによって得た）、硫酸
第一鉄ヘプタヒドラート（１．９２ｇ）、水（６０ｍｌ
）及びメタノール（２５０ｍｌ）の混合物を強力に撹拌
し、かつ還流下で４時間加熱した。該混合物を周囲温度
に冷却し、かつ塩化メチレン（１リットル）中に注入し
た。この混合物を濾過し、有機相を水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤と
してヘキサンと酢酸エチルの３：１ｖ／ｖの混合物を使
用するカラムクロマトグラフィーで精製した。このよう
にして、融点が６９〜７１℃である４′−アミノ−４−
ブロモ−２−クロロジフェニルエーテル（１．７５ｇ、
７５％）が得られた。

【０２１４】このようにして得られた物質の一部（０．
４１５ｇ）と水性フルオロ硼酸（５０％ｗ／ｖ；２０ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ７０℃に加熱した。全ての
反応成分を溶解させるのに十分な氷酢酸を添加した。こ
の混合物を、水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．
１１ｇ）の溶液が滴加される懸濁液の形成下で０℃に冷
却した。該混合物を０℃で３０分間撹拌した。該混合物
を濾過し、かつ沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。 固形物を５分間２００℃に加熱した。黒色の残留物をジ
エチルエーテルと水との間で分配した。有機相を２Ｎ水
性塩酸で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させ
た。残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの５
：１ｖ／ｖの混合物を使用するカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。このようにして４−ブロモ−２−クロロ
−４′−フルオロジフェニルエーテル（０．１９４ｇ、
４６％）が得られた。

【０２１５】ＮＭＲスペクトル　　６．８（ｄ，１Ｈ）
，７．０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６
（ｍ，１Ｈ）。

【０２１６】例　　１６ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ヒドロキシジフェニルエーテ
ル（０．３７２ｇ）の溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素
化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｖの分散体、０．０
８ｇ）の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で１５
分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（３，５−ジ
フルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．４５６ｇ）の溶液を添加し、この混合物を撹拌し
、かつ５時間１２５℃に加熱した。該混合物を周囲温度
に冷却し、水（２５ｍｌ）中に注入し、かつ酢酸エチル
（３×２５ｍｌ）で抽出した。組合せ抽出物を水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物を
、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの３：１ｖ／ｖの
混合物を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した
。このようにして４−［５−フルオロ−３−（４−フェ
ノキシフェノキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピラン（０．５８２ｇ、７４％）が液体として得ら
れた。

【０２１７】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），６．
６−７．４（ｍ，１２Ｈ）。

【０２１８】出発物質として使用される４−（３，５−
ジフルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラ
ンを次の通りにして得た：− グリニャール試薬を、トルエン（１００ｍｌ）とＴＨＦ
（５０ｍｌ）の混合物中の３，５−ジフルオロブロモベ
ンゼン（３８．６ｇ）及びマグネシウム（４．８８ｇ）
から、次の方法を用いて得た。３，５−ジフルオロブロ
モベンゼンをトルエン（５０ｍｌ）中に溶解させ、この
溶液の一部（約５％）をトルエン（５０ｍｌ）及びＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）の混合物中のマグネシウムの撹拌された
懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で約４０分間
、グリニャール試薬の発熱生成の開始が観察されるまで
撹拌した。３，５−ジフルオロブロモベンゼンの溶液の
残留物を添加する間に、該混合物を氷浴中で１５〜２０
℃の範囲内の温度に冷却した。該混合物を周囲温度で２
時間撹拌した。

