KR100195585B1 - 헤테로사이클 화합물 - Google Patents

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KR100195585B1
KR100195585B1 KR1019900002871A KR900002871A KR100195585B1 KR 100195585 B1 KR100195585 B1 KR 100195585B1 KR 1019900002871 A KR1019900002871 A KR 1019900002871A KR 900002871 A KR900002871 A KR 900002871A KR 100195585 B1 KR100195585 B1 KR 100195585B1
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크로우 캐씨 엘
제네카 리미티드
케빈 빌
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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클 화합물
본 발명은 신규의 헤테로사이클 화합물, 더욱 구체적으로는 효소 5 - 리폭시게나제(lipoxygenase)(이하 5 - LO로 지칭함)의 저해제인 신규의 헤테로사이클 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 헤테로사이클 화합물의 제조방법 및 상기 헤테로사이클 화합물을 함유하는 신규의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 아라키돈 산이 5 - LO 촉매에 의해 산화된 직접 또는 간접 생성물이 관여하는 다양한 염증 및/또는 알레르기성 질환 치료에 상기 헤테로사이클 화합물을 사용하는 용도 및 이러한 용도를 위한 신규 의약의 제조도 본 발명에 포함된다.
전술한 바와 같이 이하에 기재된 헤테로사이클 화합물은 5 - LO의 저해제인데, 이 효소 5-LO는 아라키돈산의 산화를 촉매하여 연속과정(cascade process)을 통해서 루코트리엔 B4(LTB4)와 같은 생리학적 활성 루코트리엔, 루코트리엔 G4(LTC4)와 루코트리엔 D4(LTD4) 길은 펩티도 - 지질 루코트리엔 및 다양간 대사체를 생성하는데 관여하는 것으로 공지되어 있다.
루코트리엔의 생합성 관계와 생리학적 특성은 문헌[G. W. Taylor 및 S. R. Clarke, Trends in Pharmacological Sciences 1986, 7, 100 - 103]에 요약되어 있다. 루코트리엔과 그 대사산물은 관절 질환, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 심혈계 및 대뇌혈계 질환 및 염증성 장(bowel) 질환과 같은 다양한 염증성 및 알레르기성 질환의 발생과 진전에 연루되어 있다. 더구나, 루코트리엔은 임파구와 백혈구 기능을 조정하는 능력으로 인하여 염증질환의 매개체이다. 프로스타글란딘 및 트롬복산(thromboxane)과 같은 아라키돈 산의 다른 생리학적 활성 대사물은 아라키돈 산에 대해 효소 시클로옥시게나제의 작용을 통해 발생한다.
본 발명자들은 특정한 헤테로사이클 화합물이 효소 5 - LO의 저해제로서, 따라서 루코트리엔 생합성의 저해제로서 효과적이라는 것을 발견하였다. 그러므로, 이러한 화합물은 예를 들어, 하나 이상의 루코트리엔에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 알레르기성 상태, 건선, 천식, 심혈계 및 대뇌혈계 질환 및/또는 염증과 관절 질환의 치료에 치료제로서 매우 유용하다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Q는 6원의 단환이거나, 또는 할로게노, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로 - C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노, 디 - [C1 - 4알킬]아미노, 히드록시 - C1 - 4알킬, 아미노 - C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노 - C1 - 4알킬, 디 - [C1 - 4알킬]아미노 - C1 - 4알킬, 아미노 - C2 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노 - C2 - 4알콕시, 디 - [C1 - 4알킬]아미노 - C2 - 4알콕시 및 페닐 - C1 - 4알킬(이 페닐 - C1 - 4알킬 치환체의 페닐기는 할로게노, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있으며 1 또는 2개의 질소원자를 가지는 10원의 이중환형 헤테로사이클 잔기이고; A는 C1 - 6알킬렌, C3 - 6알케닐렌, C3 - 6알키닐렌 또는 시클로C3 - 6알킬렌이며; X는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노이고, Ar은 할로게노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 우레이도, 카르바모일, C1 - 4알킬, C3 - 4알케닐옥시, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬설피닐, C1 - 4알킬설포닐, C1 - 4알킬아미노, 디 - (C1 - 4알킬)아미노, 플루오로 - C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 카르보닐, N - (C1 - 4알킬)카르바모일, N,N - 디 - [C1 - 4알킬]카르바모일, C2 - 4알카노일아미노, 시아노 - C1 - 4알콕시, 카르바모일 - C1 - 4알콕시, 아미노 - C2 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노 - C2 - 4알콕시, 디 - (C1 - 4알킬)아미노 - C2 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시카르보닐 - C1 - 4알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 페닐렌이거나; 또는 Ar은 할로게노, 히드록시, 아미노, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노 및 디 - (C1 - 4알킬)아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있으며 3개 이하의 질소원자를 포함하는 6원의 헤테로시클렌 잔기이고; R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, 시아노 - C1 - 4알킬 또는 C2 - 4알카노일 이거나, 또는 R1은 할로게노, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 벤조일이고; R2와 R3은 함께 식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하는 바, 이 식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 4 내지 7개의 고리원자를 가지는 고리를 형성하고, A2와 A3은 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각은 C1 - 4알킬렌이고 X2는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노이고, 상기 고리는 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬설피닐 및 C1 - 4알킬설포닐로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체 1개 또는 2개를 포함하거나, 또는 상기 고리는 1개의 C1 - 4알킬렌디옥시 치환체를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라 상기 식(Ⅰ)에서 Q는 6원의 단환, 또는 할로게노, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노, 디 - (C1 - 4알킬)아미노, 히드록시 - C1 - 4알킬, 아미노 - C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노 - C1 - 4알킬, 디 - [C1 - 4알킬]아미노 - C1 - 4알킬, 아미노 - C2 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노 - C2 - 4알콕시 및 디 - [C1 - 4알킬]아미노 - C1 - 4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있으며 1 또는 2개의 질소원자를 가지는 10원의 이중환형 헤테로사이클 잔기이고, A는 C1 - 6알킬렌, C3 - 6알케닐렌, C3 - 6알키닐렌 또는 시클로C3 - 6알킬렌이며: X는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노이고; Ar은 할로게노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1 - 4알킬, C3 - 4알케닐옥시, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬설피닐, C1 - 4알킬설포닐, C1 - 4알킬아미노, 디 - [C1 - 4알킬]아미노, 플루오로 - C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시카르보닐, N - [C1 - 4알킬]카르바모일, N,N - 디 - [C1 - 4알킬]카르바모일, C2 - 4알카노일아미노, 시아노 - C1 - 4알콕시, 카르바모일 - C1 - 4알콕시, 아미노 - C2 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노 - C2 - 4알콕시, 디 - [C1 - 4알킬]아미노 - C2 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시카르보닐 - C1 - 4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐렌이거나, 또는 Ar은 할로게노, 히드록시, 아미노, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노 및 디 - [C1 - 4알킬]아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있으며 3개 이하의 질소인사를 포함하는 6원의 헤테로시클렌 잔기이고; R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, 시아노 - C1 - 4알킬 또는 C2 - 4알카노일 이거나, 또는 R1은 할로게노, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 벤조일이고 R2와 R3은 함께 식 A2- X2- A3- 의 기를 형성하는 바, 이 식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함에 4 내지 7개의 고리원자를 가치는 고리를 형성하고, A2와 A3은 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각은 C1 - 4알킬렌이고, X2는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노이고, 상기 고리는 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬설피닐 및 C1 - 4알킬설포닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 치환체를 1개 또는 2개 포함하거나, 또는 상기 고리는 C1 - 4알킬렌디옥시 치환체를 포함할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 및 그 약학적 허용 염을 제공한다.
본 명세서에서 알킬이란 일반 명은 직쇄 및 측쇄알킬기 모두를 포함한다. 그러나, 프로필과 같은 개별알킬기로 지칭된 것은 직쇄알킬기로 특정된 것이고 이소프로필과 같은 개별 측쇄알킬기로 지칭된 것은 측쇄알킬기로 특정된 것이다. 유사한 규칙이 다른 일반 명에도 적용된다.
상기 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물중 일부가 비대칭 탄소 원자를 함유한 하나 이상의 치환체로 인하여 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성성분의 정의에서 5 - LO를 저해하는 특성을 가지는 임의의 광학활성 형태 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학활성 형태는, 당해 기술 분야에 공지된 유기 화학의 일반기술, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 라세미 형태의 분리에 의해 합성할 수 있다. 이와 유사하게, 5 - LO에 대한 저해특성은 하기 언급된 일반적 실험 기법을 사용하여 평가될 수 있다.
상기에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 일부, 예를 들어, Q가 옥소 또는 히드록시 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 호변이성(tautomerism) 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서에 도시된 임의의 일반식 화합물은 가능한 호변이성 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 그 정의에 있어서, 5 - LO를 저해하는 특성을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 임의의 호변이성 형태를 포함하는 것이며, 표현된 일반식에서 이용된 하나의 호변이성 형태만으로 제한되지는 않는다.
상기에서 언급된 일반명에 대한 적절한 구체예를 하기에 설정하였다.
6원의 단환이거나, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 10원의 이중환형(bicyclic) 헤테로사이클 잔기인 Q에 대한 적절한 예로는, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀸아졸리닐, 퀸옥살리닐, 프탈라지닐 또는 나프기리디닐이거나 또는 그 수소화 된 유도체(예, 1,2 - 디히드로피리딜 또는 1,2 - 디히드로퀴놀릴)이다. 헤테로사이클 잔기는 임의의 가능한(available) 질소원자를 통해 부착될 수 있고, 임의의 가능한 질소 원자를 비롯해 임의의 가능한 위치상에 치환체를 포함할 수 있다.
Q가 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 10원의 이중환형 헤테로사이클 잔기인 경우 Q는 이중환형 헤테로사이클 잔기의 2개의 고리 중 어느 쪽이든 A에 부착될 수 있다.
Q는 예를 들어 2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜, 3 - 피리다지닐, 4 - 피리다지닐, 2 - 피리미디닐, 4 - 피리미디닐, 5 - 피리미디닐, 2 - 피라지닐, 2 - 퀴놀릴, 3 - 퀴놀릴, 5 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀릴, 7 - 퀴놀릴, 1 - 이소퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 6 - 이소퀴놀릴, 7 - 이소퀴놀릴, 3 - 신놀릴, 6 - 신놀릴, 7 - 신놀릴, 2 - 퀸아졸미닐, 4 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐, 7 - 퀸아졸리닐, 2 - 퀸옥살리닐, 5 - 퀸옥살리닐, 6 - 퀸옥살리닐, 1 - 프탈라지닐, 6 - 프탈라지닐, 1,5 - 나프티리딘 - 2 - 일, 1,5 - 나프티리딘 - 3 - 일, 1,6 - 나프티리딘 - 3 - 일, 1,6 - 나프티리딘 - 7 - 일, 1,7 - 나프티리딘 - 3 - 일, 1,7 - 나프티리딘 - 6 - 일, 1,8 - 나프티리딘3 - 일, 2,6 - 나프티리딘 - 3 - 일 또는 2,7 - 나프티리딘 - 3 - 일이다.
Q, Ar 또는 R1상에 있을 수 있는 할로게노 치환체에 대한 적절한 실예는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
Q, Ar 또는 R1상에 있을 수 있는 C1 - 4알킬 치환체에 대한 적절한 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이차 - 부틸이다.
Q, Ar 또는 R1상에 있을 수 있는 C1 - 4알콕시 치환체에 대한 적절한 실례는 AP톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다.
Q 또는 Ar 상에 있을 수 있는 플루오로 - C1 - 4알킬 치환체에 대한 적절한 실례는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸 또는 펜타블루오로에틸이다.
A에 대한 적절한 실례는 그것이 C1 - 6알킬렌인 경우에는 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 트리메틸렌, 프로필리덴, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이고; C3 - 6알케닐렌인 경우에는 1 - 프로페닐렌, 2 - 메틸프로프 - 1 - 에닐렌, 3 - 메틸프로프 - 1 - 에닐렌, 1 - 부테닐렌 또는 2 - 부테닐렌이고; C3 - 6알키닐렌인 경우에는, 1 - 프로피닐렌, 3 - 메틸프로프 - 1 - 이닐렌, 1 - 부티닐렌 또는 2 - 부티닐렌이다.
시클로 - C3 - 6알킬렌인 A에 대한 적절한 실례는, 예를 들면 시클로프로필리덴, 1,2 - 시될로프로필렌, 시클로펜틸리덴, 1,2 - 시클로펜틸렌, 시클로헥실리덴 또는 1,4 - 티클로헥실렌이다.
페닐렌인 Ar에 대한 적절한 실례는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이다.
3개 이하의 질소원자를 함유하는 6원의 헤테로시클렌 잔기인 Ar에 대한 적절한 실례는 피리딜렌, 퍼리미디닐렌, 피리다지닐렌, 피라지닐렌 또는 1,3,5 - 트리아지닐렌이다. 3개 이하의 질소원자를 함유하는 6원의 헤테로시클렌 잔기인 Ar은 예를 들면 2,4 - , 2,5 - , 3,5 - 또큰 2,6 - 피리딜렌, 2,4 - , 2,5 - 또는 4,6 - 피리미디닐렌, 3,5 - 또는 3,6 - 피리다지닐렌 또는 2,5 - 또는 2,6 - 피라지닐렌이다.
Q 또는 Ar 상에 있을 수 있는 치환체의 적절한 실례는 다음을 포함한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Q상에 있을 수 있는 치환체에 대한 적절한 실례는 다음과 같다:
Figure kpo00004
Ar상에 있을 수 있는 치환체에 대한 적절한 실례는 다음과 같다:
Figure kpo00005
Figure kpo00006
C1 - 6알킬인 R1에 대한 적절한 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
C3 - 6알케닐인 R1에 대한 적절한 실례는 알릴, 2 - 부테닐 또는 3 - 부테닐이고; C3 - 6알키닐인 R1에 대한 적절한 실례는 2 - 프로피닐 또는 2 - 부티닐이다.
C2 - 4알카노일인 R1에 대한 적절한 실례는 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다.
시아노 - C1 - 4알킬인 R1에 대한 적절한 실례는 시아노메틸, 2 - 시아노에틸 또는 3 - 시아오프로필이다.
R2와 R3이 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하고 이 일반식은 A2와 A3이 결합된 탄소원자와 함께 4 내지 7개의 고리원자를 가지는 고리를 형성할 때, 동일 또는 상이할 수 있는 A2또는 A3에 대한 적절한 실례는 C1 - 4알킬렌인 경우 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다.
상기 4원 내지 7원 고리 상에 존재할 수 있는 1개 또는 2개의 치환체에 대한 적절한 실례는 다음과 같다:
Figure kpo00007
충분히 염기성인 본 발명의 헤테로사이클 화합물의 적절한 약학적 허용 염은 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트안, 시트린산 또는 말레인산)과의 산 - 부가염이다. 또한 충분히 산성인 본 발명의 헤테로사이클 화합물(예, 카르복시기를 함유한 본 발명의 헤테로사이클 화합물)의 적절한 약학적 허용 염은 알칼리 금속 염(예, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토금속염(예, 칼슘염 또는 마그네슘염), 암모늄염 또는 생리학적 허용 양이온을 생성하는 유기 염기와의 염(예, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스 - (2 - 히드록시에틸)아민)과의 염이다.
