JPH02288858A - ヘテロ環式エーテル、その製法及びロイコトリエン介在疾病の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ヘテロ環式エーテル殊に、酵素５−リポキ
シｒナーゼ（以後５−ＬＯと称す）の阻害剤である新規
ヘテロ環式エーテルに関する。本発明は、前記ヘテロ環
式エーテルの製法及び前記ヘテロ環式エーテルを含有す
る医薬組成物にも関する。本発明には、アラキドン酸の
５−ＬＯ促進酸化の直接的又は間接的生成物を包含する
株々の炎症性及び／又はアレルギー性疾病の治療におけ
る使用及びそのような用途のための新規医薬の製造も包
含される。

〔従来の技術〕

前記のように、以後に記載のヘテロ環式エーテルは、５
−ＬＯ（この酵素は、アラキドン酸の酸化に触媒作用を
してカスケードプロセスを介して生理学的に活性のロイ
コトリエン例えばロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）及び
ペプチド−リポイドロイコトリエン例えばロイコトリエ
ンＣ４（ＬＴＣ，）及びロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ、
　）及び種々の代謝生成物を生せしめる）の阻害剤であ
る。

ロイコトリエンの生合成関係及び生理学的特性は、ｃｉ
、ｗ、ティラー（Ｔａｙｌｏｒ　）及び８．Ｒ，クラー
ク（Ｃ１ａｒｋ　）によるトレンズ・イン・ファルマコ
ロヤカル・サイエンセス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　８ｃｉｅｎｃｅｓ　）　１９
８６．７．１００〜１０３にまとめられている。ロイコ
トリエン及びその代謝生成物は、種々の炎症性及びアレ
ルギー性疾病例えば関節炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎
、アトビ／性皮ふ炎、転環、心臓血管及び脳血管障害、
及び炎症性内臓疾病の発生と密接に関連している。史に
、ロイコトリエンは、リンパ球及び白血球機能を変える
その能力に依り、炎症性疾病の媒介体である。アラキド
ン酸の他の生理学的に活性の代謝生成物例えばプロスタ
グランジン及びトロンぜキサンは、アラキドン酸上での
酵素シクロオキシデナーゼの作用を介して生じる。

〔発明の構成〕

ところで、特定のヘテロ環式エーテルは、酵素５〜ＬＪ
Ｆの従ってロイコトリエン生合成の阻害剤として有効で
あることを発見した。従って、このような化合物は、例
えばアレルヤー症状、乾嬢、ぜん息、心臓血管及び脳血
管の障害及び／又は炎症性及び関節炎症状（ロイコ）　
ＩＪエン単独又はその１種以上により介在される）の処
置における治瞭剤として重要である。

本発明によれば、１式： 〔式中Ｑは、非置換の又はハロゲン、ヒドロキシ、オキ
シ、カルサキシ、シアノ、アミノ、Ｃよ〜４−アルキル
、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキ
ル、Ｃ工〜４−アルキルアミノ、シー（ｃ工〜４−アル
キル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ工〜４−アルキル、ア
ミノ−Ｃ工〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルギルアミノ
−Ｃ工〜４−アルキル、ジー（ＣＬ〜４−アルキル）−
アミノ−Ｃ工〜４−アルキル、アミノ−０２〜４−アル
コキシ、Ｃ工〜、−アルキルアミノ−Ｃ２＋４−アルコ
キシ、ジー（Ｃ工〜４−７＃＊ル）−７ミノー０２〜４
−アルコキシ及びフェニル−Ｃエル６アルキルから・承
沢された１〃換分１個、２個又は６個を有していてよい
窒素原子１個又は２個を有する６１単環又は１０ｉ二環
ヘテロ環式基であり、ＡはＣ工〜６−アルキレン、Ｃ３
〜６−アルケニレン、Ｃ３〜６−アルキニレン又はシク
ロ−０３〜６−アルキレンであり、Ｘはオキシ、チオ、
スルフィニル又はイミノであり、八ｒは非置換の又はハ
ロケ９ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カル
バモイル、０１〜。

−アルキル、０３〜４−アルケニルオキシ、００〜４−
アルコキシ、０１〜４−アルギルチオ、Ｃ工〜４−アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜、−アルキルスルホニ”、０
１〜４−アルキルアミノ、ジー（Ｃ工〜４−アルキル）
アミノ、フルオロ−Ｃ工〜４−アルキル、Ｃ工〜４−ア
ルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ，〜４−アルキル）カル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジー（０１〜４一アルキル イルアミノ、シアノ−０１〜４−アル出キシ、カルバモ
イル−Ｃ工〜４−アルコキシ、アミノ−０２〜４−アル
コキシ、０１〜４−アルキルアミノ−Ｃ，〜４ーアルコ
キシ、ジー（Ｃ工〜４−アルキル）アミノ−０２〜４−
アルコキシ及び０１〜４−アルコキシカルボニル−０１
〜４−アルコキシから選択された置換分１個又は２個を
有していてよいフェニレンであるか又はＡｒは６個まで
の窒素原子を有し、非置換の又はハロゲン、ヒドロキシ
、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
ルコキシ、０１〜４−アルキルアミノ及びジー（Ｃ工〜
４−アルキル）アミノから選択された１個又は２個の置
換分を有していてよいろ員ヘテロ環式基であり、Ｒｌｉ
はＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−アルケニノｖＸＣ３
〜６−アルキニル又はＣ２〜４−アルカノイルであるか
又はＲ１は非置換の又はハロゲン、０１〜４−アルキル
及びＣ工〜４−アルコキシから選択された置換分１個を
有していてよいベンゾイルでアＪ３Ｒ２はＣ０〜６−ア
ルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル
、フルオロ−０１〜４−アルキル、シアノ−００〜４−
アルキル、ヒドロキシ−Ｃエル４−アルキル、Ｃｌ〜４
−アルコキシ−Ｃ工〜４−　７　／ｌ／キル又ハｃ，，
〜４ーアルカノイルオキシ−Ｃ工〜４−アルキルであり
、Ｒ３は、ヒドロギシーＣ工〜４−アルキル、メルカプ
ト−０１〜４−アルキル、０１〜４−アルコキシ−Ｃ１
＋４−アルキル、Ｃ１＋４−アルキルチオ−Ｃ１〜４−
アルキル、Ｃ工〜４−アルキルスルフィニル−Ｃ１〜４
−アルキル、Ｃ１〜４−アルキルスルホニル−ＣＩ＋４
−アルキル、０１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１．
−４−　フルキル、Ｃ２〜４ーアルカノイルオキシー０
１〜４−アルキル、シアノ−Ｃ工〜４−アルキル、０３
〜４−アルケニルオキシ−Ｃ工〜４−アルキル又ハＣ３
〜４−アルキニルオキシ−〇ｌ〜４ーアルキルである〕
のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩が
得られる。

本明細書中で一般的用語「アルキル」には、＠鎖の及び
分枝鎖の双方のアルキル基が包含される。しかしながら
、個々のアルキル基、例えば「プロピル」は、特異的に
＠鎖のもののみを表わし、個々の分枝鎖アルキル基例え
ば「イソプロピ刈は、分枝したもののみを意味する。他
の一般的用語にも同様な規定が適用される。

前記定義の特定の１式の化合物が不斉炭素原子を有する
１個以上の置換分によって、光学活性又はラセミ形で存
在しうるかぎりにおいて、本発明は、活性成分のその定
義内に、５−ＬＯ阻害特性を有する任意の光学活性形又
はラセミ形を包含することは理解される。光学活性形の
合成は、文献に公知の有機化学の標準的技術により、例
えば光学活性出発物質からの合成又はラセミ形の分割に
より実権することができる。

同様に、５−ＬＯに対する阻害特性は、後記の標準実験
室法を用いて評価できる。

前記定義の１式の特定の化合物が互変異性の現象を示す
ことができ、例えばＱがオキソ又はヒドロキシ置換分を
有する１式の化合物及びここで表わされている任意の式
は可能な互変異性形の１個のみで表わすことができるの
で、本発明には、その定義において、５−ＬＯ阻害特性
を有する１式の化合物の任意の互変異性形が包含され、
式に示されている互変異性形のみに限定されるものでは
ないことは理解される。

前記の一般用語に関する好適なものは、次に示されるも
のを包含する。

Ｑが１個又は２個の窒素原子を有する６ｉ単環又は１０
員二環式ヘテロ環式基である場合の好適なものの例は、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
キノリル、イソキノリル、シンノニリル、キナゾリニル
、キノキサリニル、フタラジニル又はナフチリジンル又
はそれらの水素化誘導体例えば１，２−ジヒドロピリジ
ル又は１，２−ジヒドロキノリルである。ヘテロ環式基
は、任意の利用しうる窒素原子を介して結合していてよ
く、任意の利用しうる窒素原子を包含する任意の利用し
うる位置に貧換分を有していてよい。

Ｑが１個又は２個の窒素原子を有する１０＠の二環ヘテ
ロ環式基である場合には、Ｑは二環ヘテロ環式基の２個
の環の一方からのＡに結合していてよいことは明らかで
ある。

有利なＱの例は、次のものである：２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリ
ダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−
ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリル、６−キ
ノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、
１−イソキノリル、３−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、７−イソキノリル、６−シンノリル、６−シンノリ
ル、７−シンノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリ
ニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、２−キノ
キサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル
、１−フタラジニル、６−フタラジニル、１．５−ナフ
チリジン−２−イル、１．５−ナフチリジン−３−イル
、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリ
ジン−７−イル、１，７−ナフチリジン−６−イル、１
，７−ナフチリジン−６−イル、１，８−ナフチリジン
−３−イル、２，６−ナフチリジン−６−イル又は２゜
７−ナフチリジン−３−イル。

ＱＸＡｒ又はＲ１上に存在しつるハロゲン置換分の好適
な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。

Ｑ、Ａｒ又はＲ１上に存在しうるＣ工〜４−アルキル置
換分の好適なものの例は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、エチル、イソブチル又は８−エチルであ
る。

ＱＸＡｒ又はＲ１上に存在しうるＣ１〜４−アル：ｒ＊
シｆｉｔ換分の好適なものの例は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシである。

Ｑ又はＡｒ上に存在しつるフルオロ−０１〜４アルキル
置換分の好適なものの例は、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、
２，２．２−）！Ｊフルオロエチル又はペンタフルオロ
エチルである。

ＡがＣ工〜６−アルキレンである場合の好適な例は、メ
チレン、エチレン、エチリデン、トリｃ２５） メチレン、プロピリデン、テトラメチレン又はペンタメ
チレンであり、これがＣ，Ｓ〜６−アルケニレンである
例は、１−プロペニレン、２−メチルプロペ−１−エニ
レン、６−メチルプロペ−１−エニレン、１−７”テニ
レン又ハ２−　ｉ　テニレンであり、これがＣ３〜６−
アルキニレンである例は、１−プロピニレン、６−メチ
ルプロピ−１−イニレン、１−デチニレン又は２−ゾチ
ニレンである。

Ａ　、６ｆシクロ−０３〜６−フルキレンである場合の
好適な例は、シクロプロピリデン、１．２−シクロプロ
ぎレン、シクロペンチリチン、１゜２−シクロペンチレ
ン、シクロヘキシリチン又ｌｄｌ、４−シクロヘキシレ
ンである。

Ａｒがフェニレンである場合の好適な例は、１．３−フ
ェニレン又は１．４−フェニレンである。

Ａｒが６個１での窒素原子を有する６員ヘテロ環式基で
ある場合の好適な例は、ビリジレン、ピリミジニレン、
ピリダジニレン、ビラジニレン又は１．ろ、５−トリア
ジニレンである。Ａｒが３個までの窒素原子を有する６
員のヘテロ環式基である有利な例は、２．４−　２．５
−６．５−又は２，６−ピリシレン、２，４−２．５−
又は４，６−ピリミジニレン、３，５−又は６，６−ピ
リダジニレン又は２，５−又は２，６−ビラジニレンで
ある。

０１〜４−アルキルアミノの例：メチルアミン、エチル
アミノ、プロピルアミン及 びブチルアミノ； シー　（Ｃｚ〜、−アルキル）アミノの例；ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ及びジ プロピルアミノ； アミノ−０２〜４−アルコキシの例：２−アミノエトキ
シ、３−アミノプロピルシ 及び４−アミノブトキシ； Ｃ１〜４−アルキルアミノ− ０２〜４−アルコキシの例：２−メチルアミノア（２Ｂ
） ミノエトキシ、３−メチルアミノ プロポキシ及び２−エチルアミノ エトキシ： ジー（Ｃ１−４−アルキル） アミノ−０２〜４−アルコキ シの例：２−ジメチルアミノエトキシ、６−シメチルア
ミンプロボキシ及び２− ジエチルアミノエトキシ。

Ｑ上に存在しうる置換分の好適な例には次のものが包含
される： ヒドロキシ−０１〜４−アルキルの例：ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、 ２−ヒドロキシエチル、２−ヒド ロギシエチル及び６−ヒドロキシ プロピル； アミノ−０１〜４−アルキルの例ニアミノメチル、１−
アミノエチル、２−アミノヱ チル、２−アミノプロピル及び３ 一アミノプロピル； Ｃ工〜４−アルキルアミノ− ０１〜、−アルキルの例：メチルアミノメチル、２−メ
チルアミノエチル、３−メ チルアミノプロピル、エチルアミ ジエチル及び２−エチルアミノエ チル； ジー（Ｃｚ〜４−アルキル）アミノ− ０１〜４−アルキルの例ニジメチルアミンメチル、２−
ジメチルアミノエチル、６− シメチルアミノブロピル、クエチ ルアミノメチル及び２−ジエチル アミノエチル； フェニル−〇〇〜４−アルキルの例：ヘンジル、フェネ
チル及び３−フェニルプロ ピル。

Ａｒ上に存在しつる置換分の好適な例には次のものが包
含される： ０３〜４−アルケニルオキシの例：アリロキシ、メチル
プロΦシ、ゾテー２−エ ニルオキシ及びブチ−３−エニル オキシ； Ｃ□〜４−アルキルチオの例：メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロ ビルチオ及びエチルチオ； Ｃ０〜４−アルキルスルフィニルの例：メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、 プロピルスルホニル、イソフロピ シスルフィニル及びプチルスルフ イニル； ０１〜４−アルキルスルホニルの例：メチルスルホニル
、エチルスルホニル、フロ ビルスルホニル及びフチルスルホ ニル１ ０１〜４−アルコキシ力ルヴニルの例：エトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル 及びｔ−ブトキシカルビニル； Ｎ−（Ｃ工〜４−アルキル） カルバモイルの例二Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチ
ルカルバモイル及びＮ　− プロピルカルバモイル； Ｎ、Ｎ−ジー（０１〜４−アルキル）−ｆｊ　ルハモイ
ルＯ例：Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ　、　Ｎ
−ジエチルカルバ モイル： ０２〜４−アルカノイルアミノの例：アセタミド、プロ
ピオンアミド及びブチラミド； シアノ−Ｃエル４−アルコキシの例ニジアノメトキシ、
２−シアノエトキシ及び６ 一ジアツプロボキシ； カルバモイル−０１〜４−アルコキシの例：カルバモイ
ルメトキシ、２−カルバモ イルエトキシ及び６−カルパモイ ルブロボキシ； Ｃ１＋４−アルコキシ力ルヴニル Ｃ工〜４−アルコキシの例：メトキシカルビニルメトキ
シ、２−メトキシエル＆ニ ルエトキシ、エトキシ−カルボニ ルメトキシ及び２−エトキシ−力 ルホニルエトキシ。

Ｒ１又はＲ２がＣ１〜６−アルキルである場合の好適な
例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又
はヘキシルである。

Ｒ１カＣ５〜６−アルケニルである場合の好適な例は、
アリル、２−ブチニル又は３−ブテニルであり、これが
Ｃ３〜６−アルキニルの場合の例は、２−プロピニル又
は２−ブチニルである。

Ｒ１がＣ２〜４−アルカノイルである場合の好適な例は
、アセチル、プロピオニル又ハソチリルである。

Ｒ２がＣ２〜６−アルケニルである場合の好適な例ハ、
ビニル、アリル、２−ブチニル又は３−ブチニルであり
、これがＣ２〜６−アルキニルである場合の例は、エチ
ル、１−プロピニル、２−フロビニル、１−’チニル又
は２−ブチニルである。

Ｒ２又はＲ３がシアノ−Ｃ１〜４−アルキルである場合
の好適な例は、シアノメチル、２−シアノエチル又は３
−シアノプロピルである。

Ｒ２カフルオローＣニー４−アルキルである場合の好適
な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−フルオロエチル、２１２．２−）！Ｊ
フルオロエチル又はペンタフルオロエチルである。

