PT93288A - Processo para a preparacao de novos cicloalcanos heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos cicloalcanos heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Graham Charles Crawley
Jean-Marc Marie Mauri Girodeau
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Ici Pharma
Ici Plc
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Description

fr
Descrição referente â patente de invenção de ICI PHARMA, francesa, industrial e comercial com sede em "Ga-lien", 1 rue de Chassours, BP 127, 95022 Cergy Cedex, França, e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Mill bank, London SWIP 3JF, Inglaterra, (inventores: Graham Charles Crawley, residente no Reino Unido e Jean-Marc Marie Maurice Girodeau, residente na França), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS CICLOALCANOS HETEROCÍ-CLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM":
DESCRIÇÃO
Esta invenção refere-se a novos cicloalca-nos heteroclclicos e mais particularmente a novos cicloalcanos heteroclclicos que são inibidores da enzima 5-lipoxigenase (de agora em diante referida como 5-LO). A invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos cicloalcanos heteroclclicos e de novas composições farmacêuticas contendo os referidos cicloalcanos heteroclclicos. Ê também incluída na invenção a utilização dos referidos cicloalcanos heteroclclicos no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que estão envolvidos produtos directos ou indirectos da oxidação catalisada pela 5-LO do ácido araquidónico, e a preparação de novos medicamentos para essa utilização. - 1 -
Tal como acima referido os cicloalcanos heterocíclicos a seguir descritos são inibidores da 5-LO, enzima que se sabe estar envolvida na cat-alise da oxidação do ácido araquidónico para dar origem através de um processo de cascata aos leucotrienos fisiologicamente activos como por exemplo leucotrienos (LTB^) e peptido-lípido leucotrienos como por exemplo leucotrienos C4 (LTC4) e leucotrieno D4 (LTD4) e vários metabõlitos. A relação biossintêtica e propriedades fisiológicas dos leucotrienos são resumidas por G.M. Taylor e S. R. Clark em Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103 Os leucotrienos e os seus metabõlitos têm sido implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e a-lêrgicas como por exemplo doenças artríticas, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, psoriase, problemas cardiovasculares e cerebrovasculares e doença inflamatória do baço. Além disso os leucotrienos são mediadores de doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modularem a função linfõcita e leucócita. Outros metabõlitos fisiologicamente activos do ácido araquidõni-co, como por exemplo as prostaglandinas e tromboxanos, aparecem pela acção da enzima ciclooxigenase no ácido araquidónico.
Descobriu-se agora que certos cicloalcanos heterociclicos são eficazes como inibidores da enzima 5-LO e assim para a biossíntese de leucotrienos. Assim, estes compostos têm valor como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, condições alérgicas,psoriase, asma, doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares, e/ou condições inflamatórias e artríticas, mediadas isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos.
Proporciona-se de acordo com a invenção um cicloalcano heterocíclico com a fórmula I
OR
Q-A-X-Ar-C-R Í3 2
na qual Q ê um radical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo um ou dois ãtomos de azoto que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre halogeneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, a-mino, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), fluoro-alquilo (1-4C), al-quil (1-4C) amino, di-/ alquil/ (1-4C)_7 amino, hidroxi-alquilo (1-4C), aminoalquilo(1-4C), alquil(1-4C)aminoalquilo(1-4C), di--alquil (1-4C]_/ aminoalquilo (1-4C) , aminoalcoxi (2-4C) , alquil(1--4C)aminoalcoxi(2-4C), di-/ alquil(1-4C)_/ aminoalcoxi(2-4C), e fenilalquilo(1-4C), A ê alcileno(1-6C), alcenileno(3-6C), alcinileno(3-6C) ou ciclo-alcileno(3-6C), X ê oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino;
Ar e fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhido de entre halogeneo, hidroxi, amino, nitro, ciano ureido, carbamoilo, alquilo(1-4C), alceniloxi(3-4C), alcoxi(1-4 C), alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-/ alquil(l-4C)_/amino, fluoroalquilo (1-4C), alcoxi(1-4C)carbonilo, N-/ alquil(1-4C)_7 carbamoilo, N,N-di-/ alquil(l-4C)_/carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, cianoal-coxi(l-4C), carbamoilalcoxi(1-4C), alcanoilamino(2-4C), eianoal-coxi(l-4C), carbamoilalcoxi-(1-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(1--4C)aminoalcoxi(2-4C), di-fe.lquil(1-4C)_/ aminoalcoxi-(2-4C) e alcoxi(1-4C)carbonilalcoxi(1-4C), ou
Ar ê um radical heterocicleno com 6 membros contendo ati tris ãtomos de azoto que pode opcionalmente conter um ou dois suhsti-tuintes escolhidos de entre halogeneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C),alquil(1-4C)amino, e dialquil / (1--4C) amino_/, e R1 ê hidrogêneo, alquilo(1-6C), alcenilo(3-6C), alcinilo(3-6C), cianoalquilo (1-4C) ou alcanoilo (2-4C) , ou R^- e benzoilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halo-gêneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(1-4C); e 2 3 R e R formam em conjunto um grupo alcileno(3-6C) que, juntamen te com o átomo de carbono a que R e R estão ligados, define um ] anel com 4 a 7 átomos em anel, e cujo anel pode conter um ou dcisí 3
f substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)tio, al-quil(1-4C)sulfinilo, e alquil(1-4C)sulfonilo, ou cujo anel pode conter um substituinte alcileno((1-4C)dioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As formulas químicas referidas com numeros Romanos são apresentadas por conveniência numa folha separada.
Nesta especificação o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. Contudo as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada como por exemplo "isopropilo" são específicas apenas para a versão ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.
Deve entender-se que, no que se refere a alguns dos compostos com a formula I acima definida, eles podem existir em formas opticamente activas ou racêmicas em virtude de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, e a invenção inclui na sua definição de ingrediente acti-vo qualquer forma opticamente activa ou racêmica que possua a propriedade de inibir a 5-LO. A síntese de formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente activós ou por resolução de uma forma racêmica. De modo semelhante, as propriedades inibidoras contra a 5-LO podem ser avaliadas utilizando técnicas convencionais de laboratório a seguir referidas.
Deve também entender-se que, no que se refere a alguns compostos com a fórmula I, como acima definido, eles podem exibir o fenómeno de tautomerismo, por exemplo um composto com a fórmula I em que Q contêm um substituinte oxo ou hidroxi, e como qualquer fórmula aqui desenhada pode representar apenas uma das formas tautomêricas possíveis, a invenção inclui na sua definição qualquer forma tautomêrica de um composto com 4 a formula I que possua a propriedade de inibir a 5-LO e não se deve limitar apenas a qualquer forma tautomêrica utilizada dentro das fórmulas. Os valores adequados para os termos genéricos acima referidos incluem os que são a seguir indicados.
Um valor adequado para Q quando é um radical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto é, por exemplo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, i-soquinolilo, cinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazini-lo, ou naftiridinilo ou um seu derivado hidrogenado como por e-xemplo 1,2-dihidropiridilo ou 1,2-dihidroquinolilo. O radical heterocíclico pode estar ligado através de qualquer átomo de a-zoto disponível e pode conter um substituinte em qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível.
Quando Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto, Q pode estar ligado a A por qualquer dos dois aneis do radical heterocíclico bicíclico. Q ê, por exemplo, convenientemente 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazini lo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo 2- quinolilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolil} 7-quinoli]q, l-isoquinoli]q 3-isoquinoli3o , 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3- cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazoljL nilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-qui-noxalinilo, 6-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, 1,5--naftiridino-2-ilo, 1,5-naftiridino-3-ilo, 1,6-naftiridino-3-ilo 1,6-naftiridino-7-ilo, 1,7-naftiridino-3-ilo, 1,7-naftiridino-6--ilo, l,8-naftiridino-3-ilo, 2,6-naftiridino-6-ilo ou 2,7-nafti-ridino-3-ilo.
Um valor adequado para um substituinte ha-logêneo que pode estar presente em Q, Ar ou é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um valor adequado para um substituinte alquilo (1-4C) que pode estar presente em Q, Ar ou Rx ê, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou 5 1
sec-butilo
Um valor adequado para um substituinte al-coxi (1-4C) que pode estar presente em Q, Ar ou ê, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.
Um valor adequado para um substituinte fluoroalquilo(1-4C) que pode estar presente em Q ou Ar e por e-xemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoro--etilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou pentafluoroetilo.
Um valor adequado para A quando é alcile-no(l-6C) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trimeti-leno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno; quando ele ê alcenileno(3-6C) ê por exemplo 1-propinileno, 2-metilpro-l-eni-leno, 3-metilprop-l-enileno, 1-butetileno ou 2-butinileno, e quando ele ê alcinileno(3-6C) é por exemplo 1-propenileno, 3-me-tilpro-l-inileno, 1-butinileno ou 2-butinileno.
Um valor adequado para A quando ele e ci-cloalcileno(3-6C) ê, por exemplo, ciclopropilideno, 1,2-ciclo-propileno, ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno, ciclo-hexili-deno ou 1,4-ciclo-hexileno.
Um valor adequado para Ar quando ê fenile-no é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-£enileno.
