JPH02268157A - 複素環式化合物、その製法および該化合物を含有するロイコトリエン媒介疾患および医学的症状の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規の複素環式化合物、評言すれば酵素５−
リポキシゲナーゼ（以下には５−ＬＯと記載する）の阻
害剤である新規の複素環式化合物に関する。更に本発明
は、前記複素環式化合物の製造方法および該複素環式化
合物を含有する新規の製薬学的組成物に関する。また、
アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直接的または間接的
生成物に関連する、種々の炎症および／またはアレギー
性疾患の治療において前記複素環式化合物を使用するこ
と並びにこのような用途のための新規の医薬の製造も本
発明に包含される。

［従来の技術］ 既に述べたように、本明細書に記載する複素環式化合物
は５−ＬＯの阻害剤である、該酵素はカスケード的プロ
セスを介して生理学的に活性のロイコトリエン例えばロ
イコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）およびペプチドーリピッ
ドロイコトリエン例えばロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
）およびロイコトリエンＤ４　　（ＬＴＤ４）および種
々の代謝物を生ぜしめるアラキドン酸の酸化の触媒作用
に関連するものと公知である。

ロイコトリエンの生合成的相関関係および生理学的特性
は、Ｇ、　Ｗ、　ＴａｙｌｏｒおよびＳ、　Ｒ。

Ｃ１ａｒｋｅによってＴｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、　１９８６．
７．１００＝１０３にまとめられた。

該ロイコトリエン及びそれらの代謝物は、種々の炎症お
よびアレルギー性疾患例えば関節炎疾患、喘息、アレル
ギー性鼻炎、萎縮性皮膚炎、乾膀、心臓血管および脳血
管性障害および炎症性腸疾患の発生および進行に関係し
ている。更に、ロイコトリエンはそれらのリンパ球およ
び白血球機能を変調させる能力に基づき炎症性疾患のメ
デイエータである。アラキドン酸の別の生理学的活性代
謝物、例えばグロスタグランジンおよびトロンボキサン
は、アラキドン酸上に酵素シクロオキシゲナーゼの作用
を介して生じる。

［発明の構成］ ところで、特定の複素環式化合物が酵素５−ＬＯひいて
はロイコトリエン生合成の阻害剤として有効であること
が判明した。従って、このような化合物は、１種以上の
ロイコトリエンだけによってまたは部分的にロイコトリ
エンによって媒介される、例えばアレルギー性症状、乾
慶、喘息、心臓血管および脳血管性障害、および／また
は炎症性および関節炎症状の治療において有価値である
。

本発明によれば、式Ｉ： ［式中、 Ｑは１または２個の窒素原子を含有する６員環の単環式
またはＩＯ員環の二環式の複素環式原子団であり、該厚
子団は）＼ロゲンノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ
、シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ
）アルコキシ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（ｌ
〜４Ｇ）アルキルアミノ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−
（１〜４Ｃ）アルキルジー［（１〜４Ｃ）アルキルコア
ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−（２〜４Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）
アルコキシ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキル１アミノ−（
２〜４Ｃ）アルコキシおよびフェニル−（１〜４Ｃ）ア
ルキルから選択されれる１、２または３個の置換基を有
していてもよく、かつ前記フェニル−（１〜４Ｃ）アル
キル置換基中のフェニル基はハロゲンノ、（１〜４Ｃ）
アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されれ
る置換基を有していてもよく、Ａは（１〜６Ｃ）アルキ
レン、（３〜６Ｃ）アルケニレン、（３〜６Ｃ）アルケ
ニレンマタはシクロ（３〜６Ｃ）アルキレンであり、Ｘ
はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまＩ；はイ
ミノであり、 Ａｒはフェニレンであり、数基はハロゲノ、ヒドロキシ
、アミノ、ニトロ、シアノ、ウレイド、カルバモイル、
（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｇ）アルケニルオキシ
、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ
、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）ア
ルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジー
［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ、フルオロ−（１〜４
Ｇ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ
−［（１〜４Ｃ）フルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ
ー［（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）ア
ルカノイルアミノ、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、
カルバモイル−（１〜４Ｇ）アルコキシ、アミノ−（２
〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（
２〜４Ｇ）アルコキシ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコ
アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
されるｌまたは２個以上の置換基を有していてもよく、
または Ａｒは３個までの窒素原子を含有する６員環の複素環式
原子団であり、該原子団はハロゲノヒドロキシ、アミン
、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル。（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１〜４Ｇ
）アルキルアミノから選択されれるｌまたは２個の置換
基を有していてもよく、 Ｒ１は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）
アルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、シアノ−（１〜
４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルであるか
、またはＲ１はベンゾイルであり、数基はハロゲノ、（
ｌ〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから
選択される置換基を有していてもよく、かつＲ２とＲ３
は一緒に式、　　Ａ２−Ｘ２　　Ａ３−の基を形成し、
数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と一緒に４〜
７側の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ２および
Ａ３は同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ（１
〜４Ｃ）アルキレンでありかつＸ２はオキシ、チオスル
フィニル、スルホニルまたはイミノであり、かつ数理は
ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
コキシ、（ｌ〜４Ｃ）アルキルチす、（１〜４Ｃ）アル
キルスルフィニルおよび（１〜４Ｃ）アルキルスルホニ
ルから選択される、同じかまたは異なっていてもよいｌ
または２個の置換基を有していてもよくまたは数理は（
１〜４Ｇ）アルキレンジオキシ置換基を有していてもよ
い１で示される複素環式化合物またはその製薬学的に認
容される塩が提供される。

本明細書において、用語“アルキル基”は、直鎖状と枝
分れ鎖状の基を包含する。しかしながら、゛プロピル”
のような個々のアルキル基に関しては特に直鎖状のもだ
けを表し、かつ゛′イソプロピル”のような個別のアル
キル基に関しては特に枝分れ鎖状のものだけを表す。同
様な関係は別の一般的用語にも当てはまる。

前記に定義した式Ｉの化合物の特定のものが１個以上の
置換基が不斉炭素原子を有することに基づきラセミ体及
び光学活性体の形で存在することができるかぎり、本発
明はその活性成分の定義において５−ＬＯを阻害する特
性を有するような任意の光学活性又はラセミ体を包含す
るものとる理解されるべきである。光学活性体の合成は
、当業者に公知の有機化学の標準的技術、例えば光学活
性出発物質からの合成又はラセミ体からの分解によって
実施することができる。

同様に、５−ＬＯに対する阻害剤特性は、以下に記載す
る標準的実験室的技術を使用して評価することができる
。

前記に定義した式Ｉの化合物の特定のものが互変異性体
、例えばＱがオキソまたはヒドロキシ置換基を有する式
Ｉの化合物の現象を有することができる限り、かつこの
明細書中に示す任意の式が可能な互変異性体のただ１つ
を表す事ができる限り、本発明はその定義において５−
ＬＯを阻害する特性を有する式Ｉの化合物の任意の互変
異性体を包含しかつ単に式の示す範囲内で利用される任
意の１つの互変異性体に限定されるものではないと理解
されるべきである。

本発明に係わる一般的基の適当なものを、以下に記載す
る。

Ｑが１または２個の窒素原子を含有する６員環または１
０員環の単環または二環の複素環式原子団である場合の
適当なものは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル
、キナゾリニル、キノキサリニル、７タラジニルまたは
ナフチリジニル、またはそれらの水素化された誘導体例
えば１．２−ジヒドロピリジルまたは１．２−ジヒドロ
キノリルである。該複素環式原子団は任意の利用可能な
窒素原子を介して結合していてもよくかつ任意の利用可
能な窒素原子上の任意の利用可能な位置に置換基を有す
ることができる。

Ｑが１または２個の窒素原子を含有する１０員環の二環
の複素環式原子団である場合には、Ｑは二環の複素環式
原子団の２つの環のいずれかからＡに結合されていても
よいと認識されるべきである。

好適なＱは、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、５−キ
ノリル、６−キノリル、７−キノリル、ｌ−イソキノリ
ル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキ
ノリル、３−シンノリル、６−シンノリル、７−シンノ
リル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、６−キナ
ゾリニル、７−キナゾリニル、２−キノキサリニル、５
−キノキサリニル、６−キノキサリニル、１−７タラジ
ニル、６−７タラジニル、１．５−す７トリジンー２−
イル、１．５−す７トリジンー３−イル１．６−す７ト
リジンー３−イル、■、６−ナツドリジンー７−イル、
ｌ、７−ナフドリジンー３−イル、１．７−ナンドリジ
ン−６−イル、１．８−す７トリジンー３−イル、２，
６−ナフトリジン−６−イルまたは２，７−ナフドリジ
ンー３−イルである。

Ｑ、ＡｒまたはＲ１上に存在していてもよいハロゲン原
子の適当なものは、例えばフルオロクロロ、ブロモまた
はヨードである Ｑ、ＡｒまたはＲ１上に存在していてもよい（１〜４Ｃ
）アルキル置換基の適当なものは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまた
はＳ−ブチルである。

Ｑ、ＡｒまたはＲ１上に存在していてもよい（１〜４Ｃ
）アルコキシ置換基の適当なものは、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、インプロポキシまたはブトキシ
である。

ＱまたはＡｒ上に存在していてもよいフルオロ−（１〜
４Ｇ）アルキル置換基の適当なものハ、例工ばフルオロ
メチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２．２．２−トリ７ルオロエチル フルオロエチルである。

Ａが（ｌ〜６Ｃ）アルキレンを表す適当なものは、例え
ばメチレン、エチレン、エチリデントリメチレン、プロ
ピリデン、テトラメチレンまたはペンタメチレンであり
、Ａが（３〜６Ｃ）アルキニレンを表す場合の適当なも
のは、例えばｌ−プロピレン、２−メチルプロビーｌー
エニレン、３−メチルプロピ−１−エニレン１ーブテニ
レンまたは２−ブテニレンであり（３〜６Ｃ）アルキニ
レンを表す場合の適当なものは、例えば１−グロピニレ
ン、３−メチルプロピ−■ーイニレン、ｌ−７’チニレ
ンまたは２−ブテニレンである。

Ａがシクロ（３〜６Ｃ）アルキレンを表す場合の適当な
ものは、例えばシクロプロピリデン１、２−シクロプロ
ピレン、シクロペンチリデン、１．２−シクロペンチシ
ン、シクロヘキシリデンまたは１．４−シクロへキシリ
レンである。

Ａｒがフェニレンを表す場合の適当なものは、例えＪｆ
ｌ，３−フェニレンまたは１．４−フェニレンである。

Ａｒが３個までの窒素原子を有する６員環の複素環式原
子団である場合の適当なものは、例えばビリジシン、ピ
リミジニレン、ピリダジニレン、ビラジニジレンまたは
１．３．５−１−リアジニレンである。Ａｒが３個まで
の窒素原子を有する複素環式原子団である場合の適当な
ものは、例えば２．４−、２．５−　　３．５−または
２，６−ピリシレン、２．４−、２．５−または４，６
−ピリミジニレン、３．５−ｔたは３，６−ピリダジニ
レンまたは２．５−または２．６−ビラジニレンである
。

ＱまたはＡｒ上に存在していてもよい置換基の適当なも
のは、例えば （１〜４Ｃ）アルキルアミノに関しては、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ、 ジー［（１〜４Ｃ）アルキルアミノに関しては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ、 アミノ−（２〜４Ｇ）アルコキシに関しては２−アミノ
エトキシ、３−アミノプロポキシおよび４−アミノブト
キシ、 （１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ
に関しては、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルア
ミノプロポキシおよび２−エチルアミノエトキシ、 ジー［（１〜４Ｇ）アルキルコアミノ−（２〜４Ｃ）ア
ルコキシに関しては１．２−ジメチルアミノエトキシ、
３−ジメチルアミノプロポキシおよび２−ジエチルアミ
ノエトキシであるＱ上に存在していてもよい置換基の適
当なものは、例えば ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、ヒドロ
キシメチル、■−ヒドロキシエチル２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロ
ピル、 アミノ−（１〜４Ｇ）アルキルに関しては、アミノメチ
ル、■−アミノエチル、２−アミノエチル、２−アミノ
プロピルおよび３−アミノプロピル、 （１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに
関しては、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチ
ル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチルお
よび２−エチルアミノエチル、 ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルに関しては、ジメチルアミノメチル、２−ジメチ
ルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、ジエチ
ルアミノメチルおよび２−ジエチルアミノエチル、 フェニル−（１〜４Ｇ）アルキルに関しては、ベンジル
、７エネチルおよび３−フェニルプロピルである。

Ａｒ上に存在していてもよい置換基の適当なものは、例
えば （３〜４Ｃ）アルケニルオキシに関しては、アリルオキ
シ、メチルアリルオキシ、ブドー２−エニルオキシおよ
びブドー３−エニルオキシ（１〜４Ｇ）アルキルチオに
関しては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオおよびブチルチオ、 （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルに関しては、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニルプロピルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、 （１〜４Ｃ）アルキルスルホニルに関してはメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルに関しては、メトキ
シカルボニル およびｔ−ブトキシカルボニル Ｎ−　［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイルに関して
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル
およびＮ−プロピルカルバモイル Ｎ，Ｎ−ジー［（１〜４Ｇ）アルキル］カルバモイルに
関しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ．Ｎ
−ジエチルカルバモイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルア
ミノに関してはアセトアミド、プロピオンアミドおよび
ブチルアミ　ド、 シフ／−（１〜４Ｃ）アルコキシに関してはシアノメト
キシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ
、 カルバモイル−（１〜４．Ｃ　）アルコキシに関しては
、カルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシお
よび３−カルバモイルグロボキシ、 （１〜４Ｇ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルコ
キシに関しては、メトキシカルボニルメトキシ、２−メ
トキシカルボニルエトキシエトキシカルボニルメトキシ キシカルボニルエトキシである。

Ｒ１が（１〜６Ｇ）アルキルである場合の適当なものは
、例えばメチル、エチル、プロビルブチル、ペンチルま
たはヘキシルである。

Ｒ１が（３〜６Ｇ）アルケニルである場合の適当なもの
は、例えばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニルで
あり、かつ（３〜６Ｃ）アルキニルである場合の適当な
ものは、例えば２−プロビニルまたは２−ブチニルであ
る。

Ｒ１が（２〜４Ｃ）アルカノイルである場合の適当なも
のは、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリルで
ある。

Ｒ１がシアノ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適当
なものは、例えばシアノメチル、２−シアノエチルまた
は３−シアノプロピルである。

Ｒ２とＲ３が、Ａ２及びＡ３が結合した炭素原子と一緒
に４〜７環原子を形成する式、−Ａ２Ｘ２　　Ａ３−を
形成する場合には、Ａ２またはＡ３の適当なものは同じ
かまたは異なっていてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ）ア
ルキレンの場合には、例えばメチレン、エチレン、トリ
メチシンまたはテトラメチレンである。

前記４〜７員環上に存在することができるｌまたは２個
の置換基の適当なものは、 （１〜４Ｃ）アルキルに関しては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルおよびブチル（１〜４Ｃ）アルコ
キシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ンプロポキシルおよびブトキシ、 （１〜４Ｃ）アルキルチオに関しては、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチす、インフロビルチオおよびブチ
ルチオ、 （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルに関しては、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニルプロピルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニルおよヒフチルスルフィニ
ル、 （１〜４Ｃ）アルキルスルホニルに関してはメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、フロビルスルホニル、イン
グロビルスルホニルオヨびブチルスルホニル、 （１〜４Ｃ）アルキレンジオキシに関してはメチレンジ
オキシおよびエチレンジオキシである。

十分に塩基性である本発明による複素環式化合物の適当
な製薬学的に認容される塩は、例えば無機酸または有機
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリ
フルオロ酢酸、りエン酸まＩ；はマレイン酸との酸付加
塩である。

更に、十分に酸性である本発明による複素環式化合物（
例えばカルボキシ基を含有す・る本発明の複素環式化合
物）の適当な製薬学的に認容される塩は、アルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土
類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、
アンモニウム塩、または生理学的に認容されるカチオン
を提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩
である。

本発明の特別の新規化合物は、例えば以下に定義する式
Ｉの化合物である： ａ）Ｑが２−ピリジル、３−ピリジル、３−ビリラジニ
ル、２−ピリミジニルまたは２−ピラジニル、数基は任
意にクロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシお
よびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基を
有していてもよい、かつＡ、Ｘ、Ａ　ｒ　、Ｒ１，Ｒ２
およびＲ３が前記に定義したものを表すもの：ｂ）Ｑが
２−ピリジル、３−ピリジル、４ピリジル、２−ピリミ
ジニルまたは２−ピリダジニルであり、Ａが１−プロペ
ニレンまたは１−プロビニレンであり、かつＸがオキシ
でありかつＡ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が前記
に定義したものを表すもの： ｃ）Ｑが２−キノリル、３−キノリル、６−キノリル、
７−キノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、
７−イソキノリル、３−シンノリル、２−キナゾリニル
、６−キナゾリニル、２−キノキサリニル、６−キラキ
サリニル６−フタラジニル、■、７−ナフチリジンー３
−イル、１．７−す７チリジンー６−イル、１．８−ナ
フチリジン−３−イルまたは２，７す７チリジンー３−
イルであり、数基は任意にフルオロ、クロロ、とドロキ
シ、オキソ、シアノ、メチル、メトキシおよびトリフル
オロメチルから選択されるｌまたは２個の置換基を有し
ていてもよく、かつＡ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ
３が前記に定義したものを表すもの；ｄ）Ｑが３−キノ
リル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、ｌ
−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キナゾリニル
、６−キナゾリニルまたは６−キラキサリニルであり、
数基は任意にフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、
メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２−
フルオロエチル、２−ジメチルアミノエチルおよびベン
ジルから選択される１、２または３個の置換基を有して
いてもよくかつＡ、Ｘ、Ａ　ｒ、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ
３が前記に定義したものを表すもの； ｅ）Ｑが１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−
イル、１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イ
ル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イル
、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イル
、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１，７−す７チリジ
ンー３−イルまたは１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１
，８−す７チリジンー３−イルであり、数基は任意にフ
ルオロ、クロロ、シアン、メチル、メトキシおよびトリ
フルオロメチルから選択されるｌまたは２個の置換基を
有していてもよく、かつＡ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ”　　Ｒ２お
よびＲ３が前記に定義したものを表すもの；ｆ）Ｑが１
．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１．
２−ジヒドロ−オキソキノリン−５−イル、１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは１．２−
ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり、数基
は任意にフルオロ、クロロ、メチル、プロピル、トリフ
ルオロメチル、２−フルオロエチル２−ジメチルアミノ
エチルおよびベンジルから選択されるＩまたは２個の置
換基を有していてもよく、かつＡ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの；ｇ）Ｑ
が１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、
１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル、■
、２−ジヒドロー２オキソキノリン−６−イルまたは１
．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり
、数基はメチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチ
ル、２−ジメチルアミノエチルおよびベンジルから構成
される装置換基を有し、かつ数基は任意にフルオロ、ク
ロロおよびトリフルオロメチルから選択される置換基を
有していてもよく、かつＡ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３が前記に定義したものを表すもの：ｈ）Ａがメチ
レン、エチレン、トリメチレン１−プロペニレン、２−
メチルプロペ−１−エニレンまたはｌ−７’ロピニレン
でアリ、カつＱ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が前
記に定義したものを表すもの； ｉ）Ａがメチレン、ｌ−プロペニレンまたは１−プロビ
ニレンであり、かつＱ、Ｘ、Ａｒ。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの
： ｊ）Ｘがオキソであり、かつＱ、Ａ、Ａｒ。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの
； ｋ）Ｘがオキソまたはイミノであり、かっＱＡ、Ａｒ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの
； １）Ａｒが１．３−フ二二しンまたはｌ、　４−７エニ
レンであり、数基は任意にフルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メチルメトキシ、メチルチオ、メ
チルスルフィニルメチルスルホニル、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、トリフルオロメチル、アセトアミド、シ
アノメトキシおよびカルバモイルメトキシがら選択され
る１個の置換基を有していてもよく、かつＱ、Ａ、Ｘ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの
； ｍ）Ａｒが１，３７ｚニレンまたは１．４−７エニレン
であり、数基は任意にフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、ウレイド、メチル、メトキシ、ジメチ
ルアミノ、トリフルオロメチル、アセトアミドおよびシ
アノメトキシから選択される１個の置換基を有していて
もよく、かつＱ、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記
に定義したものを表すもの；ｎ）Ａｒが２．４−．２．
５−．３．５−または２，６−ピリダジンまたは４，６
−ピリミジニレンであり、数基は任意にクロロ、メチル
およびメトキシから選択される１個の置換基を有してい
てもよく、かつＱ、Ａ、Ｘ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が前
記に定義したものを表すもの；ｏ）Ａｒが３．４−ピリ
ダジンまたは３，５−ビリダジニレンであり、かつＱ、
Ａ、Ｘ、ＲＩＲ２およびＲ３が前記に定義したものを表
すもの； ｐ）Ｒ”が水素原子、メチル、エチル、アリル、２−プ
ロピニルまたはシアノメチルであり、かつＱ、Ａ、Ｘ、
Ａｒ、Ｒ２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの
： ｑ）Ｒ’がメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニ
ルであり、かつＱ　＊　Ａ　＋　Ｘ　＋　Ａ　ｒ　＊Ｒ
２およびＲ３が前記に定義したものを表すもの； ｒ）Ｒ１とＲ２が一緒に式−Ａ２Ｘ２Ａ３−の基を形成
し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と一緒に
４〜７環員を有する環を形成し、式中Ａ２およびＡ３は
同じかまたは異なっていてもよく、それぞれメチレン、
エチレン、トリメチレンまｔ；はテトラメチレンであり
、かつＸ２はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
ニルであり、かつ数理はヒドロキシ、メチルメトキシ、
エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルス
ルホニルおよびメチレンジオキシから選択される置換基
を有していてもよく、かつＱ　＋　Ａ　＋　Ｘ　＋　Ａ
　ｒおよびＲ１が前記に定義したものを表すもの；また
は ５）Ｒ１とＲ２が一緒に式−Ａ　２Ｘ　２Ａ　３−の基
を形成し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と
一緒に５〜７環員を有する環を形成し、式中Ａ２および
Ａ３は同じかまたは異なっていてもよく、それぞれメチ
レン、エチレンマタはトリメチレンでありかつＸ２はオ
キシであり、かつ数理はヒドロキシ、メチル、エチルオ
ヨびメトキシから選択される置換基を有していてもよく
、かつＱ　＋　Ａ　＊　Ｘ　＋　Ａ　ｒおよびＲ１が前
記に定義したものを表すもの、またはそれらの製薬学的
に認容される塩。

本発明の特別の化合物は、式Ｉ中、 Ｑがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、
イソキノリル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであ
り、数基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メ
チル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２−ジメチルアミノエチルおよびベンジ
ルから選択される１、２または３個の置換基を有してい
てもよく、 Ａがメチレン、■−プロペニレンまたはｌ−プロビニレ
ンであり、 Ｘがオキシまたはイミノであり、 Ａｒが１．３−フェニレンまたは１．４−フェニレンで
あり、数基はフルオロ、クロロ、とドロキシ、アミノ、
ニトロ、ウレイド、メチルメトキシ、ジメチルアミノ、
トリフルオロメチル、アセトアミドおよびシアノメトキ
シから選択されるｌまたは２個の置換基を有していても
よく、または Ａｒが３，５−ピリダジンまたは３，５−ピリダジニレ
ンであり、 Ｒ１がメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルで
あり、かつ Ｒ２とＲ３が一緒に式ニーＡ２Ｘ２−Ａ５−の基を形成
し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と一片に
５〜７個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ２お
よびＡ３は同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ
メチレンエチレンまたはトリメチレンでありかつＸ２は
オキシであり、かつ数理はヒドロキシ、メチル、エチル
およびメトキシから構成される装置たは２個の置換基を
有していてもよい複素環式化合物またはその製薬学的に
認容される塩である。

本発明の更に特別の化合物は、式Ｉ中、Ｑが２−ピリジ
ル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニ
ルまたは２−ピラジニルであり、数基はクロロ、ヒドロ
キシ、シアン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメ
チルから選択される１個の置換基を有していてもよく、
またはＱが２−キノリル、３−キノリル６−キノリル、
７−キノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、
７−イソキノリル、３−シンノリル、２−キナゾリニル
、６−キナゾリニル、２−キノキサリニル、６−キノキ
サリニル、６−プタラジニル、ｌ、７−ナフチレジン−
３−イル、１．７−す７チレジンー６−イル、■、８−
す７チレジンー３−イルまたは２．７−ナフチレジン−
３−イルであり、数基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ
、オキソ、シアノ、メチル、メトキシおよびトリフルオ
ロメチルから選択されるｌまたは２個の置換基を有して
いてもよく、 Ａがメチレン、エチレン、トリメチレン、ｌプロペニレ
ン、２−メチルプロプ−１−ユニしンまたはｌ−プロビ
ニレンであり、 Ｘがオキシであり、 Ａｒが１．３−７エニレンまたは１，４−７エニレンで
あり、これらはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ
、ニトロ、メチル、メトキン、メチルチオ、メチルスル
フィニル、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、トリフルオロメチル、アセトアミド、シアノメ
トキンおよびカルバモイルメトキシから選択される１個
の置換基を有していてもよく、またはＡｒが２．４−．
２．５−．３．５−または２６−ピリダジンまたは４．
６−ピリミジニレンであり、数基はクロロ、メチルおよ
びメトキシから選択される１個の置換基を有していても
よく、 Ｒ１がメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルで
あり、かつ Ｒ２とＲ３が一緒に式、　　Ａ２　　Ｘ２　　Ａ３の基
を形成し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と
一緒に４〜７個の環原子を有する環を形成し、上記式中
Ａ２およびＡ３は同じかまたは異なっていてもよく、そ
れぞれメチレンエチレン、トリメチレンまたはテトラメ
チレンでありかつＸ２はオキシ、チオ、スルフィニルま
たはスルホニルであり、かつ鎖環はヒドロキシ、メチル
、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニルおよびメチレンジオキシから選択
される１個の置換基を有していてもよい複素環式化合物
またはその製薬学的に認容される塩である。