본 발명의 구체적인 신규 화합물은 예를 들면 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용 염으로서, (a) Q는 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 3 - 피리다지닐, 2 - 피리미디닐 또는 2 - 피라지닐이고, 및 A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (b) Q는 2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜, 2 - 피리미디닐 또는 2 - 피라지닐이고, 4는 1 - 프로페닐렌 또는 1 - 프로피닐렌이며, X는 옥시이고, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미 중 하나인 화합물; (C) Q는 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 2 - 퀴놀릴, 3 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀릴, 7 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 6 - 이소퀴놀릴, 7 - 이소퀴놀릴, 3 - 신놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐, 2 - 퀸옥살리닐, 6 - 퀸옥살리닐, 6 - 프탈라지닐, 1,7 - 나프티리딘 - 3 - 일, 1,7 - 나프티리딘 - 6 - 일, 1,8 - 나프티리딘 - 3 - 일 또는 2,7 - 나프티리딘 - 3 - 일이고, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (d) Q는 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 3 - 퀴놀릴, 5 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀릴, 7 - 퀴놀릴, 1 - 이소퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐 또는 6 - 퀸옥살리닐이고; A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (e) Q는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 7 - 일, 3,4 - 디히드로 - 4 - 옥소퀸아졸린- 6 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소 - 1,7 - 나프티리딘 - 3 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소 - 1,8 - 나프티리딘 - 3 - 일이고; A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (f) Q는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린5 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 7 - 일이고, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물;
(g) Q는 메틸, 에틸, 프로필, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로부터 선택된 1 - 치환체를 포함하고 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 5 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 7 - 일이고, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (h) A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1 - 프로페닐렌, 2 - 메틸프로프 - 1 - 에닐렌 또는 1 - 프로피닐렌이고, Q, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (i) A는 메틸렌, 1 - 프로페닐렌 또는 1 - 프로피닐렌이고, Q, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (j) X는 옥시이고, Q, A, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (k) X는 옥시 또는 아미노이고 Q, A, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (l) Ar은 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 니트로 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸아미도, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 아세트아미노, 시아노메톡시 및 카르바모일메톡시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이고, Q, A, X, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (m) Ar은 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 니트로, 우레이도, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 아세트아미도 및 시아노메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이고, Q, A, X, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (n) Ar은 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 2,4 - , 2,5 - , 3,5 - 또는 2,6 - 피리딜렌 또는 4,6 - 피리미디닐렌이고, Q, A, X, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미 중 하나인 화합물; (o) Ar은 3,5 - 피리딜렌 또는 3,5 - 피리다지닐렌이고, Q, A, X, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (p) R1은 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 2 - 프로피닐 또는 시아노메틸이고, Q, A, X, Ar, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물, (q) R1은 메틸, 에틸, 알릴 또는 2 - 프로피닐이고, Q, A, X, Ar, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; (r) R1와 R3는 함께 일반식 A2-X2-A3-의 기를 형성하고 이 일반식은 A2및 A3가 부착된 탄소원자와 함께 4 내지 7개의 고리원자를 가지는 고리를 형성하며, 여기서 동일 또는 상이할 수 있는 A2와 A3는 각각 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고, X2는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 1개의 치환체를 포함할 수 있고, Q, A, X, Ar 및 R1은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물; 또는 (s) R2와 R3은 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하고 이 일반식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 5 내지 7개의 고리원자를 가지는 고리를 형성하며, 동일 또는 상이할 수 있는 A2와 A3은 각각 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, X2는 옥시이며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있고, Q, A, X, Ar 및 R1은 상기에서 정의된 의미중 하나인 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물로는, Q가 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀸아졸리닐, 또는 퀸옥살리닐이고; A가 메틸렌, 1 - 프로페닐렌 또는 1 - 프로피닐렌이며; X는 옥시 또는 아미노이고; Ar은 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 니트로, 우레이도, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 아세트아미도 및 시아노메톡시로부터 선택된 1개, 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이거나, 또는 Ar은 3,5 - 피리딜렌 또는 3,5 - 피리다지닐렌이며; R1은 메틸, 에틸, 알릴 또는 2 - 프로피릴이고, R2와 R3은 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하고 이 일반식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 5 내지 7개의 고리원자를 가지는 고리를 형성하며, 동일 또는 상이할 수 있는 A2와 A3은 각각 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, X2는 옥시이며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물이거나 그 약학적 허용 염이 있다.
본 발명의 다른 구체적인 화합물로는, Q는 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 3 - 피리다지닐, 2 - 피리미디닐 또는 2 - 피라지닐 이거나 또는 Q는 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 2 - 퀴놀릴, 3 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀킬, 7 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 6 - 이소퀴놀릴, 7 - 이소퀴놀릴, 3 - 신놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐, 2 - 퀸옥살리닐, 6 - 퀸옥살리닐, 6 - 프탈라지닐, 1,7 - 나프티리딘 - 3 - 일, 1,7 - 나프티리딘 - 6 - 일, 1,8 - 나프티리딘 - 3 - 일 또는 2,7 - 나프티리딘 - 3 - 일이고, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1 - 프로페닐렌, 2 - 메틸프로프 - 1 - 에닐렌 또는 1 - 프로피닐렌이며; X는 옥시이고; Ar은 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 니트로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 시아노메톡시 및 카르바모일메톡시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이거나 또는 Ar은 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 2,4 - , 2,5 - , 3,5 - 또는 2,6 - 피리딜렌 또는 4,6 - 피리미디닐렌이고; R1은 메틸, 에틸,알릴 또는 2 - 프로피닐이며; R2와 R3은 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하고, 이 일반식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 4 내지 7개의 고리원자를 가지는 고리를 형성하며, 동일 또는 상이할 수 있는 A2와 A3은 각각 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고, X2는 옥시, 티오, 설피닐 또는 설포닐이며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 1개의 치환체를 포함할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용 염이 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 화합물로는, Q가 플루오로, 히드록시, 옥소, 메틸, 메틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 3 - 퀴놀릴, 5 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀릴, 7 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐 또는 6 - 퀸옥살리닐이고; A는 메틸렌이며; X는 옥시 또는 아미노이고; Ar은 플루오로, 히드록시, 아미노, 우레이도, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이거나, Ar은 3,5 - 피리딜렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2와 R3은 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하며 이 일반식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 5개 또는 6개의 고리원자를 가지는 고리를 형성하고, A2는 에틸렌이며 A3은 메틸렌 또는 에틸렌이고; X2는 옥시이며, 상기 고리는 히드록시, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용 염이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로는, Q는 플루오로, 메틸, 에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 6 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸옥살리닐, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 5 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 7 - 일이고; A는 메틸렌이며; X는 옥시이고; Ar은 플루오로, 아미노, 우레이도, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2와 R3은 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하며 이 일반식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성하고, 여기서 A2는 에틸렌이고 A3은 메틸렌 또는 에틸렌이며, X2는 옥시이고, 상기 고리는 히드록시, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용 염이 있다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물로는, Q는 메틸, 에틸, 2 - 플루오로에틸 및 벤질로부터 선택된 1 - 치환체를 포함하는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일 이고; A는 메틸렌이며; X는 옥시이고; Ar은 플루오로, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있는 1,3 - 페닐렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2와 R3은 함께 일반식 - A2- X2- A3- 의 기를 형성하고, 이 일반식은 A2와 A3이 부착된 탄소원자와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 고리를 형성하며, A2는 에틸렌이고 A3은 메틸렌 또는 에틸렌이며; X2는 옥시이고, 상기 고리는 X2의 알파 위치에 1개의 메틸 치환체를 포함할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염이 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는 하기 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염이 있다:
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 본 발명의 화합물은 구조적으로 관련있는 화합물의 제조에 적용될 수 있는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 공정은 본 발명의 또 다른 특징으로서 제공되며, 별다른 언급이 없는 한 Q, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미중 하나인 하기의 대표적인 실시예에 의해 예시된다.
(a) 적합한 시약의 존재 하에서, 식 Q - A - Z(Z는 치환성기)의 화합물로 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알킬화시키는 방법.
Figure kpo00012
단, Q, Ar, R1, R2또는 R3에 아미노, 이미노, 알킬아미노, 히드록시 또는 카르복시기가 있는 경우에는 이러한 임의의 아미노, 이미노, 알킬아미노 또는 카르복시기는 통상적인 보호기에 의해 보호되고, 임의의 히드록시기는 통상적인 보호기에 의해 보호될 수 있거나 또는 대안적으로 히드록시기는 보호될 필요가 없으며, 그후에 Q, Ar, R1, R2또는 R3에 있는 바람직하지 못한 보호기는 통상적인 수단에 의해 제거된다.
적절한 치환성기 Z는 예를 들면 할로게노, 설포닐옥시 또는 히드록시기로서, 그 구체적 예는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔 - P - 설포닐옥시기이다.
Z가 할로게노 또는 설포닐옥시기일 때 이 알킬화 반응에 대한 적절한 시약의 예로는 적절한 염기로서 예를 들어 탄산 알칼리금속염, 탄산 알칼리토금속염, 수산화 알칼리금속염, 수산화 알칼리토금속염, 수소화 알칼리금속염 또는 수소화 알칼리토금속염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)을 들 수 있다. 이 알킬화 반응은 - 10 내지 150℃ 범위의 온도, 편리하게는 주변 온도나 그 근처 온도에서 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, N,N - 디메틸포름아미드, N,N - 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 1,2 - 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란)중에서 수행하는 것이 바람직하다.
Z가 히드록시기일 때 상기 알킬화 반응에 적절한 시약은, 예를 들면 식 Q - A - OH의 화합물을 트리아릴포스핀의 존재 하에서 디 - C1 - 4알킬 아조디카르복실레이트, 또는 트리페닐포스핀의 존재 하에서 디에틸 아조디카르복실레이트와 반응시킬 때 수득된 시약이다. 이 알킬화 반응은 예를 들어 10 내지 80℃의 온도 범위, 편리하게는 주변 온도나 그 근처 온도에서 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, 아세톤, 1,2 - 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란)중에서 수행하는 것이 바람직하다.
아미노, 이미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는, 예를 들면 C1 - 4알카노일기(특히 아세틸), C1 - 4알록시카르보닐기(특히 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t - 부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐기(특히, 벤질옥시카르보닐) 또는 아로일기(특히 벤조일)와 같은 아실기이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 변한다. 예를 들어 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 아로일기와 같은 아실기는, 적절한 염기, 예를 들어 수산화 알칼리 금속(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)으로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로 t - 부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매상에서 수소 첨가함으로써 제거될 수 있다.
대안적으로, 아미노기에 대한 적절한 보호기는 아미노기와 벤즈알데히드(예, 벤즈알데히드 자체)와의 반응에 의해 형성된 벤질리덴기이다. 벤질리덴 보호기는 염산, 황산 또는 인산과 같은 적절한 산의 존재 하에서, 예를 들어 산화성 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 적절한 산화제는, 예를 들어 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 시안화 알칼리 금속 또는 시안화 알칼리 토금속이다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 C1 - 4알킬기(특히 메틸 또는 에틸) 또는 아릴메틸기(특히 벤질)와 같은 에스테르화기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 변한다. 예를 들어 알킬기 또는 아릴메틸기와 같은 에스테르화 기는, 수산화 알칼리금속(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기와 같은 에스테르화기는 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매상에서 수소 첨가함으로써 제거될 수 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 C1 - 4알카노일기(특히 아세틸), 아로일기(특히 벤조일)와 같은 아실기 또는 아릴메틸기(특히 벤질)가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 변한다. 예를 들어 알카노일 또는 아로일기와 같은 아실기는 수산화 알칼리 금속(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매상에서 수소첨가에 의해 제거될 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 유기화학의 일반 공정에 의해 수득될 수 있다. 이러한 출발물질의 제조예는 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이 실시예들은 예시의 목적으로만 제공되는 것이고 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 다른 필요한 출발 물질은 기술된 실시예와 유사한 공정에 의해서 또는 유기화학 분야의 당업자의 통상적인 기술 내에서의 변형법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 예를 들어 하기 일반식(Ⅲ)의 보호된 헤테로사이클 화합물을 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure kpo00013
상기 식에서 R4는 보호기이고, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 의미이다.
적절한 보호기 R 의 예로는, 아릴메틸기(특히 벤질), 트리 - C1 - 4알킬실릴기(특히 트리메틸실릴 또는 t - 부틸디메틸실릴), 아릴디 - C1 - 4알킬실릴기((특히 디메틸페닐실릴), C1 - 4알킬기(특히 메틸), C1 - 4알콕시메틸기(특히 메톡시메틸) 또는 테트라히드로피라닐기(특히 테트라히드로피란 - 2 - 일)가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 변한다. 예를 들어 벤질기와 같은 아릴메틸기는 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매상에서 수소 첨가시킴으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, t - 부틸디메틸실릴 또는 디메틸페닐실릴기와 같은 트리알킬실릴 또는 아릴디알킬실릴기는 예를 들어, 적절한 산(예, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산)으로, 또는 플루오르화 알칼리금속 플루오라이드 또는 암모늄 플루오라이드(예, 나트륨 플루오라이드 또는 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드)로 처리하여 제거될 수 있다. 대안적으로, 알킬기는 예를 들어 나트륨 티오에톡사이드와 같은 알칼리금속 C1 - 4알킬설파이드로 처리하거나 또는 예를 들어 리튬 디페닐포스파이드와 같은 알칼리금속 디아릴포스파이드로 처리하거나 또는 예를 들어 보론 트리브로마이드와 같은 보론 또는 알루미늄 트리할라이드로 처리함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, C1 - 4알콕시메틸기 또는 테트라히드로피라닐기는 예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
보호기 R4는 예를 들어 제거될 수 있는 트리 - C1 - 4알킬실릴기일 수 있는 반면에, Ar, R1, R2또는 R3에서의 아미노, 이미노, 알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시기에 대한 보호기는 유지된다.
일반식(Ⅲ)의 보호된 출발물질은, 하기 비제한적 실시예들에서 예시된 바와 같이 유기 화학의 일반공정에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅲ)(여기서 R4는 상기에서 정의된 의미임)의 보호된 출발물질은, Ar, R2또는 R3에서의 아미노, 이미노, 알킬아미노 또는 히드록시기가 통상적인 보호기에 의해 보호된다는 전제하에, 상기 정의된 적절한 염기의 존재 하에서 일반식(Ⅳ)의 3차 알콜을 식 R1- Z (여기서, Z는 히드록시기 보다는 상기에서 정의된 다른 치환성기임)의 알킬화제로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다:
Figure kpo00014
일반식(Ⅳ)의 3차 알콜 출발물질은 식 R4- X - Ar - Z(여기서 R4와 Ar은 상기에서 정의된 의미이고 Z는 상기에서 정의된 할로게노기이며 단, Ar에 있는 아미노, 알킬아미노 또는 히드록시기는 통상적인 보호기로 보호된다는 조건임)의 화합물을 식 R5- M(여기서, R5는 부틸과 같은 C1 - 6알킬기이고 M은 예를 들어 리튬과 같은 금속기이다)의 유기금속 화합물과 반응시켜 식 R4- X - Ar - M의 유기금속 화합물을 생성하거나, 또는 금속(예, 마그네슘)과 반응시켜 식 R4- X - Ar - M - Z의 유기금속화합물을 생성함으로써 수득될 수 있다:그후에, 이러한 유기금속 화합물을 식 R2- CO - R3(여기에서, R2와 R3은 상기에서 정의된 의미이고, 단 R2와 R3의 이미노 또는 히드록시기는 통상적인 보호기에 의해 보호된다는 조건임)의 케톤과 반응시킬 수 있다.
(b) 상기에서 정의된 적절한 염기의 존재 하에서, 식 R1- Z(여기서 R1과 Z는 상기에서 정의된 의미임)의 화합물로 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 알킬화시키는 방법:
Figure kpo00015
단, Q, X, Ar, R2또는 R3에 아미노, 이미노, 알킬아미노, 히드록시 또는 카르복시기가 있을 때, 이러한 아미노, 이미노, 알킬아미노, 히드록시 또는 카르복시기는 통상적인 보호기에 의해 보호된다는 조건이며, Q, X, Ar, R2또는 R3에 있는 바람직하지 못한 보호기는 통상적인 방법으로 제거된다.
일반식(Ⅴ)의 출발물질은 유기화학의 일반공정에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발물질의 제조예는 예시의 목적으로만 제공되는 하기의 비제한적 실시예에 기재되어 있다. 다른 필요한 출발물질은, 기재된 실시예와 유사한 공정에 의해서 또는 유기화학분야의 당업자의 통상적인 기술 내에서의 변형방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅴ)의 3차 알콜 출발물질은, 예를 들어 단, Q 또는 Ar에서의 아미노, 알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시기는 통상적인 보호기에 의해 보호된다는 조건 하에 적절한 염기의 존재 하에서, 식 HX - Ar - Z(여기에서, Ar은 상기에서 정의한 의미이고 Z는 상기에서 정의한 할로게노 기임)의 화합물을 식 Q - A - Z(여기에서, Q, A, 및 Z는 상기에서 정의한 의미임)의 화합물로 알킬화시켜 식 Q - A - X - Ar - Z의 화합물을 생성함으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 식 Q - A - X - Ar - Z의 화합물은 적절한 염기의 존재 하에서, 식 Q - A - XH(여기서, Q, A및 X는 상기에서 정의한 의미임)의 화합물을 식 Z - Ar - Z(여기서 Z 및 Ar은 상기에서 정의한 의미임)의 화합물로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다. 이렇게 수득된 생성물을 식 R5- M(여기서, R5는 부틸과 같은 C1 - 6알킬기이고, M은 리튬과 같은 금속기임)의 유기금속 화합물로 처리하여 식 Q - A - X - Ar - M의 유기금속 화합물을 생성하거나, 또는 마그네슘과 같은 금속으로 처리하여 식 Q - A - X - Ar - M - Z의 유기금속 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 2종류의 유기금속 화합물을 식 R2- CO - R3(단 X, R2또는 R3에서의 임의의 이미노 또는 히드록시기는 통상적인 보호기에 의해 보호된다는 조건임)의 케톤과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 소정의 3차 알콜 출발물질을 제조할 수 있다.
