NO174890B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske cykliske etere - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling

av nye heterocykliske cykliske etere, og mer spesielt, nye heterocykliske cykliske etere som er nemmere av enzymet 5-lipoksygenase (heretter omtalt som 5-LO). Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder de nevnte heterocykliske cykliske etere. Forbindelsene er egnet for behandling av forskjellige inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer hvor de direkte eller indirekte produktene av 5-LO-katalysert oksydasjon av arakidonsyre inngår.

Som angitt ovenfor er de her beskrevne heterocykliske cykliske etere hemmere av 5-LO, et enzym som er kjent for å inngå i katalysen av oksydasjonen av arakidonsyre, som via en kaskadeprosess fører til de fysiologisk aktive leukotrienene,

så som leukotrien Bi, (LTBJ , og peptido-lipid leukotrienene, så som leukotrien C4 (LTCJ , og leukotrien D4 (LTD4) og forskjellige metabolitter.

De biosyntetiske relasjoner og fysiologiske egenskaper av leukotrienene er sammenfattet av G. W. Taylor & S.R. Clarke i Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103. Leukotrienene og deres metabolitter antas å være involvert i dannelse og utvikling av ulike inflammatoriske og allergiske sykdommer, så som artritiske lidelser, astma, allergisk rhinitt, atopisk dermatitt, psoriasis, kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser og inflammatoriske tarmsykdommer. Dessuten er leukotrienene mediatorer av inflammatoriske sykdommer på grunn av deres evne til å

modulere lymfocytt- og leukocyttfunksjonen. Andre fysiologisk aktive metabolitter av arakidonsyre, så som prostaglandiner og tromboksaner, dannes gjennom virkningen av enzymet cyklooksygenase på arakidonsyre.

Det er kjent fra EP-A-0291916 at visse ditioacetal-forbindelser innbefattet visse 2-fenylsubstituerte 1,3-ditian-forbindelser har 5 lipoksygenase-hemmende virkning.

Vi har nå oppdaget at enkelte heterocykliske cykliske

etere er effektive som hemmere av enzymet 5-LO og dermed av leukotrienbiosyntese. Slike forbindelser har derfor betydning

som terapeutiske midler ved behandling av for eksempel allergiske tilstander, psoriasis, astma, kardiovaskulære- og cerebrovaskulære forstyrrelser og/eller inflammatoriske og artritiske tilstander, mediert helt eller delvis av én eller flere leukotriener.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles en heterocyklisk cyklisk eter med formel I (vist på eget formelark) hvor Q er pyridyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra halogen, hydroksy, okso, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, fluor-(l-4C)alkyl, (lC-4C)-alkylamino-(l-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]-amino-(l-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl;

hvor A er (1-6C)alkylen, (3-6C)alkénylen eller (3-6C)-alkynylen;

hvor X er oksy eller imino;

hvor Ar er fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, amino, ureido, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, og fluor-(1-4G)alkyl eller Ar er 3,5-pyridylen;

hvor R<1> og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3->som, sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som er A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvori A<2> og A<3> hver er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og hvor R<3> er (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl eller (2-6C)alkynyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

For lettvinthets skyld er kjemiske formler som det her er referert til ved romertall, vist på eget formelark.

I denne beskrivelse innbefatter den generiske betegnelse "alkyl" både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper. Referanser til individuelle alkylgrupper, så som "propyl", gjelder bare for den rettkjedede versjon, og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper, så som 11 isopropyl", gjelder bare for den forgrenede versjon. En analog konvensjon gjelder for andre generiske betegnelser.

Dersom enkelte av forbindelsene med den ovenfor definerte formel I kan forekomme i optisk aktive eller racemiske former som følge av at én eller flere substituenter inneholder et asymmetrisk karbonatom, innbefatter oppfinnelsen i sin definisjon av virkestoff enhver slik optisk aktiv eller racemisk form som har evnen til å hemme 5-LO. Syntesen av optiske aktive former kan utføres ved hjelp av velkjent standard-teknikk innen den organiske kjemi, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form. Hemmende egenskaper overfor 5-LO kan vurderes ved bruk av standard laboratorieteknikk, som angitt senere.

Det er også underforstått at når enkelte av de ovenfor definerte forbindelser med formel (I) oppviser tautomerisme, for eksempel når en forbindelse med formel (I) hvor Q har en okso- eller hydroksysubstituent, og når en vist formel kun representerer en av de mulige tautomere former, innbefatter oppfinnelsen i sin definisjon enhver tautomer form av en forbindelse med formel (I) som har hemmende virkning på 5-LO, og er ikke begrenset kun til den ene tautomere formel vist på formelarket.

Passende betydninger for de ovenfor omtalte generiske betegnelser innbefatter de etterfølgende.

En passende betydning for Q er for eksempel pyridyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl eller et hydrogenert derivat derav, som for eksempel 1,2-dihydropyridyl eller 1,2-dihydrokinolyl. Den heterocykliske del kan være tilknyttet gjennom et hvilket som helst tilgjengelig nitrogenatom og kan ha en substituent på en hvilken som helst ledig posisjon innbefattet ethvert tilgjengelig nitrogenatom.

Når Q er en 10-leddet bicyklisk heterocyklisk del som inneholder ett eller to nitrogenatomer, kan Q være knyttet til A fra en hvilken som helst av de to ringene i der, bicykliske' heterocykliske del.

Hensiktsmessig er Q for eksempel 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl, l-isokinolyl, 3-isokinolyl, 6-isokinolyl, 7-isokinolyl, 2-kinazolinyl, 4-kinazolinyl, 6-kinazolinyl, 7-kinazolinyl, 2-kinoksalinyl eller 5-kinoksalinyl.

En passende betydning for en halogensubstituent som kan forekomme på Q eller Ar er for eksempel fluor, klor, brom eller jod.

En passende betydning for en (1-4C)alkylsubstituent som kan forekomme på Q eller Ar er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller sek.-butyl.

En passende betydning for en (1-4C)alkoksysubstituent som kan forekomme på Q eller Ar er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller butoksy.

En passende betydning for en fluor-(1-4C)alkylsubstituent som kan forekomme på Q eller Ar, er for eksempel fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl eller pentafluoretyl.

En passende betydning for A når den er (1-6C)alkylen, er for eksempel metylen, etylen, etyliden, trimetylen, propyliden, tetrametylen eller pentametylen; når den er (3-6C)alkenylen, for eksempel 1-propenylen, 2-metylprop-l-enylen, 3-metylprop-l-enylen, 1-butenylen eller 2-butenylen; og når den er (3-6C)alkynylen, for eksempel 1-propynylen, 3-metylprop-l-ynylen, 1-butynylen eller 2-butynylen.

En passende betydning for Ar når den er fenylen, er for eksempel 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen.

Passende betydninger for substituenter som kan forekomme på Q, innbefatter for eksempel:

for (1-4C)alkylamino-

(1-4C)alkyl: metylaminometyl, 2-metyl-aminoetyl, 3-metylaminopropyl, etylamino-metyl og 2-etylaminoetyl;

for di-[(1-4C)alkyl]amino-

(1-4C)alkyl: dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, dietylaminometyl og 2-dietyl-aminoetyl;

for fenyl-(l-4C)alkyl: benzyl, fenetyl og 3-fenylpropyl.

En passende betydning for R<3> når den er (1-6C)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl.

En passende betydning for R<3> når den er (2-6C) alkenyl, er for eksempel vinyl, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl; og når den er (2-6C)alkynyl for eksempel etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl eller 2-butynyl.

Passende betydninger for den ene eller de to eller tre substituenter som kan forekomme på nevnte 5-leddede ring innbefatter for eksempel:-

for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl,

butyl, isobutyl og sek-butyl; for (1-4C)alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy,

isopropoksy og butoksy;

Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av en heterocyklisk cyklisk eter som er tilstrekkelig basisk, er et syre-addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av en heterocyklisk cyklisk eter som er tilstrekkelig surt (for eksempel en heterocyklisk cyklisk eter fremstillet ifølge oppfinnelsen som inneholder en karboksygruppe), er et alkalimetallsalt, for eksempel et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris(2-hydroksyetyl)amin.

