HU210165B

HU210165B - Process for producing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: HU210165B
Application number: HU90826A
Authority: HU
Inventors: Philip Neil Edwards; Graham Charles Crawley; Jean-Marc Marie Mauri Girodeau
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Pharma Sa
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1995-02-28
Also published as: ZW1390A1; IE70521B1; CA2009902C; AU627275B2; NO900916L; MY105661A; IL93342A; CN1031266C; AU4976690A; GB9004378D0; NZ232516A; FI96512B; YU38490A; ES2081925T3; FI901008A0; PT93287B; JPH02268157A; IE900422L; IL93342A0; PT93287A

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az 5-lipoxigenáz enzim (a továbbiakban: 5-LO) funkcióit gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban elsősorban olyan gyulladásos és/vagy allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, amelyekben az arachidonsav 5-LO-katalizált oxidációjának közvetlen vagy közvetett termékei játszanak szerepet.

Ismert, hogy az 5-LO enzim katalizálja az arachidonsav oxidációját, így többlépcsős folyamatban élettanilag aktív leukotriének, például leukotrién B₄(LTB₄) és peptido-lipid leukotriének. így leukotrién C₄(LTC₄), leukotrién D₄ (LTD₄) és metabolitjaik termelődését segíti elő.

A leukotriének bioszintézisét és élettani tulajdonságait összefoglalóan ismerteti a Trends in Pharmacological Sciences 7, 100-103 (1986) közlemény. Aleukotriének és metabolitjaik különféle gyulladásos és allergiás megbetegedések, köztük arthritises megbetegedések, asztma, allergiás nátha, atopiás bőrgyulladás, psoriasis, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és gyulladásos bélbetegségek kialakulásában játszanak szerepet. A leukotriének módosítják a lymphociták és leukocyták funkcióit, így különböző gyulladásos betegségekben közvetítőként hatnak. Az arachidonsavból ciklooxigenáz enzim hatására egyéb élettanilag aktív metabolitok, köztük prosztaglandinok és thromboxánok képződnek.

Azt tapasztaltuk, hogy egyes heterociklus vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését és ezáltal a leukotriének bioszintézisét. Ezek a vegyületek a gyógyászatban a leukotriének élettani funkcióira legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések, például allergiás állapotok, psoriasis, asztma, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és/vagy gyulladásos és arthritises állapotok kezelésére használhatók fel.

A találmány szerint az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő - a képletben Q piridil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoport vagy azok hidrogénezett származékait jelenti, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, monofluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l+1 szénatomos alkil)-csoport és/vagy fenil-(l+l szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat,

A 1-6 szénatomos alkiléncsoportot vagy 3-6 szénatomos alkiniléncsoportot jelent,

X oxicsoportot vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, ureido-,

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-(l+1 szénatomos alkoxi)-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot képvisel,

R¹ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-6 szénatomos alkenil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1+1 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik szűkebb körét képezik azok a származékok, amelyekben Q piridil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoportot vagy azok hidrogénezett származékait jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport, 1+1 szénatomos alkilcsoport, monofluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)csoport és/vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomos alkil )-csoport kapcsolódhat,

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy 3-6 szénatomos alkiniléncsoportot jelent,

X oxicsoportot vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-(l+l szénatomos alkoxi)-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot képvisel,

R¹ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-6 szénatomos alkenil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1+1 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat.

A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkiléncsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportoknál azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra (így például a „propil” megjelölésen csak az egyenesláncú csoportot, az „izopropil” megjelölésen csak az elágazó láncú csoportot értjük). Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomo(ka)t tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyület összes olyan optikailag aktív módosulatának és racemátjának előállítására kiterjed, amelyek 5LO-enzim-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és a vegyületek 5-LO enzim-inhibitor hatását a ké2

HU 210 165 Β sőbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel határozhatjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői (például a Q csoporton oxo- vagy hidroxil-szubsztituenst hordozó származékok) tautomer módosulatokat alkothatnak. Noha a képleteken csak az egyik tautomer módosulatot tüntettük fel, a képletek az összes lehetséges tautomer módosulatot magukban foglalják. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan tautomer módosulatának előállítására kiterjed, amelyek 5-LO enzim-inhibitor hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületekben a Q helyén álló heterociklusos csoport bármelyik nitrogénatomon keresztül kapcsolódhat a molekula további részéhez, és a heterociklusos csoport bármely atomjához (köztük a nitrogénatomokhoz is) kapcsolódhat szubsztituens. Ha Q biciklusos heterociklusos csoportot jelent, ez a csoport a biciklusos gyűrűrendszer bármelyik gyűrűjén keresztül kapcsolódhat az A csoporthoz.

Q például a következő csoportokat jelentheti: 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-kinolil-, 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 1-izokinolil-, 6-izokinolil-, 7-izokinolil-, 2-kinazolinil-, 4-kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 7-kinazolinil-, 2-kinoxalinil-, 5-kinoxalinil-, és 6kinoxalinil-csoport, és a felsorolt csoportok hidrogénezett származékai, például a megfelelő dihidro- és tetrahidro-csoportok.

A Q csoporthoz vagy az Ar helyén álló feniléncsoporthoz kapcsolódó halogén-szubsztituens például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

A Q csoporthoz vagy az Ar helyén álló feniléncsoporthoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport lehet.

Az Ar helyén álló feniléncsoporthoz kapcsolódó l^-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi-csoport lehet.

A Q csoporthoz kapcsolódó monofluorozott 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például fluor-metilvagy 2-fluor-etil-csoport lehet.

Az A csoport 1-6 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, propilidén-, tetrametilén- vagy pentametilén-csoportot, 3-6 szénatomos alkiniléncsoportként például 1-propinilén-,

3-metil-prop-l-inilén-, 1-butinilén- vagy 2-butiniléncsoportot jelenthet.

Az Ar helyén álló feniléncsoport például 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoport lehet.

A Q csoporthoz (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l4 szénatomos alkil)-szubsztituensként például metilamino-metil-, 2-(metil-amino)-etil-, 3-(metil-amino)propil-, etil-amino-metil- vagy 2-(etil-amino)-etilcsoport. di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-szubsztituensként például dimetil-amiηο-metil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 3-(dimetil-amino)propil-, dietil-amino-metil- vagy 2-(dietil-amino)etil-csoport, míg fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-szubsztituensként például benzil-, fenetil- vagy 3-fenil-propil-csoport kapcsolódhat.

Az Ar helyén álló feniléncsoporthoz ciano-(l-4 szénatomos alkoxi)-szubsztituensként például cianometoxi-, 2-ciano-etoxi- vagy 3-ciano-propoxi-csoport kapcsolódhat.

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelenthet.

Az R¹ helyén álló 3-6 szénatomos alkenilcsoport például allil-, 2-butenil- vagy 3-butenil-csoport lehet.

Az R² és R³ által alkotott -A²-O-A³- általános képletű csoportban, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, A² és A³ 1-4 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot jelenthet; A² és A³ jelentése azonos vagy eltérő lehet.

Az utóbbi 4-7 tagú gyűrűhöz 1-4 szénatomos alkilszubsztituensként például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot, míg 1-4 szénatomos alkoxiszubsztituensként például metoxi-, etoxi-, propoxivagy butoxi-csoport kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek külön csoportjait alkotják azok a származékok, amelyekben (a) Q adott esetben egy klór-, hidroxil- vagy metilszubsztituenst hordozó 2-piridil- vagy 3-piridil-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(b) Q 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoportot, A 1-propinilén-csoportot és X oxicsoportot jelent, és Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(c) Q adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, oxo- és/vagy metil-szubsztituenst hordozó 2-kinolil-, 3-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-, 6izokinilil-, 7-izokinolil-, 2-kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 2-kinoxalinil- vagy 6-kinoxalinil-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(d) Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, propil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzil-szubsztituenst hordozó 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, vagy 6-kinoxalinil-csoportot jelent, és Ar, X, A, R¹, R²és R³ jelentése a fenti;

(e) Q adott esetben egy vagy két fluor-, klórés/vagy metil-szubsztituenst hordozó 1,2-dihidro-2oxo-kinolin-3-iI-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il-, 1,2dihidro-2-oxo-kinolin-7-il- vagy 3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

(f) Q adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetilamino)-etil- és/vagy benzil-szubsztituenst hordozó 1,2dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin5-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vagy 1,2-dihidro2-oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R²és R³ jelentése a fenti;

(g) Q ^ad^ott esetben az 1-es helyzetben metil-, etil-, propil-, 2-fluor-etil- vagy 2-(dimetil-amino)-etil-cso3

HU 210 165 Β porttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1,2-dihidro2-oxo-kinolin-3-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-5-il-. 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vagy 1,2-díhidro-2oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(h) A metilén-, etilén-, trimetilén-, vagy 1-propinilén-csoportot jelent, és Q, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(i) A metilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent, és Q, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(j) X oxicsoportot jelent, és Q, A, Ar, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

(k) X oxi- vagy iminocsoportot jelent, és Q, A, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(l) Ar adott esetben egy fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(m) Ar adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, ureido-, metil-, metoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(n) Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

(p) R* hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a fenti;

(q) R¹ metil-, etil- vagy allil- csoportot jelent, és Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a fenti;

(r) R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben hidroxil-, metil-, metoxivagy etoxi-szubsztituens kapcsolódik, és Q, A, X, Ar, és R* jelentése a fenti;

(s) R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig metil-, etil-, hidroxil- és/vagy metoxi-csoport kapcsolódhat, és Q, A, X, Ar és R¹ jelentése a fenti;

és ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek külön csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben

Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetiI-amino)-etil- és/vagy benzilszubsztituenst hordozó piridil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinil-csoportot jelent,

A metilén-vagy 1-propinilén-csoportot jelent,

X oxi-vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot, vagy adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, ureido-, metil-, metoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig hidroxil-, metil-, etil- és/vagy metoxicsoport kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek további csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben Q adott esetben egy klór-, hidroxil-, vagy metilszubsztituenst hordozó 2-piridil- vagy 3-piridil-csoportot, vagy adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, oxo- és/vagy metil-szubsztituenst hordozó 2-kinolil-, 3-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-, 6-izokinolil-, 7-izokinolil-, 3-cinnolil-, 2kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 2-kinoxalinil- vagy 6kinoxalinil-csoportot jelent,

A metilén-, etilén-, trimetilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, metil-, metoxi-trifluor-metil- vagy ciano metoxiszubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot, vagy 3,5-piridiléncsoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy hidroxil-, metil-, metoxi- vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek újabb csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben

Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)etil- és/vagy benzil-szubsztituenst hordozó 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-, 2-kinazoliniI-, 6-kinazolinil- vagy 6-kinoxalinilcsoportot jelent,

A meti léncsoportot jelent,

X oxi- vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot vagy adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, amino-, ureido-, metoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsopor4

HU 210 165 Β tót jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig hidroxil-, metil- és/vagy metoxicsoport kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben Q adott esetben egy vagy két fluor-, metil-, etil-, 2fluor-etil-, 2-(dimetiI-amino)-etil- és/vagy benzilszubsztituenst hordozó 6-kinolil-, 3-izokinolil-, 2kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 6-kinoxalinil-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-5-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vagy 1,2dihidro-2-oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino-, ureido-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig hidroxil-, metilés/vagy metoxicsoport kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben Q az 1-es helyzetben metil-, etil-, 2-fluor-etil- vagy benzil-csoporttal szubsztituált l,2-dihidro-2-oxokinolin-3-il- vagy 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-ilcsoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, a képletben A²etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz az oxigénatomhoz viszonyítva α-helyzetben metil-szubsztituens kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következő származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik:

4-metoxi-4-[3-(3-[2-piridil]-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(3-[2-piridil]-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]-4metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirán, (2RS,4RS)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán,

4-[ 3 - (1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-[5-fluor-3-(6-kinolil-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-(allil-oxi)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro- l-metil-2-οχοkinolin-6-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropirán, 4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-[2-fluor-etil]-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-[2,5-difluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metiI-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4- [3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)5- (trifluor-metil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-(allil-oxi)-4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-tetrahidropirán, (2RS,4RS)-4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4RS)-4-[5-amino-3-( 1,2-dihidro- l-metil-2-οχοkinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2RS,3SR)-3-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofurán.

Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas bármely önmagában ismert szerves kémiai módszerrel előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására példaként a következő módszereket ismertetjük. A felsorolandó képletekben - amennyiben mást nem közlünk - Q, A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti.

(a) A(II) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében Q-A-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, R¹, R², R³, A és X jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R¹, R² és/vagy R³ csoport az adott esetben jelenlévő amino- és/vagy alkil-amino-csoportot védett formában, az adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportot pedig védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza -, majd adott esetben a nem kívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk.

A Z helyén álló kilépő csoport például hidroxilcsoport, halogénatom (így klór-, bróm- vagy jódatom) vagy szulfonil-oxi-csoport (így metán-szulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport) lehet.

Amennyiben Z helyén halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó Q-A-Z általános képletű vegyületeket használunk, a reakcióban bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, -hidroxidokat vagy -hidrideket, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet hasz5

HU 210 165 Β nálhatunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 °C, rendszerint szobahőmérséklet vagy ahhoz közel eső hőmérséklet lehet.