(c) A가 C3 - 6알키닐렌기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, 적절한 유기 금속 촉매의 존재 하에서, 식 Q - Z(여기서, Q는 상기에서 정의된 의미이고 Z는 요오도와 같은 할로게노기임)의 헤테로사이클 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 에티닐화합물과 커플링(coupling)시키는 방법:
Figure kpo00016
상기 식에서, A1은 C1 - 4알킬렌이고, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 의미이다.
상기 커플링 반응에 사용되는 적절한 유기금속 촉매는 예를 들어 당해 기술분야에 공지된 임의의 촉매이다. 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 할로겐화 구리(예, 요오드화 구리)를 혼합할 때 적절한 시약이 형성된다. 상기 커플링은, 예를 들어 10 내지 80℃의, 온도범위, 편리하게는 30℃ 또는 이 근처에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민과 같은 트리 - C1 - 4알킬아민) 또는 피페리딘 같은 시클릭 아민의 존재 하에서 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, 아세토니트릴, 1,2 - 디메톡시에탄, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란)중에서 수행하는 것이 일반적이다.
출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅵ)의 에티닐 화합물은, 예를 들어 적절한 염기의 존재 하에서, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 식 H - C≡C - A1- Z(여기서 A1은 상기에서 정의한 의미이고 Z는 할로게노기임)의 알킬화제로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다:
[화학식 2]
Figure kpo00017
상기 식에서, X, Ar, R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 의미이고, 단, Ar, R1, R2또는 R3에 있는 임의의 아미노, 알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시기는 통상적인 보호기에 의해 보호된다.
(d) Ar이 알킨설피닐 또는 알킬설포닐 치환체를 함유하고, X는 설피닐 또는 설포닐기이거나, 또는 R2와 R3이 함께, 1개 또는 2개의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐기를 포함하는 식 - A2- X2- A3- (여기서 X2는 설피닐 또는 설포닐기임)의 기를 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서, Ar이 알킬티오 치환체를 함유하거나, 또는 R2와 R3이 함께, 1개 또는 2개의 알킬티오기를 포함하는 식 - A2- X2- A3- (여기서 X2는 티오기임)의 기를 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시키는 방법:
티오를 설피닐 및/또는 설포닐로 산화시키는데 적절한 산화제로는 당해 기술분야에 공지된 임의의 산화제, 예를 들어, 백금 존재하의 기체상 산소 또는 삼산화크롬, 과산화수소, 과산(예, 3 - 클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼옥시아세트산) 또는 알칼리 금속 퍼옥시설페이트(예, 칼륨퍼옥시모노설페이트)가 있다 산화는, 과도한 산화의 위험성과 다른 작용기에 대한 손상을 감소시키기 위해 가능한 완화된 조건 하에서 산화제의 소정의 화학양론적 양으로 수행하는 것이 일반적이다. 상기 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 t - 부틸메틸에테르와 같은 적절한 용매 또는 희석제 중에서 예를 들어, 주변온도, 즉 15 내지 35℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 일반적이다. 설피닐기를 지니는 화합물이 필요한 경우에는, 더 완화된 산화제(예, 나트륨 또는 칼륨 메타페리오데이트)를 편리하게는 극성 용매(예, 아세트산이나 메탄올)중에서 사용할 수 있다. 설포닐기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 필요한 경우에는, 상응하는 설피닐 화합물의 산화는 물론 상응하는 티오화합물의 산화에 의해 이 화합물을 수득할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
(e) Ar이 알카노일아미노 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, Ar이 아미노 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실화시키는 방법.
적절한 아실화제는 아미노를 아실아미노로 아실화시키는 것으로 당해 기술분야에 공지된 임의의 아실화제이며, 예를 들어, 적절한 염기의 존재 하에서의 아실 할라이드(예, C2 - 6알카노일 클로라이드 또는 브로마이드), 알카노산 무수물(예, C2 - 6알카노산 무수물) 또는 적절한 염기의 존재 하에 알카노산 혼합 무수물(예, C1 - 4알콕시카르보닐 클로라이드와 같은 C1 - 4알콕시카르보닐 할라이드와 알카노산의 반응에 의해 형성된 혼합무수물)이다. 상기 반응은 메틸렌클로라이드, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 t - 부틸메틸에테르와 같은 적절한 용매 또는 희석제중에서 그리고 예를 들어 주변 온도나 그 근처 즉, 15 내지 35℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 일반적이다. 필요한 경우의 적절한 염기는 예를 들어 피리딘, 4 - 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N - 메틸모르폴린, 탄산알칼리 금속염(예, 탄산칼륨) 또는 카르복실산 알칼리금속염(예, 아세트산 나트륨)이다.
(f) R1이 상기에서 정의된 바와 같이 치환체를 임의로 포함하는 알카노일 또는 벤조일인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실화시키는 방법.
R1이 알카노일인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해, 예를 들어 상기에서 정의된 적절한 아실화제를 사용하여 상기 아실화반응을 수행할 수 있다. R1이 치환체를 임의로 포함하는 벤조일인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해서, 상기에서 정의된 적절한 염기의 존재 하에서 벤조일 할라이드(예, 벤조일 클로라이드 또는 브로마이드)를 사용하여 아실화를 수행할 수 있다.
(g) A가 알케닐렌이거나 또는 R1이 알케닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해, A가 알키닐렌이거나 R1이 알키닐인 상응하는 화합물을 환원시키는 방법.
일반적으로 알키닐 또는 알키닐렌기를 환원시키는 조건은 당해 기술분야에서, 표준적인 조건을 사용한다. 예를 들어 적절한 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 또는 희석제중에서 알키닐 또는 알키닐렌 화합물의 용액을 수소화시킴으로써 상기환원을 수행할 수 있다. 적절한 불활성 용매는 예를 들어 알콜(예, 메탄을 또는 에탄올) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 t - 부틸 메틸에테르)이다 적절한 금속 촉매는 예를 들어 불활성 지지체(예, 활성탄 또는 황산바륨)상의 팔라듐 또는 백금이다.
황산바륨상의 팔라듐 촉매를 사용하여 알키닐 또는 알키닐렌기가 각각 알킬 또는 알킬렌기로 과 - 환원되는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 주변 온도나 그 근처, 즉 15 내지 35℃ 온도 범위에서 수행된다.
대안적으로, 불활성 용매 또는 희석제중에 함유된 알키닐 또는 알키닐렌 화합물 용액을 유기금속 히드라이드, 예를 들어 디 - C1 - 6알킬알루미늄 히드라이드(예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드)와 알킬금속, 예를 들어 C1 - 6알킬리튬(예, 메틸리튬)의 1:1 혼합물과 같이 적절한 혼합물로 처리함으로써 상기 환원 반응을 수행할 수 있다 적절한 불활성 용매 또는 희석제는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 t - 부틸메틸에테르이고, 일반적으로 상기 반응은 예를 들어 - 25℃ 내지 주변 온도(특히 - 10 내지 10℃)범위에서 수행된다.
(h) Q가 이용 가능한 질소 원자 상에 알킬 또는 치환된 알킬 치환체를 포함하거나 또는 Ar이 알콕시 또는 치환된 알콕시 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해, Q가 상기 이용 가능한 질소 원자 상에 수소 원자를 포함하거나 또는 Ar이 히드록시 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화시키는 방법.
적절한 알킬화제는 이용 가능한 질소원자의 알킬화 또는 히드록시기의 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화에 사용되는 당해 기술분야에 공지된 임의의 알킬화제, 예를 들어, 적절한 염기의 존재 하에서의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드(예, C1 - 6알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오드, 또는 치환된 C1 - 4알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오드)이다. 상기 알킬화 반응에 적절한 염기는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 탄산알칼리금속, 탄산 알칼리토금속, 수산화알칼리금속, 수산화알칼리토금속, 수소화알칼리금속 또는 수소화알칼리토금속이다. 알킬화 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, N,N - 디메딜포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 1,2 - 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란)중에서 예를 들어 10 내지 150℃ 범위의 온도, 편리하게는 주변 온도나 그 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.
(j) Q나 Ar이 아미노 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성하기 위해, Q나 Ar이 니트로 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시키든 방법.
적절한 환원제는 예를 들어 니트로기를 아미노기로 환원시키는 당해 기술분야에 공지된 임의의 환원제이다. 예를 들어, 불활성황매나 희석제에 함유된 니트로화합물의 용액을 적절한 금속 촉매, 예를 들어 미세분말화된 백금금속(동일계 상에서 산화백금의 환원에 의해 수득함)의 존재 하에서 수소화시킴으로써 상기 환원 작용을 수행할 수 있다. 적절한 불활성 용매 또는 희석제는 예를 들어, 메탄올, 에탄을 또는 이소프로판올과 같은 알콜 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르이다.
다른 적절한 환원제는 예를 들어. 활성화된 철(철 분말을 염산과 같은 산의 희석용액으로 세척함으로써 제조함)과 같은 활성화된 금속이다. 예를 들어, 물과 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물과 같은 적절한 용매 또는 희석제에 함유된 니트로 화합물과 활성화된 금속의 혼합물을 예를 들어 50 내지 150℃, 편리하게는 70℃나 그 근처의 온도로 가열시킴으로써 환원 반응을 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물의 약학적 허용염이 필요한 경우, 그것은 예를 들어, 종래의 공정을 사용하여 상기 화합물을 적절한 산이나 염기와 반응시킴으로써 그 약학적 허용염을 얻을 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 그것은 첨부된 비제한적 실시예에서 예시된 바와 같이, 광학 활성 출발물질을 사용하여 전술한 공정중 하나를 수행함으로써 또는 종래의 공정을 이용하여 상기 화합물의 라세미 형태를 분리함으로써 그 광학 활성 형태를 얻을 수 있다.
본 명세서에서 정의된 많은 중간체, 예를 들어 일반식(Ⅴ)의 중간체는 신규물질이며, 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다.
전술한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물은 효소 5 - LO의 저해제이다. 이러한 저해 효과는 하기 설명된 표준공정중 하나 이상을 사용하여 증명될 수 있다:
(a) 기니아 피그 호중구로부터 분리된 5 - LO을 사용하여 아하로니(D.Aharony)와 스타인(R. L. Stein)의 문헌(J. Biol. Chem., 1986, 261(25) 11512 - 11519)에 설명된 대로 세포 부재(free) 시스템에서 시험 화합물의 저해특성을 측정하는 시험관 내 분광분석적 효소 분석 시스템. 이러한 시험은 세포외 환경에서 가용성 5 - LO에 대한 고유의 저해 특성의 측정수단을 제공한다.
(b) 헤파린 처리된 사람 혈액을 시험 화합물과 항온 배양한 후 칼슘 이오노퍼(ionophore) A23187로 공격한 다음, 영(Young)등의 방법(Prostaglandins 1983, 26(4) 605 - 613)을 사용하여 제조한 단백질 - LTB4공액체의 사용을 포함하는 카레이와 포더에 의해 설명된 특이적 방사선면역분석법(F. Carey와 R. A. Polder, Brit J Pharmacol. 1985, 84, 34p)을 사용하여 LTB4의 양을 분석함으로써 5 - LO에 대한 저해 효과를 간접적으로 측정하는 것을 포함하는 시험관내 분석 시스템.
효소 시클로옥시게나제(아라키돈산에 대한 대안적 대사 경로에 포함되어 있고, 프로스타글란딘, 트롬복산 및 관련 대사물을 생성함)에 대한 시험 화합물의 효과를 카레이와 포더의 문헌(상기 참조)에 기재된 트롬복산 B2(TxB2)에 대한 특이적 방사선 면역분석법을 이용하여 동시에 측정할 수 있다. 이러한 시험은 혈액세포 및 단백질의 존재 하에서 시험화합물의 5 - LO에 대한 효과 및 시클로옥시게나제에 대한 효과의 지표를 제공한다. 이로 인해 측정될 5 - LO 또는 시클로옥시게나제에 대한 저해 효과를 선별할 수 있다.
(c) 시험 화합물의 투여(디메틸설폭사이드 중의 시험 화합물 용액을 카르복시메틸셀룰로오즈에 첨가시 생성되는 현탁액으로 보통 경구투여함), 혈액 수집, 헤파린처리, A23187로 공격, 및 LTB4와 TxB2의 방사선 면역 분석을 포함하는 상기 b) 시험법의 변형인 생체외 분석 시스템. 이 시험은 5 - LO 또는 시클로옥시게나제의 저해제로서의 시험 화합물의 생체 이용율의 지표를 제공한다.
(d) 휴메스의 방법(J. L. Homes 등, Biochem Pharmacol., 1983, 32,2319 - 2322) 및 LTC4와 PGE2를 측정하는 종전의 방사선 면역분석법을 사용하여 마우스에 있는 복막대식세포(macrophage)상에서 지모산(zymosan)에 의해 유도된 LTC4와 PGE2의 방출에 대한 시험화합물의 저해 특성을 측정하는 시험관내 분석 시스템.
이 시험은 비(non)단백질성 시스템에서 5 - LO와 시클로옥시게나제에 대한 저해효과의 지표를 제공한다.
(e) 디. 아케드(D. Aked)등에 의해 개발된 토끼 피부 모델(Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431 - 438 참조)에서 아라키돈산에 대한 염증 반응을 저해하는 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 시스템. 이 시험은 국소적 또는 경구투여된 5 - LO 저해제에 대한 생체내 모델을 제시한다.
(f) 안데르센(W.H. Anderson)등의 방법(British J, Pharmacology,1983, 78(1) 67 - 574)를 사용하여, 항히스타민제(메피라민), 베타 - 아드레날린 차단제(프로프라놀롤) 및 시클로옥시게나제 저해제(인도메타신)로 예비 투약된 기니아 피그에서 항체 공격에 의해 유도되며 루코트리엔에 의해 좌우되는 기관지 협착에 대한 경구 또는 정맥내 투여된 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 시스템.
이 시험 방법은 5 - LO 저해제를 검출하는 생체내 시험을 추가로 제시한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약물학적 특성은 예상되는 바와 같이 구조적 변화에 따라 변화한다 할지라도, 일반적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 시험법 a) 내지 f)의 하나 또는 그 이상에서 하기 농도 또는 투여량에서 5 - LO 저해효과를 가진다:
시험 a):예를 들어, 0.01∼30 마이크로몰 범위의 IC50;
시험 b):예를 들어, 0.01∼40 마이크로몰 범위의 IC50(LTB4);
예를 들어, 40∼200 마이크로몰 범위의 IC50(TXB2);
시험 c):예를 들어, 5∼200mg/kg 범위의 경구 ED5O(LTB4);
시험 d):예를 들어, 0.001∼1 마이크로몰 범위의 IC50(LTC4);
예를 들어, 20∼1000 마이크로몰 범위의 IC50(PGE2);
시험 e):예를 들어, 피부내 투여 0.3∼100 마이크로그람 범위에서 염증저해 효과;
시험 f):예를 들어, 정맥내투여 0.5∼10mg/kg 범위의 ED50
일반식(Ⅰ)의 화합물을 최소 저해 투여량 또는 농도의 수배(several multiples)로 투여할 때 시험 c), e) 및/또는 f)에서 명백한 독성이나 다른 부작용은 없다.
따라서, 실시예에 의해, 화합물 4 - 메톡시 - 4 - [3 - (3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일옥시)페닐]테트라히드로피란은 b) 시험법에서는 LTB4에 대하여 2.0 마이크로몰의 IC50및 TXB2에 대하여 40 마이크로몰보다 큰 IC50을 가지며, c) 시험법에서는 LTB4에 대하여 100mg/kg미만의 경구 ED50을 가진다. 화합물 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (6 - 퀴놀릴메톡시)페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란은 b) 시험법에서 LTB4에 대하여 0.1 마이크로몰의 IC50을 가지고 c) 시험법에서 LTB4에 대하여 8mg/kg의 경구 ED50을 가진다. 화합물 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란은 b) 시험법에서 LTB4에 대하여 0.03 마이크로몰의 IC50및 c) 시험법에서 LTB4에 대하여 3mg/kg의 경구 ED50을 가진다. 일반적으로, 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 b) 시험법에서LTB4에 대하여 1 마이크로몰 미만의 IC50및 TxB2에 대하여 40 마이크로몰보다 큰 IC50을 가지고, c) 시험법에서 LTB4에 대하여 100mg/kg 미만의 경구 ED50을 가진다
이들 화합물은 시클로옥시게나제에 대향되는 것으로서 5 - LO에 대한 선택적 저해특성을 보여주는 본 발명의 헤테로사이클 화합물의 실례이고, 그 선택적 특성은 인도메타신과 같은 시클로옥시게나제 저해제와 종종 관련되는 위장관계 부작용의 감소 또는 제거와 같은 향상된 치료특성을 부여하는 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 특징으로서, 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그것의 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
조성물은 경구용으로 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소투여용으로, 예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성이나 유성 용액 또는 현탁액, 경비용으로 예를 들어 코담배(Snuff), 코 스프레이, 점비액; 질 또는 직장용으로, 예를 들어 좌약; 흡입투여용으로, 예를 들어, 미세분말 또는 액상에어로졸; 설화 또는 구강(볼)용으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐; 또는 비경구용(정맥내, 피하, 근육 내, 혈관내, 또는 주입)으로, 예를 들어, 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 적절한 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 하나 또는 그 이상의 부형제와 배합된 활성성분(즉, 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염)의 양은 치료할 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 변한다. 예를 들어, 사람 경구 투여용으로 제조된 제제는 예를 들어, 총 조성물의 약 5 내지 약 98중량%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 약 0.5mg 내지 2g의 활성제를 포함하는 것이 일반적이다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg 의 활성성분을 함유할 것이다.
