HU211231A9

HU211231A9 - Heterociklusos vegyületek

Info

Publication number: HU211231A9
Application number: HU95P/P00303P
Authority: HU
Inventors: Jean-Marc Marie Mauri Girodeau; Graham Charles Crawley; Philip Neil Edwards
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Pharma Sa
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1995-11-28

Description

A találmány új heterociklusos vegyületekre, az azokat tartalmazó új gyógyászati készítményekre, azok előállítási eljárásaira, valamint azok felhasználására vonatkozik.

A találmány szerinti új heterociklusos vegyületek az 5-lipoxigenáz enzim (a továbbiakban: 5-LO) funkcióit gátolják, ennek megfelelően e gyógyászatban elsősorban olyan gyulladásos és/vagy allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, amelyekben az arachidonsav 5-LO-katalizált oxidációjának közvetlen vagy közvetett termékei játszanak szerepet.

Ismert, hogy az 5-LO enzim katalizálja az arachidonsav oxidációját, így többlépcsős folyamatban élettanilag aktív leukotriének, például leukotrién B₄(LTB₄) és peptido-lipid leukotriének, így leukotrién C₄(LTC₄), leukotrién D₄ (LTD₄) és metabolitjaik termelődését segíti elő.

A leukotriének bioszintézisét és élettani tulajdonságait összefoglalóan ismerteti G. W. Taylor és S. R. Clarké a Trends in Pharmacological Sciences 7, 100103 (1986) közleményben. A leukotriének és metabolitjaik különféle gyulladásos és allergiás megbetegedések, köztük arthritises megbetegedések, asztma, allergiás nátha, atopiás bőrgyulladás, psoriasis, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és gyulladásos bélbetegségek kialakulásában játszanak szerepet. A leukotriének módosítják a lymphociták és leukocyták funkcióit, így különböző gyulladásos betegségekben közvetítőkként hatnak. Az arachidonsavból ciklooxigenáz enzim hatására egyéb élettanilag aktív metabolitok. köztük prosztaglandinok és thromboxánok képződnek.

Azt tapasztaltuk, hogy egyes heterociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését és ezáltal a leukotriének bioszintézisét. Ezek a vegyületek a gyógyászatban a leukotriének élettani funkcióira legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések, például allergiás állapotok, psoriasis. asztma, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és/vagy gyulladásos és arthritises állapotok kezelésére használhatók fel.

A találmány az (I) általános képletű heterociklusos vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben

Q egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú monociklusos vagy tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, fluorozott

1—4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos alkil )-amino-csoport, di-(1^4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, amino-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-csoport. di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-( 1-4 szénatomos alkiD-csoport. amino-(2-4 szénatomos alkoxi Lesöpört, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2—4 szénatomos alkoxi)-csoport. di-( 1—4 szénatomos alkil )-amino-(2—4 szénatomos alkoxi (-csoport és/vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport kapcsolódhat, és a fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-szubsztituensben lévő fenilcsoporthoz adott esetben halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,

A 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos alkenilén-, 3-6 szénatomos alkinilén- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoportot jelent,

X oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent,

Ar feniléncsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, cianocsoport, ureidocsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfínil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, N,N-di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport. 2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, ciano-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport, karbamoil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, amino-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport, di-(l—·4 szénatomos alkil)-amino-(2—4 szénatomos alkoxi)-csoport és/vagy (1—4 szénatomos alkoxi)karbonil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-csoport kapcsolódhat, vagy

Ar legföljebb három nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, cianocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és/vagy di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport kapcsolódhat,

R¹ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 36 szénatomos alkenilcsoportot, 3-6 szénatomos alkinilcsoportot, ciano-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot, 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy adott esetben halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy

1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó benzoilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³ általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4—7 tagú gyűrűt képez, az -A²-X²-A³- képletben A² és A³ azonos vagy eltérő

1—4 szénatomos alkiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil-bio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport és/vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporl kapcsolódhat.

HU 211 231 A9

Az (I) általános képletű vegyületek külön csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben Q egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú monociklusos vagy tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, OXO-, karboxil-, ciano-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkoxi)-csoport kapcsolódhat,

A szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos alkanilén-, 36 szénatomos alkinilén- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoportot jelent,

X oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent.

Ar feniléncsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, ciano-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-( 1— 4 szénatomos alkil-karbamoil-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, ciano-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkoxi)-, di-(l—4 szénatomos alkil)amino-(2-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1-4 szénatomos alkoxi)csoport kapcsolódhat, vagy

Ar legföljebb három nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- és/vagy di-(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport kapcsolódhat,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, ciano-(l—4 szénatomos alkil)- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiszubsztituenst hordozó benzoilcsoport, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, és a képletben A² és A³ azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkiléncsoportot. X pedig oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, és/vagy 14 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy egy 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport kapcsolódhat, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.

A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportoknál azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra (így például a „propil” megjelölésen csak az egyenesláncú csoportot, az „izopropil” megjelölésen csak az elágazó láncú csoportot értjük). Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomo(ka)t tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív módosulatára és racemátjára kiterjed, amelyek 5-LO enzim-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és a vegyületek 5-LO enzim-inhibitor hatását a későbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel határozhatjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői (például a Q csoporton oxo- vagy hidroxil-szubsztituenst hordozó származékok) tautomer módosulatokat alkothatnak. Noha a képleteken csak az egyik tautomer módosulatot tüntettük fel, a képletek az összes lehetséges tautomer módosulatot magukban foglalják. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan tautomer módosulatára kiterjed, amelyek 5-LO enzim inhibitor hatással rendelkeznek, és nem korlátozódik a képleteken bemutatott tautomer módosulatok egyikére sem.