Az amino- vagy alkil-amino-csoportra védőcsoportként például acilcsoportot (így 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, elsősorban acetilcsoportot), (l^t szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot (elsősorban metoxikarbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoportot), aril-metoxi-karbonil-csoportot (elsősorban benzil-oxi-karbonil-csoportot) vagy aroilcsoportot (elsősorban benzoilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportokat az adott csoport jellegének megfelelő módszerrel hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat (így alkanoilcsoportokat), alkoxi-karbonil-csoportokat vagy aroilcsoportokat például bázis (így alkálifém-hidroxid, például lítium- vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Más esetekben az acilcsoportokat (így a terc-butoxi-karbonil-csoportot) savas kezeléssel hasíthatjuk le; savként például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. Az aril-metoxi-karbonil-csoportokat (így a benzil-oxi-karbonil-csoportot) például katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

Az aminocsoportra védőcsoportként benzilidéncsoportokat is felvihetünk úgy, hogy az aminocsoportot benzaldehid-származékkal, például benzaldehiddel reagáltatjuk. A benzilidén-csoportot például sav, így sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében végzett oxidatív hidrolízissel távolíthatjuk el. Oxidálószerként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-cianátokat, így nátrium- vagy kálium-cianátot használhatunk.

A hidroxilcsoportra védőcsoportként például acilcsoportot, így 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot (elsősorban acetilcsoportot), aroilcsoportot (elsősorban benzoilcsoportot) vagy aril-metil-csoportot (elsősorban benzilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportot az adott csoportjellegének megfelelő módszerrel hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat, például az alkanoilcsoportokat vagy az aroilcsoportokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként például alkálifém-hidroxidot, így lítium- vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az aril-metil-csoportokat (például a benzilcsoportot) katalitikus hidrogénezéssel is lehasíthatjuk; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását részletesen a példában ismertetjük; a példákban leírt módszereket analóg szerkezetű (Π) általános képletű vegyületek előállítására megfelelően módosíthatjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű védett éter-származékok - a képletben R⁴ védőcsoportot jelent és X, Ar, R¹ és R² és R³ jelentése a fenti - R⁴védőcsoportját lehasítjuk.

R⁴ védőcsoportként például aril-metil-csoportot (elsősorban benzilcsoportot), tri-(l—4 szénatomos alkil)szilil-csoportot (elsősorban trimetil-szilil- vagy tercbutil-dimetil-szilil-csoportot), aril-di(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoportot (elsősorban dimetil-fenil-szililcsoportot), 1-4 szénatomos alkilcsoportot (elsősorban metilcsoportot), (1^4 szénatomos alkoxi)-metil-csoportot (elsősorban metoxi-metil-csoportot) vagy tetrahidropiranilcsoportot (elsősorban tetrahidropiran-2-ilcsoportot) jelenthet. A védőcsoportot az adott csoport jellegének megfelelő módszerrel távolítjuk el. Az arilmetil-csoportokat (így a benzilcsoportot) például katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk. A trialkil-szilil- vagy aril-dialkil-szilil-csoportokat (így a terc-butil-dimetil-szilil- vagy dimetil-fenil-szilil-csoportot) például úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet savval (így sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy trifluor-ecetsavval), vagy alkálifém- vagy ammónium-fluoriddal (például nátrium-fluoriddal), vagy előnyösen - tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. Az alkilcsoport eltávolítására a védett vegyületet például alkálifém^ 1-4 szénatomos alkil)-szulfiddal (így nátrium-tio-etoxiddal) vagy alkálifém-diaril-foszfiddal (így lítium-difenil-foszfiddal) kezelhetjük. Az (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoportot vagy a tetrahidropiranilcsoportot például savas kezeléssel hasíthatjuk le; savként például sósavat vagy trifluor-ecetsavat használatunk.

Az R⁴ védőcsoport például tri-(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport lehet, amit úgy távolíthatunk el, hogy a reakció körülményei között az Ar, R¹, R² és/vagy R³csoportban lévő amino-, alkil-amino- és/vagy hidroxilcsoportokra felvitt védőcsoportok változatlanul a molekulán maradnak.

A (ΙΠ) általános képletű védett kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Egyes (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében R*-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z hidroxilcsoporttól eltérő kilépő csoportot jelent és R¹, R², R³, R⁴, X és Ar jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az Ar, R²és/vagy R³ csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino- vagy hidroxilcsoport védett formában van jelen.

A (IV) általános képletű tercier alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy az R⁴-X-Ar-Z általános képletű vegyületeket - a képletben R⁴ és Árjelentése a fenti és Z halogénatomot jelent, és az Ar csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino- vagy hidroxilcsoportot védett formában van jelen - R⁵-M általános képletű szerves fémvegyülettel - a képletben R⁵ 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például butilcsoportot, M pedig fématomot, például lítiumatomot jelent - vagy fémmel, például magnéziummal reagáltatjuk, majd a kapott R⁴-XAr-M vagy R⁴-X-Ar-M-Z általános képletű szerves fémvegyületet R²-CO-R³ általános képletű ketonnal reagáltatjuk - a képletben R² és R³ jelentése a fenti, és

HU 210 165 Β ezekben a csoportokban lévő bármely imino- vagy hidroxil-csoport védett állapotban van jelen.

(b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a fenti - bázis jelenlétében R*-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R¹ és Z jelentése a fenti.

Az (V) általános képletű vegyületeket ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek előállítását a példákban részletesen ismertetjük; más (V) általános képletű vegyületek előállítására a példákban közölt módszereket megfelelően módosítjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő: a HX-Ar-Z általános képletű vegyületeket - a képletben Z halogénatomot jelent és X és Ar jelentése a fenti, de az Ar csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen - bázis jelenlétében Q-A-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a képletben Q, A és Z jelentése a fenti, de a Q csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen. Q-A-X-Ar-Z általános képletű vegyületeket kapunk. Ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a Q-A-XH általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében Z-Ar-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Q, A, X, Z és Ar jelentése a fenti. A kapott Q-A-XAr-Z általános képletű vegyületeket R^s-M általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben R⁵1-6 szénatomos alkilcsoportot, például butilcsoportot, M pedig fématomot, például lítiumatomot jelent - vagy fémmel, így magnéziummal reagáltatjuk, majd a képződött Q-A-X-Ar-M vagy Q-A-X-Ar-M-Z általános képletű szerves fémvegyületeket R²-CO-R³ általános képletű ketonokkal reagáltatjuk - a képletben R² és R³ jelentése a fenti, de ezekben a csoportokban lévő bármely hidroxilcsoport védett állapotban van jelen. A reakciók lezajlása után a nem kívánt védőcsoportokat lehasítjuk.

(c) Az A helyén 3-6 szénatomos alkinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (V) általános képletű etinil-vegyületeket réz(II)-só és palládium vegyület katalizátor jelenlétében Q-Z általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk - a képletekben Z halogénatomot és A¹ 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, X, Ar, R¹, R² és R³jelentése pedig a fenti.

Katalizátorként az ilyen típusú kapcsolási reakciókban szokásosan felhasznált, ismert szerves palládiumvegyületek bármelyikét alkalmazhatjuk. Megfelelő reagenshez jutunk például bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és réz-halogenid [így réz(I)-jodid] összekeverésével. A kapcsolási reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy hígítószer, így acetonitril, 1,2-dimetoxi-etán, toluol vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint 10-80 °C-on, például 50 ’C-on vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hajtjuk végre megfelelő bázis, így tri-(l—4 szénatomos alkil)-amin (például trietil-amin) vagy gyűrűs amin (például piperidin) jelenlétében.

A kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű etinil-vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti, és a felsorolt csoportokban lévő bármely amino-, alkil-amino- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen - bázis jelenlétében HC=C—A¹—Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Z halogénatomot jelent és A¹ jelentése a fenti.

(d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Ar csoport ureido-szubsztituenst hordoz, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, az Ar csoporton amino-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük. Acilezőszerként például alkálifém-cianátot használhatunk sav jelenlétében. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butilmetil-éter jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (így 15-35 ’C-on) végezzük.

(e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Q csoport egyik nitrogénatomjához alkil- vagy szubsztituált alkil-csoport kapcsolódik, vagy amelyekben Ar alkoxi- vagy szubsztituált alkoxiszubsztituenst hordoz, vagy amelyekben az R² és R³csoport által alkotott gyűrűhöz (az -OR¹ csoportot is beleértve) alkoxi-szubsztituens kapcsolódik, úgy is előállíthatjük, hogy a megfelelő, a Q csoport nitrogénatomján hidrogénatomot, illetve az Ar csoporton vagy az R² és R³ csoport által alkotott gyűrűn (az -OR¹csoportot is beleértve) hidroxil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük.

Alkilezőszerekként a nitrogénatom vagy hidroxilcsoport alkilezésére alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk. Alkilezőszerként például alkilvagy szubsztituált alkil-halogenideket, így (1-6 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat vagy szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat alkalmazhatunk bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, -hidroxidokat vagy -hidrideket, így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet használhatunk. Az alkilezést előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 10-150 ’C-on (rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken) végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával alakíthatjuk ki.

A közbenső termékek számos képviselője - köztük az (V) általános képletű vegyületek - új anyagok.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű hete7

HU 210 165 Β rociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését. A vegyületek enzimgátló hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

a) D. Aharony és R. L. Stein módszere [J. Bioi. Chem. 267 (25), 11 512-11 519 (1986)], amelynek során spektrofotometriásán vizsgáljuk a hatóanyag tengerimalac-neutrofilekből elkülönített 5-LO enzimre kifejtett gátló hatását sejtmentes rendszerben. Ez az in vitro körülmények között végzett vizsgálat az oldható

5-LO enzimre sejten kívüli környezetben kifejtett gátló hatás értékelésére alkalmas.

b) In vitro körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során heparinnal kezelt emberi vért a vizsgálandó vegyülettel inkubálunk, majd a vérmintához A23187-et (kalcium ionofór) adunk, és közvetett módszerrel, az LTB₄ mennyiségének meghatározásával mérjük az 5-LO enzimre gyakorolt gátló hatást. Az LTB₄ mennyiségét E Carey és R. A. Forder radioimmunológiai módszerével határozzuk meg [Brit. J. Pharmacol. 84, 34 (1985)], Young és munkatársai [Prostaglandins 26 (4), 605-613 (1983)] módszerével előállított fehérje-LTB₄ konjugátum felhasználásával. Ugyanakkor a hatóanyag ciklooxigenáz enzimre (amely az arachidonsav szervezeten belüli átalakulásának egy másik útjára hat, és prosztaglandinok, tromboxánok és hasonló metabolitok képződéséhez vezet) gyakorolt hatását is vizsgálhatjuk a Carey és Forder idézett közleményében ismertetett, tromboxán B₂ (TXB₂) radioimmunológiai meghatározására alkalmas módszerrel. Ez a vizsgálat felvilágosítást ad a hatóanyag 5-LO enzimre és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatásáról vérsejtek és fehérjék jelenlétében. A vizsgálattal az 5-LO és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatások szelektivitása is értékelhető.

c) Ex vivő körülmények közötti vizsgálat, amely a

b) pontban ismertetett vizsgálat módosított változatának tekinthető. A hatóanyagot élő szervezetbe juttatjuk (rendszerint orális úton úgy, hogy a hatóanyag dimetilszulfoxiddal készített oldatában karboxil-metil-cellulózt szuszpendálunk), majd a kezelt szervezetből vérmintát veszünk, a vért heparinnal kezeljük, ezután A23187-et adunk hozzá, és radioimmunológiai módszerrel mérjük az LTB₄ és TXB₂ mennyiségét. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan hasznosítható a vizsgált vegyület biológiai körülmények között 5-LO enzim vagy ciklooxigenáz enzim gátlására.

d) Humes és munkatársai módszere [Biochem. Pharmacol. 32, 2319-2392 (1983)], amelynek során in vitro körülmények között vizsgáljuk, hogyan gátolja a hatóanyag az egér rezidens peritoneális makrofágokban zymosannal kiváltott LTC₄- és PGN₂-felszabadulás mértékét. Az LTC₄ és PGE2 mennyiségét radioimmunológiai módszerrel mérjük. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan gátolja a vizsgált vegyület az

5-LO és ciklooxigenáz enzim működését nem fehérjejellegű környezetben.

e) In vivő körülmények között vizsgáljuk, milyen mértékben gátolja az adott vegyület nyulak bőrén arachidonsavval kiváltott gyulladásos reakciót [Brit. J. Pharmacol. 89, 431-438 (1986)]. Ez a vizsgálat a helyileg vagy orálisan adagolt vegyület in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

f) W. H. Anderson és munkatársai módszere [British J. Pharmacol. 78 (1), 67-574 (1983)], amelynek során a vizsgálandó vegyületet antihisztamin-hatású anyaggal (mepiraminnal), β-adrenerg blokkoló hatóanyaggal (propranolollal) és ciklooxigenáz inhibitorral (indometacinnal) előkezelt tengerimalacoknak adjuk be orálisan vagy intravénásán, majd az állatokon antigénnel leukotrién-függő hörgőösszehúzódást idézünk elő, és mérjük a vegyület hörgőösszehúzódást gátló hatását. Ez a vizsgálat a vegyületek in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitása a tényleges kémiai szerkezettől függően változik, a fenti vizsgálatokban a vegyületek általában a következő dózistartományokban mutatnak 5-LO enzimgátló hatást:

a) vizsgálat: IC₅₀: 0,01-30 pmól

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄): 0,01-40 pmól IC₅₀ (TXB₂): 40-200 pmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 5-200 mg/kg

d) vizsgálat: IC₅₀(LTC₄): 0,001-1 pmól

IC₅₀ (PGE₂): 20-1000 pmól

e) vizsgálat: gyulladásgátlás 0,3-100 pg-os intradermális dózisban

f) vizsgálat: ED₅₀ (i. v.): 0,5-10 mg/kg

Az (I) általános képletű vegyületeket a c), e), illetve f) vizsgálatban a minimális hatásos dózis vagy koncentráció sokszorosában beadva sem tapasztaltunk toxicitásra vagy más nem kívánt hatás fellépésére utaló tüneteket.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hatásos dózisa a fenti vizsgálatokban a következő:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) <1 pmól