本発明の更に特別の化合物は、式■中、Ｑが３−キノリ
ル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、３−
イソキノリル、２キナゾリニル、６−キナゾリニルまた
は６−キノキサリニルであり、数基はフルオロ、ヒドロ
キシ、オキソ、メチル、エチル、２−フルオロエチル、
２−ジメチルアミノエチルおよびベンジルから選択され
る１、２または３個の置換基を有していてもよく、 Ａがメチレンであり、 Ｘがオキシまたはイミノであり、 Ａｒが１．３−フェニレンまたは１．４−フェニレンで
あり、数基はフルオロ、ヒドロキシアミノ、ウレイド、
メトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノメトキシか
ら選択されるｌまたは２個の置換基を有していてもよく
、またはＡｒが３．５−ピリダジンであり、 Ｒ１がメチル、エチルまたはアリルであり、かつ Ｒ２とＲ３が一緒に式、　　Ａ２　　Ｘ２　　Ａ３−の
基を形成し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子
と一緒に５または６個の環原子を有する環を形成し、上
記式中Ａ２はエチレンであり　Ａ３はメチレン又はエチ
レンでありかつＸ２はオキシであり、かつ鎖環はヒドロ
キシ、メチルおよびメトキシから選択されるｌまたは２
１′［の置換基を有していてもよい複素環式化合物また
はその製薬学的に認容される塩である。

本発明の有利な化合物は、式■中、 Ｑが６−キノリル、３−イソキノリル、２キナゾリニル
、６−キナゾリニル、６−キラキサリニル、■、２−ジ
ヒドロー２−オキソキノリン−３−イル、１．２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−５−イル、ｌ、２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは１．２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり、数基はフ
ルオロ、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ジ
メチルアミノエチルおよびベンジルから選択されるｌま
たは２個の置換基を有していてもよく、 Ａがメチレンであり、 Ｘがオキシであり、 Ａｒが１，３７ｚニレンまたは１．４−フェニレンであ
り、数基はフルオロ、アミノ、ウレイド、メトキシおよ
びトリフルオロメチルから選択されるＩまたは２個の置
換基を有していてもよく、 Ｒ１がメチル、エチルまたはアリルであり、かつ Ｒ２とＲ３が一緒に式、　　Ａ２　　Ｘ２　　Ａ３の基
を形成し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と
一緒に５または６個の環原子を有する環を形成し、上記
式中Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレン又はエチレ
ンでありかつＸ２はオキシであり、かつ数理はヒドロキ
シ、メチルおよびメトキシから選択されるｌまたは２個
の置換基を有していてもよい複素環式化合物またはその
製薬学的に認容される塩である。

本発明の更に有利な化合物は、式Ｉ中、Ｑが１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−３−イルまたは１．２−
ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルであり、数基
はメチル、エチル、２−７／レオロエチルおよびベンシ
ルから構成される装置換基を有しており、 Ａがメチレンであり、 Ｘがオキシであり、 Ａｒが１．３−７エニレンであり、数基はフルオロ、ア
ミノおよびトリフルオロメチルがら選択されるｌまたは
２個の置換基を有していてもよく、 Ｒ１がメチル、エチルまたはアリルであり、かつ Ｒ２とＲ３が一緒に式：　−Ａ２　　Ｘ２−Ａ３の基を
形成し、数基はＡ２およびＡ３が結合した炭素原子と一
緒に５または６個の環原子を有する・環を形成し、上記
式中Ａ２はエチレンであり、Ａ３はメチレン又はエチレ
ンでありかっＸ２はオキシであり、かつ数理はＸ２に対
してアルファ位にメチル基を有していてもよい複素環式
化合物またはその製薬学的に認容される塩である。

本発明の特別に有利な化合物は、例えば式Ｉの以下の複
素環式化合物： ４−メトキシ−４−［３−（３−（２−ピリジル）プロ
ビー２−イン−１−イルオキシ）フェニル１テトラヒド
ロビラン、 ４−［５−フルオロ−３−（３−（２−ピリジル）フロ
ビー２−イン−１−イルオキシ）フェニル１−４−メト
キシテトラヒドロビラン、４−　［５−フルオロ−３−
（キノキサリン６−イルメトキシ）フェニル］−４−メ
トキシテトラヒドロビラン、 （２Ｒ３，４ＳＲ）−４−［５−フルオロ３−（キノキ
サリン−６−イルメトキシ）フェニル１−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロビラン、 ４−　［３−（１，２−ジヒドロ−Ｉ−メチル２−オキ
ソキノリン−３−イルメトキシ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロビラン、４−［５−フルオロ−３−（
６−キノリルメトキシ）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピラン、 ４−　［３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル１−４−メ
トキシテトラヒドロビラン、４−［５−フルオロ−３−
（１，２−ジヒドローニーメチル−２−オキソキノリン
−６−イルメトキシ）フェニル１−４−メトキシテトラ
ヒドロビラン、 ４−アリルオキシ−４−［５−フルオロ−３−（１，２
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
ルメトキシ）フェニル］テトラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−（
２−フルオロエチル）−２−オキソキノリン−６−イル
メトキシ）フェニル］−４メトキシテトラヒドロピラン
、 ４−　［２，５−ジフルオロ−３−（１，２ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロビラン、 ４−　［３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル２−オキ
ソキノリン−６−イルメトキシ）５−トリフルオロメチ
ルフェニル１−４−メトキシテトラヒドロビラン、 ４−アリルオキシ−４−［３−（１，２−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）−
５−トリフルオロメチルフェニル］テトラヒドロビラン
、 （２Ｒ３，４ＳＲ）−４−［５−フルオロ−３−（１，
２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−
イルメトキシ）フェニル１メトキシ−２−メトキシテト
ラヒドロピラン（２Ｒ３，４ＳＲ）−４−［５−フルオ
ロ−３−（１，２−ジヒドロ−■−エチルー２−オキソ
キノリン−６−イルメトキシ）フェニル］４−メトキシ
ー２−メチルテトラヒドロピラン、 （２Ｒ５，４ＳＲ）−４−［５−アミノ−３（ｌ、２−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イル
メトキシ）フェニル］４−メトキシー２−メチルテトラ
ヒドロピラン（２Ｓ、４Ｒ）−４−［３−（１，２−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメ
トキシ）フェニル］−４−メトキシー２メチルテトラヒ
ドロピラン、 （２Ｓ、４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３＝（１，２−
ジヒドロ−１−メチル−２−才キソキノリン−６−イル
メトキシ）フェニル］−４メトキシー２−メチルテトラ
ヒドロピラン、および （２Ｒ３，４ＳＲ）−３−［５−フルオロ−３−（１，
２−ジヒドロ−Ｉ−エチル−２−オキソキノリン−６−
イルメトキシ）フェニル１−３−メトキシ−２−メトキ
シテトラヒドロピラン、またはこれらの製薬学的に塩で
ある。

式■の複素環式化合物からなる本発明の化合物、または
その製薬学的に認容される塩は、構造的に関連した化合
物を製造するために適用され得る任意の公知方法により
製造することができる、更に、このような方法も本発明
のもう１つの特徴として提供されかつ以下の代表的例に
よって説明する、数例において他にことわりのない限り
、Ｑ、Ａ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記に定
義した任意のものを表す。

ａ）式■： ＲＩ ＨＸ　　Ａｒ−ＣＲ２（ｎ） で示される化合物を適当な試薬の存在下に式：［式中、
Ｚは離脱可能な基を表す］で示される化合物でアルキル
化し、但しこの場合Ｑ、ＡｒＲＩ　　Ｒ２またはＲ３中
にアミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたは
カルポキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、イミ
ノアルキルアミノまたはカルボキシ基は通常の保護基に
よって保護されておりかつ任意のヒドロキシ基は通常の
保護基によって保護されていてもよくまたは選択的に任
意のヒドロキシ基は保護されている必要はない、その後
Ｑ、Ａｒ。

Ｒ１、Ｒ２またはＲ３中の任意の所望されない保護基を
常法によって除去する。

適当な離脱可能な基Ｚは、例えばハロゲン、スルホニル
オキシまたはヒドロキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨ
ード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−ｐ−ス
ルホニルオキシ基である。

２がハロゲノまたはスルホニルオキシ基である場合のア
ルキル化反応のための適当な試薬は、例えば適当な塩基
、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、
水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウムまたは水素化カリウムである。該アルキル化
反応は、有利には適当な不活性溶剤または希釈剤、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１．２
−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ７ラン中で、か
つ例えば−１０−１５０℃の範囲内の温度、好ましくは
周囲温度またはそれに近い温度で実施する。

Ｚがヒドロキシ基である場合のアルキル化反応のための
適当な試薬は、例えば式：　Ｑ−Ａ−ＯＨの化合物をジ
ー（１〜４Ｃ）アルキルアゾジカルボキシレートとトリ
アリールホスフィンの存在下に、例えばシエチルアゾジ
力ルポキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下に
反応させることにより得られる試薬である。該アルキル
化反応は、有利には適当な不活性溶剤または希釈剤、例
えばアセトン、１．２−ジメトキシエタンまたはテトラ
ヒドロフラン中で、かつ例えば１０〜８０℃の範囲内の
温度、好ましくは周囲温度またはそれに近い温度で実施
するアミノ、イミノまたはアルキルアミノ基のための適
当な保護基は、例えば、アシル基例えば（１〜４Ｇ）ア
ルカノイル基（特にアセチル）（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルまたはＬ−ブトキシカルボニル）、アリールメト
キシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）ま
たはアロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基
のための脱保護基化条件は必然的に保護基の選択に応じ
て変動する。従って、例エバアルカノイル、アルコキシ
カルボニルまたはアロイル基のようなアシル基は、例え
ば適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解すること
により除去することができる。選択的に、ｔ−ブトキシ
カルボニル基のようなアシル基は、例えば適当な酸例え
ば塩化水素酸、硫酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸
で処理することにより、かつアリールオキシカルボニル
基例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジ
ウム−活性炭のような触媒上での水素添加により除去す
ることができる。

選択的にアミノ基のために適当な保護基は、例えばアミ
ン基とベンズアルデヒド例えばベンズアルデヒドそれ自
体との反応により形成されるベンジリデン基である。ベ
ンジリデン保護基は、例えば適当な酸例えば塩化水素酸
、硫酸または燐酸の存在下での酸化性加水分解により除
去することができる。適当な酸化剤は、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属のシアン酸塩、例えばシアン
酸ナトリウムまたはシアン酸カリウムである。

カルボキシ基のだめの適当な保護基は、例えばエステル
化基、例えば（１〜４Ｃ）アルキル基（特にメチルまた
はエチル）またはアリールメチル基（特にベンジル）で
ある。前記保護基のための脱保護基化条件は必然的に保
護基の選択に応じて変動する。従って、例えばアルキル
またはアリールメチル基のようなエステル化基は、例え
ば適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解すること
により除去することができる。選択的に、アリールメチ
ル基のようなエステル化基は、例えばパラジウム−活性
炭のような触媒上での水素添加により除去することがで
きる。

ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばアシル基
、例えば（１〜４Ｇ）アルカノイル基（特にアセチル）
、アロイル基（特にベンゾイル）またはアリールメチル
基（特にベンジル）である。前記の保護基のための脱保
護基化条件は必然的に保護基の選択に応じて変動すべき
である。従って、例えばアルカノイルまたはアロイル基
のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解
することにより除去することができる。選択的に、ベン
ジル基のようなアリールメチル基は、例えばパラジウム
−活性炭のような触媒上で水素添加することにより除去
することができる。

式■の出発物質は、有機化学の標準的方法に基づき得る
ことができる。このような出発物質の例の製造は、説明
のためにのみ提供するものであって、本発明を限定する
ものではない下記実施例内に記載されている。その他の
必要な出発物質は、通常の有機化学の知識の範囲内にあ
る記載された方法またはその変更法によって得られる。

従って、式■の出発物質は、例えば弐■： Ｒ１ Ｒ４Ｘ　　　Ａｒ−Ｃ−Ｒ２（ｎｌ） ［式中、Ｒ４は保護基でありかつＸ、Ａｒ、Ｒ”Ｒ２８
よびＲ３は前記に定義したものを表す］で示される保護
されたエーテル誘導体を脱保護基化することにより得る
ことができる。

適当な保護基Ｒ４は、例えばアリールメチル基（特にベ
ンジル）、トリー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（特に
トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）、
アリールジー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（特にジメ
チルフェニルシリル）、（１〜４Ｃ）アルキル基（特に
メチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基（特にメト
キシメチル）またはテトラヒドロピラニル基（特にテト
ラヒドロピラン−２−イル）である。前記の保護基のた
めの脱保護基化条件は必然的に保護基の選択に応じて変
動すべきである。従って、例えばベンジルのようなアリ
ールメチル基は例えばパラジウム−活性炭のような触媒
上での水素添加により除去することができる。選択的に
、トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル
基例えばｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェ
ニルシリル基は、例えば適当な酸例えば塩化水素酸、硫
酸、燐酸またはトリフルオロ酸、またはアルカリ金属ま
たはアンモニウムの弗化物例えば弗化ナトリウム、また
は有利には弗化テトラブチルアンモニウムで処理するこ
とにより除去することができる。選択的に、アルキル基
は、例えばアルカリ金属（１〜４Ｃ）アルキルスルフィ
ド例えばナトリウムチオエトキシドで処理するかまたは
例えばアルカリ金属ジアリールホスフィト例えばリチウ
ムジフェニルホスフィトで処理するか、または硼素また
はアルミニウムのトリハリド例えば三硼素化アルミニウ
ムで処理することにより除去することができる。選択的
に、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基またはテトラヒド
ロフラニル基は、例えば適当な酸例えば塩化水素酸また
はトリフルオロ酢酸で処理することにより除去すること
ができる。

保護基Ｒ４は、例えばトリー（１〜４Ｃ）アルキルシリ
ル基であってよく、数基はＡｒ、ＲＩＲ２またはＲ３中
の任意のアミン、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシ
またはヒドロキシ基を残したまま除去することができる
。

式■の保護された出発物質は、以下に記載の実施例（但
し、該実施例は本発明を制限するものでない）に示すよ
うな、有機化学の標準的方法に基づき得ることができる
。従って、偵えばＲ４が前記に定義したものを表す弐■
の保護された出発物質は、前記式■の第三アルコールを
式：Ｒ１−Ｚ（式中、Ｚはヒドロキシ基以外の前記定義
したような離脱可能な基である）のアルキル化剤で、前
記に定義したような適当な塩基の存在下にアルキル化す
ることにより得られる、但しこの場合Ａｒ、Ｒ１，Ｒ２
またはＲ３中の任意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ
またはヒドロキシは通常の保護基によって保護されてい
る。

前記式■の第三アルコール出発物質は、式：Ｒ’−Ｘ−
Ａｒ−Ｚ　（式中、Ｒ４およびＡｒは前記に定義したも
のを表し、かつＺは前記に定義したハロゲン原子を表し
、かつＡｒ中の任意のアミノ、アルキルアミノまたはヒ
ドロキシは通常の保護基によって保護されている）で示
される化合物を式：Ｒ５−Ｍ（式中、Ｒ５は（１〜６ｅ
）アルキル基例えばブチル基でありかつＭは金属、例え
ばリチウムである）で示される有機金属化合物と反応さ
せて式：Ｒ’−ｘ−Ａｒ−Ｍの有機金属化合物を形成さ
せるか、またはマグネシウムのような金属と反応させて
式、Ｒ４−Ｘ−Ａｒ−Ｍ−Ｚの有機金属化合物を形成さ
せ、その後それらの有機金属化合物のいずれかを式：Ｒ
２−Ｃｏ−Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は前記定義した
ものを表す、但しこの場合Ｒ２およびＲ３中の任意のイ
ミノまたはヒドロキシ基は通常の保護基によって保護さ
れている）と反応させることにより得ることができる。

ｂ）式Ｖ： Ｈ Ｑ−Ａ−ｘ−Ａｒ−Ｃ−Ｒ２（ｖ） で示される化合物を適当な塩基の存在下に式：［式中、
Ｒ１およびＺは前記に定義したものを表す］で示される
化合物でアルキル化し、但しこの場合Ｑ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ
２またはＲ３中にアミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒ
ドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合には、任意
のアミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたは
カルボキシ基は通常の保護基によって保護されている、
その後Ｑ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ２またはＲ３中の任意の所望さ
れない保護基を常法によって除去する。

前記式Ｖの出発物質は、有機化学の標準的方法に基づき
得ることができる。このような出発物質の例の製造は、
説明のためにのみ提供するものであもて、本発明を限定
するものではない下記実施例内に記載されている。その
他の必要な出発物質は、通常の有機化学の知識の範囲内
にある記載された方法またはその変更法によって得られ
る。従って、前記式Ｖの第三アルコール出発物質は、以
下のようにして得ることができる。例えば、適当な塩基
の存在下に式：ＨＸ−Ａｒ−Ｚ（式中、Ａｒは前記に定
義したものを表しかつ２は前記に定義したハロゲン原子
である）で示される化合物を式：Ｑ−Ａ−Ｚ（式中、Ｑ
、ＡおよびＺは前記に定義したものを表す）で示される
化合物でアルキル化する（但しこの場合、ＱまたはＡｒ
中のアミン、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロ
キシ基は通常の保護基によって保護されている）ことに
より、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−２の化合物を製造す
る。選択的に、数式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−Ｚの化合
物は、例えば塩基の存在下に式：　Ｑ−Ａ−ＸＨ（式中
、Ｑ、ＡおよびＸは前記に定義したものを表す）で示さ
れる化合物を式：Ｚ−Ａｒ−Ｚ（式中、ＺおよびＡｒは
前記に定義したものを表す）でアルキル化することによ
り製造することもできる。このようにして得られた生成
物は、式：　Ｒ５−Ｍ　（式中、Ｒ５は（ｌ〜６Ｃ）ア
ルキル基例えばブチルでありかつＭは金属例えばリチウ
ムである）で示される有機金属化合物で処理して式：　
Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ　−Ｍの有機金属化合物を形成させ
るか、またはマグネシウムのような金属で処理して式：
　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｍの有機金属化合物を形成させる
ことができる。これらの有機金属化合物のいずれかを式
：Ｒ２−Ｃｏ−Ｒ３のケトンと反応させる（但しこの場
合、Ｘ、Ｒ２およびＲ３中の任意のイミノまたはヒドロ
キシ基は通常の保護基によって保護されている）ことに
より、前記式Ｖの第三アルコール出発物質を製造するこ
とができるＣ）前記式Ｉ中、Ａが（３〜６Ｃ）アルキニ
レン基である化合物を製造するためには、式：［式中、
Ｑは前記に定義したものを表しかつＺはハロゲン原子で
る］で示される複素環式化合物を式■： ［式中、Ａｌは（１〜４Ｇ）アルキレンでありかつＸ、
Ａｒ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記に定義したものを表
す］で示されるエチニル化合物と適当な有機金属触媒の
存在下にカップリングさせる。

適当な有機金属触媒は、例えばこのようなカップリング
反応において自体公知の任意の試薬である。従って、例
えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリ
ドまたはテトラキ７！、　（１−ＩＪフェニルホスフィ
ン）パラジウムと、ハロゲン化銅例えば沃素化銅と混合
すれば、適当な試薬が形成される。該カップリングは一
般には、適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばアセト
ニトリル、ｌ、２−ジメトキシエタン、トルエンまたは
テトラヒドロフラン中で、例工ば１０〜８１０℃、好ま
しくは３０°Ｃまたはそれに近い温度でかつ適当な塩基
、例えばトリ（１〜４Ｃ）アルキルアミン例えばトリエ
チルアミン、または環式アミン例えばピペリジンの存在
下に実施する。

出発物質として使用される式■のエチニル化合物は、例
えば適当な塩基の存在下に、前記式ｎ（該式中、Ｘ、Ａ
ｒ、Ｒ１、Ｒ２８よびＲ３は前記に定義したものを表す
）の化合物を式：Ｈ−ＣミＣ−ＡＩ−Ｚ（式中、ＡＩは
前記に定義したものを表しかつＺは）１０ゲン原子であ
る）でアルキル化する（但しこの場合、Ａ　ｒ　、　Ｒ
ＩＲ２またはＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、
カルボキシまたはヒドロキシ基は通常の保護基によって
保護されている）ことにより得ることができる。

ｄ）前記式Ｉ中、Ａｒがアルキルスルフィニル又はアル
キルスルホニル置換基を有し、Ｘがスルフィニル又はス
ルホニル基であり、またはＲ２とＲ３が一緒にアルキル
スルフィニルまたはアルキルスルホニル基を有する式：
　−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形成し、かつＸ２がスル
フィニルまたはスルホニル基である化合物を製造するた
めには、前記式■中、Ａｒがアルキルチオ置換基を有す
るか、またはＲ２とＲ３が一緒に１または２個のアルキ
ルチオ基を有する式ニーＡ２　　Ｘ２　　Ａ３−の基を
形成し、カッｘ２カチオ基である化合物を酸化する。

適当な酸化剤は、例えばチオを酸化してスルフィニルお
よび／またはスルホニルするために従来の技術において
公知の任意の試薬、例えば過酸化水素、過酸（例えば３
−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、
アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシ硫酸
カリウム）、三酸化クロムまたは白金の存在下でのガス
状酸素である。該酸化は一般には、過剰酸化の危険およ
び別の官能基に対するダメージを軽減させるために、で
きる限り温和な条件下でかつ必要な化学量論的量の酸化
剤を用いて実施する。一般に、該酸化は適当な溶剤また
は希釈剤例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン
、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル
中でかつ例えば周囲温度またはそれに近い温度、即ち１
５〜３５°Ｃの温度で実施する。スルフィニル基を有す
る化合物が所望であれば、温和な酸化剤、例えばメタ過
沃素酸ナトリウムまたはメタ過沃素酸カリウムを、好ま
しくは極性溶剤例えば酢酸またはエタノール中で使用す
ることができる。スルホニル基を含有する式Ｉの化合物
が所望であれば、該化合物は相応するチオ化合物と同様
に相応するスルフィニル化合物を酸化することにより得
ることができると認識されるべきである。

ｅ）前記式Ｉ中、Ａｒがアルカノイルアミノ置換基を有
する化合物を製造するためには、前記式Ｉ中、Ａｒがア
ミノ置換基を有する化合物をアシル化する。

適当なアシル化剤は、例えばアミンをアシルアミノに転
化するために従来の技術で公知の任意の試薬、適当な塩
基の存在下での、例えばハロゲン化アシル例えば（２〜
６Ｃ）アルカノイルクロリドまたはプロミド、適当な塩
基の存在下での、アルカン酸無水物、例えば（２〜６Ｃ
）アルカン酸無水物、またはアルカン酸混合無水物、例
えばアルカン酸と（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルハ
ロゲン化物、例えば（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
クロリドとの反応により形成される混合無水物である。

一般に、該反応は適当な溶剤または希釈剤例えば塩化メ
チレン、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテル中でかつ例えば周囲温度またはそれに
近い温度、即ち１５〜３５℃の範囲内の温度で実施する
。必要とされる場合の適当な塩基は、例えばピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、またはアルカリ金
属カルボン酸塩例えば酢酸ナトリウムである。

ｆ）前記式■中、Ｒ１が、前記に定義した置換基を有し
ていてもよいアルカノイルまたはベンゾイルである化合
物を製造するためには、前記式１中、Ｒ１が水素原子で
ある化合物をアシル化する。

Ｒ１がアルカノイルである式Ｉの化合物を製造するには
、該アシル化反応は、例えば前記に定義したような適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。Ｒ１が場
合により置換基を有するベンゾイルである式Ｉの化合物
を製造するには、該アシル化反応は、例えば前記定義し
たような適当な塩基の存在下に、ベンゾイルハロゲン化
物例えば塩化ベンゾイルまたは臭素化ベンゾイルを使用
して実施することができる。

ｇ）前記式Ｉ中、ＡがアルケニレンであるかまたはＲ１
がアルケニルである化合物を製造するｔ；めには、前記
式Ｉ中、Ａがアルキニレンであるか、またはＲ１がアル
キニルである相応する化合物を還元する。

一般に１土、アルキニルまたはアルキニレンの還元のた
めに従来の技術において標準的である条件を使用する。

従って、例えば該還元は、不活性溶剤または希釈剤中の
アルキニルまたはアルキニレン化合物の溶液を適当な金
属触媒の存在下に水素添加することにより実施すること
ができる。適当な不活性溶液は、例えばアルコール、例
えばメタノールまたはエタノール、またはエーテル例え
ばテトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル
である。適当な金属触媒は、例えば不活性支持体例えば
木炭ま−たは硫酸バリウム上のパラジウムまたは白金で
ある。

それぞれアルキニルまたはアルキニレンのアルキルまた
はアルキレン基への過剰還元を実質的に阻止するために
、パラジウム・硫酸バリウム触媒を使用するのが有利で
ある。該反応は一般には周囲温度またはそれに近い温度
、即ち１５〜３５℃の範囲内の温度で実施する。

選択的に、該還元は、不活性溶剤または希釈剤中のアル
キニルまたはアルキニレン化合物の溶液を、有機金属水
素化物例えばジー（１〜６Ｃ）アルキルアルミニウム水
素化物例えばジイソブチルアルミニウム水素化物と、ア
ルキル金属例えば（１〜６Ｃ）アルキルリチウム例えば
メチルリチウムとのｌ＝１混合物のような適当な混合物
で処理することにより実施することができる。適当な不
活性溶剤または希釈剤は、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルまたは虹−ブチルメチルエーテルであ
り、かつ−般に該反応は例えば−２５°Ｃ〜周囲温度（
特に−１０〜ｌＯ°Ｃ）の範囲内の温度で実施する。