Ｒ２又１ｄ　Ｒ３がヒドロキシ−０１〜４−アルキルで
ある場合の好適な例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプ
ロピル、２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシプ
ロピルであり、これが０１〜．−アルコキシ−Ｃ工〜４
−アルキルである場合の例は、メトキシメチル、１−メ
トキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシプロ
ピル、２−メトキシプロピル、６−メトキシプロピル、
エトキシメチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエ
チル、１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル又
は３−エトキシプロピルであり、これが０２〜４−アル
カノイルオキシ−Ｃ１〜４−アルキルである場合の例は
、アセトキシメチル、２−アセトキシエチル、６−アセ
トキシプロピル、プロピオニルオキシメチル、２−プロ
ピオニルオキシエチル又は３−プロピオニルオキシプロ
ビルである。

Ｒ３がメルカプ）　−Ｃ１〜４−アルキルである場合の
好適な例は、メルカプトメチル、１−メルカプトエチル
、２−メルカプトエチル、１−メルカプトプロピル、２
−メルカプトプロピル又は６−メルカプトプロピルであ
り、これが０１〜４−アルキルチオ−Ｃ工〜４−アルキ
ルである場合の例は、メチルチオメチル、１−メチルチ
オエチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオプロ
ピル、２−メチルチオプロピル、３−メチルチオプロぎ
ル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エ
チルチオエチル、１−エチルチオプロピル、２−エチル
チオプロピル又は３−エチルチオプロピルであり、これ
が０１〜４−アルキルスルフィニル−ｃ１＋４＋−アル
キルである場合の例は、メチルスルフィニルメチ）Ｌｔ
、１−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィ
ニルエチル、１−メチルスルフィニルフロビル、２−メ
チルスルフィニルプロピル又ハローメチルスルフィニル
プロピルであり、これがＣ工〜４−アルキルスルホニル
−Ｃ１〜４−アルキルである場合の例は、メチルスルホ
ニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、２−メチル
スルホニルエチル、１−メチルスルホニルプロピル、２
−メチルスルホニルプロピル又は３−メチルスルホニル
プロピルであり、これが０１〜４−アルコキシカルボニ
ル−０１＋４−アルキルである場合の例は、メトキシカ
ルブニルメチル、２−メトキシ力ルポニルエチル、エト
キシカルビニルメチル又ｆ１．２−エトキシカルぜニル
エチルでアリ、これが０３〜４−アルケニルオキシ−Ｃ
工〜４−アルキルである場合の例は、アリロキシメチル
、１−（７１Ｊロキシ）エチル、２−（７！７０キシ）
エチル又はメチルアリロキシメチルであり、これが０３
〜４−アルキニルオキシ−Ｃエル４アルキルである場合
の例は、２−プロピニルオキシメチル、１−（２−プロ
ピニルオキシ）エチル又１ｄ２−（２−プロピニルオキ
シ）エチルである。

充分に塩基性である本発明のヘテロ環式エーテルの好適
な薬物学的に昭容性の塩は、例えば、無機又は有機酸例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸
、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、
充分に酸性である本発明のヘテロ環式エーテル（例えば
カルボキシ基を有する本発明のヘテロ環式エーテル）の
好適な薬物学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩例えば
ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば
カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生
理学的に認容性のカチオン金生じる有機塩基との塩、例
えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン
、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキ
シエチル）アミンとの塩である。

本発明の特に新規な化合物の例は、式中次のものを表わ
す１式のヘテロ環式化合物：（ａｔ　　Ｑは非置換の又
はクロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ及び
トリフルオロメチルから選択された置換分１個を有して
いてよい２−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニ
ル、２−ピリミジニル又は２−ピラジニルであり、Ａ、
ＸＸＡｒ、ＲＩ　Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のもの
である； （ｂｌ　　Ｑは２−ピリジル又は６−ピリジルであり、
Ａ、Ｘ、ＡｒＸＲＩ　Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意の
ものである； （ＣＩ　　Ｑは、非置換の又はフルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、オキソ、シアノ、メチル、メトキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択された置換分１個又は２個を有し
ていてよい２−キノリル、３−キノリル、６−キノリル
、６−キノリル、７−キノリル、３−イソキノリル、３
−イソキノリル、７−イソキノリル、３−シンノリル、
２−キナゾリニル、６−キナゾリニル、２−キノキサリ
ニル、６−キノキサリニル、６−フタラジニル、１．７
−ｆ−］］＋リジンー３−イル１，７−ナフチリジン−
６−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル又は２，７
−ナフチリジン−３−イルであり、Ａ、ＸＸＡｒ、ＲＩ
　Ｒ”及びＲ３は前記定義の任意のものである； （ｄ、ｌ　　Ｑ　＋ｄ　、非置換の又はフルオロ、クロ
ロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−ジメチ
ルアミノエチル及びベンジルから選択されたｔ換分１個
、２個又は６個を有していてよい２−キノリル、６−キ
ノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、
６−イソキノリル、２−キナゾリニル、６−キナゾリニ
ル又は６−ギノキサリニルであり、ＡＸＸ、Ａｒ、ＲＩ
　Ｒ”及びＲ３は前記定義の任意のものである； （ｅｌ　　Ｑは非置換の又はフルオロ、クロロ、シアノ
、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択さ
れた１個又は２個の置換分を有していてよい１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−６−イル、１．２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−７−イル、６゜４−ジヒドロ
−４−オキソキナゾリン−６−イル、１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１７−ナフチリジン−３−イル又は１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−６
−イルであり、Ａ、ＸＸ　Ａｒ、Ｒ１Ｒ”又はＲ３は前
記定義の任意のものである；ｔｆｌ　　Ｑｕジメチルエ
チル、２−フルオロエチル、２−ジメチルアミノエチル
及びベンジルカラ選択された置換分１個を有し、フルオ
ロ及びクロロから選択された置換分を有していてもよい
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１
，２−ジヒドロ−２−オキシキノリンー５−イル、１，
２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イル又は１，
２−ジヒドロ−２−オギソキノリン−７−イルであり、
Ａ、ＸＸＡｒ、Ｒ１Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のも
のである； （ｇ）　　Ａハメチレン、エチレン、トリメチレン、１
−プロペニレン、２−メチルプロペ−１−エニレン又は
１−プロピニレンであり、ＱｌＸ、ＡｒＸＲ”、Ｒ２及
びＲ３は前記定義の任意のものである； （ｈｌ　　Ａｆｄメチレン、１−プロペニレン又は１−
プロピニレンであり、Ｑ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ”及びＲ
３は前記定義の任意のものである；（１）Ｘはオキシで
あり、Ｑ、　Ａ、　Ａｒ、　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記
定義の任意のものである：（ｊｌ　　Ａｒは非置換の又
はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メ
チル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メ
チルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリ
フルオロメチル、アセタミド、シアノメトキシ及びカル
バモイルメトキシから選択された置換分１個を有してい
てよい１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであ
り、０％　ＡＸＸ％　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定ＳＯ
任意のものである； （ｋｌ　　Ａｒは非置換の又はフルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、アミノ、メトキシ及びトリフルオロメチルから
選択された置換分１個又は２個を有していてよい１，３
−フェニレン又ハ１゜４−フエニレンテあり、０％　Ａ
％　Ｘ％　Ｒ１Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のもので
ある；（１）　　Ａｒは非置換の又はクロロ、メチル及
びメトキシから選択された置換分１個を有していてよい
２．４−　２．５−　３．５−又は２，３−ピリシレン
又は４，６−ビリミジレンであり、０％　Ａ　％　Ｘ　
ＸＲ’　　Ｒ２及びＲ３は前記定義の任意のものである
； ［ｍｌ　　Ａｒは３，５−ピリジレンであり、Ｑ％Ａ１
Ｘ、　Ｒ１、’Ｒ”及びＲ３は前記定義の任意のもので
ある； （ｎｌ　　ＲＩＵメチル、エチル、アリル又は２−プロ
ピニルであり、Ｑ、、Ａ、Ｘ、ＡｒＸＲ２及びＲ３は前
記定義の任意のものである； （ｏｌ　　Ｒ”　ハメチル、エチル、フロヒル、ヒニル
、エチニル、１−プロピニル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシメチル、メトキシメチル又はアセトキシメチル
であ’）、ＱＸＡ％　ＸＸＡｒ５Ｒ１及びＲ３は前記定
義の任意のものである；（ｐ）　　Ｒ２１’！、メチル
、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
メチル又はメトキシメチルテあυ、Ｑ、Ａ、ＸＸＡｒ、
Ｒ１及びＲ３は前記定義の任意のものである； （ｑｌ　　Ｒ２はメチル、エチル又はプロピルであυ、
Ｑ、Ａ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は前記定義の任意のも
のである； （ｒｌ　　Ｒ’ｌｄヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、メルカプトエチル、１
−メルカプトエチル、２−メルカプトエチル、メトキシ
メチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、エ
トキシメチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチ
ル、２−メチルチオエチル、メチルスルオニルメチル、
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル
、アセトキシメチル又はシアノメチルであ’）　、Ｑ　
％　ＡＸＸ　％　Ａｒ　％　Ｒ１及びＲ２は前記定義の
任意のものである；（ｓｌ　　Ｒ’はメトキシメチル、
１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、エトキシメ
チル、７１Ｊロキシメチル、１−（アリロキシ）エチル
、２−プロピニルオキシメチル又は１−（２−プロピニ
ルオキシ）エチルであり、ＱｌＡＸＸ、Ａｒ、Ｒ１及び
Ｒ２は、前記定義の任意のものである； 又はその薬物学的に認容性の塩である。

本発明の特別な化合物は、式中のＱが非置換ノ又ハフル
オロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、
プロピル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、
２−ジメチルアミノエチル及びベンジルから選択された
置換分１個、２個又は６個を有していてよいピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリル
、キナゾリニル又はキノキサリニルであり、Ａがメチレ
ン、１−プロペニレン又は１−プロぎニレンであり、Ｘ
がオキシであり、Ａｒが非置換の又はフルオロ、クロロ
、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びトリフルオロメチ
ルカラ選択された置換分１個又は２個を有していてよい
１．３−フ二二しン又１，４−フェニレンであ一す　Ｒ
１がメチル、エチル、アリル又は２−プロビニルであり
　Ｒ２がメチル、エチル又ハプロピルであり　Ｒ３がメ
トキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチ
ル、エトキシメチル、アリロキシメチル、１−（アリロ
キシ）エチル、２−プロピニルオキシメチル又ハ１−（
２−プロピニルオキシ）エチルでアル、１式のヘテロ環
式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩よシなる。

本発明のもう１つの特別な化合物は、式中のＱが非置換
の又はヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、フロビル
、２−フルオロエチル、２−ジメチルアミノエチル及び
ベンジルから選択された置換分１個又は２個を有してい
てよい２−ピリジル、３−ピリジル、２−キノリル、３
−キノリル、６−キノリル、７−キノリル又は６−キノ
キサリニルであり、Ａがメチレン、１−プロペニレン又
は１−プロピニレンであり、Ｘがオキシであ、ｊｌ＋、
Ａｒが非置換の又はフルオロ、クロロ、アミノ、メトキ
シ及びトリフルオロメチルから選択された置換分１個又
は２個を有していてよい１，６−フェニレン又は１．４
−フェニレンであるか又はＡｒが３，５−ピリジレンで
あり　Ｒ１がメチル、エチル又はアリルであり、Ｒ２が
メチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ３がメトキシメ
チル、２−メトキシエチル、アリロキシメチル又は２−
プロピニルオキシメチルである１式のヘテロ環式エーテ
ル又はその薬物学的に認容性の塩よりなる。

本発明のもう１つの特別な化合物は、式中のＱがメチル
、エチル、２−フルオロエチル、２−ジメチルアミノエ
チル及びベンジルから選択された置換分１個を有してお
り、フルオロ及びクロロから選択された置換分１個を有
していてもよい、１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリ
ン−３−イル、１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン
−５−イル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−
６−イル又は１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−
７−イルであり、Ａがメチレン、１−プロペニレン又は
１−プロピニレンであり、Ｘがオキシであり、Ａｒが非
置換の又はフルオロ、クロロ、アミン、メトキシ及びト
リフルオロメチルから選択された置換分１個又は２個を
有していてよい１，３−フェニレン又１ｄｌ、４−フ二
二レンであるか又ハＡｒが３，５−ピリジレンであり　
Ｒ１がメチル、ｘ−ｙ−ル又はアリルであυ　Ｒ２がメ
チル、エチル又はプロピルであり、Ｒ３がメトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、アリロキシメチル又は２−プ
ロピニルオキシメチルである、１式のヘテロ環式エーテ
ル又はその薬物学的に認容性の塩よシなる。

本発明の有利な化合物は、式中のＱが２−ピリジル、１
．２−ジヒドロ−１−メチシース−オキソキノリン−３
−イル、２−キノリル、３−キノリル、１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−３−イル、３−イソキノリル
又は６−キノキサリニルであり、Ａがメチレン又は１−
プロピニレンであり、Ａｒが１．３−フェニレン又は５
−フルオロ−１，３−フェニレンであり　Ｒ１がメチル
であり、Ｒ２がメチル、エチル又はメトキシメチルであ
り、Ｒ３がヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メト
キシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、メ
チルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチ
オエチル、アセトキシメチル又はシアノメチルである、
１式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の
塩よりなる。

本発明のもう１つの有利な化合物は、式中のＱが６−キ
ノキサリニルであるか又はＱがメチル及びエチルから選
択された置換分１個を有する１、２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリン−６−イル又は１．２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリン−６−イルであり、Ａがメチレンであり、
Ｘがオキシであり、Ａｒが非置換の又は１個のフルオロ
置換分を有していてもよい１．３−フェニレンであり　
Ｒ１がメチル、エチル又はアリルであり、Ｒ２がメチル
又はエチルでアリ、Ｒ３がメトキシメチル、アリロキシ
メチル又ハ２−プロピニルオキシメチルである、１式の
ヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩より
なる。

殊に有利な本発明の化合物には、例えば１式の次のヘテ
ロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩が包含さ
れる二 ２−メトキシ−２−〔３−（３−（２−ピリジル）プロ
１ニー２−（ソー１−イルオキシ）フェニルコテチー１
−１ルメチルエーテル、２−〔５−フルオロ−３−（１
，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３
−イルメトキシ）フェニル）−２−メトキシブチ−１−
イルメチルエーテル及びアリル２−アリロキシ−２−〔
５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル〕ブ
チ−１−イルエーテル。

１式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の
塩よりなる本発明の化合物は、構造的に関連のある化合
物の製造に適用される公知の任意の方法で製造すること
ができる。このような方法は、本発明のもう１つの態様
であり、後の代表的実施例で説明するが、他にことわシ
のないかぎり、０％　Ａ％　Ｘ％　Ａｒ、　Ｒ１，Ｒ”
及びＲ３は前記定義の任意のものである。

（ａｌ　　適当な試薬の存在で、１式；の化合物を式：
　Ｑ−Ａ−Ｚの化合物でアルキル化する（こ０でＺは離
脱しうる基であり、０％　八ｒ１ＲＩ　　Ｒ２又はＲ３
中にアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカルボキ
シ基が存在する場合には、任意のアミノ、アルキルアミ
ノ又はカルボキシ基は慣用の保祷基で保護されており、
任意のヒドロキシ基は慣用の保障基で１呆曝されていて
よいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている必要は
ない）； その後、Ｑ　ＸＡｒ　−、Ｒ’　　Ｒ２又はＲ３中の不
所望の保霞基は慣用法で除去する。

好適な離脱しうる基Ｚば、例えばハロｒノ、スルホニル
オキシ又はヒドロキシ基例えばクロロ、ブロモ、ヨード
、メタンスルホニルオキシ又バドルエン−ｐ−スルホフ
ェニルオギシ基で（関） ある。

Ｚ　ｄｉハロデノ、スルホニルオキシ基である場合のア
ルキル化反応に好適な試薬は、例えば適当な塩基例えば
アルカリ金属又はアルカリ土類合鴨の炭酸塩、水酸化物
又は水素化物例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム
又は水素化カリウムである。このアルキル化反応は、適
当な不活性溶剤又は稀釈剤例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、１゜２−ジメトキシエタン又はテ
トラヒドロフラン中で、例えば−１０〜１５０°Ｃの範
囲の温度有利に室温又はその付近の温度で実施するのが
有利である。

Ｚがヒドロキシ基である場合のアルキル化反応に好適な
試薬は、例えば、式：　Ｑ−Ａ−ＯＨの化合物を、トリ
アリールホスフィンの存在でジ−Ｃエル４−アルキルア
ゾジカルボキシレートと、例えばトリフェニルホスフィ
ンの存在でジエチルアゾジカルぜキシレートと反応させ
る際に得られる試薬である。このアルキル化反応は、適
当な不活性溶剤又は稀釈剤例えばアセトン、１２−ジメ
トキシエタン又はテトラヒドロフランの存在で、例えば
１０〜８０℃の範囲の温度で、有利に室温又はその付近
の温度で実施するのか有利である。