Um valor adequado para Ar quando ê um radical heterocicleno com 6 membros contendo atê três átomos de azoto ê, por exemplo, piridileno, pirimidileno, piradazinileno, piranizileno ou 1,3,5-triazinileno. Ar é, convenientemente, quan do ê um radical heterocicleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto, por exemplo, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno, 2.4- , 2,5-, 4,6-pirimidinileno, 3,5- ou 3,6-piridazinileno ou 2.5- ou 2,6-pirazinileno,
Os valores adequados para os substituin-tes que podem estar presentes em Q ou Ar incluem, por exemplo: (1-4C)alquií= metilamino, etilamino alquil(l-4c) propilamino e butilamino; • para di-/ (1-4C)alquil_/anãno: dimetilamino, dietilamino e . dipropilamino; 6 para amino-alcoxi(2—4c): 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi e 4-aminobutoxi; para alquilamino-(1-4C alcoxi(2-4C): 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi e 2-etilaminoetoxi; para di-/ (l-4()alquil__/amino-(2-4C)alcoxi: 2-dimetilaminoetoxi-3-dimetilaminopropoxy e 2-dietilaminoetoxy.
Os valores adequados para os substituin-tes que podem estar presentes em Q incluem, por exemplo: para hidroxi-alquil(1-4C): hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipro-pilo e 3-hidroxipropilo; para amino-alquil(1-4C): aminometil, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 2-aminopropil e 3-aminopropil; para (1-4C)alquilamino-(1-4C)-alquil: metilaminometilo, 2- metilaminoetilo, 3- metilaminopropilo, etilaminometilo e 2-etilaminoetilo; para di-/ alquil(1-4C)_/amino-alquil (1-4C): dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, dietilaminometilo e 2-dietilaminoetilo; para fenil-(1-4C)alquil: benzil, fenetilo e 3-fenilpropilo.
Os valores adequados para os substituin tes que podem estar presentes em Ar incluem, por exemplo: 7
para alceniloxi: para (1-4C)alquilio: para (1-4C)alquilsulfinil: para (1-4C)alquilsulfonil: para (1-4C)alcoxicarbonil: para N-/ (1-4C)alquil_/carba-moilo: para N,N-di-/ (1-4C)alquilo_/-carbamoilo: para alcanoilamino(2-4C): para ciano-alcoxi-(1-4C) para carbamoilo-alcoxi(1-4C): para alcoxi(1-4C)carbonil(1--4C) alcoxi: aliloxi, metilaliloxi, but-2-eniloxi e but-3-eniloxi; metilio, etilio, propilio, isopropilio e butilio; metilsulfinilo, etilsulfinil, propilsulfinil, isopropilsulfinil e butilsul-finil; metilsulfonilo, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsulfonil e butilsul-fonil; metoxicarbonilo, etoxicarbonil e terc-butoxicarbonilo; N-metilcarbamoilo, N-etilcar-bamoilo e N-propilcarbamoilo; Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e N,N-dietilcarbamoilo; acetamido, propionamido e bu-tiramido; cianometoxi, 2-cianoetoxi e 3-cianopropoxi; carbamoilmetoxi, 2-carbamoilo-etoxi e 3-carbamoilpropoxi; metoxicarbonilmetoxi, 2-meto-xicarboniletoxi, etoxicarbonil metoxy e 2-etoxycarboniletoxi.
Um valor adequado para quando ê alquilo (1-6C) ê, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, penti-lo ou hexilo. 8
Um valor adequado para quando i alce-nilo(3-6C) ê, por exemplo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo, e quando ele é alcinilo(3-6C) ê, por exemplo, 2-propinilo ou 2--butinilo.
Um valor adequado para quando ê alca-noilo(2-4C) ê por exemplo, acetilo, propionilo ou butirilo.
Um valor adequado para R"*" quando ê ciano-alquilo(1-4C) ê por exemplo, cianometilo, 2-cianoetilo ou 3--cianopropilo. 2 3
Um valor adequado para R e R quando formam em conjunto um grupo alcileno(3-6C) que, juntamente com o átomo de carbono a que R e R estão ligados, define um anel com 4 a 7 átomos em anel ê, por exemplo, trimetileno, tetrame-tileno, pentametileno ou hexametileno. Os valores adequados para um ou dois substituintes que podem estar presentes no referido anel de 4 a 7 membros incluem por exemplo: para (1-4C)alquil: para (1-4C)alcoxi: para (1-4C)alquitio: para (1-4C)alquilsulfinil: para (1-4C)alquilsulfonil: para alcilenodioxi(1-4C) metilo, etilo, propilo, isopro pilo e butilo; metoxi, etoxi, propoxi, isopro poxi e butoxi; metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio; metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil, isopropil-sul-finil e butilsulfinil; metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsul-fonil e butilsulfonil; metilenodioxi e etilenodioxi.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um cicloalcano heterocíclico da invenção que ê suficientemente básico ê um sal de adição de ácido obtido, por exemplo, com um ã-cido inorgânico ou orgânico, por exemplo o ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável de um 9
cicloalcano heterocíclico da invenção que ê suficientemente á-cido (por exemplo um cicloalcano heterocíclico da invenção que contém um grupo carboxi) ê um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de a-mõnio ou um sal obtido com uma base orgânica que produz um cati-ao fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal obtido com me-tilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Os novos compostos particulares da invenção são, por exemplo, cicloalcanos heterociclo com a fórmula I em que: (a) Q ê 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo que podem opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, hidroxi, ciano, metilo, metoxi e tri- 12 3- fluorometilo; e A, X, Ar, R , R e R tem as significações anteriores; (b) Q ê 2-piridilo ou 3-piridilo, A ê 1 - propenileno ou 1-pro- 12 3* pinileno; e X ê oxi; e Ar, R , R e R têm qualquer das significações anteriores; (c) Q ê 2-quinolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo,'7-quinolilo, 3--isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinolilo, 2-qui. nazolinilo, 6- quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 6-ftalazinilo, l,7-naftiridino-3-i]Q l-7-naftiridino-6-ilo,l,8--naftiridino-3-ilo ou 2,7-naftiridino-3-ilo que pode opcionalmente obter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, metoxi e tri 12 3 fluorometilo; e A, X,Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores? (d) Q ê 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3--isoquinolilo, 2-quinazolinilo, β-quinazolinilo ou 6-quinoxali- • nilo. 10
tv.. CS» que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, pro pilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e ben- 12 3 zilo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (e) Q ê 1,2-dihidro-2-oxoquinolino-3-ilo, l,2-dihidro-2-oxoqui-nolino-6-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolino-7-ilo, 3,4-dihidro-4--oxoquinazolino-6-ilo, l,2-dihidro-2-oxo-l,7-naftiridino-3-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridino-3-ilo que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi e trifluorome- 12 3- tilo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores ; (f) Q i l,2-dihidro-2-oxoquinolino-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoqui-nolino-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolino-6-ilo ou 1,2-dihidro-2--oxoquinolino-7-ilo que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo; e A, X, Ar, r\ R3 e R3 têm qualquer das significações anteriores; (g) Q ê 1,2-dihidro-2-oxoquinolino-3-ilo, l,2-dihidro-2-oxoqui-nolino-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolino-6-ilo ou 1,2-dihidro-2--oxoquinolino-7-ilo que podem opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo; e que podem opcionalmente conter um substituinte esco- X ** lhido de entre flúor, cloro e trifluorometilo; e A, X, Ar, R , it 3 _ e R têm qualquer das significações anteriores; (h) A ê metileno, etileno, trimetileno, 1-propenileno, 2-metil- prop-l-enileno ou 1-propinileno 1 2 3 ~
Ar, R , R e R têm qualquer das significações anteriores; 11
(i) A e metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno, e Q, X, Ar, 12 3- R , R e R tem qualquer das significações anteriores; 12 3- (j) X ê oxi e Q, X, Ar, R , R e R A têm qualquer das significações anteriores; (k) Ar ê 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfi- nilo, metilsulfonil, metilamino, dimetilamino, trifluorometil, 12 3 acetamido, cianometoxy e carbamcáLmetoxy; eQ,A,X,R,R eR têm qualquer das significações anteriores; (l) Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, ureido, metoxi e trifluorometil; e Q, A, X, 12 3- R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (m) Ar ê 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,6-pirimidini- leno que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes es- 12 3 colhidos de entre cloro, metilo e metoxi; e Q, A, X, R , R eR têm qualquer das significações anteriores; (n) Ar ê 3,5-piridileno e Q, A, X, R , R e R têm qualquer das significações anteriores; (o) R^ e hidrogénio, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo ou cia- 2 3 ^ nometilo; e Q, A, X, Ar, R e R têm qualquer das significações anteriores; 1 2
(p) R ê metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e Q, A, X, Ar, R 3 ^ e R têm qualquer das significações anteriores; 2 3 (q) R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno ou penta- <· 2 3 metileno que, juntamente com o átomo de carbono a que R e R estão ligados, definem um anel com 5 ou 6 átomos em anel, e cujo 12
* anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi, me-tilo, metoxi, etoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo e metilenodioxi; e Q, A, X, Ar e R^ têm qualquer das significações anteriores; ou 2 3 (r) R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno que, jun-- 2 3 tamente com o atomo de carbono a que R e R estão ligados, define um anel com 5 átomos em anel, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi e metoxi; e Q, A, X, Ar e R·*· têm qualquer das significações anteriores; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto particular da invenção compre ende um cicloalcano heterociclico com a fórmula I em que Q i piridil, pirimidinil, pirazinil, quinolil, isoquinolil, quinazo-linil ou quinoxalinil que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhido de entre fluoro, cloro, hidroxi, oxo, metil, etil, propil, trifluorometil, 2-fluorometil, 2-dime-tilaminoetil e benzil; A é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; X ê oxi;
Ar ê 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhido de entre fluoro, cloro, hidro xi, amino, ureido, metoxi e trifluorometil ou Ar ê 3,5-piridileno; R·*" é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e 2 3 R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno ou pentameti-leno que, juntamento com o átomo de carbono a que R e R estão ligados define um anel com 5 ou 6 átomos em anel, cujo anel pode conter um a dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo, metoxi e etoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável..