IC₅₀ (TXB₂) >40 pmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): <100 mg/kg

A 4-metoxi-4-[3-(3-[2-piridil]-prop-2-in-l-il-oxi)fenil]-tetrahidropirán hatásos dózisai a fenti vizsgálatokban a következők:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) 2,0 pmól

IC₅₀ (TXB₂) >40 pmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LT_B4) <100 mg/kg

A 4-[5-fluor-3-(6-kinolil-metoxi)-fenil]-4-metoxitetra-hidropirán hatásos dózisai a fenti vizsgálatokban a következők:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) 0,1 pmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄) 8 mg/kg

A 4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán hatásos dózisai a fenti vizsgálatokban a következők:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) 0,03 pmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄) 3 mg/kg

Ezek a vegyületek a ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatással egybevetve szelektíven gátolják az 5-LO enzim aktivitását, ennek megfelelően a gyógyászatban várhatóan a ciklooxigenáz-inhibitoroknál kedvezőbben

HU 210 165 Β alkalmazhatók, így például várhatóan nem fejtenek ki a ciklooxigenáz-inhibitorok (például indometacin) beadásakor gyakran fellépő kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozóvagy hígítóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal egyesítve ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyi kezelésre alkalmas kompozíciók (így krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), orr kezelésére alkalmas készítmények (így szippantóporok, orrsprayek vagy orrcseppek), vaginálisan vagy rektálisan beadható készítmények (így kúpok), belélegezhető készítmények (így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguális vagy bukkális készítmények (így tabletták vagy kapszulák), továbbá parenterálisan (így intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, intravaszkulárisan vagy infúzió formájában) beadható készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek.

A felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő.

A készítmények, illetve dózisegységek hatóanyagtartalma nyilvánvalóan a kezelendő egyedtől és az adagolás módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények rendszerint például 0,5 mg-2 g hatóanyagot és emellett a készítmény körülbelül 5-98 tömeg%-át kitevő mennyiségű segédanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek hatóanyagtartalma rendszerint körülbelül 1-500 mg lehet.

Az adott rendellenesség megelőzéséhez vagy kezeléséhez szükséges dózis nagysága nyilvánvalóan a rendellenesség típusától és súlyosságától, a beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek olyan allergiás vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek kizárólag vagy részlegesen az arachidonsav lineáris (5-LO-katalizált) metabolizmusa során képződő metabolitok - elsősorban a leukotriének - hatásaira vezethetők vissza. Ilyen rendellenességek például az asztmás állapotok, az allergiás reakciók, az allergiás nyálkahártya-gyulladás, az allergiás sokk, a psoriasis, az atopiás bőrgyulladás, a gyulladásos eredetű szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, az arthritises és gyulladás ízületi bántalmak és a gyulladásos bélbetegségek.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények általában napi 0,7575 mg/testtömeg kg hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva. Parenterális adagolás esetén a kezeléshez általában a fentinél kisebb dózisok is elegendők. Intravénás adagolás esetén például a hatóanyagok napi dózisa

0,5-30 mg/testtömeg kg, inhalációs adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-25 mg/testtömeg kg lehet.

Noha az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban a humán- és állatgyógyászatban hasznosíthatjuk melegvérűek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek minden olyan területen alkalmazhatók, ahol szükség van az 5-LO enzim működésének gátlására. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai célokra is alkalmazhatjuk például standardokként új farmakológiai vizsgálatok kifejlesztésében és új hatóanyagok aktivitásának minősítésében.

Az (I) általános képletű vegyületek a leukotriéntermelésre kifejtett hatásuk következtében bizonyos mértékű sejtvédő hatással is rendelkeznek, és így a ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagok, például az indometacin, acetilszalicilsav, ibuprofen, sulindak, tolmetin és piroxicam egyes kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri hatásainak csökkentésére vagy visszaszorítására is alkalmasak. Továbbá, ha az (I) általános képletű 5-LO enzimgátló hatóanyagokat nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagokkal együtt adagoljuk, csökkenthető az utóbbi anyagoknak a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyisége, így a káros mellékhatások fellépésének valószínűsége is visszaszorítható. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló hatóanyagokkal és szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények adott esetben a betegség kezelésében hasznosítható egyéb gyógyhatású vagy preventív hatású anyagokat is tartalmazhatnak. így például a szívós érrendszeri megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére szánt készítményekben további hatóanyagként vérlemezke-aggregációt gátló anyag, lipoidszint-csökkentő anyag, vérnyomáscsökkentő anyag, β-adrenerg blokkoló anyag vagy értágító is jelen lehet. Hasonlóan, a tüdő- és légzőszervi betegségek és rendellenességek kezelésére szánt készítményekhez például antihisztamin hatású anyagokat, szteroidokat (így beklometazon dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β-adrenerg serkentőket adhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban leukotrién-antagonistákkal, például a 179 619, 199 543, 220 066,227 241, 242 167,290 145, 337 765, 337 766 és 337 767 sz. európai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekkel együtt is felhasználhatjuk.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárlókészüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és feldolgozás előtt a szilárd anyagok maradékát szűréssel eltávolítottuk;

(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-20 °C-on), közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;

HU 210 165 Β (iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);

(IV) a hozamok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

(V) a végtermék elemzési adatai és spektrum-adatai (NMR-spektrum, tömegspektrum) megfeleltek a várt szerkezeteknek;

(vi) a közbenső terméket nem azonosítottuk minden esetben, és tisztaságukat vékonyréteg-kromatografálással vagy infravörös vagy NMR-spektrum felvételével vizsgáltuk;

(vii) az olvadáspont-adatok Mettler SP62 automatikus olvadáspontmérő készüléken meghatározott, korrigálatlan értékek; az (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját oldószeres (például etanolos, metanolos, acetonos, éteres és/vagy hexános) átkristályosítás után határoztuk meg;

(viii) a fajlagos forgatóképesség-értékek [a] 20 ’C hőmérsékleten mért, a nátrium D-vonalára (5890 Á) vonatkoztatott adatok; a minta koncentrációja rendszerint körülbelül 1 g/100 ml oldószer volt;

(ix) az NMR-spektrumok adatait delta skálán, ppm egységekben adtuk meg;

(x) a szárítószerként felhasznált magnézium-szulfát vízmentes anyag.

1. példa g 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinoIin-2on, 2,1 g 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán,l,67 g kálium-karbonát és 16 ml dimetil-formamid elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluáloszerként 1:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 3,5 g (92%) 4-[3-( 1,2-dihidro-1metil-2-oxo-kinolin-3-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 135 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

g l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-karbaldehid 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben, részletekben 0,268 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos szuszpenzió) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át 60 °C-on tartjuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és 0,41 ml metil-jodidot adunk hozzá. Ezután az elegyhez 50 ml dimetil-formamidot adunk, az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,81 g (74%) halványsárga, szilárd 1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-3-karbaldehidet kapunk.

Az így kapott vegyületet a Chem. Pharm. Bull. 33, 3775 (1985) közleményben 3-(bróm-metil)-l,2-dihidrokinolin-2-on előállítására ismertetett eljárással 3-(brómmetil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-onná alakítjuk.

Akiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hidroxi-fenil)4-metoxi-fetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3-Bróm-fenolból és dimetoxi-metánból a Synthesis 244 (1976) közleményben leírt általános módszerrel

3-(metoxi-metoxi)-fenil-bromidot állítunk elő. 6 g (3(metoxi-metoxi)-fenil-bromid, 0,66 g magnézium és 34 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 30 ’C-on tartjuk. Az így kapott Grignard-reagenst szobahőmérsékletre hűtjük, és a reagensbe 2,76 g tetrahidropiran-4-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluáloszerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyagként 4,5 g (69%) 4-hidroxi-3-(3[metoxi-metoxi]-fenil)-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyület, 0,74 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,42 ml metil-jodidot és 0,1 g 1,4,7,10,13-pentaoxa-ciklopentadekánt (a továbbiakban: 15-korona-5) adunk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyagként 1,23 g (91%) 5-metoxi-4-(3-[metoxi-metoxi]-fenil)-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyület, 10 ml tömény sósavoldat, 40 ml izopropanol és 160 ml tetrahidrofurán elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluáloszerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Színtelen olajként 0,57 g (56%) 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin2-on helyett a megfelelő halogenideket és 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett a megfelelő fenolszármazékokat használjuk. Az I. táblázatban felsorolt (IA) általános képletű vegyületeket kapjuk.

Az I. táblázatban csillaggal megjelölt vegyületek fizikai állandói a következők:

*NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,57-2,02 (m, 4H),

2,99 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 4H), 4,95 (s, 2H),

7,03-7,63 (m, 7H), 8,6 (d, 1H).

HU 210 165 Β **NMR-sjpektrum vonalai (CDC1₃): 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 6,6-6,85 (m, 3H), 7,25 (ΐ,'2Ή), 7,5 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).

***NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 1,8-2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,75-6,9 (m, 3H), 7,15-8,1 (m, 5H).

1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek

A vegyült sorszáma	Q	A	Ar	Hozam %	Op. ’C	Megjegyzés
1.	2-piridil-	-C=C- ch₂-	1,3-fenilén-	56	olaj*	(a)
2.	2-piridil-	-ch₂-	5-fluor-1,3-fenilén-	46	olaj**	(b), (c)
3.	6-kinoxalinil-	-ch₂-	5-fluor-1,3-fenilén-	55	83-85	(Ó, (d)
4.	2-hidroxi-kinolin-3-il-	-ch₂-	5-fluor- 1,3-fenilén-	12	olaj***	(c), (e)
5.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-3-il-	-CHy-	5-hidroxi-1,3-fenilén-	11	195-197	(0
6.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-3-il-	-ch₂-	5-(ciano-metoxi)-l,3-fe- nilén-	80	142	(g)
7.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-3-il-	-ch₂-	3,5-piridilén-	72	124	(h)

Megjegyzések az I. táblázathoz:

(a) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(2-piridil)prop-2-irj-l-il-bromidot a következőképpen állítjuk elő:

23.7 g 2-ibróm-piridin, 1,54 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-klorid, 21 ml trietil-amin, 1,5 g ráz(I)-jodid és 150 ral acetonitril elegyébe keverés közben 35 ml 2-propiniIsalkoholt csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 60 °C-on tartjuk. Az éleget szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vízbe öntjük, és híg vizes sósavoldattal semlegesítjük.

Az elegyet kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 500 ml vízzel mossuk, Magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid: etil-acetátiefegyet használunk. 14 g (70%) 3-(2-piridil)prop-2-iia-il-íl-alkoholt kapunk; op.: 78-80 °C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva).

10,1 g Irifenil-foszfm és 72 ml metilén-klorid elegyéhez sóstófürdőn, -8 °C-on 3,1 ml bróm 3 ml metilén-kloridM'készített oldatát adjuk. Az elegyhez 4,8 g, a fentiek szerint kapott alkohol 36 ml metilén-kloriddal készített eüdatát adjuk, az elegyet 10 percig keverjük, és körűibe®® -10 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük.. 5$ g (58%) 3-(2-piridil)-prop-2-in- 1-il-bromid-hidraferomidot kapunk, op.: 112-114 ’C. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel.

(b) AlÖezőszerként 2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot használunk.

(c) A Kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-fluor-3hidroxi-feitíil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen áltíttfiuk elő:

26.7 raíi 'benzil-alkohol és 500 ml dimetil-acetamid elegy éhes részletekben 12,4 g nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahó'mérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez óvatosan 50 g l-bróm-3,5-difluor-benzolt adunk olyan ütemben, hogy a beálló exoterm reakció hevességét szabályozhassuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk. Színtelen folyadékként 41,8 g (57%) 3-(benzil-oxi)-l-bróm-5-fluor-benzolt kapunk; fp.: 124-130 °C/0,3 Hgmm. 9,75 g így kapott vegyület 150 ml tetrahidrofúránnal készített oldatában -75 °C-on 22 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -75 ’Con keverjük, majd az elegybe 3,47 g tetrahidropiran-4on 10 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -75 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol: etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 7,4 g (71%)

4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

A fenti reakciót megismételjük, majd 12,1 g így kapott vegyületet 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz részletekben 2,11 g nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, ezután jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 3,75 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 csepp 2 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 12,5 g (99%) 4-(3-[benziloxi]-5-fluor-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

HU 210 165 Β

Az így kapott vegyület 100 ml etanollal készített oldatát 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 7,7 g (86%) 4-(5-fluor-3hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 123-124°C.

