FI96512C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

0 ξ 1 Γ ✓ KJ V.J I /

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hetero-syklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on kaava I

OR1 I 2

Q-A-X-Ar-^-R I

10 R3 jossa Q on pyridyyli, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsoli-nyyli tai kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, 15 jonka muodostavat halogeeni, hydroksi, okso, (l-4C)alkyy-li, (l-4C)alkoksi, fluori(l-4C)alkyyli, (l-4C)alkyyliami-no(1-4C)alkyyli, di[(l-4C)alkyyli]amino(l-4C)alkyyli ja fenyyli(l-4C)alkyyli; A on (l-6C)alkyleeni, (3-6C)alkenyleeni tai (3-6C)alkyny-20 leeni; X on oksi tai imino;

Ar on fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, hydroksi, amino, ureido, (l-4C)alkyyli, (1-4C)-25 alkoksi, (l-4C)alkyyliamino, di[(l-4C)alkyyli]amino, fluo rit l-4C)alkyyli, (2-4C)alkanoyyliamino ja syaanitl-4C)al-koksi tai

Ar on 3,5-pyridyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muo-30 dostavat halogeeni, hydroksi ja amino; R1 on vety, tl-6C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli tai t3-6C)alky-nyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja 35 A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 2 o f r i' U s.·' ! .

rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin (l-4C)alkyleeniä ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia, jotka voivat olla samat tai erilai-5 set ja ne on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, (l-4C)alkyyli ja (1-4C)aikoksi; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .

Tarkemmin sanottuna uudet heterosykliset yhdisteet 10 ovat 5-lipoksigenaasientsyymin (käytetty myöhemmin viittausta 5-LO) inhibiittoreita. Mainittuja heterosyklisiä yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia tulehdussairauksia ja/tai allergisia sairauksia, joihin liittyvät arakidonihapon 5-LO-katalysoidun hapetuksen suorat ja 15 epäsuorat tuotteet, sekä uusien lääkkeiden tuottamisen tällaiseen käyttöön.

Kuten edellä on mainittu, jäljempänä kuvatut heterosykliset yhdisteet ovat 5-LO:n inhibiittoreita, jonka entsyymin tiedetään osallistuvan arakidonihapon hapetuksen 20 katalysoimiseen, jolloin syntyy kaskadiprosessin avulla fysiologisesti aktiivisia leukotrieenejä, kuten leukotri-eeniä B4 (LTB4), ja peptidilipidileukotrieenejä, kuten leu-kotrieeniä C4 (LTC4) ja leukotrieeniä D4 (LTD4) ja erilaisia metaboliittej a.

25 Leukotrieenien biosynteettisestä suhteesta ja fysi ologisista ominaisuuksista on esitetty yhteenveto julkaisussa G.W. Taylor ja S.R. Clarke, Trends in Pharmacological Sciences 7 (1986) s. 100 - 103. Leukotrieenit ja niiden metaboliitit on yhdistetty erilaisten tulehdussairauk-30 sien ja allergisten sairauksien, kuten artriittisten sairauksien, astman, allergisen nuhan, atooppisen dermatii-tin, psoriasiksen, sydän- ja aivoverisuonten sairauksien ja suolistotulehdussairauksien, syntymiseen ja kehitykseen. Lisäksi leukotrieenit ovat tulehdussairauksien vä-35 littäjiä, koska ne pystyvät moduloimaan lymfosyytti- ja leukosyyttitoimintaa. Muut arakidonihapon fysiologisesti !l tft:t m I Ui i 5651:; 3 aktiiviset metaboliitit, kuten prostaglandiinit ja trom-boksaanit, syntyvät syklo-oksigenaasientsyymin toimiessa arakidonihapossa.

Olemme nyt havainneet, että tietyt heterosykliset 5 yhdisteet ovat tehokkaita 5-LO-entsyymin ja siten leuko-trieenibiosynteesien inhibiittoreina. Siten tällaiset yhdisteet ovat arvokkaita terapeuttisina aineina hoidettaessa esimerkiksi allergisia tiloja, psoriasista, astmaa, sydän- ja aivoverisuonten sairauksia ja/tai tulehdustiloja 10 ja artriittisia tiloja, jotka ovat pelkästään tai osittain yhden tai useamman leukotrieenin välittämiä.

Julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 30 (1987) 96 - 104 esitetään, että tietyt substituoidut aryy-limetyylifenyylieetterit omaavat aktiivisuutta 5-lipoksi-15 genaasientsyymin inhibiitoreina ja leukotrieeniantagonis- teina.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa 854 259 (joka vastaa 21.5.1986 julkiseksi tullutta eurooppalaista patenttihakemusta 0 181 568) esitetään tietyt heterosykliset 20 yhdisteet lipoksigenaasientsyymin inhibiitoreina.

US-patenttijulkaisussa 4 427 680 kuvataan 1,2-di-hydrokinoliineja, jotka on kytketty oksialkyyliryhmän välityksellä piperidiinirenkaaseen. Näillä yhdisteillä esitetään olevan allergianvastainen vaikutus.

25 Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0 200 101, joka on tullut julkiseksi 10.12.1986, esitetään, että tietyt heterosykliset yhdisteet, erityisesti eräät tietyt kinolyylijohdannaiset, joissa on esimerkiksi fenoksimetyy-lisubstituentti, ovat lipoksigenaasientsyymin inhibiito-30 reita. Monet julkaisussa kuvatuista yhdisteistä ovat tet-ratsolijohdannaisia, kuten esimerkiksi esimerkissä 9 kuvattu 5-[3-(2-kinolyylimetoksi)fenyyli]tetratsoli. Julkaisussa esitetään lisäksi, että tietyt tetrahydropyranyyli-johdannaiset ovat lipoksigenaasientsyymin inhibiitoreita. 35 Tällaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi esimerkissä 4 kuvat-tu2-(4-(4-tetrahydropyranometyyli)fenoksimetyyli)kinolii- 9651:: ni ja esimerkissä 21 kuvattu l-(4-tetrahydropyrano)-l-[4-(2-kinolinyylimetoksi)bentseeni]metanoli.

Tässä selityksessä yleinen termi "alkyyli" käsittää sekä haarautumattomat että haarautuneet alkyyliryhmät.

5 Kuitenkin viittaukset yksittäisiin alkyyliryhmiin, kuten "propyyliin", tarkoittavat ainoastaan haarautumattomia ketjuja ja viittaukset yksittäisiin haarautuneisiin alkyyliryhmiin, kuten "isopropyyliin", tarkoittavat ainoastaan haarautuneita ketjuja. Muille yleisille termeille käyte-10 tään analogista tapaa.

On ymmärrettävä, että sikäli kuin tietyt edellä määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisesti aktiivisissa tai raseemisissa muodoissa yhden tai useamman substituentin vuoksi, jossa on asymmetrinen 15 hiiliatomi, keksintö käsittää aktiivisen aineosan määritelmässään minkä tahansa tällaisen optisesti aktiivisen tai raseemisen muodon, jolla on kyky inhiboida 5-L0:a. Optisesti aktiivisten muotojen synteesi voidaan toteuttaa alalla tunnetuilla orgaanisen kemian standardimenetelmil-20 lä, esimerkiksi optisesti aktiivisten lähtöaineiden syn teesillä tai raseemisen muodon resoluutiolla. Samoin inhiboivat ominaisuudet 5-L0:a vastaan voidaan määrittää käyttäen tavallisia laboratoriomenetelmiä, joihin on viitattu jäljempänä.

. 25 On myös ymmärrettävä, että sikäli kuin tietyillä edellä määritellyillä kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä voi esiintyä tautomeriaa, esimerkiksi kaavan I mukaisella yhdisteellä, jossa ryhmässä Q on okso- tai hydroksisubstitu-entti, ja tässä esitetyt mahdolliset kaavakuvat voivat 30 edustaa ainoastaan yhtä mahdollisista tautomeerisistä muo doista, keksintö käsittää määritelmässään minkä tahansa kaavan I mukaisen yhdisteen tautomeerisen muodon, jolla on kyky inhiboida 5-L0:a, eikä sitä pidä rajoittaa pelkästään yhteen tautomeeriseen muotoon, jota on käytetty kaa-35 vakuvissa.

il :: Hl MH liH·· - 9651/ 5

Sopivia merkityksiä yleisille termeille, joihin on viitattu edellä, ovat mm. jäljempänä esitetyt merkitykset.

Symboli Q on 6-jäseninen monosyklinen tai 10-jäseninen bisyklinen heterosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai 5 kaksi typpiatomia. Heterosyklinen ryhmä voi olla liittynyt minkä tahansa vapaan typpiatomin välityksellä ja sen mihin tahansa vapaaseen asemaan, mukaanlukien minkä tahansa vapaan typpiatomin, voi olla liittyneenä substituentti.

Kun Q on 10-jäseninen bisyklinen heterosyklinen 10 ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpiatomia, on ymmärrettävää, että Q voi olla kiinnittynyt ryhmään A jommasta kummasta bisyklisen heterosyklisen ryhmän kahdesta renkaasta.

Q on sopivasti esimerkiksi 2-pyridyyli, 3-pyridyy-15 li, 4-pyridyyli, 2-kinolyyli, 3-kinolyyli, 5-kinolyyli, 6-kinolyyli, 7-kinolyyli, 1-isokinolyyli, 3-isokinolyyli, 6-isokinolyyli, 7-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, 4-kinatso-linyyli, 6-kinatsolinyyli, 7-kinatsolinyyli, 2-kinoksali-nyyli, 5-kinoksalinyyli tai 6-kinoksalinyyli.

20 Halogeenisubstituentti, joka voi olla läsnä ryhmäs sä Q tai Ar, on sopivasti esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi.

(l-4C)alkyylisubstituentti, joka voi olla läsnä ryhmässä Q tai Ar, on sopivasti esimerkiksi metyyli,, etyy-25 li, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai sek-butyyli.

(l-4C)alkoksisubstituentti, joka voi olla läsnä ryhmässä Q tai Ar, on sopivasti esimerkiksi metoksi, etok-si, propoksi, isopropoksi tai butoksi.

30 Fluori(l-4C)alkyylisubstituentti, joka voi olla läsnä ryhmässä Q tai Ar, on sopivasti esimerkiksi fluori-metyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyy-li, 2,2,2-trifluorietyyli tai pentafluorietyyli.

A, kun se on (l-6C)alkyleeni, on sopivasti esimer-35 kiksi metyleeni, etyleeni, etylideeni, trimetyleeni, pro- 6 Q 6 1' pylideeni, tetrametyleeni tai pentametyleeni; kun se on (3-6C)alkenyleeni, se on sopivasti esimerkiksi 1-propeny-leeni, 2-metyyliprop-l-enyleeni, 3-metyyliprop-l-enyleeni, 1- butenyleeni tai 2-butenyleeni; ja kun se on (3-6C)alky-5 nyleeni, se on sopivasti esimerkiksi 1-propynyleeni, 3- metyyliprop-1-ynyleeni, 1-butynyleeni tai 2-butynyleeni.

Ar, kun se on fenyleeni, on sopivasti esimerkiksi 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni.

Sopivia merkityksiä substituenteille, jotka voivat 10 olla läsnä ryhmässä Q tai Ar, ovat esimerkiksi: (l-4C)alkyyliaminolle: metyyliamino, etyyliamino, propyy-liamino ja butyyliamino; di[(l-4C)alkyyli]aminolle: dimetyyliamino, dietyyliamino ja dipropyyliamino.

15 Sopivia merkityksiä substituenteille, jotka voivat olla läsnä ryhmässä Q, ovat esimerkiksi: (l-4C)alkyyliamino(1-4C)alkyylille: metyyliaminometyyli, 2- metyyliaminoetyyli, 3-metyyliaminopropyyli, etyyliamino-metyyli ja 2-etyyliaminoetyyli; 20 di[(l-4C)alkyyli]amino(1-4C)alkyylille: dimetyyliaminome- tyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli, 3-dimetyyliaminopropyyli, dietyyliaminometyyli ja 2-dietyyliaminoetyyli; ja fenyyli(l-4C)alkyylille: bentsyyli, fenetyyli ja 3-fenyy-lipropyyli.

. 25 Sopivia merkityksiä substituenteille, jotka voivat olla läsnä ryhmässä Ar, ovat esimerkiksi: (2-4C)alkanoyyliaminolle: asetamido, propionamido ja bu-tyyriamido; ja syaani(l-4C)alkoksille: syaanimetoksi, 2-syaanietoksi ja 30 3-syaanipropoksi.

R1, kun se on (l-6C)alkyyli, on sopivasti esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli tai hek-syyli.

R1, kun se on (3-6C)alkenyyli, on sopivasti esimer-35 kiksi allyyli, 2-butenyyli tai 3-butenyyli; ja kun se on .1 io i a m i i 4« -1 7 SOO ! / (3-6C)alkynyyli, se on sopivasti esimerkiksi 2-propynyyli tai 2-butynyyli.

Kun R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnitty-5 neet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, niin A2 tai A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin (l-4C)alkyleeniä, Joka on sopivasti esimerkiksi metyleeni, etyleeni, trimetyleeni tai tetrame-tyleeni.

10 Sopivia merkityksiä yhdelle tai kahdelle substitu- entille, jotka voivat olla läsnä mainitussa 5 - 6-jäseni-sessä renkaassa, ovat esimerkiksi: (1-4C)alkyylille: metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli; ja 15 (l-4C)alkoksille: metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi ja butoksi.

Sopiva keksinnön mukaisesti saatavan heterosyklisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka on riittävän emäksinen, on happoadditiosuola esimerkiksi epä-20 orgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, trifluorietikka-, sitruuna- tai maleiinihapon kanssa. Lisäksi sopiva keksinnön mukaisesti saatavan heterosyklisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka on riittävän hapan 25 (esimerkiksi keksinnön mukainen heterosyklinen yhdiste, jossa on karboksiryhmä), on alkalimetallisuola, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola, maa-alkalimetallisuola, esimerkiksi kalsium- tai magnesiumsuola, ammoniumsuola tai suola orgaanisen emäksen kanssa, jolloin aikaansaadaan 30 fysiologisesti hyväksyttävä kationi, esimerkiksi suola metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trimetyyliamiinin, pipe-ridiinin, morfoliinin tai tris-(2-hydroksietyyli)amiinin kanssa.

Kyseessä olevat keksinnön mukaisesti saatavat uudet 35 yhdisteet ovat esimerkiksi heterosyklisiä yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa: 8 96511 (a) Q on 2-pyridyyli tai 3-pyridyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat kloori, hydroksi, metyyli, metoksi ja trifluorimetyyli; ja A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä 5 määritellyt; (b) Q on 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; A on 1-propenyleeni tai 1-propynyleeni; ja X on oksi; ja Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (c) Q on 2-kinolyyli, 3-kinolyyli, 6-kinolyyli, 10 7-kinolyyli, 3-isokinolyyli, 6-isokinolyyli, 7-isokinolyy-li, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli, 2-kinoksalinyyli tai 6-kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, okso, metyyli, metoksi 15 ja trifluorimetyyli; ja A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (d) Q on 3-kinolyyli, 5-kinolyyli, 6-kinolyyli, 7-kinolyyli, 1-isokinolyyli, 3-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli tai 6-kinoksalinyyli, johon voi 20 mahdollisesti olla liittyneenä yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, okso, metyyli, etyyli, propyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; ja A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; 25 (e) Q on 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yyli, 1,2-di- hydro-2-oksokinolin-6-yyli, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yyli tai 3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, metyyli, 30 metoksi ja trifluorimetyyli; ja A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (f) Q on 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yyli, 1,2-di-hydro-2-oksokinolin-5-yyli, l,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yyli tai 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yyli, johon voi mah-35 dollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, metyyli, etyy-

Il 114 ·· : i 9651" 9 li, propyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyy-liaminoetyyli ja bentsyyli; ja A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (g) Q on 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yyli, 1,2-di- 5 hydro-2-oksokinolin-5-yyli, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6- yyli tai 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yyli, johon on liittynyt 1-substituentti ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, propyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli, ja johon voi mahdollisesti olla liittynyt 10 substituentti ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori ja trifluorimetyyli; ja A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (h) A on metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, 1-pro-penyleeni, 2-metyyliprop-l-enyleeni tai 1-propynyleeni ja 15 Q, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (i) A on metyleeni, 1-propenyleeni tai 1-propynyleeni; ja Q, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (j) X on oksi ja Q, A, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; 20 (k) X on oksi tai imino; ja Q, A, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (l) Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, amino, 25 metyyli, metoksi, metyyliamino, dimetyyliamino, trifluorimetyyli, asetamido ja syaanimetoksi; ja Q, A, X, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (m) Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substi- 30 tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, amino, ureido, metyyli, metoksi, dimetyyliamino, trifluorimetyyli, asetamido ja syaanimetoksi; ja Q, A, X, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (n) Ar on 3,5-pyridyleeni, johon voi mahdollisesti 35 olla liittyneenä yksi kloorisubstituentti ryhmästä; ja Q, A, X, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt;

Cf, V* w ίο (o) Ar on 3,5-pyridyleeni; ja Q, A, X, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (p) R1 on vety, metyyli, etyyli, allyyli tai 2-pro-pynyyli; ja Q, A, X, Ar, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; 5 (q) R1 on metyyli, etyyli, allyyli tai 2-propynyyli; ja Q, A, X, Ar, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; (r) R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 10 5 tai 6 rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin metyleeniä, ety-leeniä, trimetyleeniä tai tetrametyleeniä ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä substituentti ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli, metoksi ja 15 etoksi; ja Q, A, X, Ar ja R1 ovat edellä määritellyt; tai (s) R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla 20 samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin metyleeniä, ety-leeniä tai trimetyleeniä ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli, etyyli ja metoksi; ja Q, A, X, Ar ja R1 ovat edellä määritellyt; 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Erityisiä keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset heterosykliset yhdisteet, joissa Q on pyridyyli, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsolinyyli tai kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä 30 yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, okso, metyyli, etyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; A on metyleeni tai 1-propynyleeni; X on oksi tai imino; 35 Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryh- SH i ΠΙΙ I I i 11 ! 11 -'Uv, !/ mästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, amino, ureido, metoksi, trifluorimetyyli ja syaanimetoksi, tai Ar on 3,5-pyridyleeni; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja 5 R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 - 6 rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin metyleeniä tai etyleeniä 10 ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli ja metoksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisiä keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 15 ovat myös kaavan I mukaiset heterosykliset yhdisteet, joissa Q on 2-pyridyyli tai 3-pyridyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi kloorisubstituentti, tai Q on 3-kinolyyli, 6-kinolyyli, 7-kinolyyli, 3-isokinolyy-li, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli tai 6-kinoksalinyy-20 li, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, okso ja metyyli; A on metyleeni tai 1-propynyleeni; X on oksi; 25 Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, amino, metoksi, trifluorimetyyli ja syaanimetoksi, tai Ar on 3,5-pyridyleeni; 30 R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai 35 erilaiset, merkitsevät molemmat metyleeniä tai etyleeniä ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä 9651:: 12 substltuentti ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli ja metoksl; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Ertylslä keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 5 ovat lisäksi kaavan I mukaiset heterosykliset yhdisteet, joissa Q on 3-kinolyyli, 5-kinolyyli, 6-kinolyyli, 7-kino-lyyli, 3-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli tai 6-kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, 10 jonka muodostavat fluori, hydroksi, okso, metyyli, etyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; A on metyleeni; X on oksi tai imino;

Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdolli-15 sesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, amino, ureido, metoksi, trifluorimetyyli ja syaanimetoksi, tai Ar on 3,5-pyridyleeni; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja 20 R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, A2 on etyleeni, A3 on metyleeni tai etyleeni ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä 25 yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli ja metoksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat myös kaavan I mukaisen heterosykliset yhdisteet, 30 joissa Q on 6-kinolyyli, 3-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, • 6-kinatsolinyyli, 6-kinoksalinyyli, 1,2-dihydro-2-oksoki- nolin-3-yyli, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-5-yyli, 1,2-dihyd-ro-2-oksokinolin-6-yyli tai 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai 35 kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori,

•I : }»·£ Mu I H M

13 Q 6 q 1' metyyli, etyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; A on metyleeni; X on oksi; 5 Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, amino, ureido, metoksi ja trifluorimetyyli; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja 10 R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, A2 on etyleeni, A3 on metyleeni tai etyleeni ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä 15 yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli ja metoksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Toinen ryhmä edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käsittää kaavan I mukaiset heterosykliset 20 yhdisteet, joissa Q on 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yyli tai 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yyli, johon on liittynyt 1-substituentti ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, 2-fluorietyyli ja bentsyyli; A on metyleeni; 25 X on oksi;

Ar on 1,3-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, amino ja trifluorimetyyli; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja 30 R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, A2 on etyleeni, A3 on metyleeni tai etyleeni ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä 35 metyylisubstituentti, joka on α-asemassa substituenttiin X2 nähden; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

14 S^1'/

Spesifisiä erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat kaavan I mukaiset heterosykliset yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat: 5 4-metoksi-4- [3-( 3-( 2-pyridyyli) prop-2-yn-l-yy Iloksi )fenyy- li]tetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-(3-(2-pyridyyli)prop-2-yn-l-yylioksiJfenyy-li]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-(kinoksalin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metok-10 sitetrahydropyraani, (2RS, 4SR) -4- [ 5-f luori-3- (kinoksalin-6-yylimetoksi) fenyy-li]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani, 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-3-yylimetoksi)-fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 15 4-[5-f luori-3-(6-kinolyylimetoksi) f enyyli] -4-metoksitetra hydropyraani , 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)-fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yyli-20 metoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-allyylioksi-4-[5-fluori-3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-ok-sokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]tetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-(2-fluorietyyli)-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 25 4-[2,5-difluori-3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6- yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4— [3—(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)- 5- trifluorimetyylifenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-allyylioksi-4- [3- (1,2-dihydro- l-metyyli-2-oksokinolin- 30 6-yylimetoksi)-5-trifluorimetyylifenyyli]tetrahydropyraa ni, (2RS, 4SR )-4- [ 5-f luori-3- (1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani, 35 (2RS,4SR)-4-[5-fluori-3-(l,2-dihydro-l-etyyli-2-oksokino- lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani, !l Il iH» I H4 i 96^ 1' 15 1 (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-(l,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani, (2S,4R)-4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yyli-5 metoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani, (2S, 4R)-4- [5-fluori-3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani ja (2RS,3SR)-3-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-etyyli-2-oksokino-10 lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-3-metoksi-2-metyylitetrahydro- furaani.