Spesielle nye forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er for eksempel heterocykliske cykliske etere med formel I, hvor: (a) Q er 2-pyridyl eller 3-pyridyl, som eventuelt kan ha én substituent valgt fra klor, hydroksy, metyl, metoksy og trifluormetyl; og A, X, Ar, R1, R<2> og R<3> har en av de ovenfor definerte betydninger; (b) Q er 2-pyridyl eller 3-pyridyl; A er 1-propenylen eller 1-propynylen; og X er oksy; og Ar, R<1>, R<2> og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (c) Q er 2-kinolyl, 3-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl, 3-isokinolyl, 6-isokinolyl, 7-isokinolyl, 2-kinazolinyl, 6-kinazolinyl, 2-kinoksalinyl eller 6-kinoksalinyl, som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, okso, metyl, métoksy og trifluormetyl; og A, X, Ar, R<1>, R<2> og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (d) Q er 3-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl, 3-3-isokinolyl, 2-kinazolinyl, 6-kinazolinyl eller 6-kinoksalinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, okso, metyl, etyl, propyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl; og A, X, Ar, R<1>, R2 og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (e) Q er l,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yl, 1,2-dihydro-2-okso-kinolin-6-yl, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yl, 3,4-dihydro-4-oksokinazolin-6-yl, som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, metyl, metoksy og trifluormetyl; og A, X, Ar, R<1>, R<2> og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (f) Q er l,2-dihydro-2-oksdkinolin-3-yl, 1,2-dihydro-2-okso-kinolin-5-yl, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yl eller 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yl, som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, metyl, etyl, propyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl; og A, X, Ar, R<1>, R<2> og R3 har en av de tidligere definerte betydninger; (g) Q er 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yl, 1,2-dihydro-2-okso-kinolin-5-yl, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yl eller 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yl, som har en 1-substituent valgt fra metyl, etyl, propyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl, og som eventuelt kan ha en substituent valgt fra fluor, klor og trifluormetyl; og A, X, Ar, R<1>, R<2> og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (h) A er metylen, etylen, trimetylen, 1-propenylen, 2-metylprop-l-enylen eller 1-propynylen og Q, X, Ar, R<1>, R<2> og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (i) A er metylen, 1-propenylen eller 1-propynylen; og Q, X, Ar, R<1>, R2 og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (j) X er oksy og Q, A, Ar, R<1>, R<2> og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger; (k) Ar er" 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen som eventuelt kan ha en substituent valgt fra fluor, klor, hydroksy, amino, metyl, metoksy, trifluormetyl, acetamido, cyanometoksy og ka rbamoy Imet oksy; og Q, A, X, R<1>, R<2> og R3 har en av de tidligere definerte betydninger; (1) Ar er 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, amino, metoksy og trifluormetyl; og Q, A, X, R<1>, R<2> og R3 har .en av de tidligere definerte betydninger; (m) Ar er 3,5-pyridylen; og Q, A, X, R<1>, R2 og R3 har en av de tidligere definerte betydninger;

(n) R<1> og R2 sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3->, som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A<2> og A<3> hver er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én eller to substituenter valgt fra hydroksy,

metyl, metoksy og etoksy; og R<3> er metyl eller etyl; og Q, A og Ar har en av de tidligere definerte betydninger;

(o) R<1> og R2 sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<z->A<3-> som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 eller 6 ringatomer, hvor A<2> er metylen, A<3> er metylen eller etylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isdbutyl og sek-butyl, og R<3> er metyl eller etyl; og Q, A og Ar har en av de tidligere definerte betydninger;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En spesiell forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjøres av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I, hvor Q er pyridyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, okso, metyl, etyl, propyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl r

hvor A er metylen, 1-propenylen eller 1-propynylen;

hvor X er oksy;

hvor Ar er 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, amino, metoksy og trifluormetyl, eller

Ar er 3,5-pyridylen;

hvor R<1> og R2 sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A3- som sammen med det oksygenatom som A2 er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A<2> er metylen, A<3> er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og sek-butyl, og R<3> er metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen spesiell forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjøres av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I, hvor Q er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 3-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl eller 6-kinoksalinyl, som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra hydroksy, okso, metyl, etyl, propyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl;

hvor A er metylen, 1-propenylen eller 1-propynylen;

hvor X er oksy;

hvor Ar er 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, amino, metoksy og trifluormetyl, eller Ar er 3,5-pyridylen;

hvor R<1> og R2 sammen danner en gruppe med formel -A<2>"X<2->A3- som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A3 er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A<2> er metylen, A3 er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og sek-butyl, og R<3> er metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En foretrukket forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjøres av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I hvor Q er 2-pyridyl, 1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-yl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, l,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yl, 3-isokinolyl eller 6-kinoksalinyl;

A er metylen eller 1-propynylen;

Ar er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen; og

hvor R<1> og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3-> som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A3 er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor hver av A<2> og A3 er metylen, X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én eller to metylsubstituenter, og R3 er etyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjøres av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I hvor Q er 1,2-dihydro-2-oksokinolin-5-yl, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yl eller 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yl, som har en 1-substituent valgt fra metyl, etyl og 2-fluoretyl ;

hvor A er metylen;

hvor X er oksy;

hvor Ar er 1,3-fenylen som eventuelt kan ha en fluor-substituent;

hvor R<1> og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A3- som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A2 er metylen, A<3> er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én eller to substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl og isopropyl, og R<3> er metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Spesielt foretrukne spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen innbefatter for eksempel de følgende heterocykliske cykliske etere med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav: 4-etyl-2,2-dimetyl-4-[3-(3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-yloksy)-fenyl]1,3-dioksolan,

4-etyl-4-[5-fluor-3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-oksokinolin-6-ylmetoksy)fenyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan,

2,4-dietyl-4-[5-fluor-3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-oksokinolin-6-ylmetoksy)~fenyl] -1, 3-dioksolan.

En forbindelse fremstillet med formel I, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles etter kjente metoder for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er som angitt nedenfor hvor, om intet annet er angitt, Q, A, X, Ar og R<3> har en av de tidligere definerte betydninger.

Alkylering, i nærvær av et egnet reagens, av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel Q-A-Z, hvor Z er en utskiftbar gruppe; idet det forutsettes, når det forekommer en amino-, alkylamino- eller hydroksy-gruppe i Q, Ar, X eller R<3>, at eventuelle amino- eller alkylamino-grupper er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe og eventuelle hydroksygrupper kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, eller alternativt, eventuelle hydroksygrupper kan være ubeskyttet;

hvorpå eventuelle uønskede beskyttelsesgrupper i Q, Ar, X eller R<3> fjernes gjennom konvensjonelle metoder.

En passende utskiftbar gruppe Z, er for eksempel en halogen-, sulfonyloksy- eller hydroksygruppe, for eksempel en klor-, brom-, jod-, metansulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksygruppe.

Et egnet reagens for alkyleringsreaksjonen når Z er en halogen- eller sulfonyloksygruppe, er for eksempel en passende base, for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydroksyd eller -hydrid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid. Alkyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, aceton, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur innen området, for eksempel -10 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.

Et egnet reagens for alkyleringsreaksjonen når Z er en hydroksygruppe, er for eksempel det reagens som oppnås når en forbindelse med formel Q-A-OH omsettes med et di-(1-4C)alkyl-azodikarboksylat i nærvær av et triarylfosfin, for eksempel med dietylazodikarboksylat i nærvær av trifenylfosfin. Alkyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et passende inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel aceton, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur innen området, for eksempel 10 til 80°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.

En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkyl-aminogruppe, er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en (1-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl), en (1-4C)alkoksy-karbonylgruppe (spesielt metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl), en arylmetoksykarbonylgruppe (spesielt benzyloksykarbonyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Betingelsene for fjerning (avblokkering) av de ovennevnte beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe, så som en alkanoyl-, alkoksykarbonyl- eller en aroylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrolyse med en passende base, så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en t-butoksykarbonylgruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en arylmetoksykarbonylgruppe, så som en benzyloksykarbonylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-kull.

En passende beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe, er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en (1-4C)alkanoyl-gruppe (spesielt acetyl), en aroylgruppe (spesielt benzoyl) eller en arylmetylgruppe (spesielt benzyl). Avblokkerings-betingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan, for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrolyse med en passende base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium-eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium-på-kull.

Utgangsmaterialene med formel II kan oppnås etter vanlige organisk/kjemiske standardmetoder. Fremstillingen av eksempler på slike utgangsmaterialer er beskrevet i de etterfølgende eksempler som kun er angitt som illustrasjon. Andre nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås etter fremgangsmåter analoge med de beskrevne eller ved modifikasjon av disse. Således kan for eksempel utgangsmaterialene med formel II oppnås ved avblokkering av en beskyttet heterocyklisk cyklisk eter med formel III hvor R4 er en beskyttende gruppe og X, Ar, A<2>, X<2>, A3 og R3 har en av de tidligere definerte betydninger.