Um composto particular adicional da inven ção compreende um cicloalcano heteroclclico com a fórmula I em . que Q ê 2-piridil, 3-piridil, 3-piridazinil, 2-pirimidinil ou [ 2-pirazinyl que pode opcionátaente conter um substituinte escolhi 13
* do de entre cloro, hidroxi, ciano, metil, metoxi e trifluorome-til, ou Q ê 2-quinolil, 3-quinolil, 6-quinolil, 7-quinolil, 3--isoquinolil, 6-isoquinolil, 7-isoquinolil, 3-cinolil, 2-quina-zolinil, 6-quinazolinil, 2-quinoxalinil, 6-quinoxalinil, 6-fta-lazinil, l/7-naftiridin-3-ilo, l,7-naftiridin-6-ilo, 1,8-nafti-ridin-3-ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhido de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, metoxi e trifluorometilo; A ê metilene, etilene, trimetilene, 1-propenilene, 2-metilprop-1-enilene ou 1-propinilene; X ê oxi;
Ar e 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre fluoro, cloro, hidroxi, ami-no, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinil, metilsulfo-nil, metilamino, dimetilamino, trifluorometil, acetamido, ciano-metoxi e carbamolmetoxi, ou Ar ê 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridi-leno ou 4,6-pirimidinileno que pode opcionalmente conter um subs tituinte escolhido de entre cloro, metilo e metoxi; R·*" é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e 2 3 R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno ou pentameti- - 2 3- leno que, juntamente com o atomo de carbono a que R e R estão ligados definem um anel com 5 ou 6 átomos em anel cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi, metil, metoxi, etoxi, metiltio, metilsulfinil, metilsulfonil e metilene-dioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto adicional particular da inven ção compreende um cicloalcano heterocíclico com a formula 1 em que Q ê 2-piridil, 3-piridil, 3-quinolil, 5-qmiolil, 6-quinolil 7-quinolil ou β-quinoxalinil que pode opcionalmente conter, um dois ou três substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, metil, etil, propil, 2-fluoroetil, 2-dimetilaminoetil e benzil; A ê metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; X ê oxi;
Ar ê 1,3-fenileno 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, ami-no, metoxi e trifluorometilo, ou Ar é 3,5-piridileno; 14
_ !_ 2 3 R ê metilo, etilo, ou alilo; e em que R e R formam em conjun to um grupo tetrametileno, que, juntamente com o átomo de car- bono a que R e R estão ligados define um anel com 5 átomos em anel, cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um coposto preferido da invenção compreende um cicloalcano heterocíclico com a formula I em que Q ê 1.2- dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-5-il 1.2- dihidro-2-oxoquinolin-6-il ou l,2-dihidro-2-oxoquinolin-7--il que contem um substituinte escolhido de entre metilo, etilo e 2-fluoroetilo; A e metileno; X ê oxi;
Ar ê 1,3-fenileno o que pode opcionalmente conter um substituin te fluoro? R1 ê metilo ; e 2 3 R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno que, juntamen - 2 3- te com o átomo de carbono a que R e R estão ligados define um anel com 5 átomos em anel, e cujo anel pode conter um substituinte metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto especialmente preferido da invenção compreende um cicloalcano heterocíclico da invenção com a fármula I em que Q ê 2-piridil, 1,2-dihidro-l-metil-2-oxo quinolin-3-il ou 6-quinoxalinil; A é metilene ou 1-propinilene;
Ar ê 1,3-fenilene ou 5-fluoro-1,3-fenilene; R1 ê metil; e 2 3 R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno que, juntamen 2 3- te com os átomos de carbono a que R e R estão ligados definem um anel com 5 átomos em anel e cujo anel pode conter um substituinte metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos específicos especialmente * preferidos da invenção incluem, por exemplo os seguintes ciclo- • alcanos heterocíclicos com a formula I, ou os seu sais farma- 15
ceuticamente aceitáveis: 1, 2-dimetoxi-l-/— 3- (2-piridil)prop-2-in-l-iloxi) fenil/-ciclo-pentano, (1RS,2SR)-1-/ 5-fluoro-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)fenil/-l,2-di-metoxiciclopentano e (1RS,2SR)-1“/ 5-fluoro-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6--ilmetoxy)fenil/-l,2-dimetoxyciclopentano.
Pode preparar-se ura composto da invenção compreendendo um cicloalcano heterocíclico com a formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por qualquer processo conhecido que seja aplicável â preparação de compostos estruturalmente parecidos.
Esses procedimentos são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos em que, a menos que 12 3 se diga o contrário, Q, A, X, Ar, R , R e R têm qualquer das significações anteriores. (a) A alquilaçao, na presença de um reagente adequado, de um
composto com a formula II com um composto com a fórmula Q-A-Z em que Z ê um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, Ar, 12 3 R, R ou R , qualquer grupo amino, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer grupo protector convencional não necessite de ser protegido; e em seguida remover-se por processos convencionais qualquer ~ 12 3 grupo protegido nao desejado em Q, Ar, R , R ou R .
Um grupo substituivel Z adequado e, por exemplo, um grupo halogêneo, sulfoniloxi ou hidroxi, por exempl: um grupo cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou tolueno-p-sul foniloxi.
Um reagente adequado para a reacção de * alquilaçao quando Z ê um grupo halogêneo ou sulfoniloxi ê, por • exemplo, uma base adequada, por exemplo, um carbonato, hidroxi- 16
do ou hidreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sõdio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, A reacção de alquilação i preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfoxido de dimetilo, acetona 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, -10 a 150°C, convenientemente â ou próximo da temperatura ambiente.
Um reagente adequado para a reacção de alquilação quando 2 ê um grupo hidroxi ê, por exemplo, o reagen te obtido quando se faz reagir um composto com a fórmula Q-A-OH com um azodicarboxilato de dialquilo(1-4C) na presença de uma triarilfosfina, por exemplo com azodicarboxilato de dietilo na presença de trifenilfosfina. A reacção de alquilação ê preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano e a uma temperatura na gama de por exemplo 10 a 80°C, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente.
Um grupo protector adequado para um grupo amino, ou alquilamino e por exemplo um grupo acilo por exemplo um grupo alcanoilo(1-4C), (especialmente acetilo), um alco-xi(1-4C)carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarboni-lo ou t-butoxicarbonilo um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo anilo (especialmente ben-zoilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo alcanoilo, alcoxicarbonilo ou um aroi lo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo hidróxido de metal alcalino, por exemplo um hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo t-butoxicarbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como por exemplo o ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou com ácido trifluoroace-• tico e pode remover-se um grupo arilmetoxicarbonilo como por . exemplo um grupo benziloxicarbonilo, por exemplo, por hidroge- 17
nação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxi ê, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo alquilo(1-4C) (especialmente metilo ou etilo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de des-protecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo esterificante como por exemplo um grupo alquilo ou arilmetilo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio ou de sódio. Alternativamente, pode remover-se um grupo esterificante como por exeir pio um grupo arilmetilo por exemplo por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxi ê, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupe alcanoilo(1-4C) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima mencionados variarão necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um gru po acilo como por exemplo um grupo alcanoilo ou aroilo, por e-xemplo, por hidrólise, com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio ou de sódio. Alternativamente, pode remover-se um grupo arilme tilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.
Os materiais de partida com a fórmula I] podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida ê descrita dentro dos Exemplos anexos não limitativos que são proporcionados com o único objectivo de ilustração. Outros materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos análogos aos descritos ou por modificação deles o que está dentro da capacidade ordinária do quimico orgânico. Assim, o material de partida com a fórmula II pode ser obtido, por 18 -
r^uusuu;) ».·«*«** exemplo, por desprotecção de um cicloalcano heterocíclico protegido com a formula III em que ê um grupo protector e X, Ar 12 3 R , R e R tem as significações anteriores. 4 -
Um grupo protector adequado R e, por exemplo, um grupo arilmetilo (especialmente benzilo), um grupo trialquil(1-4C)sililo (especialmente trimetilsililo ou t-butil-dimetilsililo), um grupo arildialquil(1-4C)sililo (especialmente dimetilfenilsililo), um grupo alquilo(1-4C) (especialmente metilo), um grupo alcoxi(1-4C)metilo (especialmente metoximeti-lo) ou um grupo tetrahidropiranilo (especialmente tetrahidropi-ran-2-ilo). As condições de desprotecção para os grupos protec-tores acima referidos variara necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenaçio num catalisador como por exemplo paládio em carvão. Alternativamente, pode remover-se um grupo trialquilsililo ou um grupo arildialquilsililo como por exemplo um grupo t-butildi-metilsililo ou um grupo dimetilfenilsililo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como por exemplo o ácido clorídrico, sulfurico, fosfórico ou trifluoroacético ou com um flu-oreto de metal alcalino ou de amónio como por exemplo fluoreto de sódio ou, preferivelmente, fluoreto de tetrabutilamónio. Alternativamente pode remover-se um grupo alquilo; por exemplo, por tratamento com um alquil(1-4C)sulfureto de metal alcalino como por exemplo tioetõxido de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diarilfosforeto de metal alcalino como por exemplo difenilfosforeto de litio ou, por exemplo por tratamento com um trialogeneto de boro ou de alumínio como por exemplo tribrome to de boro. Alternativamente pode remover-se vim grupo alcoxi (1-4C)metilo ou tetrahidropitanilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado por exemplo ácido clorídrico ou trifluo-roacêtico. 4 0 grupo protector R pode ser por exemplo um grupo trialquil(1-4C)sililo que pode ser removido enquanto o grupo protector para qualquer grupo amino, alquilamino, 12 3 . carboxi ou hidroxi em Ar, R , R ou R ê retido. 19
0 material de partida protegido com a fórmula III pode ser obtido por procedimentos convencionais da química orgânica ilustrados nos Exemplos anexos não limitativos.