(d) Alkilezőszerként 6-(bróm-metil)-kinoxalint [J. Hét. Chem. 11,595 (1974)] használunk.

(e) Alkilezőszerként 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-kinolin-2-ont [Chem. Pharm. Bull. 33, 3775 (1985)] használunk.

(f) A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3,5-dihidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3.5- dihidroxi-jód-benzolt [Tex. J. Sci. 28, 253 (1977)] az 1. példában leírtak szerint két ekvivalens benzil-bromiddal reagáltatunk. Olajos anyagként 3,5di-(benzil-oxi)-jód-benzolt kapunk 96%-os hozammal. Ezt a vegyületet a (c) megjegyzésben leírt körülmények között n-butil-lítiummal reagáltatjuk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót -110 °C-on végezzük. Az így kapott szerves fémvegyületet a (c) megjegyzésben leírtak szerint tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk, majd az ugyanott leírt körülmények között metilezzük, végül hidrogénnel lehasítjuk a védőcsoport. 4-(3,5-Dihidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk a 3,5di-(benzil-oxi)-jód-benzolra vonatkoztatva 40%-os hozammal.

(g) A fenol-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

4-(3,5-Dihidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt az 1. példában leírtak szerint egy ekvivalens jód-acetonitrillel reagáltatunk. Olajos anyagként 4-(3-[cianometoxi]-5-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 27%-os hozammal.

(h) Az alkilezést -20 °C-on 15 órán át végezzük, és bázisként kálium-karbonát helyett nátrium-hidridet használunk.

A fenol-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

3.5- Dibróm-piridint a (c) megjegyzés első bekezdésében leírtak szerint egy ekvivalens benzil-alkohollal reagáltatunk. 3-(Benzil-oxi)-5-bróm-piridint kapunk 56%-os hozammal. Ezt a vegyületet a (c) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint n-butil-lítiummal reagáltatjuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót -110 °C-on végezzük. A kapott szerves fémvegyületet a (c) megjegyzésben leírtak szerint tetrahidropiran-4onnal reagáltatjuk, majd metilezzük, végül a védőcsoportot ugyancsak a (c) megjegyzésben leírtak szerint hidrogénezéssel lehasítjuk. 4-(5-Hidroxi-pirid-3-il)-4metoxi-tetrahidropiránt kapunk a 3-(benzil-oxi)-5bróm-piridinre vonatkoztatva 47%-os hozammal.

3. példa

0,61 g 4-[5-fluor-3-(2-propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,52 g 2-jód-piridin, 0,03 g bisz(trifenil-foszfm)-palládium-klorid, 0,03 g réz(I)-jodid és 12 ml acetonitril elegyéhez 0,35 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Halványsárga olaj formájában 0,47 g (60%) 4-{5-fluor-3-[3-(2-piridil)-prop2-in-1 - i 1-oxi ]-fe ni 1} -4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,95 (m, 4H), 3,0 (s,

3H), 3,8 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,72 (t, 2H), 6,87 (s,

1H), 7,3 (széles s, 2H), 7,68 (széles s, 1H), 8,6 (széles s, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(2propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán előállítása során 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt 2-propinil-bromiddal alkilezünk. A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy reakcióközegként dimetil-formamid helyett acetont használunk. A kívánt vegyületet 95%-os hozammal kapjuk; op.: 75-76 °C.

4. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-on helyett 6-(bróm-metil)-kinoxalint, 4(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett pedig (2RS,4SR)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2metil-tetrahidropirán használunk. Olajos anyagként (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt használunk. Olajos anyagként (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenol ]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 45%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,21 (d, 3H), 1,54 (dd, 1H), 1,80-2,03 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,773,97 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,66 (dt, 1H), 6,74 (dt,

1H), 6,87 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,18 (m, 2H),

8,89 (s, 2H).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 381.

Elemzés a C₂₂H₂₃FN₂O₃ képlet alapján: számított: C: 69,91%, H: 6,1%, N: 7,3%;

talált: C: 68,8%, H: 6,2%, N: 6,6%.

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4SR)-4(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzés első két bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy tetrahidropiran-4-on helyett 2-metiltetrahidropiran-4-ont [J. Am. Chem. Soc. 104, 4666 (1982)] használunk.

A maradékot, ami diasztereoizomerek elegye, oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Ezzel a művelettel az izomereket is elválasztjuk egymástól. A következő vegyületeket kapjuk:

(2RS,4SR)-4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán (a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban helyezkedik el), olajos anyag; hozam: 24%.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,20 (d, 3H), 1,58

HU 210 165 Β (széles s, IH, OH), 1,52 (s, 2H), 1,99-2,14 (m,

IH), 3,86—4,02 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,60 (dt, IH),

6,80 (dt, IH), 6,90 (s, IH), 7,28-7,48 (m, 5H, aromás protonok).

(2SR,4SR)-4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán (a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban helyezkedik el), op.: 8283 °C, hozam: 48%.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,21 (t, 3H), 1,66 (dd, IH), 1,80 (széles s, IH, OH), 1,96 (td, IH),

2,23-2,35 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,94 (dq,

IH), 5,05 (s, 2H), 6,64 (dt, IH), 6,79 (dt, IH), 6,87 (s, IH), 7,30-7,42 (m, 5H, aromás protonok).

A (2RS,4SR)-izomert az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírtak szerint metilezzük, majd a benzil-védőcsoportot hidrogénezéssel lehasítjuk. A kívánt kiindulási anyagot 61%-os hozammal kapjuk; op.: 127 ’C.

5. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a másik diasztereoizomerből azaz (2SR,4SR)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránból indulunk ki. Olajos anyagként (2SR,4SR)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 72%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,20 (d, IH), 1,64 (dd, IH), 1,94 (td, IH), 2,22-2,39 (m, 2H), 2,90 (s,

3H), 3,31-3,48 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, IH), 5,32 (s,

2H), 6,70 (dt, IH), 6,79 (dt, IH), 6,90 (t, IH), 7,87 (dd, IH), 8,17 (m, 2H), 8,89 (s, 2H). lomegspektrum csúcsértéke: m/e 382.

Elemzés a C₂2H₂₃FN₂O₃. 0,25 CH₃-C₆H₅ képlet alapján:

számított: C: 70,3%, H: 6,2%, N: 6,9%;

talált: C: 70,0%, H: 6,3%, N: 6,7%.

A kiindulási anyagként felhasznált (2SR,4SR)-4(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt úgy állítjuk elő, hogy a 4. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt módon előállított (2SR.4SR)4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben közöltek szerint metilezzük, majd a benzil-védőcsoport hidrogenolízissel lehasítjuk. A kívánt kiindulási anyagot 71%-os hozammal kapjuk; op.: 116 ’C.

6. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (IB) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogenidek és fenol-vegyületek reakciójával.

II. táblázat (IB) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op.’C	Megjegyzés
1.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-5-il-	1,3-fenilén-	Me	74	97-99	(a)
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	1,3-fenilén-	Et	52	131-132	(b)
3.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-5-il-	1,3-fenilén-	Me	59	112-132	(c)
4.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-7-il-	1,3-fenilén-	Me	64	74-76	(d)
5.	6-kinoxalinil-	5-fluor-1,3-fenilén-	Et	51	olaj	(e)
6.	6-kinolil-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	53	94-95	(f)
7.	3-izokinolil-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	73	80-81	(g)
8.	2-kinazolinil-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	77	hab	(h)
9.	6-kinazolinil-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	79	126-128	(i)
10.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Et	75	88-89	0)
11.	1,2-dihidro-6-fluor-1 -metil-2oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	52	154-155	(k)
12.	1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	49	97-98	(1)
13.	1,2-dihidro-1 -(2-fluor-eti 1)-2oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	55	125-126	(m)
14.	1,2-dihidro-1 -(2- [dimetil-amino]-etil)-2-oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	50	88-90	(n)
15.	2-hidroxi-kinolin-6-iI-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	82	220	(o)

HU 210 165 Β

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op. °C	Megjegyzés
16.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	88	147
17.	1,2-dihidro-1 -(2-fluor-etil)-2oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	32	143-144	(p)
18.	1,2-dihidro-1 -benzil-3-οχοkinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	74	gumi	(q)
19.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-iI-	2,5-difluor-1,3-fenilén-	Me	73	124-126	(r)
20.	6-kinoxalinil-	5-(trifluor-metil)-1,3-fenilén-	Me	70	olaj	(s)
21.	6-kinoxalinil-	5-(trifl uor-metil)-1,3-fenilén-	Et	82	olaj	(t)
22.	6-kinoxalinil-	3,5-piridilén-	Me	78	98-99	(U)
23.	6-kinoxalinil-	5-(ciano-metoxi)-1,3-fenilén-	Me	86	olaj	(V)

Megjegyzések a II. táblázathoz: 20 bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással (a) A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

4,4 g l,2-dihidro-l,6-dimetil-kinolin-2-on [Helv. Chim. Acta 53, 1903 (1970)], 4,53 g N-bróm-szukcinimid, 0,01 g azo-bisz-izobutironitril és 75 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 2:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 4,8 g (75%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 107-108 °C NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 3,7 (s, 3H), 4,57 (s,

2H), 6,7-7,5 (d, IH), 7,25-7,65 (m, 4H).

(b) A kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-(3hidroxi-fenil)-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

g 3-(naft-2-il-metoxi)-bróm-benzol, 0,23 g magnéziumpor és 12 ml tetrahidrofurán elegyét 1,5 órán át 30 ’C-on tartjuk. A kapott Grignard-reagenst 20 °C-ra hűtjük, és a reagensbe 0,88 ml tetrahidropiran-4-on 5 ml tetrahidropiránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 órán át 30 ’C-on tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 7:3 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 2,06 g (42%) 4-hidroxi-4-[3-(naft-2-il metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk; op.: 130-131 °C.

0,68 g így kapott vegyület, 0,1 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásvány olajos diszperzió), 0,01 g 15-korona-5, 0,325 ml etil-jodid és 5 ml dimetil-formamid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, tisztítjuk. Eluálószerként 49:1 térfogatarányú metilénklorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyag formájában 0,5 g (60%) 4-etoxi-4-[3-(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

0,4 g így kapott vegyület, 0,08 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml etanol elegyét 15 órán át 3,3 atmoszféra nyomáson hidrogénáramban keverjük. Az elegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietiléter elegyet használunk. 0,175 g (87%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 124-126 ’C.

(c) A kiindulási anyagként felhasznált 5-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

0,264 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 1,59 g 1,2-dihidro-5metil-kinolin-2-ont [Synthesis 739 (1975)] adunk, és az elegyet 45 percig 50 ’C-on tartjuk. Az elegyet 0 ’Cra hűtjük, és az elegybe 0,93 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid : metanol elegyet használunk. 1,5 g (87%) l,2-dihidro-l,5-dimetil-kinolin-2-ont kapunk; op.: 107-108 ’C.

2,1 g így kapott vegyület, 1,37 g N-bróm-szukcinimid, 0,035 g benzoil-peroxid és 25 ml szén-tetraklorid elegyét 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, és eközben 275 W-os izzóval megvilágítjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 4:1 térfogatarányú toluol : etil14

HU 210 165 Β acetát elegyet használunk. 1,09 g (59%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 19 °C.

(d) A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

l,2-Dihidro-7-metil-kinolin-2-ont [Synthesis 739 (1975)] a fenti (c) megjegyzésben leírtak szerint metiljodiddal reagáltatunk. 1,2-dihidro-1,7-dimetil-kinolin2-ont kapunk 79%-os hozammal; op.: 111-112 ’C.

Az így kapott vegyületet a fenti (c) megjegyzésben leírtak szerint brómozzuk. A kívánt kiindulási anyagot 57%-os hozammal kapjuk; op.: 170 °C.

(e) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,1 (t, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,1 (q, 2H), 3,75-3,95 (m,

4H), 5,3 (s, 2H), 6,62-6,9 (m, 3H), 7,85 (d, IH),

8,15 (d,2H), 8,85 (s, 2H).

(f) A reakcióhoz három ekvivalens kálium-karbonátot használunk. A kiindulási anyagként felhasznált 6(klór-metil)-kinolin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

27,5 g 4-amino-benzoesav, 21,3 g 4-nitro-benzoesav, 7 g vas(II)-szulfát, 12 g bórsav, 75 ml glicerin és 35 ml tömény kénsav elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és 5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet jégecettel pH 4-5 értékre megsavanyítjuk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, és vákuumban 55 ’C-on szántjuk. 78 g kinolin-6-karbonsavat kapunk; op.: 286 ’C.

Az így kapott vegyület, 600 ml etanol és 96 ml tömény kénsav elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol főtömegét lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk (200 ml). A vizes elegyet 5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 17 g kinolin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk; fp.: 140-145 ’C/0,05 Hgmm.

Az így kapott vegyület 100 ml dietil-éterrel készített oldatát 3,6 g lítium-alumínium-hidrid és 200 ml dietil-éter elegyéhez adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. A reagens beadagolása után az elegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez óvatosan 100 ml nedves étert adunk, majd az elegyhez 4,6 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket petroléter (fp.: 60-80 ’C) és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 7 g

6-(hidroxi-metiI)-kinolint kapunk. Az így kapott vegyület 25 ml metanollal készített oldatához jeges hűtés közben hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk. A kivált 6-(hidroxi-metil)-kinolin-hidrokloridot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott vegyület és tionil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet ismét bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 6-(Klór-metil)-kinolin-hidrokloridot kapunk.