【０２１９】テトラヒドロピラン−４−オン（１０．６
９ｇ）を、１５〜２０℃の範囲内の温度に冷却された、
上記の通りにして得られたグリニャール試薬の一部（１
００ｍｌ）に１時間にわたって添加した。この混合物を
周囲温度で２時間撹拌した。該混合物を氷浴中で冷却し
、かつ塩酸水溶液（５０％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）及びブラ
イン（３０％ｗ／ｖ、５２ｍｌ）を交互に添加した。 トルエン層を分離し、かつ水性層をトルエン（３２ｍｌ
）で抽出した。有機溶液を結合し、かつ水（４×３２ｍ
ｌ）で洗浄した。この溶液を減圧下で、容量が１６．３
ｍｌになるまで蒸発させた。このようにして、トルエン
中の４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシテトラヒドロピランの濃厚化された（９０％ｗ／ｖ
）溶液が得られた。この濃厚物を６０℃に加熱し、かつ
クロロベンゼン（２２．２５ｍｌ）を添加し、この場合
、温度を６０℃で維持した。この混合物を周囲温度に冷
却するまで放置し、かつさらに氷浴中で０〜５℃の範囲
内の温度に冷却した。沈殿物を単離し、かつヘキサン（
２×１０ｍｌ）で洗浄した。このようにして４−（３，
５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン（１２．２ｇ）が得られた。

【０２２０】このようにして得られた物質の一部（７．
１５ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ
）中に溶解させ、かつ、氷浴中で約２０℃に冷却された
、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（３２ｍｌ）中の水
素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗの分散体；３．
３４ｇ）のスラリに添加した。この混合物を上記温度で
３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．２２ｇ）をＮ−
メチルピロリジン−２−オン（２ｍｌ）中に溶解させ、
かつ上記混合物に添加した。この結果得られた混合物を
３０℃に加熱し、かつ２時間撹拌した。該混合物を蒸発
させた。このようにして４−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピランが得られ、こ
の物質は更なる精製なしで使用された。

【０２２１】例　　１７ 水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍ
ｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）中の４−［３−（４−（４−シ
アノベンジル）フェニルチオ）−５−フルオロフェニル
］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．６７５ｇ）
の撹拌された溶液に滴加し、この混合物を周囲温度で１
時間撹拌した。水（５ｍｌ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（５ｍｌ）を交互に添加した。この混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物をジエチルエ
ーテル（５ｍｌ）中に溶解させ、かつジエチルエーテル
中の修酸の溶液を添加した。沈殿物を単離した。このよ
うにして、融点が１４２〜１４６℃である４−［３−（
４−（４−アミノメチルベンジル）フェニルチオ）−５
−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラ
ンのモノ−オキサレート塩（０．３４ｇ）が得られた。

【０２２２】例　　１８ ４−［３−（４−（４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）ベンゾイル）−フェニルニオ）−５−フルオロフェ
ニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．７３ｇ
）、ヨウ化亜鉛（１ｇ）、シアノ硼水素化ナトリウム（
０．６６ｇ）及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）
の混合物を撹拌し、かつ２時間８５℃に加熱した。 該混合物を周囲温度に冷却し、かつ濾過した。固形物を
１，２−ジクロロエタンで洗浄した。濾液と洗液を組み
合わせ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキ
サン、酢酸エチル及びトリエチルアミンの２：１：０．
３ｖ／ｖの混合物を使用するカラムクロマトグラフィー
で精製した。このようにして４−［３−（４−（４−（
３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジル）−フェニル
ニオ）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラ
ヒドロピラン（０．０９６ｇ）が油として得られた。

【０２２３】ＮＭＲスペクトル　　１．９０（ｍ，６Ｈ
），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），３
．００（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９５
（ｍ，２Ｈ），６．８−７．４（ｍ，１１Ｈ）。

【０２２４】出発物質として使用される４−［３−（４
−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンゾイル
）フェニルニオ）−５−フルオロフェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピランを、次の通りにして得た：−４
−フルオロ−４′−ヒドロキシベンゾフェノン（２．１
６ｇ）、４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル
）−４−メトキシテトラヒドロピラン（３．６３ｇ）、
炭酸カリウム（１．３８ｇ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）の
混合物を撹拌し、かつ９０分間１２０℃に加熱した。該
混合物を周囲温度に冷却し、かつジエチルエーテルと水
との間で分配した。有機相を水で洗滌し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、蒸発させた。このようにして４−［５−フル
オロ−３−（４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニ
ルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
（３．７１ｇ、８４％）が得られた。