Kaavan I mukainen heterosyklinen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, jonka tiedetään soveltuvan raken-15 teellisesti samankaltaisten yhdisteiden valmistukselle.

Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 a) alkyloidaan sopivan reagenssin läsnäollessa yh

diste, jolla on kaava II

OR1 I 2

HX-Ar-y-R II

25 R3 yhdisteen avulla, jolla on kaava Q-A-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä; edellyttäen, että kun ryhmässä Q, Ar, R2 tai R3 on ami-30 no-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä, mahdollinen amino-tai alkyyliaminoryhmä suojataan tavanomaisella suojaryh-mällä ja mahdollinen hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä tai vaihtoehtoisesti mahdollista hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; minkä jälkeen mahdol-35 linen ei-toivottu suojaryhmä ryhmässä Q, Ar, R2 tai R3 poistetaan tavanomaisilla keinoilla; 9651·: 16

b) alkyloidaan sopivan emäksen läsnäollessa yhdiste, jolla on kaava V

OH

I o

5 Q-A-X-Ar-C-R V

I 3 RJ

yhdisteen avulla, jolla on kaava R*-Z, jossa R1 ja Z ovat edellä määritellyt, edellyttäen, että kun ryhmässä Q, X, 10 Ar, R2 tai R3 on amino-, imino-, alkyyliamino- tai hydrok-siryhmä, mahdollinen amino-, imino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä; minkä jälkeen mahdollinen ei-toivottu suojaryhmä ryhmässä Q, X, Ar, R2 tai R3 poistetaan tavanomaisilla keinoilla; 15 c) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden tuottami

seksi, joissa A on (3-6C)alkynyleeniryhmä, kytketään sopivan metalliorgaanisen katalyytin läsnäollessa kaavan Q-Z mukainen heterosyklinen yhdiste, jossa Q on edellä määritelty ja Z on halogeeniryhmä, etynyyliyhdisteeseen, jolla 20 on kaava VI

OR1 1 1 2

ξ-Α -X-Ar-C-R VI

·: 25 jossa A1 on (l-4C)alkyleeni ja X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; tai d) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden tuottamiseksi, joissa ryhmässä Q on alkyyli- tai substituoitu al-30 kyylisubstituentti käytettävissä olevassa typpiatomissa, alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmässä Q on vetyatomi mainitussa käytettävissä olevassa typpiatomissa; ja kaavan I mukaisen uuden yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan tarvittaessa aikaansaada 35 mainitun yhdisteen reaktiolla sopivan hapon tai emäksen kanssa käyttäen tavanomaista menetelmää.

i «a » nti i s t £t : : 9651' 17 Näitä menetelmiä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin, jolloin, ellei toisin ole ilmoitettu, Q, A, X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt.

(a) Alkyloidaan kaavan II mukainen yhdiste sopivan 5 reagenssin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava Q-A-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä; edellyttäen, että kun ryhmässä Q, Ar, R2 tai R3 on amino-, alkyyliamino-tai hydroksiryhmä, mahdollinen amino- tai alkyyliamino-ryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä ja mahdolli-10 nen hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä tai vaihtoehtoisesti mahdollista hydroksiryhmää ei tarvitse suojata? minkä jälkeen mahdollinen ei-toivottu suojaryhmä ryhmässä Q, Ar, R2 tai R3 poistetaan tavanomaisilla keinoilla.

15 Sopiva korvattavissa oleva ryhmä Z on esimerkiksi halogeeni, sulfonyylioksi- tai hydroksiryhmä, esimerkiksi kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi- tai tolueeni-p-sulfonyylioksiryhmä.

Sopiva reagenssi alkylointireaktiolle, kun Z on 20 halogeeni tai sulfonyylioksiryhmä, on esimerkiksi sopiva emäs, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaat-ti, -hydroksidi tai -hydridi, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydr-oksidi, natriumhydridi tai kaliumhydridi. Alkylointireak-• 25 tio suoritetaan edullisesti sopivassa inertissä liuotti- messa tai laimentimessa, esimerkiksi, N,N-dimetyyliform-amidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidis-sa, asetonissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofu-raanissa ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 30 -10 - 150 °C, sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.

Sopiva reagenssi alkylointireaktiota varten, kun Z on hydroksiryhmä, on esimerkiksi reagenssi, joka aikaansaadaan, kun kaavan Q-A-OH mukainen yhdiste saatetaan rea-35 goimaan di(l-4C)alkyyliatsodikarboksylaatin kanssa tri-aryylifosfiinin läsnäollessa, esimerkiksi dietyyliatsodi- 9651·.

18 karboksylaatin kanssa trifenyylifosfiinin läsnäollessa. Alkylointireaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuot-timessa tai laimentimessa, esimerkissä asetonissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa, ja lämpöti-5 lassa, joka on esimerkiksi välillä 10 - 80 °C, sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.

Sopiva suojaryhmä amino-, tai alkyyliaminoryhmälle on esimerkiksi asyyliryhmä, esimerkiksi (l-4C)alkanoyyli-ryhmä (erityisesti asetyyli), (l-4C)alkoksikarbonyyliryhmä 10 (erityisesti metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli), aryylimetoksikarbonyyliryhmä (erityisesti bentsyylioksikarbonyyli) tai aroyyliryhmä (erityisesti bentsoyyli). Suojauksen poisto-olosuhteet edellä esitetyille suojaryhmille vaihtelevat riippuen suojaryhmän 15 valinnasta. Siten esimerkiksi asyyliryhmä, kuten alkanoyy-li-, alkoksikarbonyyli- tai aroyyliryhmä voidaan poistaa esimerkiksi hydrolyysillä sopivan emäksen, kuten alkalime-tallihydroksidin, esimerkiksi litium- tai natriumhydroksi-din kanssa. Vaihtoehtoisesti asyyliryhmä, kuten t-butoksi-20 karbonyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemäl lä sopivalla hapolla, kuten kloorivety-, rikki-tai fosfo-rihapolla tai trifluorietikkahapolla ja aryylimetoksikarbonyyliryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrauksella käyttäen sopivaa kata-25 lyyttiä, kuten palladiumia puuhiilellä.

Vaihtoehtoisesti sopiva suojaryhmä aminoryhmälle on esimerkiksi bentsylideeniryhmä, joka on muodostettu amino-ryhmän ja bentsaldehydin, kuten esimerkiksi itsensä bents-aldehydin, reaktiolla. Bentsylideenisuojaryhmä voidaan 30 poistaa esimerkiksi hapettavalla hydrolyysillä sopivan hapon, kuten kloorivety-, rikki- tai fosforihapon, läsnäollessa. Sopiva hapetin on esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisyanaatti, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumsyanaatti.

35 Sopiva suojaryhmä hydroksiryhmälle on esimerkiksi asyyliryhmä, esimerkiksi (l-4C)alkanoyyliryhmä (erityise- il : «Hiin nm i 19 ΓΓΓ sti asetyyli), aroyyliryhmä (erityisesti bentsoyyli) tai aryylimetyyliryhmä (erityisesti bentsyyli). Suojauksen poisto-olosuhteet edellä esitetyille suojaryhmille vaih-televat riippuen suojaryhmän valinnasta. Siten esimerkiksi 5 asyyliryhmä, kuten alkanoyyli- tai aroyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrolyysillä sopivan emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, esimerkiksi litium- tai natrium-hydroksidin, kanssa. Vaihtoehtoisesti aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrauk-10 sella käyttäen katalyyttiä, kuten palladiumia puuhiilellä.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan aikaansaada tavallisilla orgaanisen kemian menetelmillä. Tällaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu oheisissa esimerkeissä. Muut tarvittavat lähtöaineet voidaan aikaansaada analogi-15 silla menetelmillä menetelmien kanssa, jotka kuuluvat or

gaanisen kemian kemistin tavallisiin taitoihin, tai jotka ovat niistä modifioituja. Siten kaavan II mukainen lähtöaine voidaan aikaansaada esimerkiksi poistamalla suojaus suojatusta heterosyklisestä yhdisteestä, jolla on kaava 20 III

OR1 4 I 2

R-X-Ar-C-R III

L3 25 jossa R4 on suojaryhmä ja X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt.

Sopiva suojaryhmä R4 on esimerkiksi aryylimetyyliryhmä (erityisesti bentsyyli), tri(l-4C)alkyylisilyyliryh-30 mä (erityisesti trimetyylisilyyli tai t-butyylidimetyyli-silyyli), aryylidi(l-4C)alkyylisilyyliryhmä (erityisesti dimetyylifenyylisilyyli), (l-4C)alkyyliryhmä (erityisesti metyyli), (l-4C)alkoksimetyyliryhmä (erityisesti metoksi-metyyli) tai tetrahydropyranyyliryhmä (erityisesti tetra-35 hydropyran-2-yyli). Suojauksen poisto-olosuhteet edellä esitetyille suojaryhmille vaihtelevat riippuen suojaryhmän

Qf,z γ: 20 - J Usj i valinnasta. Siten esimerkiksi aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrauksella käyttäen katalyyttiä, kuten palladiumia puuhiilellä. Vaihtoehtoisesti trialkyylisilyyli- tai aryylidialkyylisilyy-5 liryhmä, kuten t-butyylidimetyylisilyyli- tai dimetyylife-nyylisilyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten kloorivety-, rikki-, fosfori- tai trifluorietikkahapolla tai alkalimetalli- tai am-moniumfluoridilla, kuten natriumfluoridilla tai edullises-10 ti tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Vaihtoehtoisesti al-kyyliryhmä voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä alkalimetalli ( l-4C)alkyylisulf idillä, kuten natriumtioetok-sidilla, tai esimerkiksi käsittelemällä alkalimetallidi-aryylifosfidilla, kuten litiumdifenyylifosfidilla, tai 15 esimerkiksi käsittelemällä boori- tai alumiinitrihalogeni-dilla, kuten booritribromidilla. Vaihtoehtoisesti (1-4C)-alkoksimetyyliryhmä tai tetrahydropyranyyliryhmä voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten kloorivety- tai trifluorietikkahapolla.

20 Suojaryhmä R4 voi olla esimerkiksi tri(l-4C)alkyy- lisilyyliryhmä, joka voidaan poistaa säilyttämällä samalla mahdollisen amino-, alkyyliamino-, karboksi- tai hydrok-siryhmän suojaryhmä ryhmässä Ar, R1, R2 tai R3.

Kaavan III mukainen suojattu lähtöaine voidaan ai-25 kaansaada tavallisilla orgaanisen kemian menetelmillä, kuten oheisissa esimerkeissä on havainnollistettu. Siten esimerkiksi kaavan III mukainen suojattu lähtöaine, jossa R4 on edellä määritelty, voidaan aikaansaada alkyloimalla tertiäärinen alkoholi, jolla on kaava IV 30

OH

4 * 2

R-X-Ar-C-R IV

R3 35 alkyloivalla aineella, jolla on kaava R*-Z, jossa Z on muu korvattavissa oleva ryhmä, kuten edellä on määritelty,

Il i MM MK IM*“i 9651:- 21 paitsi hydroksi, sopivan emäksen, kuten edellä on määritelty, läsnäollessa edellyttäen, että mahdollinen amino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä ryhmässä Ar, R2 tai R3 suojataan tavanomaisella suojaryhmällä.

5 Kaavan IV mukainen lähtöaineena käytettävä tertiää- rinen alkoholi voidaan aikaansaada saattamalla yhdiste, jolla on kaava R4-X-Ar-Z, jossa R4 ja Ar ovat edellä määritellyt ja Z on halogeeniryhmä, kuten edellä on määritelty, ja edellyttäen, että mahdollinen amino-, alkyyliamino- tai 10 hydroksiryhmä ryhmässä Ar suojataan tavanomaisella suoja-ryhmällä, reagoimaan joko metalliorgaanisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5-M, jossa R5 on (l-6C)alkyyliryh-mä, kuten butyyli, ja M on metallinen ryhmä, esimerkiksi litium, jolloin saadaan metalliorgaaninen yhdiste, jolla 15 on kaava R4-X-Ar-M, tai metallin, kuten magnesiumin, kanssa, jolloin saadaan metalliorgaaninen yhdiste, jolla on kaava R4-X-Ar-M-Z; minkä jälkeen jompikumpi näistä metal-liorgaanisista yhdisteistä voidaan saattaa reagoimaan ke-tonin kanssa, jolla on kaava R2-CO-R3, jossa R2 ja R3 ovat 20 edellä määritellyt, edellyttäen, että mahdollinen hydroksiryhmä ryhmässä R2 tai R3 suojataan tavanomaisella suojaryhmällä.

(b) Alkyloidaan kaavan V mukainen yhdiste sopivan emäksen, kuten edellä on määritelty, läsnäollessa yhdis-25 teen kanssa, jolla on kaava Rx-Z, jossa R1 ja Z ovat edellä määritellyt, edellyttäen, että kun ryhmässä Q, X, Ar, R2 tai R3 on amino-, imino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä, mahdollinen amino-, imino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä; minkä jälkeen 30 mahdollinen ei-toivottu suojaryhmä ryhmässä Q, X, Ar, R2 tai R3 poistetaan tavanomaisilla keinoilla.

Kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan aikaansaada tavallisilla orgaanisen kemian menetelmillä. Tällaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu oheisissa esimerkeissä. 35 Muut tarvittavat lähtöaineet voidaan aikaansaada analogisilla menetelmillä menetelmien kanssa, jotka kuuluvat or- 9651;' 22 gaanisen kemian kemistin tavallisiin taitoihin, tai jotka ovat niistä modifioituja. Siten kaavan V mukainen lähtöaineena käytettävä tertiäärinen alkoholi voidaan aikaansaada esimerkiksi alkyloimalla sopivan emäksen läsnäollessa yh-5 diste, jolla on kaava HX-Ar-Z, jossa Ar on edellä määritelty ja Z on halogeeniryhmä, kuten edellä on määritelty, yhdisteen kanssa, jolla on kaava Q-A-Z, jossa Q, A ja Z ovat edellä määritellyt, edellyttäen, että mahdollinen amino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä ryhmässä Q tai Ar 10 suojataan tavanomaisella suojaryhmällä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Q-A-X-Ar-Z. Vaihtoehtoisesti yhdiste, jolla on kaava Q-A-X-Ar-Z, voidaan aikaansaada esimerkiksi alkyloimalla sopivan emäksen läsnäollessa yhdiste, jolla on kaava Q-A-XH, jossa Q, A ja X ovat edellä 15 määritellyt, yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-Ar-Z, jossa Z ja Ar ovat edellä määritellyt. Näin aikaansaatua tuotetta voidaan käsitellä joko metalliorgaanisella yhdisteellä, jolla on kaava R5-M, jossa R5 on (l-6C)alkyyliryh-mä, kuten butyyli, ja M on metallinen ryhmä, esimerkiksi 20 litium, jolloin saadaan metalliorgaaninen yhdiste, jolla on kaava Q-A-X-Ar-M, tai metallilla, kuten magnesiumilla, jolloin saadaan metalliorgaaninen yhdiste, jolla on kaava Q-A-X-Ar-M-Z. Jompikumpi näistä metalliorgaanisista yhdisteistä voidaan saattaa reagoimaan ketonin kanssa, jolla on 25 kaava R2-CO-R3, edellyttäen, että mahdollinen imino- tai hydroksiryhmä ryhmässä X, R2 tai R3 suojataan tavanomaisella suojaryhmällä, jolloin saadaan haluttu kaavan V mukainen lähtöaineena käytettävä tertiäärinen alkoholi.

(c) Niiden yhdisteiden tuottamiseksi, joilla on 30 kaava I, jossa A on (3-6C)alkynyleeniryhmä, suoritetaan heterosyklisen yhdisteen, jolla on kaava Q-Z, jossa Q on edellä määritelty ja Z on halogeeniryhmä, kuten jodi, kyt-kentäreaktio sopivan metalliorgaanisen katalyytin läsnäollessa etynyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava VI, jossa 35 A1 on (l-4C)alkyleeni ja X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt.

;i in! im im» 23 965r

Sopiva metalliorgaaninen katalyytti on esimerkiksi mikä tahansa alalla tunnettu tällaiseen kytkentäreaktioon tarkoitettu aine. Siten esimerkiksi sopiva reagenssi muodostuu, kun sekoitetaan esimerkiksi bis(trifenyylifosfii-5 ni)palladiumkloridia tai tetrakis(trifenyylifosfiini)pal-ladiumia ja kuparihalogenidia, esimerkiksi kuparijodidia. Kytkentäreaktio toteutetaan yleensä sopivassa inertissä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi asetonitrii-lissä, 1,2-dimetoksietaanissa, tolueenissa tai tetrahydro-10 furaanissa, lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 10 -80 eC, sopivasti lähellä 30 °C:a, ja sopivan emäksen, kuten esimerkiksi tri(l-4C)alkyyliamiinin, kuten trietyyli-amiinin, tai syklisen amiinin, kuten piperidiinin, läsnäollessa.

15 Lähtöaineena käytettävä kaavan VI mukainen etynyy- liyhdiste voidaan aikaansaada esimerkiksi alkyloimalla sopivan emäksen läsnäollessa yhdiste, jolla on kaava II, jossa X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt, alkyloi-van aineen kanssa, jolla on kaava H-CsC-A1-Z, jossa A1 on 20 edellä määritelty ja Z on halogeeniryhmä, ja edellyttäen, että mahdollinen amino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä ryhmässä Ar, R1, R2 tai R3 suojataan tavanomaisella suoja-ryhmällä.

(d) Niiden yhdisteiden tuottamiseksi, joilla on . 25 kaava I, jossa ryhmässä Q on alkyyli- tai substituoitu alkyylisubstituentti vapaassa typpiatomissa, alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa ryhmässä Q on vetyatomi mainitussa vapaassa typpiatomissa.

Sopiva alkyloiva aine on esimerkiksi mikä tahansa 30 alalla tunnettu aine, joka on tarkoitettu vapaan typpiato-min alkylointiin tai hydroksin alkyloimiseksi alkoksihalo- » genidiksi tai substituoiduksi alkoksihalogenidiksi, esimerkiksi alkyyli- tai substituoiduksi alkyylihalogenidik-si, esimerkiksi (l-6C)alkyylikloridiksi, -bromidiksi tai 35 -jodidiksi tai substituoiduksi (l-4C)alkyylikloridiksi, -bromidiksi tai -jodidiksi, sopivan emäksen läsnäollessa.

9651/ 24

Sopiva emäs alkylointireaktiota varten on esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatti, -hydroksidi tai -hydridi, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliurahydroksidi, natriumhydridi 5 tai kaliumhydridi. Alkylointireaktio toteutetaan edullisesti sopivassa inertissä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa, asetonissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydro-furaanissa, ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 10 10 - 150 °C, sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.

Kaavan I mukaisen uuden yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan tarvittaessa aikaansaada esimerkiksi saattamalla mainittu yhdiste reagoimaan sopivan 15 hapon tai emäksen kanssa käyttäen tavanomaista menettelyä. Kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan tarvittaessa aikaansaada suorittamalla toinen edellä esitetyistä menetelmistä käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta, kuten oheisissa esimerkeissä, jotka 20 eivät ole rajoittavia, on kuvattu, tai mainitun yhdisteen raseemisen muodon resoluutiolla käyttäen tavanomaista menettelyä .

Useat tässä määritellyt välituotteet ovat uusia, esimerkiksi kaavan V mukaiset välituotteet.