(g) A reakcióban három ekvivalens kálium-karbonátot használunk fel. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(klór-metil)-izokinolin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

g fenil-anilin, 91 ml 37 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid oldat és 310 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk. 11 g l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3karbonsavat kapunk.

A fenti reakciót megismételjük, majd 23,2 g így kapott vegyületet 200 ml metanolban oldunk, és az oldatba jeges hűtés közben 15,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 23,2 g 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 3,1-3,4 (m, 2H),

3,8 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,5-4,6 (q, IH), 7,3 (s,

4H), 10,2 (széles s, IH).

g így kapott vegyület, 19,6 g kálium-acetát és 200 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk, és az elegyhez 3 óra alatt 25,4 g jód 250 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és híg vizes nátrium-tioszulfát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 3 g izokinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk.

Ezután a fenti (f) megjegyzés utolsó két bekezdésében leírt módon a kapott vegyületet redukáljuk, majd az alkoholt a kívánt kiindulási anyaggá alakítjuk.

(h) Alkilezőszerként 2-(klór-metil)-kinazolint [J. Chem. Soc. 238 (1966)] használunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,752,03 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,71-3,91 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (d, IH), 6,74 (d, IH), 6,95 (s, IH),

7,69 (t, IH), 7,9-8,1 (m, 3H), 9,45 (s, IH).

(i) Az alkilezőszerként felhasznált 6-(bróm-metil)kinazolint 6-metil-kinazolinból [J. Chem. Soc. 561 (1962)] állítjuk elő a J. Hét. Chem. 77, 595 (1974) közleményben 6-(bróm-metil)-kinoxalin előállítására ismertetett eljárással.

(j) A kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-(5fluor-3-hidroxi-fenil)-tetrahidropiránt az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírt eljárással állítjuk elő 4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránból kiindulva, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett etil-jodidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot 60%-os hozammal kapjuk; op.: 112 ’C.

(k) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)-6-fluor-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

HU 210 165 Β g 4-fluor-anilin 0 °C-ra hűtött oldatához 18,2 g trietil-amint, majd 16,7 g propionil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 5 °C-on keverjük, ezután metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 29,1 g 4-fluor-propionanilidet kapunk.

11,2 ml dimetil-formamidba keverés és hűtés közben, -5 °C-on 50,3 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. Amikor megindul a fehér, szilárd anyag kiválása, az elegyet -15 ’C-ra hűtjük, és a foszfor-oxi-kloridot gyorsabban adagoljuk. A kapott fehér szuszpenziót keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 15 g, a fentiek szerint kapott 4-fluor-propionaldehidet részletekben az elegyhez adunk, és az elegyet 6 órán át 75 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Szilárd anyag formájában 1 g (5%) 2-klór-6fluor-3-metil-kinolint kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,54 (s, 3H), 7,327,49 (m. 2H), 7,91 (s, IH), 7,98 (m, IH).

A fenti reakciót megismételjük, majd 10 g így kapott kinolin-vegyület, 110 ml 2 N vizes sósavoldat és 110 ml etanol elegyét 9 órán át 80 ’C-on tartjuk. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 7,9 g (87%) 6-fluor1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,3 (s, 3H), 7,18 (d,

IH), 7,2 (m, IH), 7,4 (dd, IH), 7,6 (s, IH), 12,3 (széles púp, IH).

g így kapott vegyület 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 ’C-on, részletekben 0,775 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 40 percig 5 ’C-on keverjük. Az elegybe 2,65 g metil-jodidot csepegtetünk, a keverést még 1 órán át 5 ’C-on folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 2,5 g (78%) 6-fluor- 1,2-dihidro-1,3-dimetil-kinolin-2-ont kapunk; op.: 132 ’C.

g így kapott vegyület, 1,86 g N-bróm-szukcinimid, 0,01 g azo-bisz-izobutironitril és 50 ml szén-tetraklorid elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben az elegyet 275 W-os izzóval megvilágítjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilénklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluollal eldörzsöljük. 2 g (71%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 212 ’C.

(1) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)-l-etil-l,2-dihidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

A fenti (k) megjegyzés első két bekezdésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-fluor-anilin helyett anilint használunk. 2-Klór-3-metil-kinolint kapunk 63%-os hozammal; op.: 81-83 ’C.

Az így kapott vegyületet a fenti (k) megjegyzés utolsó három bekezdésében leírtak szerint reagáltatjuk tovább, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett etil-jodidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot szilárd termék formájában 41 %-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,39 (t, 3H), 4,40 (q,

2H), 4,55 (s, 2H), 7,24 (t, IH), 7,37 (d, IH), 7,58 (m, 2H), 7,37 (s, IH).

(m) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(brómmetil)-l,2-dihidro-l-(2-fIuor-etil)-kinolin-2-ont a fenti (c) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 1,2-dihidro-3-metil-kinolin-2-onból, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 2-fluor-etil-bromidot használunk. A szilárd kiindulási anyagot 46%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 4,54 (s, 2H), 4,60 (t,

IH), 4,70 (t, 2H), 4,96 (t, IH), 7,25 (t, IH), 7,457,65 (m, 3H), 7,90 (s, IH).

(n) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)-1,2-dihidro-l-(2-[dimetil-amino]-etil)-kinolin-2on-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő:

5,19 g l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-karbaldehid 90 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához részletekben 2,88 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 4,8 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet 3 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : etanol elegyet használunk. 1,64 g (22%) 1,2-dihidro-l-(2-[dimetil-amino]-etil)-2oxo-kinolin-3-karbaldehidet kapunk; op.: 98-99 ’C.

Az így kapott vegyület 35 ml metanollal készített oldatához jéghűtés közben, részletekben 0,285 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az elegyhez 5 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd a vízmentesítéshez elegendő mennyiségű vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. Habszerű anyagként 1,48 g (92%) 1,2-dihidro-3(hidroxi-metil)-1 -(2-[dimetil-amino]-etil)-kinolin-2ont kapunk.

0,74 g így kapott vegyület és 10 ml 48 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyét 4 órán át 75 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 10 ml etanollal hígítjuk és bepároljuk. Az etanolos hígítást és bepárlást többször megismételjük a hidrogén-bromid eltávolítása céljából. 0,62 g (53%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 233— 238 ’C (bomlás).

(o) A terméket a következőképpen állítjuk elő: 0,53 g 4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-[pivaloil-oxi-metil]2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,59 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 25 ml etanol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot meti16

HU 210 165 Β lén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,42 g (82%) 4-[5-fluor-3-( 1,2dihidro-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 220 °C.

A kiindulási anyag előállítása során 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -(pivaloil-oxi-metil)-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. A szilárd kiindulási anyagot 30%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,20 (s, 9H), 1,852,07 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,78-3,89 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,7-6,75 (m,

2H), 6,83 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H),

7,71 (d, 1H).

A 6-(bróm-metil-1,2-dihidro- 1 -(pivaloil-oxi-metil)kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

21.4 g 4-metil-anilin, 16,2 ml piridin és 500 ml metilén-klorid elegyébe jéghűtés közben, keverés közben

33,3 g cinnamoil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 percig 5 ’Con keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízzel, 1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül ismét vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Szilárd anyagként 46 g (97%) N-(4-tolil)-cinnamidot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,32 (s, 3H), 6,54 (d,

1H), 7,11-7,52 (m, 10H), 7,73 (d, 1H).

5.4 g így kapott vegyület és 16,2 g alumínium-klorid elegyét barna, viszkózus folyadék képződéséig erősen melegítjük. Az így kapott anyagot 2 órán át vízfürdőn tartjuk, majd jégre öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 2 N vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil-acetáttal eldörzsöljük. Szilárd anyagként 3,4 g l,2-dihidro-6-metil-kinolin-2-ont kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): 2,33 (s, 3H),

6,44 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,42 (s,

1H), 7,80 (d, 1H), 11,6 (széles s, 1H).

Az így kapott vegyületet a (c) megjegyzésben leírtak szerint klór-metil-pivaláttal reagáltatjuk. Szilárd anyagként 1,2-dihidro-6-metil- l-(pivaloil-oxi-metil)kinolin-2-ont kapunk 45%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,18 (s, 9H), 2,41 (s,

3H), 6,31 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,16-7,40 (m, 3H),

7,64 (d, 1H).

Az így kapott vegyületet az (a) megjegyzésben leírtak szerint brómozzuk. Olajos anyagként 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -(pivaloil-oxi-metil)-kinolin-2-ont kapunk mennyiségi hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

(p) A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -(2-fi uor-eti l)-ki n ol in-2-on t 1,2-dihidro-6-metil-kinolin-2-onból állítjuk elő a (c) megjegyzésben leírt eljárással, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 2-fluor-etil-bromidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot szilárd termékként 48%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 4,56 (s, 2H), 4,5-4,9 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,3-7,8 (m, 4H).

(q) A termék előállítása során 4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt (a 6. példa szerinti 15. sz. vegyület) a (c) megjegyzésben leírt módon benzil-bromiddal reagáltatunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,80—

2,01 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,75-3,87 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,7-6,84 (m,

3H), 7,18-7,37 (m, 6H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (d, 1H),

7.75 (d, 1H).

(r) A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2,5-difluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

Az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírtakat követve l-bróm-2,3,5-trifluor-benzolt benzil-alkohollal reagáltatunk, a kapott vegyületet n-butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott szerves fémvegyületet tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk. Olajos anyagként 4(3-[benzil-oxi]-2,5-difIuor-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk 16%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,36-1,41 (d, 2H),

1,80 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 2H), 3,5-3,66 (m, 4H),

4,78 (s, 2H), 6,32-6,38 (m, 1H), 6,39-6,5 (m, 1H),

7,0-7,1 (m, 5H).

Az így kapott terméket a következő (s) megjegyzés 3. és 4. bekezdésében leírtak szerint metilezzük, majd a benzilcsoportot hidrogenolízissel lehasítjuk. Olajos anyagként a kívánt kiindulási anyagot kapjuk 53%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,0-2,06 (m, 4H),

3,0 (s, 3H), 3,72-3,77 (m, 4H), 6,3-6,4 (m, 1H),

6,5-6,6 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).

(s) A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆):

1,9-2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,9-8,3 (m,

3H), 8,0 (s, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hidroxi-5[trifluor-metil]-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

9,82 ml benzil-alkohol és 136 ml dimetil-acetamid elegyéhez jéghűtés közben, részletekben 4,36 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét jégfürdőn hűtjük, és 22,1 g 3-fluor5-(trifluor-metil)-bróm-benzol 136 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexánt használunk. Színtelen folyadék formájában 23,1 g (77%) 3-(benzil-oxi)-5(trifluor-metil)-bróm-benzolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 5,07 (s, 2H), 7,15-7,35 (3s,

3H), 7,36-7,42 (m, 5H).

13.75 g így kapott vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készített, -70 ’C-os oldatába 25,9 ml 1,6 mólos he17

HU 210 165 Β xános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet I órán át -70 °C-on keverjük. Az elegybe 4,15 g tetrahidropiran-4-on 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet 1 órán át -70 °C-on keverjük, majd 0 “C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 11,5 g (79%) 4-(3-[benzil-oxi]-5-[trifluor-metil]-fenil)4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,6-1,72 (m, 2H),

2,05-2,25 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 4H), 5,12 (s, 2H),

7,1-7,5 (m, 8H).

1,92 g így kapott vegyület és 12 ml dimetil-formamid -5 °C-os elegyéhez 0,262 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 30 percig -5 °C-on keverjük, majd cseppenként 0,38 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a kapott elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégre öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 10:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 1,76 g (8%) 4-(3-[benzil-oxi]-5-[trifluormetil]-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,9-2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 7,0-7,5 (m,

8H).

Az így kapott vegyület, 0,32 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml izopropanol elegyét hidrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,14 g (89%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 132-134 ’C. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,9-2,1 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3,8+1,0 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H),

7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H).

(t) A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d₆):

0,9-1,1 (t, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,9-3,1 (q, 2H),

3,6-3,8 (m, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 3H),

7,9-8,0 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-(3hidroxi-5-[trifluor-metil]-fenil)-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2,17 g 4-(3-[benzil-oxi]-5-[trifluor-metil]-fenil)-4hidroxi-tetrahidropirán 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 1,5 g porított kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,24 ml etil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 4 órán át folytatjuk. Az elegyet dietil-éter és jég keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 10:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 1,75 g (74%) 4-(3-[benzil-oxi]-5-[trifluor-metil]-fenil)-4-etoxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (GDCI₃): 1,1-1,2 (t, 3H), 1,82.1 (m, 4H), 3,0-3,1 (q, 2H), 3,75-3,95 (m, 4H),

5.1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).

Az így kapott vegyület, 0,35 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml izopropanol elegyét

3,5 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos termékként

1,3 g (97%) kívánt kiindulási anyagot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,1-1,2 (t, 3H), 1,9—

2.1 (m, 4H), 3,05-3,15 (q, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H),

7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H).