ｈ）前記式Ｉ中、Ｑが利用可能な窒素原子上にアルキル
または置換されたアルキル置換基を有するか、またはＡ
ｒがアルコキシまたは置換されたアルコキシ置換基を有
する化合物を製造するためには、前記式■中、Ｑが前記
の利用可能な窒素原子上に水素原子を有するか、または
Ａｒがヒドロキシ置換基を有する化合物をアルキル化す
る。

適当なアルキル化剤は、適当な塩基の存在下での、例え
ば利用可能な窒素原子のアルキル化もしくはヒドロキシ
のアルコキシまたは置換されたアルコキシへのアルキル
化のために従来の技術で公知の任意の試薬、例えばアル
キルハロゲン化物または置換されたアルキルハロゲン化
物、例えば（１〜６Ｃ）アルキルの塩化物、臭素化物ま
たは沃素化物、もしくは置換された（１〜４Ｃ）アルキ
ルの塩化物、臭素化物または沃素化物である。アルキル
化反応のための適当な塩基は、例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物または水素化物、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水、素化ナトリウムまたは水素化
カリウムである。該アルキル化反応は、適当な溶剤また
は希釈剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中でかつ例えば１０〜１５
０℃、好ましくは周囲温度またはそれに近い温度で実施
するのが有利である。

ｉ）式■中、ＱまたはＡｒがアミノ置換基を有する化合
物を製造するためには、前記式Ｉ中ＱまたはＡｒがニト
ロ置換基を有する化合物を還元する。

適当な還元剤は、例えばニトロ基をアミノ基に還元する
ための従来の技術で公知の任意の試薬である。従って、
例えば、該還元は不活性溶剤または希釈剤中のニトロ化
合物の溶液を適当な金属触媒、例えば細分された白金金
属（その場で酸化白金還元することにより得られる）の
存在下に水素添加することにより実施することができる
。適当な不活性溶剤または希釈剤は、例えばアルコール
例えばメタノール、エタノールまたはインプロパツール
、またはエーテル例えばテトラヒドロフランである。

その他め適当な還元剤は、例えば活性化した金属例えば
活性化鉄（塩化水素酸のような酸の希釈溶液で鉄粉末を
洗浄することにより得られる）である。従って、例えば
、該還元はニトロ化合物と活性化した金属の混合物を適
当な溶液または希釈剤例えば水とアルコール、例えばメ
タノールまたはエタノールの混合物中で例えば５０〜１
５０℃、好ましくは７０℃またはそれに近い温度に加熱
することにより実施することができる。

式■の新規化合物の製薬学的に認容される塩が所望であ
れば、数基は例えば前記化合物を適当な酸または塩基と
常法を使用して反応させることにより得ることができる
。式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、以下の本
発明を限定するものではない実施例に示すように、該光
学活性体は前記方法の１つを光学活性出発物質を使用し
て実施するか、または前記活性のラセミ体を常法を使用
して分割することにより得ることができる。

本明細書中に定義した中間体の多く、例えば式Ｖで示さ
れるものは新規であり、かつこれらは本発明の別の対象
として提供される。

前述の通り、式Ｉの複素環式化合物は、酵素５−ＬＯの
阻害剤である。この阻害効果は、例えば以下に記載する
方法の１つ以上を使用して評価することができる。

ａ）試験管内分光測光的酵素分析検定法、該検定法は、
モルモットの好中球から単離した５−ＬＯを使用しかつ
ｌ）、　Ａ１１ａｒｏｎｙおよびＲ，Ｌ、　５ｔｅｉｎ
　（１、肚虹、並胚、、１９８６．↓（２５）、　１１
５１２−１１５１９）によって記載された方法に基づき
、細胞遊離系内の試験化合物の阻害特性を評価する。こ
の試験は、細胞外環境における可溶性５−ＬＯに対する
内在性の阻害特性の測定値を提供する。

ｂ）カルシウムイオノホアＡ２３１８７で攻撃する前に
、ヘパリン添加したヒトの血液と共に試験化合物をイン
キュベートし、次いでＣａｒｅｙおよびＦｏｒｄｅｒ　
（Ｆ、　ＣａｒｅｙおよびＲ，Ａ、　Ｆｏｒｄｅｒ、　
Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８５．８４．３４Ｐ
）によって記載された特殊放射線免疫検定法［該検定法
は、Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌｉａ著（Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ、　１９８３２６（４）、　６０５−６１
３）の方法を使用することを包含する１を使用して、Ｌ
ＴＢ４の量を計量することにより５−ＬＯにおける阻害
効果を直接的に測定することよりなる試験管内検定法。

試験化合物の酵素シクロオキシゲナーゼ（該酵素はアラ
キドン酸の選択的代謝経路内に包含されかつプロスタグ
ランジン、トロンボキサンおよび相関代謝生成物を生ぜ
しめる）は、同時にＣａｒｅｙおよびＦｏｒｄｅｒ（前
記参照）によって記載されたトロンボキサンＢ２（Ｔｘ
Ｂ２）のための特殊放射線免疫検定法を使用して測定す
ることができる。この試験は、血液細胞及び蛋白質の存
在下での５−ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼに対
する試験化合物の効果の指標を提供する。これは検定す
べき５−ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼに対する
試験化合物の阻害効果の選択性を可能にする。

Ｃ）生体外検定法、該検定法は試験化合物を投与しく一
般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をカ
ルホキエチルセルロースに添加して製造される懸濁液と
して経口で投与する）、血液を採取し、ヘパリン添加し
、Ａ２３１８７で攻撃させかつＬＴＢ４およびＴｘＢ２
の放射線免疫検定を行うことよりなる。この試験は、５
−Ｌｏｓよびまたシクロオキシゲナーゼの阻害剤として
の試験化合物の生体有効性の指標を提供する。

ｄ　）　Ｈｕｍｅｓの方法（Ｊ、Ｌ、　Ｈｕｍｅｓ　ｅ
ｔ　ａｌｉａ、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏＪ、、　　１９８３．　３２．２３１９−２３２２）
を使用して、マウスの残留性の腹腔マクロファージ上の
ザイモサンによって誘導されるＬＴＧ４およびＰＧＥ２
の遊離に対する試験化合物の阻害特性の測定、およびＬ
ＴＧ、およびＰＧＥ２を測定するための通常の放射線免
疫検定からなる試験管内検定法。

この試験は、非蛋白質系中の５−ＬＯおよびまたシクロ
オキシゲナーゼに対する阻害効果の指標を提供する。

ｅ　）　Ｄ、　Ａｋｓｄ　ａｔ　ａｌｉａ　（Ｂｒｉｔ
、　！、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

、１９８６．８９．４３１−４３８）によって開発され
たラビット皮膚モデルの中のアラキドン酸に反応する炎
症反応の抑制における試験化合物の効果の測定からなる
生体内検定法。この試験は、局所的または経口により投
与された５−ＬＯ阻害剤のための生体モデルにおける効
果の指標を提供する。

ｆ　）　Ｗ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅＬ　ａｌｉａ　
（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１９８３．７８（１）、
　６７−５７４）による方法を使用して、抗ヒスタミン
剤（メピラミン）β−アドレナリン遮断剤（プロプラノ
ールオール）およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤（イン
ドメタシン）を予投与したモルモットにおいて抗原攻撃
によって誘発されたロイコトリエン依存性気管支挟挿に
対する経口または静脈内投与した試験化合物の効果を測
定することよりなる生体内検定法。この試験は、５−Ｌ
Ｏ阻害剤を検定するためのもう１つの生体内試験を提供
する本発明の式■の化合物の薬理学的特性は予測される
ように構造変化に伴い変化するが、一般に式Ｉの化合物
は前記試験ａ）〜ｆ）の１つ以上において以下の濃度ま
たは用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。

試験ａ）：ＩＣ５（１例えば０．０１〜３０ｔｔＭの範
囲内 試験ｂ　）　：　Ｉ　Ｃ５０（ＬＴＢ４）　　例えば０
．０１〜４０μＭの範囲内 Ｉ　Ｃ５０（ＴＸＢ２）　　例えば４０〜２００μＭの
範囲内 試験ｃ　）　：　Ｉ　Ｃ５ｏ（ＬＴＢ４）　　例えば５
〜２００μＭの範囲内 試験ｄ　）　：　Ｉ　Ｃ５０（ＬＴＧ４）　　例えば０
．００１〜ｌμＭの範囲内 Ｉ　Ｃ５０（ＰＧＥ２）　　例えば２０〜ｌ０００μＭ
の範囲内 試験ｅ）：炎症の抑制、例えば皮内で０．３〜１００μ
９の範囲内 試験ｆ）二ＥＤ５ｏ例えば０．５−１０　ｍｇ／ｈｇｉ
、ｖ、の範囲内 式Ｉの化合物をそれらの最低阻害用量または濃度で数回
投与した場合、試験ｃ）、ｅ）および／またはｆ）にお
いて明白な毒性またはその他の不都合な効果は存在しな
い。

従って、例によれば、化合物４−メトキシ−４−［３−
（３−（２−ピリジル）プロビー２イン−１−イルオキ
シ）フェニル］テトラヒドロピランは、試験ｂ）におい
てＬＴＢ４に対してＩＣ５０２，０μＭおよびＴｘＢ４
に対してＩＣ５ｏ＞４０μＭ１および試験Ｃ）において
ＬＴＢ４に対して経口Ｅ　Ｄ５ｏ＜　１００ｍｇ／ｋｇ
を有し、化合物４−［５−フルオロ−３−（６−キツリ
ルメトキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロビ
ランは、試験ｂ）においてＬＴＢ４に対してｒｃ５００
．１μＭ１およびＣ）においてＬＴＢ４に対して経口Ｅ
　Ｄ　５０８　ｔｍ９／ｋｇを有し、かつ化合物４−［
３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノ
リン−６−イルメトキシ）フェニル］４−メトキシテト
ラヒドロビランは、試験ｂ）においてＬＴＢ４に対して
Ｉ　Ｃｓｏ　０．０３μＭ、および試験Ｃ）においてＬ
ＴＢ４に対して経口ＥＤ５Ｑ３　ｙｒｇ／ｋｆｌを有す
る。一般に特に有利である式Ｉのこれらの化合物は、試
験ｂ）においてＬＴＢ４に対してＩＣ５ｏ＜１μＭおよ
びＴｘＢ４に対してＩＣ５ｏ＞４０μＭ、および試験Ｃ
）においてＬＴＢ、に対して経口Ｅ　Ｄ５０　＜　ｌ　
ＯＯｍｙ／ｋｇを有する。

これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害するよ
うな５−ＬＯの選択的阻害特性を示す例であり、該選択
的特性は改良された治療特性、例えばインドメタシンの
ようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤にしばしば関連した
胃腸の副作用の軽減を付与するものと予測される。

本発明のもう１つの対象によれば、式Ｉの複素環式化合
物、またはその製薬学的に認容される塩と、製薬学的に
認容される希釈剤または担持物質とからなる製薬学的組
成物が提供される該組成物は、経口適用のために適当な
形、例えば錠剤、カプセルまたは水性もしくは油性溶液
、懸濁液もしくは乳濁液、または局所適用のために適当
な形、例えば軟膏又はクリーム、ゲルまたは水性もしく
は油性溶液、懸濁液もしくは乳濁液、鼻適用のために適
当な形、例えば嗅薬、鼻用スプレーもしくは鼻用ドロッ
プ、膣もしくは直腸適用のために適当な形、例えば生薬
、吸入投与のために適当な形、例えば微細分粉末もしく
は液体エーロゾル、舌下もしくは口内使用の適用のため
に適当な形、例えば錠剤もしくはカプセル、または非経
口適用（静脈内、皮下、筋肉または注入を含む）のため
に適当な形、例えば無菌溶液または油性溶液もしくは懸
濁液であってよい。一般に、前記組成物は常用の賦形剤
を使用して常法で製造することができる単一投与形を製
造するために１種以上の賦形剤と組合わせた活性成分（
即ち、式ｌの複素環式化合物もしくはその製薬学的に認
容される塩）の量は、必然的に治療されるホストおよび
投与の特殊な経路に依存して変動する。例えば、ヒトに
対する経口投与のために特定されＩ；製剤は、一般に、
全組成物に対して約５〜約９８％の量で変動することが
できる適当かつ通常の量の賦形剤が配合されて、例えば
活性成分０．５〜２ｇを含有する。用量単位形は、一般
に活性成分約１１１９〜約５００ｍｇを含有する。

本発明のもう１つの対象によれば、ヒトまたは動物を治
療する方法で使用するための、式■のアルコールまたは
エーテル誘導体、またはその製薬学的塩が提供される。

また、本発明は、完全にまたは部分的に１種以上のロイ
コトリエンによって媒介される疾患または医学的症状を
治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必
要とする温血動物に前記定義した活性成分を有効量で投
与するすることよりなる。本発明はまた、ロイコトリエ
ンにより媒介される疾患まＩ；は医学的症状において使
用するための新規の医薬の製造において前記のような活
性成分を使用することを特徴とする。

式Ｉの複素環式化合物の治療もしくは予防目的のだめの
投与量は、周知の医学の原則に基づき、勿論症状の性質
および程度、動物および患者の年齢および性別および投
与経路に応じて変更すべきである。既に述べたように、
式■の化合物は、全くまたは部分的に線状（５−ＬＯ触
媒）経路、およびその産生が５−ＬＯによって媒介され
るロイコトリエンにより生じるアラキドン酸の代謝生成
物の効果に基づくようなアレルギーおよび炎症性症状を
治療する際に有用である。既に述べたように、このよう
な症状は、例えば喘息症状、アレルギー反応、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾廖、アトピー性皮
膚炎、炎症性の心臓血管性および脳血管性障害、関節炎
および炎症性関節疾患、および炎症性腸疾患を包含する
。

治療または予防目的のために式Ｉの化合物を使用する際
には、必要に応じて分割した用量で１日当りの用量が例
えば０．５〜７５ｍｙ／体重１ｋｇが摂取されるように
投与すべきである。従って、例えば静脈内投与のために
は、一般に　０．５〜３０１ｇ／体重ＩＪ１ｇを使用す
べきである。同様に、吸入による投与のためには、例え
ば　０．５〜２５＋１１９／体重１ｋｇを使用すべきで
ある。

式■の化合物は、第一に温血動物（ヒトを含む）におい
て使用するための治療薬として有効であるが、これらは
また酵素５−ＬＯを阻害することが必要である場合には
いつでも有用である。

従って、これらは新規の生物学的試験の開発および新規
の医薬の研究に幇いて使用するための薬理学的標準とし
て有用である。

これらのロイコトリエン産物に対する効果に基づき、式
１の化合物は特定の細胞保護作用を有する、例えばこれ
らはシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤（
ＮＳＡＩＡ）　、例えばインドメタシン、アセチルサリ
シル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチンお
よびビロキシカンの不利な特定の胃腸効果を軽減させる
際に有用である。更に、式■の５−ＬＯ阻害剤とＮ５Ａ
ＩＡとの同時投与は、治療効果を生ぜしめるために必要
な後者の医薬の量を減少させることができ、ひいては不
利な副作用の浸度を軽減させることができる。本発明の
もう１つの対象によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害非
ステロイド抗炎症剤（前記のようなもの）、および製薬
学的に認容される希釈剤または担持物質と共役してもし
くは混合して、前記に定義した式■の化合物、またはそ
の製薬学的に認容される塩を含有する製薬学的組成物が
提供される。

式Ｉの化合物の線保護作用は、例えばラットの胃腸管の
インドメタシン誘発もしくはエタノール誘発潰瘍形成に
対する保護を評価する標準実験室的モデルにおいて実証
することができる更に、本発明の組成物は、治療されて
いる疾病のために有価値であると知られている１種以上
の治療または予防薬を含有することができる。従って、
有利には例えば血小板凝結阻止剤、低脂血剤、血圧降下
剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤が、心臓
もしくは血管疾患もしくは症状の治療において使用する
ために本発明の製薬学的組成物中に存在してもよい。同
様に、例として、原性疾患もしくは症状の治療で使用す
るために、有利には抗ヒスタミン剤、ステロイド（例え
ばペクロメタソンジブロピオネート）、ナトリウムクロ
モグリケート、ホスホジェステラーゼ阻害剤またはβ−
アドレナリン興奮剤が本発明の製薬学的組成物中に存在
してもよい。

また、式Ｉの化合物は、欧州特許第１７９１６９号、同
第１９９５４３号、同第２２００６６号、同第２２７２
４１号、同第２４２１６７号、同第２９０１４５号、同
第３３７７６５号同第３３７７６６号および同第３３７
７６７号明細書に記載されているようなロイコトリエン
拮抗剤と組合わせて使用することもできる。

［実施例〕 次に実施例につき本発明の詳細な説明するが、以下の実
施例は本発明を制限するものではない。なお実施例にお
いては、他にことわりのない限り、以下のことが当て嵌
まる。

（ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しかつ後処理法は
濾過により残留固体を除去した後に実施した。

（ｉ）操作は１８〜２０°Ｃの範囲内にある実験室温度
でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し
た。

（ｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は
、メルク社（Ｅ、　Ｍｅｒｃｃｋ、）　、ダルムシュッ
タト、　西ドイツから得られたメルク・キーゼルゲル・
シルカ（アート９３８５）上で実施した（ｉｖ）収率は
説明のためのみに記載したものであり、当然達成可能な
最大値ではない。

（ｖ）式Ｉの最終生成物は満足すべき微量分析値を有し
かつこれらの構造はＮＭＲ及び質量分光分析技術によっ
て確認した。

（ｖｉ）中間体は一般に完全には特性決定せず、かつ純
度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）又はＭＮ
Ｒ分析によって検定した。

（ｖｕ）融点は未補正でありかつメツトラ＝（Ｍｅｔｔ
ｌｅｒ）　５Ｐ６２自動融点ブロック装置を使用して決
定した。式Ｉの最終生成物の融点は、通常の有機溶剤例
えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまた
はヘキサンの個々のものまたはそれらの混合物から再結
晶することにより決定した。

（ｖｉ）平面偏光した光の比旋光度［α１″′は、ナト
リウムＤ線（５８９０人）を使用して２０°Ｃでかつ一
般に１９／溶剤１００ｍ１２の試料濃度を使用して決定
した。

例　　１ ３−ブロモメチル−１，２−ジヒドロ−１−メチルキノ
リン−２−オン（６ｇ）と４−（６−ヒドロキシフェニ
ルクー４−メトキフテトラヒドロビラン（２，１ｇ）と
炭酸カリウム（１，６７ｇ）とジメチルホルムアミド（
１６ｒｎりとから成る混合物を環境温度で１５時間撹拌
した。この混合物を塩化メチレンと水との１田に分配し
た。

有機相を砲和塩粧ナトリクム水溶液で洗浄して、乾燥さ
せ（Ｍｇ８０ａ）かつ蒸発させた。残分をカラムクロマ
トグラフィーによシ槽製し、その際、溶離剤としてトル
エンと酢酸エチルとの１＝１ｖ／ｖ混合物全使用した。

こうして、４−４３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキンキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロビランＣ３，５ｇ、９２％
）を得比。融点１６５℃。

出発物質６−プロモメチルー１．２−ジヒドロ−１−メ
チルキノリン−２−オンを次のようにして得九二 水浴中で冷却され几ゾメチルホルムアミド＜１０１１）
中の１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−カル
バルデヒド（１ｇ）の攪拌され九懸濁液に水素化す）ｌ
ラム（油中の５５チｗ／ｗ懸濁液；　０．２６８　ｇ）
を少盆ずつ添加した。この混合物を放置して環境温度に
まで上昇させ、次いで１時間で６０°ＯＫまでｎ熱した
。

この混合物を水浴中で再冷却し、ヨウ化メチル（０，４
１ｍｌ　）　’に麻加した。ジメチルホルムアミド（５
０ゴ）ｊ＆：添加し、この混合物全環境温度で１６時間
撹拌した。この混合′＄Ｊを水（５１りに注入して、塩
化メチレン（３Ｘ５０＋＋ｔ／）で抽出した。果めた抽
出物を水（５０ｍｚ）で洗浄して、蒸発させた。残分を
ジエチルエーテルで擦し几ところ、１，２−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキンキノリン−３−カルバルデヒド
が淡黄色の固形物（０，８１ｇ、７４％）が生じた。

こうして得られた生成物を、１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリン−３−カルバルデヒドｔ−３−ブロモメチ
ル−１，２−ジヒドロ中ノリンー２−オンに変換するた
めの公知の方法（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　ＢＬｌｌ
ｌ、１１９８５年、８３３巻、第３７７５頁）金柑いて
３−ブロモメチル−１，２−ジヒドロ−１−メチルキノ
リン−２−オンに変換した。

出発物質として使用された４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロビランを次のようにし
て得た： ７ンテ／ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、１９７６年、第
２４４真に記載の一般的な方法を用いて６−ブロモフェ
ノールとジメトキシメタンとを反応させることによって
、３−メトキシメトキシフェニルを製造した。６−メド
キシメトキ７フエニルプロミド（６ｇ）とマグネシウム
（０，６６ｇ）とテトラヒドロ７ラン（３４ｆｆＬ／）
とから成る混合物を２時間で３０℃に加熱することによ
って、グリニヤール試薬を製造した。この試薬を環境温
度にまで冷却し、テトラヒドロフランＣｏｒｒａｌ）中
のテトラヒドロビラン−４−オンＣ２，７６ｇ）の溶液
を温布した。この混合物を環境温度で１５時間攪拌して
、蒸発させ友。残分を酢酸エチルと水との間に分配した
。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥
させ（ＭｇＳＯｔ）かつ蒸発させ几。残分をカラムクロ
マトグラフィーによシ梢製し、この場合溶離剤として塩
化メチレンとジエチルエーテルとの９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ
混合混合物用使用。こうして、４−ヒドロキシ−４−（
６−メトキシメトキシフェニル）テトラヒドロビラン（
４，５ｇ、６９％）を油状物として得た。

こうして得られた生成物と、水素化ナトリウム（電油中
の５５％ｗ／ｌｖ分故液、０．７４　ｇ）とテトラヒド
ロフラン（５０１１１７）とから成る混合物全環境温度
で１５分間攪拌した。ヨウ化メチ／’（１，４２ｒｎ／
）と１．４，７，１０．１３−ぺ／タオキサシクロペン
タデカン（下に１５−クラウン−５，０，１ｇ）とを添
加し、この混合物を環境温度で１５時間役押した。この
混合物を蒸発させ、残分を塩化メチレンと水との間に分
配した。有機相を分離して、水で洗浄し、乾燥させて（
ＭｇＳＯｔ）　、ｍ　８させた。こうして、４−メドキ
シー４−（３−メトキシメトキシフェニル）テトラヒド
ロビラン（１，２３ｇ、９１％）を油状物として得た。

こうして得られた生成物と、濃塩酸（１０ｆｆｌｌ）と
、イソプロパツール（４０１ｄ）と、テトラヒドロンラ
ン（１６０ｒｎりとから成る混合物を環境温度で１５時
間攪拌した。この混合物ｔ−蒸発させ、残分を酢酸エチ
ルと水との間に分配した。

有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ
て（ＭｇＳＯｔ）　、蒸発させた。残分をカラムクロマ
トグラフィーによシ精製し、この場合溶離剤として塩化
メチレンとジエチルエーテルとの４　：　１　ｖ／ｖ混
合物を使用し比。こうして、４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロビラン（０，５７１
，５６％）を無色の油状物として得た。

例　　２ 例１に記載のアルキル化反応を繰シ返したが、この場合
６−プロモメチルー１，２−ジヒドロ−１−メチルキノ
リン−２−オンの代わりに適当なハｃＩデン化アルキル
を使用し、かつ４−（６−ヒドロキシフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロビランの代わシに適当なフェノー
ルで使用し比。こうして、次の表に記載し次化合物を得
た： ａ、出発物質として使用された６−（２−ビリゾル）プ
ロプ−２−イル−１−イルゾロミドヒドロゾロミド金次
のようにして得た：２−プロモビリソ７　（２３，７Ｆ
　）とビス（トリフェニルホスフィン）バラゾウムクロ
リド（１，５４ｇ）とトリエチルアミ：／　Ｃ２１ｍ／
　）とヨウ化第−銅（１，５ｇ）とアセトニトリル（１
５０１７）とから成る攪拌された混合物に２−−ｊ″ロ
ビニルアルコール３５１！／）を温布し、この混合′４
Ｊを環境温度で３０分間攪拌し、次いで２時間で６０°
Ｃに加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却して、
水（２００＋ｍ／）に注入し、かつ希釈された水性塩酸
の添加によって中和した。

この混合物を塩化メチレン（２’５００ｍ／）で抽出し
、集めた抽出物を水＜５００ｍ１）で洗浄して、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯａ）かつ蒸発させた。残分金力ラムクロマ
トグラフィーにより精製し、この場合塩化メチレンと酢
酸エチルとの１；１ｖ／ｖ混合物で溶離したところ、３
−（２−ピリゾル）ｉｏ！−２−イル−ミーイルアルコ
ール（１４ｇ、７０％）が生じ比。融点７８〜８０”Ｃ
（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶させ九）
。塩金有する氷蔭中で一８°Ｃに冷却されたトリフェニ
ルホスフィン（１０，１ｇ）と塩化メチレン（７２Ｗｌ
ｌ）との混合物に塩化メチレン（６ｒＩＬｌ）中の臭素
Ｃ３，１ｖＬりの浴液ｋｍ加した。塩化メチレン（３６
ｒＬｔ）中の上で得られたアルコール（４・８）の溶液
を添加し、この混合物を１０分間攪拌して、約−１０°
Ｃに冷却した。この混合物を濾過し九ところ、３−（２
−ピリゾル）ゾロデー２−イン−１−イルゾロミドヒド
ロゾロミド（５，８ｇ、５８％）が生じた。