25 Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaiset hetero- sykliset yhdisteet ovat 5-LO-entsyymin inhibiittoreita. Tämän inhibiition vaikutuksia voidaan havainnollistaa käyttäen yhtä tai useampaa seuraavaksi esitetyistä tavanomaisista menettelyistä: 30 a) Spektrofotometrinen in vitro- entsyymikoejärjes tely, jolla tutkitaan koeyhdisteen inhiboivia ominaisuuksia soluvapaassa systeemissä käyttäen marsun neutrofii-leistä eristettyä 5-L0:a ja joka on kuvattu julkaisussa D. Aharony ja R.L. Stein (J. Biol. Chem., 261(25) (1986) s. 35 11512 - 11519). Tällä kokeella saadaan mitatuksi aineen :| : fi t f ltl I I ! il ί 9651: 25 sisäiset inhiboivat ominaisuudet liukoista 5-L0:a vastaan solun ulkopuolisessa ympäristössä.

b) In vitro -koejärjestely, joka käsittää koeyhdis-teen inkuboimisen heparinisoidun ihmisen veren kanssa en- 5 nen ärsytystä kalsiumionoforin A23187 kanssa ja sen jälkeen 5-L0:a inhiboivien vaikutusten epäsuoran mittauksen tutkimalla LTB4: n määrää käyttäen spesifistä radioimmuno-analyysiä, jonka ovat kuvanneet Carey ja Forder (F. Carey ja R.A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) ja josio sa käytetään proteiini-LTB4-konjugaattia, joka on valmistettu käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Young et ai. (Prostaglandins, 26(4) (1983) s. 605 - 613). Koeyhdis-teen vaikutukset syklo-oksigenaasientsyymiin (joka sisältyy vaihtoehtoiseen arakidonihapon metaboliatiehen ja nos-15 taa prostaglandiinien, tromboksaanien ja samankaltaisten metaboliittien määrää) voidaan mitata samaan aikaan käyttäen spesifistä radioimmunoanalyysiä tromboksaani-B2:lle (TxB2:lle), jonka ovat kuvanneet Carey ja Forder (ks. edellä ). Tällä kokeella osoitetaan koeyhdisteen vaikutukset 20 5-L0:a sekä syklo-oksigenaasia vastaan verisolujen ja pro teiinien läsnäollessa. Se sallii 5-L0:a tai syklo-oksigenaasia inhiboivan vaikutuksen selektiivisyyden tutkimisen.

c) Ex vivo -koejärjestely, joka on muunnelma edellä esitetystä kokeesta b) ja joka käsittää koeyhdisteen anta- 25 misen (tavallisesti oraalisesti suspensiona, joka on valmistettu lisäämällä koeyhdistettä dimetyylisulfoksidissa karboksimetyyliselluloosaan), veren keräämisen, heparani-saation, käsittelyn A23187:llä ja LTB4:n ja TxB2:n radioim-munoanalyysin. Tällä kokeella osoitetaan koeyhdisteen bio-30 käytettävyys 5-L0:n tai syklo-oksigenaasin inhibiittorina.

• d) In vitro -koejärjestely, jossa mitataan koeyh- disteen inhiboivia ominaisuuksia LTC4:n ja PGE2:n vapautumista vastaan, jota indusoi zymosan, joka esiintyy hiiren vatsakalvon makrofageissa, käyttäen menetelmää, jonka on 35 kuvannut Humes (J.L. Humes et ai., Biochem. Pharmacol. 32 26 Λ /0 r- / Söd : (1983) s. 2319 - 2322) ja tavallisia radioimmunoanalyysejä LTC4:n ja PGE2:n mittaamiseksi. Tällä kokeella osoitetaan inhiboivat vaikutukset 5-L0:a ja syklo-oksigenaasia vastaan proteiinittomassa systeemissä.

5 e) In vivo -järjestely, jossa mitataan koeyhdisteen inhiboivia vaikutuksia arakidonihapon tulehdusvasteeseen kaniininnahkamallissa, jonka ovat kehittäneet D. Aked et ai. (Brit. J. Pharmacol. 89 (1986) s. 431 - 438). Tämä koe tarjoaa in vivo -mallin 5-LO-inhibiittoreille, jotka an-10 netaan paikallisesti tai oraalisesti.

f) In vivo -järjestely, jossa mitataan oraalisesti tai suonensisäisesti annetun koeyhdisteen vaikutuksia leu-kotrieenistä riippuvaiseen keuhkoputkensupistukseen, jota indusoi antigeeni, jota esiintyy marsuissa, joille on etu-15 käteen annettu antihistamiinia (mepyramiinia), B-adrener-gistä tilavuutta lisäävää ainetta (propranololia) ja syk- lo-oksigenaasi-inhibiittoria (indometasiinia), käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet W.H. Anderson et ai. (British J Pharmacology 78(1) (1983) s. 67 - 574). Tämä 20 koe tarjoaa toisen in vivo -kokeen 5-LO-inhibiittorien toteamiseksi.

Vaikka kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet vaihtelevat riippuen rakennevalinnoista, kuten on odotettavissa, yleensä kaavan I mukaisilla yhdis-25 teillä on 5-L0:a inhiboivia vaikutuksia seuraavina pitoisuuksina tai annoksina yhdessä tai useammassa edellä esitetyistä kokeista a) - f):

Koe a): IC50 esimerkiksi alueella 0,01 - 30 μΜ;

Koe b): IC50 (LTB4) esimerkiksi alueella 0,01 - 40 μΜ, 30 IC50 ( TxB2 ) esimerkiksi alueella 40 - 200 μΜ;

Koe c): oraalinen EDS0 (LTB4) esimerkiksi alueella 5 - 200 mg/kg;

Koe d): IC50 (LTC4) esimerkiksi alueella 0,001 - 1 μΜ, IC50 (PGE2) esimerkiksi alueella 20 - 1000 μΜ; 35 Koe e): tulehduksen inhibiitio esimerkiksi alueella 0,3 -100 μg ihonalaisesti; il : ie i imi 111 ai 9651' 27

Koe f): ED50 esimerkiksi alueella 0,5 - 10 mg/kg suonensisäisesti .

Kokeissa c), e) ja/tai f) ei esiinny mitään selvää toksisuutta eikä muita epäsuotuisia vaikutuksia, kun kaa-5 van I mukainen yhdiste annetaan useina erinä sen pienimmästä mahdollisesta inhiboivasta annoksesta tai pitoisuudesta.

Siten esimerkin avulla ilmaistuna yhdisteen 4-met-oksi-4-[3-(3-(2-pyridyyli )prop-2-yn-l-yylioksi )fenyyli] -10 tetrahydropyraanin IC50 on 2,0 μΜ LTB4:a vastaan ja >40 μΜ TxB2:a vastaan kokeessa b), ja oraalinen ED50 <100 mg/kg LTB4:a vastaan kokeessa c), yhdisteen 4-[5-fluori-3-(6-ki-nolyylimetoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraanin IC50 on 0,1 μΜ LTB4:a vastaan kokeessa b), ja oraalinen ED50 8 mg/kg 15 LTB4:a vastaan kokeessa c), ja yhdisteen 4-[3-(1,2-dihydro- l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraanin IC50 on 0,03 μΜ LTB4:a vastaan kokeessa b) ja oraalinen ED50 3 mg/kg LTB4:a vastaan kokeessa c). Yleensä niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka ovat 20 erityisen edullisia, IC50 on <1 μΜ LTB4:a vastaan ja >40 μΜ TxB2:a vastaan kokeessa b), ja oraalinen ED50 <100 mg/kg LTB4: a vastaan kokeessa c).

Nämä yhdisteet ovat kaavan I mukaisten heterosyk-listen yhdisteiden esimerkkejä, joilla on selektiivisiä 25 inhiboivia ominaisuuksia 5-L0:a kohtaan päinvastoin kuin syklo-oksigenaasia kohtaan, ja joiden selektiivisten ominaisuuksien odotetaan antavan parannettuja terapeuttisia ominaisuuksia, esimerkiksi vähentävän suolistoon kohdistuvia sivuvaikutuksia, jotka usein liittyvät syklo-oksige-30 naasi-inhibiittoreihin, kuten indometasiiniin, tai poistavan ne kokonaan.

Uudet kaavan I mukaist yhdisteet omaavat huomattavasti paremman 5-lipoksigenaasientsyymiä inhiboivan vaikutuksen kuin läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavat yh-35 disteet, joita on kuvattu EP-A-julkaisussa 0 200 101. Tämä ilmenee, oheisista koetuloksista, jotka on saatu edellä 9651/ 28 kuvatussa kokeessa b) EP-A-julkaisun 0 200 101 esimerkkien 4 ja 21 mukaisille yhdisteille ja toisaalta lukuisille esillä olevan patenttihakemuksen esimerkkien yhdisteille. On huomattava, että nyt käytetty koe asettaa vakavat vaa-5 timukset koeyhdisteen 5-lipoksigenaasientsyymiä inhiboi ville ominaisuuksille, koska koe suoritetaan ihmisen veren läsnäollessa. Siten mikä tahansa koeyhdiste, joka sitoutuu voimakkaasti verisoluihin tai proteiineihin, on kykenemätön toimimaan 5-lipoksigenaasientsyymiä inhiboivana ainee-10 na.

I Hi Hiili Hi.

G f, r~ 1' 29 - - ' :

Taulukko I: Farmakologiset tulokset EP-patenttihakemus 0 200 101 s ^

Ar-CH2-0—( y-cn-( o

Esim. Ar Z ICsn (μΜ) 4 2-kinolyyli H >40 10 21 2-kinolyyli OH >10

Kaavan I mukainen yhdiste Q-CH2~0-Ar ^ OR1 15 ^ 0 ^

Esim. Q Ar R1 ICqfl (μΜ) 20 (yhd.

no) 6(6) 6-kinolyyli 5-fluori-l,3- Me 0,08 fenyleeni 1 1,2-dihydro- 1,3-fenyleeni Me 1,75 25 l-metyyli-2- oksokinolin- 3-yyli 6(10) 1,2-dihydro-l- 5-fluori-l,3- Me 0,29 metyyli-2-okso- fenyleeni 30 kinolin-3-yyli 6(1) 1,2-dihydro-l- 1,3-fenyleeni Me 0,03 metyyli-2-okso-kinolin-6-yyli 22 1,2-dihydro-l- 3-metoksi-l,4- Me 0,14 35 metyyli-2-okso- fenyleeni kinolin-6-yyli Q 6 R ·ι <- 30

Taulukko II: farmakologiset tulokset

Esim. Koe b) Esim. Koe b) Esim. Koe b) (NO.) IC50 (LTB4) (NO.) IC50 (LTB4) (No.) IC50 (LIB4) 5 ( μΜ) (μΜ) (μΜ) 1 1,75 2(1) 0,4 2(3) 0,3 2(4) <0,6 2(5) 1,8 2(6) 19 2(7) 5,6 3 0,25 4 0,1 5 0,4 10 6(1) 0,03 6(2) 0,09 6(3) 1,3 6(4) 0,16 6(5) 0,2 6(6) 0,08 6(7) 0,06 6(8) 0,2 6(9) 0,2 6(10) 0,3 6(11) 0,3 6(12) 0,1 6(13) 0,05 6(14) 0,3 6(15) 0,6 15 6(16) 0,02 6(17) 0,1 6(18) 0,08 6(19) <0,04 6(20) 0,2 6(21) 0,2 6(22) 1,7 6(23) 1 7(1) 0,04 7(2) 0,14 7(3) 0,07 7(4) 0,29 7(5) 1 7(6) 0,09 20 7(7) 0,9 8 0,14 9 0,9 10(1) 2,3 10(2) 0,08 10(3) 8 10(4) 0,2 10(5) 0,1 10(6) 0,1 10(7) 0,1 11 0,05 12(1) 0,4 12(2) 0,14 13 0,5 25 14 0,2 15 2,4 16 0,07 17 2,3 18 1 19 0,35 20 <0,04 21 0,05 22 0,14

Keksinnön mukaisesti saatavasta yhdisteestä voidaan 30 valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan I mukaisen heterosyklisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.

Koostumus voi olla muodossa, joka sopii annettavak-35 si oraalisesti, esimerkiksi tablettina, kapselina, vesi-

Il IBfE H il I ί I li O f J- Λ 31 tai öljypitoisena liuoksena, suspensiona tai emulsiona; käytettäväksi paikallisesti, esimerkiksi voiteena, geelinä tai vesi- tai öljypitoisena liuoksena tai suspensiona; annettavaksi nenään, esimerkiksi sieraimiin vedettäväksi, 5 nenäsuihkeena tai nenätippoina; käytettäväksi emättimeen tai rektaalisesti, esimerkiksi peräpuikkoina; annettavaksi inhalaationa, esimerkiksi hienojakoisena jauheena tai nestemäisenä aerosolina; annettavaksi kielen alle tai poskeen, esimerkiksi tablettina tai kapselina; tai käytettä-10 väksi parenteraalisesti (käsittää käytön laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, valtimonsisäisesti tai infuusiona), esimerkiksi steriilinä vesi- tai öljypi-toisena liuoksena tai suspensiona. Edellä esitetyt koostumukset voidaan yleensä valmistaa tavanomaisella tavalla 15 käyttäen tavanomaisia täyteaineita.

Aktiivisen aineosan (eli kaavan 1 mukaisen hetero-syklisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan) määrä, joka yhdistetään yhden tai useamman täyteaineen kanssa, jolloin aikaansaadaan yksittäisannostusmuo-20 to, vaihtelee riippuen käsiteltävästä kohteesta ja kyseessä olevasta antotavasta. Esimerkiksi koostumus, joka on tarkoitettu annettavaksi oraalisesti ihmiselle, sisältää yleisesti esimerkiksi 0,5 mg - 2 g aktiivista aineosaa sekoitettuna tarkoituksenmukaiseen ja sopivaan määrään 25 täyteaineita, joka määrä voi vaihdella noin 5 painoprosentista noin 98 painoprosenttiin kokonaiskoostumuksesta. Annostusyksikkömuodot sisältävät yleisesti noin 1 mg -noin 500 mg aktiivista aineosaa.

Kaavan I mukaista heterosyklistä yhdistettä tai sen 30 farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää ihmisen tai eläimen ruumiin hoitomenetelmässä. Sairauden tai lääkinnällisen tilan, joka on pelkästään tai osittain yhden tai useamman leukotrieenin välittämä, hoidossa aktiivista aineosaa, joka on edellä määritelty, annetaan teho-35 kas määrä lämminveriselle eläimelle, joka on tällaisen hoidon tarpeessa.

32 06^1' V W4 ί .

Kaavan I mukaisen heterosyklisen yhdisteen annos hoitaviin ja ehkäiseviin tarkoituksiin vaihtelee luonnollisesti riippuen tilojen laadusta ja vakavuudesta, eläimen tai potilaan iästä ja sukupuolesta ja antotavasta hyvin 5 tunnettujen lääketieteen periaatteiden mukaisesti. Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaiset heterosykliset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia allergisia tiloja ja tulehdustiloja, jotka johtuvat pelkästään tai osittain arakidonihapon metabolIittien vaikutuksista, 10 jotka syntyvät lineaarisella (5-LO-katalysoidulla) tavalla, ja erityisesti leukotrieeneistä, joiden muodostuminen on 5-L0:n välittämä. Kuten edellä on mainittu, tällaisia tiloja ovat esimerkiksi astmaattiset tilat, allergiset reaktiot, allerginen nuha, allerginen shokki, psoriasis, 15 atooppinen dermatiittl, tulehdustyyppiset sydän- ja aivoverisuonten sairaudet, artriittinen nivelsairaus tai niveltulehdussairaus ja suoliston tulehdussairaudet.

Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä hoitaviin tai ehkäiseviin tarkoituksiin se annetaan yleensä niin, 20 että saadaan vuorokausiannos, joka on esimerkiksi välillä 0,5 mg - 75 mg/kg ruumiin painosta ja joka annetaan tarvittaessa jaettuina annoksina. Yleensä annetaan pienempiä annoksia, kun käytetään parenteraalista antotapaa. Siten kun käytetään esimerkiksi suonensisäistä antotapaa, käy-25 tetään yleensä annosta, joka on esimerkiksi välillä 0,5 mg - 30 mg/kg ruumiin painosta. Samalla tavoin, kun käytetään antamista inhalaationa, käytetään annosta, joka on esimerkiksi välillä 0,5 mg - 25 mg/kg ruumiin painosta.

Vaikka kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ensisijai-30 sesti arvokkaita hoitavina aineina käytettäväksi lämminverisille eläimille (mukaanlukien ihmisen), ne ovat myös käyttökelpoisia, kun 5-L0-entsyymin inhiboiminen on tarpeen. Ne ovat siten käyttökelpoisia farmakologisina standardeina käytettäväksi uusien biologisten kokeiden kehit-35 tämisessä ja uusien farmakologisten aineiden tutkimisessa.

il! . mm hi« i ί ί Q/cn ι * j?· υ w * 33

Koska kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat leu-kotrieenituotantoon, niillä on tiettyjä soluja suojaavia vaikutuksia, ne ovat esimerkiksi käyttökelpoisia syklo-oksigenaasia inhiboivien ei-steroidisten anti-tulehduk-5 sellisten aineiden (NSAIA), kuten indometasiinin, asetyylisalisyylihapon, ibuprofeenin, sulindacin, tolmetiinin ja piroksikaamin, epäedullisten suolistovaikutusten vähentämisessä tai poistamisessa. Lisäksi kaavan I mukaisen 5-LO-inhibiittorin antaminen NSAIA:n lisäksi voi johtaa 10 jälkimmäisen aineen määrän vähenemiseen, jota ainetta tarvitaan terapeuttisen tehon aikaansaamiseksi, ja siten epäedullisten sivuvaikutusten todennäköisyyden pienenemiseen. Toisen keksinnön osan mukaan tarjotaan farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan I mukaisen heterosyklisen 15 yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, kuten edellä on määritelty, yhdessä tai seoksena syklo-oksigenaasia inhiboivan ei-steroidisen anti-tulehdukselli-sen aineen (kuten edellä on mainittu) kanssa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan.

20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden soluja suojaavia vaikutuksia voidaan havainnollistaa esimerkiksi tavallisella laboratoriomallilla, jolla arvioidaan suojaa indometasiinin tai etanolin aiheuttamaa haavaumaa vastaan rottien suolistokanavissa.

25 Kaavan I mukaisen yhdisteen lisäksi koostumukset voivat sisältää yhden tai useampia hoitavia tai ehkäiseviä aineita, joiden tiedetään olevan arvokkaita sairauden hoitamisessa. Siten esimerkiksi tunnettu verihiutaleaggregaa-tioinhibiittori, hypolipideeminen aine, anti-hypertensii-30 vinen aine, beeta-adrenerginen tilavuutta lisäävä aine tai verisuonia laajentava aine voi edullisesti olla läsnä farmaseuttisessa koostumuksessa, joka on tarkoitettu käytettäväksi sydän- tai verisuonisairauden tai -tilan hoidossa. Samoin esimerkin avulla ilmaistuna antihistamiini, steroi-35 di (kuten beklometasonidipropionaatti), natriumkromigly- 34 96 51'· kaatti, fosfodiesteraasi-inhibiittori tai beeta-adrenergi-nen stimulantti voi olla edullisesti läsnä koostumuksessa, joka on tarkoitettu käytettäväksi keuhkosairauden tai -tilan hoidossa.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdistelmänä leukotrieeniantagonistien kanssa, jollaisia on kuvattu EP-patenttijulkaisuissa 179619, 199543, 220066, 227241, 242167, 290145, 337765, 337766 ja 337767.

Keksintöä havainnollistetaan nyt seuraavilla esi- 10 merkeillä, joissa, ellei toisin ole ilmoitettu: (i) haihduttamiset toteutettiin kiertohaihduttimellä tyhjössä ja käsittelymenetelmät toteutettiin sen jälkeen, kun jäljelle jääneet kiinteät aineet oli poistettu suodattamalla; 15 (ii) menettelyt toteutettiin huoneen lämpötilassa eli välillä 18 - 20 eC ja käyttäen inerttiä suojakaasua, kuten argonia; (iii) pylväskromatografia (flash-menettelyllä) ja keskipainenestekromatografia (MPLC) suoritettiin Merck'in 20 Kieselgel-silikalla (Art. 9385), joka saatiin yritykseltä E. Merck, Darmstadt, Länsi-Saksa; (iv) saannot on ilmoitettu ainoastaan havainnollis-tamistarkoituksessa eivätkä ne välttämättä ole suurimpia mahdollisia, jotka on mahdollista saavuttaa; 25 (v) kaavan I mukaisilla lopputuotteilla on tyydyt tävät mikroanalyysit, ja niiden rakenteet on vahvistettu NMR- ja massaspektrofotometrisilla menetelmillä; (vi) välituotteita ei yleisesti täysin karakteroi-tu, ja puhtaus arvioitiin ohutlevykromatografiällä, infra- 30 puna- (IR-) tai NMR-analyysillä; (vii) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja ne määritettiin käyttäen Mettler SP62 automaattista sulamispis-telaitetta tai öljyhaudelaitetta; sulamispisteet kaavan 1 mukaisille lopputuotteille määritettiin sen jälkeen, kun 35 ne oli uudelleenkiteytetty tavanomaisesta orgaanisesta ii; »»tuimin 9651/ 35 liuottimesta, kuten etanolista, metanolista, asetonista, eetteristä tai heksaanista, yksin tai seoksena; Ja (viii) tasopolarisoidun valon spesifinen rotaatio, [a]*, määritettiin käyttäen natrium-D-viivaa (5890 A), 5 20 °C:ssa, ja yleensä käyttäen näytepitoisuuksia, jotka olivat suunnilleen 1 g/100 ml liuotinta.