アミノ又はアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、
例えばアシル基例えば０１〜４−アルカノイル基（殊に
アセチル）、Ｃ１〜４−アルコキシカルホニル基（殊に
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブト
キシカルボニル）、アリールメトキシカルざニル基（殊
ニペンジルオキシ力ルボニル）又はアロイル基（殊にベ
ンゾイル）である。前記保護基の脱保護条件は、保護基
の選択に応じて必然的に変動する。

従って、例えばアシル基例えばアルカノイル、アルコキ
シカルがニル又はアロイル基は、側光ば適当な塩基例え
ばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム又は水酸
化ナトリウムを用いる加水分解により除去することがで
きる。アシル基例えばｔ−ブトキシカルぜニル基は、例
えば、適当な酸例えば塩酸、硫酸又は燐酸又はトリフル
オロ酢酸での処置によシ除去することもでき、アリール
メトキシカルボニル基側光ばベンジルオキシカルボニル
基は、従えば触媒例えばパラジウム−木炭上での水素添
加によシ除去することもできる。

カル？キシ基に対する好適な保護基は、例えハエステル
化基例えばＣ工〜、−アルキル基（殊にメチル又はエチ
ル）又はアリールメチル基（殊にベンジル）である。前
記保護基に対する脱保膿条件は、必然的に、保護基の選
択に応じて変動する。従って、例えばエステル化基例え
ばアルキル又はアリールメチル基は、例えば適当な塩基
例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム又は
水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去すること
ができる。エステル化基例えばアリールメチル基は、例
えば、触媒例えばパラジウム−木炭上での水素添加によ
シ除去することもできる。

ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えばアシル基
例えばＣ１〜４−アルカノイル基（殊にアセチル）、ア
ロイル基（殊にベンゾイル）又はアリールメチル基（殊
にベンジル）である。

前記保護基に対する脱保護条件は、必然的に保護基の選
択に応じて変動する。従って、例えば、アシル基例えば
アルカノイル又はアロイル基は、適当な塩基例えばアル
カリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム又は水酸化ナト
リウムを用いる加水分解により除去することができる。

アリールメチル基例えばベンジル基は、例えば触媒例え
ばパラジウム−木炭上での水素添加により除去すること
もできる。

■式の出発物質は、有機化学の標準的方法により得るこ
とができる。このような出発物質の例の製造は、説明の
目的で示されている付随の実施例に記載されているが、
本発明はこれのみに限定されるものではない。他の必要
な出発物質は、記載の類似法で又は有機化学者の通常の
技術水憩内の変形によって得られる。従って、■式の出
発物質は、例えば■式： Ｒ１ 〔式中Ｒ４は保護基であり、Ｘ、Ａｒ、ＲＩＸＲ”及び
Ｒ３は前記定義を有する〕の保護されたヘテロ環式エー
テルの脱保護によシ得ることができる。

好適な保護基Ｒ′は、例えば、アリールメチル基（殊に
ベンジル）、トリーＣエル４−アルキルシリル基（殊に
トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル）、ア
リールジ−Ｃエル４−アルキルシリル基（殊にジメチル
フェニルシリル）、Ｃ工〜４−アルキル基（殊にメチル
）、Ｃ工〜４−アルコキシメチル基（殊にメトキシメチ
ル）又はテトラヒドロピラニル基（殊にテトラヒドロビ
ラン−２−イル）である。前記保挿基の脱保護条件は、
必然的に保護基の選択に応じて変る。従って、例えば、
アリールメチル基例えばベンジル基は、例えば触媒例え
ばパラジウム−木炭上での水素添加により除去すること
ができる。トリアルキルシリル又は了り−ルジアルキル
シリル基例えばｔ−ブチルジメチルシリル又はジメチル
フェニルシリル基は、例えば適当な酸例えば塩酸、硫酸
、燐酸又はトリフルオロ酢酸を用いるか又はアルカリ金
属又はアンモニウムフルオリド例えば弗化ナトリウム又
は有利にテトラエチルアンモニウムフルオリドでの処理
によシ除去することもできる。アルキル基は、例、ｔ　
ハ、アルカリ金属０１〜４−アルキルスルファイド例え
ばナトリウムチオエトキシドでの処理によシ、又は例え
ばアルカリ金属ジアリールホスファイト例えばリチウム
ジフェニルホスファイトでの処理により、又は例えばホ
ウ素又はアルミニウムトリハライド例えば三臭化ホウ素
での処理によシ除去することもできる。０１〜４−アル
コキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基は、例えば
、適当な酸例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸での処理に
よって除去することもできる。

保護基Ｒ４は、例えば除去できる）　！ｊ　−Ｃ１〜４
−アルキルシリル基であってよく、Ａｒ　、　ＲＩＲ２
又ハＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、カルボキ
シ又はヒドロキシ基に対する保稀基は保留される。

■式の保■された出発物質は、付随の非限定的実栴例で
説明されているような有機化学の標準的方法により得る
ことができる。従って、例えハ式：　Ｒ’−Ａｒ−ＣＨ
（ＯＨ）−Ｒ’　（ＣＣテＲ’　ハ前記のような保護基
である）のアルコールは、式：Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯ
のアルデヒドと式：　Ｒ３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚ　（こ
こでＲ３は前記定義のものを表わし、Ｍは金属例えばリ
チウム、マグネシウム又は亜鉛であり、Ｚはハロｒ）基
例えばクロロ、ブロモ又はヨードであり、但し、八ｒ又
はＲ３中のアミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基は
慣用の保護基で保護されている）の有機金属化合物との
反応によシ得ることができる。この反応は、例えば適当
な溶剤又は稀釈剤例えばエーテル（例えばテトラヒドロ
フラン、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジエチルエーテ
ル）中で、側光ば一１００〜５０℃（殊に−８０〜３０
　’Ｃ’）の範囲の温度で実権することができる。

式：　Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ３の２級アル
コールを酸化して式：　Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ３の
ケト７ｆ生じることができる。特に好適な酸化剤は、例
えば、２級アルコールを酸化してケトンにする文献に公
知の任意の試薬例えば二酸化マンガン、三酸化クロムピ
リジン錯体、２．６−ジクロロ−５，３−ジシアノ−１
，４−ベンゾキノン（以後こし’ｉ　ＤＤＱと称する）
、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル及びトリエチ
ルアミンの混合物、無水酢酸とミオメチルスルホキシド
との混合物又はジメチルスルホキシドとジアルキルカル
ボジイミド例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ざジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミドとの混合物である。

■式： 〔式中Ｒ４は前記定義を有する〕の３級アルコールは、
ケトン：　Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ３と式：　Ｒ２−
Ｍ−Ｚ（ここでＭは金属例えばマグネシウムであり、Ｚ
はハロｒン側光ばクロロ、テロモ又はヨードである）と
の反応（但しＡｒ、Ｒ２又はＲ３中のアミノ、アルキル
アミノ又はヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されてい
る）により得ることができる。この反応は、適当な溶剤
又は稀釈剤例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン
、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジエチルエーテル）中
で、例えば−６０〜１００°Ｃ（殊に室温〜８０℃）の
範囲の温度で実施することができる。

■式の６坂アルコールは、式Ｓ　Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−ＣＨ
Ｏのアルデヒドから、基Ｒ３及びＲ２の導入の順序の逆
転により得られることが認められる。従って、式：　Ｒ
’−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒドをまず、式：Ｒ”−
Ｍ−Ｚの有機金属化合物で処理し、こうして得た生成物
を、前記のような適当な酸化剤を用いて酸化し、生じる
ケトンを有機金属化合物Ｒ３−Ｍ又はＲ”−Ｍ−Ｚで処
理して■式の化合物を生ぜしめる（但し、ＡｒＸＲ”又
はＲ３中の任意のアミン、アルキルアミノ又はヒドロキ
シ基は慣用の保護基により保護する）ことができる。

式中のＲ４が前記定義を有する■式の保護された出発物
質は、■式の３級アルコールヲ、前記のような適当な塩
基の存在で、式：Ｒ１−Ｚ（ここでＺはヒドロキシ以外
の前記定義のような離脱しつる基である）のアルキル化
剤を用いてアルキル化（但しＡｒＸＲ”又はＲ３中のア
ミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基は慣用の保護基
で保護する）することにより得ることができる。

■式の３級アルコール出発物質は、式：Ｒ’−Ｘ−Ａｒ
−Ｚ　（Ｃ，コテＲ’は前記定義ヲ有し、２は前記定義
のハロビンであり、かつＡｒ中のアミン、アルキルアミ
ノ又はヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されている）
の化合物を式：Ｒ５−Ｍ　（ここでＲ５はＣ工〜６−ア
ルキル基例えばブチルであり、Ｍは金属例えばリチウム
である）の有機金属化合物と反応させて、式：　Ｒ’−
Ｘ−Ａｒ−Ｍの有機金属化合物を生ぜしめるか又は、金
属例えばマグネシウムと反応させて式Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−
Ｍ−Ｚの有機金属を生ぜしめ、その後、これら有機金属
化合物の一方を式：　Ｒ”−Ｃｏ−Ｒ３（ここでＲ２及
びＲ３は前記定義を有し、Ｒ２及びＲ３中の任意の又は
ヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されている）のケト
ンと反応させることによって得ることもできる。

前記の弐Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ３のケトンは、弐Ｒ
’−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒドの相応する反応に関
する前記定義の条件を用いる式：　Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−Ｏ
Ｎのニトリルと弐Ｒ３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属
化合物との反応により得ることもできる。

ｔｂｌ　　前記定義のような適当な塩基の存在で、７式
８　　　　　０Ｈ の化合物を式Ｒ１−Ｚ　（ここでＢ、ｌ及び２は前記定
義を有する）の化合物でアルキル化しく但しＱｌＸ、Ａ
ｒＸＲ２又はＲ３中にアミノ、イミノ、アルキルアミノ
、ヒドロキシ又はカル？キシ基が存在する場合には、ア
ミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカルが
キシの任意のものは慣用の保鏝基で保護する）：その後
、ＱｌＸｌＡｒ、Ｒ”又はＲ３中の不所望の保護基を慣
用法で除去する。

７式の出発物質は有機化学の標準的方法で得ることがで
きる。このような出発物質の例の製造は、説明の目的で
のみ提供されている付１舟の非限定的実施例に記載され
ている。他の必要な出発物質は、記載の類似方法で又は
有機化学者の通常の知識の変形法により得ることができ
る。

従って、７式の３級アルコール出発物質は、例えば、前
記の条件を用いて、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯの
アルデヒドと式：　Ｒ３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚ　（前記
定義を有する）の有機金属化合物との反応により、式：
　ｑ−Ａ−ｘ−Ａｒ−ａＨ（ｏＨ）−Ｒ３の２級アルコ
ールヲ生せしめ、Ｑ％　Ｘ％　Ａｒ又はＲ３中のアミノ
、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ
基金慣用の保護基で保護することを前提として、得るこ
とができる。こうして得られた生成物を、前記定義のよ
うな適当な酸化剤を用いて酸化して式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−
Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ３のケトンを生ぜしめ、これを、前記定
義を有し　Ｒ２中のヒドロキシ基が慣用の保護基で保噌
された式Ｒ２−Ｍ−Ｚの有機金属化合物で、前記の条件
を用いて処理して、７式のＰｆｒ望６級アルコール出発
物質を生せしめることができる。

７式の６級アルコールは、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−塁
のアルデヒドから、基Ｒ３及びＲ２の導入の順序の逆転
により、即ち式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデ
ヒドと式：　Ｒ２−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させ
、２級アルコールの酸化により式；Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−
Ｃｏ−Ｒ２のケトンを生ぜしめ、このケトンと式：　Ｒ
３−Ｍ又はＲ’　−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させ
る、（但しＱ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ２又はＲ３中のアミノ、イ
ミノ、アルキルアミノ、カルボ（品） キシ又はヒドロキシ基を慣用の保護基で保護する）こと
により得ることができるが認められる。

式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ２のケトン中間体は
、例えば前記定義のような適当な塩基の存在で、式：Ｈ
−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ”のケトンを式：　Ｑ−Ａ−Ｚ　
（ここでＺは前記定義のような離脱しうる基である）の
化合物を用いるアルキル化（但し、ＱＸＡｒ又はＲ２中
のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ
基を慣用の保護基で保護する）によって得ることもでき
る。

式：　ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒド出発物４
にハ、例えば、前記定義のような適当な塩基の存在で、
式：　Ｈ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒドを、式Ｑ−Ａ
−Ｚ　（ここで２はヒドロキシ基外の前８ｅ定義のよう
な離脱しつる基である）の化合物を用いるアルキル化（
但し、Ｑ又はＡｒ中の任意のアミノ、アルキルアミノ、
カルボキシ又はヒドロキシ基を慣用の保護基で保護する
）によシ得ることができる。

７式の６級アルコール出発物Ｗは、例えば、式：　Ｑ、
−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ２Ｒ６（ここでＲ６はｃ１＋４−
アルキル基例えばメチル又はエチルである）のエステル
と式：　Ｒ３−Ｍ又はＲ”−Ｍ−Ｚ　（前記定義を有す
る）の有機金属化合物とを、かつ、式：Ｒ’−Ｘ−Ａｒ
−ＣＨＯのアルデヒドの相応する反応のための前記定義
の条件を使用して、かつＱＸＸｌＡｒ又はＲ３中の任意
のアミノ、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシ又はヒ
ドロキシ基を慣用の保護基で保ｄφすることを前提とし
て反応させることにより、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃ
ｏ−Ｒ”のケトンを生ぜしめることによって得ることも
できる。

こうして得られた生成物を前記定義を有する式二Ｒ”　
−Ｍ−Ｚの有機金属化合物で、かつ前記定義の条件を用
いて処理して、７式の所望３級アルコル出発物質を牛せ
しめることができる。

７式の３級アルコールは、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃ
ｏ２Ｒ’のエステルから、基Ｒ３及びＲ２の導入の順序
の逆転により、即ち、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ２
Ｒ’のエステルと式：　Ｒ”−Ｍ−Ｚの有機金属化合物
との反応により式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ２の
ケトンを生ぜしめ、かつこのケトンと式：　Ｒ３−Ｍ又
はＲ”−Ｍ−Ｚの有機金属化合物との反応により（但し
、０％ＸＸＡｒ、Ｒ２又はＲ３中の任意のアミノ、イミ
ノ、アルキルアミノ、カルがキシ又はヒドロキシ基を慣
用の保護基で保護することを前提として）得ることがで
きることが認められる。

式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＯ２Ｒ６のエステル出発物
質は、例えば、前記定義のような適当な塩基の存在で、
式：　Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ２Ｒ’　（こＣでＲ５は前記
定義ヲ有する）のエステルを式：　０−Ａ−Ｚ　（ここ
で２はＯＨ以外の前記定義の離脱しつる基である）の化
合物でアシル化（Ｑ又はＡｒ中の任意のアミノ、アルキ
ルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ基を頃用の保護基
で保護することを前提として）することにより得ること
ができる。

式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃｏ−Ｒ’のケトンは、式：
Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨのニトリルと式Ｒ”−Ｍ又はＲ
”−Ｍ−Ｚの有機金属化合物との反応により、式：Ｒ’
−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒドの相応する反応のだめ
の前記条件を用いて得ることもできる。

Ｖ式の３級アルコール出発物質は、例えば、適当な塩基
の存在で、式ＨＸ−Ａｒ−Ｚ　（ここでＡｒは前記定義
を有し、２は前記定義のようがハロダンである）の化合
物を、式：　Ｑ−Ａ−Ｚ　（ここでＱＸＡ及び２は前記
定義を有する）の化合物でアルキル化（Ｑ又はＡｒ中の
任意のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロ
キシ基は慣用の保護基で保護する）して、式：　Ｑ−Ａ
−Ｘ−Ａｒ−Ｚの化合物を生ぜしめることによって得る
こともできる。式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｚの化合物は
、適当な塩基の存在で、式：　０．−Ａ−ＡＨ（ここで
ＱＸＡ及び又は前記定義を有する）の化合物を式；Ｚ−
Ａｒ−Ｚ　（ここで２及びＡｒは前記定義を有する）の
化合物を用いてアルキル化することによって得ることも
できる。こうして得られた生成物を、式：　Ｒ５−Ｍ　
（ここでＲ５は０１〜６−アルキル基例えばブチルであ
り、Ｍは金搗例えばリチウムである）の有機金属化合物
で処理して式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｍの有機金属化合
物を生せしめるか、又は金属例えばマグネシウムで処理
して式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｍ−Ｚの有機金属化合物
音生せしめることができる。