본 발명은 또 다른 특징으로서, 사람 또는 동물을 치료하는 방법에 사용되는 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 루코트리엔에 의해 단독 또는 부분적으로 매개된 질병 또는 의학적 상태를 치료하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 정의된 활성성분의 유효량을, 치료를 요하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 루코트리엔 매개된 질병 또는 의학적 상태에 사용되는 신규한 의약의 제조에 상기 활성성분을 사용하는 것을 포함한다.
치료적 또는 예방적 목적으로 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물의 투여량 수치는, 이 약의 공지된 원리에 따라서 질병 상태의 성질 및 정도, 동물 또는 환자의 연령과 성별, 및 투여 경로에 따라서 필연적으로 변한다. 전술한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물은 선형(5 - LO 촉매된) 경로에 의해서 생성되는 아라키돈산 대사체의 효과, 특히 5 - LO에 의해 생성되는 루코트리엔의 효과에 전적으로 또는 부분적으로 기인한 알레르기성 및 염증 상태를 치료하는데 유용하다.
전술한 바와 같이, 이러한 상태는 예를 들어, 천식상태, 알레르기 반응, 알레르기성비염, 알레르기성 쇼크, 건선, 과민성 피부염, 염증 성질의 심혈계 및 뇌혈관계 질환, 관절염 및 염증성 관절질환, 및 염증성 장(bowel) 질환을 포함한다.
치료적 또는 예방적 목적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는데 있어서 필요한 경우 분할하여 일일 복용량을 체중 1kg 당 0.5 내지 75mg으로 투여하는 것이 일반적이다. 일반적으로 비경구 경로로 투여할 경우 더 적은 양이 투여된다. 따라서, 예를 들어, 정맥내투여로는 체중 1kg당 0,5 내지 30mg 범위의 복용량을 사용하는 것이 일반적이다. 이와 유사하게, 흡입 투여로는 체중 1kg 당 0.5 내지 25mg 범위의 복용량을 사용한다.
비록 일반식(Ⅰ)의 화합물이 온혈 동물(사람을 포함함)에 사용하는 치료제로서 주로 가치가 있긴 하지만, 이 화합물은 필요한 경우 효소 5 - LO를 저해하는 데에도 유용하다. 따라서, 새로운 생물학적 시험을 개발하고 신규의 약물 체제를 연구하기 위한 약물 표준제제로서 유용하다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 루코트리엔 생성에 대해 영향을 미치기 때문에, 특정한 세포보호 효과를 가진다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 인도메타신, 아세틸살리실란, 이부프로펜, 설린다크, 톨메틴 및 피록시캄과 같은 시클로옥시게나제 저해성 비스테로이드계 항염증세(NSAIA)의 위장관계 부작용의 일부를 감소시키거나 억제하는데 유용하다. 더구나, 일반식(Ⅰ)의 5 - LO 저해제와 NSAIA를 공동 투여하면, 치료효과를 나타내는데 필요한 NSAIA의 양을 줄일 수 있고, 따라서 해로운 부작용 등을 감소시킨다. 본 발명은 또 다른 특징으로서, 시클로옥시게나제 저해성비스테로이드계 항염증제(예, 상기 언급한 것) 및 약학적 허용 희석제 또는 담체와 혼합된, 상기 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 세포 보호 효과는 예를 들어 랫트의 위장관내에서 인도메타신 또는 에탄올에 의해 유도된 궤양에 대한 보호를 측정하는 표준 실험실 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료해야 하는 질환에 가치 있는 것으로 공지된 하나 이상의 치료제 또는 예방 제제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 공지된 혈소판응집 저해제, 지방혈저하제, 항고혈압제, 베타 - 아드레날린성 차단제 또는 혈관확장제 또한 심장 또는 혈관 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 본 발명의 약학 조성물 내에 존재할 수 있다. 이와 유사하게, 실시예에서, 항히스타민, 스테로이드(예, 베클로메타손 디프로피오네이트), 나트륨 크로모글리케이트, 포스포디에스테라제 저해제 또는 베타 - 아드레날린성 촉진제를 폐질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 본 발명의 약학 조성물 내에 포함시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 본원에 인용 문헌으로서 참조된 유럽 특허 제179,619호, 제199543호, 제220066호, 제227241호, 제242167호, 제290145호, 제337765호, 제337766호 및 제337767호에 개시된 루코트리엔 길항제와 포함하여 사용할 수도 있다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시되며, 별다른 언급이 없는 한 다음과 같다:
(ⅰ) 증발은 진공 상태에서 회전 증발에 의해 수행되고, 조작 공정은 잔류 고체의 제거 후 여과에 의해 수행된다;
(ⅱ) 작업은 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기하에서 18∼20℃ 범위의 실온에서 수행된다;
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 방법에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일연방의 다름스타트 소재의 이. 매크(E. Meck)에서 시판하는 머크 키에젤겔 실리카(Merck Kieselgel silica)(Art. 9385)상에서 수행된다;
(ⅳ) 수율은 예시의 목적으로만 주어진 것이고 반드시 수득할 수 있는 최대치는 아니다;
(ⅴ) 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 만족스럽게 미소 분석되고, 그 구조는 NMR과 질량 분광분석 기술로 확인된다;
(ⅵ) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화되지 않으며 순도는 박층 크로마토그래피, 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 측정된다;
(ⅶ) 융점은 보정되지 않은 것이며, Mettier SP62 자동 융점 장치 또는 오일 - 욕 장치를 사용하여 측정되고, 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에 대한 융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 통상적인 유기 용매 단독 또는 혼합물로 재결정화한 후 결정된다;
(ⅷ) 평면 편광의 비선광도(알파)t는 20℃에서 나트륨 D선(5890 옹스트롬)을 사용하여 측정하며, 용매 100ml 당 약 1g의 시료 농도를 사용하는 것이 일반적이다.
[실시예 1]
3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온(3g), 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(2.1g), 탄산칼륨(1.67g) 및 디메틸포름아미드(16ml)의 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메틸렌클로라이드와 물로 분별시켰다. 이 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 용출액으로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 1:1(부피/부피) 혼합물을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 이렇게 하여 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일메톡시)페닐3 - 4 - 메톡시테트라히드로피란(3.5g,92%)(융점 135℃)을 얻었다.
3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온 출발 물질을 하기와 같이 수득하였다:
얼음욕에서 냉각된 디메틸포름아미드(10ml)중의 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 카르브알데히드(1g) 교반 용액에 수소화 나트륨(오일 내 55%(w/w) 현탁액; 0.268g)을 분할 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 가온시킨 다음 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 얼음욕 중에서 재냉각시키고 요오드화 메틸(0.41ml)을 여기에 첨가하였다. 디메틸포름아미드(50ml)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50ml)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물(50ml)로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 하에서 연마하여 담황색 고체의 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 카르브알데히드(0.81g,74%)를 수득하였다.
1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 카르브알데히드를 3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로퀴놀린를 - 2 - 온으로 전환시키는 공지 방법(Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 3775)을 사용하여 상기 수득한 생성물을 3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온으로 전환하였다.
출발물질로서 사용된 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 다음과 같이 수득하였다:
문헌[Synthesis, 1976, 244]에 설명된 일반적 방법을 사용하여 3 - 브로모페놀과 디메톡시페탄을 반응시켜 3 - 메톡시메톡시페닐브로마이드를 제조하였다. 3 - 메톡시메톡시페닐 브로마이드(6g), 마그네슘(0.66g) 및 테트라히드로푸란(34ml)의 혼합물을 2시간 동안 30℃로 가열하여 그리그나드 시약을 제조하였다. 상기 시약을 주변 온도로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(2ml)중의 테트라히드로푸란 - 4 - 온(2.76g) 용액을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하고 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시켰다. 이 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드와 디에틸에테르의 9:1(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 수득한 화합물은 오일 상태의 4 - 히드록시 - 4 - (3 - 메톡시메톡시페닐)테트라히드로푸란(4.5g,69%)이었다.
이렇게 수득한 생성물, 수소화 나트륨(미네랄 오일중의 55(중량/중량)% 분산액,0.74g) 및 테트라히드로피란(50ml)의 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 요오드화 메틸(1.42ml) 및 1,4,7,10,13 - 펜타옥사시클로펜타데칸(하기에서는 15 - 크라운 - 5, 0.1g)을 여기에 첨가하고. 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물로 분별시켰다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다.
이렇게 수득된 화합물은 오일 상태의 4 - 메톡시 - 4 - (3 - 메톡시메톡시페닐)테트라히드로피란(1.23g, 91%)이었다.
이렇게 수득한 생성물, 농축 염산(10ml), 이소프로판올(40ml) 및 테트라히드로푸란(160ml)의 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시켰다. 이 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드와 디에틸에테르의 4:1(부피/부피) 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 수득한 화합물은 무색 오일상태의 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.57g,56%)이었다.
[실시예 2]
3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온 대신에 적절한 알킬 할라이드, 그리고 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란 대신에 적절한 페놀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명된 알킬화 반응을 반복하였다. 이에 따라서 하기 표에 기재된 화합물을 수득하였다.
Figure kpo00018
[주]
a. 출발 물질로서 사용된 3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일 브로마이드 히드로 브로마이드를 하기와 같이 수득하였다:
2 - 프로피닐 알콜(35ml)을 2 - 브로모피리딘(23.7g), 비스(트리페닐포스핀)팔라둔 클로라이드(1.54g), 크리에틸아민(21ml), 요오드화 제1구리(1.5g) 및 아세토니트릴(150ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(200ml)에 부은 후 희석 염산 수용액을 가하여 중화시켰다.
이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2×500ml)로 추출하고, 혼합된 추출물을 물(500ml)로 세척한 후, 건조(MgSO)시키고 증발시켰다. 이 잔류물을 메틸렌클로라이드와 에틸아세테이트의 1:1(V/v) 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로정제하여 3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일 알콜(14g,70%)을 수득하였다. 융점78 - 80℃(헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정함). 염화된 얼음욕 중에서 - 8℃로 냉각된 트리페닐포스핀(10.1g)과 메틸렌클로라이드(72ml)의 혼합물에 메틸렌클로라이드(3ml)중의 브로민(3.1ml) 용액을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드(36ml)중의 상기 수득한 알콜(4.8g) 용액을 여기에 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반한 후 약 - 10℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과하여 융점이 112∼114℃인 3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일 브로마이드 히드로브로마이드(5.8g,58%)를 수득한 후 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
b. 2 - 클로로메틸피리딘 히드로클로라이드를 알킬화제로 사용하였다.
c. 출발물질로 사용된 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다.
수소화 나트륨(미네랄오일 내 50(중량/중량)% 현탁액, 12.4g)을 벤질 알콜(26.7ml)과 디메틸아세트아미드(500ml)의 혼합물에 분할 첨가하고 주변 온도에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 1 - 브로모 - 3,5 - 디플루오로벤젠(50g)을 조심스럽게 첨가하여 후속적 발열 반응의 격렬함을 조절하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 메틸렌클로라이드와 물로 분별시키고 유기상을 물(4×50ml)로 세척하고 건조(MgSO)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을 증류 정제하여 무색 액체 상태의 3 - 벤질옥시 - 1 - 브로모 - 5 - 플루오로벤젠(41.8g,57%)을 수득하였다(0.3mmHg에서 비점 124∼130℃).
이 생성물의 일부(9.75g)를 함유한 테트라히드로푸란(150ml) 용액을 - 75℃로 냉각시키고, n - 부틸 - 리튬(헥산 내 1.6M,22ml)를 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 - 75℃에서 1시간 동안 교반하고 테트라히드로푸란(10ml)중의 테트라히드로피란 - 4 - 온(3.47g) 용액을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 - 75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(50ml)을 여기에 첨가하고 유기상을 분리한 후 건조(MgSO)시키고 증발시켰다. 이 잔류물을 용출액으로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기와 같이 오일 상태의 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란(7.4g,71%)을 수득하였다.
전술한 반응을 적절하게 반복한 후 수득한 생성물(12.1g)을 테트라히드로푸란(150ml)에 용해시키고 수소화나트륨(미네랄오일 내 50(중량/중량)% 현탁액,2.11g)을 여기에 분할 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 얼음욕 중에서 냉각한 후 요오드화 메틸(3.75ml)을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고 2N 수성 염산(3 방울)을 여기에 첨가한 후 유기 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시켰다. 이 유기상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조(MgSO)시키고, 증발시켰다. 상기와 같이 해서 담황색 오일의 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(12.5g,99%)을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
에탄올(100ml)중의 상기 수득한 생성물 용액을 10% 활성탄상의 팔라듐 촉매의 존재 하에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 이와 같이 하여 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(7.7g,86%)을 수득하였다. 융점 123 - 124℃
d. 달킬화제로 사용된 6 - 브로모메틸퀸옥살린은 문헌[J. Het. Chem., 974, 11, 595]에 기재되어 있다.
e. 3 - 브로모메틸 - 1.2 - 디히드로퀴놀린 - 2 - 온(Chem. Pharm Bull,, 1985, 33, 3775)을 알킬화제로 사용하였다.
f. 페놀성 출발 물질로 사용된 4 - (3,5 - 디히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다:
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 3,5 - 디히드록시요오도벤젠(Tex. J. Sci., 1977, 28, 253)을 2당량의 벤질브로마이드와 반응시켜 오일로서 3,5 - 디벤질옥시요오도벤젠을 96% 수율로 얻었다. 상기 반응을 - 110℃에서 수행한 것을 제외하고는, 상기 주 c.에 기재된 방법을 사용하여 n - 부틸 - 리튬과 3,5 - 디벤질옥시요오도벤젠을 반응시켰다. 이렇게 형성된 유기 금속 시약을 상기 주에서 기재된 방법을 사용하여 테트라히드로피란 - 4 - 온과 반응시켰다; 이 생성물을 메틸화시키고 주 c에 기재된 방법을 사용하여 생성물을 수소 분해시켰다. 이와 같이 하여, 3,5 - 디벤질옥시요오도벤젠으로부터 4 - (3,5 - 디히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 40% 수율로 수득하였다.
g. 적절한 페놀을 하기와 같이 수득하였다;
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 4 - (3,5 - 디히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 1당량의 요오도아세토니트릴과 반응시켜 오일 상태의 4 - (3 - 시아노메톡시 - 5 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(27%)을 수득하였다.
h. 알킬화 반응을 - 20℃에서 15시간 동안 수행하고 반응 염기로서 탄산칼륨 대신에 수소화나트륨을 사용하였다.
적절한 페놀을 하기와 같이 수득하였다:
상기 주 c.의 첫째 문단에서 기재된 방법을 사용하여 3,5 - 디브로모피리딘을 1당량의 벤질알콜과 반응시켜 3 - 벤질옥시 - 5 - 브로모피리딘(56%)을 수득하였다. 반응을 - 110℃에서 수행하는 것을 제외하고는, 상기 주 c.의 두 번째 문단에서 기재된 방법을 사용하여 상기 생성물을 n - 부틸 - 리튬과 반응시켰다. 상기와 같이 형성된 유기금속 시약을 상기 주(Note)에서 기재된 방법으로 테트라히드로피란 - 4 - 온과 반응시켰다; 이 생성물을 메틸화시키고, 이 생성물을 상기 주 c.에 기재된 방법을 사용하여 수소 분해시켰다. 상기와 같이 하여 3 - 벤질옥시 - 5 - 브로모피리딘으로부터 4 - (5 - 히드록시피리드 - 3 - 일) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 47% 수율로 수득하였다.
Figure kpo00019
[실시예 3]
4 - [5 - 플루오로 - 3 - (2 - 프로피닐옥시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.61g), 2 - 요오도피리딘(0.52g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.03g), 요오드화 제1구리(0.03g) 및 아세토니트릴(12ml)의 혼합물에 트리에틸아민(0.35ml)을 첨가하고 이 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분별시켰다. 유기상을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을 용출액으로서 톨루엔과 에틸 아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 담황색 오일의 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일옥시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.47g,60%)을 수득하였다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
반응 용매로서 디메틸포름아미드 대신에 아세톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 알킬화 반응에 기재된 방법을 사용하여 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 2 - 프로피닐브로마이드로 알킬화시킴으로써 출발물질로서 사용된 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (2 - 프로피닐옥시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 수득하였다. 이 생성물의 수율은 95%이었다. 융점 75 - 76℃
[실시예 4]
3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온 대신에 6 - 브로모메틸퀸옥살린을 사용하고, 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란 대신에 (2RS,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 알킬화 반응을 반복하였다. 상기와 같이 하여 오일상태의 (2RS,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - (퀸옥살린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 수득하였다(45%).