Esimerkki 1

Seosta, jonka muodostivat 3-bromimetyyli-l,2-dihyd-ro-l-metyylikinolin-2-oni (3 g), 4-(3-hydroksifenyyli)-4-10 metoksitetrahydropyraani (2,1 g), kaliumkarbonaatti (1,67 g) ja dimetyyliformamidi (16 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seosta jakouutettiin metyleeni-kloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) 15 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-3-yylimetoksi)fenyy-li]-4-metoksitetrahydropyraani (3,5 g, 92 %), s.p. 135 °C. 20 3-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: Natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) suspensio öljyssä; 0,268 g] lisättiin annoksittain suspensioon, jonka muodosti 1,2-dihydro-2-oksokinoliini-3-karbal-25 dehydi (1 g) dimetyyliformamidissa, jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytetty jäähauteessa. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, ja sen jälkeen se kuumennettiin 60 °C:seen 1 tunniksi. Seos jäähdytettiin uudelleen jäähauteessa ja lisättiin metyylijodidia (0,41 ml). Lisät-30 tiin dimetyyliformamidia (50 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen (50 ml) ja sitä uutettiin metyleenikloridilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (50 ml) ja haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin 35 saatiin 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinoliini-3-karbalde-hydi vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,81 g, 74 %).

9601 · 36 Näin aikaansaatu tuote muutettiin 3-bromimetyyli-1,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oniksi käyttäen tunnettua menetelmää (Chem. Pharm. Bull. 33 (1985) s. 3775) 1,2-di-hydro-2-oksokinoliini-3-karbaldehydin muuttamiseksi 3-bro-5 mimetyyli-1,2-dihydrokinolin-2-oniksi.

4 - (3-hydroksifenyyli) - 4-metoksitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: 3-metoksimetoksifenyylibromidi valmistettiin 3-bro-mifenolin ja dimetoksimetaanin reaktiolla käyttäen yleistä 10 menettelyä, joka on kuvattu julkaisussa Synthesis, 1976, 244. Grignardin reagenssi valmistettiin kuumentamalla seos, jonka muodostivat 3-metoksimetoksifenyylibromidi (6 g), magnesium (0,66 g) ja tetrahydrofuraani, 30 eC:seen 2 tunniksi. Reagenssi jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan 15 ja siihen lisättiin tipoittain tetrahydropyran-4-onin (2,76 g) liuos tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia ja haihdutettiin. Jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridin 20 vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen metylee-nikloridin ja dietyylieetterin seosta (9:1, tilavuus/tila-vuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-hydroksi-4-(3-met-oksimetoksifenyyli)tetrahydropyraani (4,5 g, 69 %) öljynä. 25 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, natriumhydridi [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 0,74 g] ja tetrahydrofuraani (50 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Lisättiin metyylijodidia (1,42 ml) ja 1,4,7,10,13-pentaoksasyk-30 lopentadekaania (jäljempänä 15-kruunu-5, 0,1 g), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Näin aikaansaatiin 4-35 metoksi-4-(3-metoksimetoksifenyyli)tetrahydropyraani (1,23 g, 91 %) öljynä.

j| ! : tili s MU li i 11 . · i 37 PCH'

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, väkevä kloorivetyhappo (10 ml), isopropanoli (40 ml) ja tetrahydrofuraani (160 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä jakouu-5 tettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen metyleenikloridin ja di-etyylieetterin seosta (4:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. 10 Näin aikaansaatiin 4-(3-hydroksifenyyli)-4-metoksitetra-hydropyraani (0,57 g, 56 %) värittömänä öljynä.

Esimerkki 2

Esimerkissä 1 kuvattu alkylointireaktio toistettiin, paitsi että 3-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyyliki-15 nolin-2-onin sijasta käytettiin sopivaa alkyylihalogenidia ja 4-(3-hydroksifenyyli)-4-metoksitetrahydropyraanin sijasta käytettiin sopivaa fenolia. Näin aikaansaatiin yhdisteet, jotka on kuvattu seuraavassa taulukossa:

V

Q 6 ^ 1 ' 38 -Uv,,

Taulukko 1 Q-A-O-Ar. . OMe o

Esim. Q A Ar Saanto Sp 10 2 (%) °c yhd. nro P 2-pyri- -ChC-CH2- 1,3-feny- 56 öljy* 15 dyyli leeni 2b,c 2-pyri- -CH2- 5-fluori- 46 öljy** dyyli 1,3-feny- leeni 3cd 6-kin- -CH2- 5-fluori- 55 83-85 20 oksali- 1,3-feny- nyyli leeni 4ce 1,2-di--CH2- 5-fluori- 12 öljy* hydro-2- 1,3-feny- oksoki- leeni 25 nolin-3- yyli 5f 1,2-di- -CH2- 5-hydrok- 11 195-197 hydro-1- si-1,3- metyyli- fenyleeni 30 2-okso- kinolin- 3-yyli 69 1,2-di- -CH2- 5-syaani- 80 142 hydro-1- metoksi- 35 metyyli- 1,3-feny- 2- okso- leeni kinolin- 3- yyli 7h 1,2-di- -CH2- 3,5-pyri- 72 124 40 hydro-1- dyleeni

Metyyli- 2- okso- : kinolin- 3- yyli 45 a m i äiti i i m : i **" Vi ‘ > 39

Huomautuksia a. 3-(2-pyridyyli )prop-2-yn-l-yylibromidin vetybro-midi, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti : 5 2-propynyylialkoholia (35 ml) lisättiin tipoittain seokseen, jonka muodostivat 2-bromipyridiini (23,7 g), bis(trifenyylifosfiini)palladiumkloridi (1,54 g), trietyy-liamiini (21 ml), kuparijodidi (1,5 g) ja asetonitriili (150 ml) ja jota sekoitettiin, ja seosta sekoitettiin ym-10 päristön lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen kuumennettiin 60 °C:seen 2 tunniksi. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, kaadettiin veteen (200 ml) ja neutraloitiin lisäämällä laimeaa suolahappoa.

Seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 500 ml), 15 ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (500 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä eluoiden metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1, tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 3-(2-pyridyyli)prop-2-yn-l-yylialkoholi (14 g, 70 %), s.p. 20 78 - 80 °C (uudelleenkiteytettiin heksaanin ja etyyliase taatin seoksesta). Bromin (3,1 ml) liuos metyleeniklori-dissa (3 ml) lisättiin trifenyylifosfiinin (10,1 g) ja metyleenikloridin (72 ml) seokseen, joka oli jäähdytetty 8 °C:seen suolatussa jäähauteessa. Lisättiin juuri edellä 25 aikaansaadun alkoholin (4,8 g) liuos metyleenikloridissa (36 ml), ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin suunnilleen -10 °C:seen. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 3-(2-pyridyyli )prop-2-yn-l-yylibromidin vetybromi-di (5,8 g, 58 %), s.p. 112 - 114 °C, joka käytettiin ilman 30 jatkopuhdistusta.

b. 2-kloorimetyylipyridiinivetykloridia käytettiin alkyloivana aineena.

c. 4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksitetra-hydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin 35 seuraavasti: 40 9651:

Natriumhydridiä [50-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 12,4 g] lisättiin annoksittain bentsyylialkoholin (26,7 ml) Ja dimetyyliasetamidin (500 ml) seokseen, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-5 lassa 1 tunnin ajan. Lisättiin l-bromi-3,5-difluoribent-seeniä (50 g) varovasti syntyvän eksotermisen reaktion kontrolloimiseksi. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä jako-uutettiin metyleenikloridilla ja vedellä, ja orgaaninen 10 faasi pestiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 3-bentsyylioksi-l-bromi-5-fluoribentseeni (41,8 g, 57 %) värittömänä nesteenä (k.p. 124 - 130 eC 0,3 mmHgin paineessa).

15 Liuos, jonka muodosti erä (9,75 g) tätä tuotetta tetrahydrofuraanissa (150 ml), jäähdytettiin -75 °C:seen ja lisättiin tipoittain n-butyylilitiumia (1,6 M hek-saanissa, 22 ml). Seosta sekoitettiin -75 eC:ssa 1 tunnin ajan ja lisättiin tetrahydropyran-4-onin (3,47 g) liuos 20 tetrahydrofuraanissa (10 ml) tipoittain. Seosta sekoitet tiin -75 °C:ssa 1 tunnin ajan ja annettiin sen jälkeen lämmetä 0 °C:seen. Lisättiin kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (50 ml), ja orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 25 pylväskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaa tin seosta (1:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli)-4-hydrok-sitetrahydropyraani (7,4 g, 71 %) öljynä.

Edellä mainittu reaktio toistettiin sopivasti, min-30 kä jälkeen näin aikaansaatu tuote (12,1 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (150 ml), ja lisättiin natriumhydridiä [50-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 2,11 g] annoksittain. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan, jäähdytettiin jäähauteessa ja 35 siihen lisättiin metyylijodidia (3,75 ml) tipoittain.

lii ΙΚ-tfli i 41 S6ör;

Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, lisättiin 2 N kloorivetyhappoa (3 tippaa), ja orgaaninen liuotin haihdutettiin. Jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 5 vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Näin aikaansaatiin 4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli )-4-metoksitetrahydropy-raani (12,5 g, 99 %) vaaleankeltaisena öljynä, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

10 Näin aikaansaadun tuotteen liuosta etanolissa (100 ml) hydrattiin 3 tunnin ajan, kun läsnä oli 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin aikaansaatiin 4-( 5-fluori-3-hydroksifenyy-li)-4-metoksitetrahydropyraani (7,7 g, 86 %), s.p. 123 - 15 124 °C.

d. 6-bromimetyylikinoksaliini, jota käytettiin alky loi vana aineena, on kuvattu julkaisussa J. Het. Chem. 11 (1974) s. 595.

e. 3-bromimetyyli-l,2-dihydrokinolin-2-onia (Chem.

20 Pharm. Bull. 33 (1985) s. 3775) käytettiin alkyloivana aineena .

f. 4-(3,5-dihydroksifenyyli)-4-metoksitetrahydro-pyraani, jota käytettiin fenolisena lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: 25 3,5-dihydroksijodibentseeni (Tex. J. Sei. 28 (1977) s. 253) saatettiin reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa bentsyylibromidia käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin 3,5-dibentsyylioksijodibentseeni öljynä 96 %:n saannolla. Tämä saatettiin reagoimaan n-butyy- 30 lilitiumin kanssa käyttäen juuri edellä huomautuksessa c kuvattua menettelyä sillä poikkeuksella, että reaktio toteutettiin -110 °C:ssa. Niin muodostunut metalliorgaaninen reagenssi saatettiin reagoimaan tetrahydropyran-4-onin kanssa käyttäen siinä huomautuksessa kuvattua menettelyä; 35 tuote raetyloitiin ja tämä tuote hydrogenolysoitiin käyt- 42 9651/ täen myös juuri edellä huomautuksessa c kuvattua menettelyä. Näin aikaansaatiin 4-(3,5-dihydroksifenyyli)-4-metok-sitetrahydropyraani 40 %:n saannolla 3,5-dibentsyylioksi-jodibentseenin perusteella laskettuna.

5 g. Sopiva fenoli aikaansaatiin seuraavasti: 4- (3,5-dihydroksifenyyli)-4-metoksitetrahydropyraa-ni saatettiin reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa jodi-asetonitriiliä käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, jolloin saatiin 4-(3-syaanimetoksi-5-hydroksifenyyli)-4-10 metoksitetrahydropyraani (27 %) öljynä.

h. Alkylointireaktio toteutettiin -20 °C:ssa 15 tunnin aikana ja kaliumkarbonaatin sijasta käytettiin nat-riumhydridiä reaktioemäksenä.

Sopiva fenoli aikaansaatiin seuraavasti: 15 3,5-dibromipyridiini saatettiin reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa bentsyylialkoholia, jolloin saatiin 3-bentsyylioksi-5-bromipyridiini (56 %) käyttäen juuri edellä esitetyn huomautuksen c ensimmäisessä kappaleessa kuvattua menettelyä. Tämä tuote saatettiin reagoimaan n-20 butyylilitiumin kanssa käyttäen huomautuksen c toisessa kappaleessa kuvattua menettelyä sillä poikkeuksella, että reaktio toteutettiin -110 °C:ssa. Niin muodostunut metal-liorgaaninen reagenssi saatettiin reagoimaan tetrahydro-pyran-4-onin kanssa käyttäen tuossa huomautuksessa kuvat-25 tua menettelyä; tuote metyloitiin ja tämä tuote hydrogeno- lysoitiin käyttäen myös juuri edellä esitetyssä huomautuksessa c kuvattua menettelyä. Näin aikaansaatiin 4-(5-hydr-oksipyrid-3-yyli)-4-metoksitetrahydropyraani 47 %:n saannolla 3-bentsyylioksi-5-bromipyridiinin perusteella las-30 kettuna.

NMR-spektri: (CDC13, delta-arvot) 1,57 - 2,07 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,77 - 3,83 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 7,03 -7,63 (m, 7H), 8,6 (d, 1H).

NMR-spektri: (CDC13, delta-arvot) 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 35 3H), 3,85 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 6,6 - 6,85 (m, 3H), 7,25 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).

il ia i a lii 11 i m 43 9CH' + NMR-spektri: (CD3SOCD3, delta-arvot) 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,75 - 6,9 (m, 3H), 7,15 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 3 5 Trietyyliamiinia (0,35 ml) lisättiin seokseen, jon ka muodostivat 4-[5-fluori-3-(2-propynyylioksi)fenyyli]- 4-metoksitetrahydropyraani (0,61 g), 2-jodipyridiini (0,52 g), bis(trifenyylifosfiini)palladiumkloridi (0,03 g), kupari jodidi (0,03 g) ja asetonitriili (12 ml), ja seosta 10 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 5 tuntia. Seosta ja-kouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgS0«) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-15 väskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-[5-fluori-3-(3-(2-pyridyyli)prop-2-yn-l-yyIloksi )fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani (0,47 g, 60 %) vaaleankeltaisena öljynä.

20 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,72 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,3 (leveä s, 2H), 7,68 (leveä s, 1H), 8,6 (leveä s, 1H).

4- [ 5-f luori-3- (2-propynyylioksi) f enyyli] -4-metoksi-tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaan-25 saatiin alkyloimalla 4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksitetrahydropyraani 2-propynyylibromidilla käyttäen menettelyä, joka on kuvattu esimerkissä 1 alkylointireak-tiolle sillä poikkeuksella, että dimetyyliformamidin sijasta käytettiin asetonia reaktioliuottimena. Tuote ai-30 kaansaatiin 95 %:n saannolla, s.p. 75 - 76 eC.

Esimerkki 4

Esimerkissä 1 kuvattu alkylointireaktio toistettiin, paitsi että 3-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyyliki-nolin-2-onin sijasta käytettiin 6-bromimetyylikinoksalii-35 nia ja 4-(3-hydroksifenyyli)-4-metoksitetrahydropyraanin sijasta käytettiin (2RS,4SR)-4-(5-fluori-3-hydroksifenyy- 44 06^’ ✓ Uv' ι li)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraania. Näin aikaansaatiin (2RS,4SR)-4-[5-fluori-3-(kinoksalin-6-yylimetoksi)fe-nyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani öljynä (45 %). NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,21 (d, 3H), 1,54 (dup-5 lettien dupletti, 1H), 1,80 - 2,03 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,77 - 3,97 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,66 (triplettien dupletti, 1H), 6,74 (triplettien dupletti, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,85 (duplettien dupletti, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,89 (s, 2H); 10 Massaspektri P m/e 382;

Alkuaineanalyysi Todettu C 68,8; H 6,2; N 6,6;

Yhdisteelle C22H23FN203 laskettu C 6,91; H 6,1; N 7,3 %.

(2RS, 4SR)-4-( 5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksi- 2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, 15 aikaansaatiin niiden menetelmien tavalla, jotka on kuvattu huomautuksen c kahdessa ensimmäisessä kappaleessa taulukon I alapuolella esimerkissä 2 sillä poikkeuksella, että tet-rahydropyran-4-onin sijasta käytettiin 2-metyylitetrahyd-ropyran-4-onia (J. Amer. Chem. Soc. 104 (1982) s. 4666). 20 Jäännös, joka sisälsi diastereoisomeerien seoksen, puhdistettiin ja isomeerit erotettiin pylväskromatogra-fiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (5:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (2RS, 4SR)-4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-me-25 tyylitetrahydropyraani (24 %) öljynä, so. 2-metyyli- ja 4-hydroksisubstituentit ovat trans-suhteessa; NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,20 (d, 3H), 1,58 (leveä s, 1H, OH), 1,52 (s, 2H), 1,99 - 2,14 (m, 1H), 3,86 - 4,02 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,60 (triplettien dupletti, 1H), 30 6,80 (triplettien dupletti, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,28 - 7,48 (m, 5H, aromaattinen); ja (2SR,4RS)-4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli)-4-hydroksi- 2-metyylitetrahydropyraani (48 %), s.p. 82 - 83 eC, so. 2-metyyli- ja 4-hydroksisubstituentit ovat cis-suhteessa; 35 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,21 (t, 3H), 1,66 (duplettien dupletti, 1H), 1,80 (leveä s, 1H, OH), 1,96 (dup- il 1 Ift-tHft Hl* 45 r\ s r- λ ,- >65 ; .

lettien tripletti, 1Η), 2,23 - 2,35 (m, 2H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 3,94 (kvartettien dupletti, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,64 (triplettien dupletti, 1H), 6,79 (triplettien dupletti, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,30 - 7,42 (m, 5H, aromaattinen).

5 (2RS,4SR)-isomeeri metyloitiin ja bentsyylin suoja- ryhmä hydrogenolysoitiin käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu huomautuksen c kahdessa viimeisessä kappaleessa taulukon 1 jälkeen esimerkissä 2. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (61 %), s.p. 127 eC.

10 Esimerkki 5

Esimerkissä 4 kuvattu menettely toistettiin sillä poikkeuksella, että käytettiin toista diastereoisomeeriä, nimittäin (2SR,4SR)-4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-me-toksi-2-metyylitetrahydropyraania. Näin aikaansaatiin 15 (2SR, 4SR) -4- [ 5-f luori-3- (kinoksalin-6-yylimetoksi) f enyy- li]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani öljynä (72 %). NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,20 (d, 3H), 1,64 (dup-lettien dupletti, 1H), 1,94 (duplettien tripletti, 1H), 2,22 - 2,39 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,31 - 3,48 (m, 2H), 20 3,91 - 4,02 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,70 (triplettien dup letti, 1H), 6,79 (triplettien dupletti, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,87 (duplettien dupletti, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,89 (s, 2H); Massaspektri P m/e 382;

Alkuaineanalyysi Todettu C 70,0; H 6,3; N 6,7; 25 Yhdisteelle C22H23FN203 · 0,25 CH3-C6H5 laskettu C 70,3; H 6,2; N 6,9 %.

(2SR, 4SR) -4- (5-f luori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksi- 2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin (2SR,4SR)-4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyy-30 li)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraanista, joka on kuvattu esimerkin 4 osassa ja liittyy lähtöaineiden valmistukseen metylointivaiheella ja sitä seuraavalla bentsyylin suojaryhmän hydrogenolyysivaiheella käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu huomautuksen c kahdessa viimeisessä kap-35 paleessa taulukon I jälkeen esimerkissä 2. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (71 %), s.p. 116 °C.

46 n c [“ η < y 0 ^ ί .·

Esimerkki 6 Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menettelyä sopiva alkyylihalogenidi saatettiin reagoimaan sopivan fenolin kanssa, jolloin saatiin yhdisteet, jotka on kuvattu seu-5 raavassa taulukossa: « li irti nti M ! Ill ; ! r> /: Γ Λ ‘ 47 yob ;

Taulukko II

Q-CH2-0-Ar OR1

s rS

10 Esim. Q Ar R1 Saan- Sp

6 to (%) °C

yhd. nro 15 la 1,2-dihydro-l- 1,3-fenyleeni Me 74 97-99 metyyli-2-okso-kinolin-6-yyli 2b 1,2-dihydro-l- 1,3-fenyleeni Et 52 131-132 metyyli-2-okso-20 kinolin-6-yyli 3C 1,2-dihydro-l- 1,3-fenyleeni Me 59 112-113 metyyli-2-okso-kinolin-5-yyli 4d 1,2-dihydro-l- 1,3-fenyleeni Me 64 74-76 25 metyyli-2-okso- kinolin-7-yyli 5* 6-kinoksali- 5-fluori-l, 3- Et 51 öljy nyyli fenyleeni 6f 6-kinolyyli 5-fluori-l,3- Me 53 94-95 30 fenyleeni 79 3-isokino- 5-fluori-l,3- Me 73 80-81 lyyli fenyleeni 9651' 48

Taulukko II (jatkoa)

Esim. Q Ar R1 Saan- Sp

6 to (%) °C

yhd.