Assim, por exemplo, o material de partida protegido com a fõr- 4 mula III, em que R tem as significações anteriores, pode ser obtido por alquilação do álcool terciário com a fórmula IV com um agente alquilante com a fórmula R^-Z, em que Z é um grupo substituível como acima definido diferente de hidroxi, na presença de uma base adequada como acima definido, e desde que se 2 proteja qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Ar, R 3 ou R por um grupo protector convencional. 0 material de partida de álcool terciário com a fórmula IV pode ser obtido por reacçao de composto - 4 4 com a formula R -X-Ar-Z, em que R e Ar tem as significações anteriores e Z e um grupo halogineo como acima definido e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Ar com um grupo protector convencional, num composto organometã-lico com a fórmula R -M, em que R e um grupo alquilo(1-6C) como por exemplo butilo e M ê um grupo metálico, por exemplo lí-tio, para se obter um composto organometãlico com a fórmula R^-X-Ar-M, ou com um metal como por exemplo magnésio para se obter um composto organometãlico com a fórmula R^-X-Ar-M-Z, e em seguida fazer-se reagir um destes compostos organometãlicos com uma cetona com a fórmula R -CO-R em que R e R tem as significações anteriores, e desde que se proteja qualquer grupo hi-2 3 droxi em R e R por um grupo protector convencional. (h) A alquilação, na presença de uma base adequada como acima definida, de um composto com a fórmula V com um composto com a fórmula R"^ - Z, em que R^* e Z têm as significações anteriores, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, 2 3 hidroxi ou carboxi em Q, X, Ar, R ou R se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi com um grupo protector convencional; e em seguida se remover qualquer grupo protector não desejado 2 3 em Q, X, Ar, R ou R por processos convencionais. 20
Os materiais de partida com a formula V podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida ê descrita nos Exemplos anexos não limitativos que são proporcionados com o objectivo de simples ilustração. Outros materiais de partida necessários são obtidos por processos análogos aos descritos ou por modificação deles o que está dentro da capacidade ordinária de um químico orgânico. Assim o álcool terciário de partida com a fórmula V pode ser obtido, por exemplo pela alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula HX-Ar-Z, em que Ar tem a significação anterior e Z ê um grupo halogeneo como acima definido, com um composto com a fórmula Q-A-Z, em que Q, A e Z têm as significações anteriores, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alqui-lamino, carboxi ou hidroxi em Q ou Ar por um grupo protector convencional, para se obter um composto com a fórmula Q-A-X-Ar--Z. Alternativamente o composto com a fórmula Q-A-X-Ar-Z pode ser obtido, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula Q-A-XH, em que Q, A e X têm as significações anteriores, com um composto com a fórmula Z-Ar-£, em que Z e Ar têm as significações anteriores. 0 pro duto assim obtido pode ser tratado com um composto organometã-lico com a fórmula R^-M, em que é um grupo alquilo(1-6C) como por exemplo butilo e M ê um grupo metálico, por exemplo lí-tio, para se obter um composto organometãlico com a fórmula Q-A-X-Ar-M, ou com um metal como por exemplo magnésio para se obter um composto organometãlico com a fórmula Q-A-X-Ar-M-Z.
Qualquer destes compostos organometãlicos pode ser feito reagir - 2 3 com uma cetona com a formula R -CO-R , desde que se proteja 2 3 qualquer grupo imino ou hidroxi em X, R ou R com um grupo pro tector convencional, para se obter o álcool terciário de partida pretendido com a fórmula V. (c) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que A ê um grupo alcinileno(3-6C), acoplar-se, na presença de um cata-• lisador organometãlico adequado, um composto heterocíclico com 21
a fórmula Q-Z, em que Q tem a significação anterior e Z ê um grupo halogêneo como por exemplo iodo, com um composto de etini
- 1 12 lo com a fórmula VI, em que A ê alcileno(1-4C) e X, Ar, R , R 3 _ e R tem as significações anteriores.
Um catalisador organometãlico adequado ê, por exemplo, qualquer agente conhecido para essa reacção de acoplamento. Assim, por exemplo, obtem-se um reagente adequado quando, por exemplo, se misturam cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio, e um halogeneto de cobre, por exemplo iodeto cuproso. A reacção de acoplamento ê geralmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, tolueno ou te-trahidrofurano, a uma temperatura na gama de por exemplo, 10 a 80°C, convenientemente a ou próximo de 30°C, e na presença de uma base adequada tal como, por exemplo uma trialquil(1-4C)ami-na como por exemplo trietilamina, ou uma amina cíclica como por exemplo piperidina. 0 composto de etinilo com a fórmula VI, utilizado como material de partida pode ser obtido, por exemplo por alquilação, na presença de uma base adequada, de um compos-to com a fórmula II, em que X, Ar, R , R e R têm as significações anteriores, com um agente alquilante com a fórmula H-C-C-A^-Z, em que A^ tem a significação anterior e Z ê um grupo halogêneo, e desde que qualquer grupo amino, alqilamino, carbo- 12 3 xi ou hidroxi em Ar, R , R ou R seja protegido por um grupo protector convencional. (d) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contêm um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, X ê 2 3 um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou R e R formam em conjunto um grupo alcileno(3-6C) que contêm um ou dois grupos alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, a oxidação de um composto com a fôr- 2
mula I em que Ar contêm um substituinte alquiltio, ou em que R 3 «. e R formam em conjunto um grupo alcileno(3-6C) que contêm um ou dois grupos alquiltio.
Um agente oxidante adequado ê, por exem pio, qualquer agente conhecido para a oxidação de tio a sulfini 22
Sv t ·.
S lo e/ou sulfonilo, por exemplo, perõxido de hidrogénio, um pe-rãcido (como por exemplo ácido 3-cloperbenzõico ou peroxiacéti-co), um peroxissulfato de metal alcalino (como por exemplo pero-ximonossulfato de potássio), triõxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxidação ê geralmente efectuada tanto quanto possível em condições moderadas e com a quantidade estequiomêtrica necessária do agente oxidante de modo a reduzir o risco de uma sobre oxidação e de dano a outros grupos funcionais. Em geral a reacção ê efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo o cloreto de metileno, clorofórmio, a-cetona, tetrahidrofurano ou êter t-butilmetílico e a uma temperatura, por exemplo, a ou próximo da temperatura ambiente, isto ê na gama de 15 a 35°C. Quando se pretende um composto contendo um grupo sulfinilo pode também utilizar-se um agente oxidante moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, con venientemente num solvente polar como por exemplo ácido acético ou etanol. Deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I contendo um grupo sulfinilo, ele pode ser obtido por oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como do com posto tio correspondente. (e) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contêm um substituinte alcanoilamino, a acilação de um composto com a fórmula I em que Ar contém um substituinte amino.
Um agente acilante adequado ê, por e-xemplo, qualquer agente conhecido para a acilação de amino a a-cilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um cio reto ou brometo de alcanoilo (2-6C) na presença de uma base adequada, um anidrido de ácido alcanoico, por exemplo um anidrido de ácido alcanoico(2-6C), ou um anidrido misto de ácido alcanõi-co, por exemplo o anidrido misto obtido pela reacção de um ácido alcanoico e de um alogeneto de alcoxi(1-4C)carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(1-4C) carbonilo, na presença de uma base adequada. Em geral a reacção ê efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo cloreto de metileno, acetona, tetrahidrofurano ou êter t-butil-metílico e a uma temperatura, . por exemplo, ambiente ou próximo da ambiente, isto é na gama de 1 15 a 35°C. Uma base adequada quando fôr necessária, ê por exem- 23 i.
pio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiiso-propilamina, N-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo, acetato de sõdio. (f) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que R1 ê alcanoilo ou benzoilo contendo opcionalmente um substituinte como atrás definido, a acilação de um composto com a fórmula I em que R^· ê hidrogénio. Para a preparação de compostos com a fórmula I em que é alcanoilo e a reacção de acilação pode ser efectuada utilizando, por exemplo, um agente acilante adequado tal como atrás definido. Para a preparação de compostos com a fórmula I em que R"*" é benzoilo contendo opcionalmente um substi-tutinte a reacção de acilação pode ser efectuada utilizando, por exemplo, um halogeneto de benzilo, por exemplo um cloreto ou bro meto de benzoilo, na presença de uma base adequada tal como acima definida. (g) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que A ê alcenileno ou R ê alcenilo, a redução do composto correspondente em que A ê alcinileno ou R1 ê alcinilo.
Em geral utilizam-se as condições que são convencionais da técnica para a redução de um grupo alcinilo ou alcinileno. Assim, por exemplo, a reacção pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto de alcinilo ou alcinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado. Um solvente inerte adequado ê, por exem pio, um álcool por exemplo metanol ou etanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil-metílico. Um catalisador metálico adequado ê, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte por exemplo carvão ou sulfato de bário. Utiliza-se de preferência um catalisador de paládio em sulfato de bário para evitar substancialmente a sobre-redução do grupo alcinilo ou alcinileno para um grupo alquilo ou alcileno respectivamente. A reacção ê geralmente efectuada a uma temperatura ambiente ou pró ximo da ambiente, isto é na gama de 15 a 35°C.