この有機金属化合物を、式Ｒ２−Ｃｏ−Ｒ３（ＸＸＲ２
又はＲ３中の任意のイミノ又はヒドロキシ基は慣用の保
護基で保護されている）のケトンと反応させて、所望の
Ｖ式の３級アルコール出発物質を生せしめることもでき
る。

＋Ｃ１式中のＡが０３〜６−アルキニレン基である１式
の化合物を製造するために、適当な有機金属触媒の存在
で、式：　Ｑ−Ｚ　（ここでＱは前記定義を有し、２は
ハロダン例えばヨードである）のヘテロ環式化合物を■
式： 〔式中Ａ１は０１〜４−アルキレンであり、Ｘ１ＡｒＸ
ＲＩ　Ｒ２及びＲ３は前記定義を有する〕のエチニル化
合物とカップリングさせる。

好適な有機金属触媒は、例えば、このようなカップリン
グ反応のための文献に公知の任意の試薬である。従って
、例えば、好適な試薬は、例エバビス（トリフェニルホ
スフィ２）パラジウムクロリド又はテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム及びノ・ロデン化鋼例え
ば沃化銅を混合する際に形成される。このカップリング
は、一般に、適当な不活性溶剤又は稀釈剤例えばアセト
ニトリル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン又はテ
トラヒドロフラン中で、例えば１０〜８０℃の範囲の温
度有利に７０℃又はその付近で、適当な塩基例えば）　
ＩＪ　−ｃ１〜４−アルキルアミン例えばトリエチルア
ミン又は環状アミン例えばピペリジンの存在で、実施さ
れる。

出発物質として使用される■式のエチニル化合物は、例
えば適当な塩基の存在で、■式の化合物（ここでＸ、Ａ
ｒ、ＲＩ　Ｒ２及びＲ３は前記定義を有する）′（ｆ−
式：　）（Ｃ＝Ｃ！−Ａ”Ｚ　（ここでＡ１は前記定義
を有し、２は〕・口ｒンである）のアルキル化剤を用い
てアルキル化（但し、Ａｒ。

Ｒ１、Ｒ２又はＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ
、カルボキシ又はヒドロキシ基は慣用の保稀基で保護す
る）することにより得ることができる。

ｆｄｌ　　式中のＡｒがアルキルスルフィニル又はアル
キルスルホニル置換分１個を有し、Ｘがスルフィニル又
はスルホニル基であるか又はＲ３カアルキルスルフイニ
ルアルキル又はアルキルスルホニルアルキル基である、
１式の化合物を製造するため、式中のＡｒがフルキルチ
オ＃換分１個を有し、Ｘがチオ基であるか又はＲ３がア
ルキルチオアルキル基である１式の化合物を酸化する。

好適な酸化剤は、例えば、チオ全酸化してスルフィニル
及び／又はスルホニルにするための文献公知の任意の試
薬例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキ
シ安息香酸又はペルオキシ酢ＷＲ）、アルカリ金鳴ペル
オキシスルフェート（例、ｔばカリウムペルオキシモノ
スルフェート）、三酸化クロム又は白金存在下の酸素が
スである。この酸化は、一般に、できるだけ温和な条件
下で、過料酸化及び他の官能基の類１謁をさけるために
、必要な化学量論的量の酸化剤を用いて実施される。一
般に、この反応は、適当な溶剤又は啼釈剤例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン
又はｔ−ブチルメチルエーテルの存在で、例えば室温付
近即ち１５〜６５℃の温度で実施される。

スルフィニル基を有する化合物が必要な場合には、より
温和な酸化剤例えば過沃素酸す）　ＩＪウム゛又は同カ
リウムを、有利に極性溶剤例えば酢酸又はエタノール中
で、使用することもできる。

スルホニル基１個を有する１式の化合物が必要な場合に
は、これは、相応するスルフィニル化合物、同様に相応
するチオ化合物の酸化により得ることもできる。

（ｅｌ　　ｔＳ中のＡｒがアルカノイルアミノ置換分１
個を有する１式の化合物を製造するために、式中のＡｒ
がアミノ置換分１個を有する１式の化合物をアシル化す
る。

好適なアシル化剤は、例えば、アミノをアシル化してア
シルアミノにするための文献公知の試薬例えばアシルハ
ライド例えば適当な塩基の存在下での０２〜６−アルカ
ノイルクロリド又は同プロミド又は、アルカノイック酸
混合無水物例えば適当な塩基の存在下でアルカノイック
酸トＣ工〜４−アルコキシカルボニルハライドとの反応
によシ形成される混合物である。一般に、この反応は、
適当な溶剤又は稀釈剤例えば塩化メチレン、アセトン、
テトラヒドロフラン又はｔ−ブチルメチルエーテル中で
、かつ、例えば室温又はその付近の温度即ち１５〜３５
　’Ｏの範囲の温度で実施する。必要な場合の好適な塩
基は、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カ
リウム又はアルカリ金属カルボヤシレート例えば酢酸す
）　＋１ウムである。

ｆｆｌ　　式中のＨｌが前記定義の＃換分１個を有して
いても工いアルカノイル又はベンゾイルである１式の化
合物を製造するため、式中のＲ１が水素である１式の化
合物をアシル化する。

式中のＲ１がアルカノイルである１式の化合物を製造す
るため、アシル化反応を、例えば前定義のような適当な
アシル化剤を用いて実施することができる。式中のＲ１
が置換分を有していてもよいベンゾイルである１式の化
合物を製造するため、このアシル化を、例えばベンゾイ
ルハライド例えば塩化ベンゾイル又は臭化ベンゾイルを
用いて、前記定義のような適当な塩基の存在で実施する
ことができる。

ｔｇｌ　　式中のＡがアルケニレンであり　Ｒ１又はＲ
２がアルケニルである１式の化合物を製造するため、式
中のＡがアルキニレンであるか又はＲ１又はＲ２がアル
キニルである相応する化合物を還元する。

一般に、アルキニル又はアルキニレン基の還元のために
文献中で標準的である条件が使用される。従って、例え
ば、この還元は、不活性溶剤又は稀釈剤中のアルキニル
又はアルキニレン化合物の溶液を、適当な金属触媒の存
在で水素化することにより実施することができる。好適
な不活性溶剤は例えばアルコール例えばメタノール又は
エタノール又はエーテル例えばテトラヒドロフラン又は
ｔ−ブチルメチルエーテルである。好適な金属触媒は、
例えば、不活性担体例えば木炭又は硫酸バリウム上のパ
ラジウム又は白金である。

実質的にアルキニル又はアルキニレン基の過還元によシ
、それぞれアルキル又はアルキレン基になるのをさける
ために、パラジウム−硫酸バリウム触媒を使用するのが
有利である。この反応は、一般に、室温又はその付近の
温度即ち１５〜３５℃の範囲の温度で実施する。

この還元は、不活性溶剤又は稀釈剤中のアルキニル又は
アルキニレン化合物の溶液を適当な混合物例えば有機金
属水素化物例えばジーＣ１〜６−アルキルアルミニウム
ヒドリド例えばジインブチルアルミニウムヒドリドとア
ルキル金属例エバＣ，〜４−アルキルリチウム例えばメ
チルリチウムとの１＝１−混合物で処理することにより
実施することもできる。好適な不活性溶剤又は稀釈剤は
、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はｔ
−ブチルメチルエーテルであり、一般に、この反応は、
例えば−２５℃〜室温の範囲（殊に一１０〜１０℃）の
温度で実施する。

ｔｈｌ　　式中のＱが利用しうる窒素原子上にアルキル
又は置換アルキル置換分１個を有するか又はＡｒがアル
コキシ又は置換アルコキシ置換分１個を有する１式の化
合物を製造するために、式中のＱが前記の利用しうる窒
素原子上に水素原子１個を有するか又はＡｒがヒドロキ
シ蓋換分１個を有する１式の化合物をアルキル化する。

好適なアルキル化剤は、例えば、利用しうる窒素原子又
はヒドロキシのアルキル化によりアルコキシ又は置換ア
ルコキシにするために文献公知の任意の試薬例えば適当
な塩基の存在下でのアルキル又は置換アルキルハライド
例えばＣ工〜６−アルキルクロリド、同ゾロミド又はヨ
ーシト又は置換０１〜４−アルキルクロリド、同プロミ
ド又は同ヨーシトである。アルキル化反応のための好適
な塩基は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
炭酸塩、水酸化物又は水素化物例えば炭酸す）　ＩＪウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。Ｃのア
ルキル化反応は、適当な不活性溶剤又は稀釈剤例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン、１．２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロ
フラン中で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度有利に
室温又はその付近の温度で実施するのが有利である。

（１）　　式中のＱ又はＡｒがアミノ置換分１個を有す
る１式の化合物を製造するため、式中のＱ又はＡｒがニ
トロ置換分１個を有する１式の化合物を還元する。

好適な還元剤は、例えばニトロ基を還元してアミノ基に
するための文献公知の任意の試薬である。従って、例え
ば、猾元は、不活性溶剤又は稀釈剤中のニトロ化合物の
溶液に、適当な金属触媒例えば微細白金金属（その場で
酸化白金の還元により入手）の存在下で、水素添加する
ことにより実施できる。

好適な不活性溶剤又は稀釈剤は、例えばアルコール例え
ばメタノール、エタノール又はインプロパツール又はエ
ーテル例えばテトラヒドロフランである。

史に好適な還元剤は、例えば活性化された金属例えば活
性化鉄（秩粉末を酸例えば塩酸の稀溶液で洗浄して製造
）である。従って、例えば、この還元は、ニトロ化合物
と活性化金属との混合物を適当な溶剤又は稀釈剤例えば
水とアルコール例えばメタノール又はエタノールとの混
合物中で、例えば５０〜１５０℃の範囲殊に７０℃又は
その付近の温度に加熱することによシ実施することがで
きる。

１式の新規化合物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合
には、これは、例えば、前記化合物を、慣用法を用いて
、適当な酸又は塩基と反応させることにより得ることが
できる。１式の化金物の光学活性形が必要である場合に
は、これは、前記の１方法ケ、光学活性出発物質を用い
て、付随の非限定的実施例に示すように実施するか又は
、慣用法金用いて前記化合物のラセミ形を分割すること
によシ得ることができる。

ここで定義されている多くの中間体は新規であり、例え
ばＶ式のもの及びこれらは本発明のもう１つの態様を提
供する。

前記のように、１式のヘテロ環式エーテルは、酵素５−
ＬＯの阻害剤である。この阻害の作用は、次の標準的方
法の１以上を用いて示すことができる： ａ）モルモット好中性色素から単離された５−ＬＯを用
い、Ｄ、アハロニイ（ＡｈａｒＯｎ’ｙ　）及びＲ，Ｔ
、、スティン（８ｔｅｉｎ　）　（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ。

１９８６．２＜Ｓｌ　（２５）、１１５１２〜１１５１
９）による記載によるように細胞不含系中で試験化合物
の阻害特性を評価する試験管内分光光度測定酵素検定系
。この試験は、細胞外環境での可溶性５−’ＬＯに対す
る固有の阻害特性の測定を（７Ｂ） する。

ｂ）　　試Ｍ化合物をカルシウムイオノフォールＡ２３
１８７での攻撃の前にヘパリン処理されたヒト血液と共
にインキュベートし、次いで、カレイ及びフォルダール
によ如記載された特異的ラジオイム／アッセイを用いて
ＬＴＢ４のｉを検定することによる５−ＬＯ上の阻害作
用を間接的に測定することよりなる試験管内検定系（Ｆ
。

Ｃａｒｅｙ　ａｎｄ　Ｒ，Ａ、　Ｆｏｒｄｅｒ、　Ｂｒ
１ｔ、　、Ｔ、　Ｐｈａｒｗａｃｏｌ。

１９８５．８４．６４頁）、これはヤング（Ｙｏｕｎｇ
　）等の方法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅ　１９８
３．２６　（４）　）を用いて形成された蛋白質−ＬＴ
Ｂ４接合体の使用を包含する。酵素シクロオキシｒナー
ゼ（これは、アラキドン酸に関する二者択一的代謝通路
内に包含されており、プロスタグランジン−トロンボキ
サン及び関連代謝生成物を生じさせる）に対する試験化
合物の作用は、同時に、カレイ及びフォルｉ−（前記）
によシ記載すれたトロンボキサンＢ２　（ＴｘＢ２　）
に関する特異的ラジオイムアッセイを用いて測定するこ
とができる。この試験は、血液細胞及び蛋白質の存在に
おける５−ＬＯ及びシクロオキシｒナーゼに対する試験
化合物の作用合本す。これは、検定すべき５−ＬＯ又は
シクロオキシビナ−ぜ上の阻害作用の選択性を許容する
。

Ｃ）前記試験ｂ）ハ形であり、試験化合物の適用（通例
、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をカルざ
キシメチルセルロースニ添加する際に製造される懸濁液
を経口適用）、血液採取、ヘパリン処理、Ａ２３１８７
での攻撃及びＬＴ８４及びＴｘＢ　２のラジオイムノア
ッセイを包含する生体外検定系。この試験は、５−ＬＯ
又はシクロオキシｒナーゼの阻害剤としての試験化合物
の生物利用性を示す。

ｄ）フユームの方法（Ｊ、Ｌ、　Ｈｕｍｅｓ　ｅｔ　ａ
ｌｉａ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８３．
３２．２３１９〜２３２２）を用いてマウス・レジデン
ト・ペリトリニアル・マクロファージ（Ｍｏｕｓθｒｅ
ｓｉ６θｎｔｐｅｒｅｔｏｎｅａｌ　ｍａｃｒｏｐｈａ
ｇｅｓ　）上のデイモサンにニジ誘発されたＬＴＣ，及
びＰＧＥ２の放出に対する試験化合物の阻害特性の測定
及びＬＴＣ，及びＰＧＥ２　’ｅ測測定る慣用のラジオ
イムノアッセイ系を包含する試験管内検定系。この試験
は、非蛋白質性系中での５−ＬＯ及びシクロオキシｒナ
ーゼに対する阻害作用を示す。

ｅ）　　Ｄ、　Ａｋｅｄ　（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　ｌ　９８（５，８９，４６１〜４６８
）等により開発された、ウサギ皮膚モデルにおけるアラ
キドン酸に対する炎症応答を阻止する試験化合物の作用
の測定を包含する生体内試験系。この試験は、局所的又
は経口的に適用された５−ＬＯ阻害剤に関する生体内モ
デルを提供する。

ｆ）　　Ｗ、Ｈ，アンデルソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　）
等による方法（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ、　１９８３．７８　（１）、６７〜５７４
）を用い、予め抗ヒスタミン（メビレナミン）、β−ア
ドレナリン遮断剤（プロプラノロール）及びシクロオキ
シｒナーゼ阻害剤（インドメタシン）を適用したモルモ
ットにおける抗原攻撃により誘発されたロイコトリエン
依存気管支収縮への経口又は静脈適用された試験化合物
の作用の測定を包含する生体内試験系。この試験は、四
に、５−ＬＯ阻害剤検査のための生体内試験をも提供す
る。

１式の化合物の薬物学的特性は、予想されるような構造
変化に応じて変わるが、一般に、１式の化合物は、前記
ａ）〜ｆ）の１．（１以上の試験で、次の濃度及び適用
量で５−ＬＯ阻害作用を有する： 試験ａ）：　ＩＣ３０例えば０．１〜６０μモルの範囲
；試験ｂ）：工Ｃ３ｏ（ＬＴＢ４）例えば０．１〜４０
μモルの範囲： 工Ｃｓｏ　（ＴｘＢ２）例えば４０〜２００μモルの範
囲； 試験ｃ）：経口ｇ［）５ｏ（ＬＴＢ、）例えば５〜２０
０＆／／ゆの範囲： 試験ｄ）：　ＩＣ５゜（Ｔ、ＴＣ，）例えばｏ、ｏ　ｏ
　ｉ〜１μモルの範囲； ＩＣ５（１（ＰＧＥ２）例えば２０〜１０００μモルの
範囲； 試験ｅ）：例えば０．３〜１００μＳの範囲の皮内で炎
症の抑制 試験ｆ）：ＥＤ５ｏ例えば０．５〜１０　η／ｋｇ、１
．ｖ。

の範囲。

試験ｃ）、ｅ）及び／又はｆ）で、１式の化合物をそれ
らの最小阻害適用量又は濃度の数倍を適用する際に、明
白な毒性又は他の不都合な作用は認められない。

従って、例えば２−メトキシ−２−［３−（３−（２−
ピリジル）プロペ−２−イン−１−イルオキシ）フェニ
ル〕ソチー１−イルメチルエーテルは、試験ｂ）でＬＴ
Ｂ４に対する１、０μモルの工Ｃ５ｏ及びＴｘＢ２に対
して〉４０μモルのそれを有し、化合物アリル２−アリ
ロキシ−２−〔５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ
）フェニル〕ブチ−１−イルエーテルは、試験ｂ）で、
Ｉ、ＴＢ、に対する０、１μモルの工Ｃ５゜を有する。