En passende beskyttelsesgruppe R<*> er for eksempel en arylmetylgruppe (spesielt benzyl), en tri(1-4C)alkylsilyl-gruppe (spesielt trimetylsilyl) eiler t-butyldimetylsilyl), en aryldi(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt dimetylfenylsilyl), en (1-4C)alkylgruppe (spesielt metyl), en (1-4C)alkoksymetyl-gruppe (spesielt metoksymetyl) eller en tetrahydropyranyl-gruppe (spesielt tetrahydropyran-2-yl). Avblokkerings-betingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en arylmetylgruppe, så som en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-kull. Alternativt kan en trialkylsilyl- eller en aryldialkylsilylgruppe, så som en t-butyldimetylsilyl- eller en dimetylfenylsilylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovel-, fosfor-eller trifluoreddiksyre, eller med et alkalimetall- eller ammoniumfluorid så som natriumfluorid eller, fortrinnsvis, tetrabutylammoniumfluorid. Alternativt kan en alkylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med et alkalimetall -(1-4C)alkylsulfid, så som natriumtioetoksyd eller for eksempel, ved behandling med et alkalimetalldiarylfosfid, så som litiumdifenylfosfid, eller for eksempel, ved behandling med et bor- eller aluminiumtrihalogenid, så som bortribromid. Alternativt kan en (1-4C)alkoksymetylgruppe eller tetrahydro-pyranylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en passende syre, så som saltsyre eller trifluoreddiksyre.

Den beskyttende gruppe R<*> kan for eksempel være en tri-(1-4C)alkylsilylgruppe som kan fjernes mens den beskyttende gruppe for en hvilken som helst amino-, alkylamino-, karboksy-eller hydroksygruppe i Ar, X<2> eller R<3> bibeholdes.

Det beskyttede utgangsmaterialet med formel III kan oppnås etter organisk/kjemiske standardmetoder, som vist i de etterfølgende eksempler. Således kan for eksempel en alkohol med formel R<4->X-Ar-CH(OH)-R<3>, hvor RA er en beskyttende gruppe som tidligere definert, oppnås ved omsetning av et aldehyd med formel R^-X-Ar-CHO med en metallorganisk forbindelse med formel R<3->M eller R<3->M-Z, hvor R3 har den tidligere definerte betydning, M er en metallgruppe, for eksempel litium, magnesium eller sink, og Z er en halogengruppe, for eksempel klor, brom eller jod, og forutsatt at eventuelle amino-, imino-, alkylamino- eller hydroksygrupper i Ar eller R3 er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe. Reaksjonen kan foretas for eksempel i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som en eter (for eksempel tetrahydrofuran, t-butylmetyleter eller dietyleter) ved en temperatur i området for eksempel -100 til 50°C (spesielt -80 til 30°C).

Den sekundære alkohol med formel R<4->X-Ar-CH(OH)-R<3> kan oksyderes for å gi et keton med formel R<*->X-Ar-CO-R<3>. Et særlig egnet oksydasjonsmiddel er for eksempel ethvert middel som er kjent for oksydasjon av en sekundær alkohol til et keton, for eksempel mangandioksyd, kromtrioksyd-pyridinkompleks, 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (heretter omtalt som DDQ), en blanding av dimetylsulfoksyd, oksalylklorid og trietylamin, en blanding av eddiksyreanhydrid og dimetylsulfoksyd eller en blanding av dimetylsulfoksyd og et dialkylkarbodiimid, for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid.

En tertiær alkohol med formel IV hvor R<4> har de tidligere definerte betydninger, kan oppnås ved omsetning av ketonet RA-X-Ar-CO-R3 med en metallorganisk forbindelse med formel R<7->X<2->A<3->M-Z, hvor M er en metallgruppe, for eksempel magnesium, Z er en halogengruppe, for eksempel klor, brom eller jod, og R<7> er en passende beskyttende gruppe som definert nedenfor, forutsatt at eventuelle amino-, alkylamino- eller hydroksygrupper i Ar eller R3 er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe. Reaksjonen kan foretas i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som en eter (for eksempel tetrahydrofuran, t-butylmetyleter eller dietyleter) ved en temperatur for eksempel i området -30 til 100°C (spesielt fra romtemperatur til 80°C) .

Når R<7> er en passende beskyttelsegruppe for en amino-eller hydroksygruppe, har den en av de tidligere definerte betydninger. Når R<7> er en passende beskyttelsegruppe for en merkaptogruppe, er den for eksempel en acylgruppe, for eksempel en (1-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). En acylgruppe så som en alkanoyl- eller aroylgruppe, kan fjernes for eksempel ved hydrolyse med en passende base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd.

Den tertiære alkohol med formel IV kan oppnås fra aldehydet med formel R<4->X-Ar-CH0 ved reversering av innførings-rekkefølgen av gruppene R3 og R<7->X<2->A<3->. Aldehydet med formel R<*->X-Ar-CH0 kan således først behandles med den metallorganiske forbindelse med formel R<7->X<2->A<3->M-Z, og det således oppnådde produkt kan oksyderes ved bruk av et passende oksydasjonsmiddel som beskrevet ovenfor, hvorpå det resulterende keton kan behandles med den metallorganiske forbindelse R<3->M eller R<3->M-Z for å gi forbindelsen med formel IV, og under forutsetning av at eventuelle amino- alkylamino- eller hydroksygrupper i Ar eller R<3> er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe.

Det cykliske eterderivat med formel III, hvor R* har de tidligere definerte betydninger, kan oppnås fra den tertiære alkohol med formel IV ved fjerning av den beskyttende gruppe R<7>, mens den beskyttende gruppe R* og den beskyttende gruppe for eventuelle amino-, alkylamino- eller hydroksygrupper i Ar eller R3 bibeholdes. Deretter foretas cyklisering i nærvær av en passende base av den således oppnådde forbindelse med formel V ved omsetning med en forbindelse med formel Z-A<2->Z, hvor Z er en passende utskiftbar gruppe som definert tidligere, eller cyklisering i nærvær av en passende syre, for eksempel saltsyre, svovel- fosfor-, trifluoreddik- eller p-toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, så som et bortri-halogenid, for eksempel bortrifluorid, av den således oppnådde forbindelse med formel V, ved omsetning med et passende aldehyd, for eksempel formaldehyd eller acetaldehyd, eller med et passende keton, for eksempel aceton, eller med korresponderende hemiacetal- eller acetalderivater derav.

Alternativt kan det tertiære alkohol-utgangsmaterialet med formel IV oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel RA-X-Ar-Z, , hvor R<*> og Ar har de tidligere definerte betydninger og Z er en halogengruppe som definert tidligere og under forutsetning av at eventuelle amino-, alkylamino- eller hydroksygrupper i Ar er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, med en metallorganisk forbindelse med formel R<5->M, hvor R<5> er en (1-6C) alkylgruppe så som butyl og M er en metallgruppe, for eksempel litium, for å gi en metallorganisk forbindelse med formel R<4->X-Ar-M, eller med et metall så som magnesium for å gi en metallorganisk forbindelse med formel RA-X-Ar-M-Z;

hvoretter hver av disse metallorganiske forbindelsene kan omsettes med et keton med formel R<7->X<2->A<3->CO-R<3>, hvor R<7>, X2, A<3 >og R<3> har de tidligere definerte betydninger, og under forutsetning av at eventuelle hydroksygrupper i R<3> er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe.

Alternativt kan det tidligere beskrevne keton med formel R4-X-Ar-CO-R3 oppnås ved omsetning av nitrilet med formel R<4->X-Ar-CN, med en metallorganisk forbindelse med formel R<3->M eller R<3->M-Z ved bruk av de betingelser som tidligere er definert for den korresponderende omsetning av aldehydet med formel RA-X-Ar-CHO.

Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av en ny forbindelse med formel I, kan det for eksempel oppnås ved omsetning av forbindelsen med en passende syre eller base ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte. Når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan den oppnås ved å gjennomføre en av de ovennevnte fremgangsmåter under bruk av et optisk aktivt utgangsmateriale, som illustrert i de etterfølgende eksempler, eller ved spaltning av en racemisk form av forbindelsen ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte.

Mange av de her beskrevne mellomproduktene er nye.