Figure kpo00022
Figure kpo00023
2 - 메틸테트라히드로피란 - 4 - 온(J. Amer. Chem. Soc, 1982, 104 4666)을 테트라히드로피란 - 4 - 온 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2의 표(Ⅰ) 다음에 기술된 주 c.의 첫 번째 두 문단에 기재된 방법에 의해 출발 물질로서 사용된 (2RS,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 수득하였다.
디아스테레오 이성체의 혼합물을 함유하는 잔류물을 정제하고, 용출액으로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 5:1(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이성체를 분리하였다. 이와 같이 하여, 오일로서 (2RS,4SR) - 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란(2 - 메틸 및 4 - 히드록시 치환체는 트란스 관계에 있음)(24%);
Figure kpo00024
(2SR,4SR) - 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란(2 - 메틸 및 4 - 히드록시 치환체는 시스 관계에 있음)(48%). 융점 82-83℃
Figure kpo00025
Figure kpo00026
(2RS,4SR) - 이성체를 메틸화시키고, 실시예 2의 표(Ⅰ) 아래에 있는 주 c.의 마지막 두 문단에 기재된 방법을 사용하여 벤질 보호기를 수소화 분해시켰다. 이와 같이 하여, 필요한 출발 물질을 수득하였다(61%). 융점 127℃.
[실시예 5]
다른 디아스테레오 이성체, 즉 (2SR,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4의 방법을 반복하였다. 이와 같이 하여, (2SR,4SR) - 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (퀸옥살린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 오일 상태로 수득하였다(72%).
Figure kpo00027
실시예 4에서 출발물질의 제조를 설명한 부분에 기재되어 있는 (2SR,4SR) - 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란으로부터 메틸화 단계 및 그후의 실시예 2의 표(Ⅰ) 아래에 있는 주 c.의 마지막 두 문단에 기재된 방법을 사용한 벤질 보호기의 수소화 분해 단계에 의해 출발 물질로서 사용된 (2SR,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 수득하였다. 이렇게 얻은 출발물질의 수율은 71%이고 융점은 116℃이다.
[실시예 6]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 적절한 알킬 할라이드를 적절한 페놀과 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물을 생성하였다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
[주]
a. 출발물질로서 사용된 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 하기와 같이 수득하였다:
1,2 - 디히드로 - 1,6 - 디메틸퀴놀린 - 2 - 온(4.4g; Helv. Chim. Acta., 1970, 53, 1903), N - 브로모숙신이미드(4.53g), 아조비스이소부티로니트릴(0.01g) 및 사염화탄소(75ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시켰다. 유기상을 물로 세정하고 건조(MgSO)시킨 후 증발시켰다. 용출액으로 톨루엔과 에틸 아세테이트의 2:1(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하였다. 이와 같이 하여, 융점 107 - 108℃인 고체 상태의 소정의 출발 물질(4.8g,75%)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼(CDCl, 델타값) 3.7(s,3H), 4.57(s,2H), 6.7-7.5(d,1H), 7.25-7.65(m,4H).
b. 출발물질로서 사용된 4 - 에톡시 - 4 - (3 - 히드록시페닐)테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다:
3 - (나프트 - 2 - 일메톡시)브로모벤젠(3g), 마그네슘 분말(0.23g) 및 테트라히드로푸란(12ml)의 혼합물을 30℃로 1.5시간 동안 가열하여 그리그나드 시약을 제조하였다. 상기 시약을 20℃로 냉각시키고, 테트라히드로피란(5ml)중의 테트라히드로피란 - 4 - 온(0.88ml) 용액을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 30℃로 15시간동안 가열하고, 증발시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트와 물로 분별시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후 건조(MgSO)시키고 증발시켰다. 용출액으로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 7:3(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하였다. 이와 같이 하여, 4 - 히드록시 - 4 - [3 - (나프트 - 2 - 일메톡시)페닐]테트라히드로피란(2.06g,42%)를 수득하였다. 융점 130 - 131℃
이렇게 수득한 생성물의 일부(0.68g), 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60(w/w)% 분산액; 0.1g), 15 - 크라운 - 5(0.01g), 요오드화 에틸(0.325ml) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합물을 주변온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르와 물로 분별시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조(MgSO)시킨 후 증발시켰다. 용출액으로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 49:1(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하였다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 4 - 에톡시 - 4 - [3 - (나프트 - 2 - 일메톡시)페닐]테트라히드로피란(0.59,60%)을 수득하였다.
이렇게 수득한 생성물의 일부(0.4g), 10% 활성탄상의 팔라듐 촉매(0.08g) 및 에탄올(25ml)의 혼합물을 수소 가스 3.3기압의 압력하에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 용출액으로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 1:1(V/V) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하였다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질(0.175g,87%)을 수득하였다. 융점 124∼126℃
c. 출발물질로서 사용된 5 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린닉 - 온을 하기와 같이 수득하였다:
1,2 - 디히드로 - 5 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온(1.59g; Synthesis, 1975, 739)을 디메틸포름아미드(40ml)중의 수소화나트륨(미네랄 오일중의 55(w/w)% 분산액,0.264g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 50℃로 가열하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 요오드화 메틸(0.93ml)을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물고 분별시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO)시킨 후 증발시켰다. 용출액으로서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1(v/v) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하였다. 이와 같이 하여 1,2 - 디히드로 - 1,5 - 디메틸퀴놀린 - 2 - 온(1.5g,87%)을 수득하였다. 융점 107 - 108℃
이렇게 수득한 생성물의 일부(1.21g), N - 브로모숙신이미드(1.37g), 벤조일퍼록사이드(0.035g) 및 사염화탄소(25ml)의 혼합물을 40분 동안 환류 가열시키고 275와트 램프의 빛으로 조사하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO)시킨 후 증발시켰다. 용출액으로서 염화메틸렌 및 그 후 톨루엔과 에틸아세테이트의 4:1(v/v) 혼합물을 순차적으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하였다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질을 수득하였다(1.09g,59%). 융점 169℃.
d. 출발물질로서 사용된 7 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 하기 방법으로 수득하였다:
상기 주 c.에 기재된 방법을 사용하여 1,2 - 디히드로 - 7 - 메틸퀴롤린 - 2 - 온(Synthesis, 1975, 739)을 요오드화 메틸과 반응시켰다. 이와 같이 하여 1,2 - 디히드로 - 1,7 - 디메틸퀴놀린 - 2 - 온을 79% 수율로 수득하였다. 융점 111 - 112℃.
이렇게 수득한 생성물을 상기 주 c.에 기재된 방법을 사용하여 브롬화시켜 소정의 출발물질을 57% 수율로 수득하였다. 융점 170℃.
e. 이 생성물은 하기의 NMR 특징을 나타낸다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
f. 3당량의 탄산칼륨을 사용하였다. 출발물질로서 사용된 6 - 클로로메틸퀴놀린 염산염을 하기와 같이 제조하였다:
4 - 아미노벤조산(27.5g), 4 - 니트로벤조산(21.3g), 황산 제1철(7g), 붕산(12g), 글리세롤(75ml) 및 진한 황산(35ml)의 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 물(200ml)로 희석시키고, 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 염기화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 빙초산을 첨가하여 이 여액을 pH 4 - 5로 산성화시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 저장하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척한 후 아세톤으로 세척하고 진공에서 55℃로 가열하여 건조시켰다. 이와 같이 하여 퀴놀린 - 6 - 카르복실산(78g)을 수득하였다. 융점 286℃.
이렇게 수득한 생성물, 에탄올(600ml) 및 진한 환산(96ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 에탄올의 대부분을 증발시켰다. 여기에 물(200ml)을 첨가하고, 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 이 혼합물을 염기화시켰다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다(3×100ml). 혼합된 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후 증발시켰다. 이와 같이 하여 에틸퀴놀린 - 6 - 카르복실레이트를 수득하였다(17g,비점:0.05mmHg에서 140 - 145℃).
디에틸에테르(100ml)중의 상기 수득한 생성물 용액을, 리튬 알루미늄 히드라이드(3.6g)와 디에틸에테르(200ml)의 혼합물에 첨가하는데, 혼합물을 가열하여 부드럽게 환류시키기에 충분한 속도로 첨가하였다. 그후, 혼합물을 20분 동안 환류 가열시켰다. 여기에 습윤 에테르(100ml)를 조심스럽게 첨가한 후 수산화나트륨 수용액(물(30ml)내의 4.6g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과한 후 고체를 디에틸에테르로 세척하였다. 여액과 세척물을 혼합한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 증발시켰다. 이와 같이 하여 6 - 히드록시메틸퀴놀린을 수득하였다[7g, 페트롤레움 에테르(비점 60 - 80℃)와 디에틸에테르의 혼합물로 재결정시킴].
디에틸에테르중의 염화 수소의 포화 용액을, 얼음욕 중에서 냉각된 메탄올(25ml)중의 상기 수득한 생성물 용액에 첨가하였다. 이렇게 형성된 6 - 히드록시메틸퀴놀린 염산염의 침전물을 여과 제거하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 상기 수득한 생성물과 티오닐 클로라이드의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 여기에 톨루엔을 첨가한 후 이 혼합물을 재 - 증발시켰다. 이 잔류물을 디에틸에테르 중에서 연마하여 6 - 클로로메틸퀴놀린 염산염을 수득하였다.
g. 3당량의 탄산칼륨을 사용하였다 출발물질로서 사용된 3 - 클로로메틸이소퀴놀린 염산염을 하기와 같이 수득하였다:
페닐아닐린(40g), 포름알데히드(물 91ml 중의 37(w/v)%) 및 진한 염산(310ml)의 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류 가열시킨 후, 주변온도에서 16시간동안 저장하였다. 침전물을 여과 제거하고, 냉각수와 아세톤으로 세척하여 1,2,3,4 - 테트라히드로이소퀴놀린 - 3 - 카르복실산(11g)을 수득하였다.
상기 단계를 적절히 반복한 후, 상기 수득한 생성물(23.2g)과 메탄올(200ml)의 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(15.4ml)를 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류 가열시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 디에틸에테르 중에서 연마하여 에틸 1,2,3,4 - 테트라히드로이소퀴놀린 - 3 - 카르복실레이트 염산염(23.2g)을 수득하였다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
이렇게 수득한 생성물의 일부(11g), 아세트산 칼륨(19.6g) 및 무수 에탄올(200ml)의 혼합물을 환류 가열한 후 무수 에탄올(250ml)중의 요오드(25.4g) 용액을 상기 가열된 혼합물에 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한 후 냉각하고 여과한 후 여액을 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 희석된 티오황산나트륨 수용액으로 분별시켰다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 이소퀴놀린 - 3 - 카르복실레이트(3g)를 수득하였다.
상기 주 f.의 마지막 두 문단에 기재된 방법을 사용하여 이렇게 수득한 생성물을 환원시키고, 생성된 알콜을 소정의 출발 물질로 전환시켰다.
h. 알킬화제로 사용된 2 - 클로로메틸퀸아졸린은 문헌[J. Chem. Soc1966, 238]에 기재되어 있다. 이 생성물은 하기 NMR 특성을 나타낸다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
i. 6 - 메틸퀸옥살린으로부터 6 - 브로모메틸퀸옥살린을 제조하는 것에 대한 문헌[J. Het. Chem., 1974, 11, 595]의 방법을 이용하여 6 - 메틸퀸아졸린(J. Chem. Soc, 1962, 561)으로부터 알킬화제로 사용된 6 - 브로모메틸퀸아졸린을 제조하였다.
j. 요오드화 메틸 대신 요오드화 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 표(Ⅰ) 아래의 주 c.에 기재된 방법을 사용하여 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란으로부터 출발물질로서 사용된 4 - 에톡시 - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐)테트라히드로피란을 수득했다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질을 60% 수율로 수득했다. 융점 112℃.
k. 출발물질로서 사용된 3 - 브로모메틸 - 6 - 플루오로 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 하기와 같이 수득하였다:
0℃로 냉각된 4 - 플루오로아닐린(20g)의 용액에 트리에틸아민(18.2g)과 프로피오필 클로라이드(16.7g)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 염화메틸렌과 물로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 4 - 플루오로프로피온 아닐라이드(29.1g)를 제조하였다.
교반 및 - 5℃로 냉각된 디메틸포름아미드(11.2ml)에 옥시염화 인(50.3ml)을 적가하였다. 백색 고체가 형성되기 시작함에 따라, 혼합물을 - 15℃로 냉각하고 여기에 옥시염화 인을 더 빨리 첨가하였다. 형성된 백색 슬러리를 교반하고 주변온도로 가온시킨 다음 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 상기 수득된 4 - 플루오로프로피온 알데히드의 일부(15g)를 여기에 분할 첨가하고 혼합물을 75℃로 6시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출액으로서 톨루엔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 고체 상태의 2 - 클로로 - 6 - 플루오로 - 3 - 메틸퀴놀린을 수득하였다(1g,5%).
Figure kpo00038
Figure kpo00039
상기 반응 단계를 적절히 재반복한 후, 이렇게 수득한 퀴놀린(10g, 2N 염산수용액(110ml) 및 에탄올(110ml)의 혼합물을 80℃로 9시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거한 후 진공하의 50℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 6 - 플루오로 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 수득하였다(7.9g,87%).
Figure kpo00040
Figure kpo00041
0℃로 냉각된 상기 수득한 생성물의 일부(3g)를 함유한 디메틸포름아미드(80ml) 용액에 수소화 나트륨(미네랄오일중의 55(w/w)% 분산액:0.775g)을 분할 첨가한 후 이 혼합물을 5℃에서 40분간 교반하였다. 요오드화 메틸(2.65g)을 여기에 적가하고 이 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후 주변 온도로 가온시켰다. 이 혼합물을 물(100ml)에 붓고. 침전물을 여과 제거한 후 진공하의 50℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 6 - 플루오로 - 1,2 - 디히드로 - 1,3 - 디메틸퀴놀린 - 2 - 온(2.5g,78%)을 수득하였다. 융점 132℃.
상기 수득된 생성물의 일부(2g), N - 브로모숙신이미드(1.86g), 아조비스이소부티로니트릴(0.01g) 및 사염화탄소(50ml)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하고 275와트 램프의 빛으로 조사하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 물로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을 톨루엔 중에서 연마하여 소정의 출발물질(2g,71%)을 수득하였다. 융점 212℃.
l. 출발물질로서 사용된 3 - 브로모메틸 - 1 - 에틸 - 1,2 - 디히드로퀴놀린 - 2 - 온을 하기와 같이 수득하였다:
4 - 플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 주 k.에 처음 두 문단에 기재된 방법을 반복하였다. 이와 같이 하여 2 - 클로로 - 3 - 메틸퀴놀린을 63% 수율로 수득하였다. 융점 81 - 83℃.
요오드화 메틸 대신 요오드화 에틸을 사용한 것을 제외하고는 상기 주 k.의 마지막 세 문단에 기재된 방법을 사용하여, 수득한 생성물을 소정의 고체 상태의 출발물질로 전환하였다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
m. 요오드화 메틸 대신 2 - 플루오로에틸브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 주 c.에 기재된 방법을 사용하여, 1,2 - 디히드로 - 3 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온으로부터 알킬화제로서 사용된 3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - (2 - 플루오로에틸)퀴놀린 - 2 - 온을 제조하였다. 이와 같이 하여 46%의 수율로 고체 상태의 소정의 출발물질을 수득하였다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
n. 출발물질로서 사용된 3 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - (2 - 디메틸아미노에틸)퀴놀린 - 2 - 온 히드로브로마이드를 하기와 같이 수득하였다.
1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 카르브알데히드(5.19g)이 함유된 디메틸포름아미드(90ml)의 현탁액에 수소화 나트륨(미네랄오일중의 55(w/w)% 분산액:2.88g)을 분할 첨가하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2 - 디메틸아미노에틸 클로라이드 염산염(4.8g)을 여기에 첨가라고 이 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과시킨 후 염화메틸렌과 물로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을 용출액으로서 염화메틸렌과 에탄올의 4:1(V/V) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 1,2 - 디히드로 - 1 - (2 - 디메틸아미노에틸) - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 카르브알데히드(1.64g,22%)를 수득하였다. 융점 98 - 99℃.