一般に、特に有利な１式の化合物は、試験ｂ）で、ＬＴ
Ｂ４に対して〈１μモルの工Ｃ５゜及びＴｘＢ　２に対
して〉４０μモルのそれを有し、試験Ｃ）でＬＴＢ、に
対するく１００ｍ９／ｋｇの経口ＢＤ５ｏを有する。

これらの化合物は、シクロオギシＹナーゼに対向するよ
うに５−ＬＯに関する選択的阻害特性を示す本発明のヘ
テロ環式エーテルの例であり、この選択的特性は、改良
された治療特性を生じることが予期され、例えば、屡々
インドメタシンのようなシクロオキシデナーゼ阻害剤に
結びついた胃腸副作用を減少するか又は副作用を有しな
い。

本発明のもう１つの態様によれば、１式のヘテロ環式エ
ーテル又はその薬物学的に認容性の塩を薬物学的に認容
性の稀釈剤又は担持剤と組合せて含有する医薬組成物が
得られる。

この組成物は、適当な経口適用形で、例えば錠剤、カプ
セル、水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジョンの形
で、局所適用のためには、例えばクリーム、軟膏、チル
又は水性又は油性溶液又は懸濁液、鼻用には例えば吸引
剤、鼻スプレー又は鼻用滴剤、経膣又は仔腸用には、例
えば坐剤、吸入適用のためには、例えば微細粉末又は液
状エーロゾル、舌下又はバッカル適用のために例えば錠
剤又はカプセル又は非経腸適用（静脈、皮下、筋肉、血
管内又は輸注を包含）のために、例えば無菌の水性又は
油性溶液又はＷ！！、濁液であってよい。一般に、前記
組成物は、慣用の賦形剤を用いて慣用法で製造できる。

賦形剤１種以上と一緒にされて単位適用形を生じる有効
成分（これは１式のヘテロ環式１−チル又はその薬物学
的に認容性の塩）の量は、必然的に処置される動物及び
適用経路に依シ変動する。例えば、ヒトへ経口適用する
ための処方は、一般に、例えば有効剤化合物０．５〜２
ｇを、全組成物の重量に対して約５〜９８重量係で変動
しうる賦形剤の適当かつ慣用の量と共に含有する。適用
単位は、一般に、有効成分約１ダ〜５００雫を含有する
。

本発明のもう１つの態様によれば、ヒト又は動物体の治
療法に使用するために、１式のヘテロ環式エーテル又は
その薬物学的に認容性の塩が提供される。

本発明は、ロイコトリエン単独又は１種以により介在さ
れる疾病又は症状の治療法全も包含し、これは、このよ
うな処置を心安とする温血動物に、前記定義のような有
効成分有効号を適用することよりｈる。本発明は、ロイ
コトリエン介在疾病又は症状で使用するための新規医薬
品の製造での有効成分としての使用も提供する。

１式のエーテルの治療又は予防の目的での適用量は、も
ちろん、症状の種類及び重症度、動物又は患者の年令、
性及び適用経路に応じて医療の公知原理に依って変動す
る。前記のように、１式のヘテロ環式エーテルは、直線
（５−ＬＯ促進された）経路で、特にロイコトリエン（
これの形成は５−ＬＯにより介在される）により生じる
アラキドン酸の代謝の作用に依るアレルヤー性及び炎症
性の症状の治療に有用である。

前記のように、このような症状には次のものが包含され
る：例えばぜん息症状、アレルヤー反応、アレルイー性
鼻炎、アレルヤーショック、乾瑠、アトピー性皮膚炎、
炎症、関節炎及び炎症合併症の心臓血管又は脳血管障害
及び炎症性内臓疾病。

治療又は予防の目的に１式の化合物を使用する際に、一
般に、１日用量は、例えば体重１ゆ当り０．５呼〜７５
ｍｇの範囲で適用され、必要なら分けて与える。非経腸
経路で使用する場合には、一般に、より少ない量が適用
される。従って、例えば静脈適用のためには、例えば一
般に、体重１　ｋｇ当り０．５ｑ〜６０■の範囲の用量
が使用される。同様に、吸入による適用のためには、例
えば体重Ｉ　Ｋｇ当り０．５ｑ〜２５Ｉｎ９が使用され
る。

１式の化合物は、王として、温血動物（ヒトも包含）で
使用するための治療剤であるが、これらは酵素５−ＬＯ
を阻害することが要求される場合にも有用である。従っ
て、これらは、新規の生物学的試験の開発及び新規薬剤
の研究に使用するための薬物学的標準としても有用であ
る。

ロイコトリエン形成に対するそれらの作用を評価するこ
とにより、Ｉ式の化合物は、特定の細胞保護作用を有し
、例えば、これらはシクロオキシ２ナーゼ阻害性の非ス
テロイド系抗炎症剤（Ｎ５ＡＩ人）側光＋ｉ：インドメ
タシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン（１ｂｕ
ｐｒｏｆｅｎ　）、サリンダツク（５ｕｌｉｎｄａｃ　
）、トルメチン（ｔｏｌｕｍｅｔｉｎ　）及びピロキシ
カム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ　）の不利な胃腸作用の減少
又は抑制に有用である。四に、１式の５−ｔ、ｏ阻害剤
とＮ８ＡＩＡとの共同適用は、治療効果を生じるのに必
要である後者薬剤の量を減少し、これにより、不利が副
作用の可能性を減少する。本発明のもう１つの態様によ
れば、前記定義のような１式のヘテロ環式エーテル又は
その薬物学的に認容性の塩をシクロオキシ２ナーゼ阻害
性の非ステロイド系消炎剤（例えば前記のもの）及び薬
物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合せて又は混合
してなる薬剤学的組成物が提供される。

１式の化合物の細胞保護作用は、例えば、うツテの胃腸
内でのインドメタシン誘発又はエタノール誘発潰瘍に対
する保護を評価する標準実験モデルで示すことができる
。

本発明の組成物は、付加的に、治療中の疾病に有用であ
ることも知られている１種以上の治療剤又は予防剤を含
有していてもよい。従って、例えば、心臓又は血管疾病
又は症状の治療に使用するために、有用に本発明の薬剤
組成物中に公知の血液凝固阻止剤、抗低脂肪血症剤、抗
圧剤、β−アドレナリン遮断剤又は血管拡張剤が存在し
ていてもよい。同様に、例えば、抗ヒスタミン、ステロ
イド（例えばペクロメタゾンジプロビオネート）、ナト
リウムクロモグリケート、ホスホジェステラーゼ阻害剤
又はβ−アドレナリン刺激剤も有用に、肺疾患の治療に
使用するための薬剤組成物中に存在することができる。

１式の化合物は、ロイコトリエン拮抗剤例えば欧州特許
第１７９６１９号、同第１９９５４３号、同第２２００
６６号、同第２２７２４１号、同第２４２１６７号、同
第２９０１４５号、同第３５７７６５号、同第３３７７
６６号及び同第３３７７６７号明細書中に記載のものと
組合せて使用することもできる。

〔実施例〕

次に、本発明を、以下の非限足的な諸実流側に従って述
べる。これらの実施例では、特に明記しない限シ、 （１）蒸発は真空中で回転蒸発によって実行し、仕上げ
工程は濾過による残留固体の除去の後に実行した、 Ｕｔ）操作は室温、即ち１８℃〜２０℃の範囲で、且つ
アルビン等の不活性気体の雰囲気の下で実行し、 （１１１）カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法によ
る）及び中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）は、西
独、ダルムスタットのＥ、メルク〃１ら得られたメルク
・キーゼルゲル・シリカ（９３８５番）を用いて夾施し
、 ６■収軍は説明のためにのみ示したものであ広必ずしも
達成し得る最大値ではなく、 （Ｖ＋式Ｉの最終生成物は満足すべき倣童成分分析値？
有し、それらの構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトル技術
によってＮＭした、 （ｖＤ中間体は一般的には充分に特性を述べられてはお
らす、純度は薄層クロマトグラフィ、赤外（工Ｒ〕又は
ＮＭＲ分析によって訂価した、（ｖ１０融点は未補正で
、ｌ）、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）８Ｐ６２自動融点
装置又は油浴装ｆｊｉＬ′（＋−用いて測定し、式■の
最終生成物の一点は、慣用の有機溶剤、例えば、エタノ
ール、メタノール、アセト／又はヘキサンの単独あるい
は混合物からの再結晶の後に側足し、 （ｖｉｉＤ偏光面１の比旋光度〔α〕１は２０℃におい
てナトリウムＤ線（５８９０Ａ）ｋ用いて、月つ一般的
に、約１９／浴剤１０ＤｓｔＪのサンプル濃度を用いて
求めた。

実施例１ ２−（５−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシブチル
−１−イルメチルエーテル（０，４２ｙ）、塩酸２−ク
ロロメチルキノリン（０，６４９）、炭酸カリウム（０
，５５，９）及びジメチルフォルムアミド（５ｍ／　）
の混合物全室温で１５時間攪拌した。この混合物を塩化
メチレンと水の間に分配させた。有機層を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ８０４）、蒸発さ
せた。残分上、溶離液として塩化メチレンとアセトンの
９７対６（容積比）混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィによって精装した。こうして、２−メトキシ−２−
４３−（キノール−２−イルメトキシ）フェニル〕ブチ
ー１−イルメチルエーテル（０，４，９，５７％）が無
色オイルとして得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（０ＤＯ１３、δ値）　０．７５
　（ｔ。

３Ｈ）、１．６−２．２　（ｍｓ　　２　Ｈ）、６．１
１　（８，３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４５−
３．８５（ｍ　％　　２　Ｈ）、５．５９（ｅ、２Ｈ）
、６．７５−８．０　（ｍ、　８Ｈ）、８．１２（ｔ、
２Ｈ，）２−　（３−ヒドロキシフェニル）−２−メ）
キシブチル−１−イルメチルエーテル出発物質は次のよ
うにして得られ友。

日ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９７６年）２４４ペー７に＝
己載されている方法を用いてろ一ヒドロキシベンズアル
デヒドとジメトキシメタンρ１ら６−メトキシメトキシ
ベンズアルデヒドを製造した。０℃に冷却いけエチルエ
ーテル（１５Ｄ　ｍｔ　）　中の６−メドキシメトキシ
ペンズアルデヒド（７３，９）の溶液に臭化エチルマグ
ネシウム（７エチルエーテル中の６Ｍ浴液１６１虎１）
ｆ添加した。この混合物を放置して室温ｌで温／乞め、
１時間攪拌した。この混合物にクエテルエーテル（２リ
ツトル）と１Ｎ塩酸水溶液（５００−）との混合物中に
注いだ。有機層を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗・浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４Ｊ　、蒸発てせ
ると、α−エテル−６−メドキシメトキシペンンルアル
コールｄＸ　ｆｉｔ＋状物として得られた（８３．８．
？、９７％）。

こうして得られた生成物、二酸化マンガン（３００，９
）及び塩化メチレン（１，１リツトル〕の混合物′（ｉ
−室温で１５時間恨押し、シリカゲルで濾過し、蒸発さ
せた。こうして、３−メトキシメトキシグロビオフェノ
ンか油状物として得られ７’ｔｃ（５０ｇ、６０％）。

この生成物（１９，１’）ｋテトラヒドロフラン（６６
ａＪ）に溶解し九溶液全、塩化インプロポキシ７メチル
シリルメテルマグネシウムの溶液〔クロロメチルイソプ
ロボキヅンメテルシラ７　（３６，７＆〕及び粉末マグ
ネシウム（５，２８９）のテトラヒドロフラン（６０ｄ
）溶液〃１らＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８６．４８
．２１２０に記載のように製造〕に摘加した。この混合
物（Ｉ−室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水
溶液で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム７に溶液で洗浄
し丸。有機層を分離し、乾燥さぞ（Ｎａ２ＢＯ４）、蒸
発させると、１−インプロポキシジメチルシリル’３−
２−Ｃ５−メトキシメトキシフェニルコブタン−２−オ
ルが黄色油状物として侍らｎｆｃ。

こうして得られた生成物、重炭酸ナトリウム（５９）、
過酸化水素（５２ｇＬｌの６２％ｗ／ｖ水溶液）、メタ
ノール（１７５ｄ）及びテトラヒドロフラン（１７５翼
Ｉ）の混合物を１５時間にわたって加熱還流さセた。こ
の混合物を蒸発させて有機溶剤上除去し、残留Ｗ＊ゾエ
テルエーテルで抽出した。荷・激増を分離して・飽和塩
化ナトリウム水溶額で洗浄し、乾燥さぜ（Ｍｇ８０ａ）
、蒸発させた。残留物ｔ、溶離剤として始めに塩化メチ
レンを、次に塩化メチレンとアセトンとの９対１（容量
比）ｌでの増加的な極性混合物を用いるカラムクロマト
グラフィによって精製した。こうして、２−（３−メト
キシメトキシフェニル）ブタン−１，１−ジオール（２
５，６９，７４％〕が無色油状物として得られた。

２−（６−メドキシメトキシフエニル〕ブタン−１，１
−ジオール（１６，３＆　）と水酸化ナトリウム（鉱油
中の５０％ｗ／ｗ分散液８．７４ｇ）とジメチルホルム
アミド（１６０ｍｇ）との混合物を室温で１５分間攪拌
した。沃化メチル（４１，３＆）及び１．４．７，１０
．１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（こＡ’に以
後、１５−クラウン−５と称す（０５＆））を硲加し、
混合物を室温で１５時１ｈ’ｌ　＊拌した。この混合物
を蒸発さぜ、残留物を塩化メチレンと水の間に分配させ
た。有慎ノーケ分離し、水洗し、乾燥させ（Ｍｇ８０４
　）、蒸発させた。こうして、２−（９５ノ メトキク−２−（３−メトキシメトキシフェニル〕ブナ
−１−イルメチルエーテルが油状物として得られた（１
６．３　、？、９５％）。

この生成物、濃塩酸（１０ｙ）、イングロパノール（４
０−）及びテトラヒドロフラン（１６０＋ａＪ）の混合
物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、
残留物全酢酸エテルと水の間に分配させた。有機層全飽
和塩化ナトリウム水浴液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ８０
ａＪ　１蒸発させた。残怪物ｔ、溶陥液として始めに塩
化メチレン會、次に塩化メチレンとンエテルエーテルと
の１７対６（容量比）までの増加性極性混合物を用いる
カラムクロマトグラフィによって精製した。こうして、
２−（３−ヒドキシフェニル）−２−メトキシブチ−１
−イルメチルエーテル（６，９，？、５１％、融点７４
−７５゛０）が得られた。

実施例２ 塩酸２−クロロメチルキノリンの代わシＩＣ過当なハロ
ゲン化アルキル全用い１つ２−（５−ヒドキシフェニル
）−２−メトキシブチ−１イルメチルエーテルの代わシ
に適当なフェノールを用いた点を除いて実施例１に記載
忌扛ているアルキル化反応勿繰シ返した。こうして、次
の表に記載の化合物を得た： 注記 ａ、出発原料として用いられた３−プロモエテ”　−１
＋　２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンは次
のようにして得ｆｃ＝ 水歌化す）　ＩＪウム（油中５５％懸濁液０．２６８ｙ
）を水浴中にて冷却された７メチルホルムアルデヒド（
１０ｍＪ）中の１．２−７ヒドロー２−オキソキノリン
−６−カルボアルデヒド（１Ｆり攪拌懸濁液に少倉死添
加した。この混合物全室温して室温まで温πめ、次に６
０℃に１時間加熱した。この混合物を水浴中で再冷却し
、沃化メチル（０，４１ｍ　）　ｋ添加した。ジメチル
ホルムアミド（５０耐）を加え、混合物を室温で１６時
間攪拌した。混合物を水（５０−）の中に注ぎ、塩化メ
チレン（３ｘ５０．．１）で抽出した。集めた抽出物を
水（５０Ｒ１）で洗浄し、蒸発させた。残留物をクエチ
ルエーテル下で粉砕すると、１，２−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソキノリン−６−カルボアルデヒドが淡
黄色面体として得られ＊、（０，８１，？、７４％）。

このようにして得た生成物ｔ、１．２−Ｓ？ヒドロ−２
−オキソキノリン−６−カルボアルデヒド會６−プロモ
エテルー１．２−ジヒドロキノリン−２−オンに変換す
るための公知の方法（Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、　１９８５．６６．３７７５）全周いて、６−プロ
モエテルー１．２−７ヒドキロー１−メチルキノリン−
２−オンにに換した。

ｂ、適当なフェノールとして用いられた２−（５−フル
オロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシゾテー
１−イルメチルエーテルを以下のようにして製造した。