【０２２５】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，４Ｈ
），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），６．
８−７．８（ｍ，１１Ｈ）。

【０２２６】ナトリウムメトキシド（０．２７ｇ）を、
クロロベンゼン（６０ｍｌ）とエタノール（４．２ｍｌ
）の混合物中の、このようにして得られた生成物の一部
（２．１９ｇ）の、撹拌された溶液に添加した。この混
合物を強力に撹拌し、かつ、留出物が沸点１３０℃を有
するまで蒸留した。残留物を周囲温度に冷却し、かつト
ルエン（４０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピルク
ロリド（１．２２ｇ）の溶液を添加した。この混合物を
還流下で４時間加熱し、周囲温度に冷却し、かつジエチ
ルエーテルと水との間で分配した。有機相を稀薄水酸化
ナトリウム水溶液で、並びに水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、かつ蒸発させた。このようにして所望の出発
物質（０．７３ｇ、２８％）が得られた。

【０２２７】ＮＭＲスペクトル　　１．９５（ｍ，６Ｈ
），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），３
．０（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），４．１（ｔ，
２Ｈ），６．９−７．８（ｍ，１１Ｈ）。

【０２２８】例　　１９ 反応混合物を３時間１２０℃に加熱した以外は、例１に
記載された方法と同様の方法を用いて、４−（ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシ）−４′−ヨードジフェニルメ
タンを４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）
−４−メトキシテトラヒドロピランと反応させることに
よって、４−［３−（４−（４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシベンジル）フェニルチオ）−５−フルオロフ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランが収率７５
％で油として得られた。

【０２２９】ＮＭＲスペクトル　　１．５（ｓ，９Ｈ）
，１．９（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８（
ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ
），６．７−７．４（ｍ，１１Ｈ）。

【０２３０】このようにして得られた生成物（０．３８
７ｇ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）及び塩化メチ
レン（５ｍｌ）の混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、
かつ周囲温度で９０分間撹拌した。該混合物を蒸発させ
、かつ残留物を、溶離剤として水、メタノール及びトリ
フルオロ酢酸の８５：１５：０．１ｖ／ｖの混合物を使
用する、逆相ＭＰＬＣで精製した。このようにして４−
［３−（４−（４−カルボキシメトキシベンジル）フェ
ニルチオ）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（０．１２８ｇ、４０％）がガムとし
て得られた。

【０２３１】ＮＭＲスペクトル　　１．８５（ｍ，４Ｈ
），３．０（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），４．７（幅広隆
起，１Ｈ），６．７−７．４（ｍ，１１Ｈ）。

【０２３２】出発物質として使用される４−（ｔ−ブト
キシカルボニルキシメトキシ）−４′−ヨードジフェニ
ルメタンを次の通りにして得た：− ４−ヒドロキシ−４′−ヨードジフェニルメタン（１．
２４ｇ）、ｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．２９
ｍｌ）、炭酸カリウム（０．５３４ｇ）及びアセトン（
４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流下で２時間加熱
した。該混合物を周囲温度に冷却し、かつジエチルエー
テルと水との間で分配した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で、並びに水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン
と酢酸エチルの１９：１ｖ／ｖの混合物を使用する、カ
ラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして所
望の出発物質（１．１２ｇ、６６％）が油として得られ
た。

【０２３３】ＮＭＲスペクトル　　１．５（ｓ，９Ｈ）
，３．８５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．
８−７．６（ｍ，８Ｈ）。

【０２３４】例　　２０ 反応を１３０℃で１時間実施した以外は、例１に記載さ
れた方法と同様の方法を用いて、２−クロロ−４−ジメ
チルアミノ−４′−ヨードジフェニルメタンを４−（５
−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロピランと反応させることによって、４−［
３−（４−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジル
）フェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピランが収率６６％で油として得られ
た。