Som tidligere angitt er de heterocykliske cykliske etere med formel I hemmere av enzymet 5-LO. Virkningene av denne hemming kan demonstreres ved å benytte én eller flere av de nedenfor beskrevne standardmetoder: a) Et in vitro spektrofotometrisk system for enzym-bestemmelse, som registrerer de hemmende egenskaper av en testforbindelse i et cellefritt system ved bruk av 5-LO isolert fra nøytrofile granulocytter fra marsvin, som beskrevet av D. Aharony & R.L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261 (25), 11512-11519). Denne undersøkelse gir et mål for de spesifikke hemmende egenskaper overfor oppløselig 5-LO i et ekstracellulært miljø. b) Et in vitro-system som innbefatter inkubering av en testforbindelse med heparinisert humanblod, før behandling med kalsium-ionoforen A23187, og deretter indirekte måle de hemmende virkninger på 5-LO ved å bestemme mengden av LTB4 under bruk av spesifikk radioimmunoassay som beskrevet av Carey & Forder (F. Carey & R.A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) som innebærer bruk av et protein-LTBA-konjugat oppnådd ved bruk av fremgangsmåten i henhold til Young et al. (Prostaglandins, 1983, 26 (4), 605-613). Virkningene av en testforbindelse på enzymet cyklooksygenase (som er involvert ved den alternative metabolismen av arakidonsyre og forer til prostaglandiner, tromboksaner og beslektede metabolitter) kan samtidig måles ved å benytte spesifikk radioimmunoassay for tromboksan B2 (TxB2) beskrevet av Carey & Forder (se ovenfor). Undersøkelsen gir en indikasjon på virkningene av en testforbindelse overfor 5-LO og overfor cyklooksygenase i nærvær av blodlegemer og proteiner. Det gjør det mulig å bestemme selektiviteten av den hemmende virkning på 5-LO eller cyklooksygenase . c) Et ex vivo-forsøkssystem, som er en variant av test (b), som innebærer administrasjon av en testforbindelse (vanligvis oralt i form av den suspensjon som dannes når en oppløsning av testforbindelsen i dimetylsulfoksyd tilsettes til karboksymetylcellulose), blodprøve, heparinisering, irritament med A23187 og radioimmunoassay av LTB4 og TxB2. Denne test gir en indikasjon på biotilgjengeligheten av en testforbindelse som hemmer av 5-LO eller cyklooksygenase. d) Et in vitro-system som innebærer måling av de hemmende egenskaper av en testforbindelse overfor frigjøring av LTCA og PGE2 indusert av zymosan på residente peritoneale makrofager i mus, ved å benytte fremgangsmåten til Humes (J.L. Humes et al. Biochém. Pharmacol. 1983, 32, 2319-2322) og konvensjonelle radioimmunoassay-systemer for å måle LTC4 og PGE2. Denne test gir en indikasjon på hemmende virkninger overfor 5-LO og cyklooksygenase i et ikke-proteinholdig system. e) Et in vivo-system som innebærer måling av virkningene av en testforbindelse på hemmingen av den inflammatoriske respons av arakidonsyre på kaninhud, ifølge modell utviklet av D. Aked et al., (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89., 431-438). Denne test utgjor en in vivo modell for 5-LO-hemmere administrert lokalt eller oralt.

f) Et in vivo-system som innebærer måling av virkningene av en testforbindelse gitt oralt eller intrave-nøst, ved en leukotrien-avhengig bronkokonstriksjon indusert ved et antigen-irritament i marsvin, som på forhånd var gitt

en dose av et antihistamin (mepyramin) , en /J-adrenerg blokker (propranolol) og en cyklooksygenase-hemmer (indomethacin), ved å benytte fremgangsmåten til W.H. Anderson et al., (British J. Pharmacology, 1983, 78 (1), 67-574). Undersøkelsen utgjør en ytterligere in vivo-test for å påvise 5-LO-hemmere.

Selv om de farmakologiske egenskapene ved forbindelsene med formel I varierer som forventet med strukturelle foran-dringer, har forbindelser med formel I generelt 5-LO-hemmende virkninger i følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av testene (a)-(f): Test a): -IC50 i området, f.eks. 0,01-30 mikromolar;

Test b) : IC50 (LTBJ i området, f.eks. 0,01-

40 mikromolar;

IC50 (TxB2) i området, f.eks. 40-200 mikromolar;

Test c) : oral ED50 (LTBJ i området, f .eks. 1-200 mg/kg;

Test d): IC50 (LTCJ i området, f.eks. 0,001-1 mikromolar;

IC50 (PGE2) i området, f.eks. 20-1000 mikromolar;

Test e): hemming av inflammasjon i området, f.eks. 0,3-

100 jzg intradermalt;

Test f): ED50 i området, f.eks. 0,5-10 mg/kg i.v.

Det forekom ingen åpenbar toksisitet eller andre ugunstige virkninger under undersøkelsene c), e) og/eller f) når forbindelser med formel I ble gitt i doser som tilsvarte flere ganger deres minimalt hemmende dose eller konsentrasjon.

Eksempelvis har forbindelsen 4-etyl-2,2-dimetyl-4-[3-(3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-yloksy)fenyl]1,3-dioksolan en IC50 på 0,8 mikromolar overfor LTB4 og >40 mikromolar overfor TxB2 i test b), og forbindelsen 4-etyl-4-[5-fluor-3-(1,2-dihydro-l-mety1-2-oksokinolin-6-ylmetoksy)fenyl]-2,2-dimety1-1,3-dioksolan en IC50 på 0,08 mikromolar overfor LTB4 i test b) . Generelt har de forbindelser med formel I som er særlig foretrukket, en IC50 på <1 mikromolar overfor LTB4 og på

>40 mikromolar overfor TxB2 i test b), samt en oral ED50 på

<100 mg/kg overfor LTBA i test c) .

Disse forbindelsene er eksempler på heterocykliske cykliske etere fremstillet i henhold til oppfinnelsen, som i motsetning til cyklooksygenase, oppviser selektivt hemmende egenskaper overfor 5-LO og som derfor kan forventes å ha bedre terapeutiske egenskaper, for eksempel færre eller ingen av de gastrointestinale bivirkninger som ofte er forbundet med cyklooksygenase-hemmere som indometacin.

Gjennom foreliggende oppfinnelse kan det tilveiebringes farmasøytiske preparater som omfatter heterocykliske cykliske etere med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-eller bæremiddel.

Preparatet kan være i en form egnet for oral anvendelse, for eksempel en tablett, kapsel, vann- eller oljebasert oppløsning, suspensjon eller emulsjon; for lokal anvendelse, for eksempel en krem, salve, gel eller vann- eller oljebasert oppløsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, for eksempel snus, nesespray eller nesedråper; for vaginal eller rektal anvendelse, for eksempel et suppositorium; for inhalasjonsadministrasjon, for eksempel som en findelt pulver-eller flytende aerosol; for sublingval eller bukkal anvendelse, for eksempel en tablett eller kapsel; eller for parenteral anvendelse (innbefattet intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller som infusjon), for eksempel en steril vann- eller oljebasert oppløsning eller suspensjon. Generelt kan de ovenfor omtalte preparater fremstilles på konvensjonell måte ved bruk av konvensjonelle hjelpestoffer.

Den mengde av virkestoff (det vil si en heterocyklisk cyklisk eter med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) som kombineres med én eller flere hjelpestoffer for å fremstille en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis variere med pasienten og den spesielle administrasjonsmåte. For eksempel vil en formulering beregnet for oral human administrasjon i alminnelighet inneholde fra 0,5 mg til 2 g virkestoff, som er tilberedt med en passende og hensiktsmessig mengde av hjelpestoffer som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av vekten av hele preparatet. Enhetsdoseformene vil i alminnelighet inneholde fra ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.

Sykdommer eller medisinske tilstander som helt eller delvis medieres av én eller flere leukotriener, kan behandles ved å gi pasienten en effektiv mengde av et virkestoff i henhold til den angitte definisjon.

Den terapeutiske eller profylaktiske dosering av en eter med formel I, vil naturligvis avhenge av lidelsens natur og grad, pasientens alder og kjønn og av administrasjonsmåte. Som nevnt ovenfor, er heterocykliske cykliske etere med formel I egnet ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander som helt eller delvis skyldes virkningene av metabolitter av arakidonsyre som oppstår ved den lineære (5-LO-katalyserte) nedbrytning og spesielt av leukotrienene, hvor produksjonen medieres av 5-LO. Slike tilstander innbefatter som nevnt astmatiske tilstander, allergiske reaksjoner, allergisk rhinitt, allergiske sjokk, psoriasis, atopisk dermatitt, kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser av inflammatorisk natur, artritiske og inflammatoriske leddsykdommer, samt inflammatoriske tarmsykdommer.