(u) Az alkilezést szobahőmérséklet helyett -20 ’Con végezzük, és bázisként kálium-karbonát helyett nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) használunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,75—

2,25 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,75 (s,

2H), 5,30 (s, 2H), 6,5-6,85 (m, 3H), 7,75-7,95 (m,

1H), 8,0-8,25 (m, 2H), 8,85 (m, 2H).

7. példa

Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogenidek és fenol-vegyületek felhasználásával.

III. táblázat (IC) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	R	Hozam %	Op. ’C	Meg- jegyzés
1.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor- 1,3-fenilén-	Me	a-Me	54	hab	(a)
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor- 1,3-fenilén-	Me	β-Me	41	olaj	(b)
3.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	a-Me	50	olaj	(O
4.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	β-Me	73	hab	(d)

HU 210 165 Β

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	R	Hozam %	Op. °C	Meg- jegyzés
5.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	a-Me	73	121-122
6.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	a-Me	39	hab	(e)
7.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-iI-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	a-Me	70	191	(f)

Megjegyzések a 111. táblázathoz:

(a) Fenol-vegyületként (2RS,4SR)-4-(5-fluor-3hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt (a 2-es helyzetű metilcsoportot és a 4-es helyzetű metoxicsoportot egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban tartalmazó vegyület) használunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 0,97 (d, 3H), 1,32 (dd, 1H), 1,63-1,80 (m, 3H), 2,75 (s,

3H), 3,51 (s, 3H), 3,57-3,73 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 20

6,40 (m, 1H), 6,5-6,62 (m, 3H), 7,15-7,5 (m, 4H).

(b) Fenol-vegyületként (2SR,4SR)-4-(5-fluor-3hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt (a 2-es helyzetű metilcsoportot és a 4-es helyzetű metoxicsoportot egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban 25 tartalmazó vegyület) használunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,19 (d, 3H), 1,61 (dd, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,2-2,34 (m,

2H), 2,88 (s, 3H), 3,32-3,49 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),

3,97 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,7-6,8 30 (m, 2H), 6,83 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H).

(c) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 0,97 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,32 (dd, 1H), 1,60-1.80 (m,

3H), 2,75 (s, 3H), 3,56-3,73 (m, 3H), 4,15 (q, 2H),

4,87 (s, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 35

6,59 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35-7,48 (m, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)1,2-dihidro-1 -etil-kinolin-2-ont 1,2-dihidro-6-metil-kinolin-2-onból állítjuk elő a Π. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírt módon, azzal a különbséggel, hogy me- 40 til-jodid helyett etil-jodidot használunk. Az olajos kiindulási anyagot 21%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,38 (t, 3H), 4,35 (q,

2H), 4,57 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,17,6 (m, 3H).

(d) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1,20 (d, 3H), 1,62 (dd, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,212,38 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65-6,85 (m,

4H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,59-7,72 (m, 3H).

(e) A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSOdg/CF₃COOD/CD₃COOD): 1,0 (d, 3H), 1,1-2,25 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,6-4,0 (m, 3H),

5,25 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,458,05 (m, 4H).

Kiindulási anyagként (2RS,4SR)-4-(5-[N-benzilidén-amino]-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt használunk. A kapott vegyületet 2 N vizes sósavoldathoz adjuk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 N vizes nátrium- 60 hidroxid oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluáló15 szerként etil-acetátot használunk. A terméket 39%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4SR)4-(5-[N-benzilidén-aminoj-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

Benzil-alkoholt az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzés első bekezdésében leírt módon 3,5-dinitro-jódbenzollal reagáltatunk. 3-(Benzil-oxi)-5-nitro-jód-benzolt kapunk 54%-os hozammal; op.: 79-80 °C.

Ezután a kapott vegyületet az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírtak szerint reagáltatjuk tovább. A 3-(benzil-oxi)-5-nitro-jód-benzolt -110 °C-on n-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott szerves fémvegyületet 2-metil-tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk (a reakciót 30 percig -100 °C-on keverjük, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni). 4-(3-[Benziloxi]-5-nitro-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirántkapunk diasztereoizomerek elegye formájában. Az egyedi izomereket kromatografálással különítjük el; eluálószerként 4:1 térfogatarányú dietil-éter : petroléter (fp.: 40-60 °C) elegyet használunk. Az elkülönített izomereket az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírtak szerint metilezzük. A következő vegyületeket kapjuk:

(2RS ,4SR)-4-(3- [benzil-oxi] -5-nitro-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, kevésbé poláros izomer, op.: 85-86 °C, hozam: 16% (a 3-[benzil-oxi]-5-nitrojód-benzolra vonatkoztatva); és (2RS,4RS)-4-(3-[benzil-oxi]-5-nitro-fenil)-4-meto45 xi-2-metil-tetrahidropirán, polárosabb izomer, op.: 106-107 °C, hozam: 22% (a 3-[benzil-oxi]-5-nitro-jódbenzolra vonatkoztatva).

1,5 g, a fentiek szerint kapott (2RS,4SR)-izomer, 0,3 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 50 25 ml etanol elegyét 2 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol: etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 0,83 g (84%) 55 (2RS,4SR)-4-(5-amino-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2metil-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,4-2,2 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,25-4,1 (m, 6H), 6,1-6,40 (m, 3H).

0,8 g így kapott vegyület, 0,55 g benzaldehid, 1 g

HU 210 165 Β magnézium-szulfát és 10 ml metilén-klorid elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos kiindulási anyagot mennyiségi hozammal kapjuk.

(f) Ezt a vegyületet a megfelelő prekurzor és nátrium-cianát reakciójával állítjuk elő a következőképpen:

0,23 g (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirán, 0,5 ml 2 N vizes sósavoldat, 3 ml víz és 2 ml etanol elegyéhez részletekben 0,085 g nátrium-cianátot adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal eldörzsöljük. A kívánt terméket 70%-os hozammal kapjuk.

8. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. 4-[3(1,2-Dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt kapunk 83%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (s, 3H), 1,49 (s,

3H), 1,75 (d, 1H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,95 (s, 3H),

3,69-3,79 (m, 4H), 3,99-4,11 (m, 1H), 5,12 (s, 2H),

6,7-6,8 (d, 1H), 6,89-7,1 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 2H),

7,6-7,8 (m, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2,72 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-piran-4-on [J. Org. Chem. 687 [1963]), 0,27 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 80 ml etanol elegyét 6 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Folyékony anyagként 2,05 g (74%) 2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-ont kapunk.

Infravörös spektrum jellemző sávja: 1730 cm^-1.

1,34 g 3-(benzil-oxi)-bróm-benzolt az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint 0,65 g 2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-onnal reagáltatunk. Olajos anyagként 1,14 g (72%) 4-(3[benzil-oxi]-fenil)-4-hidroxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyületet a II. táblázathoz fűzött (s) megjegyzésnek a kiindulási anyag előállítását ismertető részében megadott módon metil-jodiddal reagáltatjuk. Olajos anyagként 1,06 g (89%) 4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,18 (s, 3H), 1,45 (s,

3H), 1,71 (d, 1H), 1,93-2,03 (m, 3H), 2,92 (s, 3H),

3,66-3,77 (m, 1H), 3,94-4,10 (m, 1H), 5,07 (s, 2H),

6,88 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15-7,46 (m, 6H).

Az így kapott vegyület, 0,44 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 45 ml izopropanol elegyét 3 órán át hidrogén atmoszférában keveijük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,74 g (96%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

9. példa

3-(2-Piridil)-prop-2-in-1 -il-bromid-hidrobromidot az 1. példában leírtak szerint (2RS,3SR)-3-(3-hidroxifenil)-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofuránnal reagáltatunk. Olajos anyagként (2RS,3SR)-3-metoxi-2-metil3-[3-(3-[2-piridil]-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]-tetrahidrofuránt kapunk 90%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,19 (d, 3H), 2,49 (t,

2H), 3,18 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,85-7,5 (m, 8H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,3SR)-3(3-hidroxi-fenil)-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítjuk elő:

Az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidropiran-4-on helyett 2-metil-tetrahidrofuran-3-ont használunk. A kívánt kiindulási anyagot 54%-os hozammal kapjuk; op.: 170-171 °C. A vegyületben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 3-as helyzetű metoxicsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban helyezkedik el.

10. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt (ID) általános képletű vegyületeket a megfelelő fenol-vegyületeket és bromidok reakciójával.

IV. táblázat (ID) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op. “C	Megjegy- zés
1.	6-kinoxaImiI-	1,3-fenilén-	Me	82	89-90
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	. 1,3-fenilén-	Me	75	120
3.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-5-il-	1,3-fenilén-	Me	65	43-53
4.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-7-il-	1,3-fenilén-	Me	41	olaj	(a)
5.	l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Et	61	110-122	(b)
6.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	78	115-122	(c)
7.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-1,3-fenilén-	Me	78	olaj	(d)

HU 210 165 Β

Megjegyzések a IV. táblázathoz:

(a) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1,19 (d, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,73 (s,

3H), 3,74 (m, IH), 4,10 (m, 2H), 5,21 (s, 2H),

6,6-7,5 (m, 9H).

(b) A kiindulási anyagként felhasznált (2RS.3SR)3-etoxi-3-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítjuk elő:

4,2 g 3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil-bromid, 0,365 g magnézium-por és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át 40 °C-on tartjuk. A kapott Grignard-reagenst szobahőmérsékletre hűtjük, és a reagensben 1,16 ml 2-metiltetrahidrofuran-3-ont csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid: dietil-éter elegyet használunk. 2,3 g (64%) (2RS.3SR)3-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-3-hidroxi-2-metil-tetrahidrofuránt kapunk; op.: 83-84 °C. A vegyületben a

2- es helyzetű metilcsoport és a 3-as helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban helyezkedik el.

I, 1 g így kapott vegyületet a Π. táblázathoz fűzött (b) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint etil-jodiddal reagáltatunk. Olajos anyagként 0,82 g (68%) (2RS,3SR)-3-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-3etoxi-2-metil-tetrahidrofuránt kapunk.

Az így kapott vegyület, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 5 ml etanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 0,54 g (92%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 136-137’C.

(c) A kiindulási anyagként felhasznált (2RS.3SR)3- (5-fluor-3-hidroxi-fenil)-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítjuk elő:

A fenti (b) megjegyzésben leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezési reakcióban reagensként etil-jodid helyett metil-jodidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot 45%-os hozammal kapjuk; op.: 148-152 ’C.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,21 (d, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,7 (q, IH), 4,05 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,5 (m, 8H).

II. példa

0,25 g 4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropirán, 0,06 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 20 ml dimetil-formamid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 ml allil-bromidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 36 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetát és telített vizes ammóniunbklorid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyagként 0,17 g (61%) 4-(allil-oxi)-4[3-1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,0 (m, 4H), 3,5-4,0 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (m, IH), 5,12 (s, 2H),

5,28 (m, IH), 5,76 (m, IH), 6,6-7,5 (m, 9H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[3-(l,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-hidroxitetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3-(Benzil-oxi)-bróm-benzolt az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részben leírt Grignard-reakcióban tetrahidropiran-4-onnal reagáltatunk.

4-(3-[Benzil-oxi]-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk 77%-os hozammal; op.: 84-86 °C.

g így kapott vegyület, 0,1 g palládium/csontszén katalizátor és 10 ml etanol elegyét 6 órán át 2 atmoszféra hidrogénnyomáson keveijük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter : metanol elegyet használunk. 0,325 g (48%) 4-hidroxi-4-(3-hidroxi-fenil)-tetrahidropiránt kapunk; op.: 165-169 °C.

Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon 6(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-onnal reagáltatjuk. A kívánt kiindulási anyagot 70%-os hozammal kapjuk; op.: 165-167 ’C.

12. példa

A 11. példában leírt eljárással állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt (IE) általános képletű vegyületeket allil-bromid és megfelelő 4-hidroxi-tetrahidropiránvegyület reakciójával.

V. táblázat (IE) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	Ho- zam %	Op.’C	Meg- jegy- zés
1.	1,2-dihidro-l- metil-6-οχο- kinolin-6-il-	5-fluor1,3-fenilén-	51	olaj	(a)
2.	1,2-dihidro-l- metil-2-οχο- kinolin-6-il-	5-(trifluor-metil)1,3-fenilén-	99	olaj	(b)

Megjegyzések az V. táblázathoz:

(a) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1,85-2,10 (m, 4H), 3,54-3,64 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),

3,75^4,00 (m, 4H), 5,10-5,25 (m, 4H), 5,75-5,97 (m, IH), 6,63 (m, IH), 6,73-6,84 (m, 3H), 7,377,43 (m, IH), 7,59-7,68 (m, 3H).

Akiindulási anyagként felhasznált 4-[3-(l,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-5-fIuor-fenil]-4hidroxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

4-(3-[Benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzés utolsó

HU 210 165 Β bekezdésében leírt módon hidrogenolizálunk. 4-(5-Fluor-3-hidroxi-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk 79%-os hozammal; op.: 158-160 ’C.

Az így kapott vegyületet az 1. példában leírtak szerint 6-(bróm-metil)- 1,2-dihidro- l-metil-kinolin-2onnal reagáltatjuk. A kívánt kiindulási anyagot szilárd termékként kapjuk 72%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,74 (széles, IH),

2,04-2,2 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,81Λ,Ο (m, 4H),

5,10 (s, 2H), 6,6 (m, IH), 6,73 (d, IH), 6,83 (m,

IH), 6,95 (t, IH), 7,35-7,43 (m, IH), 7,54-7,70 (m,

3H).