【０２３５】ＮＭＲスペクトル　　１．９−２．０（ｍ
，４Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ
），３．８（ｍ，４Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），６．３
−７．４（ｍ，１０Ｈ）。

【０２３６】２−クロロ−４−ジメチルアミノベンズア
ルデヒド（フランス国特許出願第１，３７７，２２６号
）を４−フルオロベンズアルデヒドの代りに使用した以
外は、例１に記載された４−フルオロ−４′−ヨードジ
フェニルメタンの製造方法と同様の方法を用いて、出発
物質として使用される２−クロロ−４−ジメチルアミノ
−４′−ヨードジフェニルメタンを得た。このようにし
て所望の出発物質が収率３０％で得られた。

【０２３７】ＮＭＲスペクトル　　２．９（ｓ，６Ｈ）
，３．９（ｓ，２Ｈ），６．５−７．６（ｍ，８Ｈ）。

【０２３８】例　　２１ 反応混合物を３時間、１２０℃に加熱した以外は、例１
に記載された方法と同様の方法を用いて、４−（３−ジ
メチルアミノプロプ−１−エニル）−４′−ヨードジフ
ェニルエーテルを４−（５−フルオロ−３−メルカプト
フェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランと反応さ
せることによって、４−［３−（４−（４−（３−ジメ
チルアミノプロプ−１−エニル）フェノキシ）フェニル
チオ）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラ
ヒドロピランが収率６２％で油として得られた。

【０２３９】ＮＭＲスペクトル　　１．９（ｍ，４Ｈ）
，２．３（ｓ，６Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．２（
ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），５．８−６．６（ｍ
′ｓ，２Ｈ），６．７−７．４５（ｍ，１１Ｈ）。

【０２４０】このようにして得られた生成物（０．３９
４ｇ）、３０％パラジウム−炭触媒（０．２ｇ）及びエ
タノール（２０ｍｌ）の混合物を水素の雰囲気下で６時
間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残
留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との
間で分配した。有機相を乾燥し、かつ蒸発させた。この
ようにして４−［３−（４−（４−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）フェノキシ）フェニルチオ）−５−フルオ
ロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．
２２５ｇ、５７％）が得られた。

【０２４１】ＮＭＲスペクトル　　１．８８（ｍ，５Ｈ
），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．
６５（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ
，４Ｈ），６．６８−７．４４（ｍ，１１Ｈ）。

【０２４２】出発物質として使用される４−（３−ジメ
チルアミノプロプ−１−エニル）−４′−ヨードジフェ
ニルエーテルを次のようにして得た：−カリウム　　ｔ
−ブトキシド（３．８ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中
の４−ヨードフェノール（６．６ｇ）の溶液に添加し、
この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。該混合物を
蒸発させた。４−フルオロベンズアルデヒド（３．７２
ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）を撹拌し、かつ３時間１２
０℃に加熱して、残留物の混合物を得た。該混合物を周
囲温度に冷却し、かつ水と酢酸エチルとの間で分配した
。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、並びに水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留
物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの５：１ｖ／
ｖの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーで精製
した。このようにして４−ホルミル−４′−ヨードジフ
ェニルエーテル（３．９ｇ、４０％）が油として得られ
た。

【０２４３】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ
、２．１８ｍｌ）を、０℃に冷却されている、ＴＨＦ（
１０ｍｌ）中の（２−ジメチルアミノエチル）トリフェ
ニルホスホニウムブロミド（１．４４ｇ）の、撹拌され
た懸濁液に滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌
した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−ホルミル−４′−ヨ
ードジフェニルエーテル（１．１３ｇ）の溶液を添加し
、この混合物を０℃で１５分間撹拌し、かつ周囲温度で
９０分間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルと水と
の間で分配した。有機相を水で、並びにブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させた。残留物を
、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの９：１ｖ
／ｖの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーで精
製した。このようにして所望の出発物質（０．８４６ｇ
、６４％）が油として得られた。