Ved bruk av en forbindelse med formel I for terapeutiske eller profylaktiske formål, vil den i alminnelighet bli administrert som en daglig dosering av f.eks. 0,5 mg til 7 5 mg per kg legemsvekt, eventuelt i avdelte doser. Generelt vil det bli gitt lavere doser når det benyttes en parenteral administrasjonsmåte. Ved intravenøs administrasjon vil det således for eksempel bli benyttet en dose i området 0,5 mg til 30 mg per kg legemsvekt. Tilsvarende vil det ved inhalasjon bli benyttet en dose på f.eks. 0,5 mg til 25 mg per kg legemsvekt.

Selv om forbindelsene I primært har verdi som terapeutiske midler for varmblodige dyr (innbefattet mennesket), er de også anvendelige når det er behov for å hemme enzymet 5-LO. De er således anvendelige som farmakologiske standarder ved utvikling av nye biologiske undersøkelsesmetoder og ved leting etter nye farmakologiske midler.

Som følge av deres virkninger på leukotrien-produksjonen, har forbindelser med formel I visse cellebeskyttende virkninger. For eksempel kan de benyttes for å redusere eller undertrykke enkelte av de uheldige gastrointestinale virkningene av cyklooksygenase-hemmende ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAIA), så som indometacin, acetyl-salicylsyre, ibuprofen, sulindac, tolmetin og piroxicam. Samtidig administrasjon av en 5-LO-hemmer med formel I sammen med et NSAIA-middel, kan dessuten redusere, den mengde av sistnevnte middel som trengs for å gi en terapeutisk effekt, og således redusere sannsynligheten for uheldige bivirkninger. Det kan fremstilles farmasøytiske preparater som utgjøres av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, i blanding med et cyklooksygenase-hemmende ikke-steroid antiinflammatorisk middel (som nevnt ovenfor) og et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

De cellebeskyttende virkningene av forbindelsene I kan eksempelvis demonstreres i en standard laboratoriemodell som bestemmer beskyttelse mot indometacin-induserte eller etanol-induserte ulcerasjoner i den gastrointestinale trakt hos rotter.

Preparatene kan dessuten inneholde ett eller flere terapeutiske eller profylaktiske midler som har betydning for den sykdom som er under behandling. For eksempel kan en kjent blodplateaggregasjonshemmer, et hypolipidemisk middel, et antihypertensivt middel, en /?-adrenerg blokker eller et vaso-dilaterende middel, forekomme i et farmasøytisk preparat for behandling av hjerte- eller karsykdommer. Tilsvarende, kan eksempelvis et antihistamin, steroid (så som beclometason-dipropionat), natrium-kromoglykat, fosfodiesterase-hemmere eller et /3-adrenergt stimulerende middel, også inngå i et farmasøytisk preparat for bruk ved behandling av lunge-lidelser.

Forbindelsene med formel I kan også benyttes i kombina-sjon med leukotrienantagonister, f.eks. av den type som er omtalt i Europeisk patent 179619, 199543, 220066, 227241, 242167, 290145, 337765, 337766, 337767, som herved inkorporeres i foreliggende beskrivelse.

I de etterfølgende illustrerende eksempler er, om intet annet er angitt: (i) inndampninger foretatt ved rotasjonsinndampning i vakuum og-opparbeidninger utført etter frafiltrering av gjen-værende faststoff; (ii) behandlinger foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-20°C, og under en atmosfære av en inert gass, så som argon; (iii) kolonnekromatografi (flash chrornatography) og væskekromatografi under middels trykk (MPLC) foretatt på Merck Kieselgel silica (Art. 9385) fra E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland; (iv) utbytter angitt kun for illustrasjon, og utgjør ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) sluttproduktene med formel I har gitt tilfreds-stillende elementanalyser, og deres struktur er bekreftet ved NKR og massespektroskopi; (vi) mellomproduktene er i alminnelighet ikke fullstendig karakterisert, og renheten ble fastslått ved tynnskiktkromato-grafi, infrarødt (IR) eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved bruk av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt-apparat eller et oljebad-apparat; smeltepunktene for sluttproduktene med formel I ble bestemt etter omkrystallisasjon fra et konven-sjonelt organisk oppløsningsmiddel, så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, hver for seg, eller i blanding; og (viii) den spesifikke dreining [a]<11>, av planpolarisert lys ble bestemt ved bruk av natrium D-linjen (5890 Ångstrøm) ved 20°C, og i alminnelighet ved bruk av prøvekonsentrasjoner på ca. 1 g/100 ml oppløsningsmiddel.

Eksempel 1

En blanding av 3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-ylbromid-hydro-bromid (0,8 g), 2,2-dimetyl-4-etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l,3-dioksolan (0,58 g), kaliumkarbonat (0,77 g) og dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket

(MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 1:1 (volumdeler) blanding av toluen og-etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd 2,2-dimetyl-4-etyl-4-[3-(3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-yloksy)fenyl]-1,3-dioksolan (0,55 g, 62%), smp. 28-29°C.

3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-ylbromid-hydrobromid, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-2-propynylalkohol (35 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 2-brompyridin (23,7 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (1,54 g), trietylamin (21 ml), kobber-(I)jodid (1,5 g) og acetonitril (150 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter oppvarmet til 60°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt over i vann (200 ml) og nøytralisert ved tilsetning av fortynnet

saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 500 ml) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (500 ml), tørket (MgSOJ og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med en 1:1 (volumdeler) blanding av metylenklorid og etylacetat for å gi 3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-ylalkohol (14 g, 70%), smp. 78-80°C (omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat).

En oppløsning av brom (3,1 ml) i metylenklorid (3 ml) ble tilsatt til en blanding av trifenylfosfin (10,1 g) og metylenklorid (72 ml) som var avkjølt til -8°C i et salt-holdig is-bad. En oppløsning av den ovenfor oppnådde alkohol (4,8 g) i metylenklorid (36 ml) ble tilsatt, hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter og avkjølt til ca. -10°C. Blandingen ble filtrert for å gi 3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-ylbromid-hydro-bromid (5,8 g, 58%), smp. 112-114°C, som ble benyttet uten videre rensing.

2,2-dimetyl-4-etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-1,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

En oppløsning av 3-benzyloksypropiofenon (7,2 g; J. Med. Chem., 1973, 16, 797) i tetrahydrofuran (30 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av isopropoksydimetylsilylmetyl-magnesiumklorid [fremstillet som beskrevet i J. Org. Chem., 1983, 48, 2120 fra klormetylisopropoksydimetylsilan (10 g) og magnesiumpulver (1,46 g) i tetrahydrofuran (15 ml)]. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket med en mettet -vandig oppløsning av ammoniumklorid og deretter med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S0J og inndampet for å gi 1-isopropoksydimetylsilyl-2-[3-benzyloksyfenyl]butan-2-ol som en gul olje.

En blanding av det således oppnådde produkt, natrium-bikarbonat (2,52 g), hydrogenperoksyd (27 ml, 30% vekt/volum i vann), metanol (75 ml) og tetrahydrofuran (45 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Blandingen ble inndampet for å fjerne de organiske oppløsningsmidlene og residuet ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket (MgSOJ og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved først å benytte metylenklorid og deretter tiltagende polare blandinger av metylenklorid og aceton, opp til en 9:1 (volumdeler) blanding, som eluent. Det ble således oppnådd 2-(3-benzyloksyfenyl)butan-l,2-diol (3,4 g, 42%), smp. 74-75°C.

En blanding av det således oppnådde produkt (3,4 g), konsentrert svovelsyre (2 dråper) og aceton (90 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 9:1 (volumdeler) blanding av metylenklorid og dietyleter som eluent. Det ble således oppnådd 4-(3-benzyloksyfenyl)-2, 2-dimetyl-4-etyl-l,3-dioksolan (3,3 g, 89%), smp. 51-53°C.

En oppløsning av det således oppnådde produkt i etanol (50 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10% palladium-på-kull-katalysator og under et gasstrykk på 2,1 kg/cm<2>. Det beregnede volum hydrogen ble konsumert i løpet av 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av metylenklorid som eluent. Det ble således oppnådd 2,2-dimetyl-4-etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-1,3-dioksolan (1,7 g, 70%) som en farveløs olje.

Eksempel 2

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ble det passende alkylbromid omsatt med den passende fenol. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble derved oppnådd:

Anmerkninger

a. Det oppnådde produkt var (4RS,5RS)-isomeren eller treo-isomeren, dvs. 4- og 5-metylgruppene befant seg i cis-stilling til hverandre.