(b) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1,9-2,1 (m, 4H), 3,56-3,59 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),

3,85-3,95 (m, 4H), 4,0-5,3 (m, 2H), 5,15 (s, 2H),

5,1-5,3 (m, IH), 6,71-6,76 (m, IH), 7,1-7,69 (m.

7H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-5-(trifluor-metil)fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

4-(3-[Benzil-oxi]-5-[trifluor-metil]-fenil)-4-hidroxitetrahidropiránt a II. táblázathoz fűzött (s) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint hidrogenolizálunk. Olajos anyagként 4-hidroxi-4-(3-hidroxi-5-[trifIuormetil]-fenil)-tetrahidropiránt kapunk 90%-os hozammal.

Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint 6(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-onnal reagáltatjuk. A kívánt kiindulási anyagot 70%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,64-1,69 (d, 2H),

1,93 (s, IH), 2,09-2,25 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,883,99 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 6,7-6,78 (d, IH), 7,267,7 (m, 6H).

13. példa

0,21 g 3-jód-piridin-0,01 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-klorid, 0,15 ml trietil-amin, 0,01 g réz(I)-jodid és 1,5 ml acetonitril elegyéhez 0,26 g 4-[5-fluor-3(2-propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 1,5 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át 60 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 0,25 g (74%) 4-[5-fluor-3-(3-[3-piridil]-prop-2-iniloxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 8283 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(2propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

5,34 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán, 4,46 ml 80 tömeg/térfogat%-os toluolos propargil-bromid oldat, 5,52 g kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 5,77 g (91%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 71-72 ’C.

14. példa

A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-jód-piridin helyett 3-klór-2-jódpiridint használunk. 4-[3-(3-[3-klór-pirid-2-il]-prop-2inil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 59%-os hozammal; op.: 80-82 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-klór-2-jód-piridint a következőképpen állítjuk elő:

ml metil-etil-keton és 1 ml víz elegyét nátriumjodiddal telítjük, az elegyhez 0,74 g 2,3-diklór-piridint adunk, a kapott elegyet forrásig melegítjük, és 0,5 ml 55 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogén-jodid oldatot adunk hozzá. Az eleget 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot nátrium-hidroxid pasztillák beadagolásával pH = 11-re lúgosítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olajos anyagként 0,66 g (55%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

75. példa

A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-jód-piridin helyett 1-jód-izokinolint [Chem. Pharm. Bull. Jap. 30, 1731 (1982)] használunk. Olajos anyagként 4-[5-fluor-3-(3-[l-izokinolil]-prop-2-inil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 67%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,8-2,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,7-7,9 (m,

7H), 8,25 (d, IH), 8,5 (d, IH).

76. példa

4-[3-( 1,2-dihidro- l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt a

11. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk.

4- [3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)5- (trifluor-metil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 95%-os hozammal; op.: 103 ’C.

77. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinoIin-2-ont az 1. példában leírtak szerint (2RS,4RS)-4-(3-amino-5hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. Olajos anyagként (2RS,4RS)-4-[3-(l ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metil-amino)-5-hidroxi-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 46%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 1,05 (d, 3H),

1,2-2,4 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,0-3,5 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, IH), 4,35 (d, 2H), 5,95-6,3 (m,

HU 210 165 Β

3H), 6,65 (d, 1H), 7,4-7,75 (m, 3H), 7,9 (d, 1H),

8,9 (m, 1H),

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4RS)-4(3-amino-5-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

g (2RS,4RS)-4-(3-[benzil-oxi]-5-nitro-fenil)-4metoxi-2-metil-tetrahidropirán, 0,1 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 10 ml etanol és 10 ml metilén-klorid elegyét 2 órán át hidrogén atmoszférában keveqük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 0,67 g (99%) kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,4-2,5 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,25-4,15 (m, 6H), 6,0-6,5 (m, 3H).

18. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint (3RS,4SR)-3-hidroxi-4(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. (3RS,4SR)-4-[3-( 1,2-Dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-3-hidroxi-4-metoxi-tetrahidr opiránt kapunk 84%-os hozammal; op.: 62-66 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,85 (m, 1H), 2,5 (m,

1H), 2,96 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),

3,72-4,25 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 6,66-7,72 (m, 9H).

A kiindulási anyagként felhasznált (3RS,4SR)-3hidroxi-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxí-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

12.5 g 4-hidroxi-4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-tetrahidropirán, 80 g 5 Á pórusméretű molekulaszita és 90 ml toluol elegyét 9 órán át 80 ’C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, és a maradékot toluollal, majd acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk.

10,5 (88%) 2,3-dihidro-4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-6H-piránt kapunk olaj formájában.

2.5 g így kapott vegyület, 1,18 g nátrium-hidrogénkarbonát és 30 ml metilén-klorid 0 °C-os szuszpenziójához keverés közben 2,42 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 1 órán át 0 ’C-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szüljük, és a maradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, híg vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 2,3 g (90%) epoxidot további tisztítás nélkül használjuk fel.

A fentiek szerint kapott epoxid-vegyületet a Tetrahedon Letters 24, 1755 (1968) közleményben leírt módon nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. A kapott terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyagként 1,78 g (73%) 3RS,4SR)3,4-dihidroxi-4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-tetrahidropiránt kapunk. A vegyületben a 3-as és 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban tartalmazza.

1,76 g így kapott vegyület, 2 g imidazol, 2,26 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 6 ml dimetil-formamid elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 1,9 (78%)(3RS,4SR)-4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-3(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 90-92 ’C.

Az így kapott vegyületet az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint metilezzük. Olajos anyagként 1,69 g (89%) (3RS,4SR)-4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyület és 32 ml tetrahidrofurán elegy éhez 16 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid oldatot adunk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 1,06 g (86%) (3RS,4SR)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 85-86 ’C.

Az így kapott vegyület, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml etanol elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,7 g (92%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 159-160 ’C.

19. példa (3RS,4SR)-4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin6-il-metoxi)-fenil]-3-hidroxi-4-metoxi-tetrahidropiránt az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint, 15-korona-5 jelenlétében metil-jodiddal metilezünk. Üvegszerű anyagként (3RS,4SR)-4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-fenil]-3,4-dimetoxi-tetra-hidropiránt kapunk 78%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃); 1,85 (m, 1H), 2,5 (m,

1H), 2,95 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),

3,72-3,94 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,66-7,5 (m, 9H).

20. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírt módon (2S,4R)-4-(3-hidroxi-fenil)4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. (2S,4R)-4-[3-( 1,2-Dihidro- l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 69%-os hozammal: op.; 88-90 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(3hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

4,2 g 3-(benzil-oxi)-bróm-benzol, 0,4 g magnézium és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A Grignard-reagenst körülbelül

HU 210 165 Β °C-ra hagyjuk hűlni, és az elegybe 1,55 g (2S)-2metil-tetrahidropiran-4-on 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 40 ’Con keveijük, majd etil-acetát és hideg híg vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10:3 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 3,71 g (92%) (2S,4R)és (2S,4S)-4-(2-[benzil-oxi]-fenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropiránt (diasztereoizomerek elegye) kapunk. Az izomerek részleges elválasztásával 2,33 g, a kevésbé poláros izomerben dús frakciót különítünk el.

2,33 g így kapott izomerfrakció 16 ml dimetil-formamiddal készített, -5 ’C-os oldatához 0,39 g nátriumhidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át -5 ’C-on keverjük. Az elegyhez 0,61 ml metil-jodidot adunk, 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet etil-acetát és jéghideg víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú toluol: etil-acetát elegyet használunk. 1,99 g (82%) 2S,4R)-4-(3-[benzil-oxi]-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk olaj formájában. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,5-1,65 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,2-6,5 (m, 6H).

1,62 g így kapott vegyület, 0,28 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 50 ml izopropanol elegyét 5 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A kívánt kiindulási anyagot mennyiségi hozammal kapjuk olaj formájában.

A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (2S)-2-metil-tetrahidropiran-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

g (-)-(2S,3S,4S)-2,3-epoxi-hept-6-en-4-ol [a J. Org. Chem. 48, 5093 (1983) közleményben feltüntetett (-)14 jelű vegyület] 1100 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 ’C-os oldatához 30 perc alatt 200 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és lassú ütemben 1350 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes kénsavoldatot adunk hozzá. Az elegyhez ezután nátrium-kloridot adunk. A kivált szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 20 g (67%) (2S,4S)-hept-6-én-2,4-diolt kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,23 (d, 3H), 1,63 (t,

2H), 2,18-2,4 (m, 4H), 3,93—4,38 (m, 2H), 5,085,25 (m, 2H), 5,70-5,96 (m, 1H).

5,6 g így kapott vegyület 875 ml metanollal készített, -20 ’C-os oldatába 130 percig körülbelül 5 térfogat% ózont tartalmazó oxigénáramot vezetünk. Ezután az oldatba az ózon fölöslegének eltávolítása céljából oxigéngázt, majd argont vezetünk. Az elegyhez 20 ml dimetil-szulfidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. Olaj formájában

3,7 g (67%) 4,6-dihidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk; a termék (2S,4R,6R)- és (2S,4R,6S)-diasztereoizomerek elegye.

A fenti műveleteket megismételjük. 19 g így kapott tennék 90 ml etanollal készített oldatához jeges hűtés közben 90 csepp, hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk, és az elegyet 16 órán át 5 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk. Olajos anyagként 6-etoxi-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt ([2S,4R,6R]- és [2S,4R,6S]diasztereoizomerek elegye) kapunk mennyiségi hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

Az így kapott vegyület 45 ml dimetil-formamiddal készített, 0 ’C-os oldatához 20,4 g imidazolt, majd 5 g 4 Á pórusméretű molekulaszitát adunk. Az elegybe 24,3 ml trietil-szilil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át 0 ’C-on keveijük. Az elegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 300 ml éterben oldjuk, az oldatot hideg vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 36 g (91%) 6-etoxi-2-metil-4-(trietil-szilil-oxi)-tetrahidropiránt kapunk (2S,4R,6R)- és (2S,4R,6S)-diasztereoizomerek elegyeként. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

Az így kapott vegyület 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához 5 ’C-on 15,7 g trietil-szilánt, majd 29,1 g trimeil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk, és az elegyet 30 percig 5 ’C-on keverjük. Az elegyet 50 ml jéghideg vízbe öntjük, 5 percig keverjük, majd részletekben adagolt nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 6,2 g (41%) (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,15-1,25 (m, 4H),

1,4-1,6 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H),

3,7-3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H).

Az így kapott vegyület 250 ml acetonnal készített oldatába 5 ’C-on 13,3 ml, vizes kénsavoldattal készített 8 mólos króm-trioxid oldatot [Jones reagens; J. Chem. Soc. 2407 (1951)] csepegtetünk. Az elegyhez az oxidálószer fölöslegének elbontása céljából körülbelül 20 csepp izopropanolt adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a

HU 210 165 Β szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot Kieselgel 60H típusú szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk. 4,85 g (81%) (2S)-2metil-tetrahidropiran-4-ont kapunk olaj formájában. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,3 (d, 3H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,2-1,3 (m, IH).

27. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint (2S,4R)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. (2S,4R)-4-[5-Fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 66%-os hozammal; op.: 91-93 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(5fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

A 20. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(benzil-oxi)-bróm-benzol helyett 3(benzil-oxi)-l-bróm-5-fluor-benzolt használunk. Rendre a következő vegyületeket kapjuk:

4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirán ([2S,4R]- és [2S,4S]-diasztereoizomerek elegye); olajos anyag, hozam: 87%;

(2S,4R)-4-(3-[benzil-oxi]-5-fluor-fenil)-4-metoxi2- metil-tetrahidropirán, olajos anyag, hozam: 58%; NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,5-1,6 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8-4,0 (m,

3H), 5,05 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,3-7,5 (m,

5H); és a kívánt kiindulási anyag, azaz (2S,4R)-4-(5-fluor3- hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán (az olajos anyagot mennyiségi hozammal kapjuk); NMR-spektrúm vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,50—

1,55 (m, IH), 1,85-2,00 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,84,0 (m, 3H), 5,35 (s, IH), 6,45-6,70 (m, 3H).

Ehhez a vegyülethez királis reagenst, azaz (-)-1-(9antranil)-2,2,2-trifluor-etanolt adva az 1,50-1,55 ppmnél (m, IH) megjelenő vonalrendszer eltolódik, és a következő vonalak jelennek meg: 1,456 ppm (2S,4R konfigurációjú proton), és 1,47 (2R,4R konfigurációjú proton). A két utóbbi jel relatív intenzitásának aránya alapján a (2S,4R)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi2-metil-tetrahidropiránban a (2S,4R) izomer mennyisége 98,5 tömeg%, azaz az anyag optikai tisztasága 98,6%. A 6-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin2-onnal végzett reakció az aszimmetriacentrumokat nem érinti, így a kapott termék optikailag aktív, (2S,4R) konfigurációjú izomer marad.

22. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint 4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. 4-[4(1,2-Dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 49%-os hozammal; op.: 172-173 °C (etil-acetátos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-hidroxi-3metoxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2-(Bróm-metil)-naftalint az 1. példában leírtak szerint 4-bróm-2-metoxi-fenollal reagáltatunk. 3-Metoxi4-(naft-2-il-metoxi)-bróm-benzolt kapunk 62%-os hozammal; op.: 108 ’C.

Az így kapott vegyületet az I. táblázathoz fűzött (c) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerinti tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk. 4-Hidroxi-4-[3-metoxi-4-(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk 44%-os hozammal; op.: 150-151 °C (etil-acetátból átkristályosítva).

Az így kapott vegyületet a II. táblázathoz fűzött (s) megjegyzés utolsó előtti bekezdésében leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatjuk. 4-Metoxi-4-[3-metoxi-4(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk 52%os hozammal; op.: 129 °C (etil-acetátból átkristályosítva).

0,241 g így kapott vegyület, 0,02 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml etanol elegyét 90 percig hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán : etil-acetát elegyeket használunk. 0,142 g (94%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 92-93 ’C.

Megjegyezzük, hogy a 4-(4-(1,2-dihidro-l-metil-2oxo-kinolin-6-il-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt úgy is előállíthatjuk, hogy 4-(4-(1 ,2-dihidro- 1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-3-hidroxi-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt reagáltatunk metil-jodiddal a 16. példában leírt körülmények között.

23. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírt körülmények között 4-(3-hidroxi-2metil-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. Termékként 4-(3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-2-metil-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 40%-os hozammal; op.: 127-128 ’C. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,0-2,25 (m, 4H),

2,55 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,75-4,15 (m,

4H), 5,15 (s, 2H), 6,65-7,80 (m, 8H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hidroxi-2metil-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2-(Bróm-metil)-naftalint az 1. példában leírt körülmények között 2-bróm-6-hidroxi-toluollal [a J. Chem. Soc. Perkin I. 2443 (1974) közleményben ismertetett vegyület] reagáltatunk. 2-Metil-3-(naft-2-il-metoxi)bróm-benzolt kapunk 63%-os hozammal.

g így kapott bróm-benzol-vegyület, 0,46 g magnéziumforgács, 0,01 g jód és 22 ml tetrahidrofurán elegyét 3 órán át 40 ’C-on tartjuk. Az így kapott elegyhez, ami a megfelelő Grignard-reagenst tartalmazza, 1,47 ml tetrahidropiran-4-ont adunk, és a keverést 40 ’C-on még 2,5 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 15 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, és a kapott elegyet dietil-éterrel extrahál25

HU 210 165 Β juk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként petroléter (fp.: 40-60 ’C) és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét 5 használjuk. 2,36 g (45%) 4-hidroxi-4-[2-metil-3-(naft2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk; op.: 152—

153 ’C.

g így kapott vegyület, 0,275 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 25 ml tetrahid- 10 rofurán elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,4 ml metil-jodidot és 3 csepp 15-korona-5-öt adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 16 órán át folytatjuk. Az elegyhez újabb 0,183 g nátrium-hidridet, 1,4 ml metil-jodidot és 6 csepp 15- 15 korona-5-öt adunk két lépésben, és így az alkilezést teljessé tesszük. A kapott elegyet dietil-éter és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A 20 maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként petroléter (fp.: 40-60 ’C) és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,48 g (71%) 4-metoxi-4-[2-metil-3-(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk; op.: 104-105 ’C. 25

0,70 g így kapott vegyület, 0,28 g palládium/csontszén katalizátor, 5 ml etil-acetát és 35 ml metanol elegyét 6 órán át 5,36 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatog- 30 rafálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. Fehér szilárd anyag formájában 0,365 g (85%) 4-(3-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk. 35

24. példa

A következőkben az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó gyó- 40 gyászati készítmények összetételét ismertetjük.

(a) Tabletta:

Hatóanyag	100 mg/tabletta
Laktóz (P. Eur. minőségű)	182,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	12,0 mg/tabletta	45
Kukoricakeményítő
(5 tömeg/térfogat%-os pép)	2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabletta
(b) Tabletta:
Hatóanyag	50 mg/tabletta	50
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	223,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	6,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő	15,0 mg/tabletta
Poli(vinil-pirrolidon)
(5 tömeg/térfogat%-os pép)	2,25 mg/tabletta	55
Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabletta
(c) Tabletta:
Hatóanyag	1,0 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	93,25 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	4,0 mg/tabletta	60

0,75 mg/tabletta

1,0 mg/tabletta mg/kapszula 488,5 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula

Kukoricakeményítő (5 tömeg/térfogat%-os pép)

Magnézium-sztearát (d) Kapszula:

Hatóanyag

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)

Magnézium-sztearát (e) 50 mg/ml hatóanyag-tartalmú injekció:

Hatóanyag 5,0 tömeg/térf.%

N vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 térfJtérf.%

0,1 N vizes sósavoldat (pH 7,6 érték eléréséig)

Poli(etilén-glikol) (M = 400) 4,5 tömeg/térf.%

Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% (f) 10 mg/ml hatóanyag-tartalmú injekció:

Hatóanyag 1,0 tömeg/térf.%

Nátrium-foszfát (BP minőségű) 3,6 tömeg/térf.%

0,1 N vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 térfVtérf.%

Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% (g) I mg/ml hatóanyag-tartalmú, pH 6-ra pufferolt injekció:

Hatóanyag 0,1 tömeg/térf.%

Nátrium-foszfát (BP minőségű) 2,26 tömeg/térf.% Citromsav 0,38 tömeg/térf.%

Poli(etilén-glikol) (M = 400) 3,5 tömeg/térf.%

Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% (h) Aeroszol:

10,0 mg/ml

13.5 mg/ml

910,0 mg/ml 490,0 mg/ml

0,2 mg/ml

0,27 mg/ml

70,0 mg/ml

280,0 mg/ml 1094,0 mg/ml

2.5 mg/ml

3,38 mg/ml

67,5 mg/ml

1086,0 mg/ml

191,6 mg/ml

2,5 mg/ml 2,7 mg/ml 67,5 mg/ml 191,6 mg/ml 1086,0 mg/ml készítményeket ismert

Hatóanyag Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán (i) Aeroszol:

Hatóanyag Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán (j) Aeroszol:

Hatóanyag Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán (k) Aeroszol:

Hatóanyag Szójalecitin Triklór-fluor-metán Diklór-tetrafluor-etán Diklór-difluor-metán A felsorolt gyógyászati gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. A tablettákra kívánt esetben bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel ismert módszerekkel. Az aeroszolokat adagoló szeleppel ellátott palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Az aeroszolokban szorbitán-trioleát és szójalecitin helyett más szuszpendálószereket, például szorbitán-monooleátot, szorbitánszeszkvioleátot, polysorbate 80-at, poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is felhasználhatunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására adott esetben optikailag aktív izomerek formájában - a képletben

Q piridil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoportot vagy azok hidrogénezett származékait jelenti, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három szubsztituenst, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, monofluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(l4 szénatomos)-alkil-csoport és/vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport kapcsolódhat,

A 1-6 szénatomos alkiléncsoportot vagy 3-6 szénatomos alkiniléncsoportot jelent,

X oxicsoportot vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, ureido-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-(l-4 szénatomos)-alkoxi-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot képvisel,

R¹ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-6 szénatomos alkenil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat -, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy Q-A-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, R¹, R², R³, A és X jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R¹, R²és/vagy R³ csoport az adott esetben jelenlévő aminoés/vagy alkil-amino-csoportot védett formában, az adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportot pedig védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza -, majd adott esetben a nem kívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy (b) R¹ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti

- bázis jelenlétében egy R*-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R¹ jelentése a hidrogénatom kivételével a tárgyi kör szerinti és Z kilépő csoportot jelent -; vagy (c) A helyén 3-6 szénatomos alkinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű etinil-vegyületet

- a képletben A¹ 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti - réz(I)-só és szerves palládiumvegyület jelenlétében egy Q-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Q jelentése a tárgyi kör szerinti és Z halogénatomot jelent -; vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Ar csoport ureido-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületet acilezünk; vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q csoport egyik nitrogénatomjához alkil- vagy szubsztituált alkil-csoport kapcsolódik, vagy amelyekben Ar alkoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkoxi-szubsztituenst hordoz, vagy amelyekben az R² és R³ által alkotott gyűrűhöz alkoxi-szubsztituens kapcsolódik, egy megfelelő, a Q csoport nitrogénatomján hidrogénatomot, illetve az Ar csoporton vagy az R² és R³ által alkotott gyűrűn hidroxil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk;

mimellett optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat használjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1990. 02. 16.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben

Q piridil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, vagy kinoxalinilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig fluor-, klór-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, propil-, 2-fluoretil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,

A metilén-vagy 1-propinilén-csoportot jelent,

X oxi-vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot vagy adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, ureido-, metil-, metoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-metoxiszubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil-, etil- és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat · azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.

(Elsőbbsége: 1990. 02. 16.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben

Q 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-, 2-kinazolinil-, 6-kinazolinil- vagy 6-kinoxalinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben

HU 210 165 Β egy, két vagy három szubsztituens, éspedig fluor-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,

Ar metiléncsoportot jelent,

X oxi- vagy iminocsoportot jelent.

Ar 3,5-piridilén-csoportot vagy adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, amino-, ureido-, metoxi-, tri-fluor-metil- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén-vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ pedig metilénvagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil- és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.

(Elsőbbsége: 1990. 0,2. 16.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben.

Q 6-kinolil-, 3-izokinoliI-, 2-kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 6-kinoxalinil-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-5-il-, 1,2-dihidro-2-oxokinolin-6-il- vagy 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-7-ilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino-, ureido-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R* metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ pedig metilénvagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil-, és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat -, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.

(Elsőbbsége: 1990.02.16.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben

Q l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il- vagy l,2-dihidro-2oxo-kinolin-6-il-csoportot jelent, amelyekhez az 1es helyzetben metil-, etil-, 2-fluor-etil- vagy benzilszubsztituens kapcsolódik,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent,

R* metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és R²ésR³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³pedig metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz az oxigénatomhoz viszonyítva a-helyzet-ben adott esetben metil-szubsztituens kapcsolódhat -, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.

(Elsőbbsége: 1990. 02. 16.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás

4-metoxi-4-[3-(3-[2-piridil]-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil-]tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(3-[2-piridil]-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]-4metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirán, (2RS,4RS)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-iI-metoxi)-fenil]4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán,

4- [3-( 1,2-dihidro- l-metil-2-oxo-kinolin-3-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-[5-fluor-3-(6-kinolil-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[3-( 1,2-dihidro- l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-(allil-oxi)-4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxokinolin-6-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-[2-fluor-etil]-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[2,5-difluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4- [3-(1,2-dihidro- l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)5- (trifluor-metil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-(allil-oxi)-4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-tetrahidropirán, (2RS,4RS)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4RS)-4-[5-amino-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-οχοkinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S ,4R)-4-[3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-2-metil-tetrahidropirán, és (2RS,3SR)-3-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofurán.

és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.

(Elsőbbsége: 1990. 02.16.)

HU 210 165 Β

Ί. Eljárás (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására adott esetben optikailag aktív izomerek formájában - a képletben

Q piridil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoport vagy azok hidrogénezett származékait jelenti, amelyekhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, monofluor-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport és/vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport kapcsolódhat,

A 1-6 szénatomos alkiléncsoportot vagy 3-6 szénatomos alkiniléncsoportot jelent,

X oxicsoportot vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-(l-4 szénatomos)-alkoxiszubsztituenst hordozó feniléncsoportot képvisel,

R¹ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-6 szénatomos alkenil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-
7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat -, azzal jellemezve, hogy általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy Q-A-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, R¹, R², R³, A és X jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R¹, R², R³, A és X jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R¹, R² és/vagy R³ csoport az adott esetben jelenlévő amino- és/vagy alkil-amino-csoportot védett formában, az adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportot pedig védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza -, majd adott esetben a nem kívánt védőcsoporto(ka)-t ismert módon lehasítjuk; vagy (b) A helyén 3-6 szénatomos alkinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű etinil-vegyületet

- a képletben A¹ 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent és X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti

- réz(I)-só és szerves palládium-vegyület jelenlétében egy Q-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Q jelentése a tárgyi kör szerinti és Z halogénatomot jelent -;

mimellett optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat használjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1989.02. 28.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben

Q adott esetben egy klór-, hidroxil- vagy metilszubsztituenst hordozó 2-piridil- vagy 3-piridilcsoportot, vagy 2-kinolil-, 3-kinolil-, 6-kinolil-, Ίkinolil-, 3-izokinolil-, 2-kinazolinil-, 6-kinazolinilvagy 6-kinoxalinil-csoportot jelent, amely utóbbiakhoz adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, oxo- és/vagy metil-szubsztituens kapcsolódhat,

A metilén-, etilén-, trimetilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot vagy adott esetben egy fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, metil-, metoxi-, trifluor-metil- vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allil-csoportot jelent, és

R² és R³együtt -A²-O-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy hidroxil-, metil-, metoxi- vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat-, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.

(Elsőbbsége: 1989.02. 28.)
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítunk.

(Elsőbbsége: 1990. 02. 16.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 7. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a 7. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1989. 02.28.)
11. A 7. igénypont szerinti eljárás (2RS,4SR)-4-[5fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirán és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.