Alternativamente a redução pode ser e- 24
,ϋ1 ' *htSU ITTZZirCiSSXáVIi * βϊ* fectuada tratando uma solução do composto de alcinilo ou de al-cinileno num solvente ou diluente inerte com uma mistura adequa da como por exemplo uma mistura 1:1 de um hidreto organometáli-co, por exemplo, um hidreto de dialquil(1-6C)alumínio como por exemplo hidreto de diisobutilalumínio, e de um alquil-metal por exemplo alquil(l-6C) litio como metil-litio. Um solvente ou diluente inerte adequado ê, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico ou eter t-butil-metílico e, em geral, a reacção é e-fectuada a uma temperatura, por exemplo, na gama entre -25°C e a temperatura ambiente (especialmente-10 a lo°C). (h) Para a preparação dos compostos com a formula I em que Q contém um substituinte alquilo ou alquilo substituido num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contêm um substituinte alcoxi ou alcoxi substituido, a alquilação de um composto com a fórmula I em que Q contêm um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contêm um substituinte hidroxi.
Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a alquilação de um átomo de azoto disponível, ou de hidroxi para alcoxi ou alcoxi substituido, por exemplo, um alogeneto de alquilo ou de alquilo substituido por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1--6C) ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-4C) substitui do, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacção de alquilação ê, por exemplo, um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação ê preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidro-furano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150^C, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente. 25 1
Para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte amino, a redução de um composto com a . fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte nitro.
Um agente redutor adequado é, por exem pio, qualquer agente conhecido para a redução de um grupo nitro para um grupo amino. Assim, por exemplo, a redução pode ser e-fectuada por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo, platina em pó finamente dividido (obtido pela redução local de óxido de platina). Um solvente ou diluente inerte adequado e, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por exemplo tetrahi-drofurano.
Um agente redutor adicional adequado e por exemplo, um metal activado como por exemplo ferro activado (produzido lavando pó de ferro com uma solução diluida de um ã-cido como por exemplo ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por aquecimento de uma mistura do com posto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado como por exemplo uma mistura de água e de um álcool, por e-xemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura na gama de, por e-xemplo 50 a 150°C, convenientemente a ou próximo de 70°C.
Quando se pretender um sal farmaceuti-camente aceitável de um novo composto com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Quando se pretende uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula I, ela pode ser obtida efectuando um dos procedimentos acima referidos utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.
Muitos dos intermediários acima definidos são novos, por exemplo os que têm a fórmula V, e eles são proporcionados como uma característica adicional da invenção.
Tal como acima afirmado, os cicloalca-nos heterocíclicos com a fórmula I são inibidores da enzima 5-LQ Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um * ou mais dos procedimentos convencionais a seguir referidos: 26
a) Um sistema de ensaio de enzima es-pectrofotomêtrico in vitro, que determina as propriedades inibi-doras de um composto de ensaio num sistema livre de células utilizando 5-LO isolado de neutrófilos de cobaia como descrito por D. Aharony e R.L. Stein (J\_ Biol, Chem. , 1986, 261 (25) , 11512--11519). Este ensaio proporciona uma medida das propriedades i-nibidoras intrinsecas contra 5-LO solúvel num ambiente extrace-lular. b) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a incubação de um composto de ensaio com sangue humano he parinisado antes do ataque com ionoforo de cãlcio A23187 e medindo em seguida indirectamente os efeitos inibidores em 5-LO por determinação da quantidade de LTB^, utilizando o radioimuno-ensaio específico descrito por Carey e Forder (F. Carey e R.A. Forder, Brit. J. Pharmacol, 1985, 84 34P) que envolve a utiliza ção de um conjugado de proteína LTB4, produzido utilizando o procedimento de Yang e col., (Prostaglandins, 1983, 2(> (4), 605--613). Os efeitos de um composto de ensaio na enzima.ciclooxige-nase (que está envolvida na vida metabólica alternativa para o ácido araquidonico e dá origem a prostaglandinas, troboxanos e metabõlitos relacionados) pode ser medida ao mesmo tempo utilizando o radioimunoensaio específico para o tromboxano B2 (TxB2 descrito por Carey e Forder (ver acima). Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra 5-LO e também a ciclooxigenase na presença de células e proteínas do sangue. Ele permite a selectividade do efeito inibidor na 5-LO ou ciclooxigenase. c) Um sistema de ensaio ex vivo, que é uma variante do ensaio b) acima referido, envolvendo a administração de um composto de ensaio (geralmente oralmente como suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em sulfoxido de dimetilo a carboximetilcelulose), recolha do sangue, heparinização,.ataque com A21387 e radioimuno-ensaio de LTB^ e TxB2· Este ensaio proporciona uma indicação da biodisponibilidade de um composto de ensaio como inibidor de 5-LO ou ciclooxigenase. 27
d) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a medida das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC^ e PGE2 induzido por zimosano em macrofagos residentes no peritõnio do rato, utilizando o procedimento de Humes (J.L. Humes e col., Biochem. Pharmacol., 1983 32, 2319-2322) e sistemas de radioimunoensaio convencionais para medir a LTC^ e PGE2. Este ensaio proporciona uma indicação do efeito inibidor contra a 5-LO e ciclooxigenase num sistema não proteico. e) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio na inibição da respo^ ta inflamatória ao ácido araquidónico no modelo da pele do coelho desenvolvido por D.Aked e col., (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores da 5-LO administrados topicamente ou oralmente. f) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrados oralmente ou intravenosamente na broncoconstrição dependente do leuco-trieno induzida por um ataque com antigênio em cobaias pre-dose-adas com um anti-histamínico (mepiramina), um agente bloqueador beta-adrenérgico (propanolol) e um inibidor da cicloloxigenase (indometacina), utilizando o procedimento de W.H. Anderson e col., (British J. Pharmacology, 1983, 7j3(l) , 67-574). Este ensaio proporciona um ensaio in vivo adicional para detectar os inibidores de 5-LO.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos com a fórmula I variem com as alterações estruturais como e de esperar, os compostos com a fórmula I possuem em geral efeitos inibidores da 5-LO nas seguintes concentrações ou doses num ou mais dos ensaios a)-f):
Ensaio a): IC5Q na gama de, por exemplo 0.01-30 nicromolai
Ensaio b): IC^q (LTB^) na gama de, por exemplo 0.01-40 mi-cromolar, IC50 (TxB2) na gama de, por exemplo 40-200 mi-cromolar; - 28 - 1
Ensaio c): oral ED^q(LTB^) na gama de, por exemplo, 1-200 mg/kg;
Ensaio d): Ensaio e): Ensaio f): IC5Q (LTC^) na gama de, por exemplo, 0.001-1 microraolar IC5Q (PGE2) na gama de, por exemplo, 20-1000 micromolar;
Inibição da inflamação na gama de, por exemplo, 0.3-100 microgramas intradermicamente; ED^q na gama de, por exemplo, 0.5-10mg/kg i.v. Não estão presentes toxicidade exagerada ou outros efeitos prejudiciais nos ensaios c), e) e/ou f) quando os compostos com a formula I são administrados em vários múltiplos da sua dose ou concentração inibidora mínima.
Assim, por exemplo, o composto trans 1,2--dimetoxi-1-/ 3-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil/ ciclopen-tano tem um valor de IC^q de 8,0 uM contra LTB^ e>40 micromolar contra TxBj no ensaio b) , e um valor de ED^q oral<100 mg/kg contra LTB^ no ensaio c). Em geral os compostos com a fórmula I que são particularmente preferidos têm um valor de IC^q^I micromolar contra LTB^ e>40 micromolar contra no ensaio b) , e um
valor oral de ED100 mg/kg contra LTB. no ensaio c). bU
Estes compostos são exemplos de cicloalca-nos heterocíclicos da invenção que apresentam propriedades ini-bidoras selectivas para a 5-LO em oposição à ciclooxigenase, e pensa-se que as propriedades selectivas melhoram as propriedades terapêuticas, por exemplo, uma redução, ou eliminação, nos efeitos gastrointestinais laterais frequentemente associados com ini-bidores da ciclooxigenase como por exemplo a indometacina.
De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um cicloalcano heterociclico com a fórmula I ou um seu sal farmeceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ter uma forma adequada 29
para administração oral, por exemplo, um comprimido, capsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para uso tópico, por exemplo, um creme, pomada, gel ou solução ou suspensão aquo sa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo insuflação, pulverização ou gotas nasais; para uso vaginal ou rectal, por exemplo um supositório; para administração por inalação, por e-xemplo na forma de um pó finamente dividido ou de um aerossol líquido; para utilização sub-lingual ou bucal por exemplo um comprimido ou uma capsula; ou para uso parentérico (incluindo administração intravenosa, sub-cutânea, intramuscular, intravas cular ou infusão), por exemplo uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa esterilizada. Em geral as composições acima referidas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipien-tes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (isto ê um cicloalcano heterocíclico com a fórmula I ou um seu sal far-maceuticamente aceitável) que ê combinado com um ou mais exci-pientes para produzir uma unica forma de dosagem variará necessariamente com o hospedeiro tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada ã administração oral ao homem conterá geralmente, por exemplo, 0,5 mg a 2 g de composto activo em associação com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que variam entre cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.