6-brommetyl-l,2-dihydro-l-metylkinolin-2-on, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

En blanding av l,2-dihydro-l,6-dimetylkinolin-2-on (4,4 g; Heiv. Chim. Acta, 1970, 53, 1903), N-bromsuccinimid (4,53 g), azobisisobutyronitril (0,01 g) og karbontetraklorid (75 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og belyst med lys fra en 275 watt lampe. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 2:1 (volumdeler) blanding av toluen og etylacetat som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble således oppnådd som et faststoff (4,8 g, 75%), smp. 107-108°C.

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 3,7 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,7-7,5 (d, 1H), 7,25-7,65 (m, 4H) .

(4RS,5RS)-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl-2,2,4,5-tetrametyl-1,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

En blanding av benzylalkohol (10 g), natriumhydrid (4,44 g av en 50 vekt% dispersjon i mineralolje) og dimetylacetamid (180 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå 1-brom-3,5-difluorbenzen (10,65 ml) ble tilsatt og den eksoterme reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Blandingen ble inndampet og det organiske lag fraskilt, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 20:1 (volumdeler) blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd benzyl-3-brom-5-fluorfenyleter (19,5 g, 75%) i form av en væske.

En oppløsning av 3-tert-butyldimetylsilyloksybutan-2-on (5,56 g; fremstillet ved å omsette 3-hydroksybutan-2-on med tert-butyldimetylsilylklorid i dietyleter og benytte imidazol som en passende base) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-benzyloksy-5-fluorfenylmagnesiumbromid [fremstillet ved å varme opp en blanding av benzyl 3-brom-5-fluorfenyleter (6,7 g), magnesiumpulver (0,58 g) og tetrahydrofuran (50 ml) til 40°C i 1 time] i tetrahydrofuran (50 ml), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet .fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 3:2 (volumdeler) blanding av petroleter (kp. 40-60°C) og metylenklorid som eluent. Det ble derved oppnådd en erytro-isomer, (2RS,3SR)-2-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)-3-(tert-butyldimetylsilyloksybutan-2-ol (3,8 g, 41%) som en olje; og en treo-isomer, den korresponderende (2RS,3RS)-isomer (1,73 g, 18%) som en olje.

Etter passende gjentagelse av oyennevnte reaksjoner, ble en blanding av den således oppnådde treo-isomer (2,15 g), tetrabutylammoniumfluorid (IM oppløsning i tetrahydrofuran, 8,2 ml)

og tetrahydrofuran (20 ml) omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av~en 7:3 (volumdeler) blanding av metylenklorid og dietyleter som eluent. Det ble således oppnådd (2RS,3RS)-2-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)butan-2,3-diol (1,43 g, 90%) som en olje.

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i de siste to avsnitt

i den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble det således oppnådde produkt omsatt med aceton for å gi et dioksolan som ble hydrogenolysert for å gi det nødvendige utgangsmateriale (0,95 g, 74%) som en olje.

b. 4-etyl-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

Fremgangsmåten beskrevet i det 3. siste avsnitt av den del av Anmerkning a. ovenfor som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble gjentatt bortsett fra at 1-trimetylsilyloksy-butan-2-on (fremstillet ved å omsette l-hydroksybutan-2-on med trimetylsilylklorid i dietyleter og benytte trietylamin som passende base) ble benyttet i stedet for 3-tert-butyldimetyl-silyloksybutan-2-on. Det således oppnådde produkt ble behandlet med tetrabutylammoniumfluorid etter fremgangsmåten beskrevet i Anmerkning a. ovenfor. Det ble således oppnådd 2-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)butan-l,2-diol i 46% totalutbytte som en olje.

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i de to siste avsnitt av den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble det således oppnådde produkt omsatt med aceton for å gi et dioksolan og dette produktet ble hydrogenolysert for å gi det nødvendige utgangsmateriale i 85% utbytte, som en olje.

c. 6-brommetyl-l,2-dihydro-l-etylkinolin-2-on, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

En oppløsning av cinnamoylklorid (33,3 g) i metylenklorid (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 4-metylanilin (21,4 g), pyridin (16,2 ml) og metylenklorid (500 ml) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 20 minutter og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble vasket suksessivt med vann, IN vandig saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske oppløsningen ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi N-(4-tolyl)cinnamid (46 g, 97%) som et faststoff.

NMR-spektrum (CDC13), delta-verdier) 2,32 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,11-7,52 (m, 10H), 7,73 (d, 1H).

En blanding av en porsjon (5,4 g) av det således oppnådde produkt og aluminiumklorid (16,2 g) ble kraftig oppvarmet inntil det ble dannet en brun viskøs væske. Blandingen ble deretter oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, hvorpå det resulterende faststoff ble vasket med 2N vandig saltsyreoppløsning og med vann. Faststoffet ble tørket og utgnidd i etylacetat. Det ble således oppnådd 1,2-dihydro-6-metylkinolin-2-on (3,4 g) som et faststoff. NMR-spektrum (CDC13, CD3S0CD3) 2,33 (s, 3H), 6,44 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (dobbeltdubletter, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 11,6 (bred s, 1H).

l,2-dihydro-6-metylkinolin-2-on (1,0 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (55 vekt% dispersjon i mineralolje, 0,275 g) i dimetylformamid (50 ml) som var avkjølt til 5°C, hvorpå blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 45

minutter. Etyljodid (0,62 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 2:1 (volumdeler) blanding av toluen og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd 1,2-dihydro-l-etyl-6-metylkinolin-2-on (0,6 g, 51%) som en olje.

En blanding av det således oppnådde produkt, N-bromsuccinimid (0,57 g), azobisisobutyronitril (0,01 g) og karbontetraklorid (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og belyst med lys fra en 275 watt lampe. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i ved bruk av en 2:1 (volumdeler) blanding av toluen og etylacetat som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble således oppnådd som en olje (0,36 g, 42%).

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier), 1,38 (t, 3H), 4,35 (g,

2H), 4,57 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, 3H). d. Produktet ble oppnådd som en blanding av diastereoisomerer i et forhold på 4:1. Produktet oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDC13, delta-verdier) 0,82 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,6 og 2,05 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,0 (g, 2H), 5,2 og 5,9 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,5-7,5 (m, 8H) .

2,4-dietyl-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-1,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i de siste to avsnitt av den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 2-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)butan-l,2-diol (1,02 g) omsatt med propionaldehyd (6 ml) i nærvær av konsentrert svovelsyre (1 dråpe) for å gi 4-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)-2,4-dietyl-l,3-dioksolan som en olje og som en blanding av diastereoisomerer, og dette produktet ble hydrogenolysert for å gi det nødvendige utgangsmateriale som en olje (0,5 g, 60%).

e. 6-brommetyl-l,2-dihydro-l-(2-fluoretyl)kinolin-2-on, benyttet som alkyleringsmiddel, ble oppnådd fra 1,2-dihydro-6-metylkinolin-2-on ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Anmerkning c. ovenfor, bortsett fra at 2-fluoretylbromid ble benyttet i stedet for etyljodid. Det nødvendige utgangsmateriale ble således oppnådd som et faststoff i 48% utbytte.

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 4,56 (s, 2H), 4,5-4,9 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,3-7,8 (m, 4H) .

f. Produktet ble oppnådd som en 4:1 blanding av diastereoisomerer .

4-etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-2-propyl-l,3-dioksolan,

benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-Alkylering av en oppløsning av 3-cyanofenol i dimetylformamid med 2-brommetylnaftalen i nærvær av kaliumkarbonat ga 3-(naft-2-ylmetoksy)benzonitril, smp. 91-93°C. Dette materialet ble behandlet med etylmagnesiumbromid ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Organic Synthesis, Collect. Vol. III, s. 26, for å gi 3-(naft-2-ylmetoksy)propiofenon, smp. 56-57°C.

En"oppløsning av dette produktet (6 g) i tetrahydrofuran (12 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av isopropoksydi-metylsilylmetylmagnesiumklorid [fremstillet som beskrevet i J. Org. Chem., 1983, 48, 2120, fra klormetylisopropoksydimetylsilan (8,2 ml) og magnesiumpulver (1,09 g)-i tetrahydrofuran (2 ml)]. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vasket med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og deretter med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 1-isopropoksy-dimetylsilyl-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]butan-2-ol som en gul ol je.