ペンシルアルコール（２，１６＃）、ｘｔＩＩｔ化ナト
リタナト燃油中の５０％（Ｗ／Ｗ）分散液０．９６　ｇ
）及びジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）の混合物全室
温で６０分攪拌した。６，５−ジフルオロベンゾニトリ
ル（２，７８１１）？添加し、この混合物を室温で１時
間攪拌した。この混合物上水（，３ＣＩＯ−ｇ）中に注
ぎ、酢酸エチル（６ｘ１００ｙ）で抽出した。集めた有
機抽出物ｔ（１００Ｊ 水洗し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。こうして、６−ペン
シルオキシ−５−フルオロベンゾニトリルが得られた（
３．６５．？、８０％）。

この反応を繰シ返し、集めた生成物のパッチ全周いて臭
化エチルマグネシウムで処理して６−ペンシルオキシ−
５−フルオロプロピオフェノンを生せしめた（３．３．
？、７３％；粗生成物は、溶離剤としての２対１（容量
比〕ｌでの石油エーテルｔｍＡ４０−６０℃）とトルエ
ンとの増加性極性混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィによって鞘表しに〕。

前記工程を適当に繰夛返した後、この生成物（３５，６
ｇ　）をテトラヒドロ７ラン１１，７０ｍ）中ｉＣ溶か
した溶液を、０℃に冷却した塩化イングロボキシ７メテ
ルシリルメチルマグネシウム溶液〔クロロメチルイソプ
ロホキシシメテルシラン（４５ｍ）と粉床マグネシウム
（７，３、？　）のテトラヒドロ７ラン（２０ｍ）溶液
から’ｒａｔ。

Ｌθｔ、、１９８４．２５．４２４５のようにして製造
〕に滴加した。この混合物全室温で１時間攪拌し、耐飽
和塩化アンモニウム水浸液中に注ぎ、ジエチルエーテル
（３Ｘ１００ｄ）で抽出した。集めた抽出物ｋｌ！ｙＦ
Ｄ塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、仄ＶＣ飽和堪化す
）　ＩＪウム水浴液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ８０４）
、蒸発嘔ぜると、１−イングロボキシシメチルシリルー
２−（３−ペンシルオキシ−５−フルオロフェニル）ブ
タン−２−オルが黄色油状物として得られた（６１．＆
）。

こうして得た生成物、重炭酸ナトリウム（１２＆）、過
酸化水素（１２４−の６０％（ｗ／ｖ）水溶液）、メタ
ノール（２４０ｄ）及びテトラヒドロフラン（２４０ｖ
）の混合初盆１６時間児熱還流芒せた。この混合物を室
温まで乍幻し、粉末ナオ＊ｔｌｋナトリウム（４５，１
ｉｌ）を少菫宛飽加して過剰の過酸化水素を分解δぜた
。この混合ｖＩＪを蒸発させて有機溶剤葡除去し、残留
物をジエチルエーテルで抽出した。有磯層金分廃し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０
４）、蒸発させた。残留物を溶離剤として始めに塩化メ
チレン全、仄に塩化メチレンとアセトンとの１０対１（
容量比）′！Ｅでの増加性極性混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィによってａ製した。こうして、２−（３
−ペンシルオキシ−５−フルオロフェニルノブタン−１
，２−ジオール（６２ｇ、８０％）が７出状物として得
られた。

こうして得られた生成物の一部（２７，３１１）會テト
ラヒドロフラン（１００，ｍ／）中に溶〃１した溶液金
、テトラヒドロフラン（１００ｍ）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の５０％分散液９．１９）のスラリーに添加
し、この混合物全室温で１時間撹拌した。沃化メチル（
１１，７ｄ）會添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し
た。

この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を乾燥さぜＣＭｇ８０
４）、蒸発させた。こ９して、２−（６−ペンシルオキ
シ−５−フルオロフェニル）−２−メトキシブチ−１−
イルメチルエーテルが油状物として得られた（２６．３
ｇ、８８％）。

こうして得られた生成物をエタノール（６００ｄ〕に溶
炉した溶液を、１０％バラゾウムー木炭触媒の存在下で
水素化した。水素の理論的吸収時間は４時＠全安した。

この混合物を濾過し、濾液會蒸発δせた。こうして、２
−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メ
トキシブチ−１−イルメチルエーテルが得られた（　１
８．８．９．９・９％、融点６１−６２℃）。

Ｃ１出発物質として用いられた臭化６−　（２−ピリジ
ルコプロピ−２−イン−イル臭化水素酸塩は以下のよう
にして得られた： ２−プロピルアルコール（３５ｄ）ｋ２−ブロモピリジ
ンＬ２３．７１り、塩化ビス（トリフェニルホスフィン
）ハラ７ウム（１，５４Ｐ）、トリエチルアミン１５０
ｍ！／）、沃化ｍ１銅（１，５、！Ｔ’　）及びアセト
ニトリル（１５０Ｊ）の攪拌混合物に崗加し、この混合
物全室温でろ０注ぎ、稀塩酸水溶ｗＬ全添加することに
よシ中和した。この混合物？ｆ−ｍ化メチレン（２Ｘ５
００ｄ）で抽出し、集めｒｃ抽出物を水（５００ｉ）で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発でゼ穴。残留物
を塩化メチレンと酢酸エチルとの１対１（容量比）混合
物で溶離するカラムクロマトグラフィによってｆ＃表す
ると、６−（２−ビリクル）フロ２−２−１７−１−（
ルアルコール（１４ｇ、７０％、融虞７Ｂ−８０℃）（
ヘキサンと酢酸エチルの混合物から再結晶）が得られた
。

臭累（３，１ｔｘｔ　）を塩化メチレン（３ｍ）に溶か
した溶液全、食塩入シ水浴中で一８℃に冷却されたトリ
フェニルホスフィン（１０，１ｇ　）　ト塩化メチレン
（７２ｍｇ）との混合物に添加した。

直上で得られたアルコール（４，８ｇ）　’＆塩化メチ
レン（３６ｍｇ）に溶炉した溶液を添加し、この混合物
に１０分間攪拌し、約−１０℃まで冷却した。混合物ｔ
−濾過すると、臭化３−（２−ビリゾル）プロビー２−
イン−１−イル臭化水素酸塩（５，８１！、５８％、融
点１１２−１１４℃）が得られた。この生成物′ｔ−更
にａ製することなしに用いた。

ｄ、出発物質として用いられた２−（６−ヒドロキシフ
ェニル）−２−メトキシプロビー１−イルメチルエーテ
ルは以下のようにして得られた。

８ｙｎｔｈｅａｉｓ　、　　１９７６．２４４に記載さ
れた一般的な方法を用いて３−ブロモフェノールとジメ
トキシメタンの反応によって３−メトキシメトキシフェ
ニルを＃遺した。メトキシアセトン（４，４１＆　）　
ｋ臭化６−メドキシメトキシフエニルマグネシウム溶液
〔臭化６−メドキシメトキシフエニル（１０，８５＆）
　トマグネシウム（１，２＆）からテトラヒドロ７ラン
（１００ｍｚ）中で製造〕に添加した。この混合物′ｔ
−室温で１５時ｒＩＩ攪拌し、蒸発させた。残留物を酢
酸エチルと水の間に分配ζせた。有恢虐會飽オロ塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇｌ：１０４　
）、蒸発させた。残伯物を、溶離剤としての塩化メチレ
ンと７エチルエーテルとの２０対６（容量比）の混合物
を用いるカラムクロマトグラフィによって精製した、こ
うして、２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシメトキシ
フエニル）−１０ビー１−イルエーテルが無色油状物と
して得られｆｃ（７，８７１，６９％〕。

このアルコールの一＃（７，４ｇ）ｋ実施例１の出発物
質の製造に関連する部分の終わ９から２番目の段落に記
載の方法を用いてメチル化した。こうして、２−メトキ
シ−２−（６−メドキシメトキシーフエニル）プロビー
１−イルメチルエーテル（７，８５Ｆ、９９％）が淡黄
色油状物として得られた。実施例１の出発物質の製造に
関する部分の最終検感に記載の方法を用いてメトキシメ
チル保鹸基を除去した。こうして、２−　（５−ヒドロ
キシフェニル）−２−メトキシプロビー１−イルメチル
エーテルが無色油状物として侍らｔ′Ｌだ（３，９＆、
６１％）。

ｅ、塩酸６−クロロメチル−２−メチルビＩＪ　Ｐに記
載のようにして得た。

畳肴ＮＭＲスペクトル：　（ＯＤＯＩ、、δ値）１．４
９（ｓ　ｓ　３　Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、６．２
２（８，３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、５．１（ａ、
２Ｈ）、６．８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７
．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６５−８．０（、ｍ、２Ｈ）
、８．５−８．６　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ） 畳ＮＭＲスペクトル：　（ＯＤＯＩ３、δ値）　０．７
８（ｍｂ３Ｈ）、１．６５−２．２　（ｍ、　　２Ｈ）
、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３１　（ｓ、３Ｈ）、３
．６３（広幅ｍ　％　２　Ｈ）、４．９４　（ｓ　ｓ　
２　Ｈ）、６．７５−７．９（ｍ、７Ｈ）、８．５−８
．７（ｍ。

ＩＨ） ＋　ＮＭＲスペクトル：　（０ＤＯ１３、δ１ｉ［）０
．８９（ｔ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、ＩＨ）、１．９６
（ｍ、ＩＨ）、５．１６＜８，５Ｈ）、６．５８（ｄｘ
　　Ｉ　Ｂ　）、４．９４　（ｓ、２Ｈ）、６．６６（
三京項の二電極、ＩＨ）、６．７６　（三１項Ｌ１０８
） の二電極、１Ｈ）、６．８５（ｔ、ＩＨ）、７．２６（
ｍ、ＩＨ）、７．４（三重項の二電極、ＩＨ）、７．６
６（ｍ、ＩＨ）、８．５８（三重項の二電極、ＩＨ） ＋＋　ＮＭＲスペクトル：　（ＯＤＯＩ３、δ値）　０
．８２（ｔｓ　　３Ｈ）％　　ｉ、８　　（ｍｓ　　Ｉ
Ｈ）、　１．９　５　　（ｍ。

Ｉ　Ｈ）、２．６　　（８％　　３　ＨＪ、　５．’Ｉ
　　９　　（ｓ、３Ｈ）、３．３５　（８、５Ｈ）、　
３．６　　（２Ｈ，四崖項）、５．０３　Ｌθ、２Ｈ）
、６．６（三夏項の二電極、ＩＨ）、６．７４　（三Ｍ
項の二電極、ＩＨ）、６．８４（三重項の二電極、１Ｈ
）、７．１７　（ｍ。

１Ｈ）、７．７４　（三重項の二Ｎ項、ＩＨ）、８．４
８　（三重項の二電極、ＩＨ） 実施例３ ２−（５−ヒドロキシビリクー６−−ｆル）２−メトキ
シブチ−１−イルメチルエーテル（０，２１＆）と水素
化ナトリウム（鉱油中の５０％（ｗ／ｗ）分散液、［Ｊ
、０５２　＃）と７メチルホルムアミド（６１）の混合
ｗＪｋ−−１０−０で４５分攪拌した。この混合物ケ丈
に一２０℃（１３り まで冷却し、ジメチルホルムアミド中の６−プロモメチ
ルー１．２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オン
（０，２５Ｊ＄）のスラリ會添加した。この混合物をこ
の温夏で３０分攪拌し、氷と水との混合物中に注ぎ、酢
酸エテル（３Ｘ１５−）で抽出した。呆めた有機抽出物
を本洗し、乾燥させ（Ｍｇ８０ａＪ　％　蒸発させた。

残慟物葡、溶離剤としての塩化メチレンとエタノールと
の１９対１（＃量比）を用いるカラムクロマトグラフィ
によって精製した。こうして、２−〔５−（１，２−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメ
トキシ〕ビリシー６−イル〕−２−メトキシブチ−１−
イルメチルエーテル（０，２６ｇ、６８％、融点４６−
５０℃）が得らｎた。

出発物質として用いら牡た２−（５−ヒドロキシビリン
−６−イル）−２−メトキシブチ−１−イルメチルエー
テルは以下のようにして得られた： 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％（Ｗ／１分散液、５
ｇ）葡、０℃に冷却されたペンシルアルコール（１２，
４Ｘｙ）とジメチルホルムアルデヒド（１５０ｍｌとの
混合物に少■宛添ＢＤシた。この混合物全放置して呈温
１でｆＩｆｎｙこめ、１時間挾拌した。３．５−Ｐブロ
モピリ７ン（２５，２、？　）全醗加し、この混合物４
！：６０”Ｃで２時間加熱した。混合物ケ室渦ｌで冷却
δぜ、酢酸エチルと稀炭酸カリウムＸ浴液との間に分配
芒せた。有機ノー′（１″′ｆ４Ｂ塩酸水浴赦で洗沖し
、入に飽和塩化す）　ＩＪウムＸ浴液で汎浄し、乾蝶芒
せ（ＭｇＢＯ，）　、蒸発させた。残留物は亦巳油秋物
であり、こｎ？ｉ−石油エーテル（ｈ点６０−８０℃）
下でＭｌすると、５−ペンフル万キシ−６−デロモビリ
シン（１８，６１１，６７％、融点６５−６７°０）が
得られた。

この生成物の一部分（１１，５＆）ンンエチルエーテル
（５００ｄ）中に浴ρ）しだ浴液ｔ。

−５０”ＣＫ冷却し、ｎ−ブナルーリチウム（６２−の
１．５Ｍヘキサン浴液）τ滴７１１７　Ｌに。

この混合物’に一５’０℃で２０分撹拌し、更に＝６０
℃葦で冷＊ｉｌ　Ｌ、エチルメトキシメチルクト／（５
Ｉｌ）會ジエチルエーテル（５０ｍｚ　）中に浴かした
溶液を添加した。この混合物を一６０℃で１時間撹拌し
、１つ一４０℃で６０分撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ムＸ溶液（２００ｔｕｌ）ｋも〉加し、この混合物を酢
酸エチル（３ｘ５０ｙ）で抽出した。集めた有機抽出物
ｔに加塩化ナトリウム水浴液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
８０４　）　、蒸発さぜた。勿留物會、鹸陥剤としての
トルエンと酢酸エテルとの７対６（容ｌ”比）混合物を
用いるカラムクロマトグラフィによって鞘衾した。こう
して、２−（５−ペンシルオキシビリジ−３−イル）−
２−ヒドロキシブチ−１−イルメチルエーテル（５，８
０’。

４７％、−点８３−８４℃）が得られた。

水素化ナトリウム（燃油中の５０％（Ｗ／Ｗ　）分散液
、１．１９）金、−１０℃に冷却した２−（５−ぺ／シ
ルオキシビリシー６−イルノー２−ヒドロキシフｙ−−
１−イルメチルエーテル（６，５／）とジメチルフォル
ムアルデヒド（１１２Ｊ （６０ｗｌ）との混合物に少ｙ宛ｉ丙加し、この混合吻
ｔ６０分慌拌した。沃１ｅメナル（１，５６ｍ１）′Ｉ
］ｌ−添加し、混合物を酢酸エチルと水の間に分Ｅさぜ
、有機ｊ−會飽和塩化す１１ウム７に溶液で洗浄し、乾
燥ざぜ（Ｍｇ８０４）　、無発芒ぞ瓦。炊笛物を浴離剤
としてのトルエンと酢酸エチルとの１対′１（容重比）
混合物を用いるカラムクロマトグラフィによって権袈し
た。こうして、２−（５−ペンクル万キシピリ７−６−
イル）−２−メトキシブチ−１−イルメチルエーテル（
６，４１＋ｌ、９４％）が油状すとし°Ｃ得らｎＬ。

このようぐこして得らｆした生成９勿の−ｓ　（ｂ　＆
　）全イングロパノール（６０ｄ）に浴かした浴数ｔ、
１０％バジンウムー木炭触練の存在下で水索姉２１０　
Ｌだ。この混合物を濾過し、已赦會魚発さぜに。残笛油
状物【石油エーテル（沸点６０−８０’Ｃ）下で磨砕丁
ゐと、２−（５−ペンシルオ咥シビリゾ−６−イルノー
２−メトキクブナ−１−イルメチルエーテル（３，７１
１，８８％、−点８７−８８’Ｕ）が得らｔ１ζ。