5 nro 8h 2-kinatsoli- 5-fluori-1,3- Me 77 vaahto nyyli fenyleeni 9* 6-kinatsoll- 5-fluori-l,3- Me 79 126-128 10 nyyli fenyleeni 10j 1,2-dihydro-l- 5-fluori-1,3- Et 75 88-89 metyyli-2-okso- fenyleeni kinolin-3-yyli llk 1,2-dihydro-6- 5-fluori- Me 52 154-155 15 fluori-1-metyy- 1,3-fenyleeni li-2-oksokino-lin-3-yyli 121 1,2-dihydro-l- 5-fluori- Me 49 97-98 etyyli-2-okso- 1,3-fenyleeni 20 kinolin-3-yyli 13" 1,2-dihydro- 5-fluori- Me 55 125-126 l-(2-fluori- 1,3-fenyleeni etyyli)-2-okso-kinolin-3-yyli 25 14" 1,2-dihydro- 5-fluori- Me 50 88-90 1-(2-dimetyyli- 1,3-fenyleeni aminoetyyli)-2-oksokinolin-3-yyli 30 15° 1,2-dihydro- 5-fluori-1,3- Me 82 220 \ 2-oksokinolin- fenyleeni 6-yyli

I fiWHH Hill M

49 n f r i > /’Uv,' I /

Taulukko II (jatkoa)

Esim. Q Ar R1 Saan- Sp

6 to (%) °C

yhd.

5 nro 16 1,2-dihydro-l- 5-fluori-1,3- Me 88 147 metyyli-2-okso- fenyleeni kinolin-6-yyli 10 17p 1,2-dihydro-l- 5-fluori-1,3- Me 32 143-144 (2-fluorietyy- fenyleeni li) -2-oksokino-lin-6-yyli 18q 1,2-dihydro-l- 5-fluori-1,3- Me 74 kumi 15 bentsyyli-2- fenyleeni oksokinolin-6-yyli 19r 1,2-dihydro-l- 2,5-difluori- Me 73 124-126 metyyli-2-okso- 1,3-fenyleeni 20 kinolin-6-yyli 20* 6-kinoksali- 5-trifluori- Me 70 öljy nyyli metyyli-1,3- fenyleeni 21t 6-kinoksali- 5-trifluori- Et 82 öljy 25 nyyli metyyli-1,3- fenyleeni 22u 6-kinoksali- 3,5-pyridy- Me 78 98-99 nyyli leeni 23v 6-kinoksali- 5-syaani- Me 86 öljy 30 nyyli metoksi-1,3- fenyleeni 0 Γ' ί ’ 50 ^ U ^ ί ,

Huomautuksia a. 6-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti : 5 Seosta, jonka muodostivat 1,2-dihydro-l,6-dimetyy- likinolin-2-oni (4,4 g; Helv. Chim. Acta. 53 (1970) s. 1903), N-bromisukkinimidi (4,53 g), atsibisisobutyyrinit-riili (0,01 g) ja hiilitetrakloridi (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja 10 jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin (2:1, tilavuus/ti-lavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 15 (4,8 g, 75 %) kiinteänä aineena, s.p. 107 - 108 eC.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 3,7 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,7 - 7,5 (d, 1H), 7,25 - 7,65 (m, 4H).

b. 4-etoksi-4-(3-hydroksifenyyli)tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: 20 Grignardin reagenssi valmistettiin kuumentamalla seos, jonka muodostivat 3-(naft-2-yylimetoksi)bromibent-seeni (3 g), magnesiumjauhe (0,23 g) ja tetrahydrofuraani (12 ml), 30 °C:seen 1,5 tunniksi. Reagenssi jäähdytettiin 20 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain tetrahydropyran-25 4-onin (0,88 ml) liuos tetrahydropyraanissa (5 ml). Seos kuumennettiin 30 °C:seen 15 tunniksi, haihdutettiin, ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-30 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen metyleenikloridin ja dietyylieetterin seosta (7:3, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-hydr-oksi-4-[3-(naft-2-yylimetoksi)fenyyli]tetrahydropyraani (2,06 g, 42 %), s.p. 130 - 131 eC.

I lii | rilli I I Htl i : ,. 91551

Seosta, jonka muodostivat erä (0,68 g) näin aikaansaatua tuotetta, natriumhydridi [60-prosenttinen (paino/-paino) dispersio mineraaliöljyssä; 0,1 g], 15-kruunu-5 (0,01 g), etyylijodidi (0,325 ml) ja dimetyyliformamidi 5 (5 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 48 tuntia.

Seosta jakouutettiin dietyylieetterillä ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen metyleenikloridin 10 ja dietyylieetterin seosta (49:1, tilavuus/tilavuus) elu-enttina. Näin aikaansaatiin 4-etoksi-4-[3-(naft-2-yylime-toksi)fenyyli]tetrahydropyraani (0,5 g, 60 %) öljynä.

Seosta, jonka muodostivat erä (0,4 g) näin aikaansaatua tuotetta, 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti 15 (0,08 g) ja etanoli (25 ml), sekoitettiin 3,3 vetykaasuat- mosfäärin paineessa 15 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen metyleenikloridin ja dietyylieetterin seosta (1:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 20 haluttu lähtöaine (0,175 g, 87 %), s.p. 124 - 126 °C.

c. 5-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti : 1,2-dihydro-5-metyylikinolin-2-onia (1,59 g; Syn-25 thesis, 1975, 739) lisättiin suspensioon, jonka muodosti natriumhydridi [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 0,264 g] dimetyyliformamidissa (40 ml) ja jota sekoitettiin, ja seos kuumennettiin 50 °C:seen 45 minuutin ajaksi. Seos jäähdytettiin 0 ®C:seen ja lisättiin 30 metyylijodidia (0,93 ml) tipoittain. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös 35 puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen metyleenikloridin ja metanolin seosta (19:1, tilavuus/tilavuus) elu- 52 Q6^r- enttina. Näin aikaansaatiin 1,2-dihydro-1,5-dimetyyliki-nolin-2-oni (1,5 g, 87 %), s.p. 107 - 108 eC.

Seosta, jonka muodostivat erä (1,21 g) näin aikaansaatua tuotetta, N-bromisukkinimidi (1,37 g), bentsoyyli-5 peroksidi (0,035 g) ja hiilitetrakloridi (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 40 minuuttia ja säteilytettiin 275 W:n lampun valolla. Seos haihdutettiin, ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, 10 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen peräkkäin metyleeniklori-dia ja sitten tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (4:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (1,09 g, 59 %), s.p. 169 eC.

15 d. 7-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyylikinolin-2- oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin käyttäen seuraavanlaista menettelyä: 1,2-dihydro-7-metyylikinolin-2-oni (Synthesis, 1975, 739) saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa 20 käyttäen juuri edellä huomautuksessa c kuvattua menettelyä. Näin aikaansaatiin l,2-dihydro-l,7-dimetyylikinolin-2-oni 79 %:n saannolla, s.p. 111 - 112 °C.

Näin aikaansaatu tuote bromattiin käyttäen juuri edellä huomautuksessa c kuvattua menettelyä, jolloin saa-25 tiin haluttu lähtöaine 57 %:n saannolla, s.p. 170 eC.

e. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, delta-arvot) 1,1 (t, 3H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 3,1 (q, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 6,62 - 6,9 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,85 (s, 2H).

30 f. Käytettiin kolme ekvivalenttia kaliumkarbonaat tia. 6-kloorimetyylikinoliinin vetykloridi, jota käytettiin lähtöaineena, valmistettiin seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat 4-aminobentsoehappo (27,5 g), 4-nitrobentsoehappo (21,3 g), rautasulfaatti 35 (7 g), boorihappo (12 g), glyseroli (75 ml) ja väkevä rik- il ί h i uh ma - ·; 9651 / 53 kihappo (35 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (200 ml) ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Seos suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 5 4-5 lisäämällä jääetikkaa. Seoksen annettiin olla 0 °C:ssa 2 tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja asetonilla ja kuivattiin kuumentamalla 55 °C:seen tyhjössä. Näin aikaansaatiin kinolin-6-karbok-syylihappo (78 g), s.p. 286 eC.

10 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, etanoli (600 ml) ja väkevä rikkihappo (96 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Suurin osa etanolista haihdutettiin. Lisättiin vettä (200 ml) ja seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta. 15 Seosta uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Näin aikaansaatiin etyylikinoliini-6-karboksylaatti (17 g, k.p. 140 -145 eC 0,05 mmHg:n paineessa).

Näin aikaansaadun tuotteen liuos dietyylieetterissä 20 (100 ml) lisättiin litiumalumiinihydridin (3,6 g) ja di- etyylieetterin seokseen riittävällä nopeudella seoksen kuumentamiseksi juuri ja juuri palautusjäähdytyslämpöti-laan. Sen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 minuuttia. Lisättiin varovasti kosteaa eetteriä 25 (100 ml), ja sen jälkeen lisättiin natriumhydroksidin ve siliuosta [4,6 g vedessä (30 ml)]. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä. Yhdistetty suodos ja pesuliuokset pestiin kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Näin ai-30 kaansaatiin 6-hydroksimetyylikinoliini [7 g, uudelleenki-teytettiin petrolieetterin (k.p. 60 - 80 °C) ja dietyyli-eetterin seoksesta].

Vetykloridin kylläinen liuos dietyylieetterissä lisättiin näin aikaansaadun tuotteen liuokseen metanolissa 35 (25 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa. Niin muodostu- 54 G f G 1 · nut 6-hydroksimetyylikinoliinin vetykloridin sakka suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä. Näin aikaansaadun tuotteen ja tionyylikloridin seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Seos haihdutettiin, lisättiin 5 tolueenia, ja seos haihdutettiin uudelleen. Jäännöstä tri-turoitiin dietyylieetterissä, jolloin saatiin 6-kloorime-tyylikinoliinin vetykloridi.

g. Käytettiin kolme ekvivalenttia kaliumkarbonaattia. 3-kloorimetyyli-isokinoliinin vetykloridi, jota käy-10 tettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat fenyylianiliini (40 g), formaldehydi [37 % (paino/tilavuus) vedessä, 91 ml] ja väkevä kloorivetyhappo (310 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja sen jälkeen annet-15 tiin olla ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Sakka suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja asetonilla, jolloin saatiin 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihap-poa (11 g).

Edellä esitetty vaihe toistettiin sopivasti, minkä 20 jälkeen näin aikaansaadun tuotteen (23,2 g) ja metanolin (200 ml) seos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin tipoittain tionyylikloridia (15,4 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos haihdutettiin ja kiinteää jäännöstä trituroitiin dietyylieetterissä, 25 jolloin saatiin etyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksylaatin vetykloridi (23,2 g).

NMR-spektri (CD3S0CD3, delta-arvot) 3,1 - 3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,5 - 4,6 (q, 1H), 7,3 (s, 4H), 10,2 (leveä s, 1H).

30 Seosta, jonka muodostivat erä (11 g) näin aikaan saatua tuotetta, kaliumasetaatti (19,6 g) ja kuiva etanoli (200 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja kuumennettuun seokseen lisättiin jodin (25,4 g) liuos kuivassa etanolissa (250 ml) 3 tunnin jakson aikana. Seosta kuumennet-35 tiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin ja suo- il 18 i II!) M i il 9651': 55 elätettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä jakouutet-tiin etyyliasetaatilla ja laimealla natriumtiosulfaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-5 la eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin etyyli-iso-kinoliini-3-karboksylaatti (3 g).

Juuri edellä esitetyn huomautuksen c kahdessa viimeisessä kappaleessa kuvattua menettelyä käyttäen näin aikaansaatu tuote pelkistettiin ja muodostunut alkoholi 10 muutettiin halutuksi lähtöaineeksi.

h. 2-kloorimetyylikinatsoliini, jota käytettiin alkyloivana aineena, on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., 1966, 238. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, delta-arvot): 1,75 - 2,03 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 15 3,71 - 3,91 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 3H), 9,45 (s, 1H).

i. 6-bromimetyylikinatsoliini, jota käytettiin alkyloivana aineena, valmistettiin 6-metyylikinatsoliinista 20 (J. Chem. Soc., 1962, 561) käyttäen menettelyä, joka on kuvattu julkaisussa J. Het. Chem. 11 (1974) s. 595, 6-bro-mimetyylikinoksaliinin valmistukselle 6-metyylikinoksalii-nista.

j. 4-etoksi-4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)tetra- 25 hydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin 4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli)-4-hydroksitetrahydro-pyraanista käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu huomautuksessa c taulukon I jälkeen esimerkissä 2 sillä poikkeuksella, että metyylijodidin sijasta käytettiin etyyli-30 jodidia. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 60 %:n saannolla, s.p. 112 °C.

k. 3-bromimetyyli-6-fluori-l,2-dihydro-l-metyyli-kinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: 56 5651'.·

Trietyyliamiinia (18,2 g) ja proplonyylikloridia (16,7 g) lisättiin peräkkäin 4-fluorianiliiniliuokseen (20 g), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1 tunnin ajan ja jakouutettiin metyleeni-5 kloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-fluoripropionanilidia (29,1 g).

Fosforioksikloridia (50,3 ml) lisättiin tipoittain dimetyyliformamidiin (11,2 ml), jota sekoitettiin ja jääh-10 dytettiin -5 °C:seen. Kun valkoinen kiinteä aine alkoi muodostua, seos jäähdytettiin -15 °C:seen ja lisättiin nopeasti fosforioksikloridia. Niin muodostunutta valkoista lietettä sekoitettiin ja sen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, ja sen jälkeen sitä sekoitettiin ympäristön 15 lämpötilassa 30 minuuttia. Erä (15 g) edellä aikaansaatua 4-fluoripropionaldehydiä lisättiin annoksittain, ja seos kuumennettiin 75 °C:seen 6 tunniksi. Seos kaadettiin jäähän ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kui-20 vattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen tolueenia eluenttina. Näin aikaansaatiin 2-kloori-6-fluori-3-metyylikinoliini (1 g, 5 %) kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 2,54 (s, 3H), 7,32 - 7,49 25 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,98 (m, 1H).

*

Edellä esitetyt vaiheet toistettiin sopivasti, minkä jälkeen seos, jonka muodostivat näin aikaansaatu kino-liini (10 g), 2 N suolahappo (110 ml) ja etanoli (110 ml), kuumennettiin 80 ®C:seen 9 tunniksi. Seos kaadettiin ve-30 teen ja sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa. Näin aikaansaatiin 6-fluori-l,2-dihydro-l-me-tyylikinolin-2-oni (7,9 g, 87 %).

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 2,3 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (duplettien dupletti, 1H), 7,6 (s, 1H), 35 12,3 (leveä kohouma, 1H).

I HHHtUtjS:: i 9651', 57

Natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä; 0,775 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jonka muodosti erä (3 g) näin aikaansaatua tuotetta dimetyyliformamidissa (80 ml), joka oli jäähdytetty 5 0 °C:seen, ja seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 40 minuuttia.

Lisättiin tipoittain metyylijodidia (2,65 g), ja seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1 tunnin ajan ja sen jälkeen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos kaadettiin veteen (100 ml) ja sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 10 50 °C:ssa. Näin aikaansaatiin 6-fluori-l,2-dihydro-l,3- dimetyylikinolin-2-oni (2,5 g, 78 %), s.p. 132 °C.

Seosta, jonka muodostivat erä (2 g) näin aikaansaatua tuotetta, N-bromisukkinimidi (1,86 g), atsobisisobu-tyyrinitriili (0,01 g) ja hiilitetrakloridi (50 ml), kuu-15 mennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja sitä säteily-tettiin 275 W:n lampun valolla. Seos haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin tolueenissa, jolloin 20 saatiin haluttu lähtöaine (2 g, 71 %), s.p. 212 °C.

1. 3-bromimetyyli-l-etyyli-l,2-dihydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Juuri edellä esitetyn huomautuksen c kahdessa en-25 sinunäisessä kappaleessa kuvattu menettely toistettiin sillä poikkeuksella, että 4-fluorianiliinin sijasta käytettiin aniliinia. Näin aikaansaatiin 2-kloori-3-metyylikino-liini 63 %:n saannolla, s.p. 81 - 83 °C.

Käyttäen juuri edellä esitetyn huomautuksen c kol-30 messa viimeisessä kappaleessa kuvattua menettelyä sillä poikkeuksella, että metyylijodidin sijasta käytettiin etyylijodidia, aikaansaatu tuote muutettiin halutuksi lähtöaineeksi 41 %:n saannolla kiinteätä ainetta.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,39 (t, 3H), 4,40 (q, 35 2H), 4,55 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (s, 1H).

9651Γ- 58 m. 3-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-(2-fluorietyyli)-kinolin-2-oni, jota käytettiin alkyloivana aineena, aikaansaatiin 1,2-dihydro-3-metyylikinolin-2-onista käyttäen juuri edellä huomautuksessa c kuvattua menettelyä sillä 5 poikkeuksella, että metyylijodidin sijasta käytettiin 2-fluorietyylibromidia. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 46 %:n saannolla kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 4,54 (s, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,70 (t, 2H), 4,96 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,45 - 7,65 10 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).

n. 3-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-(2-dimetyyliamino-etyyli)kinolin-2-onin vetybromidi, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) dis-15 persio mineraaliöljyssä; 2,88 g] lisättiin annoksittain 1,2-dihydro-2-oksokinoliini-3-karbaldehydin (5,19 g) suspensioon dimetyyliformamidissa (90 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin 2-dimetyyliaminoetyylikloridin vetykloridia (4,8 g), ja 20 seos kuumennettiin 60 °C:seen 3 tunniksi. Seos suodatettiin ja sitä jakouutettiin metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen metyleenikloridin ja etanolin seosta (4:1, 25 tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 1,2-di- hydro-1- (2-dimetyyliaminoetyyli) -2-oksokinoliini-3-karbal-dehydi (1,64 g, 22 %), s.p. 98 - 99 °C.

Natriumboorihydridiä (0,285 g) lisättiin annoksittain näin aikaansaadun tuotteen liuokseen metanolissa 30 (35 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa. Seosta sekoi tettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Lisättiin 2 N natriumhydroksidiliuosta (5 ml), minkä jälkeen seos kuivattiin riittävän kuivaavalla aineella (MgS04). Seos suodatettiin ja haihdutettiin. 35 Näin aikaansaatiin 1,2-dihydro-3-hydroksimetyyli-l-(2-di- metyyliaminoetyyli)kinolin-2-oni (1,48 g, 92 %) vaahtona.

il ' lift III H Mist: : 9651:· 59

Seos, jonka muodosti erä (0,74 g) näin aikaansaatua tuotetta ja väkevä vetybromidihappo (48 %, paino/tilavuus; 10 ml), kuumennettiin 75 °C:seen 4 tunniksi. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan, lisättiin etanolia 5 (10 ml) ja seos haihdutettiin. Etanolin lisäys ja näin aikaansaadun seoksen haihdutus toistettiin useita kertoja vetybromidihapon poistamiseksi. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (0,62 g, 53 %), s.p. 233 - 238 °C (hajoaa), o. Tuote aikaansaatiin seuraavasti: 10 Seosta, jonka muodostivat 4-[5-fluori-3-( 1,2-dihyd- ro-l-(pivaloyylioksimetyyli )-2-oksokinolin-6-yylimetoksi) -fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani (0,53 g), 2 N natrium-hydroksidin vesiliuos (0,59 ml) ja etanoli (25 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutet-15 tiin ja jäännöstä jakouutettiin metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-[5-fluori-3-(1,2-hydro-2-oksokinolin-6-yylimetoksi ) fenyyli] -4-metok-sitetrahydropyraani (0,42 g, 82 %), s.p. 220 °C.

20 Lähtöaine aikaansaatiin saattamalla 6-bromimetyyli- 1,2-dihydro-l-(pivaloyylioksimetyyli)kinolin-2-onireagoimaan 4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksitetrahydro-pyraanin kanssa käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menettelyä. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 30 %:n saannolla 25 kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,20 (s, 9H), 1,85 - 2,07 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,78 - 3,89 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,7 - 6,75 (m, 2H), 6,83 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,71 (d, 1H).

30 6-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-(pivaloyylioksimetyy li )kinolin-2-oni, jota käytettiin alkyloivana aineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Kinnamoyylikloridin (33,3 g) liuos metyleeniklori-dissa (100 ml) lisättiin tipoittain seokseen, jonka muo-35 dostivat 4-metyylianiliini (21,4 g), pyridiini (16,2 ml) ja metyleenikloridi (500 ml) ja joka oli jäähdytetty jää- 9651'· 60 hauteessa. Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia ja annettiin sen jälkeen lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos pestiin peräkkäin vedellä, 1 N suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen 5 liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-(4-tolyyli)kinnamidi (46 g, 97 %) kiinteänä aineena. NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 2,32 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,11 - 7,52 (m, 10H), 7,73 (d, 1H).