融点１１２〜１１４℃。この３−（２−ビリゾル）、７
″ロゾー２−イン−１−イルゾロミドヒドロゾロミドを
、引き続き種実することなく使用した。

ｂ、アルキル化剤として２−クロロメチルビリシンヒド
ロクロリドを使用した。

Ｃ６出発物買として使用された４−（５−フルオｏ−３
−ヒドロキ７フェニル）−４−メトキシテトラヒドロビ
ランを次のようにして得た２ ベンシルアルコール（２６，７ｍ）とジメチルアセトア
ミド（５００１１Ｌりとの混合物に水素化ナトリウム（
鉱油中の５０４　Ｗ／Ｗ分散液、１２．４ｇ）を少蛍ず
つ添加し、この混合物を環境温度で１時間攪拌し次。１
−ゾロモー６．５−ジフルオロベンゼン（５０ｇ）を慎
重に添加して、あとから起こる発熱反応の強さをコント
ロールした。この混合物を環境温度で２時間攪拌し、溶
剤を蒸発させた。残分を塩化メチレンと水とに分配し、
有機相を水（４×５０ｆｎｌ）で洗浄して、乾燥させ（
Ｍｇ８０ａ）かつ蒸発させた。残分を蒸留によシ精製し
たところ、６−ベンジルオキシ−１−ゾロモー５−フル
オロベンゼン（４１，８ｇ１５７％）が無色の液体（０
，６翼ＮＨｇで沸点１２４〜１６０°Ｃ）。

テトラヒト０７ラン（１５０ｍ／）中のこの生成物の一
部（９，７５ｇ）の溶液′／ｅ−７５°Ｃに冷却し、ｎ
−ブチル−リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、　２２Ｉ
ｌｔ／）ｔ−滴加した。この混合物を一７５°Ｃで１時
間攪拌し、テトラヒドロフラン（１０ｒＩＬｌ）中のテ
トラヒドロビラン−４−オン（３，４７ｇ）の溶液を滴
加した。この混合物を一７５℃で１時間攪拌し、次いで
放置して０゛Ｃにまで昇温させた。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（５０１７）を添加し、有機相を分離して、乾
燥させ（ＭｇＳＯａ）かつ蒸発させた。残分をカラムク
ロマトグラフィーによシ精製し、この場合解離剤として
トルエンと酢酸エチルとの１：１ｖ／ｖ混合物を使用し
た。こうして、４−（３−ベンシルオキシ−５−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン（７
，４ｇ、７１％）を油状物として得た。

上記の反応を適宜に繰夛返した後に、こうして得られた
生成物（１２，１ｇ　）をテトラヒドロ７ラン（１５０
ｒＩＬりに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中の５０％
ｗ／ｗ分散液、２．１１　ｇ）　ｔｌ−少ｔずつ添加し
た。この混合物を環境温度で１時間攪拌して、氷府中で
冷卸し、ヨウ化メチル（３，７５１！Ｌｌ）を滴加した
。この混合換金環境温度で１８時間攪拌し％２Ｎ水性塩
酸（３滴）乞奈加し、有機溶剤全蒸発させた。残分を酢
酸エチルと水との闇に分配した。有機相を分離して、水
と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯｔ）かつ蒸発させた。こうして、４−（３−ベン
ジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−メトキシテ
トラヒドロビラン（１２，５ｇ１９９％）を淡黄色の油
状物として得た。この油状換金、引き続き８製すること
なく使用した。

こうして得られた生成物のエタノール（１００ゴ〕中の
溶液を木炭上の１０％パラジウム触媒の存在で３時間水
素添加した。この混合物全濾過し、濾液を蒸発させた。

こうして、４−（５−フルオｃ２−６−ヒトロキクフエ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピラフ（７，７ｇ、
８６％〕を傅九。融点１２６〜１２４℃。

ｄ、アルキル化剤として使用されｔ６−ゾロモ）チ！Ｌ
キ／キサリンはＪ、Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、ａ　１９７４
手、第１１巻、ｇ５９５貞に記載されている。

ｅ、３−ブロモメチル−１，２−ゾヒドロキノリンー２
−オン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、１９
８５年、第３３巻、第６７７５頁）をアルキル化剤とし
て使用した。

ｆ、出発物質として使用した４−（３，５−ジヒドロキ
シフェニル）−４−メトキシテトラヒドロビランを次の
ようにして得た二 ５．５−ジとドロキシヨードベンゼン（Ｔａｘ。

Ｊ−Ｓｃｉ、、　１９７７年、第２８巻、第２５３頁）
を例１に記載の方法金屑いて２当量の臭化ベンシルと反
応させたところ、９６％の収率で３゜５−ジベンジルオ
キシヨードベンゼンが油状物として生じた。この油状物
を上記注ｃＫ記載した方法を用いてｎ−ブチル−リチウ
ムと反応させたが、この場合この反応に一１１０℃で実
施し友。こうして形成された有機金属試薬を注Ｃに記載
し之方法を用いてテトラヒドロビラン〜４−オンと反応
させた：生成物をメチル化し、この生成物をやは逆上記
法Ｃに記載した方法を用いて水素化分解し比。こうして
、３，５−ゾベンゾルオキンヨードベンゼンから４０％
の収４’で４−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−４
−メトキシテトラヒドロビランを得た。

ｇ、適当なフェノールを仄のようにして得た：４−（３
，５−ジヒドロキシフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロビラン金側１に記載した方法金屑いて１当量のヨー
ドアセトニトリルと反応させ念ところ、４−（３−シ゛
ｒノメトキシー５−ヒドロキシフェニル）−４−メトキ
シテトラヒドロビラン（２７％）が油状物として生じた
。

ｈ、アルキル化反応を一２０℃で１５時間実施し、反応
塩基として炭酸カリウムの代わりに水素化ナトリウムを
使用した。

適当なフェノールを次のようにして得た二上紀圧Ｃの第
１段落に記載した方法を用いて、６．５−ジブロモビリ
ジンを１轟蓋のベノジルアルコールと反応させ比ところ
、６−ペンシルオキシ−５−ブロモビリジン（５６％）
が生じた。この生成物を注ｃｃＤｇ２攻落に記載した方
法を用いてｎ−ブチル−リチウムと反応させたが、この
場合反応を一１１０℃で実施した。こうして形成された
有機金属試薬をこの注に記載の方法を用いてテトラヒド
ロｅランー４−オンと反応させた；生成物をメチル化し
、この生成物をやはり上記性Ｃに記載した方法金屑いて
水素化分解した。こうして、３−ペンゾルオ中シー５−
ブロモピリジンから４７％の収率で４−（５−ヒドロキ
シビリジ−３−イル）−４−メトキシテトラヒドロビラ
ンを得た。

脣ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤＣｌ３　、デルタ値）１
．５７−２．０７　（ｍ−４Ｈ）、２．９９　（ｓ、３
Ｈ）、３．７７〜３．８３（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｓ
、２Ｈ）、７．０３〜７．６３　（ｍ、　　７　Ｈ）、
８．６　（ｄ。

１Ｈ）。

”ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤＣＪ３　、デルタ値）１
．９（ｍｅ　　４Ｈ）、２．９５（Ｓ、３Ｈ）、６．８
５（ｍ、　　４Ｈ）、　５．２　　（Ｓ、　　２Ｈ）、
　６．６〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、　７．２５（ｂ、２
Ｈ）、７．５（ｄ、ＩＨ）、　７．７５（ｔ、、ＩＨ）
。

＋ＮＭ′Ｒスペクトルニ（ＣＤ３８０ＣＤ３、デルｐ値
）１．８〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．９（５，３Ｈ）、
３．６〜３．８　（ｍ、　　４　Ｈ）、５．０（ｓ、２
Ｈ）、６．７５〜６．９　（ｍ、　　３Ｈ）、７．１５
〜８．１　（ｍ。

５Ｈ）。

例　　６ ４−〔５−フルオロ−６−（２−プロピニルオキシ）フ
ェニルツー４−メトキシテトラヒドロビラン（０，６１
ｇ）と２−ヨードピリジン（０，５２ｇ）、！：ビｘ（
ト＋）：ｙエニルホスフィン）パラジウムクロリド（０
，０３ｇ）とヨウ化第−銅（０，０３ｇ）とアセトニト
リル（１２ｒｎりとから成る混合物にトリエチルアミン
（０，３５１１にりｔｌ−添加し、この混合物を環境温
度で５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を分離し、水相を別の酢酸エチル
で抽出した。集め定有機抽出物を水で洗浄して、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯａ）かつ蒸発させた。残分ｔカラムクロマ
トグラフィーにより梢製し、この場合ｍ離剤としてトル
エンと酢酸エチルとの１：　１ｖ／ｖ混合物を使用した
。こうして、４−〔５−フルオロ−３−（３−（２−２
リシル）ゾロｆ−２−イン−１−（ルオキシ〕フェニル
〕−４−メトキシテトラヒドロビラン（０，４７ｇ、６
０％）？：淡黄色の油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ匂、デルタ値）１．９５（ｍ
、４Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ。

４Ｈ）、４−９５　（ｓ、２Ｈ）、６−７２　（し、２
Ｈ）、６．８７（ｓ、ＩＨ）、７．３（広幅ｓ＋２Ｈ）
、７．６８　（広Ｉ＠　８．　　Ｉ　Ｈ）、８．６（広
幅Ｓ。

ＩＨ）。

例１に記載のアルキル化反応に関して記載した方法を用
いて４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−
４−メトキシテトラヒドロビランを２−プロピニルゾロ
ミドでアルキル化することによシ、出発物質として使用
された４−［５−フルオロ−３−（２−ブローニルオキ
シ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロビラン金；
＃比が、この場合反応溶剤としてジメチルホルムアミド
の代わりにア七ドアを使用し九。

この生成物を９５％の収率で得た。融点７５〜７６”Ｃ
。

例　　４ 例１に記載したアルキル化反応を繰り返したが、この場
合３−ブロモメチル−１，２−ジヒドロ−１−メチルキ
ノリン−２−オンの代わシに６−ブロモメチルキノキサ
リンを使用し、かつ４−　（３−ヒドロキシフェニル）
−４−／トキシテトラヒドロビランの代わシに（２Ｒ８
，４８Ｒ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロビラン
を使用した。こうして、（２Ｒ８゜４ＳＲ）−４−（５
−フルオロ−３−（キノキサリアー６−イルメトキシ）
フェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロビ
ランを油状物（４５％）として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、デルタ値）１．２１（
ｄ、３Ｈ）、１．５４（三重線の二′ｉ！Ｌ線）、１−
８０〜２．０３（ｍ、　　３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ
）、３−７７〜５−９７　（ｍ、　　３　Ｈ）、　５．
６０（５，２Ｈ）、６．６６　（三重線の三重線）、６
．７４　（三重線の三重線、１Ｈ）、６．８７（ｂ。

ｌＨ）、７．８５（二Ｊ（巌の三重線、ＩＨ）、８．１
８（ｍ、２Ｈ）、　８．８９（Ｓ、２Ｈ）；質量スペク
トルＰｍ／ｅ　３８２　； 元素分析実測値ｃ、　６８．８　；　Ｈ，６，２；　Ｎ
、　６．６　；Ｃ２１ＪＨ２３ＦＮ２０３計算値Ｃ、６
９，１；　Ｈ，６，１；　Ｎ、　７．３俤。

例２の表Ｉの最初の２つの段落に記載した方法によシ、
出発物質として使用された（２Ｒ８゜４ＳＲ）−４−（
５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキ
シ−２−メチルテトラヒドロビラン金得たが、この場合
テトラヒドロビラン−４−オンの代わりに２−メチルテ
トラヒドロビラン−４−オン（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈ
ｅｍ。

ＳＯＣ，、１９８２年、第１０４巻、第４６６６頁）を
使用した。

シアステレオ異性体の混合物を含有する残分Ｃ槽製し、
異性体をカラムクロマトグラフィーにより分離し、この
場合溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの５　：　１
ｖ／ｖ混合物を使用した。

こうして、（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（３−ベンジルオ
キシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−
メチルテトラヒドロビラン（２４％）を油状物として得
た。すなわち２−メチル置換基と４−ヒドロキシ置換基
がトランス関係にある； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、デルタ値）１．２０（
ｄ、３Ｉ（）、１．５８（広幅ｓ、ｌＨ，ＯＨ）、１．
５２（ｓ、２Ｈ）、１．９９〜２．１４　（ｍ、　　１
Ｈ）、３．８６〜４−０２　（ｍ、　　３　Ｈ）、５．
０５（ｓ、２　Ｈ）、６．６０　（三重線の二重線、Ｉ
Ｈ）、６．８０　（三重線の二重線、Ｉ　Ｈ）％　６．
９０　（Ｓ。

１　Ｈ）％　７．２８〜７．４８（ｍｅ　５Ｈ％芳香族
）；さらに（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−（３−ペンジルオ
中シー５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−
メチルテトラヒドロビラン（４８％〕を得た。融点８２
〜８３℃。すなわち２−メチル置換基と４−ヒドロキシ
置換基とがシス関係にある： ＮＭＲスペクトル（ｃｖｃｔ３、デルタ値）　１．２１
（ｔ、、３Ｈ）、１．６６（三重線の二重線、ＩＨ）、
１．８０（広幅ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＯＨ）、１．９６　（二
重線の三重線、Ｉ　Ｈ）％　２．２３〜２．３５　（ｍ
、　２Ｈ）、３．３０〜３．４２　（ｍ、　　２　Ｈ）
’、３．９４　（四ｆｉ線の三重線、Ｉ　Ｈ）％　５．
０５　（１３，２Ｈ）、＜５．６４（三重線の二重線、
１Ｈ）、６．７９　（三重線の二重線、１Ｈ）、６．８
７　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ、５
Ｈ％芳香族）。

例２０表■に関するＥＣの最後の２つの段落に記載した
方法を用いて、この（２Ｒ８，４ＳＲ）−異性体をメチ
ル化し、かつベンジル保護基金水素化分解し念。こうし
て、所望の出発物質（６１％）を得た。融点１２７°Ｃ
０ 例　　５ 例４に記載し九方法ｔ−繰シ返したが、この場合、別の
ジアステレオ異性体、つまｐ　（２ＳＲ。

４８Ｒ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキン−２−メチルテトラヒドロピランを
使用した。こうして、（２ＳＲ。

４ＳＲ）−４−Ｃ５−フルオロ−６−（キノキサリン−
６−イルメトキシ）フェニル）−４−、＞１トキシー２
−メチルテトラヒドロビランを油状物（７２チ）として
得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，、デルタ値）１．２０（
ｄ、３Ｈ）、１．６４　（二重線の二重線、ＩＨ）、１
．９４（二重線の三重線、１Ｈ）、２．２２−２−６９
　（ｍ、２Ｈ）、２．９０　（ｓ、３Ｈ）、３、、！１
１〜３．４８（１！１．　２Ｈ）、３．９１−４．０２
（ｍ、ＩＨ）、５−３２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（三重
線の二を線、ＩＨ）、６．７９　（三重線の二）Ｆ線、
１Ｈン、６．９０　（ｔ、　　Ｉ　Ｈ）、７．８７（三
重線の二重線、ＩＨ）、８．１７　（ｍ、２Ｈ）、８．
８９　（ｓ　＝　　２　Ｈ）　ｓ 質重スペクトルＰｍ／ｅ　３８２　； 元素分析実測値ｃ　、　７０．０　；　Ｈ，６，３；　
Ｎｌ　６．７　；Ｃ２２Ｈ２！３ＦＮ２０３・０．２５
ＣＨ３−Ｃ６Ｈ１１計算値ｃ　＊　７０−３；Ｈ，６，
２；　　Ｎ、６．９　チ。

メチル化ステップによる出発物質の製造およびその後の
例２の表（ＶＣ１’ＡするｆＥｃの最後の２つの段落に
記載した方法を用いたペンシル保ｉｎ基の水素化分解に
関する例４の部分に記載されているように、（２８Ｒ，
４ＳＲ）−４−（３−ベンシルオキシ−５−フルオｏフ
ェニル）−４−ヒトロキシー２−メチルテトラヒドロピ
ランから、出発物質として使用された（２ＳＲ，４８Ｒ
）−４−（５−フルオロ−６−とドロΦシ７ユニル）−
４−メトギン−２−メチルテトラヒドロｔラン金得た。

こうして、所望の出発物質（７１％）を得た。融点１１
６℃。

例　　６ 例１に記載した方法を用いて適当なへロデン化アルキル
を適当なフェノールと反応させたところ、次の表に記載
の化合物が生じた：ａ、出！ｔＪＩＭＪ質として使用し
た６−プロモメチルー１Ｊ２−ゾヒドｃ１−１−メチル
キノリン−２−オン金欠のよりにして得た： １．２−ジヒドＩ：Ｉ−１，６−ジメチル中ノリンー２
−オン（４，４ｇ；　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｂ
ａ−。

１９７０年、第５３巻、１９０３年〕とＮ−ブロモスク
シンイミド（４，５５９）とアゾビスイソブチロニトリ
ル（０，０１ｇ）と四塩化炭素（７５ｍｌ）とから成る
混合物を３時間加熱還流”させた。この混合物を蒸発さ
せ、残分を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を
水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯａ　）かつ蒸発させ
た。残分をカラムクロマトグラフィーによｌ［し、この
場合ｍＦｔｌｉ剤としてトルエンと酢酸エチルとの２：
１ｖ／ｖａ合物を使用した。こうして、所望の出発物質
（４，８％、７５％〕を固形物として得た。融点１０７
〜１０８℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ、、デルタ値）　３−７　
（ａ。

３Ｈ）、４．５７（ｇｏ　　２Ｈ）％　６．７〜７．５
　（ｄ。

１Ｈ）％　　７．２５〜７．６５（ｍ、　　４Ｈ）。

ｂ、出発物質として使用した４−エトキシ−４−（３−
ヒトｏ−？ジフェニル）テトラヒドロビランを次のよう
にして得た： ３−（す７トー２−イルメトキシ）ゾロモベ末 ンゼン（３ｇ）とマグネシウム粉Ｊ５　（０，２３ｇ）
とテトラヒドロ７ラン（１２ｍ／）とから成る混合物ｔ
−１，５時間で３０°Ｃに加熱することにより、グリニ
ヤール試薬を製造した。この試薬を２０℃にまで冷却し
、テトラヒドロビランＣ５ｍ１）中のテトラヒドロビラ
ン−４−オン（０，８８ｍ７）の溶液を温布した。この
混合物を１５時間で３０°Ｃに加熱して、蒸発させ、残
分を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し
て、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分金力ラムクロマトグラ
フィーにより精製し、この場合溶離剤として塩化メチレ
ンとジエチルエーテルとの７：３Ｖ／Ｖｄ１合物を使用
した。こうして、４−ヒドロキシ−４−（３−（す７ト
ー２−イルメトキシ）フェニルツーテトラヒドロビラン
（、２，０６ｇ１４２慢）を得た。融点１３０〜１３１
℃。

こうして得られ次生成物の一部（０，６８＆　）と水素
化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散欣；　０．１
　ｇ）と１５−クラウン−５（０，０１ｇ）とヨウ化エ
チル（０，３２５ｍ）とジメチルホルムアミド（５ｍ１
）とから成る混合物を環境温度で４８時間攪拌した。こ
の混合物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有
機相′ｆ：飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥
させ（ＭｇｓＯ４）かつ蒸発させた。残分をカラムクロ
マトグラフィーによシ梢製し、この場合、溶離剤として
塩化メチレンとジエチルエーテルとの４９　：　１　ｖ
／ｖ混金混合物用した。こうして、４−エトキシ−４−
（３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコテトラ
ヒドロビラン（０，５ｙ１６０％）を油状物として得た
。

こうして得られた生成物の一部（０，４Ｅｌ　）と不炭
上の１０％パラジウム触媒（０，０８ｇ）とエタノール
（２５ＷＬりとから成る混合物を３．３気圧の水嵩ガス
の加圧下に１５時間攪拌した。

この混合物ｔ−ｕｌｌ過し、濾液金蒸発させた。残分ｔ
カラムクロマトグラフィーによりｄｔＨし、この場合溶
離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの１　：
　１　ｖ／ｖ混合混合物用使用。こうして所望の出発物
質（Ｃ１，１７５Ｌ８７％）を得た。融点１２４〜１２
６℃。

Ｃ０出発物質として使用した５−ブロモメチル−１，２
−ジヒドロ−１−メチルキノリノ−２−オンを次のよう
にして得た２ ジメチルホルムアミド（４０１１１／）中の水素化ナト
リウム（鉱油中の５５％ｗ／ｗ分散液、０．２６４　ｇ
”）の攪拌された懸濁液に１，２−ジヒドロ−５−メチ
ルキノリン−２−オン（１，５９１７；　Ｓｙｎｂｈｅ
ｓｌｇ　、　１９７５年、第７３９頁）１−添加し、こ
の混合物を４５分間で５０℃に加熱した。この混合物ｔ
−０００にまで冷却し、ヨウ化メチル（０，９３ｒＩＬ
／）ｔ−温布した。この混合物を環境温度で１６時間攪
拌した。この混合物全蒸発させ、残分τ酢酸エチルと水
との間に分配した。４ｉｉ機相ｔａ刈塩化ナトリウム水
祷液で洗浄して、乾燥させ（Ｍｇ８０ａ）かつ蒸発させ
た。残分金力ラムクロマトグラフィーによシ精製し、こ
の場合、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの１
９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混金物を使用し友。こうして、１，
２−ジヒドロ−１，５−ゾメチルキノリン−２−オン（
１，５ｇ、８７％）’？：得た。融点１０７〜１０８℃
。

こうして得られた生成物の一部（１，２１ｇ）とＮ−ブ
ロモスクシンイミド（１，３７ｇ）と過酸化ベンゾイル
（０，０３５、Ｆ　）と四塩化炭素（２５１！！／）と
から成る混合物を４０分間加熱還流とせ、２７５Ｗの２
ンプから光線を照射した。

この混合物゛を蒸発させ、残分全酢酸エチルと水との間
に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させ（ｕｇ８ｏａ）かつ蒸発させた。残分ｔカ
ラムクロマトグラフィーによシ檀製し、この場合溶離剤
として順次に塩化メチレン訃よびトルエンと酢酸エチル
との４：１ｖ／ｖ　混合物を使用し比。こうして所望の
出発物質（１，０９ｇ、５９襲）を得た。融点１６９℃
。

ｄ、出発物質として使用した７−ブロモメチル−１，２
−ゾヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンを次の方法
を用いて得た： 上記江Ｃに記載した方法を用いて１，２−ジヒドロ−ツ
ーメチルキノリン−２〜オン（Ｓｙｎｔ、−ｈｅｓｌｓ
　、　１９７５年、第７３９頁）をヨウ化メチルルと反
応させた。こうして、７９％の収率で１．２−ジヒドロ
−１，７−シメチルキノリンー２−オンを得た。融点１
１１〜１１２°Ｃ０こうして得られた生成物を上記注Ｃ
Ｖｃ記載した方法を用いて臭素化したところ、５７多の
収率で所望の出発物質が生じた。融点１７０°Ｃ０ｅ、
この生成物は次の特性のＮＭＲ信号を表示した（　ＣＤ
Ｃｌ３、デルタ値）　Ｌｌ　（ｂ、　　３Ｈ）、１．９
〜２゜１　（ｍ、　　４Ｈ）、３−１　（ｑ、２　Ｈ）
、３．７５〜３．９５　（ｍ、　　４　Ｈ）、５．３（
８，２Ｈバ６．６２〜６．９　（ｍ−３Ｈ）％　　７−
８５　（ｄ−１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．８５
（１３，２Ｈ）。

ｆ、　　３当量の炭酸カリウムを使用した。出発物質と
して使用した６−クロロメチルキノリンヒドロクロリド
を次のようにして製造した：４−７ミ／安息香ＣＩ！（
２７，５ｇ）と４−二トロ安息香ば（２１，３ｇ）と硫
酸第一鉄（７ｇ）とホウ酸（１２ｇ）とグリセロール（
７！Ｍ／）と濃硫酸（３５ｍ／）とから成る混合物金２
０分間加熱還流させた。この混合物を水（２００！／）
で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩
基性にした。この混合物を濾過し、濾液を氷酢酸の添加
によってｐ）１４〜５にまで酸性にした。この混合物を
口℃で２時間貯蔵した。

沈殿物ｔ″濾過よって単離し、水とアセトンとで洗浄し
、真空中で５５°ＯＫまで加熱することによって乾燥さ
せた。こうして、キノリン−６−カルボン酸（７８ｇ）
を得た。融点２８６°Ｃ０こうして得られた生成物とエ
タノール（６００！／　）と順硫酸（９６ｒＩＬりとか
ら成る混合物を５時間加熱還流させた。エタノールの大
部分を蒸発させた。水（２００プ）を添加し、混合物を
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩せ（Ｎａ
ｚｓＯｔ）かつ蒸発させた。こうして、エチルキノリン
−６−カルざ中シレート（１７ｇ、Ｈｇ　０．０５　ｊ
Ｉｍで沸点１４０〜１４５°０）ｔ−得た。

こうして得られ几生成物のジエチルエーテル（１０ＣＩ
Ｉ／）中の溶液を水素化アルミニウムリチウム（３，６
ｇ）とジエチルエーテル（２００ゴ）との混合物に、こ
の混合物ｔ−穏やかに加熱還流させるために充分な速度
で添加した。次いで、この混合物を２０分間加熱還流さ
せた。湿ったエーテ＃（１００ｒＲ１）ｔ−慎重に添加
し、次いで水酸化ナトリウム水溶液〔水（３０″ｍｌ）
中の４．６１１を添加した。この混合物を濾過し、固形
物をジエチルエーテルで洗浄した。集め之濾液と洗液と
′ｆ：飽和塩化ナトリウム水ｄ液で洗浄して、乾燥させ
（Ｎａ２Ｓｏ、）かつ蒸発させた。