De acordo com uma outra característica da invenção proporciona-se um cicloalcano heterocíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento do homem ou de um animal por terapia. A invenção também inclui um método de tratamento de uma doença ou de uma condição médica isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos que compreende administrar-se a um animal de sangue quente que requeira esse trata-] mento uma quantidade eficaz de um ingrediente activo tal como 30
acima definido. A invenção também proporciona a utilização desse ingrediente activo na preparação de um novo medicamento para utilização numa doença ou condição médica mediada por leucotrie-nos. 0 valor da dose para os fins terapêuticos ou profiláticos de um cicloalcano com a formula I variara naturalmente de acordo com a natureza e severidade de condição, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de a-cordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como acima mencionado, os cicloalcanos heterocíclicos com a formula I são úteis no tratamento das condições alérgicas ,e inflamatórias que são devidas isoladamente ou em parte aos efeitos dos metabõlitos do ácido araquidõnico que aparecem pela via linear (catalisada pela 5-LO) e em particular os leucotrienos, cuja produção ê mediada pela 5-LO. Tal como acima mencionado, essas condições incluem, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, ri-nite alérgica, choque alérgico, psoriase, dermatite atõpica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, artrítica e doenças das articulações inflamatórias, e doenças inflamatórias do baço.
Na utilização de um composto com a fórmula I para fins terapêuticos ou profiláticos ele será geralmente administrado na forma de uma dosagem diária na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg de peso corpóreo, dados se necessário em doses divididas. Em geral administrar-se-ão doses inferiores quando se utiliza a via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilizar-se-à geralmente uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corpóreo. De modo semelhante, para administração por inalação, utilizar-se-à uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corpóreo.
Embora os compostos com a fórmula I sejam principalmente utilizados como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue (incluindo o homem), eles são também ] úteis quando se pretende inibir a enzima 5-LO. Assim, eles são 31 -
úteis como padrões farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.
Em virtude de seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos com a fórmula I têm certos efeitos citoprotectores, por exemplo eles são úteis na redução ou supres são de alguns efeitos gastointestinais adversos dos agentes an-ti-inflamatórios não esteroidais inibidores da ciclooxigenase (NSAIA), como por exemplo a indometacina, acido acetilsalicili-co, ibuprofen, sulindac, tolmetin e piroxicam. Alêm disso, a co-administração de um inibidor da 5-LO com a fórmula I com um NSAIA pode resultar numa redução da quantidade deste último a-gente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. De acordo com uma caracteristica adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um cicloalcano heterocí-clico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como acima definido, em ligação ou mistura com um agente an-ti-inflamatório não esteroidal inibidor da ciclooxigenase (tal como acima referido), e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os efeitos citoprotectores dos compostos com a fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo laboratorial padrão que determina a protecção contra a ulceração induzida pela indometacina ou induzida pelo etanol no sistema gastrointestinal de ratos.
As composições da invenção podem também conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos como sendo valiosos para a doença a tratar. Assim, por exemplo, pode também incorporar-se com utilidade um inibidor conhecido da agregação das plaquetas, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vasodilatador numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição cardíaca ou vascular. De modo semelhante, como exemplo, pode também incorporar-• -se um anti-histamínico, esteróide (como por exemplo dipropiona-. to de beclometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor da fos- 32
fodiasterase ou um estimulante beta-adernêrgico numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição pulmonar.
Os compostos com a formula I podem também ser utilizados em combinação com antagonistas dos leucotrienos como por exemplo os referidos nas Especificações de Patente Europeia Nos. 179619, 199543, 220066, 227241, 242167, 290145, 337765, 337766, 337767 que são aqui incorporados como referência A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos nos quais, a menos que se diga o contrário: (i) as evaporações forem efectuadas por evaporações rotativas em vazio e os procedimentos de processamento forem efectuados após remoção dos sólidos residuais por filtração; (ii) as operações forem efectuadas à temperatura ambiente, isto ê na gama de 18-20°C e numa atmosfera de um gás inerte como por exemplo o ãrgon; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento rápido) e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) forem efectuadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) obtida de E. Merck, Darmstad, Republica Federal da Alemanha; (iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos que se podem obter; (v) os produtos finais com a fórmula I têm microanãlises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por técnicas de espetrometria RMN e de massa; (vi) os intermediários não foram geralmen te totalmente caracterizados e a sua pureza foi determinada por cromatografia de camada fina, análise de infra-vermelhos (IV) ou RMN, 33
líui.a**··- }) (vii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo de ponto de fusão automático Metler SP62 ou um dispositivo de banho de óleq os pontos de fusão para os produtos finais com a fórmula I foram determinados após recristalização de um solvente orgânico convencional como por exenpLo etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura.
Exemplo 1
Agitou-se â temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura de 3-brometil-l,2-dihidroquinolin-2-ona (0,512 g, Chem. Pharm. Buli., 1985, 33, 3775), 1-(3-hidroxife-nil)-trans-l,2-dimetoxiciclopentano (0,37 g), carbonato de potássio (0,274 g) e dimetilformamida (3 ml). Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e agua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna usando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de e-tilo como eluente. Obteve-se assim o 1-/ 3-(l,2-dihidro-2-oxo-quinolin-3-ilmetoxi)fenil/-trans-l,2-dimetoxiciclopentano (0,53 g, 86%), p.f. 100-102°C, 0 1-(3-hidroxifenil)-trans-1,2-dimetoxiciclopentano, usado como material de partida, foi obtido da fórmula seguinte:-
Preparou-se o brometo de 3-metoximetoxi-fenilo por reacção de 3-bromofenol e dimetoximetano usando o procedimento geral descrito em Synthesis, 1976, 244. Preparou--se um reagente de Grignard aquecendo uma mistura de brometo de 3-metometoxifenilo (5 g), magnésio (0,55 g) e tetrahidrofura no (20 ml) a 30°C durante 2 horas. Arrefeceu-se o reagente para a temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota uma solução de 2-metoxiciclopentanona (2,5 g; Buli. Soc. Chim. France, 1973, 1417) em tetrahidrofurano (8 ml). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 15 horas e evaporou-se. Repartiu-| -se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sÔdio, 34
secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro-matografia de coluna usando inicialmente cloreto de metileno e depois misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e êter dietílico, até uma mistura 1:1 v/v, como eluente. Obte-ve-se assim o l-hidroxi-2-metoxi-l-(3-metoximetoxifenil)ciclo-pentano (3,11 g, 56%), como óleo.
Agitou-se â temperatura ambiente durante 15 minutos a mistura do produto assim obtido, hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 55% p/p, 1 g) e dimetilformamida (70 ml). Adicionaram-se iodeto de metilo (2 ml) e 1,4,7,10,13--pentaoxaciclopentadecano (em seguida designado por 15-coroa--5, 0,1 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e ãgua. Separou-se a fase orgânica, lavou--se com ãgua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se assim uma mistura de diastereoisõmeros de 1,2-dimetoxi-l-(3-metoxime-toxifenil)ciclopentano a partir do qual se obteve o isómero menos polar, trans-1,2-dimetoxi-l-(3-metoximetoxifenil)ciclopentano (0,9 g, 47%) por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 49:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente.
Agitou-se â temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura do isómero-trans assim obtido (0,515 g), ácido clorídrico concentrado (0,1 ml), isopropanol (1 ml) e tetrahidrofurano (5 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e êter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 1-(3-hidroxi-fenil)-trans-1,2-dimetoxiciclopentano (0,24 g, 57%., 73-74°c.
Exemplo 2
Repetiu-se o procedimento descrito no E-xemplo 1 com a excepção de se ter utilizado bromidrato do bro- 35
meto de 3-(2-piridil)prop-2-in-l-ilo em vez de 3-bromometil-l,2 -dihidroquinolin-2-ona. Obteve-se assim o trans-l,2-dimetoxi-l--/ 3-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil/-ciclopentano como óleo com rendimento de 72%. NMR Spectrum; (CDCl^, delta values) 1.56-2.26(m,6H), 2.96(s, 3H) 2.97 (s, 3H), 3.6(d, 1H), 4.94(s,2H), 6.99-7.64(m, 7H) , 8.59(d, 1H).
Utilizou-se como material de partida o bromidrato de brometo de 3-(2-piridil)pro-2-in-l-ilo obtido da forma seguinte:-
Adicionou-se gota a gota álcool 2-propi-nílico (35 ml) a uma solução agitada de 2-bromopiridina (13,7 g), cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (1,54 g) , trieti-lamina (21 ml), iodeto cuproso (1,5 g) e acetonitrilo (150 ml) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 30 minutos e depois aqueceu-se a 60°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura â temperatura ambiente, deitou-se em água (200 ml) e neutralizou-se adicionando uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno (2x500 ml) e lavaram-se os extractos combinados com água (500 ml), secaram--se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia de coluna eluindo com uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e acetato de etilo para se obter o álcool 3-(2-piridil) prop-2-in-l-ílico (14 g, 70%), p.f. 78-80°C (recristalizado de uma mistura de hexano e acetato de etilo).