Seosta, jonka muodosti erä (5,4 g) näin aikaansaa-10 tua tuotetta ja alumiinikloridi (16,2 g), kuumennettiin voimakkaasti, kunnes muodostui ruskea viskoosi neste. Sen jälkeen seosta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Seos kaadettiin jäähän ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin 2 N suolahapolla ja vedellä. Kiinteä aine kui-15 vattiin ja sitä trituroitiin etyyliasetaatissa. Näin aikaansaatiin 1,2-dihydro-6-metyylikinolin-2-oni (3,4 g) kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CD3S0CD3, delta-arvot) 2,33 (s, 3H), 6,44 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (duplettien dupletti, 1H), 7,42 20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 11,6 (leveä s, 1H).

Juuri edellä esitetyssä huomautuksessa c kuvatulla menettelyllä aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan kloo-rimetyylipivalaatin kanssa, jolloin saatiin 1,2-dihydro-6-metyyli-l-(pivaloyylioksimetyyli)kinolin-2-oni 45 %:n . 25 saannolla kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,18 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 6,31 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,16 - 7,40 (m, 3H), 7,64 (d, 1H).

Juuri edellä esitetyssä huomautuksessa a kuvatulla 30 menettelyllä aikaansaatu tuote bromattiin, jolloin saatiin haluttu lähtöaine kvantitatiivisella saannolla öljynä, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

p. 6-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-(2-fluorietyyli)-kinolin-2-oni, jota käytettiin alkyloivana aineena, ai-35 kaansaatiin 1,2-dihydro-6-metyylikinolin-2-onista käyttäen juuri edellä huomautuksessa c kuvattua menettelyä sillä il !. : Hit Ml Iita .

9651/ 61 poikkeuksella, että metyylijodidin sijasta käytettiin 2-fluorietyylibromidia. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 48 %:n saannolla kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 4,56 (s, 2H), 4,5 - 4,9 5 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,3 - 7,8 (m, 4H).

q. Tuote aikaansaatiin alkyloimalla 4-[5-£luori-3-(1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yylimetoksi )fenyyli] -4-metok-sitetrahydropyraani (esimerkki 6, yhdiste n:o 15) bentsyy-libromidin kanssa käyttäen edellä huomautuksessa c kuvat- 10 tua menettelyä.

Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, delta-arvot): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,75 - 3,87 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,7 - 6,84 (m, 3H), 7,18 - 7,37 (m, 6H), 7,49 (m, 15 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).

r. 4-(2,5-difluori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksitet-rahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Huomautuksen c ensimmäisessä kappaleessa taulukon I 20 alapuolella esimerkissä 2 kuvattua menettelyä käyttäen 1- bromi-2,3, 5-trifluoribentseeni saatettiin reagoimaan bent-syylialkoholin kanssa, näin aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa ja muodostunut metal-liorgaaninen yhdiste saatettiin reagoimaan tetrahydropy-25 ran-4-onin kanssa. Näin aikaansaatiin 4-(3-bentsyylioksi- < 2,5-difluorifenyyli)-4-hydroksitetrahydropyraani 16 %:n saannolla öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,36 - 1,41 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,96 - 2,08 (m, 2H), 3,5 - 3,66 (m, 4H), 4,78 (s, 30 2H), 6,32 - 6,38 (m, 1H), 6,39 - 6,5 (m, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 5H).

Heti seuraavaksi esitetyn huomautuksen s kolmannessa ja neljännessä kappaleessa kuvattua menettelyä käyttäen aikaansaatu tuote metyloitiin ja bentsyyliryhmä hydrogeno-35 lysoitiin. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 53 %:n saannolla öljynä.

« 9651' 62 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 2,0 - 2,06 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,72 - 3,77 (m, 4H), 6,3 - 6,4 (m, 1H), 6,5 - 6,6 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).

s. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit 5 (CD3SOCD3): 1,9 - 2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,9 - 8,3 (m, 3H), 9,0 (s, 2H).

4-(3-hydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli )-4-metok-sitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaan-10 saatiin seuraavasti:

Natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä; 4,36 g] lisättiin annoksittain bentsyylialkoholin (9,82 ml) ja dimetyyliasetamidin (136 ml) seokseen, joka oli jäähdytetty jäähauteessa.

15 Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin uudelleen jäähauteessa. Lisättiin 3-fluori-5-trifluorimetyylibromibentseenin (22,1 g) liuos dimetyyliasetamidissa (136 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Seos haihdutettiin 20 ja jäännöstä jakouutettiin dietyylieetterillä ja vedellä.

Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivatti! (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen heksaania eluenttina. Näin aikaansaatiin 3-bentsyylioksi-5-trifluo-. 25 rimetyylibromibentseeni (23,1 g, 77 %) värittömänä nes teenä .

NMR-spektri 5,07 (s, 2H), 7,15 - 7,35 (3 singlettiä, 3H), 7,36 - 7,42 (m, 5H).

n-butyylilitiumin liuos (25,9 ml 1,6 M liuosta hek-30 saanissa) lisättiin tipoittain liuokseen, jonka muodosti erä (13,75 g) näin aikaansaatua yhdistettä tetrahydrofu-raanissa (150 ml), joka oli jäähdytetty -70 °C;seen. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin tipoittain tetrahydropyran-4-onin (4,15 g) liuos tet-35 rahydrofuraanissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin -70°C;ssa 1 tunnin ajan ja annettiin sitten lämmetä 0 °C:seen. Li-

I 114 MB li t m i M

9651/ 63 sättiin kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml), ja seosta uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 5 pylväskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaa tin seosta (4:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-(3-bentsyylioksi-5-trifluorimetyylifenyy-li)-4-hydroksitetrahydropyraani (11,5 g, 79 %) kiinteänä aineena.

10 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,6 - 1,72 (m, 2H), 2,05 -2,25 (m, 2H), 3,6 - 4,0 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 8H).

Natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 0,262 g] lisättiin seokseen, jon-15 ka muodostivat erä (1,92 g) näin aikaansaatua tuotetta ja dimetyyliformamidi (12 ml), joka oli jäähdytetty -5°C:seen. Seosta sekoitettiin -5 °C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin tipoittain metyylijodidia (0,38 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 90 minuuttia. Seos 20 kaadettiin jäähän ja sitä uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (10:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-(3-25 bentsyylioksi-5-trif luorimetyylif enyyli )-4-metoksitetra- hydropyraani (1,76 g, 88 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,9 - 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 8H).

30 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,32 g) ja isopro-panoli (25 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 2 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu lähtöaine (1,14 g, 89 %), s.p. 132 - 134 °C.

35 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,9 - 2,1 (m, 4H), 3,0 9651: 64 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H).

t. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CD3SOCD3, delta-arvot): 0,9 -1,1 (t, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 5 4H), 2,9 - 3,1 (q, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 5,5 (s, 2H), 7.1 - 7,4 (m, 3H), 7,9 - 8,0 (m, 1H), 8,1 - 8,2 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8,5 (s, 2H).

4-etoksi-4-(3-hydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli)-tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaan-10 saatiin seuraavasti:

Jauhettua kaliumhydroksidia (1,5 g) lisättiin 4-(3-bentsyylioksi-5-trif luorimetyylifenyyli) -4-hydroksitet-rahydropyraanin (2,17 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (15 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 10 15 minuuttia. Lisättiin etyylijodidia (1,24 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Seos kaadettiin dietyylieetterin ja jään seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 20 käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (10:1, tila- vuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-(3-bent-syylioksi-5-trif luorimetyylifenyyli )-4-etoksitetrahydro-pyraani (1,75 g, 74 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,1 - 1,2 (t, 3H), 1,8 -25 2,1 (m, 4H), 3,0 - 3,1 (q, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 8H).

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,35 g) ja isopro-panoli (25 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 3,5 tuntia. 30 Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (1,3 g, 97 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,1 - 1,2 (t, 3H), 1,9 -2,1 (m, 4H), 3,05 - 3,15 (q, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H).

35 u. Alkylointireaktio toteutettiin edullisemmin -20 eC:ssa kuin ympäristön lämpötilassa ja käyttäen edul- il . Ittit liiti IHtti - 65 96 v1 ‘ lisemmin natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä] kuin kaliumkarbonaattia emäksenä .

v. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit 5 (CDC13/ delta-arvot): 1,75 - 2,25 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,6 - 4,0 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,5 - 6,85 (m, 3H), 7,75 - 7,95 (m, 1H), 8,0 - 8,25 (m, 2H), 8,85 (m, 2H).

Esimerkki 7 10 Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen saatet tiin sopiva alkyylihalogenidi reagoimaan sopivan fenolin kanssa, jolloin saatiin seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: 9651' 66

Taulukko III

Q-CH2-0-Ai>//^^OR1

kQ J^'R

Esim. Q Ar R1 R Saan- Sp

10 7 to (%) °C

yhd.

nro 1“ 1,2-dihydro- 5-fluori-l,3- Me a-Me 54 vaahto 15 1-metyyli-2- fenyleeni oksokinolin-6-yyli 2b 1,2-dlhydro- 5-fluori-l,3- Me β-Me 41 öljy 1-metyyli- fenyleeni 20 2-oksokino- lin-6-yyli 3C 1,2-dihydro- 5-fluori-l,3- Me a-Me 50 öljy l-etyyli-2- fenyleeni oksokinolin-25 6-yyli 4d 1,2-dihydro- 5-fluori-l,3- Me B-Me 73 vaahto l-etyyli-2- fenyleeni oksokinolin-6-yyli 30 5 1,2-dihydro- 5-fluori-l,3- Me a-Me 73 121-122 1-metyyli-2- fenyleeni oksokinolin- 3-yyii 6e 1,2-dihydro- 5-amino-l,3- Me a-Me 39 vaahto 35 l-metyyli-2- fenyleeni oksokinolin-6-yyli 7f 1,2-dihydro- 5-ureido-l,3- Me a-Me 70 191 l-metyyli-2- fenyleeni 40 oksokinolin- 6-yyli il ; ii f liiti 1-14-* ^ 9651' 67

Huomautuksia a. (2RS,4SR)-4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-met-oksi-2-metyylitetrahydropyraania, jossa 2-metyyli- ja 4-metyyliryhmät ovat trans-suhteessa, käytettiin sopivana 5 fenolina.

Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, delta-arvot): 0,97 (d, 3H), 1,32 (duplettien dup<-letti, 1H), 1,63 - 1,80 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,57 - 3,73 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,5-10 6,62 (m, 3H), 7,15 - 7,5 (m, 4H).

b. (2SR,4SR)-4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-met-oksi-2-metyylitetrahydropyraania, jossa 2-metyyli- ja 4-metyyliryhmät ovat cis-suhteessa, käytettiin sopivana fenolina.

15 Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDCI3, delta-arvot): 1,19 (d, 3H), 1,61 (duplettien dup-letti, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,2 - 2,34 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,32 - 3,49 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 6,83 (t, 1H), 20 7,39 (d, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 3H).

c. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDClj, delta-arvot): 0,97 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,32 (duplettien dupletti, 1H), 1,60 - 1,80 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,56 - 3,73 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,39 25 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 3H).

6-bromime tyyli-1,2-dihydro-l-etyylikinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin 1,2-dihydro-6-metyylikinolin-2-onista käyttäen menettelyä, joka on 30 kuvattu huomautuksessa c taulukon II jälkeen esimerkissä 6 sillä poikkeuksella, että metyylijodidin sijasta käytettiin etyylijodidia. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine 21 %:n saannolla öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,38 (t, 3H), 4,35 (q, 35 2H), 4,57 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 3H).

9651:'· 68 d. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, delta-arvot): 1,20 (d, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,62 (duplettien dupletti, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,21 - 2,38 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,37 5 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65 - 6,85 (m, 4H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 3H).

e. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CD3S0CD3/CF3C02D/CD3C02D): 1,0 (d, 3H), 1,1 - 2,25 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,6 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (s, 10 2H), 6,65 (d, 1H), 6,9 - 7,2 (m, 3H), 7,45 - 8,05 (m, 4H).

(2RS, 4SR) -4- (5- (N-bentsylideeniamino) -3-hydroksi-fenyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraania käytettiin fenolisena lähtöaineena, ja näin aikaansaatua tuotetta sekoitettiin 2 N suolahapon kanssa ympäristön lämpötilassa 15 12 tuntia. Seos neutraloitiin lisäämällä 2 N natriumhydr- oksidin vesiliuosta ja sitä uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Näin aikaan-20 saatiin haluttu tuote 39 %:n saannolla.

(2RS, 4SR) -4- (5- (N-bentsylideeniamino) -3-hydroksi-fenyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraanilähtöaine aikaansaatiin seuraavasti: Käyttäen menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen c 25 ensimmäisessä kappaleessa taulukon 1 jälkeen esimerkissä 2, bentsyylialkoholi saatettiin reagoimaan 3,5-dinitrojo-dibentseenin kanssa, jolloin saatiin 3-bentsyylioksi-5-nitrojodibentseeni 54 %:n saannolla, s.p. 79 - 80 eC.

Samanlaista menettelyä, kuin on kuvattu huomautuk-30 sessa c taulukon I jälkeen esimerkissä 2, käyttämällä sillä poikkeuksella, että reaktio toteutettiin -110 eC:ssa, aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa, ja näin muodostunut metalliorgaaninen reagenssi saatettiin reagoimaan 2-metyylitetrahydropyran-2-onin 35 kanssa [reaktioseosta sekoitettiin -100 °C:ssa 30 minuuttia ja annettiin sen jälkeen lämmetä ympäristön lämpöti- il IH I «III Ml*»:; 9651' 69 laan] , jolloin saatiin 4-(3-bentsyylioksi-5-nitrofenyyli)- 4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani diastereoisomeerien seoksena. Näin muodostuneiden isomeerien seos erotettiin kromatografiällä käyttäen dietyylieetterin ja petrolieet-5 terin (4:1, tilavuus/tilavuus) seosta eluenttina. Kumpikin isomeeri metyloitiin käyttäen tuossa huomautuksessa kuvattuja olosuhteita. Näin aikaansaatiin vähemmän polaarinen diastereoisomeeri,(2RS,4SR)-4-(3-bentsyylioksi-5-nitrofe-nyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani 16 %:n saan-10 nolla 3-bentsyylioksi-5-nitrojodibentseenin mukaan laskettuna, s.p. 85 - 86 °C; ja polaarisempi diastereoisomeeri, (2RS,4SR)-isomeeri, 22 %:n saannolla, s.p. 106 - 107 °C.

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu vähemmän 15 polaarinen isomeeri (1,5 g), 5 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,3 g) ja etanoli (25 ml), sekoitettiin vety-atmosfäärissä 2 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, tila-20 vuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (2RS,4SR)-4-( 5-amino-3-hydroksifenyyli )-4-metoksi-2-metyylitetrahyd-ropyraani (0,83 g, 84 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,2 (d, 3H), 1,4 - 2,2 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,25 - 4,1 (m, 6H), 6,1 - 6,40 (m, 25 3H).

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote (0,8 g), bentsaldehydi (0,55 g), magnesiumsulfaatti (1 g) ja metyleenikloridi (10 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 12 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdu-30 tettiin. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine kvantitatii visella saannolla öljynä.

f. Tämä tuote aikaansaatiin edellisen tuotteen reaktiolla natriumsyanaatin kanssa seuraavasti:

Natriumsyanaattia (0,085 g) lisättiin annoksittain 35 seokseen, jonka muodostivat (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-(1,2- dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4- 70 Q6Z 1 * ./ U ^ ! / metoksi-2-metyylitetrahydropyraani (0,23 g), 2 N suolahappo (0,5 ml), vesi (3 ml) ja etanoli (2 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 12 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja 5 vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, ja jäännöstä trituroitiin metyleenikloridissä. Näin aikaansaatiin haluttu tuote 70 %:n saannolla.

Esimerkki 8

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen saatet-10 tiin 6-bromimetyyli-l,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni reagoimaan 4-(3-hydroksifenyyli)-4-metoksi-2,2-dimetyyli-tetrahydropyraanin kanssa, jolloin saatiin 4-[3-(1,2-di-hydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2,2-dimetyylitetrahydropyraani 83 %:n saannolla. 15 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,2 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,75 (d, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,69 - 3,79 (m, 4H), 3,99 - 4,11 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,7 - 6,8 (d, 1H), 6,89 - 7,1 (m, 3H), 7,1 - 7,5 (m, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 3H).

20 4- (3-hydroksifenyyli )-4-metoksi-2,2-dimetyylitetra hydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat 2,3-dihydro-2,2-dimetyy-lipyran-4-oni (2,72 g, J. Org. Chem., 1963, 687), 10 % 25 palladium puuhiilellä -katalyytti (0,27 g) ja etanoli (80 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 6 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin aikaansaatiin 2,2-dimetyylitetrahydropyran-4-oni (2,05 g, 74 %) nesteenä. (IR-spektri 1730 can-1).

30 Käyttäen menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen c • toisessa kappaleessa taulukon I jälkeen esimerkissä 2, 3- bentsyylioksibromibentseeni (1,34 g) saatettiin reagoimaan 2,2-dimetyylitetrahydropyran-4-onin (0,65 g) kanssa, jolloin saatiin 4-(3-bentsyylioksifenyyli)-4-hydroksi-2,2-35 dimetyylitetrahydropyraani (1,14 g, 72 %) öljynä.

Il »<t 1:1 II I I IM : 71 rs s r~ λ ,-J 0 ν' ! ·'

Menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen s osan toisessa kappaleessa taulukon II jälkeen esimerkissä 6 ja joka koskee lähtöaineiden valmistusta, käyttäen aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa, 5 jolloin saatiin 4-(3-bentsyylioksifenyyli)-4-metoksi-2,2-dimetyylitetrahydropyraani (1,06 g, 89 %) öljynä. NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,18 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,71 (d, 1H), 1,93 - 2,03 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,66 - 3,77 (m, 1H), 3,94 - 4,10 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 10 6,88 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 - 7,46 (m, 6H).

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,44 g) ja isopro-panoli (45 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 3 tuntia. 15 Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu lähtöaine (0,74 g, 96 %), joka käytettiin ilman j atkopuhdistusta.

Esimerkki 9

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen 3-(2-20 pyridyyli)prop-2-yn-l-yylibromidin vetybromidi saatettiin reagoimaan (2RS,3SR)-3-(3-hydroksifenyyli)-3-metoksi-2-metyylitetrahydrofuraanin kanssa, jolloin saatiin (2RS, 3SR) -3-metoksi-2-metyyli-3- [3- (3- ( 2-pyridyyli )prop-2-yn-1-yylioksi)fenyyli]tetrahydrofuraani öljynä 90 %:n saan-25 nolla.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,19 (d, 3H), 2,49 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,85 - 7,5 (m, 8H).

(2RS,3SR)-3-(3-hydroksifenyyli)-3-metoksi-2-metyy-30 litetrahydrofuraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaan saatiin seuraavasti:

Esimerkin 1 osassa kuvattu menettely, joka koskee lähtöaineiden valmistusta, toistettiin sillä poikkeuksella, että tetrahydropyran-4-onin sijasta käytettiin 2-me-35 tyylitetrahydrofuran-3-onia. Näin aikaansaatiin haluttu Q f. Γς ί *· 72 lähtöaine 54 %:η saannolla, s.p. 170 - 171 °C; 2-metyyli-ja 3-metoksiryhmät olivat cis-suhteessa.

Esimerkki 10

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen sopiva 5 alkyylibromidi saatettiin reagoimaan sopivan fenolin kanssa, jolloin saatiin seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet : il! MH lii· < ·* i 9651' 73

Taulukko IV

Q-CH2-0-Ar^ />or1 5 ζ y^lMe

Esim. Q Ar R1 Saan- Sp

10 10 to (%) °C

yhd. nro 1 6-kinoksali- 1,3-fenyleeni Me 82 89-90 15 nyyli 2 1,2-dihydro- 1,3-fenyleeni Me 75 120 1-metyyli-2- oksokinolin- 6- yyli 20 3 1,2-dihydro- 1,3-fenyleeni Me 65 43-53 1-metyyli-2-oksokinolin- 5- yyli 4a 1,2-dihydro- 1,3-fenyleeni Me 41 öljy 25 l-metyyli-2- oksokinolin- 7- yyli 5b 1,2-dihydro- 5-fluori-1,3- Et 61 110-112 l-metyyli-2- fenyleeni 30 oksokinolin- 6- yyli 6C 1,2-dihydro- 5-fluori-1,3- Me 78 115-122 l-metyyli-2- fenyleeni oksokinolin-35 6-yyli 7d 1,2-dihydro- 5-fluori-1,3- Me 78 öljy l-etyyli-2- fenyleeni oksokinolin-6-yyli 40 9651: 74

Huomautuksia a. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDCI3, delta-arvot): 1,19 (d, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,21 (s, 5 2H), 6,6 - 7,5 (m, 9H).

b. (2RS,3SR)-3-etoksi-3-(5-fluori-3-hydroksifenyy-li)-2-metyylitetrahydrofuraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Grignardin reagenssi valmistettiin kuumentamalla 10 seos, jonka muodostivat 3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli-bromidi (4,2 g), magnesiumjauhe (0,365 g) ja tetrahydro-furaani (20 ml), 40 °C:seen 1 tunnin ajaksi. Reagenssi jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin tipoit-tain 2-metyylitetrahydrofuran-3-onia (1,16 ml). Seosta 15 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia, ja sen jälkeen sitä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä käyttäen metyleenikloridin ja dietyylieetterin seosta 20 (19:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (2RS,3SR)-3-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyylitetrahydrofuraani (2,3 g, 64 %), s.p. 83-84 °C; 2-metyyli- ja 3-hydroksiryhmät olivat cis-suhteessa.