얼음욕 중에서 냉각된 메탄올(35ml)중의 상기 수득한 생성물 용액에 나트륨 보로히드라이드(0.285g)를 분할 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 2N 수산화나트륨 수용액(5ml)을 여기에 첨가하고, 충분한 건조제(MgSO4)로 혼합물을 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 이와 같이 하여 거품 형태의 1,2 - 디히드로 - 3 - 히드록시메틸 - 1 - (2 - 디메틸아미노에틸)퀴놀린 - 2 - 온(1.48g,92%)을 수득하였다.
상기 수득한 생성물의 일부(0.74g)와 진한 브롬화수소산(48(w/v)%,10ml)의 혼합물을 75℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에탄올(10ml)을 첨가한 후 혼합물을 증발시켰다. 이러한 에탄올의 첨가 및 수득된 혼합물의 증발 과정을 수회 반복하여 브롬화수소산을 제거하였다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질(0.62g,53%)을 수득하였다. 융점 233 - 238℃(분해).
o. 하기와 같이 생성물을 수득하였다:
4 - [5 - 플루오로 - 3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - (피발로일옥시메틸) - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.53g), 2N 수산화나트륨 수용액(0.59ml) 및 에탄올(25ml)의 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌과 물로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.42g,82%)을 수득하였다. 융점 220℃.
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - (피발로일옥시 메탈)퀴놀린 - 2 - 온을 4 - (5 - 플루오로슨 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란과 반응시킴으로써 출발물질을 수득하였다. 이와 같이 하여 고체 상태의 소정의 출발물질을 30% 수율로 수득하였다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
알킬화제로 사용된 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - (피발로일옥시메틸)퀴놀린 - 2 - 온을 하기와 같이 수득하였다:
얼음욕 중에서 냉각된 메틸아닐린(21.4g), 피리딘(16.2ml) 및 염화메틸렌(500ml)의 교반된 혼합물에 염화메틸렌(100ml)중의 신나모일 클로라이드(33.3g) 용액을 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 20분간 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이 혼한물을 물, 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 고체 상태의 N - (4 - 톨릴)신아미드(46g,97%)를 수득하였다.
Figure kpo00048
Figure kpo00049
상기 수득한 생성물의 일부(5.4g)와 염화알루미늄(16.2g)의 혼합물을 강하게 가열하여 갈색의 점성액체를 형성하였다. 그후 혼합물을 스팀욕 상에서 2시간 동안 가열하였다 이 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과 제거한 후 2N 염산 수용액과 물로 세척하였다. 고체를 건조시키고 에틸아세테이트 중에서 연마하였다. 이와 같이 하여, 고체 상태의 1,2 - 디히드로 - 6 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온(3.4g)을 수득하였다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
상기 주 c에 기재된 방법을 사용하여 상기 생성물을 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 고체 상태의 1,2 - 디히드로 - 6 - 메틸 - 1 - (피발로일옥시메틸)퀴놀린 - 2 - 온을45% 수율로 수득하였다.
Figure kpo00052
Figure kpo00053
상기 주 a에 기재된 방법을 사용하여 상기 생성물을 브롬화시켜 오일 상태의 소정의 출발물질을 정량적 수율로 얻었으며, 더 이상 정제없이 사용하였다.
p. 요오드화 메틸 대신 2 - 플루오로에틸브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 주 C.에 기재된 방법을 이용하여 1,2 - 디히드로 - 6 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온으로부터 알킬화제로 사용된 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - (2 - 플루오로에틸)퀴놀린 - 2 - 온을 수득하였다. 이와 같이 하여 고체 상태의 소정의 출발물질을 48% 수율로 얻었다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
q. 상기 주 c에 기재된 방법을 이용하여 4 - [S - 플루오로 - 3 - (1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(실시예 6, 화합물 번호 15)을 벤질브로마이드로 알킬화시킴으로써 생성물을 수득하였다.
이 생성물은 하기 NMR 특성을 나타내었다.
Figure kpo00056
Figure kpo00057
r. 출발물질로서 사용된 4 - (2,5 - 디플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다:
실시예 2의 표(Ⅰ) 아래의 주 c 첫 문단에 기재된 방법을 사용하여, 1 - 브로모 - 2,3,5 - 트리플루오로벤젠을 벤질 알콜화 반응시키고, 이렇게 수득한 생성물을 n - 부틸 - 리튬과 반응시켰다. 생성된 유기금속 화합물을 테트라히드로피란 - 4 - 온과 반응시켰다. 이와 같이 하여 오일 상태의 4 - (3 - 벤질옥시 - 2,5 - 디플루오로페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 16% 수율로 수득하였다.
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
상기 주 s.의 세 번째 및 네 번째 문단에 기재된 방법을 이용하여 이렇게 수득한 생성물을 메틸화시키고 벤질기를 수소화 분해시켰다. 이와 같이 하여 오일 상태의 소정의 출발물질을 53% 수율로 수득하였다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
s. 이 생성물은 하기의 NMR 특성을 나타낸다.
Figure kpo00063
Figure kpo00064
출발물질로서 사용된 4 - (3 - 히드록시 - 5 - 트리플루오로메틸페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다.
얼음욕 중에 냉각된 벤질알콜(9.82ml)과 디메틸아세트아미드(136ml)의 혼합물에 수소화 나트륨(미네랄 오일중의 55(w/w)% 분산액:4.36g)을 분할 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후 얼음욕 중에서 재냉각하였다. 디메틸아세트아미드(136ml)중의 3 - 플루오로드 - 5 - 트리플루오로메틸브로모벤젠(22.1g) 용액을 여기에 첨가한 후 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르와 물로 분별시켰다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출액으로서 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여, 무색 액체인 3 - 벤질옥시 - 5 - 트리플루오로베틸브로모벤젠(23.1g,77%)을 수득하였다.
Figure kpo00065
Figure kpo00066
n - 부틸 - 리튬(헥산 중 1.6M 용액의 25.9ml) 용액을, - 70℃로 냉각된 테트라히드로푸란(150ml) 중의 상기 수득한 화합물의 일부(13.75g) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란(5ml)중의 테트라히드로피란 - 4 - 온(4.15g) 용액을 적가하고 이 혼합물을 - 70℃에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 가온하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(100ml)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출액으로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 4:1(V/V) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여, 고체 상태의 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 트리플루오로메틸페닐) - 4 - 히드록시 테트라히드로피란(11.5g,79%)을 수득하였다.
Figure kpo00067
Figure kpo00068
-5℃로 냉각시킨 상기 생성물의 일부(1.92g)와 디메틸포름아미드(12ml)의 혼합물에 수소화 나트륨(미네랄 오일중의 55(w/w)% 분산액, 0.262g)을 첨가하였다 이 혼합물을 - 5℃에서 30분간 교반하였다. 요오드화 메틸(0.38ml)을 여기에 적가하고 이 혼합물을 주변 온도에서 90분간 교반하였다. 이 혼합물을 얼음에 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다 이 잔류물을, 용출액으로서 톨루엔과 에틸 아세테이트의 10:1(V/V) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 오일 상태의4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 트리플루오로세틸페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(1.76g,88%)을 수득하였다.
Figure kpo00069
Figure kpo00070
상기 수득한 생성물, 10% 활성탄상의 팔라듐 촉매(0.32g) 및 이소프로판올(25ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과한 후 여액을 증발시켜 소정의 출발물질(1.14g,89%)을 수득하였다. 융점132 - 134℃.
Figure kpo00071
Figure kpo00072
t. 이 생성물은 하기 NMR 특성을 나타내다.
Figure kpo00073
Figure kpo00074
출발물질로서 사용된 4 - 에톡시 - 4 - (3 - 히드록시 - 5 - 트리플루오로메틸페닐)테트라히드로피란을 하기와 같이 수득하였다:
분말화된 수산화칼륨(1.5g)을 디메틸설폭사이드(15ml) 중의 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 트리플루오로메틸페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란(2.17g) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 10분간 교반하였다. 요오드화 메틸(1.24ml)을 여기에 첨가하고 이 혼합물을 주변온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르와 얼음의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출액으로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 10:1(V/V) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 오일상태의 4 - (3 - 벤질옥시튼 - 5트리플루오로메틸페닐) - 4 - 에톡시테트라히드로피란(1.75g,74%)을 수득하였다.
Figure kpo00075
Figure kpo00076
상기 수득한 생성물, 10% 활성탄상 팔라듐 촉매(0.36g) 및 이소프로판올(25ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 3.5시간 동안 교반하였다 이 혼합물을 여과한 후 증발시켰다. 이와 같이 하여 오일 상태의 소정의 출발물질(1.3g,97%)을 수득하였다.
Figure kpo00077
Figure kpo00078
u. 알킬화 반응은 주변온도보다는 - 20℃에서, 염기로서 탄산칼륨보다는 수소화 나트륨(미네랄오일중의 55(w/w)% 분산액)을 사용하여 수행되었다.
v. 생성물은 하기 NMR 특성을 나타낸다.
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예 7]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 적절한 알킬할라이드를 적절한 페놀과 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물을 생성하였다.
Figure kpo00081
[주]
a. 트랜스 관계의 2 - 메틸기 및 4 - 메톡시기를 지니는 (2RS,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 적당한 페놀로서 사용하였다.
생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00082
Figure kpo00083
b. 시스 관계의 2 - 메틸기 및 4 - 메톡시기를 지니는 (2SR,4SR) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 적당한 페놀로서 사용하였다.
생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00084
Figure kpo00085
c. 생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00086
Figure kpo00087
요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6의 표 2 아래에 있는 주 c)에 기재된 방법을 사용하여 1,2 - 디히드로 - 6 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온으로부터 출발물질로서 사용된 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 에틸퀴놀린 - 2 - 온을 수득했다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질을 21% 수율로 오일 상태로 수득하였다.
Figure kpo00088
Figure kpo00089
d. 생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00090
Figure kpo00091
e. 생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00092
Figure kpo00093
페놀성 출발물질로서 (2RS,4SR) - 4 - (5 - (N - 벤질리덴아미노) - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 사용하였으며, 이렇게 수득한 생성물을 2N 염산 수용액과 함께 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 뒤, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발하였다. 이 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그라피로 정제하였다. 이와 같이 하여 소정의 생성물을 39%의 수율로 수득하였다.
(2RS,4SR) - 4 - (5 - (N - 벤질리덴아미노) - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란 출발물질을 다음과 같이 얻었다.
실시예 2의 표 1 아래에 기재된 주 c)의 첫 번째 문단에 기재된 방법을 사용하여, 벤질 알콜을 3,5 - 디니트로요오도벤젠과 반응시켜 3 - 벤질옥시 - 5 - 니트로요오도벤젠을 54%의 수율로 수득하였다. 융점 79∼80℃
반응을 - 110℃에서 실시하는 것을 제외하고는 실시예 2의 표 1 아래에 있는 주 c)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써, 수득한 생성물을 n - 부틸 - 리튬과 반응시키고, 이렇게 생성된 유기 금속시약을 2 - 메틸테트라히드로피란 - 4 - 온[반응혼합물을 - 100℃에서 30분간 교반한 뒤, 주변 온도로 가온함]과 반응시켜, 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 니트로페닐) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라하이드로피란을 수득하였다. 이렇게 생성된 이성체의 혼합물을, 용출제로서 디에틸에테르와 페트롤레움 에테르(b,p. 40 - 60℃)의 4:1(v/v) 혼합물을 사용하는 크로마토그라피로 분리시켰다. 각각의 이성체를 상기 주.에서 기술한 조건을 사용하여 메틸화시켰다. 3 - 벤질옥시 - 5 - 니트로요오도벤젠(m.p 85 - 86℃)으로부터 극성이 낮은 디아스테레오 이성체인 (2RS,4SR) - 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 니트로페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 16% 수율로 얻었고 극성이 높은 디아스테레오 이성체인 (2RS,4RS) - 이성체(m.p. 106 - 107℃)를 22% 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 극성이 낮은 이성체(1.5g), 5%의 활성탄상의 팔라듐 촉매(0.3g) 및 에탄올(25ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그라피로 정제시켰다. 이와 같이 하여 오일 상태의 (2RS,4SR) - 4 - (5 - 아미노 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란(0.83g,84%)을 수득했다.
Figure kpo00094
Figure kpo00095
상기 수득한 생성물(0.8g), 벤즈알데히드(0.55g), 황산 마그네슘(1g) 및 염화 메틸렌(10ml)의 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과하고, 이 여액을 증발시켰다. 이와 같이 하여 오일 상태의 소정의 출발물질을 정량 수율로 수득하였다.
f. 이 생성물은 다음과 같이, 상기 수득한 생성물을 나트륨 시아네이트와 반응시 켜 수득하였다.
(2RS,4SR) - 4 - [5 - 아미노 - 3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란(0.23g), 2N 염산 수용액(0.5ml), 물(3ml) 및 에탄올(2ml)의 혼합물에 나트륨 시아네이트(0.085g)를 분할 첨가한 뒤, 이 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 이 잔류물을 에틸아세테이트와 물로 분별시켰다, 유기 상을 건조(MgSO4) 및 증발시키고, 이 잔류물을 염화 메틸렌 중에서 연마시켰다. 이와 같이 하여 소정의 생성물을 70%의 수율로 수득하였다.
[실시예 8]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2,2 - 디메틸테트라히드로피란과 반응시켜 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시 - 2,2 - 디메틸테트라히드로피란을 83%의 수율로 산출하였다.
Figure kpo00096
Figure kpo00097
출발물질로서 사용되는 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2,2 - 디메틸테트라히드로피란을 다음과 같이 얻었다.
2,3 - 디히드로 - 2,2 - 디메틸피란 - 4 - 온(2.72g, J. Org. Chem., 1963, 687), 10% 활성탄상 팔라듐 촉매(0.27g) 및 에탄올(80ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 이 여액을 증발시켰다. 이와 같이 하여 액체 상태의 디메틸테트라히드로피란 - 4 - 온(2.05g,74%)을 수득하였다(IR 스펙트럼 1730cm- 1).
실시예 2의 표 1 아래에 있는 주 c)의 두 번째 문단에 기재된 방법을 사용하여, 3 - 벤질옥시브로모벤젠(1.34g)을 2,2 - 디메틸테트라히드로피란 - 4 - 온(0.65g)과 반응시켜 오일상태의 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 4 - 히드록시 - 2,2 - 디메틸테트라히드로피란(1.14g,72%)을 수득하였다.
출발물질의 제법과 관련이 있는 실시예 6의 표 2 아래에 있는 주 s) 부분의 두 번째 문단에 기재된 방법을 사용하여 생성물을 얻었으며, 이 생성물을 요오드화메틸과 반응시켜 오일상태의 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 4 - 메톡시 - 2,2 - 디메틸테트라히드로피란(1.06g,89%)을 수득하였다.
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
이와 같이 수득한 생성물, 10% 활성탄상 팔라듐 촉매(0.44g) 및 이소프로판올(45ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 이 여액을 증발시켜 소정의 출발 물질(0.74g.96%)을 수득하였으며, 이것을 추과 정제없이 사용하였다.
[실시예 9]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일 브로마이드 히드로브로마이드를 (2RS,3SR) - 3 - (3 - 히드록시페닐) - 3 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로푸란과 반응시켜, 오일상태의 (2RS,3SR) - 3 - 메톡시 - 2 - 메틸 - 3 - [3 - (3 - (2 - 피리딜)프로프 - 2 - 인 - 1 - 일옥시)페닐]테트라히드로푸란을 90%의 수율로 수득하였다.
Figure kpo00101
출발물질로서 사용된 (2RS,3SR) - 3 - (3 - 히드록시페닐) - 3 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로푸란을 다음과 같이 수득하였다.
테트라히드로피란 - 4 - 온 대신에 2 - 메틸테트라히드로푸란 - 3 - 온을 사용하는 것을 제외하고는, 출발물질의 제법과 관련된 실시예 1의 부분에 기재된 방법을 반복 실시하였다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질을 54%의 수율로 얻었다. m.p. 170 - 171℃; 2 - 메틸기 및 3 - 메톡시기는 시스 - 관계로 존재한다.
[실시예 10]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 적절한 알킬브로마이드를 적절한 페놀과 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물을 수득하였다.
Figure kpo00102
[주]
a. 생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00103
Figure kpo00104
b. 출발물질로서 사용된 (2RS,3SR) - 3 - 에톡시 - 3 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 2 - 메틸테트라히드로푸란을 다음과 같이 수득하였다.
3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐 브로마이드(4.2g), 마그네슘 분말(0.365g) 및 테트라히드로푸란(20ml)의 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하여 그리그나드 시약을 제조한다. 이 시약을 주변 온도로 냉각한 뒤, 2 - 메틸테트라히드로푸란 - 3 - 온(1.16ml)을 여기에 적하했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 뒤, 에틸아세테이트와 물로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨, 후 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 19:1(v/v)혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그라피로 정제하였다. 이와 같이 하여 (2RS,3SR) - 3 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 3 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로푸란(2.3g,64%)을 수득하였다. m.p. 83 - 84℃; 2 - 메틸기 및 3 - 히드록시기는 시스 - 관계로 존재한다.