En blanding av det således oppnådde produkt, natrium-bikarbonat (1,73 g), hydrogenperoksyd (18 ml, 30% vekt/volum i vann), metanol (60 ml) og tetrahydrofuran (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Blandingen ble inndampet for å fjerne de organiske oppløsningsmidlene og residuet ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved å først å benytte metylenklorid og deretter økende polare blandinger av metylenklorid og aceton, opp til en 9:1 (volumdeler) blanding, som eluent. Det ble således oppnådd 2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]butan-l,2-diol (5,4 g, 81%), smp. 100-101°C.

En blanding av det således oppnådde produkt (0,644 g), butyraldehyd (0,353 ml), p-toluensulfonsyre (0,02 g) og toluen (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom dietyleter og fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi med økende polare blandinger av petroleter (kp. 40-60°C) og metylenklorid som eluent. Det ble således oppnådd 4-etyl-4-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]-2-propyl-1,3-dioksolan (0,7 g, 93%) som en olje og som en 4:1 blanding av diastereoisomerer.

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 0,61-1,01 (m, 6H), 1,15-2,0 (m, 6H), 4,06 (dobbeltdubletter, 2H), 4,92 og 5,16 (2 x t, 1H), 5,23 (s; 2H), 6,75-8,0 (m, 11H) .

En blanding av det således oppnådde produkt (0,508 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,1 g) og metanol (20 ml) ble omrørt under 2 atm. hydrogen i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 9:1 (volumdeler) blanding av metylenklorid og dietyleter som eluent. Det nødvendige fenol-utgangsmateriale ble således oppnådd.som en olje (0,26 g, 81%).

g. Produktet ble oppnådd som en 4:1 blanding av diastereoisomerer .

4-etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-2-isopropyl-l,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i nest siste avsnitt i den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble en blanding av 2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]butan-l,2-diol, isobutyraldehyd og konsentrert svovelsyre (1 dråpe) omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Det ble således oppnådd 4-etyl-2-isopropyl-4-[3-(naft-2-ylmetoksy)-fenyl]-l,3-dioksolan (66%) som en olje og som en 4:1 blanding av diastereoisomerer.

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 0,7-1,25 (m, 9H), 1,5-2,0 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,7 og 4,85 (dobbeltdublett, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,75-8,0 (m, 11H).

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i siste avsnitt av Anmerkning f. ovenfor, ble det således oppnådde produkt hydrogenolysert for å gi det nødvendige fenol-utgangsmateriale som en olje i 80% utbytte.

h. Produktet ble oppnådd som en 4:1 blanding av diastereoisomerer. Produktet oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDC13, delta-verdier) 0,8 (t, 3H), 0,95 og 1,0 (dobbeltdubletter, 6H), 1,5-2,05 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 5,0 og 5,25 (dobbelt-tripletter, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,65-7,75 (m, 9H).

4-etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-2-isobutyl-l,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Anmerkning f. ovenfor, ble en blanding av 2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]butan-l,2-diol, isovaleraldehyd, p-toluensulfonsyre og toluen oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Det ble således oppnådd 4-etyl-2-isobutyl-4-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]-1,3-dioksolan (82%) som en olje og som en 4:1 blanding av diastereoisomerer.

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 0,78 og 0,80 (dobbelt-tripletter, 3H), 0,93 og 1,0 (2 x s, 6H), 1,5-2,0 (m, 5H), 3,8-4,1 (m, 2H), 5,02 og 5,21 (dobbelt-tripletter, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,75-8,0 (m, 11H).

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i siste avsnitt av Anmerkning f. ovenfor, ble det således oppnådde produkt hydrogenolysert for å gi det nødvendige fenol-utgangsmateriale som en olje i 96% utbytte.

i. 5-brommetyl-l,2-dihydro-l-metylkinolin-2-on, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-1,2-dihydro-5-metylkinolin-2-on (1,59 g; Synthesis, 1975, 739) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (55 vekt% dispersjon i mineralolje, 0,264 g) i dimetylformamid (40 ml) og blandingen oppvarmet til 50°C i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt metyljodid (0,93 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av en 19:1 (volumdeler) blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1,2-dihydro-l,5-dimetylkinolin-2-on (1,5 g, 87%), smp. 107-108°C.

En blanding av en porsjon (1,21 g) av det således oppnådde produkt, N-bromsuccinimid (1,37 g), benzoylperoksyd (0,035 g)

og karbontetraklorid (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter og belyst med lys fra en 275 watt lampe. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann.

Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av metylenklorid og deretter en 4:1 (volumdeler) blanding av toluen og etylacetat som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (1,09 g, 59%), smp. 169°C.

j. Produktet ble oppnådd som en 3:1 blanding av diastereoisomerer og oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDC13, delta-verdier) 0,65-1,15 (dobbelt-tripletter, 6H), 1,5-2,1 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,0 og 4,1 (d og dobbeltdublett, 2H), 4,95 og 5,1 (dobbelt-tripletter, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,6-7,75

(m, 7H), 8,0 (d, 1H).

2,4-dietyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

Fremgangsmåtene beskrevet i de siste to avsnitt i den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer,

ble gjentatt bortsett fra at propionaldehyd ble benyttet i stedet for aceton. Det nødvendige utgangsmateriale ble således oppnådd i 62% utbytte som en olje og som en blanding av diastereoisomerer.

k. Produktet oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDCI3, delta-verdier) 0,75 (t, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,6-7,75 (m, 9H).

7-brommetyl-l,2-dihydro-l-metylkinolin-2-on, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved bruk av følgende fremgangsmåte : -

1,2-dihydro-7-metylkinolin-2-on (Synthesis, 1975, 739) ble omsatt med metyljodid etter fremgangsmåten beskrevet i Anmerkning i. ovenfor. Det ble således oppnådd l,2-dihydro-l,7-dimetyl-kinolin-2-on i 79% utbytte, smp. 111-112°C.

Det således oppnådde produkt ble bromert etter fremgangsmåten beskrevet i Anmerkning i. ovenfor, for å gi det nødvendige utgangsmateriale i 57% utbytte, smp. 170°C. 1. Produktet ble oppnådd som en 3:1 blanding av diastereoisomerer og oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDCI3, delta-verdier) 0,65 og 1,15 (dobbelt-tripletter, 6H), 1,5-2,1 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,0 og 4,1 (d og dobbeltdublett, 2H), 4,95 og 5,1 (dobbelt-tripletter, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,6-7,75 (m, 9H).

m. Produktet oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDCI3, delta-verdier) 0,85 (t, 3H), 1,25-1,85 (m, 10H), 3,70

(s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65-7,75 (m, 9H) ;

og en optisk dreining [alfa]<20> = +5° (kloroform, c = 1 g/100ml).

(+)-4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-dimetyl-2-propyl-l,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-

En blanding av 3-(naft-2-ylmetoksy)-brombenzen (6,16 g), magnesium (0,48 g) og tetrahydrofuran (20 ml) ble forsiktig oppvarmet for å starte dannelsen av Grignardreagenset. Det således oppnådde reagens ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av metylpyruvat (1,9 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) som var avkjølt til 0°C, hvorpå blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt over i en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi først med metylenklorid og deretter med en 9:1 (volumdeler) blanding av metylenklorid og dietyleter som eluent. Det ble således oppnådd metyl 2-hydroksy-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]-propionat (2,6 g, 38%), smp. 109-111°C.

En blanding av en porsjon (2,4 g) av det således oppnådde produkt, kaliumkarbonat (0,986 g), metanol (60 ml) og vann (0,6 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort til pH 6 ved tilsetning av fortynnet vandig saltsyre. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig nåtriumklorid-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 2-hydroksy-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]propionsyre (1,8 g, 78%), smp. 152-153°C.

(-)-fenyletylamin (1,88 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-hydroksy-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]propionsyre (5 g) i aceton (25 ml) og oppløsningen hensatt over natten ved 0°C. Det u.tfelte salt ble frafiltrert, vasket med kald aceton og omkrystallisert to ganger fra aceton. Ammoniumsaltet (2,15 g)

ble derved oppnådd. Saltet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd (+)-2-hydroksy-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]propionsyre (1,54 g,

61%), smp. 149-151°C, [alfa]<20> = +11,7° (metanol, c =

0,962 g/100 ml).

En oppløsning av diazometan i dietyleter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av den såleues oppnådde syre i metylenklorid (20 ml), som var avkjølt til 0°C, inntil reaksjonsblandingen beholdt en gul farve. Blandingen ble omrørt ved 0°C

i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under en blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og dietyleter for å gi metylesteren (1,52 g, 97%), smp. 100-102°C [alfa]<20> = +2°

(metanol, c = 1,015 g/100 ml).