実施＃９！Ｉ　４ ６−プロモメチルー１．２−７ヒドロー１−メチルキノ
リン−２−オンの代わ９に迩当なノ〜ロゲン化アルキル
葡用い′ｆｃＡ　？ｃ−静いて、実施例乙に記載のアル
キル化反応會繰り返しに０こうして、以下の表に記載の
化合物を得た：第１衣 注記 ａ、アルキル化剤として、塩酸２−クロロメチルビリジ
ン紮用いた。生成物龜欠のＮＭＲ化字シ７ト値を示した
：　　（０１１３Ｅ３０　ＣＤ　３、δ値）　０．６５
（ｔ、３ａ）、　１．６−２．０　（ｍ、　　２Ｈ）、
６．１（８，６）１　）、　５．２　（ｅ、　６Ｈ）、
　３．６　（ｓ、２Ｈ）、５．３　（ｓ、２Ｈ）、７．
３−７．４　（ｍ。

２Ｈ）、　７．５−７．６　Ｌ　ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、７
．８−　７．９（ｍ、ＩＨ）、８．１５　（ｄ、ＩＢ　
）、８．６　（ｍ。

ＩＨ） ｂ、アルキル化剤として、臭化６−（２−ピリジル）プ
ロビー２−二−１−イル某化水紫取塙を用いた。生成物
は矢（１）　ＮＭＲ化学シフト値で示した。（０Ｄ３〔
ｊｏＯＤ３、δ姐）　０．６５　（ｔ、　　３Ｈ）、１
．７−２．０（ｍ、２Ｈ）、３．１　（ｅ、３Ｈ）、５
．２（ａｓ６ｋｉ）、３．７　（ｓ、　２Ｈ）、５．２
（Ｆ３．２Ｈ）、７．３−７．９　（ｍ、　４Ｈ）、８
．２（ｍ、ＩＨ）、８．３（ｍ、ＩＨ）、８．５５　（
ｍ。

１ｎ） Ｑ、アルキル化剤として用いｆｃ６−ブロモメチルキノ
サリンはＪ、Ｈａｔ、Ｏｈｅｍ、、　１９７４．１１．
５９５に記載石れている。この生成物は次のＮＭＲ化字
シフト値を示し７ｖ二（ＯＬ＋、３ＳＯＯＤ３）０．６
５（ｔ、３Ｈ）、　１．７−２．０　（ｍｓ　　２　Ｂ
　）、３．１　（ｓ、　　３Ｈ）、５．２　　（ａｓ　
　５Ｈ）、　５．５（６，２Ｈ）、７．４−８．３　　
（ｍ、　　６Ｈ）、８．９５（ｓ、２ＨＪ 実施例５ 実施例１に記載の方法を用いて、６−プロモメテルー１
．２−７ヒドロー１−メチルキノリン−２−オンを２−
（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メト
キシブチ−１−イルメチルエーテル〔この光学異性体は
、以下に述べられるように、（−）−２−（１−ペンシ
ルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブ
チル酸〃）ら得られる〕と反応させて、（＋）−２−〔
５−フルオロ−５−（１，２−７ヒドロー１−メチル−
２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェニルツー
２−メトキシブチ−１−イルメチルエーテルを油状物と
して５８％の収率で傅た（〔α）　”０−　＋　１６．
５°（クロロホルム、ｃ＝　１．！？／　１００ｍ）。

３　Ｈ）、１．７−２．１　　（ｍｓ　　２　Ｈ）、　
３．１６　（ｓ、３　Ｈ）、３．５　１　　（Ｅｉ、３
　Ｈ）、　３．６　　（ｍ、２Ｂ　）、３．７２（８、
３Ｈ）、　５．１　　（ｓｓ　　２Ｈ）、　６．５−　
７．０　　（ｍｓ　　４Ｈ）、　７．２５　−７．７５
　（ｍ。

４Ｈン 出発物質として用いられた６−プロモメテルー１．２−
ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンは以下のよう
にして得られた： １．２−７ヒドロー１．６−シメテルキノリ５６．１９
０３）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４，５３１１）　
、アゾビスイソブチロニトリル（０，０１１１）及び四
塩化炭素（７５＋ｔＪ）の混合物を６時間加熱還流させ
、２７７５ワツトランプの九を照射した。混合物を蒸発
させ、残伯物全酢酸エチルと水との間に分配ζぜた。有
機相を水洗し、乾燥させ（Ｍｇ８０４）、蒸発させた。

残留物を溶離剤としてのトルエンと酢酸エチルとの２対
１（容量比）混合物を用いるカラムクロマドグ２フイに
よって鞘絞した。こうして、所屋の出発物質（４，８，
９，７５％、融点１０７−１０８℃）が固体として得ら
れた。

ＮＭＲスペクトル　（ＯＤＯｌ、、δ値）　３．７１．
　ｅ、５Ｈ）、３．７　（、ｅ、２Ｈ）、６．７−７．
５　（（１゜ＩＩ（）、７．２５−７．６５（ｍ、４Ｈ
）実施例５及び６の出発物質としてそれぞれ用いられた
２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−
メトキシブチ−１−イルメチルエーテルの２つの光学異
性体は以下のよりにして得られた： ２−オキソ酪酸（２１９）、８θＣ−ブタノ−／’　（
３２ｄ　）及’ｃｆｉｐ　−）ルエンスルホン酸（５，
２５＆　）の混合物′に室温で７５時間攪拌した。混合
物？クエテルエーテルと水との間に分配させた。■伝相
を乾燥嘔ぜ（Ｍｇ８０ａ、）　、蒸発芒ぜた。こうして
、５ｅａ−ブチル２−オキソブチレート（１６，１ｇ、
５０％）が得ら詐た。

このようにして得られた生成物（１５，９１７エチルエ
ーテル中の臭化６−ペンシルオキシ−５−フルオロフェ
ニルマグネシウムの溶液〔ヘンフル　３−プロモー５−
フルオロフェニルエーテル（！１１．９　）、マクネシ
ウム粉末（２，４６，９）及びジエチルエーテル（１５
０ＩＬｌ）の混合物を１時間加熱還流することにより製
造〕に滴加し、この混合物を室温で１５時間攪拌した。

この混合物１ｉｌ−７エチルエーテルと飽和塩化アンモ
ニウム水溶液との間に分配させた。有慎層を水洗し、乾
に嘔ぜ（ＭｇＥ３０ａ）　、蒸発芒せた。

残留物を溶離剤としての塩化メチレンと石油エーテルと
の３対１（答首比）混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィによって精製した。こうして、５ｅｃ−ジチル２−
（６−ペンシルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシフチレート（１６，３＆、４２％）が油状物
として得られた。

このようにして得られた生成物の一部（１０９）、炭酸
カリウム（５，４＆　）、水（５ｍｌ　）及びメタノー
ル（４２ｍ）の混合物音８０℃に４時間加熱した。この
誂合ｗ’ｅ蒸発させ、殊怪物ｔゾエテルエーテルと水と
の閾に分配させた。

水相上濃塩酸の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。有機〜を乾燥さぜ（Ｍｇ８０４　）、蒸発させ
た。こうして、２−Ｃ，５−ペンシルオキシ−５−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸（７，１ｇ、８５
％、融点１０５−１０６℃ンが得ら扛た。

このようＫして得られ罠酸の一部（８，ｂ　＆　）。

キニン（９・０７ｇ）及びエタノール（１００ｓｕ）の
混合物を室温で３０分攪拌した。この混合物を蒸発させ
ると、塩が白い固体として残留しに。

この物質を熱エタノール（２８，ｄ）中に溶〃為し、ジ
イソプロピルエーテル（２３０ｄ　）　ｆ添加し、この
溶液を定温で７５時間放置した。沈澱した固体（７，１
３，？）ｋ−別し、熱エタノール（６５ｄ）甲に１６　
ｘｚｈし、ジイソプロピルエーテル（３００ｄ）全添加
した。この苗液を室温で１５時間放置した。沈澱物（４
，９３＃　）を濾別した。このようにして得られた塩に
２Ｎ塩酸水溶液中に溶ρ≧し、この溶成ｔゾエテルエー
テルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水浴（，
１２０） 液で洗浄し、乾燥さ一＋ｒ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた
。

仁うして、（−３−２−（３−ペンゾルオキシ−５−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ１１９（２，２４ｇ
）が得ら′ｎた。

直前に述べた結晶化段階〃）ら得らｆした母液を集め、
蒸発ざぜると、粗製キニン塩（１５，５ｆｌ）が得られ
友。この塩’ｆｆ１２Ｎ塩酸水浴液中に浴かし、ジエチ
ルエーテルでイ…出した。有機相を乾燥さぜ（Ｍｇ８０
．Ｊ　、蒸発させた。こうして、ａ袈（＋３−２−　（
６−ペンシルオキシ−５−フルオロフェニｋ）−２−ヒ
ドロキシ酪酸（５，５４、？　）が得られた。この浴液
を室温で７５時間保存した。沈澱物（５，８１１）　’
（ｌ−濾別した。この塩ｔエタノール（２０−）とフイ
ソブビルエーテル（５００ｍＪ）との混合物から再結晶
させた。沈澱物（２，７１，９）　’に濾別し、２Ｎ塩
酸水浴液中１Ｃ浴かし、ジエチルエーテルで抽出した６
封機相會飽和塩化す）　ＩＪウムＸ溶液で洗浄し、曵燥
嘔せ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、（＋）　−２−Ｌ
　５−ペンシルオキシ−５−フルオロフェニルノー２一
ヒドロキシ酪酸（１，８６，？）が得られた。

クアゾメタン′ｔ″クエチルエーテル中に溶η瓢した浴
液全（−１−２−（３−ペンクルオキシ−５−フルオロ
フェニル）−２−ヒドロキｙｉｓ（２，２４＆　）をジ
エチルエーテル（３５，ｚ）中に済〃ムした溶液に、反
応混合ｖｌＪが黄色い色合いを保持するまで添加した。

この混合物全蒸発させると、光学的に活性のメチル２−
（６−ベンゾルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシフチレート（２，２７＆）が得られた。

こうして得たエステル七７エチルエーテル（７０，ｄ）
中に溶炉した溶液に水素化リチウムアンモニウム（０，
３４５Ｅｌ　）　′！ｆ−添加し、この混合物全蒸発で
１時間攪拌した。水（１０１１ｊ）を滴加し、この混合
物を濾過した。有機層を乾燥させ（ＭｇＥＩＯ＋）　、
蒸発させると、光学的に活性の２−（３−ペンシルオキ
シ−５−フルオロフェニル）ブタン−１，２−ジオール
（２，２１１）が油状物として得られた。

実施例１の出発物質の製造に関連する部分の終わり７＋
λら２査１の段落に記載の方法ケ用いて、こうして得π
シスールの一部（０，２９５’）を沃化メチルど反応ぢ
ぜて、九ｑ−的に活性の２（６−ベンゾルオキシ−５−
フルオロフエニｋ）−２−メナレンブテー１−イルメチ
ルエーテル七油秋物として９０％の収率で得た。

実施例２の第１表の下の注記す、の最後の段落に記載の
方法上用いて、こうし″′Ｃ得１こ生成物七水素化して
、光学的に活性の２−（５−フルオロ−５−ヒドロキシ
フェニル）−２−メトキシブチ−１−イルメチルエーテ
ル（０，２２＆。

９６％）を油状物として＠た。

直上に記載の方法音用いて、（＋１−２−　（３−ベン
シルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
酪酸忙九字的に活性の油状物としての２−（５−フルオ
ａ−３−ヒドロキシフェニルノー２−メトキシブチ−１
−イルメチルエーテルに、９０％の収率で変換した。

実施例６ 実施例１に記載の方法音用いて、６−プロセメナル−１
，２−ンヒドロ−１−メチルキノリン−２−オン？ｊ２
−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メ
トキシブチ−１−イルメチルエーテル〔この光学異性体
は、上記の実施例５の出発原料の調製に関連する部分に
述べられる工うに、（＋）　−２−Ｌ　３−ペンシルオ
キシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル
敵〃′−シ得すオしる〕と艮応芒ぜると、（−）−２−
〔５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ〕フェニル〕
−２−メトキシブチ−１−イルメチルエーテルが油状物
として７４％の収率で得られた（〔α）　”−１２，６
’　（クロロホルム、ａ　＝　１１１　／　１　［１０
ｍ　）。

ＮＭＲスペクトル　（ＯＤＯ１３、δ値）０．７８（ｔ
。

３Ｈ）、１．７−２．１（ｍ、２Ｈ）、６．１６　（ｓ
、３Ｈ）、３．３１　（ｓ、３１（）、５．６（、ｍ、
２Ｈ）、３．７２　（θ、６Ｈ）、５．１　（ＣＩ　％
　２　Ｈ）　、６．５−７．０　（ｍ　％　４　Ｈ）、
７．２５−７．７５　（ｍ。

４Ｈ） 実施例７ ２−〔５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
ルコブタン−１，２−フオール（０，１Ｂ２ＩＩ）、Ｘ
素化ナトリウム（幅油中の６０％（ｗ／ｗ）分散液、０
．０！５４．９Ｊ及びジメチルホルムアルデヒド（３ｍ
ｌ　）の混合物を室温で５時間攪拌した。５Ｊ、化アリ
ル（０，１６４）を添加し、この混合物を室温で１５時
間伐押した。この混合物？ジエチルニーテルト水の間に
分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４Ｊ　、７’Ｃｗ発δせた。残
留物を溶離剤としての塩化メチレンとアセトンとの２４
対１（容量比）の混合物を用いるカラムクロマドグ２フ
イに工っで精製した。

こうして、２−アリルオキシ−２−〔５−フルオロ−３
−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキンーキノ
リン−６−イルメトキシ〕フェニル〕ブチ−１−イルア
リルエーテル（，０，１３４２ｇ、６６％）が油状物と
して１寸られた。

ＮＭＲスペクトル　（０ＤＯ１，、δ値）０．６５（ｔ
。

３Ｈ）、　１．６−２．１（ｍ、２Ｂ）、　３．５−４
．０（ｍｘ９Ｈ）、４．９５−５．４５　（ｍ、　　６
　Ｂ　）、５．５５−６．１　　（ｍ−２Ｈ）、６．５
−７．０　　（ｍ−４Ｈ）、　７．４５−８、Ｏ（ｍｘ
４Ｈ）出発物質として用いられた２−［５−フルオロ−
３−（１，２−７ヒドロー１−メチル−２−オキソキノ
リン−６−イルメトキシ）フェニルコブタン−１，２−
フオールは以下のようにして得られた： ２−（６−ペンフルオキシ−５−フルオロフェニル）ブ
タン−１，２−ジオールＬ　２．Ｉ　ＩＩ）、１０％０
％バランラム−触媒（０，１７＆　）及びエタノール（
２１ｍ）の混合物ｔ＊素素気気圧下４．５時間攪拌した
。この混合物を蒸発せしめ、残留−七浴離剤としての塩
化メチレンとアセトンとの１０対１（容量比〕の混合物
を用いるカラムクロマドグ２フイによって精製した。こ
うして、２−（５−フルオロー６−ヒドロキシ７エニル
）ブタン−１，２−ジオール（１，２＆。

８４％）が固体として得られた。

実施例１に記載の方法？用いて、このようにして得られ
た生成物を６−プロモメテルー１゜２−７ヒドロー１−
メチルキノリン−２−オンと反応させると、所要の出発
物質が油状物と【−で６５％の収率で得られた。