こうして、６−ヒドロキシメチルキノリン〔７ｇ１石油
エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）とジエチルエーテルと
の混合物から再結晶させ九〕ヲ得た。

水浴中で冷却されたメタノール（２５ｒＩＬｔ）中のこ
うして得られ几生成物の層液にジエチルエーテル中の塩
化水素の飽和溶液を添加した。こうして形成された６−
ヒドロキシメチルキノリンヒドロクロリドの沈殿物を濾
取して、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして得られ
九生成物と塩化チオニルとの混合物を３時間加熱還流さ
せた。この混合物を蒸発させ、トルエンを添加し、この
混合物を再蒸発させ九。残分をジエチルエーテル中で擦
したところ、６−クロロメチルキノリンヒドロクロリド
が生じた。

ｇ、３当量の炭酸カリウムを使用した。出発物質として
使用された３−クロロメチルイソキノリンヒドロクロリ
ドを次のようにして得九二フェニルアニリン（４０ｇ）
とホルムアルデヒド（水中の３７％ｗ／ｖ　、　９１　
ＩＩ！／　）と濃塩酸（３１Ｑｍ／）とから成る混合物
を攪拌して、４時間加熱還流させ、次いで環境温度で１
６時間貯蔵した。沈殿物を濾取して、冷水とアセトンと
で洗浄し九ところ、１，２，３．４−テトラヒトロイン
キノリン−６−カルボン［（１１１が生じた。

上記ステラｆｔ−適宜に繰シ返した後に、こうして得ら
れた生成物（２５，２Ｆｉ　）とメタノール（２００Ｔ
Ｌりとの混合物を水浴中で冷却し、塩化チオニル（１５
，４１１！／）を温布し比。この混合物を４時間加熱還
流させた。この混合物′ｔ−蒸発させ、固形物をジエチ
ルエーテル中で擦し友ところ、エチル１．２．３．４−
テトラヒトロインキノリン−３−カルボキシレートヒド
ロクロリド（２３，２ｇ）が生じた。

ＮＭＲスペ／　ト＃　（ＣＤ、５ＯＣＤ、　、デルｐ値
）　３．１〜３．４（ｍ、２Ｈ）％　３．８（８，３Ｈ
）％　４．３２ＣＢ、２Ｈ）Ｓ　　４．５〜４．６　（
ｑ、　　Ｉ　Ｈ）％　７．３（ａｔ　　４Ｈ）、１０．
２（広ｍｓ、ＩＨ）。

こうして得られた生成物の一部（１１ｇ）と酢酸カリウ
ムＣ１９，６１１）と乾いたエタノール（２００！／）
とから成る混合物を加熱還流させ、乾いｔエタノール（
２５０１１／）中のヨウ素（、２５，４ｇ）の溶液を、
加熱された混合物に６時間にわたって添加し比。この混
合物を１６時間加熱還流させて、冷却しかつ濾過し、濾
液を蒸発させ九。残分を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウ
ム希ｆ４水啓液との間に分配した。有機相を乾燥させ（
Ｎａ２８０ｔ）　、蒸発させた。残分をカラムクロマト
グラフィーにより精製し、この場合酢酸エチルで溶離し
たところ、エチルイノキノリン−３−カルボキシレート
（３ｇ）が生じた。

こうして得られた生成物を、上記性ｆ（２）最後の２つ
の段落で述べた方法を用いて還元し、生じるアルコール
を反応させて、所望の出発物質に変えた。

ｈ、アルキル化剤として使用された２−クロロｌｆｋキ
ナゾリンはＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、第１９６６年
、第２６８頁に記載されている。生成物は次の特注のＮ
ＭＲ信号を表示した（　ＣＤＣｊ３　、デルタ値）１．
７７５−２−０３（，４Ｈ）、２．９３（Ｓ、３Ｈ）、
３−７１−３．９１　（ｍ、４Ｈ）、５．４６Ｃ８，２
）り、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、ＩＨ）、
６．９５（８，１Ｈ）Ｓ７．６９（し、ＩＨ）、７．９
−８．１　　（ｍ、　　３Ｈ）Ｓ９・４５（ｓ、　　１
　Ｈ）。

１、アルキル化剤として使用された６−ブロモメチルキ
ナゾリンを、６−メチルキノキサリンから６−ブロモメ
チルキノキサリンｋ　’Ａ　造スる定めのＪ、　Ｈｅｔ
、　Ｃｈｅｍ、１９７４年、第１１巻、第５９５頁に記
載の方法を用いてろ一メチルキナゾリン（Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、、　１９６２年、第５６１貞〕から製造
した。

ｊ、出発物質として使用された４−エトキシ−４−（５
−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロビ
ランを、例２の表１に関する注Ｃに記載した方法を用い
て４−（６−ベンシル、？＋’／−５−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラフから得たが、
この場合ヨウ化メチルの代わシにヨウ化エチル全使用し
た。こうして、６０チの収率で所望の出発物質を得た。

融点１１２°Ｃ０ に、出発物質として使用された６−プロモメチルー６−
フルオロー１，２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２
−オンを次のようにして得た二〇°Ｃに冷却された４−
フルオロアニリン（２０ｇ）の溶液にトリエチルアミン
（１８，２１）と塩化グロピオニルＣ１６，７９）とを
ノ威次に添加した。この混合物を５”Ｃで１時間攪拌し
て、塩化メチレンと水との間に分配した。有機相τ水で
洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯａ　）かつ蒸発させたと
ころ、４−フルオロ７″ロビオンアニリド（２９，１ｇ
）が生じた。

攪拌されて一５℃にまで冷却されたジメチルホルムアミ
ド（１１，２１１／）にオキシ塩化リン（５０，３ｒＩ
Ｌ／）を温布した。白色の固形物が形成し始めると、こ
の混合物を一１５℃にまで冷却し、オキシ塩化リンをよ
シいっそう迅速に添加し丸。こうして形成された白色の
スラリーを攪拌し、放置して環境温度にまで昇温させ、
次いで環境温度で３０分間攪拌した。上で得られた４−
フルオロプロピオンアルデヒドの一部（１５ｇ）ｔ−少
量ずつ添加し、この混合物を６時間で７５℃に加熱した
。この混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機相を飽和塩化ナトリウム水浴液で洗浄して、乾燥させ
（ＭｇｓＯｔ）かつ蒸発させた。残分をカラムクロマト
グラフィーによ多槽製し、この場合溶離剤としてトルエ
ンを使用した。こうして、２−クロロ−６−フルオロ−
３−メチルキノリン（１ｇ、５％）を固形物として得念
。

即スペクトル（ＣＤＣｊ３、デルタ値）　２．５４（８
，３Ｈ）、７．３２〜７．４９　（、ｍ、　　２　Ｈ）
、７−９１　（ｓ、Ｉ　Ｈ）、７．９８　（ｍ−Ｉ　Ｈ
）。

上の反応ステップを適宜に繰り返した後に、こうして得
られた中ノリン（１０ｇ）と２Ｎ水性塩酸（１１０ｍ）
とエタノール（１１０ｍ／）とから成る混合物ｔ−９時
間で８０°Ｃに加熱した。

この混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾取して、真空中で５
０℃で乾燥させた。こうして、６−フルオロ−１，２−
ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オン（７，９優、
８７％）ｆ、得た。

ＮＭＲＸ　”ｅクトル（ＣＤＣ＃３、デルタ値）２．３
（ｓ。

３Ｈ）、　７．１８（ｄ、ＩＨ）、　７．２　（ｍ、　
　ＩＨ）％０′０にまで冷却され九ゾメチルホルムアミ
ド（８０ｄ）中のこうして得られた生成物の一部（３ｇ
）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の５５％ψ分散液
；　０．７７５　ｇ）を少量ずつ添加し、この混合物ｔ
−５°Ｃで４０分間攪拌した。

ヨウ化メチル（２，６５ｇ１ｔ−温布し、この混合物ｔ
−５°Ｃで１時間攪拌し、次いで放置して環境温度にま
で昇温させた。この混合物を水（１００ｍｌ　）に注ぎ
、沈殿物ｔ−濾取して、真空中で５０００で乾燥させた
。こうして、６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，３
−ジメチルキノリン−２−オン（２，５ｇ、７８チ）を
得た。融点１６２°Ｃ６ こうして得られた生成物の一部（２ｇ）とＮ−プゾロス
クシンイミド（１，８６ｇ）とアゾビスイソブチロニト
リル（０，０１ｇ）と四塩化炭素（５０ｆｆｌ／）とか
ら成る混合物金１．５時間加熱還流させ、２７５Ｗのラ
ングから先縁を照射した。この混合物を蒸発させ、残分
を塩化メチレンと水との間に分配し比。有機相を水で洗
沖して、乾燥させ（Ｍｇｓｏａ）かつ蒸発させ友。残分
ｔトルエンで擦したところ、所望の出発物質（２＃、７
１ｑｂ）が生じ比。融点２１２°Ｃ６１、出発物質とし
て使用された３−ブロモメチル−１−エチル−１，２−
ジヒドロ牛ノリンー２−オンを次のようにして得た： 上記性ｋ（Ｄｆｉｌ初の２つの段落に記載した方法を繰
り返したが、この場合４−フルオロアニリンの代わシに
アニリンを使用した。こうして、２−りｏｏ−３−メチ
ルキノリンｔ−６６％の収率で得た。融点８１〜８６℃
。

上記性にの最後の３つの段落に記載した方法を用いたが
、この場合ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用
し、こうして得られた生成物ｔ−４１％の収率で固形物
として所望の出発物質に変換した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ３、デルタ値）１．３９（
ｂ、　　３Ｈ）％　　４．４０（ｑ、　　２Ｈ）、　４
．５５（ｓ＊　　２Ｈ）、　７．２４（ｔ、　　ＩＨ）
％　　７．５７（ｄ、　　ＩＨ）、　７，５８（ｍ、　
　２Ｈ）、　７．３７（８，１Ｈ）。

ｍ、アルキル化剤として使用された６−ブロモメチル−
１，２−ゾヒドロー１−（２−フルオロエチル）キノリ
ン−２−オンを１１２−ジヒメ ドロー３−／チルキノリンー２−オンから、上記性Ｃに
記載した方法を用いて得たが、この場合ヨウ化メチルの
代わＱに２−フルオロエチルゾロミドを使用した。こう
して、４６％の収率で所望の出発物質を固形物として得
た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ３　、デルタ値）　４．５
４（８，２Ｈ）、４．６０　（ｂ、　　Ｉ　Ｈ）、４．
７０（ｔ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、ＩＨ）、７．２５（
ｂ、ＩＨ）、７．４５〜７．６５（ｍｅ　　３Ｈ）、７
．９０（ｓ、ＩＨ）。

ｎ、出発物質として使用された３−ブロモメチル−１，
２−ゾヒドロー１−（２−ジメチルアミノエチル）−キ
ノリン−２−オンヒドロゾロミドを次のようにして得た
ニ ジメチルホルムアミド（９Ｑａ／）中の１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−３−カルバルデヒド（５，１
９ｇ）の懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中の５５　Ｔ
ｏ　ｗ／ｗ分敏？ｌｉ［；２．８８＆）を少量ずり重加
し、この混合物を環境温度で１時間攪拌した。２−ジメ
チルアミノエチルクロリドヒドロクロリド（４，８１）
　’ｅ添加し、この混合物を３時間で６０℃にまで加熱
した。この混合物（！−濾過して、塩化メチレンと水と
の間に分配した。有機相を水で洗浄して、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯａ）かつ蒸発させた。残分をカラムクロマトグラ
フィーによシ精製し、この場合溶離剤として塩化メチレ
ンとエタノールとの４　：　１　ｖ／ｖ混合物を使用し
た。こうして１．２−ジヒドロ−１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−２−オキソキノリン−３−カルバルデヒ
ド（１，６４Ｆ！、２２慢）ｔ−得た。融点９８〜９９
℃。

水浴中で冷却されたメタノール（３５１ｍ）中のこうし
て得られた生成物の溶液に水素化ホウ索ナトリウム（Ｌ
ｌ、２８５ｇ）を少菫ずつ添加した。この混合物全環境
温度で２時間攪拌し、次いで蒸発させｅ、２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（５１ｄ）’を添加し、続いてこの混合
物を乾燥させる友めに充分な乾燥剤（Ｍｇ８０ａ）を添
加した。

この混合物ｔ−濾過して、蒸発させた。こうして１．２
−ｆヒドロ−６−ヒドロヤジメチルー１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−？ノリノー２−オン（１，４８ｇ、
９２チ）を発泡体として得た。

こうして得られ九生成物の一部（０，７４１７）と濃臭
化水素酸（４８チｗ、、”ｖ　；　ｉ　ｏプ）との混合
物全４時間で７５℃に加熱した。この混合物を環境温度
にまで放冷し、エタノール（１０ｍ／）全添加し、この
混合物を蒸発させた。エタノールの添加と、こうして得
られた混合物の蒸発との過程を数回繰）返して、臭化水
素金除去した。

こうして、所望の出発物質（０，６２ｇ、５３％）を得
た。融点２６３〜２３８°Ｃ（分解）。

０、生成物を次のようにして得た： ４−〔５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−（
ピバロイルオキシメチル）−２−オキソキノリン−６−
イルメトキシ）フェニル〕−４−メトキシテトラヒドロ
ぎラン（０，５３ｇ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（
０，５９１／）とエタノール（２５ｍ）とから成る混合
物’ｅｍｙ温度で３時間攪拌した。この混合物を蒸発さ
せ、残分を塩化メチレンと水との間に分配した。有機相
を水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）かつ蒸発させ
たところ、４−（５−フルオロ−３−（１，２−ヒドロ
−２−オキソキノリン−６−イルメト＋シ）フェニルツ
ー４−メトキシテトラヒドロビラン（０，４２ｇ、８２
％）が生じた。

融点２２０°Ｃ０ 例１に記載した方法を用いてろ一ブロモメチルー１，２
−ゾヒドロ−１−（ピバロイルオキシメチル）キノリン
−２−オンを４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−、）’トキシテトラヒドロビランと反応さ
せることによって出発物質を得た。こうして、所望の出
発物賞金６０％の収率で固形物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪｉ、デルタ値）１．２０（
ｓ＝　　９Ｈ）、１−８５〜２−０７　（ｍ−４Ｈ）、
２．９８　（ｓ、５Ｈ）、３−７８〜３−８９　（ｍ、
４Ｈ）、５．１０　（１３，２Ｈ）％　　ｌｌｓ、３３
　（８１：２Ｈ）、６．６３　（ｍ＝　　Ｉ　Ｈ）　、
６−７〜６−７５　（ｍ、２Ｈ）、６．８３（Ｌ、ＩＨ
）、７．３５（ｄ、ＩＨ）、７．５８〜７．６５　（ｍ
、　　２　Ｈ）、７．７１　（、ｄ、ＩＨ）。

アルキル化剤として使用された６−プロモメチルー１．
２−ジヒドロ−１−（１６バロイルオキシメチル）キノ
リン−２−オンを次のようにして得た： 塩化メチレン（１００Ｒ／）中の塩化シンナモイル（３
３，３９）の溶液を、４−メチルアニリン（２１，４ｇ
）と、ビリシン（１６，２１ｍ）と、水浴中で冷却され
次項化メチレン（５００Ｒ／）とから成る攪拌された混
合物に温布した。この混合物を５℃で２０分間攪拌し、
次いで放置して環境温度にまで昇温させた。この混合物
を順次ｒζ水と１Ｎ塩酸水ｍ液と飽罪炭酸水索ナトリウ
ム水痔叡と水とで洗浄した。有機ｄ液を乾燥させ（Ｍｇ
ｓＯａ）かつ蒸発させたところ、Ｎ−（４−トリルコシ
ンナミド（４６ｇ、９７％〕が固形物として生じ念。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３、デルタ値）　２．３２
（ｓ、３Ｈ）、６．５４（ｄ、ＩＨ）、７．１１〜７．
５２（ｍ、１０Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）。

こうして得られた生成物の一部（５，４ｙ）と塩化アル
ミニウム（１６，２ｇ）との混合物金、褐色の粘稠性液
体が形成されるまで強力に加熱した。次いでこの混合物
ｔ−蒸気浴上で２時間加熱した。この混合物を氷上に注
ぎ、生じる固形物′ｆｒ：濾取して％２Ｎ塩酸水ｍ液と
水とで洗浄した。この固形物を乾燥させて、酢酸エチル
中で擦した。こうして、１．２−ジヒドロ−６−メチル
中７リンー２−オン（３，４ｇ）　ｋ固形物として得た
。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３、デルタ値）　２
．３６（ｓ、３Ｈ）％　６．４４（ｄ、ＩＨ）％　　７
．１９（ｄ、ＩＨ）％　７．３１　（二重線の二重−１
１Ｈ）、７．４２（８，１Ｈ）、　７．８０（ｄ、ＩＨ
）、１１．６　（広幅８１１Ｈ）。

上記注ｃｉＣ記威した方法き用いて、こうして生成物ｔ
クロロメチルビバレートと反応させたところ、１，２−
ジヒドロ−６−メチル−１−（ピバロイルオキシメチル
）キノリ／−２−オンが４５％の収率で固形物として生
じた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ匂、デルタ値）　１．１８（
ｓ、９Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、６．３１（Ｓ、２
）（）、６．６５（ｄ、ＩＨ）、７．１６〜７．４０（
ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１）り。

こうして得らｎた生成物を上記［ａに記載した方法を用
いて臭素化したところ、所望の出発物質が定量的な収率
で油状物として生じた。この油状物をさらに祠製するこ
となく使用した。

ｐ、アルキル化剤として使用された６−プロモメチルー
１．２−ＩＦとドロー１−　（２−フルオロエチル）−
？ノリノー２−オンを上記性Ｃに記載した方法金相いて
、１，２−ジヒドロ−６−メチル中ノリンー２−オンか
ら得たが、しかしこの場合ヨウ化メチルの代わりに２−
フル、ｄ−。

エチルゾロミド金使用した。こうして所望の出発物質を
４８％の収率で固形物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ８、デルタ値）　４．５６
（ｓ、２　Ｈ）、４．５〜４．９　（ｍ−４Ｈ）％　　
６．７２（ｄ、　　Ｉ　ＨＬ　　７．３〜７．８　（ｍ
、　　４Ｈ）。

ｑ、この生成物を、上記性Ｃに記載した方法を用いて４
−Ｃ５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ンキノリン−６−イルメトキン）フェニルヨー４−メト
キシテトラヒドロビラン（例６、化合物、％１５）を臭
化ペンシルでアルキル化することによって得之。

この生成物は次の特性のＮＭＲ信号ｔ？表示した（　Ｃ
ＤＣＪ３　、デルタ値）　１．８０〜２．０１　（、ｍ
、　　４Ｈ）、２．９６　（ｓ、　　３Ｈ）、３．７５
〜６．８７（ｍ、４Ｈ）、５．０５　（ａ、　　２Ｈ）
、５−５７（５９２Ｈ）、６．６０（ｍ、１）（）％　
６．７〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．３７　
Ｃｍ、　　６Ｈ）、７．４９（ｍ、ＩＨ）、７．６３　
Ｃｄ、　ＩＨ）、７．７５（ｄ、ＩＨ）。

ｒ、出発物質として使用された４−（２，５−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メト苧シテトラヒ
ドロピラン金欠のようにして得几： 例２の表１に関する注ｃ（Ｄ第一段落で述べ比方法を用
いて、１−ゾロモー２．３．５−トリフルオロベンゼン
をベンジルアルコールと反応させ、こうして得られた生
成物をｎ−ブチル−リチウムと反応させ、生じる有機金
属化合物をテトラヒドロビラン−４−オンと反応させた
。

こうして、４−（３−ペンシルオキシ−２，５−ソフル
オロフェニル）−４″″ヒドロキシテトラヒドロピラン
を１６％の収率で油状物、とじて得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ＃３、デルタ値）　１．３６
〜１．４１　（ｄ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、ＩＨ）、１
．９６〜２−０８　（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６６（
ｍ、４Ｈ）、４−７８（ｓ、２Ｈ）、６．３２〜６．３
８（ｍ、ＩＨ）、６．３９〜６−５　（ｍ、　ＩＨ）、
７．０〜７．１　（ｍ、　　５Ｈ）。

上記性Ｃの第３段落ｐよび第４段落に記載した方法金相
いて、こうして得られた生成物をメチル化し、ペンシル
基金水素化分解した。こうして、所望の出発物質ｔ−５
３％の収率で油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ＃３、デルタ値）２．０〜２
．０６（ｍ、４Ｈ）、３．０（８，３Ｈ）、３．７２〜
３．７７（ｍ、４Ｈ）、６．３〜６．４（ｍ、ＩＨ）、
６．５〜６．６　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、９．３８（ｓ、
ＩＨ）。

Ｓ、この生成物は次の特性のＮＭＲ信号を表示した。（
ＣＤ３ＳＯＣＤ、）　１．９〜２．０　（ｍ、　　４　
Ｈ）、２．９（８，３Ｈ）、３．６〜３．８　（ｍ、　
　４　Ｈ）、５−５５（ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．３　
（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、７−４　（ｓ＝　　２Ｈ）、７−
９〜８．３　（ｍ、３Ｈ）、９．０　（ｓ、　　２Ｈ）
。

出発物質として使用され九４−（３−ヒドロキシ−５−
ＩＪフルオロメチルフェニル）−４−メトキシテトラヒ
ドロビランを次のようにして得た： ベンジルアルコール（９，８２＋１１７）と、水浴中で
冷却されたジメチルアセトアミド（１３６ｍ）との混合
物に水素化ナトリウム（鉱油中の５５％　ｗ１ｗ分散液
；　４．３６　ｇ）を少産ずつ添加した。

この混合物を環境温度で１．５時間攪拌し、仄いて水浴
中で再冷却した。ジメチルアセトアミド（１３６ａり中
の６−フルオロ−５−トリフルオロ／’？ルゾロモベン
ゼンＣ２２，１ｇ）の浴液ｋ　ＴＥＡ　ｍ　Ｌ　、この
混合物を環境温度で２時間攪拌した。この混合物を蒸発
させ、残分をジエチルエーテルと水とに分配した。有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（
ＭｇＳＯｔ）かつ蒸発させた。残分をカラムクロマトグ
ラフィーによシ梢製し、この場合溶離剤としてヘキサン
を使用した。こうして、３−ベンジルオキシ−５−ト！
Ｊフルオロメチルゾロモベンゼン（２３，１ｇ、７７％
）を無色の液体として得た。

ＮＭＲスペクトル５．０７　（ｓ−２Ｈ）ｓ　　７．ｉ
　ｓ〜７．３５　（３ｓ’ｓ　、　３　Ｈ）、７．３６
〜７．４２　（ｍ。

５Ｈ）。

一７０℃に冷却されたテトラヒドロ７ラン（１５０ｍ）
中のこうして得られた化合物の一部（１３，７５，！ｉ
’）の溶液に、ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中の１
．６Ｍ溶液の２５．９１ｍ　）のｄ液ｔ−温布した。こ
の混合物をこの温度で１時間攪拌した。テトラヒドロフ
ラン（５ｉ／）中のテトラヒドロピラン−４−オン（４
，１５ｇ）の浴液を温布し、この混合物ｔ−−７０℃で
１時間攪拌し、久いで放置して０℃にまで昇温纒せた。

飽和塩化アンモニウム水溶液（１００＋ｘ／）を添加し
、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相全
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｍｇ
８０ａ）かつ蒸発させた。残分をカラムクロマトグラフ
ィーによシ精製し、この場合溶離剤としてトルエンと酢
酸エチルとの４　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を使用した。こ
うして４−（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（
１１，５ｇ、７９％）を固形物として得た。

Ｎ）ＪＲスペクトル（ＣＤＣｌ２、デルタ値）１．６〜
１．７２　（ｍ、　　２Ｈ）、２．０５〜２．２５　（
ｍ、　　２ＨＬ　　３．６〜４．０（Ｉｎｌ　　４Ｈ）
％　　５．１　２（８゜２Ｈ）、　７．１〜７．５　（
，１８Ｈ）。

こうして得られた生成物と、−５℃に冷却され７ヒジメ
チルホルムアミド（１２＋１１７）との混合物に水素化
ナトリウム（鉱油中の５５％ｗ／ｗ分散液、０．２６２
／１）ｔ−添加し友。この混合物を一５゛Ｃで６０分間
攪拌した。ヨウ化メチル（ｌ］、３８１１Ｌ／）を温布
し、この混合物を環境温度で９０分間攪拌した。この混
合物を氷上に注いで、ジエチルエーテルで抽出した。有
機相を水で洗浄して、乾燥させ（Ｍｇ８０ａ）かつ蒸発
させた。

残分をカラムクロマトグラフィーによりｆｆ、ｄし、こ
の場合溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの１０　：
　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を使用した。こうして４−（３−ペ
ンシルオキシ−５−ＩＪフルオロメチルフェニル）−４
−メトキシテトラヒドロピラノ（１，７６１，８８％）
ｔ−油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ＃！Ｊ、デルタ値）１．９〜
２．１（ｍ、４Ｈ）、３．０（８，３Ｈ）、６．８〜３
．９（ｍ、４Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．
５（ｍ、８Ｈ，ｌ。

こうして得られた生成物と木炭上の１０％パラジウム触
媒（０，３２ｙ）とインゾロパノール（２５ｖ１１）と
から成る混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。この
混合物を濾過し、濾液を蒸発させたところ、所望の出発
物質（１，１４ｇ、８９ｆｂ）が生じた。融点１３２〜
１６４°０ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ（ｊ３、デルタ１
直）１．９〜２ｉ　（ｍ−４Ｈ）、３．０（ｓｏ　　３
Ｈ）、３．８〜４．０（ｍ、　　４Ｈ）％　　５．９５
（８，１Ｈ，）、　７．口（ｍｅ　　Ｉ　Ｈ）、７．１
　（ｍｅ　　Ｉ　Ｈ）、７．２　（ｓ。