Adicionou-se uma solução de bromo (3,1 ml ) em cloreto de metileno (3 ml) a uma mistura de trifenilfosfina (10,1 g) e cloreto de metileno (72 ml) que tinha sido arrefecido para -8°C num banho de gelo com sal. Adicionou-se uma solução de álcool (4,8 g) obtido imediatamente acima em cloreto de metileno (36 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos e arrefeceu-se para aproximadamente -10°C. Filtrou-se a mistura para se obter o bromidrato de brometo de 3-(2-piridil)prop-2-in-l-ilo (5,8 g, 58%), p.f. 112-114°C, que foi utilizado sem purificação adicional. 36
Exemplo 3
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 fez-se reagir o bromidrato de brometo de 3-(2-piridil) prop-2-in-l-ilo com (1RS,2SR)-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-1,2--dimetoxiciclopentano para se obter o (1RS,2SR-1- /_ 5-fluoro-3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil_/-l,2-dimetoxiciclopentano com um rendimento de 83% como óleo. NMR Spectrum (CDCl^f delta values) 1.6-2.25(m, 6H), 2.94(s, 3H) , 2.97 (s, 3H) 3.55(m, 1H), 5.21(s, 2H) , 6.55-8.0(m, 10H) . 0 (1RS,2SR)-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)--1,2-dimetoxiciclopentano, utilizando como material de partida, foi obtido da forma seguinte:-
Adicionou-se álcool benzílico (1,0 g) a uma suspensão de hidreto de sõdio (dispersão em õleo mineral a 60% p/p, 0,48 g) em dimetilacetamida (15 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionou-se 3,5-difluorobromobenze-no (1/15 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida repartiu-se entre eter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatògrafia de coluna u-tilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 3-benziloxi-5-fluorobromobenzeno (2,34 g 83%), como õleo.
Apõs a repetição da reacção anterior, a-dicionou-se uma solução de 2-metoxiciclopentanona (12,5 g) em tetrahidrofurano (10 ml) a uma solução do brometo de 3-benzilo-xi-5-fluorofenilmagnésio / preparado aquecendo uma mistura de 3-benziloxi-5-fluoro bromobenzeno (31 g) põ de magnésio (2,65 g) e tetrahidrofurano (20 ml) até 40°C durante 2 horas_/ e agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou--se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e ã-gua. Lavou-se a fase orgânica com agua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim, como uma mistura de diastereoisõmeros, o l-3-benziloxi-5-fluorofenil)-2-metoxiciclo- 37 -
pentanol (21,7 g, 62%), como um õleo.
Utilizando o procedimento descrito no segundo parágrafo da parte do Exemplo 1 que se refere â preparação dos materiais de partida, fez-se reagir uma parte (18,2 g) do produto assim obtido com iodeto de metilo para se obter, como uma mistura de diasteroisomeros, 1-(3-benziloxi-5-fluorofe-nil)-1,2-dimetoxiciclopentano. Separaram-se os diastereoisõmeros por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 49:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim ruma forma pura o diastereoisémero em que os grupos metoxi estão uma relação trans isto e (lRS,2SR)-1-(3-benziloxi-5-fluo-rofenil)-1,2-dimetoxiciclopentano (12,7 g, 67%).
Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 3 horas uma mistura de uma parte (6,5 g) do composto assim obtido, catalisador de 10% de paládio em carvão (0,65 g) e etanol (100 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida requerido (4,58 g 95%) p. f. 94-95°C.
Exemplo 4
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o brometo de alquilo apropriado com o ciclopentanol adequado para se obterem os compostos descritos na tabela seguinte:-
TABELA I OMe
Q - CH2 - O - Ar/· 38
Ex. 4 Comp. No. Ia 6-quinoxalinilo 5-fluoro-1,3-fenileno 75 60-61 2b 1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilo 5-fluoro-1,3-fenileno 57 85 3C 1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-5-ilo 5-fluoro-1,3-fenileno 75 137-139 4d 1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-7-ilo 5-fluoro-1,3-fenileno 76 116-118 5e 1,2-dihidro-l-(2-fluoroetil)-2-oxoquinolin-6-ilo 5-fluoro-1,3-fenileno 61 109-112 6f 1,2-dihidro-l-etilo 2-oxoquinolin-6-ilo 5-fluoro-1,3-fenileno 59 115-116
Notas a. A 6-bromometilquinoxalina, utilizando como agente alquilan-te, ê descrita em J. Het. Chem., 1974, 11, 595. b. A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona, utilizada como material dfe partida, foi obtida da forma seguinte:-
Aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas uma mistura de l,2-dihidro-l,6-dimetilquinolin-2-ona (4,4 g; • Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 1903),N-bromosuccinimida (4,53 g) • azobisisobutironitrilo (0,01.g) e tetra-cloreto de carbono (75 - 39 -
ml) e iluminou-se com a luz de uma lâmpada de 275 W. Evaporou--se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e eva porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida requerido 4,8 g, 75%), como um sólido, p.f. 108-108°C. NMR Spectrum (CDC13, delta values) 3.7(s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.7--7.5(d, 1H), 7.25-7.65(m, 4H). c. A 5-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona, utilizada como material de partida, foi obtida da seguinte forma:-
Adicionou-se 1,2-dihidro-5-metilquinolin--2-ona (1,59 g; Synthesis, 1975, 739) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 55% p/p, 0,234 g) em dimetilformamida (40 ml) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (0,93 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim a 1,2--dihidro-1,5-dimetilquinolin-2-ona (1,5 g, 87%), p.f. 107-108°C.
Aqueceu-se sob refluxo durante 40 minutos uma mistura de uma parte (1,21 g) do produto assim obtido, N--bromosuccinimida (1,37 g), perôxido de benzoilo (0,035 g) e tetracloreto de carbono (25 ml) e irradiou-se com a luz de uma lâmpada de 275 W. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno e depois uma mistura 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida requerido (1,09 g 59%) p.f. 169°C. 40
d. A 7-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona, utilizado como material de partida, foi obtida utilizando o seguinte procedimento : -
Fez-se reagir a l,2-dihidro-7-metilquino-lin-2-ona (Synthesis, 1975, 739) com iodeto de metilo usando o procedimento descrito na Nota c. imediatamente acima. Obteve-se assim a l,2-dihidro-l,7-dimetilquinolin-2-ona com um rendimento de 79% p.f. 111-112°C.
Fez-se a bromação do produto assim obtido utilizando o procedimento descrito na Nota c. imediatamente acima para se obter o material de partida requerido com um rendimento de 57%., p.f. 170°C. e. A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-(2-fluoroetil)quinolin-2-ona, utilizada como o agente de alquilação, foi obtida a partir de l,2-dihidro-6- metilquinolin-2-ona utilizando os procedimentos descritos na Nota c. imediatamente acima, com a excepção de se ter utilizado o brometo de 2-fluotoetilo em vez do iodeto de metilo. Foi assim obtido o material de partida pretendido com um rendimento de 48%., como um solido. NMR Spectrum (CDC13, delta values) 4.56(s, 2H), 4.5-4.9(m, 4H), 6.72(d, 1H), 7.3-7.8(m, 4H) f. A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-etilquinolin-2-ona, utilizada como material de partida, foi obtida a partir de l,2-dihidro-6--metilquinolin-2-ona utilizando os procedimentos descritos na Nota c. imediatamente acima com a excepção de se ter utilizado iodeto de etilo em vez do iodeto de metilo, Obteve-se assim o material de partida requerido com um rendimento de 21%, como um ôleo. NMR Spectrum (CDCl^, delta values) 1.38(t, 3H), 4.35(q, 2H), 4. 57(s,2H), 6.72(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.1-7.6(m, 3H).
Exemplo 5 . Ilustram-se a seguir formas representativas de dosagem farmaceu-] tica contendo o composto com a fõrmula I, ou um seu sal farma- 41
ceuticamente aceitavel (de agora em diante composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a) Comprimido I mg/comprimido
Composto X..........:.................... 100
Lactose (Farmacopeia Europeia) ........... 182.75
Croscarmelose de sõdio ................... 12.0
Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) ... 2.25
Estearato de magnésio .................... 3.0
(b) Comprimido II 50 223.75 6.0 15.0 2.25 3.0
Composto X ........................
Lactose (Farmacopeia Europeia) ....
Croscarmelose de sõdio ............
Amido de milho ....................
Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) Estearato de magnésio .............
(c) Comprimido III
Composto X............................... 1.0
Lactose (Farmacopeia Europeia) ........... 93.25
Croscarmelose de sõdio ................... 4.0
Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) ... 0.75
Estearato de magnésio .................... 1.0 (d) Capsula mg/cápsula
Composto X............................... 10 mg
Lactose (Farmacopeia Europeia) ........... 488.5
Estearato de magnésio .................... 1.5 (e) Injecgão I (50 mg/ml)
Composto X ............................... 5.0% p/v
Solução 1M de hidróxido de sõdio ......... 15.0% p/v Ãcido clorídrico 0,1 M (para ajuste do pH a 7.6) 42
(k) Aerossol IV mg/ml Composto X ............................. 2.5 Lecitina de soja........................ 2.7 Triclorofluorometano .................... 67.5 Diclorodifluorometano ................... 1086.0 Diclorotetrafluoroetano ................. 191.6
Nota
As formulações acima referidas podem ser obtidas por procedimentos conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser entericamente revestidos por processos convencionais, por exemplo para proporcionarem um revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações para aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em conjunto com aplicado-res de aerossois convencionais de doses controladas, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo como por exemplo monooleato de sorbitano, sesguioleato de sorbitano, polisorbato 80, oleato de poliglicerol ou acido oleico.