En oppløsning av den således oppnådde ester i tetrahydrofuran (15 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,255 g) i tetrahydrofuran (10 ml) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble deretter forsiktig dråpevis tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble således oppnådd (+)-2-[3-(naft-2-metoksy)fenyl]propan-l,2-diol (1,22 g, 88%), smp. 105-107°C, [alfa]20 = +2,5° (metanol, c = 1,001 g/100 ml).

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i nest siste avsnitt av Eksempel 1 bortsett fra at bortri-fluorideterat (2 ekvivalenter) ble benyttet i stedet for konsentrert svovelsyre, og eter ble benyttet som oppløsnings-middel for reaksjonen, ble det således oppnådde diol omsatt med pentan-2-on for å gi en blanding av diastereoisomerer, hvorfra den mer polare diastereoisomer ble oppnådd i ren form ved kolonnekromatografi. Det ble derved oppnådd (+)-4-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]-2,4-dimetyl-2-propyl-l,3-dioksolan i 38% utbytte som en olje;

[alfa]<20> = +1,1° (metanol, c = 1,065 g/100 ml).

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 0,87 (t, 3H), 1,15-1,84 (m, 10H), 4,05 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,75-8,0 (m, 11H) .

En blanding av det således oppnådde produkt (0,66 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol (15 ml) ble omrørt linder hydrogenatmosfære i 7 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det'ble derved oppnådd (+)-4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-dimetyl-2-propyl-l,3-dioksolan (0,3 g, 72%) som en olje; [alfa]<20> = +10,4° (kloroform,

c = 1,204 g/100 ml).

n. Produktet oppviste følgende karakteristiske NMR-signaler (CDC13, delta-verdier) 0,85 (t, 3H), 1,25-1,85 (m, 10H), 3,7

(s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65-7,75 (m, 9H); og en optisk dreining [alfa]<20> = -1,8° (kloroform, c = 1,115 g/100 ml). (-)-4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-dimetyl-2-propyl-l,3-dioksolan, benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:-Moderluten fra saltdannelsestrinnet beskrevet i Anmerkning m. ovenfor, ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Den således oppnådde propionsyre (3,02 g) ble oppløst i aceton (90 ml) og tilsatt (+)-fenyletylamin (1,14 g). Oppløsningen ble hensatt over natten ved 0°C. Den frie syre ble isolert ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Anmerkning m.

ovenfor for å gi (-)-2-hydroksy-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]-propionsyre (1,65 g, 66%), smp. 153-154°C,

[alfa]<20> = -10,6° (metanol, c = 1,4 g/100 ml).

Fremgangsmåtene for esterdannelse og reduksjon, beskrevet i Anmerkning m., ble benyttet for å fremstille (-)-2-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]propan-1,2-diol i 96% utbytte, smp. 104-106°C, [alfa]<20> = -3,86° (metanol, c = 1,037 g/100 ml).

Fremgangsmåten for dioksolandannelse, beskrevet i Anmerkning m. ble benyttet for å fremstille en blanding av diastereoisomerer, hvorfra den mer polare isomer ble oppnådd i ren form ved kolonnekromatografi. Det ble derved oppnådd (-)-4-[3-(naft-2-ylmetoksy)fenyl]-2,4-dimetyl-2-propyl-l,3-dioksolan som en olje i 35% utbytte;

[alfa]<20> = -1,9° (metanol, c = 1,308 g/100 ml);

NMR-spektrum (CDC13, delta-verdier) 0,85 (t, 3H), 1,15-1,81 (m, 10H), 4,06 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,75-8,0 (m, 11H).

Hydrogenolysemetoden beskrevet i Anmerkning m. ble benyttet for å fremstille (-)-4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-dimetyl-2-propyl-l,3-dioksolan som en olje i 96% utbytte;

[alfa]<20> = -10,7° (kloroform, c = 1,027 g/100 ml).

Eksempel 3

Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder forbindelsen med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heretter Forbindelse X) for terapeutisk eller profylaktisk human anvendelse:

Anmerkning

Preparatene ovenfor kan oppnås etter konvensjonelle metoder kjent innen farmasien. Tablettene (a)-(c) kan være enterisk overtrukket på konvensjonell måte, for eksempel med et overtrekk av celluloseacetatftalat. Aerosolpreparatene (h)-(k) kan benyttes i forbindelse med standard dispensere for avmålte doser aerosol. Suspensjonsmidlene sorbitantrioleat og soyalecitin kan erstattes med et alternativt suspensjonsmiddel så som sorbitan-monooleat, sorbitan-sesquioleat, polysorbat 80, polyglycerololeat eller oljesyre.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv heterocyklisk cyklisk eter med formel I hvor Q er pyridyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra halogen, hydroksy, okso, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, fluor-(1-4C)alkyl, (1C-4C)-alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl; hvor A er (1-6C)alkylen, (3-6C)alkenylen eller (3-6C)-alkynylen; hvor X er oksy eller imino; hvor Ar er fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, amino, ureido, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, og fluor-(1-4C)alkyl eller Ar er 3,5-pyridylen; hvor R1 og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3->som, sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som er A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvori A<2> og A<3> hver er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og hvor R<3> er (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl eller (2-6C)alkynyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved alkylering i nærvær av et passende reagens, av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel Q-A-Z, hvor Z er en utskiftbar gruppe; idet det forutsettes, når det forekommer en amino-, alkylamino- eller hydroksygruppe i Q, Ar, X eller R<3>, at eventuelle amino- eller alkylaminogrupper er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe og eventuelle hydroksygrupper kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, eller alternativt, eventuelle hydroksygrupper kan være ubeskyttet; hvorpå eventuelle uønskede beskyttelsesgrupper i Q, Ar, X eller R<3> fjernes gjennom konvensjonelle metoder; og når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av en ny forbindelse med formel I, kan det for eksempel oppnås ved omsetning av forbindelsen med en passende syre eller base ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en heterocyklisk eter med formel I hvor Q er pyridyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl som eventuelt kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, okso, metyl, etyl, propyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl; hvor A er metylen, 1-propenylen eller 1-propynylen; hvor X er oksy; hvor Ar er 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, amino, metoksy og trifluormetyl, eller Ar er 3,5-pyridylen; hvor R<1> og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3->som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A<2> er metylen, A<3> er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og sek-butyl og R<3> er metyl eller etyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I hvor Q er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 3-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl eller 6-kinoksalinyl, som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra hydroksy, okso, metyl, etyl, propyl, 2-fluoretyl, 2-dimetylaminoetyl og benzyl; hvor A er metylen, 1-propenylen eller 1-propynylen; hvor X er oksy; hvor Ar er 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen som eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, amino, metoksy og trifluormetyl, Ar er 3,5-pyridylen; hvor R1 og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3->som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A<2> er metylen, A<3> er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én, to eller tre substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og sek-butyl, og R<3> er metyl eller etyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I hvor Q er 2-pyridyl, 1,2-dihydro-l-metyl-2-oksokinolin-3-yl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yl, 3-isokinolyl eller 6-kinoksalinyl; A er metylen eller 1-propynylen; Ar er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen; og hvor R<1> og R2 sammen danner en gruppe med formel -A<2->X<2->A<3->som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor h<y>er av A<2> og A<3> er metylen, X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én eller to metylsubstituenter, og R<3> er etyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I hvor Q er 1,2-dihydro-2-oksokinolin-5-yl, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yl eller 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yl, som har en 1-substituent valgt fra metyl, etyl og 2-fluoretyl; hvor A er metylen; hvor X er oksy; hvor Ar er 1,3-fenylen som eventuelt kan ha en fluor-substituent; hvor R<1> og R<2> sammen danner en gruppe med formel -A<2->X2-A3 som sammen med det oksygenatom som A<2> er tilknyttet og med det karbonatom som A<3> er tilknyttet, utgjør en ring med 5 ringatomer, hvor A<2> er metylen, A<3> er metylen og X<2> er oksy, og hvor ringen kan ha én eller to substituenter valgt fra metyl, etyl, propyl og isopropyl, og R<3> er metyl eller etyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en heterocyklisk cyklisk eter med formel I valgt fra: 4-etyl-2,2-dimetyl-4-[3-(3-(2-pyridyl)prop-2-yn-l-yloksy)-fenyl]-1,3-dioksolan, 4-etyl-4-[5-fluor-3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-oksokinolin-6-ylmetoksy)fenyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan, og 2,4-dietyl-4-[5-fluor-3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-oKsokinolin-6-ylmetoksy)fenyl]-l,3-dioksolan,karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.