１Ｈ）。

仁、この生成物は次の特注のＮＭＲ信号を表示した。（
ＣＤ３８０ＣＤ、　、デルタ値）０．９〜１．１　（１
，。

３　Ｈ）Ｓ　　１．８〜２．０　（ｍ、　　４　Ｈ）、
２．９〜３．１（ｑ＝　　２Ｈ）、３．６〜３３−８（
，４Ｈ）、５．５（Ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、
３Ｈ）、７．９〜８−０　（ｍ−Ｉ　Ｈ）、ＥＬ１〜８
−２　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、８．２（ｍｅ　　Ｉ　Ｈ）、８
．５（Ｓ、２Ｈ）。

出発物質として使用された４−エトキシ−４−（３−ヒ
ドロキシ−５−ト！ｊ　フルオロメチルフェニル）−テ
トラヒドロビランを次のよりにして得た： 粉末状の水暇化カリウム（１，５ｇ）（ｉ１″ゾメチル
スルホキシド（Ｉ　Ｆｕｌｌ／）中の４−（３−ベンジ
ルオキシ−５−トＩＪ　フルオロメチルフェニルクー４
−ヒドロキシテトラヒドロピラン（２，１７ｇ）の各液
に添加し、この混合物全環境温度で１０分間攪拌し比。

ヨウ化エチル（１，２４１Ｒ１）を添圓し、この混合物
を環境温度で４時間攪拌し之。この混合物ｔジエチルエ
ーテルと氷との混合物上に注いだ。有機相τ分離して、
水で跋浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）かつ蒸発させ比。

残分をカラムクロマトグラフィーにより精選し、この場
合溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの１０　：　Ｉ
　Ｖ／Ｖ混合物を使用した。こうして、４−（３−ペン
シルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−
二トΦシテトラヒドロビラン（１，７５ｇ、７４％）を
油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３、デルタ値）１．１〜１
．２　　（ｂ、　　３Ｈ）％　　１．８〜２．１　　（
ｍ、　　４Ｈ）、３−０〜３−１　　（ｑ−２Ｈ）　、
３．７５〜５．９５　（ｍ。

４Ｈ）、　５．１　　（Ｓ、　　２Ｈ）、　７．１〜７
．５（ｍ。

８Ｈ）。

こうして得られた生成物と木炭上の１０％パラジウム触
媒（０，３５Ｆ／　）とイングロパノール（２５１１Ｅ
／）とから成る混合物金水素雰囲気下で３．５時間攪拌
し次。この混合物上ａＪＩ遇して、蒸発させ友。こうし
て、所望の出発物質（１，３ｇ、９７％）を油状物とし
て得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ’ＤＣ１３、デルタ値）１．１〜
１．２（１，，３Ｈ）、１．９〜２．１　（ｍ、　　４
Ｈ）、３．０５〜３．１５　（ｑ、　　２Ｈ）、３．８
〜４．０　（ｍ。

４　Ｈ）　、７−０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、７．１（ｍ
、１Ｈバフ、２（Ｓ、ＩＨ）。

Ｕ、アルキル化反応を環境温度ではなく一２０℃で、か
つ塩基として炭酸カリウムではなく水素化ナトリウム（
鉱油中の５５　％　ｗ／ｗ分敢液）を使用し九。

Ｖ、この生成物は次の特性のＮＭＲ信号信号表示した：
　（ＣＤＣ匂、デルタ値）１．７５〜２．２５（ｍ、４
Ｈ）、　３−０　（ｓ　−３Ｈ）　、６．６〜４．０（
ｍ、４Ｈ）、　４．７５　（ｓ　、　　２　Ｈ）　、５
．６０（ｓ、　２Ｈ）、６−５〜６．８５　（ｍ−３Ｈ
）、７−７５〜７．９５　　（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）、　
８．０〜８．２５（ｍ、　　２Ｈ）、　８．８５（ｍ、
２Ｈ）。

例　　７ 例１に記載し之方法τ用いて、適当なハロゲン化アル中
ルτ適当なフェノールと反応させ次ところ、次の表に記
載の化合物が生じた：ａ、　　トランス関係にある２−
メチル基と４−メトキシ基とを有する（２Ｒ８，４８Ｒ
）、４゜（５−フルオｅｘ−５−ヒドロキシフェニル）
−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを適当
なフェノールとして使用した。

この生成物は久の特性のＮＭＲ信号を表示した。

（ＣＤＣ１，、ゾルタイ直）　　０．９　７　　（ｄ、
　　３　Ｈ）　　、　１．６２（二ｘｍの二１朦１　１
１（）、１．．６３〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、２−７５
　（ｓ、　５Ｈ）、３．５１　ＣＢ。

３Ｈ）、３−５７〜３−７３　（ｍ、　３Ｈ）、　　４
．８８（ｓ＝　２Ｈ）、６−４０　（ｍ−Ｉ　Ｈ）、６
−５〜６６−６２（，３Ｈ）、７．１５〜７．５−．（
ｍ、　４　Ｈ）。

ｂ、シス関係にめる２−メチル基と４−メトキシ基とを
有する（２８Ｒ，４８Ｒ）−４−（５−フルオｃ２−６
−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテ
トラヒドロビランを適当なフェノールとして使用した。

この生成物は次の特性の隅伍信号！−表示した。

（ＣＤＣｊｓｓデルタ値）　１．１９　（４，５Ｈ）、
１．６１（二重線の二Ｘ線、１Ｈ）、１．９６（ｍ、Ｉ
Ｈ）、２．２〜２．３４　（ｍ、２Ｈ）、２−８８　（
ｓ、５Ｈ）、３−３　２〜５−４　９　　（ｍ−２Ｈ）
、　３−７　２　　（ｓｌ　３Ｈ）、３．９７　（ｍ、
　　Ｉ　Ｈ）、　５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｍ
、　　１　Ｈ）、　６．７〜６．８（ｍ、２Ｈ）、　６
．８３（ｔ、ＩＨ）、　７．３９（ｄ、ＩＨ）、　７．
６〜７．７（ｍ、３Ｈ）。

Ｃ０この生成物は次のｑ＃注の凪訊信号ｔ−表示した（
ＣＤＣ）３．デルタ値）　０．９７　（ｄ、　３　Ｈ）
、１．１４　（ｔ、　３Ｈ）％　１．３２　（二ｘｍｏ
二、ｔｍ。

ＩＨ）、１．６０−１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５（
ａ＝　３Ｈ）％　　５−５６−５−７５　（ｍ、５Ｈ）
、４．１５　（ｑ、　２Ｈ）ｓ　　４−８７　（ｓ、　
２Ｈ）％　６．３９（ｍ、１Ｈ）、６−５１　　（ｍ−
ＩＨ）、６．５２　（（１゜ＩＨ）、６．５９　（ｔ、
　Ｉ　Ｈ）％　　７．１９　（６，１Ｈ）、７．３５−
７．４８　（ｍ、　３　Ｈ）。

出発物質として使用され九６−プロモメチルー１ｅ２−
ジヒドロ−１−エチルキノリン−２−オンを１，２−ジ
ヒドロ−６−メチルキノリン−２−オンから、例６０表
■に関する注０に記載した方法を用いて得たが、しかし
この場合ヨク化メチルの代わ夕にヨク化エチルを使用し
た。こうして、所望の出発物質を２１係の収率で波状物
として得た。

島田スペクトル（ＣＤＣｊ３．デルタ値）１．３８（ｔ
、３Ｈ）、４−３５　（ｑ−２Ｈ）、４−５７　（ａ−
２Ｈ）、６．７２　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．６３　（ｄ
、　ＩＨ）、７．１−７．６　（ｍ、　３　Ｈ）。

ｄ、この生成物は次の特性のＮＭＲ信号ｆＩ：表示した
。（Ｃ！ＤＣ！７３．デルタ１直、）１．２０（ｃＬ、
＋Ｈ）、１．３７　（ｔ、　３Ｈ）、１．６２　（二ｍ
［ｄＯ二］［Ｍ。

ＩＨ）、１．９２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２−２ｌ−２−３
８（ｍ、　２Ｈ）％　　２．９０　（ａ、　５Ｈ）、３
．３−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．９６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ
）、４．３７　（ｑ。

２Ｈ）、５．１０　（ｓ、　２Ｈ）、　　６．６５−６
．８５（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．４８　（ｍ、　Ｉ
　Ｈ）、７．５９−７．７２（ｍ、　６Ｈ）。

ｅ、この生成物は次の特性のＮＭＲ信号を表示し／ヒ＠
　　　（ＣＤ１ＳＯＣＤｓ／ＣＦａＣＯｍＤ／ＣＤ３Ｃ
Ｏ，ｓＤ　　）　　１−０　　（（Ｌ−３Ｈ）％　　１
−１−２．２５　（ｍ、　４Ｈ）、２．９　（ａ。

３Ｈ）、３−６５（ａ、３Ｈ）、３−６−４．０　（ｍ
。

５Ｈ）、５−２５　（ｓ、　２　Ｈ）、６．６５　（ｄ
、　ＩＨ）、６．９−７．２　（ｍ、３　Ｈ）、　７．
４５−８．０５　（ｍ。

４Ｈ）。

（２Ｒ８，４８１−４−（５−（Ｍ−ベンジリチンアミ
ノ）−５−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロビランをフェノール出発物質として
使用し、こりして得られた生成物を２Ｎ水性塩酸と共に
環境温度で１２２時間攪拌た。この混合物を２Ｎ水酸化
ナトリウム水浴液の一加によつτ中和して、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相を水で洗浄して、乾燥させ（
ＭｇＥＩ０４．）かつ蒸発式せた。残分をカラムクロマ
トグラフィーにより精表し、この場合、溶離剤として酢
酸エチルを使用した。

こうして、所望の生成物を３９優の収率を得た。

出発物質（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（５−（Ｎ−ベンジ
リデンアミノ）−３−ヒドロキシフェニル）−４−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロビランｔ−次のようにし
て得た：例２の表Ｉに関する注ａの第一段落に記載した
方法を用いて、ベンジルアルコール金３．５−ジニトロ
ヨードベンゼンと反応させたところ、３−ベンジルオキ
シ−５−ニドａミードベンゼンが５４％の収率で生じた
。融点７９〜８０℃。

例２の表■に関する注Ｃに記載した方法と同様の方法金
層い九が、しかしこの場合反応’ｔ−−１１０℃で実施
して、こうして得られた生成物をｎ−ブチル−リチウム
と反応させ、こうして形成された有機金属試薬を２−メ
チルテトラヒドロビラン−４−オン［−１００℃で３０
分間攪拌され、次いで放置されて環境温度に１で昇温さ
せられた反応混合物〕と反応式せたところ、４−（３−
ベンジルオ中ンー５−ニトロ７エ二ル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチルテトラヒドロビランがジアステレオ異性
体の混合物として生じた。こうして形成された異性体の
混＆物をクロマトグラフィーにより分離し、この場合溶
離剤としてジエチルエーテルと石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）との４　：　１　ｖ／ｖ混合物を使用した。

各異性体を前記性に記載し九条件を用いてメチル化した
。こうして、６−ベンジルオキシ−５−ニドｃ１ミード
ベンゼンから１６俤の収率で比較的極性の小さいジアス
テレオ異性体（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−（３−ベンジル
オキシ−５−ニトロフェニル）−４−メ）−＋シー２−
メチルテトラヒドロビラン（融点８５〜８６”０）と、
２２チの収率で比較的極性の大きいジアステレオ異性体
（２Ｒ８，４Ｒ８）−異性体（融点１０６〜１０７℃）
とを得た。

こうして得られた比較的極性の小ざな異性体（１，５１
／）と木炭上の５優パラジウム触媒（０，３９）とエタ
ノール（２５ａンとから成る混曾４２！Ｆを水素雰囲気
下で２時間攪拌し九。この混会物ｔ−濾過し、濾液を蒸
発させた。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製
し、この場ｅｓａ剤としてトルエンと酢酸エチルとの１
：１　ｖ／ｖ混会物を使用した。こりして％（２Ｒ８゜
４８Ｒ）−４−（５−アミノ−３−ヒドロキシフェニル
）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（０
，８３ｇ、８４係）ｆｔ油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ、、デルタ値）　１．２　
（（Ｌ。

３　Ｈ）％　　１．４〜２．２　　（ｍ、４　Ｈ）、　
３．０　（Ｌ３Ｈバ３−２５〜４−１　（ｍ、６Ｈ）、
６−１〜６．４０　（ｍ。

３Ｈ）。

こうして得られた生成物（０，８ｇ　）とベンズアルデ
ヒド（０，５５、ｆ　）と硫酸マグネシウム（１ｇ）と
塩化メチレン（Ｉ　Ｑｍ）とから成る混合物を環境温度
で１２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発
させた。こりして、所望の出発物質を定量的な収率で固
形物として得た。

ｆ、上記生成物とシアン化ナトリウムとを次のように反
応ぢせることによｐｌこの生成物を得た： （２Ｒ８，４ＳＲ）−４−Ｃ５−アミノ−３−（１，２
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
ルメトキシ）フェニルクー４−メトキシ−２−メチルテ
トラヒドロビラン（０・２３ｇ）と２Ｎ水性塩酸（０，
５ｄ）と水（３ａ）とエタノール（２Ｍ）とから成る混
合物にシアン酸ナトリクム（０，（）　８５　、？　）
　ｔ−少量ずつ添却し、この混合物を環境温度で１２時
間攪拌した。この混合物ｔ−蒸発させ、残分を酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ８０４）
　、蒸発させ、残分金塩化メチレン中で擦した。こうし
て、所望の生成物’ｅ７０％の収率で得た。

例　　８ ガ１に記載した方法を用いて、６−ブロモメチル−１，
２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オフに４−＜
５−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２，２−ジ
メチルテトラヒドロビランと反応させたところ、４−［
３−（１゜２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノ
リ７−６−イルメトキシ）７エ二ル］−４−メ）キシ−
２，２−ジメチルテトラヒドロビランが８６優の収率で
生じたー 懇スペクトル（ＣＤＣｊ３．デルタ値）　１．２　（ｓ
。

３Ｈ）、１−４９　（ｓ、　３Ｈ）、１．７５　（ｄ、
　ＩＨ入Ｌ９−２．１　　（ｍ、　　６Ｈ）、２．９５
ＣＢ、５Ｈ）、３−６９−３．７９　（ｍ、　　４　Ｈ
）、３．９９−４．１　１（ｍ、ＩＨ）、　５．１　２
（ｓ、２Ｈ）、　６−７　　６．８（ｄ、ＩＨ）、６．
８９−７．１　　（ｍ、　３Ｈ）、　７．１−７．５　
（ｍ、２　Ｈ）、７．６−７．８　（ｍ、　　３　Ｈ）
。

出発物質として使用された４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロビ
ランを次のよりにして得た：２．３−ジヒドロ−２，２
−ジメチルビラン−４−オン（２，７２１％　Ｊ、Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｉｎ、、　１９６５年、第６８７頁）と木炭
上の１０％パラジウム融媒（０，２７，９ンとエタノー
ル（８０１１１；）とから成る混合物を水素雰囲気下で
６時間攪拌した。

この混合物ｔ−濾過し、濾液を蒸発式せた。こうして、
２．２−ジメチルテトラヒドロビラン−４−オン（２，
［１５，９，７４チ）’に液体とじて得穴。（工Ｒスペ
クトル１７３０ｃｍ−１）。

例２の表Ｉに関する注Ｃの第二段落に記載した方法を用
いて、３−ペンジルオキシプロモペｙｅン（ｆ、３４１
１ンを２．２−ジメチルテトラヒドロビラン−４−オン
（０，６５，９）と反応させたところ、４−（３−ベン
ジルオ中ジフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルテトラヒドロぎラン（１，１４，９，７２％）が油
状物として生じた。

出発物質の製造に関係している例乙の表Ｈに関する注８
の第二段落に記載した方法を用いて、こりして得られた
生成物をヨク化メチルと反応させたところ、４−（＋−
ベンジルオキシフェニル）−４−メトキシ−２，２−ジ
メチルテトラヒドロビラン（１，０６，９，８９％）が
油状物として生じた。

凪凪スペクトル（ＣＤＣ）３．デルタ値）　１．１８（
ａ＝　５Ｈ）、１−４５（ａ、５Ｈ）、１．７１　（ｄ
。

ＩＨ）、１．９３〜２．１１３　（ｍ、　３　Ｈ）、２
．２２（ｓ、３Ｈ）％　３−６６〜５−７７　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ）、３．９４〜４．１０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５
．０７　（ｓ、　２Ｈ）、６．８８　（ｔｉ、　Ｉ　Ｈ
）、６．９７　（（Ｌ、　Ｉ　Ｈ）、７．０２　（ｓ、
　Ｉ　Ｈ）％　７．１５〜７．４６　（ｍ、　６Ｈ）。

こうして得られた生成物と木炭上の１０優パラジウム触
媒（０，４４，９）とイングロパノール（４５Ｊ！ｊ）
とから成る混合物を水素雰囲気下に３時間攪拌した。こ
の混合物′ｔ−濾過し、濾液を蒸発させたところ、所望
の出発物質（Ｃ１，７４１ｓ９６俤）が生じた。この物
質を、引き続Ｉ！精衾することなく使用した。

例　　９ 例１に記載した方法を用いて、３−（２−ぎリジル）プ
ロプ−２−イン−１−イルプロミドヒドロプロミドｔ（
２Ｒ８，５ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−
３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ７ランと反応さ
せたところ、（２Ｒ８，３８Ｒ）−３−メトキシ−２−
メチル−３−［３−（３−（２−ピリジル）７’ｏ７’
−２−イン−１−イルオキシ）フェニルコテトラヒドロ
フランが９０優の収率で油状物として生じた。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ！ＤＣＪ３．デルタ値）　１．１
９（ａ、３Ｈ）％　　２．４９　（ｔ、２Ｈン、３．１
８（ｓ。

５Ｈ）％５．７２　（ｑ、　Ｉ　Ｈ）、４．０８　（ｍ
ｅ　２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８５〜７．５
　（ｍ、８Ｈ）。

出発物質として使用され九（２Ｒ８、３ＳＲ）−３−（
３〜ヒドロキシフエニル）−３−ｉトキシー２−メチル
テトラヒドロ７ラン’ｉｘのようにして得た： 出発物質の製造に関する例１の一部に記載した万ａｔ−
ｍシ返したが、しかしこの場合テトラヒドロビランー４
−オンθ代わｐに２−メチルテトラヒドロフラン−３−
オンを使用した。こうして、所望の出発物’Ｊ［ｔ−５
４％の収率で得た融点１７０〜１７１℃。この場合、２
−メチル基と３−メトキシ基とはシス関係にあった。

例１０ 例１に記載した方法合剤いて、過当な臭化フルキルを適
当なフェノールと反応させたところ、次の表に記載の化
合物が生じた。

ａ・　この生成物は次の特性の凪迅シグナルを示した。

（ｃｎｃｊ、、δ値）１．１９（ｄ、３Ｈン、２−４　
８　　（ｍ、　　２　　Ｈ）　　、　　３．１６（ａ、
３Ｈ）　　、　　３．７３（１３Ｈ）、３．７４　（ｍ
、　Ｉ　Ｈ）、４．１０　（ｍ。

２Ｈ）、５．２１　（ａ、　２Ｈ）、６−６−７．５　
（ｍ。

９Ｈ）。

ｂ、出発物質として用い九（２Ｒ８、３ＳＲ）−３−エ
トキシ−３−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル
）−２−メチルテトラヒドロフランは次のように得られ
た。

グリニヤール試薬は、６−ベンジルオキシ−５−フルオ
ロフエニルブロミ）”４．２，１：％　−ＰＩ’ネシウ
ム粉末０．３６５．９と、テトラヒドロフ２７２Ｑ　ｔ
ｎｌとの混合物ｔ４Ｑ℃で１時間ｍｌＩ＆−ｒルことに
よ９Ｍ４造した。このＩＫ薬を周囲温度に冷却し、２−
メチルテトラヒドロフラン−３−オン１．１６ＪＬｊを
滴加した。この混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次い
で酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳ　０４）し１Ｈ発させた・残分を、１
！！離剤としてメチレンクロリドとジエチルエーテルと
の１９＝１Ｖ／Ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして（２Ｒ３，３ＳＲ）−３
−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ７エ二ル）−３
−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ７ラン２−５１
＜６４ｓ）が得られ次。融Ａ３５−８４℃；２−メチル
および６−ヒドロキシ基はシス関係ＶＣＴｏる。

こうして得られた生成物の一部１．１１ｔ例６の後の注
１）（Ｄ第２の段落に記載した万Ｉ！ｉ！ｉ−を用いて
、ヨウ化エチルと反応させた。こうして（２Ｒ８，３Ｓ
Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）−３−エトキシ−２−メチルテトラヒトｒ：１７う
１０．８２．ＦＣ６８１ｓ）が油状物として得られた。

こうして得られた生成物と、木炭上の１０％のパラジウ
ム０．１　ＩＩと、エタノール５−との混合ａＩｔＪを
周囲温度で水素１気圧で４時間攪拌した。

こＯ混合物を濾過し、蒸発させた。こうして必要な出発
物質０．５４　Ｎ　（９２１）が得られた。

融点１３６−１３７℃。

Ｃ０出発物質として使用した（２Ｒ８，３８Ｒ）−３−
（５−フルオｒ：５−３−ヒドロキシ７エ二ル）−３−
メトキシ−２−メチルテトラヒトは７ランは次のように
して得られた。

前記注すに記載し九方法ＩＵ返え丁が、フルキル化工程
でのヨウ化エチルの代わシにヨウ化エチルを使用した。

必要な出発物質が全収率４５優で得られた。融点１４８
−１５２’Ｏ０ｄ、この生成物は次の特性のＮＭＲシグ
ナル（ＣＤＣｊ３．δ値）　１．２１　（４，３Ｈ）％
１．３６（ｔ、６Ｈ）ｓ　　２−５　（ｍ、２Ｈ）、３
−１６　（ａ。

３Ｈ）、３．７（ｑ、　１Ｈ）ｓ　４．０５（ｑ、２Ｈ
）、４．４　（ｑｅ　２　Ｈ）、５−１　（ａ、　２Ｈ
）、６．５　（ｍ。

８Ｉ（）。

例１１ ４−Ｃ３−（１，２−ジヒドＩ２−１−メチルー２−オ
キソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル〕−４−ヒ
トａキシテトラヒドロビラン０゜２５．９と、水素化ナ
トリウム（鉱油中６０憾ｗ／ｖ　）　Ｏ−０６１１と、
ジメチルホルム７ミド２０―との混合物ｔ−周囲温度で
３０分間攪拌した。

臭巣化アリル１ｄ′ｔ−添Ｗし、この混合物を周囲温度
で３６時間攪拌し比。この混合物を酢酸エチルと飽和塩
化アンモニウム水溶液とに分配した。有機相を水で洗浄
し、乾Ｅｌｋ　（Ｍｇ８０４）　Ｌ、蒸発させた。残分
を、溶融剤としてメチレンクロリドとジエチルエーテル
との４　：　１　ｖ／ｖ混曾物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより＠線した。こうして４−アリルオキシ
−４−Ｃ３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソキノリン−６−イルメトキシ）フェニルコテトラヒ
ドロビラン０−１７１（６Ｉ％）が油状物として得られ
た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３．δ値）　２．０　（ｍ
。

４Ｈ）％　　５−５−４−０　（ｍ−６Ｈ）％　　３−
７２　（ａ−５Ｈ）、５−１０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、５．
１２　（ａ、　２Ｈ）、５．２８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、
５．７６（ｍ、ＩＨ）、６．６−７．５　（ｍ、　９Ｈ
）。

出発物質として用いた４−（３−（１，２−ジヒドＩ２
−１−メチルー２−オキソキノリン−６−イルメトキシ
）フェニルツー４−ヒドロキシテトラヒドロビランは次
のように得られた。

例１の出発物質の裏道に関する部分に記載したグリニヤ
ール反応法を用いて、３−ベンジルオキシブロモベンゼ
ンをテトラヒドロビラン−４−オンと反応式せると４−
（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−テ
トラヒドロビランが収率７７優で得られた。融点８４〜
８６℃。

こうして得られた生成物１９と、木炭上のパラジウム触
媒０．１１とエタノールとの混合物を水素２気圧で６時
間攪拌した。この混合物ｔａ過し、ｔｌｌｇ、ｔ−蒸発
させた。残分を、溶離剤としてメチレンクロリドと、ジ
エチルエーテルと、メタノールとの５０　：　５０　：
　１　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
によりＷｉ’ＪＪ４レムこうして４−ヒドロキシ−４−
（３−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロビラン０．３
２５．９（４８Ｌ４）が得られた。融点１　（５５−１
６９℃。

こうして得られた生成物を、例１に記載した方法を用い
て、６−プロモメチルー１．２−ジヒドロ−１−メチル
キノリン−２−オンと反応させると、必要な出発材料が
収率７０優で得られた。融点１６５−１６７“０゜ 例１２ 例１１に記載した方法を用いて、臭化アリルを適当な４
−ヒドロキクテトラヒドロビランと反応させると次表に
記載した化合物が得られた。