実施例８ 次に、人体における治療的又は予防的使用のための式Ｉ
の化合物又はその系学的に許容性の塩（これ以後化合物
Ｘ）を富有する代表的医薬投与剤の処方を示す： （ａｌ　　　錠剤　１　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　〜／錠メ１り化合＊Ｘ　　・・・・
・・−・・・・　１００ラクトース（Ｐｈ、ｌｕｒ、Ｊ
　　・・暢・−１８２，７５クロスカルメロースナトリ
ウム　・　・　・　拳　・　　　１２．０トウモロコシ
澱粉ペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）　　　　２．２５
ステアリン酸マグネシウム　・・・・・　　　６．０（
’ｂｌ　　錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　■／
錠剤化合物Ｘ　１１・・・・・・・拳・・　　５０ラク
トース（ｐｈ、Ｂｕｒ、）　　・・・・クロスカルメロ
ースナトリウム　・・ トウモロコシ澱粉　　・・・・・ｅ ポリビニールピロリドン（５％Ｗ／Ｖペーストノステア
リン酸マグネシウム　・・ 化合物Ｘ　・・・・・・・・・・ ラクトース（、Ｐｈ、Ｂ１１ｒ、）　　ｅ　ｅ　＊・ク
ロスカルメロースナトリウム　　・・トウモロコシ澱粉
ペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）ステアリン飲マグネシ
ウム　−・・・ ２２３．７５ ６．０ １５．０ ２．２５ ３．０ １．０ ９３．２５ ４．０ ０．７５ １．０ 化合物Ｘ　・・・・・・・・・・　　　１０１ｖラクト
ースＬ　Ｐｈ、ｌｕｒ、）　　ａ　・・・　　４８８．
５ステアリン酸マグネシウム　・・・・　　　　１．５
（ｅｌ　　注射液Ｉ　　　　　　　　　　　　５０〜／
−化合−Ｘ　・・・・・・−・φ・　５．０％ｖｒ／　
ｖ工Ｍ水酸化ナトリウム溶液拳φ・　１５．０％Ｖ／Ｖ
０、Ｉ　Ｍ増鹸（ｐＨ７，６に調節）ボリエナレンｙ　
リコール４００　　・−・・　・４．５％ｗ／ｖ 水（注射用に１００％になる萱でン 化合物Ｘ　・・ゆ・・・・・・・　１．０％Ｗ／Ｖ燐酸
ナトリウムＢｐ、　　・拳・・・　６．６％ｗ／ｖＯ１
１Ｍ塩ｒＲ溶液−６＠＠＊＠＠＠１５．Ｑ％ｖ／ｖ水　
（注射用ｖｃ１０［１％になる１で）化合物Ｘ　・・ｅ
＠書Φ・・・・　０．１％ｗ／ｖ燐酸ナトリウムＢ　ｐ
、・Φ・・・・１５．０％ｖ／ｖクエン酸　・・・・Φ
・・・・・０．３８％Ｗ／ｖポリエチレングリコール４
００　　・・　３．５％Ｗ／ｖ水　（注射用に１００％
になるまで） 化合物Ｘ　・・・・−・・・・・　　１０．〇三オレイ
ン酸ソルビタン・・・・　　１６．５トリクロロフルオ
ロメタン　＠＠９１’０．０ジクロロジフルオロメタン
　−・　４９０．０化合物Ｘ　・・・・・・・争・・ 三オレイン酸ンルビタン・・・６ ０．２ ０．２７ （１ｚυ トリクロロフルオロメタン　−・　　　７０．０９　ｐ
　口ｒ：１７　フルオロメタン　−−２８０，０７クロ
ロテトラフルオロエタン・　１０９４．０化合物Ｘ　・
・・・・・・・・ 三オＶイン離ソルビタン−・φ トリクロロフルオロメタン　− ７クロロシフルオロメタン　− ７クロロテトランルオロエタン ２．５ ６．６８ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ 化合物Ｘ　・・・・・・・・−−２，５大豆レシチン　
・・・Φ・・・・　　　２．７計りクロロフルオロメタ
ン　−−６７，５ジクロロジフルオロメタン　ψ−１０
８６，０ンクロロラトラフルオロエタン・　　１９１．
６注記 上記の処方は医薬業界で周知の従来の方法によって得る
ことができる。錠剤（ａ１〜（ｃｌは、従来の手段、例
えは、７グル配酢酸セルロースの被甑【杓うことによっ
て、肌沼性仇蕾が司能である。アエロゾール処方ｊｈｌ
〜（ｋｌは標準的な計量付き投与アエロゾールデイスペ
ンサと組み合わせソルビタン、セスキオレイン酸ソルビ
タン、ポリソルベート８０．オレイン酸ポリグリセロー
ル、オレイン酸等の代替沈澱防止剤に置き侠えることが
５３能であるつ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 I 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｑは、非置換の又はハロゲン、ヒドロキシ、オキ
   ソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミ
   ノ、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）−アミノ、ヒド
   ロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、アミノ−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ−
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキル）−アミノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、アミノ
   −Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キルアミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ、ジ−（Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルキル）−アミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−ア
   ルコキシ及びフエニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルから
   選択された置換分１個、２個又は３個を有していてよい
   、窒素原子１個又は２個を有する６員単環又は１０員二
   環ヘテロ環式基であり、Ａは、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキ
   レン、Ｃ＿３＿〜＿６−アルケニレン、Ｃ＿３＿〜＿６
   −アルキニレン又はシクロ−Ｃ＿３＿〜＿６−アルキレ
   ンであり、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニル又はイミノ
   であり、Ａｒは非置換の又はハロゲン、ヒドロキシ、ア
   ミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルキル、Ｃ＿３＿〜＿４−アルケニルオキシ、Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチ
   オ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルアミノ、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノ、
   フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルキル）カルバモイル、Ｃ＿２＿〜＿４−アルカノイ
   ルアミノ、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、カル
   バモイル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、アミノ−Ｃ＿
   ２＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルア
   ミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ、ジ−（Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキル）アミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ
   及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルコキシから選択された置換分１個又は２個
   を有していてよいフェニレンであるか又はＡｒは３個ま
   での窒素原子を有し、非置換の又はハロゲン、ヒドロキ
   シ、アミノ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルア
   ミノ及びジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノから
   選択された１個又は２個の置換分を有していてよい６員
   のヘテロ環式基であり、Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アル
   キル、Ｃ＿３＿〜＿６−アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６−
   アルキニル又はＣ＿２＿〜＿４−アルカノイルであるか
   又はＲ＾１は非置換の又はハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルキル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキシから選択され
   た置換分１個を有していてよいベンゾイルであり、Ｒ＾
   ２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６−アル
   ケニル、Ｃ＿２−６−アルキニル、フルオロ−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル
   、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル又はＣ＿
   ２＿〜＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキルであり、Ｒ＾３は、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルキル、メルカプト−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチオ−Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルフイニル−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルス
   ルホニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、
   Ｃ＿２＿〜＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルキル、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿
   ３＿〜＿４−アルケニルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キル又はＣ＿３＿〜＿４−アルキニルオキシ−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルである〕のヘテロ環式エーテル又はそ
   の薬物学的に認容性の塩。 ２、式中のＱは非置換の又はフルオロ、クロロ、ヒドロ
   キシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオ
   ロメチル、２−フルオロエチル、２−ジメチルアミノエ
   チル及びベンジルから選択された置換分１個、２個又は
   ３個を有していてよいピリジル、ピリミジニル、ピラジ
   ニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル又はキノ
   キサリニルであり、Ａはメチレン、１−プロペニレン又
   は１−プロピニレンであり、Ｘはオキシであり、Ａｒは
   、非置換の又はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ
   、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択された置換
   分１個又は２個を有していてよい１，３−フェニレン又
   は１，４−ナフチレンであり、Ｒ＾１はメチル、エチル
   、アリル又は２−プロピニルであり、Ｒ＾２はメチル、
   エチル又はプロピルであり、Ｒ＾３はメトキシメチル、
   １−メトキシエチル、エトキシメチル、アリロキシメチ
   ル、１−（アリロキシ）エチル、２−プロピニルオキシ
   メチル又は１−（２−プロピニルオキシ）エチルである
   、請求項１記載の I 式のヘテロ環式エーテル又はその
   薬物学的に認容性の塩。 ５、式中のＱは、非置換の又はヒドロキシ、オキソ、メ
   チル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２−ジ
   メチルアミノエチル及びベンジルから選択された置換分
   １個又は２個を有していてよい２−ピリジル、３−ピリ
   ジル、２−キノリル、３−キノリル、６−キノリル、７
   −キノリル又は６−キノキサリニルであり、Ａはメチレ
   ン、１−プロペニレン又は１−プロピニレンであり、Ｘ
   はオキシであり、Ａｒは非置換の又はフルオロ、クロロ
   、アミノ、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択さ
   れた置換分１個又は２個を有していてよい１，３−フェ
   ニレン又は１，４−フェニレンであるか又はＡｒは３，
   ５−ピリジレンであり、Ｒ＾１はメチル、エチル又はア
   リルであり、Ｒ＾２はメチル、エチル又はプロピルであ
   り、Ｒ＾３はメトキシメチル、２−メトキシエチル、ア
   リロキシメチル又は２−プロピニルオキシメチルである
   、請求項１記載の I 式のヘテロ環式エーテル又はその
   薬物学的に認容性の塩。 ４、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ジメチ
   ルアミノエチル及びベンジルから選択された置換分１個
   を有し、フロロ及びクロロから選択された置換分１個を
   有していてよい１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン
   −３−イル、１，２−ジヒドロ−オキソキノリン−５−
   イル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イ
   ル又は１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イ
   ルであり、Ａはメチレン、１−プロペニレン又は１−プ
   ロピニレンであり、Ｘはオキシであり、Ａｒは非置換の
   又はフルオロ、クロロ、アミノ、メトキシ及びトリフル
   オロメチルから選択された置換分１個又は２個を有して
   いてよい１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンで
   あり、Ｒ＾１はメチル、エチル又はアリルであり、Ｒ＾
   ２はメチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ＾３はメト
   キシメチル、２−メトキシエチル、アリロキシメチル又
   は２−プロピニルオキシメチルである、請求項１記載の
   I 式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性
   の塩。 ５、式中のＱは２−ピリジル、１，２−ジヒドロ−１−
   メチル−２−オキソキノリン−３−イル、２−キノリル
   、３−キノリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリ
   ン−３−イル、３−イソキノリル又は６−キノキサリニ
   ルであり、Ａはメチレン又は１−プロピニレンであり、
   Ａｒは１，３−フェニレン又は５−フルオロ−１，３−
   フェニレンであり、Ｒ＾１はメチルであり、Ｒ＾２はメ
   チル、エチル又はメトキシメチルであり、Ｒ＾３はヒド
   ロキシメチル、メルカプトメチル、メトキシメチル、２
   −メトキシエチル、エトキシメチル、メチルチオメチル
   、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、アセ
   トキシメチル又はシアノメチルである、請求項１記載の
   I 式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性
   の塩。 ６、式中のＱは６−キノキサリニルであるか又はＱ＿１
   は、メチル及びエチルから選択された１置換分を有する
   １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル又は
   １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルであ
   り、Ａはメチレンであり、Ｘはオキシであり、Ａｒは１
   個のフルオロ置換分を有していてよい１，３−フェニレ
   ンであり、Ｒ＾１はメチル、エチル又はアリルであり、
   Ｒ＾２はメチル又はエチルであり、Ｒ＾３はメトキシメ
   チル、アリロキシメチル又は２−プロピニルオキシメチ
   ルである、請求項１記載の I 式のヘテロ環式エーテル
   又はその薬物学的に認容性の塩。 ７、次の群：２−メトキシ−２−〔３−（３−（２−ピ
   リジル）プロピ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル
   〕ブチ−１−イルメチルエーテル、２−〔５−フルオロ
   −３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキ
   ノリン−３−イルメトキシ）フェニル〕−２−メトキシ
   ブチ−１−イルメチルエーテル及びアリル２−アリロキ
   シ−２−〔５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１
   −メチル−２オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェ
   ニル〕ブチ−１−イルエーテルから選択された請求項１
   記載の I 式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に
   認容性の塩。 ８、 I 式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認
   容性の塩を製造するため、適当な試薬の存在で、II式： ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物のアルキル化を、式：Ｑ−Ａ−Ｚ（ここでＺは
   離脱しうる基である）を用いて実施し、この際Ｑ、Ａｒ
   、Ｒ＾１、Ｒ＾２又はＲ＾３中にアミノ、アルキルアミ
   ノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は任意
   のアミノ、アルキルアミノ又はカルボキシ基は慣用の保
   護基で保護されており、任意のヒドロキシ基は慣用の保
   護基で保護されていてよいか任意のヒドロキシ基は保護
   される必要がなく、その後、Ｑ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   又はＲ＾３中の任意の不所望の保護基を慣用法で除去し
   、 I 式の新規化合物の薬物学的に認容性の塩が必要な
   場合には、慣用法で前記化合物と適当な酸又は塩基との
   反応によりこれを得ることを特徴とする、請求項１記載
   のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩の
   製法。 ９、請求項１記載のヘテロ環式エーテル又はその薬物学
   的に認容性の塩を製造するため、適当な塩基の存在で、
   Ｖ式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物のアルキル化を、式Ｒ＾１−Ｚ（ここでＲ＾１
   及びＺは前記のものである）の化合物を用いて実施し、
   この際、Ｑ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾２又はＲ＾３中にアミノ、
   イミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基
   が存在する場合は、任意のアミノ、イミノ、アルキルア
   ミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基は慣用の保護基で保
   護し、その後、Ｑ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾２又はＲ＾３中に存
   在する不所望の保護基を慣用法で除去し、 I 式の新規
   化合物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合には、慣用
   法を用いる前記化合物と適当な酸又は塩基との反応によ
   りこれを得ることを特徴とする、請求項１記載の I 式
   のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩の
   製法。 １０、請求項１記載の I 式中のＡがＣ＿３＿〜＿６−
   アルキニレン基であるヘテロ環式エーテル又はその薬物
   学的に認容性の塩を製造するため、適当な有機金属触媒
   の存在で、式：Ｑ−Ｚ（ここでＱは前記のものであり、
   Ｚはハロゲン基である）のヘテロ環式化合物とVI式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ａ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキレンであり、Ｘ
   、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものである
   〕のエチニル化合物とをカップリングさせ、 I 式の新
   規化合物の薬物学的に認容性の塩が必要である場合には
   、慣用法を用いて、前記化合物と適当な酸又は塩基との
   反応によりそれを得ることを特徴とする、請求項１記載
   の I 式のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容
   性の塩の製法。 １１、請求項１記載の I 式中のＡｒがアルキルスルフ
   ィニル又はアルキルスルホニル置換分を有し、Ｘがスル
   フィニル又はスルホニルであるか又はＲ＾３がアルキル
   スルフィニルアルキル又はアルキルスルホニルアルキル
   基であるヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性
   の塩を製造するため、式中のＡｒがアルキルチオ置換分
   を有し、Ｘがチオ基であり、Ｒ＾３がアルキルチオアル
   キル基である I 式の化合物を酸化し、 I 式の新規化合
   物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合には、慣用法で
   前記化合物と適当な酸又は塩基との反応によりこれを得
   ることを特徴とする、請求項１記載のヘテロ環式エーテ
   ル又はその薬物学的に認容性の塩の製法。 １２、請求項１記載の I 式中のＡｒがアルカノイルア
   ミノ置換分を有するヘテロ環式エーテル又はその薬物学
   的に認容性の塩を製造するため、式中のＡｒがアミノ置
   換分を有する I 式の化合物をアシル化し、 I 式の新規
   化合物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合には、慣用
   法で前記化合物と適当な酸又は塩基との反応によりこれ
   を得ることを特徴とする、請求項１記載のヘテロ環式エ
   ーテル又はその薬物学的に認容性の塩の製法。 １５、請求項１記載の I 式中のＲ＾１が前記の置換分
   を有していてよいアルカノイル又はベンゾイルであるヘ
   テロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩を製造
   するため、式中のＲ＾１が水素である I 式の化合物を
   アシル化し、 I 式の新規化合物の薬物学的に認容性の
   塩が必要な場合には、慣用法で前記化合物と適当な酸又
   は塩基との反応によりこれを得ることを特徴とする、請
   求項１記載のヘテロ環式エーチル又はその薬物学的に認
   容性の塩の製法。 １４、請求項１記載の I 式中のＡがアルキレンであり
   、Ｒ＾１又はＲ＾２がアルケニルであるヘテロ環式エー
   テル又はその薬物学的に認容性の塩を製造するため、式
   中のＡがアルキレンであるかＲ＾１又はＲ＾２がアルキ
   ニルである相応する化合物を還元し、 I 式の新規化合
   物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合には、慣用法で
   前記化合物と適当な酸又は塩基との反応によりこれを得
   ることを特徴とする、請求項１記載のヘテロ環式エーテ
   ル又はその薬物学的に認容性の塩の製法。 １５、請求項１記載の I 式中のＱが利用しうる窒素原
   子上に１個のアルキル又は置換アルキル置換分を有する
   か又はＡｒがアルコキシ又は置換アルコキシ置換分を有
   するヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩
   を製造するため、式中のＱが前記の利用しうる窒素原子
   上に１個の水素を有するか又はＡｒがヒドロキシ置換分
   を有する I 式の化合物をアルキル化し、 I 式の新規化
   合物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合には、慣用法
   で前記化合物と適当な酸又は塩基との反応によりこれを
   得ることを特徴とする、請求項１記載のヘテロ環式エー
   テル又はその薬物学的に認容性の塩の製法。 １６、請求項１記載の I 式中のＱ又はＡが１個のアミ
   ノ置換分を有するヘテロ環式エーテル又はその薬物学的
   に認容性の塩を製造するため、式中のＱ又はＡｒがニト
   ロ置換分を有する I 　式の化合物を還元し、 I 式の新
   規化合物の薬物学的に認容性の塩が必要な場合には、慣
   用法で前記化合物と適当な酸又は塩基との反応によりこ
   れを得ることを特徴とする、請求項１記載のヘテロ環式
   エーテル又はその薬物学的に認容性の塩の製法。 １７、請求項１から７までのいずれか１項記載の I 式
   のヘテロ環式エーテル又はその薬物学的に認容性の塩を
   薬物学的に認容性の稀釈剤又は担体と共に含有する、ロ
   イコトリエン介在疾病の治療剤。