이렇게 수득한 생성물의 일부분(1.1g)을 실시예 6의 표 2 아래에 있는 주b)의 두 번째 문단에 기재된 방법을 사용하여 요오드화 에틸과 반응시켰다. 이와 같이 하여 오일 상태의 (2RS,3SR) - 3 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 3 - 에톡시 - 2 - 메틸테트라히드로푸란(0.82g,68%)을 수득하였다.
이와 같이 수득한 생성물, 10% 활성탄 상의 팔라듐(0.1g) 및 에탄올(5ml)의 혼합물을 주변 온도에서 수소 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과 및 증발하였다. 이와 같이 하여 소정의 출발물질(0.54g,92%)을 얻었다. m.p. 136 - 137℃.
c. 출발물질로서 사용된 (2RS,3SR) - 3 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐 - 3 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로푸란을 다음과 같이 얻었다.
알킬화 단계에서 요오드화 에틸 대신에 요오드화 메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 주 b)에 기재된 방법을 반복 실시하였다. 소정의 출발물질을 총45%의 수율로 얻었다. m.p. 148 - 152℃.
d. 이 생성물은 다음의 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00105
Figure kpo00106
[실시예 11]
4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 히드록시테트라히드로피란(0.25g), 수소화 나트륨(미네랄 오일중의 60(w/w)% 분산액, 0.06g) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반했다. 알릴 브로마이드(1ml)를 여기에 첨가한 후 이 혼합물을 주변 온도에서 36시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화 암모늄 수용액으로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 4:1(v/v) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 이와 같이 하여 오일상태의 4 - 알릴옥시 - 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐]테트라히드로피란(0.17g,61%)을 수득했다.
Figure kpo00107
Figure kpo00108
출발물질로서 사용된 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 다음과 같이 수득하였다.
출발물질의 제법과 관련된 실시예 1의 부분에 기재된 그리그나드 시약의 방법을 사용하여, 3 - 벤질옥시브로모벤젠을 테트라히드로피란 - 4 - 온과 반응시켜 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란(m.p. 84 - 86℃)을 77%이 수율로 수득하였다.
이와 같이 수득한 생성물(1g), 활성탄상의 팔라듐 촉매(0.1g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 2개의 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과하고 이 여액을 증발시켰다. 용출제로서 염화메틸렌, 디에틸에테르 및 메탄올을 50:50:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그라피로 이 잔류물을 정제했다. 이와 같이 하여 4 - 히드록시 - 4 - (3 - 히드록시페닐)테트라히드로피란(0.325g,48%)을 수득하였다. m.p, 165 - 169℃.
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 수득한 생성물을 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온과 반응시켜 소정의 출발 물질을 70%의 수율로 수득하였다. m.p 165 - 167℃.
[실시예 12]
실시예 11에 기재된 방법을 사용하여, 알릴 브로마이드를 적절한 4 - 히드록시테트라히드로피란과 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물을 수득하였다.
Figure kpo00109
[주]
a. 이 생성물은 다음의 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00110
Figure kpo00111
출발 물질로서 사용된 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시) - 5 - 플루오로페닐] - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 다음과 같이 수득하였다.
실시예 2의 표 1 아래에 있는 주 c)의 마지막 문단에 기재된 방법들 사용하여, 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 수소 분해시켜 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 79%의 수율로 수득하였다. m.p. 158 - 160℃
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 수득한 생성물을 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온과 반응시켜 고체 상태의 소정의 출발 물질을 72% 수율로 수득하였다.
Figure kpo00112
Figure kpo00113
b. 이 생성물은 다음과 같은 NMR 특징을 나타내었다.
Figure kpo00114
Figure kpo00115
출발 물질로서 사용된 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시) - 5 - 트리플루오로메틸페닐] - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 다음과 같이 얻었다.
실시예 6의 표 2 아래에 있는 주 s)의 마지막 문단에 기재된 방법을 사용하여, 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 트리플루오로메틸페닐) - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 수소 분해시켜 오일 상태의 4 - 히드록시 - 4 - (3 - 히드록시 - 5 - 트리플루오로메틸페닐)테트라히드로피란을 90%의 수율로 수득하였다.
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 상기 수득한 생성물을 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온과 반응시켜 소정의 출발 물질을 70%의 수율로 수득하였다.
Figure kpo00116
Figure kpo00117
[실시예 13]
아세토니트릴(1.5ml)중의 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (2 - 프로피닐옥시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.26g) 용액을, 3 - 요오도피리딘(0.21g), 비스(트리페닐포스핀) - 팔리 - 듐 클로라이드(0.01g), 트리에틸아민(0.15ml), 요오드화 제일구리(0.01g)및 아세토니트릴(1.5ml)의 혼합물에 첨가한 후, 이 혼합물을 교반하고, 4시간 동안 60℃로 가열했다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 분별하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발하였다. 이 잔류물을, 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 3:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (3 - (3 - 피리딜)프로프 - 2 - 이닐옥시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란(0.25g,74%)을 수득하였다. m.p 82 - 83℃
출발 물질로서 사용된 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (2 - 프로피닐옥시)페닐] - 4 - 메톡시테라히드로피란을 다음과 같이 수득하였다.
4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(5.34g), 프로파르길 브로마이드(톨루엔중의 80(w/v)%, 4.46ml), 탄산칼륨(5.52g) 및 아세톤(150ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 여과 및 증발하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 2:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여 소정의 출발 물질(5.77g,91%)을 수득하였다. m.p. 71 - 72℃
[실시예 14]
3 - 요오도피리딘 대신에 3 - 클로로 - 2 - 요오도피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 13에 기재된 방법을 반복 실시했다. 이와 같이 하여, 4 - [3 - (3 - (3 - 클로로피리드 - 2 - 일)프로프 - 2 - 이닐옥시) - 5 - 플루오로페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 59%의 수율로 수득했다. m.p. 80 - 82℃
출발 물질로서 사용된 3 - 클로로 - 2 - 요오도피리딘을 다음과 같이 수득하였다.
메틸 에틸 케톤(20ml)과 물(1ml)의 혼합물 중에 2,3 - 디클로로피리딘(0.74g) 및 포화 요오드화 나트륨 수용액의 혼합물을 환류 가열한 후, 요오드화 수소산 수용액(55(w/v)%, 0.5ml)을 여기에 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하고, 주변 온도로 냉각한 후, 여과 및 증발하였다. 이 잔류물을 물(10ml)에 용해시키고, 이 용액에 수산화나트륨 펠릿을 첨가하여 용액 pH를 11로 염기화하였다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시켜, 오일 상태의 소정의 출발 물질(0.66g,55%)을 수득하였으며, 추가 정제없이 사용하였다.
[실시예 15]
3 - 요오도피리딘 대신에 1 - 요오도이소퀴놀린(Chem. Pharm. Bull. Jap., 30, 1731)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복 실시하였다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (3 - (1 - 이소퀴놀릴)프로프 - 2 - 이닐옥시)페닐] - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 67%의 수율로 수득하였다.
Figure kpo00118
Figure kpo00119
[실시예 16]
실시예 11에 기재된 방법을 사용하여, 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시) - 5 - 트리플루오로메틸페닐] - 4 - 히드록시테트라히드로피란을 요오드화메틸과 반응시켜 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시) - 5 - 트리플루오로메틸페닐1 - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 95%의 수율로 수득하였다. m.p. 103℃
[실시예 17]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 (2RS,4RS) - 4 - (3 - 아미노 - 5 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란과 반응시켜 오일 상태의 (2RS,4RS) - 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메틸아미노) - 5 - 히드록시페닐] - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 46%의 수율로 수득하였다.
Figure kpo00120
Figure kpo00121
출발 물질로서 사용된 (2RS,4RS) - 4 - (3 - 아미노 - 5 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 다음과 같이 얻었다.
(2RS,4RS) - 4 - (3 - 벤질옥시5 - 니트로페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란(1g), 5% 활성탄상 팔라듐 촉매(0.1g), 에탄올(10ml) 및 염화 메틸렌(10ml)의 혼합물을 수소 분위기하에 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과하고, 이 여액을 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 소정의 출발 물질(0.67g,99%)을 수득했다.
Figure kpo00122
Figure kpo00123
[실시예 18]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 (3RS,4SR) - 3 - 히드록시 - 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란과 반응시켜 (3RS,4SR) - 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 3 - 히드록시 - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 84%의 수율로 수득하였다. m.p. 62 - 66℃
Figure kpo00124
Figure kpo00125
출발 물질로서 사용된 (3RS,4SR) - 3 - 히드록시 - 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 다음과 같이 수득했다.
4 - 히드록시 - 4 - (3 - 벤질옥시페닐)테트라히드로피란(12.5g), 5 - 옴스트롬 분자체(80g) 및 톨루엔(90ml)의 혼합물을 80℃까지 9시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 여과하고, 그 잔류물을 톨루엔과 아세톤으로 계속해서 세척한다. 이 여액 및 세척액을 혼합한 후 증발시킨다. 이 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌을 사용한 칼럼크로마토그래피로 정제한다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 2,3 - 디히드로 - 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 6H - 피란(10.5g,88%)을 얻었다.
0℃로 냉각시킨 상기 생성물의 일부분(2.5g), 중탄산나트륨(1.18g) 및 염화메틸렌(30ml)의 교반 현탁액에 m - 클로로퍼벤조산(2.42g)을 첨가한 후, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 주변 온도에서 15시간 교반했다. 이 혼합물을 여과하고, 그 잔류물을 염화메틸렌으로 세척했다. 여액 및 세척액을 혼합한 후 묽은 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이와 같이 수득한 에폭시드(2.3g,90%)를 추가 정제없이 사용하였다.
문헌[Tet. Let., 1968, 24, 1755)에 기재된 방법에 사용하여 상기에서 수득한 에폭시드를 수산화나트륨과 반응시켰다. 여기서 얻은 생성물을 용출제로서 염화 메틸렌 및 디에틸에테르의 4:1(v/v) 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 (3RS,4SR) - 3,4 - 디히드록시 - 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 테트라히드로피란(1.78g,73%)을 얻었다; 여기서 3 - 및 4 - 히드록시기는 트랜스 - 관계로 존재한다.
상기 수득한 생성물(1.76g), 이미다졸(2g), tert - 부틸디메틸실릴 클로라이드(2.26g) 및 디메틸포름아미드(6ml)의 혼합물을 주변 온도에서 15시간 교반시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르와 물로 분별시킨다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 염화메틸렌과 디에틸에테르의 9:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, (3RS,4SR) - 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 3 - (tert - 부틸디메틸실릴옥시) - 4 - 히드록시테트라히드로피란(1.9g,78%)을 얻었다. m.p. 90 - 92℃
상기에서 수득한 생성물을, 출발 물질의 제법과 관련된 실시예 1의 부분에 기재된 방법을 사용하여 메틸화했다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 (3RS,4SR) - 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 3 - (tert - 부틸디메틸실릴옥시) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(1.69g,89%)을 얻었다.
테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드(테트다히드로푸란 중의 1M; 16ml)를, 상기 수득한 화합물 및 테트라히드로푸란(32ml)의 혼합물에 첨가한 후, 이 혼합물을 주변 온도에서 15시간 교반했다. 이 혼합물을 증발하고, 그 잔류물을 디에틸에테르와 물로 분별시켰다. 유기 상을 건조(MgSO4) 및 증발하였다. 이 잔류물을, 용출제로서 염화 메틸렌과 디에틸에테르의 9:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크노마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여, (3RS,4SR) - 4 - 메톡시테트라히드로피란(1.06g,86%)을 얻었다. m.p. 85 - 86℃
상기 수득한 생성물, 10% 활성탄상 팔라듐 촉매(0.1g) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 수소 분위기하의 주변 온도에서 15시간 교반했다 이 혼합물을 여과 및 증발하여, 소정의 출발 물질(0.7g,92%)을 얻었다. m.p. 159 - 160℃
[실시예 19]
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1 부분에 기재된 메틸화 방법을 사용하여, 15 - 크라운 - 5의 존재 하에 (3RS,4SR) - 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 3 - 히드록시 - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 요오드화메틸과 반응시켜, 유리(glass) 상태의 (3RS,4SR) - 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 3,4 - 디메톡시테트라히드로피란을 78%의 수율로 수득하였다.
Figure kpo00126
[실시예 20]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 (2S,4R) - 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란과 반응시켜 (2S,4R) - 4 - [3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 69%의 수율로 수득하였다. m.p, 88 - 90℃
출발 물질로서 사용된 (25,4R) - 4 - (3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 다음과 같기 수득하였다.
3 - 벤질옥시브로모벤젠(4.2g), 마그네슘(0.4g) 및 테트라히드로푸란(10ml)의 혼합물을 30분간 환류 가열하여 그리그나드 시약을 제조하였다. 이 혼합물을 약 40℃로 냉각한 뒤 테트라히드로푸란(7ml) 중의 (2S) - 2 - 메틸테트라히드로피란 - 4 - 온(1.55g) 용액을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 40℃로 3시간 동안 가온하였다 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 저온의 묽은 염산 수용액으로 분별시켰다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발하였다. 이 잔류물을, 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트의 10:3(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 디아스테레오 이성체인 (2S,4R) - 및 (2S,4S) - 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란의 혼합물(3.71g,92%)을 얻었으며, 이것을 부분적으로 분리하여 극성이 낮은 디아스테레오 이성체가 풍부한 분획(2.33g)을 수득하였다.
수소화나트륨(광물유중 55(중량/중량)% 분산액, 0.39g)을, - 5℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(16ml)중의 상기 수득한 풍부한 분획(2.33g)의 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 - 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화 메틸(0.61ml)을 여기에 첨가한 뒤, 이 혼합물을 2시간 교반하고, 주변 온도로 가온하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 빙냉수로 분별시켰다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발하였다. 이 잔류물을, 용출제로서 톨루엔과 에틸아세테이트의 20:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 오일 상태의 (2S,4R) - 4 - (3 - 벤질옥시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란(1.99g,82%)을 수득했다.
Figure kpo00127
Figure kpo00128
상기에서 수득한 생성물(1.62g), 10% 활성탄상 팔라듐 촉매(0.28g) 및 이소프로판올(50ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 5시간 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발하였다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 소정의 출발 물질을 정량적 수율로 얻었다.
출발 물질로서 사용된 (2S) - 2 - 메틸테트라히드로피란 - 4 - 온은 다음과 같이 하여 수득했다.
- 15℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(1100ml)중의 ( - ) - (2S,3S,4S) - 2,3 - 에폭시헵트존 - 엔 - 4 - 올(29g; J. Org. Chem., 1983, 48, 5093, 화합물 번호( - 14)용액에 나트륨 비스 - (2 - 메톡시옥시에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 3.4M,200ml)를 30분간에 걸쳐 첨가했다. 이 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 주변 온도로 가온했다. 이 혼합물을 빙욕(ice bath)내에서 냉각시키고, 묽은 황산 수용액(10% w/v, 1350ml)을 여기에 서서히 첨가했다. 여기에 염화나트륨을 첨가하여 2개의 상을 만들었다. 유기 상을 분리한 후 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 혼합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발한다. 이 잔류물을, 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 2:3(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 (2S,4S) - 헵트 - 6 - 엔 - 2,4 - 디올(20g,67%)을 수득했다.
Figure kpo00129
Figure kpo00130
메탄올(875ml)중의 상기 수득한 생성물의 일부분(5.6g) 용액을 - 20℃로 냉각한 뒤, 오존을 함유한 산소(약 5% 오존) 스트림을 용액 중으로 130분간 버블링시켰다. 산소 가스 및 아르곤을 용액 내로 버블링시켜 과량의 오존을 제거했다. 디메틸 설파이드(20ml)를 여기에 첨가한 후, 혼합물을 주변 온도로 가온했다. 이 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 디아스테레오 이성체인 (2S,4R,6R) - 및 (2S,4R,6S) - 4,6 - 디히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란의 혼합물(3.7g,67%)을 얻었다.
빙욕 중에서 냉각시킨 에탄올(90ml)중의 상기 수득한 생성물(19g) 용액에 상기 단계를 반복한 후에, 에탄올(90방울)중의 포화 염화수소 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 5℃에서 16시간 보관했다. 이 혼합물을 증발시켜, 오일 상태의 디아스테레오 이성체의 혼합물인 (2S,4R,6R) - 및 (2S,4R,6S) - 6 - 에톡시 - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 정량적 수율로 수득하였으며, 더 이상 추가 정제없이 사용하였다.