【０２４４】ＮＭＲスペクトル　　２．２８（ｄ，６Ｈ
），３．２（ｍ，２Ｈ），５．７−６．５（ｍ′ｓ，２
Ｈ），６．７−７．７（ｍ，８Ｈ）。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、これ
   は場合によっては、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
   アノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）
   アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アル
   キルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（
   １〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ−（１〜４Ｃ
   ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、シア
   ノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４Ｃ）
   アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜
   ４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ
   、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシ、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ
   ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシおよびジ−
   ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコ
   キシから選択された置換基１、２または３個を有してい
   てもよく、かつＸ１はオキシ、チオ、スルフィニル、ス
   ルホニル、ジフルオロメチレン、イミノ、（１〜４Ｃ）
   アルキルイミノまたは（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
   （１〜４Ｃ）アルキレン基は、場合によってはヒドロキ
   シ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシお
   よびフェニルから選択された置換基１または２個を有し
   ていてもよく、またはＸ１は式：−Ｘ４−ＣＲ２−また
   は−ＣＲ２−Ｘ４（式中、Ｘ４はオキシ、チオ、スルフ
   ィニル、スルホニルまたはカルボニルであり、それぞれ
   Ｒは、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチ
   ルまたはエチルである）で示される基であり；或いはＡ
   ｒ１はそれぞれ窒素ヘテロ原子１または２個を有しかつ
   それぞれ場合によってはさらに窒素、酸素および硫黄か
   ら選択されたもう１つのヘテロ原子を有する５または６
   員の単環式のヘテロ環式部分または９または１０員の二
   環式のヘテロ環式部分、またはその水素化された誘導体
   であり、この場合この複素環式部分は、場合によっては
   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、
   オキソ、チオキソ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜
   ４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１、２または３
   個を有していてもよく、かつＸ１はＡｒ２に対する直接
   結合であるか、またはＸ１はオキシ、チオ、スルフィニ
   ル、スルホニル、カルボニルまたは（１〜４Ｃ）アルキ
   レンであり、（１〜４Ｃ）アルキレン基は、場合によっ
   てはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４
   Ｃ）アルコキシから選択された置換基１または２個を有
   していてもよく；Ａｒ２およびＡｒ３は、同一でも異な
   っていてもよく、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミ
   ノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび
   （１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１または
   ２個を有していてもよいフェニレンであり；Ｘ２はオキ
   シ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｒ１
   は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニルまた
   は（３〜４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ２とＲ３とが一緒
   になって式：−Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
   ている炭素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有す
   る１つの環を定め、Ａ１およびＡ２は、同一でも異なっ
   ていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり
   、Ｘ３はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニル
   であり、かつこの環はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
   ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基
   １または２個を有していてよい］で示されるアリール誘
   導体またはその製薬学的に認容性の塩。
2. 【請求項２】　　Ａｒ１が場合によってはさらに（１〜
   ４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびジ
   −［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ）アル