Erä (1,1 g) näin aikaansaatua tuotetta saatettiin 25 reagoimaan etyylijodidin kanssa käyttäen menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen b toisessa kappaleessa taulukon II jälkeen esimerkissä 6. Näin aikaansaatiin (2RS,3SR)-3-(3-bentsyyIloksi-5-fluorifenyyli)-3-etoksi-2-metyylitetra-hydrofuraani (0,82 g, 68 %) öljynä.

30 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,1 g) ja etanoli (5 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vetyatmosfää-rissä 4 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (0,54 g, 92 %), s.p. 136 -35 137 °C.

Il; I» t IMI I HB : 9651: 75 c. (2RS,3SR)-3-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-3-met-oksi-2-metyylitetrahydrofuraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Juuri edellä huomautuksessa b kuvattu menettely 5 toistettiin sillä poikkeuksella, että etyylijodidin sijas ta käytettiin metyylijodidia alkylointivaiheessa. Haluttu lähtöaine aikaansaatiin 45 %:n kokonaissaannolla, s.p.

148 - 152 °C.

d. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit 10 (CDC13, delta-arvot): 1,21 (d, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,7 (q, 1H), 4,05 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,5 (m, 8H).

Esimerkki 11

Seosta, jonka muodostivat 4-[3-(l,2-dihydro-l-me-15 tyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-hydroksitet- rahydropyraani (0,25 g), natriumhydridi [60-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 0,06 g] ja dime-tyyliformamidi (20 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättiin allyylibromidia (1 ml), ja 20 seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 36 tuntia.

Seosta jakouutettiin etyyliasetaatilla ja kylläisellä am-moniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen metyleeniklori-25 din ja dietyylieetterin seosta (4:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-allyylioksi-4-[3-(1,2-dihydro-1 -metyyli-2-oksokinolin- 6-yy 1 imetoksi ) fenyy 1 i ] tet-rahydropyraani (0,17 g, 61 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 2,0 (m, 4H), 3,5 - 4,0 30 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,28 .· (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,6 - 7,5 (m, 9H).

4- [ 3- (1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylime-toksiJfenyyli]-4-hydroksitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: 35 Käyttäen Grignard-reaktiomenettelyä, joka on kuvat tu esimerkin 1 osassa ja joka koskee lähtöaineiden valmis- 9651: 76 tusta, 3-bentsyylioksibromibentseeni saatettiin reagoimaan tetrahydropyran-4-onin kanssa, jolloin saatiin 4-(3-bent-syylioksifenyyli)-4-hydroksitetrahydropyraani 77 %:n saannolla, s.p. 84 - 86 eC.

5 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote (1 g), palladium puuhiilellä -katalyytti (0,1 g) Ja etanoli (10 ml), sekoitettiin kahden vetyatmosfäärin paineessa 6 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen me-10 tyleenikloridin, dietyylieetterin ja metanolin seosta (50:50:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-hydroksi-4-(3-hydroksifenyyli)tetrahydropyraani (0,325 g, 48 %), s.p. 165 - 169 °C.

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen aikaan-15 saatu tuote saatettiin reagoimaan 6-bromimetyyli-l,2-di-hydro-l-metyylikinolin-2-onin kanssa, jolloin saatiin haluttu lähtöaine 70 %:n saannolla, s.p. 165 - 167 eC.

Esimerkki 12

Esimerkissä 11 kuvattua menettelyä käyttäen allyy-20 libromidi saatettiin reagoimaan sopivan 4-hydroksitetra-hydropyraanin kanssa, jolloin saatiin seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: I (IM N» ! t -i «I ! 9651' 77

Taulukko V

Q-CH2~0-Ar>^^/0-CH2-CH=CH2 cl

Esim. Q Ar Saan- Sp

10 12 to (%) °C

yhd. nro 1“ 1,2-dihydro-l- 5-fluori-l,3- 51 öljy 15 metyyli-2-okso- fenyleeni kinolin-6-yyli 2b 1,2-dihydro-l- 5-trifluori- 99 öljy metyyli-2-okso- metyyli-1,3-kinolin-6-yyli fenyleeni 20 Huomautuksia a. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, delta-arvot): 1,85 - 2,10 (m, 4H), 3,54 - 3,64 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 - 4,00 (m, 4H), 5,10 - 5,25 (m, 4H), 5,75 - 5,97 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,73 - 6,84 (m, 25 3H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 3H).

4-[3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylime-toksi)-5-fluorifenyyli]-4-hydroksitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: Käyttäen menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen c 30 viimeisessä kappaleessa taulukon I jälkeen esimerkissä 2, 4-( 3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli)-4-hydroksitetrahydropyraani hydrogenolysoitiin, jolloin saatiin 4-(5-fluori- 3-hydroksifenyyli)-4-hydroksitetrahydropyraani 79 %:n saannolla, s.p. 158 - 160 °C.

35 Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen saatu tuote saatettiin reagoimaan 6-bromimetyyli-l,2-dihydro-l- 9651' 78 metyylikinolin-2-onin kanssa, jolloin saatiin haluttu lähtöaine 72 %:n saannolla kiinteänä aineena.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,74 (leveä, 1H), 2,04 - 2,22 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,81 - 4,0 (m, 4H), 5,10 (s, 5 2H), 6,6 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 1H), 7,54 - 7,70 (m, 3H).

b. Tuote antoi seuraavat ominaiset NMR-signaalit (CDC13, del ta-arvot): 1,9 - 2,1 (m, 4H), 3,56 - 3,59 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,85 - 3,95 (m, 4H), 5,0 - 5,3 (m, 2H), 10 5,15 (s, 2H), 5,1 - 5,31 (m, 1H), 6,71 - 6,76 (m, 1H), 7,1 - 7,69 (m, 7H).

4— [3— (1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylime-toksi)-5-tri£luorimetyylifenyyli]-4-hydroksitetrahydropy-raani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraa-15 vasti: Käyttäen menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen s viimeisessä kappaleessa taulukon II jälkeen esimerkissä 6, 4- (3-bentsyylioksi-5-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydrok-sitetrahydropyraani hydrogenolysoitiin, jolloin saatiin 4-20 hydroksi-4-(3-hydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli)tetra- hydropyraani 90 %:n saannolla öljynä.

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan 6-bromimetyyli-l,2-di-hydro-l-metyylikinolin-2-onin kanssa, jolloin saatiin ha-25 luttu lähtöaine 70 %:n saannolla.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,64 - 1,69 (d, 2H), 1,93 (s, 1H), 2,09 - 2,25 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,88 - 3,99 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 6,7 - 6,75 (d, 1H), 7,26 - 7,7 (m, 6H).

30 Esimerkki 13 4- [5-fluori-3-( 2-propynyylioksi )fenyyli] -4-metok-sitetrahydropyraanin (0,26 g) liuos asetonitriilissä (1,5 ml) lisättiin seokseen, jonka muodostivat 3-jodipyri-diini (0,21 g), bis(trifenyylifosfiini)palladiumkloridi 35 (0,01 g), trietyyliamiini (0,15 ml), kuparijodidi (0,01 g) ja asetonitriili (1,5 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuu- !l iIt f ίΜ I ! f *» 9651' 79 mennettiin 60 eC:seen 4 tunniksi. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja sitä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-5 väskromatografiällä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 4-[5-fluori-3-(3-(3-pyridyyli)prop-2-ynyylioksi)-fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani (0,25 g, 74 %), s.p. 82 - 83 eC.

10 4- [5-f luori-3-(2-propynyylioksi) fenyyli] -4-metok sitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat 4-(5-fluori-3-hydroksife-nyyli)-4-metoksitetrahydropyraani (5,34 g), propargyyli-15 bromidi [80 % (paino/tilavuus) tolueenissa, 4,46 ml), kaliumkarbonaatti (5,52 g) ja asetoni (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisel-20 lä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (2:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (5,77 g, 91 %), s.p. 71 - 72 °C.

25 Esimerkki 14

Esimerkissä 13 kuvattu menettely toistettiin sillä poikkeuksella, että 3-jodipyridiinin sijasta käytettiin 3-kloori-2-jodipyridiiniä. Näin aikaansaatiin 4-[3-(3-(3-klooripyrid-2-yyli)prop-2-ynyylioksi)-5-fluorifenyyli]-4-30 metoksitetrahydropyraani 59 %:n saannolla, sp 80 - 82 °C.

3-kloori-2-jodipyridiini, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat 2,3-diklooripyridiini (0,74 g) ja kylläinen natriumjodidin liuos metyylietyyli-35 ketonin (20 ml) ja veden (1 ml) seoksessa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja lisättiin vetyjodidin vesiliuosta 9651:, 80 (55 %, paino/tilavuus, 0,5 ml). Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen (10 ml) ja liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 5 11 lisäämällä natriumhydroksidipellettejä. Emäksistä liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu lähtöaine öljynä (0,66 g, 55 %), joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

10 Esimerkki 15

Esimerkissä 13 kuvattu menettely toistettiin sillä poikkeuksella, että 3-jodipyridiinin sijasta käytettiin 1-jodi-isokinoliinia (Chem. Pharm. Bull. Jap. 30 (1982) s. 1731). Näin aikaansaatiin 4-[5-fluori-3-(3-(l-isokinolyy-15 li )prop-2-ynyylioksi) f enyyli ] -4-metoksitetrahydropyraani 67 %:n saannolla öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,8 - 2,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,7 - 7,9 (m, 7H), 8,25 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).

20 Esimerkki 16

Esimerkissä 11 kuvattua menettelyä käyttäen 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi )-5-tri-fluorimetyylifenyyli]-4-hydroksitetrahydropyraani saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa, jolloin saatiin 4-25 [3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)-5- trifluorimetyylifenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani 95 %:n saannolla, s.p. 103 eC.

Esimerkki 17

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen 6-bromi-30 metyyli-1,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni saatettiin rea goimaan (2RS, 4RS)-4-(3-amino-5-hydroksifenyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa, jolloin saatiin (2RS, 4RS)-4-[3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylime-tyyliamino)-5-hydroksifenyyli] -4-metoksi-2-metyylitetra-35 hydropyraani 46 %:n saannolla öljynä.

Il * li i MD H 4« 4 9651:· 81 NMR-spektri (CD3SOCD3, delta-arvot) 1,05 (d, 3H), 1,1 - 2,4 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,5 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 5,95 - 6,3 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,4 - 7,75 (m, 3H), 7,9 (d, 1H), 8,9 (m, 1H).

5 (2RS,4RS)-4-(3-amino-5-hydroksifenyyli)-4-metoksi- 2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat (2RS,4RS)-4-(3-bentsyyli-oksi-5-nitrofenyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani 10 (1 g), 5 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,1 g), eta noli (10 ml) ja metyleenikloridi (10 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 2 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, ti-15 lavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (0,67 g, 99 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,2 (d, 3H), 1,4 - 2,5 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,25 - 4,15 (m, 6H), 6,0 - 6,5 (m, 3H).

20 Esimerkki 18

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen 6-bromi-metyyli-1,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (3RS,4SR)-3-hydroksi-4-(3-hydroksifenyyli)-4-met-oksitetrahydropyraanin kanssa, jolloin saatiin (3RS,4SR)-25 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)- fenyyli]-3-hydroksi-4-metoksitetrahydropyraani 84 %:n saannolla, s.p. 62 - 66 °C.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,85 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 - 4,25 (m, 30 4H), 5,13 (s, 2H), 6,66 - 7,72 (m, 9H).

(3RS, 4SR) -3-hydroksi-4- (3-hydroksifenyyli) -4-metok-sitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Seos, jonka muodostivat 4-hydroksi-4-(3-bentsyyli-35 oksifenyyli)tetrahydropyraani (12,5 g), 5 A:n molekyyli- 82 96 D I : seula (80 g) ja tolueeni (90 ml), kuumennettiin 80 eC:seen 9 tunnin ajaksi. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin peräkkäin tolueenllla ja asetonilla. Suodos ja pesulluokset yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-5 väskromatograf iällä käyttäen metyleenikloridia eluenttina.

Näin aikaansaatiin 2,3-dihydro-4-(3-bentsyylioksifenyyli)-6H-pyraani (10,5 g, 88 %) öljynä.

m-klooriperbentsoehappoa (2,42 g) lisättiin suspensioon, jonka muodostivat erä (2,5 g) näin aikaansaatua 10 tuotetta, natriumbikarbonaatti (1,18 g) ja metyleeniklori-di (30 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jota sekoitettiin, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunnin ajan ja sen jälkeen ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt 15 suodos ja pesulluokset pestiin laimealla natriumhydroksi-din vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Näin aikaansaatu epoksidi (2,3 g, 90 %) käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

Menettelyä, joka on kuvattu julkaisussa Tet. Let., 20 24 (1968) s. 1755, käytettiin edellä aikaansaadun epoksi- din saattamisessa reagoimaan natriumhydroksidin kanssa. Näin aikaansaatu tuote puhdistettiin pylväskromatograf iällä käyttäen metyleenikloridin ja dietyylieetterin seosta (4:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin 25 (3RS,4SR)-3,4-dihydroksi-4-(3-bentsyylioksifenyyli)tetra- hydropyraani (1,78 g, 73 %) öljynä; 3- ja 4-hydroksiryhmät olivat trans-suhteessa.

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote (1,76 g), imidatsoli (2 g), tert-butyylidimetyylisilyyli-30 kloridi (2,26 g) ja dimetyyliformamidi (6 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seosta jakouutet-tiin dietyylieetterillä ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen metyleeni-35 kloridin ja dietyylieetterin seosta (9:1, tilavuus/tila- I UH HU 111« 9651/ 63 vuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (3RS,4SR)-4-( 3-bent-syylioksifenyyli )-3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi )-4-hydroksitetrahydropyraani (1,9 g, 78 %), s.p. 90 - 92 eC.

Näin aikaansaatu tuote metyloitiin käyttäen esimer-5 kin osassa kuvattua menettelyä, joka koskee lähtöaineiden valmistusta. Näin aikaansaatiin (3RS,4SR)-4-(3-bentsyyli-oksif enyyli )-3-( tert-butyylidimetyylisilyylioksi) - 4-met oksi tetrahydropyraani (1,69 g, 89 %) öljynä.

Tetra-n-butyyliammoniumfluoridia (1 M tetrahydro-10 furaanissa; 16 ml) lisättiin näin aikaansaadun yhdisteen ja tetrahydrofuraanin (32 ml) seokseen, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seos haihdutettiin, ja jäännöstä jakouutettiin dietyylieetterillä ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-15 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen metyleenikloridin ja dietyylieetterin seosta (9:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (3RS, 4SR)-4-metoksitetrahydropyraani (1,06 g, 86 %), s.p. 85 -86 °C.

20 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote, 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,1 g) ja etanoli (20 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vetyatmos-fäärissä 15 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin, ja näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (0,7 g, 92 %), s.p.

.. 25 159 - 160 °C.

Esimerkki 19 Käyttäen metylointimenettelyä, joka on kuvattu esimerkin 1 osassa ja joka koskee lähtöaineiden valmistusta, (3RS,4SR)-4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-30 yylimetoksi) fenyyli] -3-hydroksi-4-metoksitetrahydropyraani saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa 15-kruunu-5:n läsnäollessa, jolloin saatiin (3RS,4SR)-4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-3,4-dimet-oksitetrahydropyraani 78 %:n saannolla lasimaisena ainee-35 na.

9651' 84 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,85 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 - 3,94 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,66 - 7,5 (m, 9H).

Esimerkki 20 5 Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen 6-bromi- metyyli-1,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni saatettiin reagoimaani 2S, 4R )-4-( 3-hydroksifenyyli )-4-metoksi-2-me tyyli-tetrahydropyraanin kanssa, jolloin saatiin (2S,4R)-4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyy-10 li]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani 69 %:n saannolla, s.p. 88 - 90 °C.

(2S,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-4-metoksi-2-metyyli-tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti: 15 Grignardin reagenssi valmistettiin kuumentamalla seosta, jonka muodostivat 3-bentsyylioksibromibentseeni (4,2 g), magnesium (0,4 g) ja tetrahydrofuraani (10 ml), palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä suunnillee 40 eC:seen ja siihen lisättiin tipoittain 20 (2S)-2-metyylitetrahydropyran-4-onin (1,55 g) liuos tetra hydrof uraanissa (7 ml). Seosta sekoitettiin ja se lämmitettiin 40 °C:seen 3 tunnin ajaksi. Seosta jakouutettiin etyyliasetaatilla ja kylmällä laimealla suolahapolla. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridin vesi-.. 25 liuoksella, kuivattiin (MgS0«) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (10:3, tilavuus/tilavuus) eluentti-na. Näin aikaansaatiin diastereoisomeerien seoksena, (2S, 4R)- ja (2S,4S)-4-(3-bentsyylioksifenyyli)-4-hydroksi-2-30 metyylitetrahydropyraani (3,71 g, 92 %) öljynä, joka osittain erotettiin, jolloin saatiin fraktio (2,33 g), joka rikastettiin vähemmän polaarisessa diastereoisomeerissä.

Natriumhydridiä [55-prosenttinen (paino/paino) dispersio mineraaliöljyssä, 0,39 g] lisättiin näin aikaansaa-35 dun rikastetun fraktion (2,33 g) liuokseen dimetyyliform- !l IHa liiu I I I B : 9651:· 85 amidissa (16 ml), joka oli jäähdytetty -5 °C:seen, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin metyylijodidia (0,61 ml), ja seosta sekoitettiin 2 tuntia ja annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan.

5 Seosta jakouutettiin etyyliasetaatilla ja jääkylmällä vedellä. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumklori-din vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen to-lueenin ja etyyliasetaatin seosta (20:1, tilavuus/tila-10 vuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (2S,4R)-4-(3-bentsyy-lioksifenyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani (1,99 g, 82 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,2 (d, 3H), 1,5 - 1,65 (m, 1H), 1,9 - 2,05 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 15 3H), 5,1 (s, 2H), 6,85 - 7,05 (m, 3H), 7,2 - 7,5 (m, 6H).

Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote (1,62 g), 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,28 g) ja isopropanoli (50 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 5 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin 20 aikaansaatiin haluttu lähtöaine kvantitatiivisella saannolla öljynä.

(2S)-2-metyylitetrahydropyran-4-oni, jota käytettiin edellä lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Natrium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä 25 (3,4 M tolueenissa, 200 ml) lisättiin 30 minuutin jakson aikana (-)-(2S,3S,4S)-2,3-epoksihept-6-en-4-olin (29 g; J. Org. Chem. 48 (1983) s. 5093, siinä yhdiste n:o (-)14) liuokseen tetrahydrofuraanissa (1100 ml), joka oli jäähdytetty -15 °C:seen, ja seosta sekoitettin 16 tuntia ja sen 30 annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin hitaasti laimeata rikkihappoa (10 %, paino/tilavuus, 1350 ml). Lisättiin natriumkloridia, jolloin muodostui kaksi faasia. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaa-35 tiliä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kylläisellä 9651' 86 natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra£ialla käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2:3, tilavuus/ tilavuus ) eluenttina. Näin aikaansaatiin (2S,4S)~ 5 hept-6-eeni-2,4-dioli (20 g, 67 %) öljynä.

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,23 (d, 3H), 1,63 (t, 2H), 2,18 - 2,4 (m, 4H), 3,93 - 4,38 (m, 2H), 5,08 - 5,25 (m, 2H), 5,70 - 5,96 (m, 1H).

Liuos, jonka muodosti erä (5,6 g) näin aikaansaatua 10 tuotetta metanolissa (875 ml), jäähdytettiin -20 eC:seen, ja liuokseen johdettiin otsonia sisältävä happivirta (suunnilleen 5 % otsonia) 130 minuutin ajan. Liuokseen johdettiin happikaasua ja sitten argonia mahdollisen ylimääräisen otsonin poistamiseksi. Lisättiin dimetyylisulfi-15 dia (20 ml), ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Näin aikaansaatiin diastereoisomeerien (2S,4R,6R)- ja (2S,4R,6S)-4,6-dihydroksi-2-metyylitetrahydropyraaninseos 20 (3,7 g, 67 %) öljynä.