表　　Ｖ 注 ａ、この生成物は次の特性のＮＭＲシグナルを示し７’
ｊ　（ＣＤＣｊ３．　ａ値）　１−８５−２−１０　（
ｍ、　４Ｈ）、３．５　４　−　３．６　４　　（ｍ、
　　２　１（）　　、　　３−７　３　　（ａ、　　３
Ｈ）、３．７５−４．００（ｍ、４Ｈ）、５．１　０−
５．２５（ｍ、４Ｈ）、５−７５−５−９７　（ｍ、　
　Ｉ　　Ｈ）、３−７３　（Ｌ、３Ｈ）、３−７５−４
−００　（ｍ、４Ｈ入５．１　０−５−２５（ｍ、４Ｈ
）、　５．７５−５．９　７（ｍ、ＩＨ）％　　６．６
３（ｍ、１）Ｉ）、　６．７３−６−８４　（ｍ−３Ｈ
）　、７−３７−７−４３　（ｍ、１）り、７．５９−
７．６８　　（ｍ、５Ｈ）。

出発物質として用いた４−［３−（１，２−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ中ノリンー６１ルメトキシ）−
５−フルオｏフェニル〕−４−ヒドロキシテトラヒドロ
ビランは次のように得られた。

例２の表１の後の注ａの最後の段落に記載した方法を用
いて、４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオｅｔフェ
ニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビランを水素化分
解することにより４−　（５−フルオロ−３−ヒドロキ
シフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビランが収
率７９優で得られた。融点１５８−１６０℃。

例１に記載し次男法を用いて、こうして得られた生成物
を６−プロモメチルー１，２−ジヒドロ−１−メチルキ
ノリン−２−オンと反応させると必要な出発物質が収率
７２％で固体として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ）３．δ１直）　１．７４　
（広幅。

ＩＨ）、２−０４−２−２２　（ｍ、　４　Ｈ）、６．
７６（ａ、３Ｈ）、３．８１−４．０　（ｍ、　ＡＨ）
、５．１０（ａ、２Ｈ）、６−６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、
６−７３　（ｄ。

１Ｈ）、６．８３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６．９５　（ｔ
、　ＩＨ）、７．３５−７．４３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、
７．５４−７．７０（ｍ、３Ｈ）。

ｂ、この生成物は次の特性のＮＭＲシグナルを示し次。

（ＣＤＣｊ３．δ値）　１．９−２−１　（ｍ、　４Ｈ
）、３．５６−３−５９　（ｍ、　２　Ｈ）、３．７５
　（ａ、　３Ｈ）、３．８５−３．９５　（ｍ、　４Ｈ
）、５．０〜５．３　（ｍ。

２　Ｈン　、　　５．１５（８，２Ｈ）　　、　　５．
１　−　５．３　１（ｍ、ＩＨ）、６．７１−６−７６
　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．１−７．６９　（ｍ、　７　
Ｈ）。

出発物質として用いた４−［：３−（１，２−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソキノリ／−６−イルメトキシ
）−５−トリフルオロメチルフェニル］　−４−ヒドロ
キシテトラヒドロビランは次のように得られた。

例６の表■の後の注８の最後の段落ｌＣ記記載た方法を
用いて、４−（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン
を水素化分解し、４−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキ
シ−５−トリフルオロメチル７エ二ル〕テトラヒドロピ
ラ／が収率９０俤で油状物として得られた。

例１に記載した方法を用いて、こうして得られた生成物
を６−プロモメチルー１．２−ジヒドロ−１−メチルキ
ノリン−２−オンと反応させると、必要な出発物質が収
率７０チで得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ３．δ値）　１．６４−１
．６９（ｄ、２ＥＩ）、　１．９３　（ａ、　　Ｉ　　
Ｈ）、２−０９−２−２５　　ＣＢ、　　３Ｈ）、３．
８８−３．９９　（ｍ、　　４Ｈ）、５．１　６　（ａ
、２Ｈ）、６．７−６．７５　（（Ｌ、　　Ｉ　　Ｈ）
、７．２６−７．７　　（ｍ、　　６　Ｈ）。

例１３ アセトニトリル１．５ａ中の４−〔５−フルオ０−３−
（２−７”ロビニルオキシンフェニル〕−４−メトキシ
テトラヒドロピラン０．２６　ｇの溶ｆＬ全３−ヨード
ピリジン０．２１　、ｌ？と、ビス（トリフェニルホス
フィ／）−パラジウムクａリド０．０１　ＩＩと、トリ
、：Ｃｆ　／ｌ／　７ミ７Ｑ、１５ｎｒｌと、ヨウ化鋼
（１）　０．０１．９と、アセトニトリル１．５ａとの
混合物に添加し、この混合物を攪拌し、４時間に６０℃
に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチ
ルと水とに分配した。

有＋ｉＡ相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｉ）し、蒸発
させた。残分７＆：浴雌剤としてヘキサンと酢酸エチル
との３　：　１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして４−〔５−フルオロ
−３−（３−（３−ピリジル）７’ｅ１７’−２−イニ
ルオキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロビラ
ン０．２５１１Ｃ７４％）が得られた。融点８２−８３
℃。

出発物質として用いた４−（５−フルオロ−３−（２−
７’ロビニルオギシ）フェニル］−４−メトキシテトラ
ヒドａビランは次のように得られた。

４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロビラン５．６４．９と、Ａ化グロ
パイル（トルエン中８　Ｑ　％　ｗ／ｖ）４．４６　Ｊ
ｌｊと、炭酸カリウム５．５２　＆とアセトン１５０ｍ
１との混合物を１６時間加熱還流させた。

混仕物ｔ−濾通し、蒸発させた。残分を酢酸エチルと水
とに分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥（ＨｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発石せた。

残分を、浴離剤として酢酸エチルとへ牛サンとの２　：
　１　ｖ／ｖ混合物で溶端するカラムクロマトグラフィ
ーによりａｆｆｉした。こうして必要な出発物質５．７
７　Ｎ　（９１優）が得られた。融点７１−７２℃。

例１４ 例１３に記載した方法を繰り返すが３−＝ｉミードピリ
ジの代わりに６−クロロ−２−ヨードピリジンを用い九
。ζうして４−Ｃ３−（３−（３−りｏｏピリド−２−
イル）プロプ−２−イニルオキシ）−５−フルオロフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロビランが収率５９優
で得られた。融点８０−８２’Ｏ。

出発物質として用いた６−クロロ−２−ヨードピリジン
は次のよりに得られた。

２．３−ジクロロピリジン０．７４．９および、ケトン
２０ｍと水１ａとの混合物中の飽和ヨウ化ナトリウム水
溶液との混仕物ｔ−広熱還流させ、飽和ヨク化水素７Ｆ
、＃液（５５俤ｖｒ／ｖ）Ｃ１，５Ｊ！ｊを元加した。

この混合物に１６時間加熱還流させ、周囲帽ＬＣ冷却し
、濾過し、蒸発させた。残分を水１０ＫｇＫ溶かし、溶
液に水酸化ナトリウムのベレットを添加することにより
ｐＨ１１に塩ｉ注にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽
出した。

有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ
ると、必要な出発材料が油状物ＣＪ、６６１（５５優ン
として得られた。これはさらに精良せずに使用した。

例１５ 例１３に記載した方法を繰り返すが、３−ヨードピリジ
ンの代わりに１−ヨードイソキノリン（Ｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　Ｊａｐ−＋　１９８　Ｌ　３
０！１７１１）を使用した。こうして４−［５−フルオ
ｅｌ−３−（５−（１−インキノリルノグロ１−２−イ
ニルオキシ）フェニル）−４−メトキシテトラヒドロ７
ランが収率６７係で油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ３．δ値）　１．８−２．
１（ｍ、４Ｈ）、２−９Ｃｓ、５Ｈ）、３．７−３．９
（ｍ、４Ｈ）、５．１　（ｓ、　２Ｈ）、６．７−７．
９（ｍ、７Ｈ）、８−２５　（（Ｌ、　Ｉ　Ｈ）、８．
５　（ｄ。

ＩＨ）。

例１６ 例１１に記載した方法を用いて、４−４３−（１，２−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イル
メトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−
ヒドロキシテトラヒドロピランをヨク化メチルと反応さ
せると４−〔３（１，２−ジヒドｏ−１−メチルー２−
オキソキノリン−６−イルメトキシ）−５−トリフルオ
ロメチルフェニル〕−４−メトキシテトラヒドロピラン
が収率９５憾で得られた。

融点１０６℃。

ＦＩ１１７ 例１に記載した方法を用いて、６−プロモメチルー１，
２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンを（２Ｒ
８，４Ｒ８）−４−（３−アミノ−５−ヒドロキンフェ
ニル）−４−メト中シー２−メチルテトラヒドロビラン
と反応させると（２Ｒ８，４Ｒ８）−４−Ｃ３−（１２
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
ルメチル７ミノ）−５−とドロキフシ−ニルツー４−メ
ト午シー２−メチルテトラヒドロビランが収率４６％で
油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ｃｖ３ｓｏｃｖ、、　１１　ｆ＆　
）　１．Ｑ　５　（ｄ。

５Ｈ）、１．１−２．４（ｍ、４Ｈ）、２．８　（ｓ、
　３Ｈ）、３−０−３．５　（ｍ、　２　Ｈ）、３．６
５（ａ、３Ｈ）、３−６　−　３−９　　（ｍ、　Ｉ　
　Ｈ）　　、　　’１．３　５　　（（１，２Ｈ）　　
、５．９５−６．５　（ｍｅ　３Ｈ）、６．６５　（ｄ
、　Ｉ　Ｈ）、７．４−７．７５　（ｍ、　３　Ｈ）、
７．９　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、８．９　　（ｍ、Ｉ　　Ｈ
）。

出発物質として用いた（２１Ｓ　、４Ｒ８）−″４−（
３−アミノ−５−ヒドロキシフェニル少−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロビランは次のように得られた
。

（２Ｒ８，４Ｒ８）−４−（３−ベンジルオキシ−５−
ニトロフェニル）−４−メ）−？シー２−メチルテトラ
ヒドロビラン１．ｌｉ’と木炭上の５１パラジウム触媒
０．１１と、エタノール１０ｄとメチレンクロリド１０
１１１との混合物を水素１気圧で２時間攪拌した。この
混合物を濾過弘濾液ｔ−蒸発させた。残分を溶離剤とし
てトルエンと酢酸エチルとの１：１マ／Ｖ混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーによ夕精親した。こうして
必要な出発物質肌６７．９（９９優ンが油状物として得
られた。

ＮＭＲスペクトル（ｃｐｃｚコ、δ値）　１．２　（ｄ
、　３Ｈ）、１−４−２−５　（ｍ−４Ｈ）、２−９５
　ＣＢ−５Ｍ）、３．２５−４．１　５　　（ｍ、６Ｈ
）、　６−０−６．５　　（ｍ。

３Ｈ）。

例１８ 例１に記載した方法を用いて、６−プロモメチルー１．
２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンを（３ｎ
ｓ、４ｓＲ）−３−ヒドロ争シー４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−４−メトキシテトラヒドロビランと反応さ
せると（３Ｒ８，４ＳＲ）−４−Ｃ３−（１，２−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オ苧ソキノリンー６−イルメト
キシ〕フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシテト
ラヒドロビランが収率８４チで得られた。融点６２−６
６°Ｃ。

ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤＣｊ３．δ１直）１．８５（
ｍ。

ＩＨ，ｌ、２．５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．９６　（ｓ
、　３Ｈ）、３．５８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．７２（
５，３Ｈ）、３−７２−４．２５　（ｍ、　４　Ｈ）、
５．１３　（ｓ、　２Ｈ）、６．６６−７．７２　（ｍ
、　９　Ｈ）。

出発物質として用いた（３ＲＩ３，４ＳＲ）−３−ヒド
ロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキ
シテトラヒドロビランは次のように得られた。

４−ヒドロ中シー４−（３−ベンジルオキシフェニルコ
テトラヒドロピラン１２．５．９と分子篩（５Ｘ）　８
ａｇとトルエン９０７Ｍとの混合物を９時間で８０’０
Ｋ２１１１１熱した。この混合物ｔ−濾過し、残分を連
続してトルエンとア七トンとで洗浄した。濾液と洗浄液
と金合せ、蒸発させた。

残分ｔ−溶離剤としてメチレンクロリドを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして２．３−
ジヒドＣ２−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−６
Ｈ−ビラン１０．５．９　（８８係ンが油状物として得
られ九。

ｍ−クロロ過安息香酸２．４２　＃を、前段落で得られ
た生成物の−Ｎ　２．５９と、炭醒水嵩ナトリウム１．
１８ｊ１と、メチレンクロリド３０Ｍとの０℃に冷却し
てめる攪拌憑濁液に添加し、この混合物を０℃で１時間
攪拌し、次いで周囲温度で１５時間攪拌した。この混合
物を濾過し、残分をメチレンクロリドで洗浄し九。会せ
た濾液と洗浄液とを希水酸化ナトリウム水溶液および水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。

こうして得られたエポキシド２．３　、！ｉｌ　（９０
優）はさらに精製することなく使用した。

Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｓ、　　１９６８ｗ　　２４＊　　１
７５５に記載した方法を用いて、前段落で得られたエポ
キシドを水酸化ナトリウムと反応させた。こうして得ら
れた生成物ｔ−浴離剤としてメチレンクロリトトジエチ
ルエーテルとの４　：　１　ｖ／ｖ混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによ５［＋！した。こうして（３
Ｒ８，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−４−（３−ベ
ンジルオキシフェニルクーテトラヒドロビラン１．７８
＃、７３％が油状物として得られた。３−および４−ヒ
ドロキシ基はトランス関係にある。

こうして得られ九生成物１．７６．９と、イミダゾール
２Ｉと、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．２６　
、Ｆと、ジメチルホルムアミド６ｄとの混合物を周囲＠
度で１５時間攪拌した。このＡ　、ｔｂ物をジエチルエ
ーテルと水とに分配した。

有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ　、蒸発
させた。残分７ｋｆｆ！１１１ｍ剤としてメチレンクロ
リドとジエチルエーテルとの９＝１マＡ混会物を用いる
カラムクロマトグラフィーによフ槓裂した。

こうして（３Ｒ３，４８Ｒ）−４−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン１．９．？（７
８％）が得られた融点９０〜９２℃。

こうして得られた生成ｖＪｆ：、例１の出発物質に関す
る部分に記載した方法を用いてメチル化した。こうして
（３１８，４ＳＲ）−４−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−
メトキシテトラヒドロビラン１．６９Ｊ（８９俤ンが油
状物として得られ九〇 テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリト（テトラヒ
ドロ７２７９１モル）　１６１７ｔ−こうして得られた
生成物と、テトラヒドロ７ラン３２ｆｆｉＪ？との混合
物に添加し、この混合物を周囲温度で１５時間攪拌した
。Ｏの混合物を蒸発させ、残分ｔジエチルエーテルと水
とに分配した。

有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させた。残分を
溶離剤としてメチレンクロリドとジエチルエーテルとの
９　：　１　ｖ／Ｖ混曾混合物いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして（３Ｒ８，４８Ｒ）−
４−メトキシテトラヒドロビラン１．０６．！９（８６
優）が得られた。融点８５−８６℃。

こうして得られた生成物と木炭上１０優のパラジウム触
媒０．１．９とエタノール２０Ｒｔとの混合物を周囲温
度で水素１気圧で１５時間攪拌した。この混合物’ｔｍ
２Ｍし、蒸発させると必要な出発物質肌７１（９２チ）
が得られた。融点１５９−１６０°Ｃ０ 例１９ 例１の出発物質の装造に関する部分に記載したメチル化
方法を用いて、（３Ｒ８，４ＳＲ）−４−Ｃ３−（１，
２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−
イルメトキシ）７二二／’］−３−ヒドロキシ−４−メ
トキシテトラヒドロビランｔ−１５−クラウン−５の代
わりにヨウ化メチルと反応させると（３Ｒ８，４ｓＲ）
−４−〔３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル）−３，４
−ジメトキシテトラヒドロビランが収率７８％で、ガラ
ス状物として得られた。

小出Ｘペクト／ｌ／　（ＣＤＣＪ３ｔδ値）１．８５（
ｍ。

１　Ｈ）、　２．５　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、２．９５　
（ｓ、　　６Ｈ）、３−０７　（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）、
　３．７２　（ａ、５Ｈ）、６．７２−３．９４　（ｍ
、　　４　Ｈ）、　５．１４（ｓ、２Ｈ）、６−６６−
７．５　　（ｍ、　　９　Ｈ）。

例２０ 例１に記載した方法を用いて、６−ブロモメチル−１，
２−ジヒドロ−１−メチルキノリン２−オンｔ″（２Ｂ
、４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メト
キク−２−メチルテトラヒドロビランと反応させると（
２８，４Ｒ）−４−（３−（１，２−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
ル］−４−メトキシー２−メチルテトラヒドロピランが
収率６９係で融点８８−９０℃で得られた。

出発物質として用いた（２Ｂ　、４Ｒ）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラ
ヒドロビランは次のように得られた。

グリニヤール試薬ｔｓ　３−ペンジルオキンゾロ七ベン
ゼン４．２　＃　トマクネシウム０．４．９　ト、テト
ラヒドロ７ラン１０Ｍとの混合物ｔ−３０分間加熱還流
させて装造した。この混合物上はぼ４０”Ｃに冷却し、
テトラヒドロ７ラン７　＋＋＋Ｊ中ノ（２Ｓ）−２−メ
チルテトラヒドロビラン−４−オン１．５５　ｌ１０ｍ
液を篩別した。この混合物を攪拌し、６時間に４０℃に
温めた。この混合物を酢酸エチルと冷却した希塩酸とに
分配した有機相ｔ−飽和塩化ナトリウム水浴液で洗浄し
、乾＊　（Ｍｇ８０４Ｊし、蒸発させた。残分ｔ−溶離
剤とシテトルエンと酢酸エチルとの１０：６マ／Ｖ混金
物を用＾るカラムクロマトグラフィーによりＭ製した。

こうして、ジアステレオ異性体温置物として（２８，４
Ｒ）−および（２８，４Ｂ、ｌ−４−（３−ベンジルオ
中ジフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン３．７１．９（９２％）が油状物として得ら
れ九。

これを部分的に分離し、極性の少ないジアステレオ１４
注体に富んたクラクション２．６５．９２１）！得られ
た。

水素化ナトリウム（鉱油中５５　優ｗ／ｗ分散ｇ、）０
．３９　、＠　ｔ−、ジメチルホルムアミド１６ｄ中の
前段落で得られたフラクション２．３３．９−５°Ｃに
冷却しである溶液に蚕Ｍし、この混合物をこの温度で１
時間攪拌した。ヨウ化メチル０．６１ｇｔＪ’６添加し
、この混合物【２時間攪拌し、周囲温度に温めた。この
混合物を酢酸エチルと氷冷水とに分配した。有機相を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、蒸発し九。

残分をＩＷＩＩＩｌｉ剤としてトルエンと酢酸エチルと
の２０　：　１　ｖ／ｖ混会混合用いるカラムクロマト
グラフイーによシ楕製した。こうして（２８・４Ｒ）−
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロビラン１．９９．９（８２１）
が油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３．δ筐）　１．２　（ｃ
ｌ、　３Ｈ）、１．５−１．６５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、
１．９−２．０５　（ｍ。

３Ｈ）、２−９６（ａ、５Ｈ）、３．８−４．０　（ｍ
。

５Ｈ）、５．１　（ｓ、　２Ｈ）、６．８５−７．０５
（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．５　（ｍ、　６　Ｈ）。

こうして得られた生成物１．６２．９と木炭上１０チの
パラジウム触媒０．２８．９と、イングロパノール５０
Ｍとの混ｅｗｔ−＊巣１気圧で５時間攪拌した。この混
合物を１過し、濾液金蒸発させた。こうして必要な出発
物質が定量の収率で油状物として得られた。

出発物質として用いた（２Ｂ）−２−メチルテトラヒド
ロビラン−４−オンは次のように得られた。

ナトリウムビス−（２−メトキクエトキシンフルミニク
ムヒドリ）”（）ルエｙ中３．４　％ル）２００１！Ｊ
ｅ３０分間にわたり、−１５℃に冷却しであるテトラヒ
ドロフラン１１００ｄ中の（＝）−力（２Ｂ、３Ｓ、４
Ｓ）−２，３−エポキシペクト−６−エン−４−オール
２９ｇ（：ｆ−Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ−１１９８３＊　　
４８　ｒ　　５０９３　を化合物番号（−）　１４　）
の溶液に陶工し、この混合物を１６時間攪拌し、周囲！
度に温めた。この混合物を水浴中で冷却し、希＊酸（１
０％ｗ／ｖ　）　１３５　Ｑｍｌｔ−ゆりく夕と添加し
た。塩化ナトリウムを添加して２相を形成させた。有機
相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合せた有機
相を飽和塩化ナトリウム水＃液で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。残分を溶離剤としてへ中サンと酢酸エチルとの
２　：　３　ｖ／ｖ混会混合用ｉるカラムクロマトグラ
フィーにより精良した。こうして（２８，４８ン−ヘプ
ト−６−エン−２，４−ジオール２０．９（６７優）が
油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５ｍ　’　ＷＬ）　１．２
３　（ｄ−５Ｈ）％　　１．６３　（ｔ、　２Ｈ）％　
　２．１８−２．４（ｍ、４Ｈ）、５−９５　　４−４
−３８（２Ｈ）％５．０８−５．２５　（ｍ、　　２　
Ｈ）、５．７０−５．９６（ｍ、ＩＨ）。

メタノール８７５Ｍ中のこうして得られた生成物の一部
５．６ｇの溶液ｔ−−２０℃に冷却し、オゾン含有＠累
（約５％オゾン）流をこの溶液中に１３０分間通過させ
た。酸素ガス、次いでアルゴンｔ−溶液中に通過式せ過
剰なオゾンｔ−除却した。ジメチルスルフィド２０１１
１ｊｔ−添加し、この混合物全周囲温度に温め九。この
混合物を蒸発させ残分ｔ−溶離剤として酢酸エチルを用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製し次。

こりしてジアステレオ異性体の混合物として（２８，４
Ｒ，（５Ｒ）−および（２Ｂ、４Ｒ。

６８γ−４，６−ジヒド日キシー２−メチルテトラヒド
ロピラン３．７．９　（６７係）が油状物として得られ
た。

前記工程を繰り返した後に、エタノール中の塩化水素の
飽和溶液９０滴を、水浴で冷却しであるエタノール９０
４中の前段落で得られた生成物１９１）溶液に添加し、
この混合物を５℃で１６時間貯蔵した。この混合物を蒸
発させるとジアステレオ異性体の混合物として（２Ｓ。

、ｌｔＲ，６Ｒ）−および（２８，４Ｒ，６Ｂ）−６−
ニトキシー４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロビ
ランが定量の収率で、油状物として得られた。これはさ
らに精良せずに使用した０ジメチルホルム７ミド４５ｄ
中のこうして得られた生成物の溶液を０℃に冷却し、次
いで順誉にイミダゾール２０．４　ｇと分子篩（４Ａ）
５Ｉと１０加し九。トリエチルシリルクロリド２４．５
１Ｌｌを滴加し、この混合物１−ａ℃で２時間攪拌した
。この混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル抽出物を取った
。有機相を乾燥（Ｍｇ８０．）し、蒸発させた。残分を
エーテル３００ｊ１７に溶かし、この溶液を冷水で洗浄
した。有機相ｔ−分離し、乾燥（Ｍｇ８ｏ４）し、蒸発
させると、ジアステレオ異性体の混合物として（２Ｂ、
４Ｒ０６Ｒ）−および（２Ｂ、４Ｒ，１５８）−６−二
トキ７−２−メチル−４−）　リエチルシリルオキシテ
トラヒドロビラン３６．９（９１優）が得られた。

これはδらに精製せずに使用した。

トリエチルシラン１５．；’ｌとトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネー）　２９．１．９　トｔ−順
番に、５°Ｃに冷却しであるメチレンクロリド３００ｄ
中の前段落で得られた生成物の溶液に添加し、５℃で３
０分間攪拌した。この混合物を氷冷水５０−に注ぎ込み
、生じた混合物を５分間攪拌した。この混合物に炭酸水
素ナトリウムを少しづつ添加することにより中和した。

有機相を分離し、水相′ｆ：＠化ナトシナトリウムし、
酢酸エチルで抽出した。有機相を合せて、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４，）　Ｌ％蒸発させた。残分をｌＷ鳩剤としてヘキ
サンと酢酸エチルとの４　：　ｊ　ｖ／ｖ混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。こりして
（２Ｂ　、４Ｂ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラ
ヒドロビラン６．２Ｉ（４１チ〕が得られた。

ＮＭＲスヘ／　）　ｋ　（ＣＤＣｊ３−　ａ　［）　１
−１５　１−１−２５（４Ｈ）、１−４−１−６　（ｍ
−１）り、１．８−２．０　（ｍ、　２　Ｈ）、３．３
−３．５　（ｍ、　２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、ＩＨ
）、４．０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。

ジョーンズ試薬（Ｊ−ｃｈｅｍ−８ｏｃ、　＃　１９５
１？２４０７；硫酸中の三酸化クロムの８モル溶液〕１
３．３ｊＥｊｔ−％　５°０に冷却してろるアセトン２
５０ｄ中の前段落の生成物の溶液に滴加した。イン１０
パノール約２０ｆｆ４ｔ−添加して過剰な酸化剤を分解
し、この混合物上周囲温度で３０分間攪拌した。この混
合物′Ｉｋｆ１１過し、濾液ｔ−蒸発した。

残分金ジエチルエーテル１０Ｊｌｊに溶かし、このｆｆ
Ｉ液１ｉシリカゲル６０ＨシリカＫｉｅｓｅ１ｇｅｌ　
６ＱＨｓｉｌｉｏａで濾過し、蒸発させた。こうして（
２ｓ）−２−メチルテトラヒドロビラン−４−オン４．
８５．９　（８１チンが油状物として得られた。

顯スペクトル（ＣＤＣＪ３．　ＩＨ値）　１．３　（ｃ
ｌ、　５Ｈ）、２−２−２−７　（ｍ、　４Ｈ）、５−
６−３−８　（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．３　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ）。