   キルから選択された置換基１、２または３個を有してい
   てもよい、請求項１記載の式Ｉのアリール誘導体または
   その製薬学的に認容性の塩。
3. 【請求項３】　　Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであ
   り、これは場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
   アノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）
   アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アル
   コキシカルボニル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル
   、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜
   ４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−
   （１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４
   Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、（
   １〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシお
   よびジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ
   ）アルコキシから選択された置換基１、２または３個を
   有していてもよく、かつＸ１がオキシ、チオ、スルフィ
   ニル、スルホニル、ジフルオロメチレンまたは（１〜４
   Ｃ）アルキレンであり、（１〜４Ｃ）アルキレン基が、
   場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニルから選択された置
   換基１または２個を有していてもよく、またはＸ１が式
   ： −Ｘ４−ＣＲ２−または−ＣＲ２−Ｘ４（式中、Ｘ４は
   オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはカルボ
   ニルであり、それぞれＲは、同一でも異なっていてもよ
   く、水素、メチルまたはエチルである）で示される基で
   あり；或いはＡｒ１がそれぞれ窒素ヘテロ原子１または
   ２個を有しかつそれぞれ場合によってはさらに窒素、酸
   素および硫黄から選択されたもう１つのヘテロ原子を有
   する５または６員の単環式のヘテロ環式部分または９ま
   たは１０員の二環式のヘテロ環式部分、またはその水素
   化された誘導体であり、この場合この複素環式部分は、
   場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、オキソ、チオキソ、（１〜４Ｃ）アルキ
   ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基
   １、２または３個を有していてもよく、かつＸ１がＡｒ
   ２に対する直接結合であるか、またはＸ１がオキシ、チ
   オ、スルフィニル、スルホニル、カルボニルまたは（１
   〜４Ｃ）アルキレンであり、（１〜４Ｃ）アルキレン基
   が、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル
   および（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基１
   または２個を有していてもよく；Ａｒ２およびＡｒ３が
   、同一でも異なっていてもよく、それぞれハロゲン、ヒ
   ドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）
   アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された
   置換基１または２個を有していてもよいフェニレンであ
   り；Ｘ２がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
   ルであり；Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）
   アルケニルまたは（３〜４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ２
   とＲ３とが一緒になって式：−Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
   ている炭素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有す
   る１つの環を定め、Ａ１およびＡ２が、同一でも異なっ
   ていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり
   、Ｘ３がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニル
   であり、かつこの環がヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
   ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換基
   １または２個を有していてよい、請求項１記載の式Ｉの
   アリール誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
4. 【請求項４】　　Ａｒ１がフェニルであり、これは場合
   によっては、弗素、塩素、ヒドロキシ、カルボキシ、ト
   リフルオロメチル、メチル、エチル、第三ブチル、メト
   キシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプ
   ロピ−２−イル、カルボキシメチル、１−カルボキシエ
   チル、２−カルボキシプロピ−２−イル、カルボキシメ
   トキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシプロ
   ピ−２−イルオキシおよび２−ジメチルアミノエトキシ
   から選択された置換基１または２個を有していてもよく
   ；Ｘ１がチオ、スルフィニル、スルホニル、ジフルオロ
   メチレン、メチレン、エチレン、ヒドロキシメチレン、
   エチリデン、メトキシメチレン、ベンジリデン、１−ヒ