디메틸포름아미드(45ml) 중의 상기 수득한 생성물 용액을 0℃로 냉각한 후, 이미다졸(20.4g) 및 분자체(4옹스트롬, 5g)를 여기에 첨가했다. 트리에틸실릴 클로라이드(24.3ml)를 여기에 적가한 후, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음 위에 쏟아 부은 뒤, 에틸 아세테이트 추출액으로 채취한다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발한다. 이 잔류물을 에테르(300ml) 중에 용해시킨 후, 이 용액을 냉수로 세척했다. 유기 상을 분리시키고 건조(MgSO4) 및 증발시켜, 디아스테레오 이성체인 (2S,4R,6R) - 및 (2S,4R,6S) - 6 - 에톡시 - 2 - 메틸 - 4 - 트리에틸실릴옥시테트라히드로피란의 혼합물(36g,91%)을 수득하였으며, 더 이상 추가 정제없이 사용하였다.
5℃로 냉각시킨 염화메틸렌(300ml)중의 상기 수득한 생성물의 용액에 트리에틸실란(15.7g) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(29.1g)을 첨가한 후, 이 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 빙냉수(50ml)에 쏟아부은 뒤, 생성된 혼합물을 5분간 교반하였다. 이 혼합물에 중탄산 나트륨을 분할 첨가하여 혼합물을 중화했다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 염화 나트륨으로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 용액을 혼합한 후, 건조(MgSO4)및 증발시켰다. 이 잔류물을, 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 4:1(v/v) 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그레피로 정제했다. 이와 같이 하여, (2S,4S) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 테트라히드로피란(6.2g,41%)을 얻었다.
Figure kpo00131
Figure kpo00132
5℃로 냉각시킨 아세톤(250ml)중의 상기 수득한 생성물의 용액에 존즈 시약(J. Chem. Soc., 1951, 2407:황산 수용액중의 8M 삼산화 크롬 용액 13.3ml)을 적가했다. 이소프로판올(약 20방울)을 여기에 첨가하여 과량의 산화성물질을 파괴한 후, 이 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반시켰다. 이 혼합물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 이 잔류물을 디에틸 에테르(10ml)에 용해시킨 후, 이 용액을 판상 규조토(Kieselgel) 60H 실리카를 통해 여과시킨 후, 증발시켰다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 (2S) - 2 - 메틸테트라히드로피란 - 4 - 온(4.85g,81%)을 얻었다.
Figure kpo00133
Figure kpo00134
[실시예 21]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 (2S,4R) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란과 반응시켜 (2S,4R) - 4 - [5 - 플루오로 - 3 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시)페닐] - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 66%의 수율로 수득하였다. m.p 91 - 93℃
출발 물질로서 사용된 (2S,4R) - 4 - (5 - 플루오로 - 3 - 히드록시페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 다음과 같이 수득하였다.
3 - 벤질옥시브로모벤젠 대신에 3 - 벤질옥시 - 1 - 브로모 - 5 - 플루오로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 20 부분에 기재된 방법을 반복 실시하였다. 이와 같이 하여, 오일 상태의 디아스테레오 이성체인 (2S,4R) - 및 (2S,4S) - 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 히드록시 - 2 - 메틸테트라히드로피란의 혼합물을 87%의 수율로 얻었고, 하기 NMR의 오일 상태의 (2S,4R) - 4 - (3 - 벤질옥시 - 5 - 플루오로페닐) - 4 - 메톡시 - 2 - 메틸테트라히드로피란을 58%의 수율로 얻었다:
Figure kpo00135
Figure kpo00136
또한 오일 상태의 필요한 출발 물질을 정량적 수율로 얻었다. 키랄 이동(chiral shift) 시약 ( - ) - 1 - (9 - 안트라닐) - 2,2,2 - 트리플루오로에탄올을 첨가한 후에 얻어진 NMR 스펙트럼 데이터는 생성물의 98.6%가 광학적으로 순수하다는 것을 나타내고 있다.
[실시예 22]
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 6 - 브로모메틸 - 1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸퀴놀린 - 2 - 온을 4 - (4 - 히드록시 - 3 - 메톡시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란과 반응시켜 4 - [4 - (1,2 - 디히드로 - 1 - 메틸 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일메톡시) - 3 - 메톡시페닐] - 4 - 메톡시 - 테트라히드로피란을 49%의 수율로 수득하였다. m.p. 172 - 173℃(에틸 아세테이트로 재결정함).
출발 물질로서 사용된 4 - (4 - 히드록시 - 3 - 메톡시페닐) - 4 - 메톡시테트라히드로피란을 다음과 같이 얻었다:
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 2 - 브로모메틸 나프탈렌을 4 - 브로모 - 2 - 메톡시페놀과 반응시켜 3 - 메톡시 - 4 - (나프트 - 2 - 일메톡시)브로모벤젠을 62%의 수율로 수득하였다. m.p. 108℃
실시예 2에서 표 1 다음의 주 c)의 두 번째 문단에 기재된 방법을 사용하여, 상기 수득한 생성물을 테트라히드로피란 - 4 - 온과 반응시켜 4 - 히드록시 - 4 - [3 - 메톡시 - 4 - (나프트 - 2 - 일메톡시)페닐]테트라히드로피란을 44%의 수율로 수득하였다. m.p. 150 - 151℃(에틸 아세테이트로 재결정함).
실시예 6에서 표 2 다음의 주 s)의 끝에서 두 번째 문단에 기재된 방법을 사용하여, 상기 수득한 생성물을 요오드화 메틸과 반응시켜 4 - 메톡시 - 4 - [3 - 메톡시 - 4 - (나프트 - 2 - 일메톡시)페닐]테트라히드로피란을 52%의 수율로 수득하였다. m.p 129℃(에틸 아세테이트로 재결정함).
상기 수득한 생성물(0.241g), 10% 활성탄 상 팔라듐 촉매(0.02g) 및 에탄올(25ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 90분간 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 증발시킨다. 그 잔류물을, 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 극성이 증가하는 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 이와 같이 하여 필요한 출발 물질(0.142g,94%)을 얻었다. m.p 92 - 93℃.
[실시예 23]
다음은 사람에게 치료 또는 예방할 목적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 약학적 허용염(이하 화합물 X라 함)을 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한 것이다.
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00139
주; 상기 제제는 약학 분야에서 공지된 종래의 방법으로 얻을 수 있다. 정제 (a) - (c)는 종래의 수단으로 장내 코팅하여 예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다. 에어로졸 제제 (h) - (k)는 표준 계량된 에어로졸 부형제(dispenser)와 함께 사용할 수 있다. 현탁제인 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴은 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레인산 같은 다른 현탁제로 대체될 수 있다.
[화학식 1]
Figure kpo00140
[화학식 2]
Figure kpo00141
[화학식 3]
Figure kpo00142
[화학식 4]
Figure kpo00143
[화학식 5]
Figure kpo00144
[화학식 6]
Figure kpo00145

Claims (15)

  1. 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염:
    Figure kpo00146
    상기 식에서, Q는 할로게노, 히드록시, 옥소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오로 - C1 - 4알킬, 디 - C1 - 4알킬아미노 - C1 - 4알킬 및 페닐 - C1 - 4알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀸아졸리닐, 퀸옥살리닐, 프탈라지닐, 또는 나프티리디닐, 또는 그 수소화된 유도체이고; A는 C1 - 6알킬렌, C3 - 6알케닐렌 또는 C3 - 6알키닐렌이며; X는 옥시, 티오 또는 아미노이고; Ar은 할로게노, 히드록시, 아미노, 우레이도, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노, 디 - C1 - 4알킬아미노, 플루오로 - C1 - 4알킬, C2 - 4알카노일아미노 및 시아노 - C1 - 4알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐렌이거나, 또는 Ar은 할로게노, 히드록시 및 아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜렌 또는 피리미디닐렌이며; R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐 또는 C3 - 6알키닐이고; R2및 R3은 함께 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀸아졸리닐 또는 퀸옥살리닐이고; A는 메틸렌, 1 - 프로페닐렌, 또는 1 - 프로피닐렌이며; X는 옥시 또는 이미노이고; Ar은 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 우레이도, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 아세트아미도 및 시아노메톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는1,4 - 페닐렌이거나, 또는 Ar은 3,5 - 피리딜렌이며; R1은 메틸, 에틸, 발릴 또는 2 - 프로피닐이고; R2및 R3은 함께 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  3. 제1항에 있어서, Q는 2 - 피리딜 또는 3 - 피리딜이거나, 또는 Q는 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소 및 메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 2 - 퀴놀릴, 3 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀릴, 7 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐 또는 6 - 퀸옥살리닐이고; A는 메틸렌 또는 1 - 프로피닐렌이며; X는 옥시이고; Ar은 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노메톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 치환체를 가질 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이거나, 또는 Ar은 3,5 - 피리딜렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2및 R3은 함께 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, 메틸 및 헤톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  4. 제1항에 있어서, Q는 플루오로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 3 - 퀴놀릴, 5 - 퀴놀릴, 6 - 퀴놀릴, 7 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐 또는 6 - 퀸옥살리닐이고; A는 메틸렌이며; X는 옥시 또는 이미노이고; Ar은 플루오로, 히드록시, 아미노, 우레이도, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노메톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이거나, 또는 Ar은 3,5 - 피리딜렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2및 R3은 함께 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  5. 제1항에 있어서, Q는 플루오로, 메틸, 에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 디메틸아미노에틸 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 6 - 퀴놀릴, 3 - 이소퀴놀릴, 2 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸아졸리닐, 6 - 퀸옥살리닐, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일 , 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 5 - 일, 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 7 - 일이고; A는 메틸렌이며; X는 옥시이고; Ar은 플루오로, 아미노, 우레이도, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 1,3 - 페닐렌 또는 1,4 - 페닐렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2및 R3은 함께 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  6. 제1항에 있어서, Q는 메틸, 에틸, 2 - 플루오로에틸 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 1 - 치환체를 가지는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 3 - 일 또는 1,2 - 디히드로 - 2 - 옥소퀴놀린 - 6 - 일이고; A는 메틸렌이며; X는 옥시이고; Ar은 플루오로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 1,3 - 페닐렌이며; R1은 메틸, 에틸 또는 알릴이고; R2및 R3은 함께 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며, 상기 고리는 고리의 산소원자에 대해 알파 위치에 있는 1개의 메틸 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00147
    Figure kpo00148
    톡시)페닐]-3-메톡시-2-메틸테트라히드로푸란으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  8. 하기 일반식 Ⅱ의 화합물을 적합한 시약의 존재 하에서 일반식 Q - A - Z의 화합물로 알킬화시키는 단계를 포함하는 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염의 제조방법:
    Figure kpo00149
    상기에서 Z는 치환성 기이고, Q, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 제1항에서의 정의와 동일하며, 단, 반응물질 중 Q, Ar, R1, R2또는 R3내에 아미노, 이미노, 알킬아미노, 히드록시 또는 카르복시기가 있는 경우 아미노, 이미노, 알킬아미노 또는 카르복시기는 통상의 보호기에 의해 보호되며, 히드록시기는 통상의 보호기에 의해 보호할 수 있거나 또는 대안적으로 히드록시기는 보호할 필요가 없으며, 반응생성물의 Q, Ar, R1, R2또는 R3에 있는 필요로 하지 않는 보호기는 종래의 방법에 따라 제거한다.
  9. 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는, 효소 5 - LO(5 - lipoxygenase)의 저해제 및 루코트리엔(Leukotriene) 생합성의 저해제로서 유용한 약학 조성물.
  10. 하기 일반식 Ⅴ의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에서 일반식 R1- Z의 화합물로 알킬화시키는 단계를 포함하는 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염의 제조방법:
    Figure kpo00150
    상기에서 Z는 이환성기이고, Q, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 제1항에서의 정의와 동일하며, 단, 반응물질 중 Q, X, Ar, R2또는 R3내에 아미노, 이미노, 알킬아미노, 히드록시 또는 카르복시기가 있는 경우 아미노, 이미노, 알킬아미노, 히드록시 또는 카르복시기는 통상의 보호기에 의해 보호되며, 반응생성물의 Q, X, Ar, R2또는 R3에 있는 필요로 하지 않는 보호기는 종래의 방법에 따라 제거한다.
  11. 일반식 Q - Z의 헤테로사이클 화합물을 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에서 하기 일반식 Ⅵ의 에티닐 화합물과 커플링 반응시켜서, A가 C3 - 6알키닐렌기인 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염의 제조방법:
    Figure kpo00151
    상기에서 Z는 할로게노기이고, A1는 C1 - 4알킬렌이며, Q, X, Ar, R1, R2및 R3은 제1항에서의 정의와 동일하다.
  12. Ar이 아미노 치환체를 지니는 일반식 Ⅰ의 화합물을 아실화시켜서, Ar이 알카노일아미노 치환체를 지니는 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염의 제조방법:
    Figure kpo00152
    상기에서. Q, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 제1항에서의 정의와 동일하다.
  13. Q가 이용 가능한 질소원자 상에 수소원자를 지니거나 또는 Ar이 히드록시 치환체를 지니는 일반식 Ⅰ의 화합물을 알킬화시켜서, Q가 이용 가능한 질소원자 상에 알킬 또는 치환된 알킬 치환체를 지니거나 또는 Ar이 알콕시 또는 치환된 알콕시 치환체를 지니는 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염의 제조방법:
    Figure kpo00153
    상기에서 Q, A, X, Ar, R1, R2및 R3은 제1항에서의 정의와 동일하다.
  14. 종래의 방법을 사용하여 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물의 약학적 허용염을 제조하는 방법.
  15. 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 제7항의 일반식 Ⅰ의 헤테로사이클 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는, 효소 5 - LO의 저해제 및 루코트리엔 생합성의 저해제로서 유용한 약학 조성물.
KR1019900002871A 1989-02-28 1990-02-28 헤테로사이클 화합물 KR100195585B1 (ko)

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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL93343A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cycloalkanes
GB9018134D0 (en) * 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
EP0462831B1 (en) * 1990-06-21 1996-02-28 Zeneca Limited Bicyclic pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP0462830B1 (en) * 1990-06-21 1995-10-18 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives
AU637500B2 (en) * 1990-06-21 1993-05-27 Zeneca Limited Bicyclic heterocyclic compounds
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
IE913655A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-22 Zeneca Ltd Synergistic agents
IE914005A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Zeneca Ltd Novel intermediates
CA2058254A1 (en) * 1991-01-15 1992-07-16 John Francis Kingston Benzodioxole derivatives
US5227399A (en) * 1991-02-28 1993-07-13 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0532239B1 (en) * 1991-09-10 1995-12-13 Zeneca Limited Benzenesulphonamide derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9300894D0 (en) * 1992-02-07 1993-03-10 Zeneca Ltd Oxime derivatives
EP0570196B1 (en) * 1992-05-12 1996-03-06 Zeneca Limited Oxime derivatives
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5268379A (en) * 1992-08-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Ether-containing inhibitors of 5-lipoxygenase
US5426109A (en) * 1992-08-27 1995-06-20 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene hydroxy acids
US5428060A (en) * 1992-08-27 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5350744A (en) * 1992-08-27 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0586229A1 (en) * 1992-09-01 1994-03-09 Zeneca Limited 3-Hydroxy-3-(subst-akyl)-pyrrolidines as 5-lipoxygenase inhibitors
US5354865A (en) * 1992-09-10 1994-10-11 Abbott Laboratories Phenylmethyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
AP9400632A0 (en) * 1993-04-29 1995-10-07 Zeneca Ltd Ether derivatives.
US5410054A (en) * 1993-07-20 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5459271A (en) * 1993-07-20 1995-10-17 Merck Frosst Canada, Inc. Arylbicyclooctanes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
IL110280A0 (en) * 1993-07-27 1994-10-21 Zeneca Ltd Thiazole derivatives
EP0636624A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-01 Zeneca Limited Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5407959A (en) * 1993-11-12 1995-04-18 Abbott Laboratories (Trans-1,4-dialkoxycyclohexyl) substituted arylalkylaryl-arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase
US5446062A (en) * 1993-11-12 1995-08-29 Abbott Laboratories ((4-alkoxypyran-4-yl) substituted) ether, arylalkyl-, arylalkenyl-, and arylalkynyl)urea inhibitors of 5-lipoxygenase
ES2119377T3 (es) * 1994-03-28 1998-10-01 Pfizer Derivados bencisotiazoles inhibidores de la biosintesis de la 5-lipoxigenasa.
WO1995030668A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives and pharmaceutical composition containing them
US5552437A (en) * 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5576338A (en) * 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6548670B1 (en) * 2001-07-19 2003-04-15 Air Products And Chemicals, Inc. Methods for preparing 5- and 6-benzyl-functionalized quinoxalines
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
NZ566788A (en) * 2005-09-21 2012-10-26 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
CN103804289B (zh) * 2014-01-16 2016-06-22 苏州泰利三佳纳米科技有限公司 6-甲氧基喹啉的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
IL93344A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cyclic ethers
IL93343A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cycloalkanes

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Publication number Publication date
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