Edellä esitetyt vaiheet toistettiin, minkä jälkeen näin aikaansaadun tuotteen (19 g) liuokseen etanolissa (90 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa, lisättiin ve-tykloridin kylläistä liuosta etanolissa (90 tippaa), ja 25 seoksen annettiin olla 5 °C:ssa 16 tuntia. Seos haihdutettiin, jolloin saatiin diastereoisomeerien (2S,4R,6R)- ja (2S, 4R, 6S) -6-etoksi-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraanin seos kvantitatiivisella saannolla öljynä, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

30 Näin aikaansaadun tuotteen liuos dimetyyliformami- . dissa (45 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin peräkkäin imidatsolia (20,4 g) ja molekyyliseulaa (4 A, 5 g). Lisättiin trietyylisilyylikloridia (24,3 ml) tipoit-tain, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Seos kaa-35 dettiin jäähän ja etyyliasetaattiuute otettiin erilleen.

il: in limua: 9651' 87

Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin (300 ml), ja liuos pestiin kylmällä vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin diastereoisomee-5 rien (2S,4R,6R)- ja (2S,4R,6S)-6-etoksi-2-metyyli-4-tri-etyylisilyylioksitetrahydropyraanin seos (36 g, 91 %), joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

Trietyylisilaania (15,7 g) ja trimetyylisilyylitri-fluorimetaanisulfonaattia (29,1 g) lisättiin peräkkäin 10 näin aikaansaadun tuotteen liuokseen metyleenikloridissa (300 ml), joka oli jäähdytetty 5 °C:seen, ja seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 30 minuuttia. Seos kaadettiin jääkylmään veteen (50 ml), ja muodostunutta seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Seos neutraloitiin lisäämällä annoksittain nat-15 riumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesi-faasi tehtiin kylläiseksi natriumkloridilla ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaa-20 tin seosta (4:1, tilavuus/tilavuus) eluenttina. Näin aikaansaatiin (2S,4S)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani (6,2 g, 41 %).

NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,15 - 1,25 (m, 4H), 1,4 - 1,6 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,7 -25 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H).

Jonesin reagenssia (J. Chem. Soc., 1951, 2407; 13,3 ml 8 M kromitrioksidin liuosta rikkihapon vesiliuoksessa) lisättiin tipoittain näin aikaansaadun tuotteen liuokseen asetonissa (250 ml), joka oli jäähdytetty 5 eC:-30 seen. Lisättiin isopropanolia (suunnilleen 20 tippaa) yli-; määräisen hapettimen tuhoamiseksi, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dietyylieette-riin (10 ml) ja liuos suodatettiin Kieselgel 60H -silikan 35 läpi ja haihdutettiin. Näin aikaansaatiin (2S)-2-metyyli-tetrahydropyran-4-oni (4,85 g, 81 %) öljynä.

9651'/ 88 NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,3 (d, 3H), 2,2 - 2,7 (m, 4H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,2 - 4,3 (m, 1H).

Esimerkki 21

Esimerkissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen 6-bromi-5 metyyli-1,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-(5-fluori-3-hydroksifenyyli)-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa, jolloin saatiin (2S, 4R)-4-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani 10 66 %:n saannolla, s.p. 91 - 93 °C.

( 2S, 4R)-4-( 5-fluori-3-hydroksifenyyli )-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Menettely, joka on kuvattu esimerkin 20 osassa ja 15 joka koskee lähtöaineiden valmistusta, toistettiin sillä poikkeuksella, että 3-bentsyylioksibromibentseenin sijasta käytettiin 3-bentsyylioksi-1-bromi-5-fluoribentseeniä. Näin aikaansaatiin peräkkäin: diastereoisomeerien (2S,4R)- ja (2S,4S)-4-(3-bentsyyliok-20 si-5-fluorifenyyli )-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraanin seos 87 %:n saannolla öljynä; (2S, 4R)-4-(3-bentsyylioksi-5-fluorifenyyli )-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani 58 %:n saannolla öljynä, NMR-spektri (CDC13, delta-arvot) 1,2 (d, 3H), 1,5 - 1,6 25 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,6 - 6,8 (m, 3H), 7,3 - 7,5 (m, 5H); ja haluttu lähtöaine kvantitatiivisella saannolla öljynä; NMR-spektritiedot, jotka saatiin sen jälkeen, kun oli lisätty kiraalisuuden vaihtoreagenssia (-)-1-( 9-antranyyli) -30 2,2,2-trifluorietanolia, osoittivat, että tuote oli 98,6- prosenttisesti optisesti puhdas.

Esimerkki 22

Esimerkissä 1 kuvattu menettelyä käyttäen 6-bromi-metyyli-1,2-dihydro-l-metyylikinolin-2-oni saatettiin rea-35 goimaan4-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-4-metoksitetrahyd- ropyraanin kanssa, jolloin saatiin 4-[4-(1,2-dihydro-l- il ; im m i > i m 9651·.

89 metyyli-2-oksokinolin-6-yyliraetoksi)-3-metoksifenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani 49 %:n saannolla, sp. 172-173 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista).

4-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-4-metoksitetrahyd-5 ropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, aikaansaatiin seuraavasti:

Esimerkissä 1 kuvattu menettelyä käyttäen 2-bromi-metyylinaftaleeni saatettiin reagoimaan 4-bromi-2-metok-sifenolin kanssa, jolloin saatiin 3-metoksi~4-(naft-2-10 yylimetoksi)bromibentseeni 62 %:n saannolla, s.p. 108 eC.

Menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen c toisessa kappaleessa taulukon I jälkeen esimerkissä 2, käyttäen aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan tetrahydropyran-4-onin kanssa, jolloin saatiin 4-hydroksi-4-[3-metoksi-4-15 (naft-2-yylimetoksi)fenyyli]tetrahydropyraani 44 %:n saan nolla, s.p. 150 - 151 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) .

Menettelyä, joka on kuvattu huomautuksen s viimeistä edellisessä kappaleessa taulukon II jälkeen esimerkissä 20 6, käyttäen aikaansaatu tuote saatettiin reagoimaan metyy li jodidin kanssa, jolloin saatiin 4-metoksi-4-[3-metoksi-4-(naft-2-yylimetoksi)fenyyli]tetrahydropyraani 52 %:n saannolla, s.p. 129 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) .

25 Seosta, jonka muodostivat näin aikaansaatu tuote (0,241 g), 10 % palladium puuhiilellä -katalyytti (0,02 g) ja etanoli (25 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 90 minuuttia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen heksaa-30 nin ja etyyliasetaatin seoksia, joiden polaarisuutta nostettiin, eluenttina. Näin aikaansaatiin haluttu lähtöaine (0,142 g, 94 %), s.p. 92 - 93 °C.

Esimerkki 23

Seuraavaksi kuvataan esimerkinomaisia farmaseutti-35 siä annostusmuotoja, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 9651', 90 (tästä lähtien yhdiste X), jotka on tarkoitettu hoitavaan tai ehkäisevään käyttöön ihmisille: (a) Tabletti I mg/tabletti

Yhdistettä X........................... 100 5 Laktoosia Ph. Eur...................... 182,75

Kroskarmeloosinatriumia................ 12,0

Maissitärkkelyspastaa [5-prosenttinen (paino/tilavuus) pasta].............. 2,25

Magnesiumstearaattia................... 3,0 10 (b) Tabletti II mg/tabletti

Yhdistettä X........................... 50

Laktoosia Ph. Eur...................... 223,75

Kroskarmeloosinatriumia................ 6,0

Maissitärkkelystä...................... 15,0 15 Polyvinyylipyrrolidonia [5-prosenttinen (paino/tilavuus) pasta].............. 2,25

Magnesiumstearaattia................... 3,0 (c) Tabletti III mg/tabletti

Yhdistettä X........................... 1,0 20 Laktoosia Ph. Eur...................... 93,25

Kroskarmeloosinatriumia................ 4,0

Maissitärkkelyspastaa [5-prosenttinen (paino/tilavuus) pasta].............. 0,75

Magnesiumstearaattia................... 1,0 25 (d) Kapseli mg/kapseli

Yhdistettä X........................... 10 mg

Laktoosia Ph. Eur...................... 488,5

Magnesiumstearaattia................... 1,5 (e) Injektio I (50 mg/ml) 30 Yhdistettä X................ 5,0 % (paino/tilav.) 1 M natriumhydroksidiliuosta 15,0 % (tilav./tilav.) 0,1 M kloorivetyhappoa (pH :n säätämiseksi arvoon 7,6)

Polyetyleeniglykoli 400..... 4,5 % (paino/tilav.) 35 Vettä injektointia varten 100 %:ksi ! r* t n« mä 9651' 91 (f) Injektio II (10 mg/ml)

Yhdistettä X................ 1,0 % (paino/tilav.)

Natriumfosfaattia BP........ 3,6 % (paino/tilav.) 0,1 M natriumhydroksidi- 5 liuosta................... 15,0 %

Vettä injektointia varten 100 %:ksi (g) Injektio III (1 mg/ml, puskuroitu pH-arvoon 6)

Yhdistettä X................ 0,1 % (paino/tilav.) 10 Natriumfosfaattia BP........ 2,26 % (paino/tilav.)

Sitruunahappoa.............. 0,38 % (paino/tilav.)

Polyetyleeniglykoli 400..... 3,5 % (paino/tilav.)

Vettä injektointia varten 100 %:ksi (h) Aerosoli I mg/ml 15 Yhdistettä X.......................... 10,0

Sorbitaanitrioleaattia................ 13,5

Trikloorifluorimetaania............... 910,0

Diklooridifluorimetaania.............. 490,0 (i) Aerosoli II mg/ml 20 Yhdistettä X.......................... 0,2

Sorbitaanitrioleaattia................ 0,27

Trikloorifluorimetaania............... 70,0

Diklooridifluorimetaania.............. 280,0

Dikloori tetraf luorietaania............ 1094,0 . 25 (j) Aerosoli III mg/ml

Yhdistettä X.......................... 2,5

Sorbitaanitrioleaattia................ 3,38

Trikloorifluorimetaania............... 67,5

Diklooridifluorimetaania.............. 1086,0 30 Dikloori tetraf luorietaania............ 191,6 (k) Aerosoli IV mg/ml

Yhdistettä X.......................... 2,5

Soijalesitiiniä....................... 2,7

Trikloorifluorimetaania............... 67,5 35 Diklooridifluorimetaania.............. 1086,0

Diklooritetraf luorietaania............ 191,6 9651/ 92

Huomautus

Edellä esitetyt formulaatiot voidaan aikaansaada tavanaomaisilla farmaseuttisella alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Tabletit (a) - (c) voivat olla päällystetyt 5 suolistossa liukeneviksi tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi niin, että muodostetaan selluloosa-asetaattiftalaat-tipinnoite. Aerosoliformulaatioita (h) - (k) voidaan käyttää tavallisissa aerosolinantolaitteissa, jotka antavat mitatun annoksen aerosolia, ja suspendoivat aineet sorbi-10 taanitrioleaatti ja soijalesitiini voidaan korvata vaihtoehtoisella suspendoivalla aineella, kuten sorbitaanimo-no-oleaatilla, sorbitaaniseskvioleaatilla, polysorbaatti 80:11a, polyglyserolioleaatilla tai öljyhapolla.

il : i» l liiti I MM - ·

Claims (8)

9651·; 93

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen heterosyklisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on 5 kaava I Q-A-X-Ar-<p-R I R3 10 jossa Q on pyridyyli, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsoli-nyyli tai kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, hydroksi, okso, (l-4C)alkyy- 15 li, (l-4C)alkoksi, fluori(l-4C)alkyyli, (l-4C)alkyyliami- no(l-4C)alkyyli, di[(l-4C)alkyyli]amino(l-4C)alkyyli ja fenyyli(l-4C)alkyyli; A on (l-6C)alkyleeni, (3-6C)alkenyleeni tai (3-6C)alkyny-leeni; 20. on oksi tai imino; Ar on fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, hydroksi, amino, ureido, (l-4C)alkyyli, (1-4C)-alkoksi, (l-4C)alkyyliamino, di[(l-4C)alkyyli]amino, fluo-. 25 ri(l-4C)alkyyli, (2-4C)alkanoyyliamino ja syaani(l-4C)al- koksi tai Ar on 3,5-pyridyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, hydroksi ja amino;

30 R1 on vety, (l-6C)alkyyli, (3-6C)alkenyyli tai (3-6C)alky-·; nyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 35 rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät kumpikin (l-4C)alkyleeniä ja X2 on 94 r\ S r y< I 9od !., oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia, jotka voivat olla samat tai erilaiset ja ne on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)aikoksi; 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) alkyloidaan sopivan reagenssin läsnäollessa yhdiste, jolla on kaava 11

10 OR1 I 2 HX-Ar-C-R II I 3 ΈΓ yhdisteen avulla, jolla on kaava Q-A-Z, jossa Z on korvat-15 tavissa oleva ryhmä; edellyttäen, että kun ryhmässä Q, Ar, R2 tai R3 on amino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä, mahdollinen amino-tai alkyyliaminoryhmä suojataan tavanomaisella suojaryh-mällä ja mahdollinen hydroksiryhmä voidaan suojata tavan-20 omaisella suojaryhmällä tai vaihtoehtoisesti mahdollista hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; minkä jälkeen mahdollinen ei-toivottu suojaryhmä ryhmässä Q, Ar, R2 tai R3 poistetaan tavanomaisilla keinoilla; b) alkyloidaan sopivan emäksen läsnäollessa yhdis- 25 te, jolla on kaava V OH I 2 Q-A-X-Ar-C-R V i? 30 yhdisteen avulla, jolla on kaava R^Z, jossa R1 ja Z ovat edellä määritellyt, edellyttäen, että kun ryhmässä Q, X, Ar, R2 tai R3 on amino-, imino-, alkyyliamino- tai hydroksiryhmä, mahdollinen amino-, imino-, alkyyliamino- tai 35 hydroksiryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä; minkä jälkeen mahdollinen ei-toivottu suojaryhmä ryhmässä Q, X, Ar, R2 tai R3 poistetaan tavanomaisilla keinoilla; Il ; llt f m 111st! < i 9651' 95 c) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden tuottamiseksi, joissa A on (3-6C)alkynyleeniryhmä, kytketään sopivan metalliorgaanisen katalyytin läsnäollessa kaavan Q-Z mukainen heterosyklinen yhdiste, jossa Q on edellä määri- 5 telty ja Z on halogeeniryhmä, etynyyliyhdisteeseen, jolla on kaava VI OR1 1 1 2 ξ-Α -X-Ar-C-R VI

10 R3 jossa A1 on (l-4C)alkyleeni ja X, Ar, R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt; tai d) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden tuottami-15 seksi, joissa ryhmässä Q on alkyyli- tai substituoitu al- kyylisubstituentti käytettävissä olevassa typpiatomissa, alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmässä Q on vetyatomi mainitussa käytettävissä olevassa typpiatomissa; ja kaavan I mukaisen uuden yhdisteen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävä suola voidaan tarvittaessa aikaansaada mainitun yhdisteen reaktiolla sopivan hapon tai emäksen kanssa käyttäen tavanomaista menetelmää.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen he-25 terosyklinen yhdiste, jossa Q on pyridyyli, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsolinyyli tai kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, okso, metyyli, etyy-30 li, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; A on metyleeni tai 1-propynyleeni; X on oksi tai imino; Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryh-35 mästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, amino, ureido, metoksi, trifluorimetyyli ja syaanimetoksi, tai 9651' 96 Ar on 3,5-pyridyleeni; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja 5 A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, jolloin A2 ja A3 voivat olla samat tai erilaiset ja ovat kumpikin metyleeni tai etyleeni ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muo-10 dostavat hydroksi, metyyli ja metoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen he-terosyklinen yhdiste, jossa 15. on 2-pyridyyli tai 3-pyridyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi kloorisubstituentti, tai Q on 3-kinolyyli, 6-kinolyyli, 7-kinolyyli, 3-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli tai 6-kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä 20 yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, okso ja metyyli; A on metyleeni tai 1-propynyleeni; X on oksi; Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdol-25 lisesti olla liittyneenä yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, amino, metoksi, trifluo-rimetyyli ja syaanimetoksi, tai Ar on 3,5-pyridyleeni; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja 30 R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, jolloin A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät molemmat metyleeniä tai etyleeniä 35 ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi mahdollisesti olla il Itt-f Iitti l i Λ·ΛΛ < - i 9651’ 97 liittyneenä substituentti ryhmästä, jonka muodostavat hyd-roksi, metyyli ja metoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen he- terosyklinen yhdiste, jossa Q on 3-kinolyyli, 5-kinolyyli, 6-kinolyyli, 7-kinolyyli, 3-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli tai 6-kinoksalinyyli, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä 10 yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, okso, metyyli, etyyli, 2-fluo-rietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; A on metyleeni; X on oksi tai imino;

15 Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, hydroksi, amino, urei-do, metoksi, trifluorimetyyli ja syaanimetoksi, tai Ar on 3,5-pyridyleeni;

20 R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, A2 on etyleeni, A3 on metyleeni tai etyleeni 25 ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli ja metoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen he- terosyklinen yhdiste, jossa Q on 6-kinolyyli, 3-isokinolyyli, 2-kinatsolinyyli, 6-kinatsolinyyli, 6-kinoksalinyyli, 1,2-dihydro-2-oksokino-lin-3-yyli, 1,2-dihydro-2-oksokinolin-5-yyli, 1,2-dihydro-35 2-oksokinolin-6-yyli tai 1,2-dihydro-2-oksokinolin-7-yyli, 9651'· 98 johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, metyyli, etyyli, 2-fluorietyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli ja bentsyyli; 5. on metyleeni; X on oksi; Ar on 1,3-fenyleeni tai 1,4-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, amino, ureido, metoksi 10 ja trifluorimetyyli; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava -A2-X2-A3- ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 15 rengasatomia, A2 on etyleeni, A3 on metyleeni tai etyleeni ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, metyyli ja metoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

06 Rr. (2 RS, 4SR) -4- [ 5-f luori-3- (1,2-dihydro- 1-metyyli-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyylij-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani, (2RS,4SR)-4-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-etyyli-2-oksokino-5 lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro- pyraani, ( 2RS, 4SR)-4- [5-amino-3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinor-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani, 10 (2S,4R)-4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yyli- metoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani, (2S,4R)-4-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-2-metyylitetrahydro-pyraani tai 15 (2RS,3SR)-3-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-etyyli-2-oksokino- lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-3-metoksi-2-metyylitetrahydro-furaani; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen he-terosyklinen yhdiste, jossa Q on 1,2-dihydro-2-oksokinolin-3-yyli tai 1,2-dihydro-2-oksokinolin-6-yyli, johon on liittyneenä 1-substituentti 25 ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, 2-fluorietyy-li ja bentsyyli; A on metyleeni; X on oksi; Ar on 1,3-fenyleeni, johon voi mahdollisesti olla liitty-30 neenä yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat fluori, amino ja trifluorimetyyli; R1 on metyyli, etyyli tai allyyli; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava —A2—X2—A3— ja joka yhdessä hiiliatomin kanssa, johon A2 ja 35 A3 ovat kiinnittyneet, muodostaa renkaan, jossa on 5 tai 6 il ; IM lii il l S » il ; I 9651 99 rengasatomia, A2 on etyleeni, A3 on metyleeni tai etyleeni ja X2 on oksi, ja johon renkaaseen voi olla liittyneenä metyylisubstituentti, joka on α-asemassa substituenttiin X2 nähden; 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen he-terosyklinen yhdiste, joka on 4-metoksi-4- [3-(3-(2-pyridyyli )prop-2-yn-l-yylioksi )fenyy-10 li]tetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-(3-(2-pyridyyli)prop-2-yn-l-yylioksi)fenyy-li]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-(kinoksalin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metok-sitetrahydropyraani, 15 (2RS,4SR)-4-[ 5-f luori-3-(kinoksalin-6-yylimetoksi) f enyy li ] -4-metoksi-2-metyylitetrahydropyraani, 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-3-yylimetoksi)-fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4- [ 5-f luori-3- ( 6-kinolyylimetoksi ) f enyyli ] -4-metoksitetra-20 hydropyraani, 4-[3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)-fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yyli-metoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 25 4-allyylioksi-4-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-ok- sokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]tetrahydropyraani, 4-[5-fluori-3-(1,2-dihydro-l-(2-fluorietyyli)-2-oksokino-lin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-[2,5-difluori-3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-30 yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4- [3-(1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)- 5- trifluorimetyylifenyyli]-4-metoksitetrahydropyraani, 4-allyylioksi-4-[3-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-oksokinolin- 6- yylimetoksi)-5-trifluorimetyylifenyyli]tetrahydropyraa- 35 ni, 100

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen he-terosyklinen yhdiste, joka on 4-[5-fluori-3-(l,2-dihydro- l-metyyli-2-oksokinolin-6-yylimetoksi)fenyyli]-4-metoksi-tetrahydropyraani, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. ii; t»!im nm : i 101 965 Ί'