FÕRMULAS QUÍMICAS
OR
Q-A-X-Ar-C-R
I
R 3
OR 1
HX-Ar-C-R 2
R 3
OR 4 ^ 2 R -X-Ar-C-R R' 44
III

Claims (1)

  1. OH 4 1 2 R -X-Ar-C-R R' OH Q-A-X-Ar-C-R I R3 OR- 1 I 2 - -A -X-Ar-C-R R'
    IV V VI REIVINDICAÇÕES - ia - Processo para a preparação de um cicloal-cano heteroclclico com a formula I OR1 Q-A-X-Ar-C-RÍ3 na qual Q ê um radical heteroclclico monocíclico com 6 membros ou biclclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto que podem opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre halogêneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, a-mino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), alquil 45 ssuvtccuv^-'- J ο* λ?' (1-4C)amino,di-/alquil(l-4c)_/amino, hidroxialquilo(1-4C), amino alquilo(1-4C), alquil(1-4C)aminoalquilo(1-4C), di-/alquil(1-4C) ^/aminoalquilo(1-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil-(1-4C)aminoal-coxi(2-4c), di-/alquil (l-4C]_/aminoalcoxi (2-4C) , e fenilalquilo (1-4C), A ê alcileno-(1-6C)/ alcenileno(3-6C), alcinileno(3-6C) ou cicloalciieno(3-6C), X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, Ar ê fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substifeuintes escolhidos de entre halogêneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, ureido, carbamoilo, alquilo(1-4C), alceniloxi(3--4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil (1-4C) sulfonilo,alquil (1-4C) amino, di-/alquil (l-4C_)_/amino, f luoroalquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) carbonilo, N-/alquil (l-4cj_/car bamoilo, N,N-di/alquil(l-4C2/carbamoilo,alcanoil(2-4C)amino, cianoalcoxi(1-4C), carbamoilalcoxi(1-4C),aminoalcoxi(2-4C), alquil (1-4C) aminoalcoxi (2-4C), di-/alquil (1-4C|_/aminoalcoxi (2-4C) e alcoxi(1-4C)carbonilalcoxi(1-4C) ou Ar é um radical heteroci-clano com 6 membros contendo atê três átomos de azoto que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogêneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(1-4C), alcoxi(1--4C), alquil(1-4C)amino e di-/(alquil(1-4Cjy amino, ê hidrogé nio, alquilo(1-6C), alcenilo(3-6C), alcinilo(3-6C), cianoalqui-lo(l-4C) ou alcanoilo(2-4C), ou ê benzoilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogêneo, alqui 2 3 lo(l-4C) e alcoxi(1-4C) e R e R formam em conjunto um grupo 2 alcileno(3-6C) que, juntamente com o átomo de carbono a que R 3 e R estão ligados, define um anel com 4 a 7 átomos em anel, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C) alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquiltio(1-4C), alquilsulfinilo (1-4C) e alquilsulfonilo(1-4C) ou cujo anel pode conter um substituinte alcileno(1-4C)dioxi, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a) alquilar-se, na presença de um reagente adequado, um composto com a formula II - 46 -
    com um composto com a formula Q-A-Z em que Z ê um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alqui- 12 3 lamino, hidroxi ou carboxi em Q, Ar, R , R ou R , qualquer gru po amino, amino, alquilamino ou carboxi, seja protegido por .um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamen te não seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se remover qualquer grupo protector não desejado em Q, 12 3 . Ar, R , R ou R , por processos convencionais. b) alquilar-se, na presença de uma base adequada, um composto com a fórmula V OH I 2 Q-A-X-Ar-C-R I R3 com um composto com a fórmula R^-Z, em que R^ e Z têm as significações anteriores, desde que, quando existir um grupo a- 2 mino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, X, Ar, R 3 ou R , se proteger qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi, ou carboxi com um grupo protector convencional, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer ~ 2 3 grupo protector nao desejado em Q, X, Ar, R ou R , c) para a preparação de compostos com a fórmula I em que A é um grupo alcinileno(3-6C), acoplar-se, na presença de um catali-zador organometãlico adequado, um composto heterocíclico com a fórmula Q-Z, em que Q tem a significação anterior e Z ê um grupo halogêneo, com um composto de etinilo com a fórmula VI 47
    1 - 12 3- na qual A e alcileno(1-4C) e X, Ar, R , R e R tem as significações anteriores, d) para a preparação de compostos com a formula I em que Ar contem um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, X e 2 3 um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou em que R e R formam em conjunto um grupo alcileno(3-6C) que contêm um ou dois grupos alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, oxidar-se um composto com a fórmula I em que Ar contêm um substituinte alquiltio, 2 3 ou em que R e R formam em conjunto um grupo alcileno(3-6C) que contêm um ou dois grupos alquiltio, e) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contêm um substituinte alcanoilamino, acilar-se um composto com a fórmula I em que Ar contêm um substituinte amino, f) para a preparação de compostos com a fórmula I em que R^ ê alcanoilo ou benzoilo contendo opcionalmente um substituinte como acima definido, acilar-se um composto com a fórmula I em que R^ ê hidrogénio, g) para a preparação de compostos com a fórmula I em que A ê al- 1 cenileno, ou R ê alcenilo, reduzir-se o composto correspondente em que A é alcinileno ou R^ ê alcénilo, h) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q contêm um substituinte alquilo ou alquilo substituido num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contém um substituinte alcoxi ou alcoxi substituido, alquilar-se um composto com a fórmula I em que Q contêm um átomo de hidrogêneo no referido átomo de azoto disponível ou em que Ar contêm um substituinte hidroxi, ou i) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte amino, reduzir-se um composto com a fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte nitro, 48 -
    * # e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto com a formula I, esse composto ser obtido por re-acção do referido composto com um acido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um cicloalcano heterocíclico em que Q ê piridilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo ou quinoxalinilo que pode opcionalmente conter um dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoro metilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo, A e metileno, 1-propeni-leno ou 1-propinileno, X é oxi, Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-feni-leno que pode conter opcionalmente um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino, ureido, metoxi e trifluorometilo, ou Ar ê 3,5-piridileno, ê metilo, etilo, 2 3 alilo ou 2-propinilo, e R e R formam em conjunto um grupo te- trametileno ou pentametileno, que, juntamente com o átomo de 2 3 carbono a que R e R estão ligados, define um anel com 5 ou 6 átomos em anel, e cujo anel pode conter um substituinte escolhi do de entre hidroxi, metilo, metoxi, e etoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. a - 3 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um cicloalcano heterocíclico em que Q é 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo ou 2- pirazinilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre cloro, hidroxi, ciano, metilo, metoxi e trifluorometilo, ou Q é 2-quinolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3- cianolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 6-ftalazinilo, l,7-naftaridin-3-ilo, 1,7-nafta ridin-6-ilo, 1,8-naftaridin-3-ilo ou 2,7-naftaridin-3-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, metoxi e trifluorometilo, A ê metileno, etileno, trimetileno, 1-propeni-leno, 2-metilprop-l-enileno ou 1-propinileno, X é oxi, Ar ê 1,3 - 49 -fenileno a 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metil-sulfonilo, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamido, cianometoxi e carbamoilmetoxi, ou Ar ê 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6--piridileno ou 4,6-pirimidileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, metilo e metoxi, R1 - 2 3 e metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo, e R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno ou pentametileno que, juntamente com o átomo de carbono a que R e R estão ligados, definem um anel com 5 ou 6 átomos e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, metiltio, me tilsulfinilo, metilsulfonilo e metilenodioxi, ou um seu sal far maceuticamente aceitável. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um cicloalcano heterocíclico em que Q i 2-piridilo, 3-piridilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinoli-lo, 7-quinolilo ou 6-quinoxalinilo, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo, A ê metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno, X e oxi. Ar ê 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, amino, metoxi, e trifluorometilo, ou Ar ê 3,5-piridileno, R^ ê me- 2 3 tilo, etilo ou alilo, e R e R formam em conjunto um grupo te- - 2 3 trametileno que, juntamente com o atomo de carbono a que R e R estão ligados, definem um anel com 5 átomos, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um cicloalcano heterocíclico em que Q ê l,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin--5-ilo, ou l,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou l,2-dihidro-2-oxo-quinolin-7-ilo que contêm 1-substituinte escolhido de entre me- 50
    -fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte flúor, ]_ 2 3 R ê metilo, e R e R formam em conjunto um grupo tetrametile- - 2 3- no que, juntamente com o átomo de carbono a que R e R estão ligados, define um anel com 5 átomos em anel, e cujo anel contêm um substituinte metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente a-ceitãvel. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um cicloalcano heterocíclico em que Q ê 2-piridilo, l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-3-ilo, ou 6- quinoxalinilo, A ê metileno ou 1-propinileno, Ar ê 1,3-fenileno 1 2 3 ou 5-fluoro-l,3-fenileno, R ê metilo, e R e R formam em conjunto um grupo tetrametileno que, juntamente com o átomo de car 2 3 bono a que R e R estão ligados, define um anel com 5 átomos em anel e cujo anel contêm um substituinte 2-metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: trans-l,2-dimetoxi-l-/ 3-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil/ -ciclopentano, (1RS,2SR)-1-/5-fluoro-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)fenil)-1,2-dime-toxiciclopentano e (1RS,2SR)-l-/5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6--ilmetoxi) feniJL/-l,2-dimetoxiciclopentano. - 8a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um cicloalcano heterocíclico com a formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 51 - 4 * ψ Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização numa doença mediada com leucotri-enos ou noutra condição medica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto com a formula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 28 de Fevereiro de 1989, sob o No. 89 400 559.4. Lisboa, 28 de Fevereiro de 1990 ® MSIEB ©FBOM. WL jmSFHX-LBíl Ll
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