   ドロキシ−１−メチルメチレン、α−ヒドロキシベンジ
   リデンまたは１−メトキシ−１−メチルメチレンである
   か、またはＸ１が式： −Ｘ４−ＣＨ２− （式中、Ｘ４はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスル
   ホニルである）で示される基であり；Ａｒ２が１，４‐
   フェニレンであり、これは場合によっては、弗素、塩素
   、メチルおよびメトキシから選択された置換基１個を有
   していてもよく；Ｘ２がチオであり；Ａｒ３が１，３‐
   フェニレンであり、これは場合によっては、弗素、塩素
   、トリフルオロメチルおよびメチルから選択された置換
   基１または２個を有していてもよく；Ｒ１がメチルまた
   はエチルであり；Ｒ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ
   １−Ｘ３−Ａ２ で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
   ている炭素原子と一緒になって６個の環原子を有する１
   つの環を定め、Ａ１がエチレンであり、Ａ２がエチレン
   であり、かつＸ３がオキシであり、かつこの環がメチル
   置換基１または２個を有していてもよい、請求項１記載
   の式Ｉのアリール誘導体またはその製薬学的に認容性の
   塩。
5. 【請求項５】　　Ａｒ１がフェニルであり、これは場合
   によっては、弗素、塩素、トリフルオロメチル、メチル
   、エチルおよび第三ブチルから選択された置換基１また
   は２個を有していてもよく；Ｘ１がチオ、スルフィニル
   、スルホニル、ジフルオロメチレン、オキシメチレン、
   メチレン、エチレン、ヒドロキシメチレン、エチリデン
   、メトキシメチレン、ベンジリデン、１−ヒドロキシ−
   １−メチルメチレン、α−ヒドロキシベンジリデンまた
   は１−メトキシ−１−メチルメチレンであり；Ａｒ２が
   １，４−フェニレンであり、これは場合によっては、弗
   素、塩素、メチルおよびメトキシから選択された置換基
   １個を有していてもよく；Ｘ２がチオであり；Ａｒ３が
   １，３−フェニレンであり、これは場合によっては、弗
   素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルから選択さ
   れた置換基１または２個を有していてもよく；Ｒ１がメ
   チルまたはエチルであり；Ｒ２とＲ３とが一緒になって
   式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
   ている炭素原子と一緒になって６個の環原子を有する１
   つの環を定め、Ａ１がエチレンであり、Ａ２がエチレン
   であり、かつＸ３がオキシであり、かつこの環がメチル
   置換基１または２個を有していてもよい、請求項１記載
   の式Ｉのアリール誘導体またはその製薬学的に認容性の
   塩。
6. 【請求項６】　　Ａｒ１がフェニル、４−フルオロフェ
   ニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ
   フェニルまたは４−ジメチルアミノフェニルであり；Ｘ
   １がオキシ、チオ、オキシメチレン、メチレン、エチリ
   デンまたはジフルオロメチレンであり；Ａｒ２が１，４
   −フェニレンまたは２−クロロ−１，４−フェニレンで
   あり；Ｘ２がチオであり；Ａｒ２が１，３−フェニレン
   または５−フルオロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ１
   がメチルであり；Ｒ２とＲ３とが一緒になって式：−Ａ
   １−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
   ている炭素原子と一緒になって６個の環原子を有する１
   つの環を定め、かつＡ１がエチレンであり、Ａ２がエチ
   レンであり、かつＸ３がオキシであり、かつこの環がＸ
   ３に対してα位のメチル置換基を有していてもよい、請
   求項１記載の式Ｉのアリール誘導体またはその製薬学的
   に認容性の塩。
7. 【請求項７】　　Ａｒ１が４−フルオロフェニル、２，
   ４−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジクロロフェニ
   ルであり；Ｘ１がオキシメチレン、メチレン、エチリデ
   ンまたはジフルオロメチレンであり；Ａｒ２が１，４−
   フェニレンであり；Ｘ２がチオであり；Ａｒ３が１，３
   −フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレン
   であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ２とＲ３とが一緒にな
   って式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、これはＡ１およびＡ２が結合し
   ている炭素原子と一緒になって６個の環原子を有する１
   つの環を定め、Ａ１がエチレンであり、Ａ２がエチレン
   であり、かつＸ３がオキシであり、かつこの環がＸ３に
   対してα位のメチル置換基を有していてもよい、請求項
   １記載の式Ｉのアリール誘導体またはその製薬学的に認
   容性の塩。
8. 【請求項８】　　４−［３−（４−（４−フルオロベン
   ジル）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラ
   ヒドロピラン、４−［３−（４−（２，４−ジフルオロ
   ベンジル）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテ
   トラヒドロピラン、４−［３−（４−（４−フルオロ−
   α−メチルベンジル）フェニルチオ）フェニル］−４−
   メトキシテトラヒドロピラン、４−［３−（４−（４−
   フルオロフェノキシメチル）フェニルチオ）フェニル］
   −４−メトキシテトラヒドロピラン、４−［５−フルオ
   ロ−３−（４−（４−フルオロ−α，α−ジフルオロベ
   ンジル）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
   ラヒドロピラン、４−［３−（４−（４−フルオロフェ
   ニルチオ）フェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテ
   トラヒドロピラン、４−［５−フルオロ−３−（４−フ
   ェノキシフェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
   ラヒドロピランまたは４−［５−フルオロ−３−（３−
   クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ
   ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランから選
   択された、請求項１記載の式Ｉのアリール誘導体または
   その製薬学的に認容性の塩。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の式Ｉのアリール誘導体
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造するための方法
   において、 （ａ）式： Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｘ２−Ｈ で示される化合物を式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｚは置換可能な基である）で示される化合物と
   カップリングし；その際アミノ基、イミノ基、アルキル
   アミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基がＡｒ１、
   Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３中に存在してい
   る場合には、それぞれアミノ基、イミノ基、アルキルア
   ミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基は常用の保護
   基によって保護されていてもよいかまたは選択的にこれ
   らの基のそれぞれは保護されている必要はなく；その後
   、Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３中の
   それぞれ望ましくない保護基を常法により除去するか；
   （ｂ）式ＩＩＩ： 【化３】 で示される化合物を式： Ａｒ１−Ｘ１−Ａｒ２−Ｚ （式中、Ｚは前記に定義されたような置換可能な基であ
   る）で示される化合物とカップリングし；その際アミノ
   基、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基または
   ヒドロキシ基がＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ２ま
   たはＲ３中に存在している場合には、それぞれアミノ基
   、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒ
   ドロキシ基は常用の保護基によって保護されていてもよ
   いかまたは選択的にこれらの基のそれぞれは保護されて
   いる必要はなく；その後、Ａｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａｒ
   ３、Ｒ２またはＲ３中のそれぞれ望ましくない保護基を
   常法により除去するか； （ｃ）式ＩＶ： 【化４】 で示される化合物を式： Ｒ１−Ｚ （式中、Ｒ１は前記に定義された意味を有し、Ｚは置換
   可能な基を表わす）で示される化合物でアルキル化し；
   その際アミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボ
   キシ基またはヒドロキシ基がＡｒ１、Ｘ１、Ａｒ２、Ａ
   ｒ３、Ｒ２またはＲ３中に存在している場合には、それ
   ぞれアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキ
   シ基またはヒドロキシ基は常用の保護基によって保護さ
   れていてもよいかまたは選択的にこれらの基はそれぞれ
   保護されている必要はなく；その後、Ａｒ１、Ｘ１、Ａ
   ｒ２、Ａｒ３、Ｒ２またはＲ３中のそれぞれ望ましくな
   い保護基を常法により除去するか；または （ｄ）Ｘ１およびＸ２がスルフィニル基またはスルホニ
   ル基であり、Ｘ１がスルフィニル基またはスルホニル基
   を有するか、またはＲ２とＲ３とが一緒になって式：−
   Ａ２−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、かつＸ３がスルフィニル基また
   はスルホニル基であるような式Ｉの化合物の製造のため
   には、式Ｉ（式中、Ｘ１またはＸ２はチオ基であり、Ｘ
   １はチオ基を有するか、またはＲ２とＲ３とが一緒にな
   って式： −Ａ１−Ｘ３−Ａ２− で示される基を形成し、かつＸ３はチオ基である）の化
   合物を酸化し；式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の
   塩が必要とされる場合には、この化合物を適当な酸また
   は塩基と、常法を使用して反応させることによって得る
   ことができ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
   場合には、この化合物は、光学活性の出発物質を使用し
   て前記方法の１つを実施することによってかまたは常法
   を使用して化合物のラセミ形を分解することによって得
   ることができることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉ
   のアリール誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の製
   造法。
10. 【請求項１０】　　ロイコトリエン仲介疾病または医学
    的症状に使用するための医薬調剤において、請求項１か
    ら８までのいずれか１項に記載の式Ｉのアリール誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩を製薬学的に認容性の
    希釈剤または担持剤と一緒に含有することを特徴とする
    、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用する
    ための医薬調剤。
11. 【請求項１１】　　医薬調剤において、請求項１から８
    までのいずれか１項に記載の式Ｉのアリール誘導体また
    はその製薬学的に認容性の塩をシクロオキシゲナーゼ抑
    制非ステロイド抗炎症剤および製薬学的に認容性の希釈
    剤または担持剤との組合せ物または混合物で含有するこ
    とを特徴とする、医薬調剤。