例２１ 例１に記載した方法を用＾て、６−プロモメチルー１．
２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンをＣ２Ｅ
３．４Ｒ）−４−Ｃ５−フルオロ−３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロビラン
と反応式せると（２Ｓ、４Ｒ）−４−［５−フルオロ−
３−（１，２−ジヒドｃ２−１−メチルー２−オキンキ
ノリン−６−イルメトキシ）フェニルクー４−メト午シ
ー２−メチルテトラヒドロビランが収率６６優で得られ
た。融点９１−９３℃。

出発物質として用いた（２Ｂ、４Ｒ）−４−（５−フル
オロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メトキ・シー２
−メチルテトラヒドロビランは次のようにして得られた
。

例２０の出発物質の製造に関するＳ分に記載された方法
を繰夕返すが、３−ベンジルオキシブロモベンゼンの代
わｐに３−ベンジルオキシ−１−ブロモー５−フルオロ
ベンゼンを用ｔｎた。

こうしてジアステレオ異性体の混合物として、ｊ＠誉に
（２Ｂ、ＪＲ）−および（２Ｂ　、４８ン−４−（３−
ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチルテトラヒドロビランが収率８７優で油
状物として、次に（２８，４Ｒ）−４−（５−ベンジル
オキシ−５−フルオロフェニル）−４−メト中シー２−
メチルテトラヒドロビランが収率５８チで油状物として
得られ、 ＮＭＲスヘク）　ル（ＣＤＣｊ５．δ値）　１．２　（
ｄ、　３Ｈ）、１．５−１．６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１
．８−２．０　（ｍ、　３Ｈ）、３．０Ｃ！、３Ｈ）、
５−８−４．０　（ｍ、　３　Ｈ）、５．０５（ｓ、２
Ｈ）、６．６−６．８（ｍ、３Ｈ）、７−３−７−５　
（ｍ、５　Ｈ）　ｚおよび必要な出発物質が定量の収率
で、油状物として得られた。キシルシフトｊｔ［（−）
−１−（９−アントラニル）−２，２，２−）リフルオ
ロエタノールｔ−添加した後に得られ九顯スペクトルデ
ータは、この生ｇｔｆＩｌ！が９８．６優の光学純度で
るることを示した。

例２２ 例１に記載した方法を用いて、６−プロモメチルー１．
２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンｔ−４−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルクー４−メト
キシテトラヒドロビランと反応させ、４−（４−（１，
２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−
イルメトキシ）−５−メトキシフェニル）−４−メトキ
シテトラヒドロビランが収率４９優で得られた。融点１
７２−１７３℃（酢酸エチルから再結晶ン。

出発物質として用いた４−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−４−メトキシテトラヒドロぎランは次
のように得られた。

例１に記載した方法合剤いて、２−ブロモメチルナフタ
レンを４−ブロモー２−メトキシフェノールと反応させ
ると３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）
ブロモベンゼンが収率６２チで得られた。融点１０８℃
。

例２の表ＩＯ後の注００第２の段落に記載した方法を用
いて前段落で得られた生成物をテトラヒドロビラン−４
−オンと反応させると４−ヒドロキシ−４−（３−メト
キシ−４−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニルコテ
トラヒドロピランが収率４４憾で得られた。融点１５〇
−１５１℃（酢酸エチルから再結晶）。

例６の表■の後の注８の最後から２番目の段落に記載し
た方法を用りて、前段落で得られた生成物をヨウ化メチ
ルと反応させて、４−メトキシ−４−〔３−メトキシ−
４−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル〕テトラヒ
ドロビランが収率５２％で得られた。融点１２９°Ｃ（
酢酸エチルから再結晶）。

こうして得られた生成物０．２４１．９と木炭上１０俤
のパラジウム触媒０．０２１１とエタノール２５ゴとの
混曾吻を水素１気圧で９０分間攪拌し九。この混合物ｔ
−濾通して、濾液を蒸発させ九。！！４分ｔ−溶雌溶離
してヘキサンと酢酸エチルとの増大する僅性混合物を用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て必要な出発物質０．１４２．＠（９４Ｌｓ）が得られ
ｆｔ−ｏ融点９２−９３℃。

例２３ 次に式■の化合物またはその調剤学的に認容の塩（以下
化合物Ｘ）を含有する、ヒトの治療および予防のために
用いる代表的な調剤学的投与形を示す。

化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ラクト
ースＰｈ、Ｅｕｒ・６１１１・壷ＩＩｅ＃−クロス力ル
メローセナトリウム・・・・・コーンスターチペースト
・ｍａｍｍａ＠ａ・・（５チｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム・・・■ １８２．７５ １２．０ ２．２５ ３．０ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ラクト
ースＰｈ、Ｉｃｕｒ：１−ＩＩ・・―・・・・クロスカ
ルメローセナトリウム・・・・拳コーンスターチ−・・
１１＃１１・１１・畳ポリビニルピロリドン・・・・・
・・・・・・（５優η〜ペーストノ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・２２３．７
５ ６．０ １５．０ ２．２５ ３．０ 錠剤■ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ラクト
ースＰｈ、Ａｕｒ・・・・・・・・・・・・クロス力ル
メローセナトリウム・・・・・コーンスターチペースト
・◆−０，１１０，。

（５＊　ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム・・・・１日・ダ／錠剤 １．０ ９３．２５ ４．０ ０．７５ １．０ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１０
ダラクトースＰｈｊｌ：ｕｒ・・・・・・・・・・・・
４８８．５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・
１．５ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・１Ｍ７
に酸化ナトリウム溶液・・・・・・・・０．１　Ｍ塩酸 （ｐＨ７，６に調節） ポリエチレングリコール４００・・・・・注射用水１０
０ｃｓ’！で ５．０％ｗ／ｖ １５．０チ　ｖ／ｖ ４．５係　ｗ／ｖ 注射剤ＩＩ　　　　　　　　　　　Ｃ１０ｍ９／ｍｌ）
化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１．
０係ｗ／ｖすｙ酸ナトリウムＢＰ・・・・・・・・・・
・　５−６４　ｗ／ｖＯ０１Ｍ水酸化ナトリウム溶液・
・・・・・　１５−０％　ｖ／ｖ注射用水１００％まで 注射剤１１１１　　　　　　　（１０９／ＩＬＩ！。

化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・リン酸
ナトリウムＢＰ・・・・・・・・・・・クエン酸　・・
―・・・・・・・・・・・・・・・・ポリエチレングリ
コール４００・・・・・注射用水１００係１で −６にｌ１ｋｌｌｌ） ０．１係　ｗ／ｖ ２．２６優ｗ／ｖ Ｏ０６８０６８係１ ６．５％　ｗ／ｖ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ソルビ
タントリオレエートａｍａｍａａ＊＋トリクロロフルオ
ロメタン・・・・・・・・ジクロロフルオロメタン・・
・・・−・１０．０ １６．５ ９１０．０ Ａ９０．０ エアゾールＩ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ソルビ
タンセスオレエートトｅ・自・ トリクロロフルオロメタン拳・−１・Ｏジクｏａジフル
オロメタンｓｓｅ＊＊ｓａｅジクロロテトラフルオｃ１
；タン・・・・・ノＶ／ノｎ１ Ｃ０２ ０，２７ ７０，０ ２８０、０ １０９４，０ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ンルビ
タントリオレエート命畳・泰−・−−トリクロロフルオ
ロメタン・・−・・・−ジクロロジフルオロメタン−１
■・・・ジクロロテトラフルオロエタン・・−争・２．
５ ３．３８ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ 化什物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ダイズ
レシチン１φ・・ｅ−・−・・・ａｍトリクロロフルオ
Ｐメタン・・・−・・・ジクロロジフルオロメタン・・
−・［１−ツクＣｘ０テトラフルオロエタン・・・・・
２．５ ２．７ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ 前記調製剤は調剤学的方法にお−て公知の常法により得
ることができる。錠剤（ａ）　−（０）は、たトエハセ
ルロースアセテート７タレートの被覆を施すように、常
法により腸溶性に被覆することができる。エアゾール調
剤Ｑｌ）　−（１ｍ）は標準エアゾール計量デイスペン
サーと共に使用することができ、懸濁剤のソルビタント
リオレエートおよびダイズレシチンを他の懸濁剤、たと
えはソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレ
エート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエ
ート筐たはオレイン酸と代えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｑは１または２個の窒素原子を含有する６員環の単環式
   または１０員環の二環式の複素環式原子団であり、該原
   子団はハロゲンノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
   シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
   アルコキシ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜
   ４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキルア
   ミノ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−（
   １〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（
   １〜４Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ア
   ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−（２〜４Ｃ）ア
   ルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）
   アルコキシ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（
   ２〜４Ｃ）アルコキシおよびフエニル−（１〜４Ｃ）ア
   ルキルから選択されれる１，２または３個の置換基を有
   していてもよく、かつ前記フェニル−（１〜４Ｃ）アル
   キル置換基中のフェニル基はハロゲンノ、（１〜４Ｃ）
   アルキルおよび、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され
   れる置換基を有していてもよく、Ａは（１〜６Ｃ）アル
   キレン、（３〜６Ｃ）アルケニレン、（３〜６Ｃ）アル
   キニレンまたはシクロ（３〜６Ｃ）アルキレンでありＸ
   はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミ
   ノであり、 Ａｒはフェニレンであり、該基はハロゲノ、ヒドロキシ
   、アミノ、ニトロ、シアノ、ウレイド、カルバモイル、
   （１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ
   、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ
   、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）ア
   ルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
   ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フルオロ−（１〜４
   Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ
   −［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
   −［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜４Ｃ
   ）アルカノイルアミノ、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキ
   シ、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ−
   （２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ
   −（２〜４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキ
   ル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜４Ｃ
   ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルコキシから
   選択される１または２個以上の置換基を有していてもよ
   く、または Ａｒは３個までの窒素原子を含有する６員環の複素環式
   原子団であり、該原子団はハロゲノ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル。（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４
   Ｃ）アルキル］アミノから選択されれる１または２個の
   置換基を有していてもよく、 Ｒ＾１は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ
   ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、シアノ−（１
   〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルである
   か、またはＲ＾１はベンゾイルであり、該基はハロゲノ
   、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシ
   から選択される置換基を有していてもよく、かつ Ｒ＾２とＲ＾３は一緒に式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３
   −の基を形成し、該基はＡ＾２およびＡ＾３が結合した
   炭素原子と一緒に４〜７個の環原子を有する環を形成し
   、上記式中Ａ＾２およびＡ＾３は同じかまたは異なって
   いてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ）アルキレンでありか
   つＸ＾２はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルま
   たはイミノであり、かつ該環はヒドロキシ、（１〜４Ｃ
   ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ア
   ルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルおよび
   （１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択される、同じ
   かまたは異なっていてもよい１または２個の置換基を有
   していてもよくまたは該環は（１〜４Ｃ）アルキレンジ
   オキシ置換基を有していてもよい］で示される複素環式
   化合物またはその製薬学的に認容される塩。 ２、式 I 中、 Ｑがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、
   イソキノリル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであ
   り、該基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メ
   チル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２−フ
   ルオロエチル、２−ジメチルアミノエチルおよびベンジ
   ルから選択される１，２または３個の置換基を有してい
   てもよく、 Ａがメチレン、１−プロペニレンまたは１−プロピニレ
   ンであり、 Ｘがオキシまたはイミノであり、 Ａｒが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンで
   あり、該基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、
   ニトロ、ウレイド、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ
   、トリフルオロメチル、アセトアミドおよびシアノメト
   キシから選択される１または２個の置換基を有していて
   もよく、または Ａｒが３，５−ピリジレンまたは３，５−ピリダジニレ
   ンであり、 Ｒ＾１がメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニル
   であり、かつ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒に式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３
   −の基を形成し、該基はＡ＾２およびＡ＾３が結合した
   炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する環を形成し
   、上記式中Ａ＾２およびＡ＾３は同じかまたは異なって
   いてもよく、それぞれメチレン、エチレンまたはトリメ
   チレンでありかつＸ＾２はオキシであり、かつ該環はヒ
   ドロキシ、メチル、エチルおよびメトキシから選択され
   る１または２個の置換基を有していてもよい、請求項１
   記載の複素環式化合物またはその製薬学的に認容される
   塩。 ３、式 I 中、 Ｑが２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、
   ２−ピリミジニルまたは２−ピラジニルであり、該基は
   クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシおよび
   トリフルオロメチルから選択される１個の置換基を有し
   ていてもよく、またはＱが２−キノリル、３−キノリル
   、６−キノリル、７−キノリル、３−イソキノリル、６
   −イソキノリル、７−イソキノリル、３−シンノリル、
   ２−キナゾリニル、６−キナゾリニル、２−キノキサリ
   ニル、６−キノキサリニル、６−フタラジニル、１，７
   −ナフチレジン−３−イル、１，７−ナフチレジン−６
   −イル、１，８−ナフチレジン−３−イルまたは２，７
   −ナフチレジン−３−イルであり、該基はフルオロ、ク
   ロロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、メチル、メトキシ
   およびトリフルオロメチルから選択される１または２個
   の置換基を有していてもよく、 Ａがメチレン、エチレン、トリメチレン、１−プロペニ
   レン、２−メチルプロプ−１−エニレンまたは１−プロ
   ピニレンであり、 Ｘがオキシであり、 Ａｒが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンで
   あり、これらはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ
   、ニトロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスル
   フィニル、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチル
   アミノ、トリフルオロメチル、アセトアミド、シアノメ
   トキシおよびカルバモイルメトキシから選択される１個
   の置換基を有していてもよく、またはＡｒが２，４−，
   ２，５−，３，５−または２，６−ピリジレンまたは４
   ，６−ピリミジニレンであり、該基はクロロ、メチルお
   よびメトキシから選択される１個の置換基を有していて
   もよく、 Ｒ＾１がメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニル
   であり、かつ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒に式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３
   −の基を形成し、該基はＡ＾２およびＡ＾３が結合した
   炭素原子と一緒に４〜７個の環原子を有する環を形成し
   、上記式中Ａ＾２およびＡ＾３は同じかまたは異なって
   いてもよく、それぞれメチレン、エチレン、トリメチレ
   ンまたはテトラメチレンでありかつＸ＾２はオキシ、チ
   オ、スルフィニルまたはスルホニルであり、かつ該環は
   ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ
   、メチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびメチレ
   ンジオキシから選択される１個の置換基を有していても
   よい、請求項１記載の複素環式化合物またはその製薬学
   的に認容される塩。 ４、式 I 中、 Ｑが３−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−
   キノリル、３−イソキノリル、２−キナゾリニル、６−
   キナゾリニルまたは６−キノキサリニルであり、該基は
   フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、２−
   フルオロエチル、２−ジメチルアミノエチルおよびベン
   ジルから選択される１，２または３個の置換基を有して
   いてもよく、 Ａがメチレンであり、 Ｘがオキシまたはイミノであり、 Ａｒが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンで
   あり、該基はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド
   、メトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノメトキシ
   から選択される１または２個の置換基を有していてもよ
   く、またはＡｒが３，５−ピリジレンであり、 Ｒ＾１がメチル、エチルまたはアリルであり、かつ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒に式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３
   −の基を形成し、該基はＡ＾２およびＡ＾３が結合した
   炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を形
   成し、上記式中Ａ＾２はエチレンであり、Ａ＾３はメチ
   レン又はエチレンでありかつＸ＾２はオキシであり、か
   つ該環はヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択さ
   れる１または２個の置換基を有していてもよい、請求項
   １記載の複素環式化合物またはその製薬学的に認容され
   る塩。 ５、式 I 中、 Ｑが６−キノリル、３−イソキノリル、２−キナゾリニ
   ル、６−キナゾリニル、６−キノキサリニル、１，２−
   ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１，２−ジ
   ヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル、１，２−ジヒ
   ドロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは１，２−ジ
   ヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり、該基は
   フルオロ、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−
   ジメチルアミノエチルおよびベンジルから選択される１
   または２個の置換基を有していてもよく、Ａがメチレン
   であり、 Ｘがオキシであり、 Ａｒが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンで
   あり、該基はフルオロ、アミノ、ウレイド、メトキシお
   よびトリフルオロメチルから選択される１または２個の
   置換基を有していてもよく、 Ｒ＾１がメチル、エチルまたはアリルであり、かつ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒に式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３
   −の基を形成し、該基はＡ＾２およびＡ＾３が結合した
   炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を形
   成し、上記式中Ａ＾２はエチレンであり、Ａ＾３はメチ
   レン又はエチレンでありかつＸ＾２はオキシであり、か
   つ該環はヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択さ
   れる１または２個の置換基を有していてもよい、請求項
   １記載の複素環式化合物またはその製薬学的に認容され
   る塩。 ６、式 I 中、 Ｑが１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル
   または１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イ
   ルであり、該基はメチル、エチル、２−フルオロエチル
   およびベンジルから選択されるｌ−置換基を有しており
   、 Ａがメチレンであり、 Ｘがオキシであり、 Ａｒが１，３−フェニレンであり、該基はフルオロ、ア
   ミノおよびトリフルオロメチルから選択される１または
   ２個の置換基を有していてもよく、 Ｒ＾１がメチル、エチルまたはアリルであり、かつ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒に式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３
   −の基を形成し、該基はＡ＾２およびＡ＾３が結合した
   炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を形
   成し、上記式中Ａ＾２はエチレンであり、Ａ＾３はメチ
   レン又はエチレンでありかつＸ＾２はオキシであり、か
   つ該環はＸ＾２に対してアルファ位にメチル基を有して
   いてもよい、請求項１記載の複素環式化合物またはその
   製薬学的に認容される塩。 ７、４−メトキシ−４−［３−（３−（２−ピリジル）
   プロピ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］テトラ
   ヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（３−（２−ピリジル）プロ
   ピ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］−４−メト
   キシテトラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（キノキサリン−６−イルメ
   トキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
   、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−［５−フルオロ−３−（キノ
   キサリン−６−イルメトキシ）フエニル］−４−メトキ
   シ−２−メチルテトラヒドロピラン、 ４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
   ソキノリン−３−イルメトキシ）フエニル］−４−メト
   キシテトラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（６−キノリルメトキシ）フ
   ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
   ソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−４−メト
   キシテトラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−メ
   チル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
   ル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−アリルオキシ−４−［５−フルオロ−３−（１，２
   −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
   ルメトキシ）フェニル］テトラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−（
   ２−フルオロエチル）−２−オキソキノリン−６−イル
   メトキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラ
   ン、 ４−［２，５−ジフルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−
   １−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）
   フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
   ソキノリン−６−イルメトキシ）−５−トリフルオロメ
   チルフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−アリルオキシ−４−［３−（１，２−ジヒドロ−１
   −メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）−
   ５−トリフルオロメチルフェニル］テトラヒドロピラン
   、 （２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［５−フルオロ−３−（１，
   ２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−
   イルメトキシ）フエニル１−メトキシ−２−メチルテト
   ラヒドロピラン、 （２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［５−フルオロ−３−（１，
   ２−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソキノリン−６−
   イルメトキシ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチル
   テトラヒドロピラン、 （２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［５−アミノ−３−（１，２
   −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
   ルメトキシ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテ
   トラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，２−ジヒドロ−１−
   メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェ
   ニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン
   、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１，２−
   ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イル
   メトキシ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテト
   ラヒドロピラン、および （２ＲＳ，４ＳＲ）−３−［５−フルオロ−３−（１，
   ２−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソキノリン−６−
   イルメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−２−メトキ
   シテトラヒドロピランからなる群から選択される請求項
   １記載の式 I の複素環式化合物。 ８、請求項１項記載の式 I の複素環式化合物またはそ
   の製薬学的に認容される塩を製造する方法において、式
   II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を適当な試薬の存在下に式Ｑ−Ａ−Ｚ 〔式中、Ｚは離脱可能な基を表す］で示される化合物と
   アルキル化し、但しこの場合Ｑ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   またはＲ＾３中にアミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒ
   ドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合には、任意
   のアミノ、イミノ、アルキルアミノまたはカルボキシ基
   は通常の保護基によって保護されておりかつ任意のヒド
   ロキシ基は通常の保護基によって保護されていてもよく
   または選択的に任意のヒドロキシ基は保護されている必
   要はない、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾
   ３中の任意の所望されない保護基を常法によって除去し
   、かつ式 I の化合物の製薬学的に認容される塩が所望
   であれば、該化合物を常法を使用して適当な酸または塩
   基と反応させることにより塩を製造することを特徴とす
   る複素環式化合物の製法。 ９、請求項１項記載の式 I の複素環式化合物またはそ
   の製薬学的に認容される塩を製造する方法において、式
   Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を適当な塩基の存在下に式Ｒ＾１−Ｚ ［式中、Ｒ＾１およびＺは前記に定義したものを表す］
   で示される化合物でアルキル化し、但しこの場合Ｑ、Ｘ
   、Ａｒ、Ｒ＾２またはＲ＾３中にアミノ、イミノ、アル
   キルアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する
   場合には、任意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒ
   ドロキシまたはカルボキシ基は通常の保護基によって保
   護されている、その後Ｑ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾２またはＲ＾
   ３中の任意の所望されない保護基を常法によって除去し
   、かつ式 I の化合物の製薬学的に認容される塩が所望
   であれば、該化合物を常法を使用して適当な酸または塩
   基と反応させることにより塩を製造することを特徴とす
   る複素環式化合物の製法。 １０、前記式 I 中、Ａが（３〜６Ｃ）アルキニレン基
   である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に認容
   される塩を製造する方法において、式： Ｑ−Ｚ ［式中、Ｑは前記に定義したものを表しかつＺはハロゲ
   ン原子である］で示される複素環式化合物を式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ａ＾１は（１〜４Ｃ）アルキレンであり、かつ
   Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記に定義し
   たものを表す］で示されるエチニル化合物と適当な有機
   金属触媒の存在下にカップリングさせ、かつ式 I の化
   合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、該化合
   物を常法を使用して適当な酸または塩基と反応させるこ
   とにより塩を製造することを特徴とする複素環式化合物
   の製法。 １１、前記式 I 中、Ａｒがアルキルスルフィニル又は
   アルキルスルホニル置換基を有し、Ｘがスルフィニル又
   はスルホニル基であり、またはＲ＾２とＲ＾３が一緒に
   アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを有す
   る式： −Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−の基を形成し、かつＸ＾２
   がスルフィニルまたはスルホニル基である、請求項１記
   載の化合物またはその製薬学的に認容される塩を製造す
   る方法において、前記式 I 中、Ａｒがアルキルチオ置
   換基を有するか、またはＲ＾２とＲ＾３が一緒に１また
   は２個のアルキルチオ基を有する式：−Ａ＾２−Ｘ＾２
   −Ａ＾３−の基を形成し、かつＸ＾２がチオ基である化
   合物を酸化し、かつ式 I の化合物の製薬学的に認容さ
   れる塩が所望であれば、該化合物を常法を使用して適当
   な酸または塩基と反応させることにより塩を製造するこ
   とを特徴とする複素環式化合物の製法。 １２、前記式 I 中、Ａｒがアルカノイルアミノ置換基
   を有する、請求項１項記載の化合物またはその製薬学的
   に認容される塩を製造する方法において、前記式 I 中
   、Ａｒがアミノ置換基を有する化合物をアシル化し、か
   つ式 I の化合物の製薬学的に認容される塩が所望であ
   れば、該化合物を常法を使用して適当な酸または塩基と
   反応させることにより塩を製造することを特徴とする複
   素環式化合物の製法。 １３、前記式 I 中、Ｒ＾１が、前記に定義した置換基
   を有していてもよいアルカノイルまたはベンゾイルであ
   る、請求項１項記載の化合物またはその製薬学的に認容
   される塩を製造する方法において、前記式 I 中、Ｒ＾
   １が水素原子である化合物をアシル化し、かつ式 I の
   化合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、該化
   合物を常法を使用して適当な酸または塩基と反応させる
   ことにより塩を製造することを特徴とする複素環式化合
   物の製法。 １４、前記式 I 中、Ａがアルケニレンであるか、また
   はＲ＾１がアルケニルである、請求項１記載の化合物ま
   たはその製薬学的に認容される塩を製造する方法におい
   て、前記式 I 中、Ａがアルキニレンであるか、または
   Ｒ＾１がアルキニルである相応する化合物を還元し、か
   つ式 I の化合物の製薬学的に認容される塩が所望であ
   れば、該化合物を常法を使用して適当な酸または塩基と
   反応させることにより塩を製造することを特徴とする複
   素環式化合物の製法。 １５、前記式 I 中、Ｑが利用可能な窒素原子上にアル
   キルまたは置換されたアルキル置換基を有するか、また
   はＡｒがアルコキシまたは置換されたアルコキシ置換基
   を有する、請求項１項記載の化合物またはその製薬学的
   に認容される塩を製造する方法において、前記式 I 中
   、Ｑが前記の利用可能な窒素原子上に水素原子を有する
   か、またはＡｒがヒドロキシ置換基を有する化合物をア
   ルキル化し、かつ式 I の化合物の製薬学的に認容され
   る塩が所望であれば、該化合物を常法を使用して適当な
   酸または塩基と反応させることにより塩を製造すること
   を特徴とする複素環式化合物の製法。 １６、式 I 中、ＱまたはＡｒがアミノ置換基を有する
   、請求項１項記載の化合物またはその製薬学的に認容さ
   れる塩を製造する方法において、前記式 I 中、Ｑまた
   はＡｒがニトロ置換基を有する化合物を還元し、かつ式
   I の化合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば
   、該化合物を常法を使用して適当な酸または塩基と反応
   させることにより塩を製造することを特徴とする複素環
   式化合物の製法。 １７、請求項１から７までのいずれか１項記載の式 I
   の複素環式化合物、またはその製薬学的に認容される塩
   と、製薬学的に認容される希釈剤または担持物質とから
   なることを特徴とする、ロイコトリエン媒介疾患および
   医学的症状の治療剤。