A következőkben a fentiekben felsorolt általános szimbólumok alkalmas jelentéseit soroljuk fel.

Q egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú monociklusos vagy tíztagú biciklusos heterociklusos csoportként például piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftalazinil- vagy naftirídinilcsoportot vagy ezek hidrogénezett származékait, például 1,2-dihidropiridil- vagy 1,2-dihidro-kinolil-csoportot jelenthet. A heterociklusos csoport bármelyik nitrogénatomon keresztül kapcsolódhat a molekula további részéhez, és a heterociklusos csoport bármely atomjához (köztük a nitrogénatomokhoz is) kapcsolódhat szubsztituens.

Ha Q egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, ez a csoport a biciklusos gyűrűrendszer bármelyik gyűrűjén keresztül kapcsolódhat az A csoporthoz.

Általában Q például a következő csoportokat jelentheti: 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 3-piridazinil-,

4-piridazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirímidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 2-kinolil-. 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-ki3

HU 211 231 A9 nolil-, 7-kinolil-, 1-izokinolil-, 6-izokinolil-, 7-izokinolil-, 3-cinnolil-, 6-cinnolil-, 7-cinnolil-, 2-kinazolinil-,

4-kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 7-kinazolinil-, 2-kinoxalinil-, 5-kinoxalinil-, 6-kinoxalinil-, 1-ftalizinil-, 6-ftalazinil-, 1,5-naftiridin-2-il-, 1,5-naftiridin-3-il-, 1,6naftiridín-3-íl-, 1,6-naftiridín-7-il-, l,7-naftiridin-3-il-.

l,7-naftiridin-6-il-, 1,8-naftiridin-3-il-, 2,6-naftiridin6-il- vagy 2,7-naftiridin-7-il-csoport.

A Q, Ar vagy R¹ csoporthoz adott esetben kapcsolódó halogén szubsztituens például fluor-, klór-, brómvagy jódatom lehet.

A Q, Ar vagy R¹ csoporthoz adott esetben kapcsolódó

1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport lehet.

A Q. Ar vagy R¹ csoporthoz adott esetben kapcsolódó 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport lehet.

A Q vagy Ar csoporthoz adott esetben kapcsolódó fluorozott 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-,

2.2,2-trifluor-etil- vagy pentafluor-etil-csoport lehet.

Az A csoport 1-6 szénatomos alkiléncsoportkénl például metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, propilidén-, tetrametilén- vagy pentametilén-csoportot, 3-6 szénatomos alkeniléncsoportként például 1-propenilén-. 2-metil-prop-l-enilén-, 3-metil-prop-l-enilén-, 1butenilén- vasgy 2-butenilén-csoportot, 3-6 szénatomos alkiniléncsoportként például 1-propinilén-, 3-metilk-prop-1 -inilén-, 1-butinilén- vagy 2-butinilén-csoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoportként pedig például ciklopropilidén-, 1,2-ciklopropilén-, ciklopentilidén-, 1,2-ciklopentilén-, ciklohexilidén- vagy 1.4ciklohexilén-csoportot jelenthet.

Az Ar helyén álló feniléncsoport például 1,3-fenilén- vagy 1.4-fenilén-csoport lehet.

Ar legföljebb három nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoportként például piridilén-. pirimidinilén-, piridazilén- vagy 1,3,5-triazinilén-csoportot, így 2,4-, 2,5-, 3,5- vagy 2,6-piridilén-, 2,4-, 2,5vagy 4,6-pirimidinilén-, 3,5- vagy 3,6-piridazinilénvagy 2.5- vagy 2,6-pirazinilén-csoportot jelenthet.

A Q vagy Ar csoporthoz adott esetben kapcsolódó (1-4 szénatomos alkil)-amino-szubsztituens például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- vagy butilamino-csoport. a di-(l-4 szénatomos alkil)-aminoszubsztituens például dimetil-amino-, dietil-aminovagy dipropil-amino-csoport, az amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-szubsztituens például 2-amino-etoxi-, 3amino-propoxi- vagy 4-amino-butoxi-csoport, az (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)szubsztituens például 2-(metil-amino)-etoxi-, 3-(metilamino)-propoxi- vagy 2-(etil-amino)-etoxi-csoport, míg a di-í 1—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-szubsztituens például 2-(dimetil-amino)etoxi-, 3-(dimetil-amino)-propoxi- vagy 2-(dietil-amino)-etoxi-csoport lehet.

A Q csoporthoz adott esetben kapcsolódó hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-szubsztituens például hidroximetil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propilvagy 3-hidroxi-propil-csoport, az amino-(l-4 szénatomos alkil (-szubsztituens például amino-metil-, 1-amiηο-etil-, 2-amino-etil-, 2-amino-propil- vagy 3-aminopropil-csoport, az (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-szubsztituens például metil-aminometil-, 2-(metil-amino)-etil-, 3-(metil-amino)-propil-, etil-amino-metil- vagy 2-(etil-amino)-etil-csoport, a di(1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)szubsztituens például dimetil-amino-metil-, 2-(dimetilamino)-etil-, 3-(dimetil-amino)-propil-, dietil-aminometil- vagy 2-(dietil-amino)-etil-csoport, míg a fenil(1-4 szénatomos alkil)-szubsztituens például benzil-, fenetil- vagy 3-fenil-propil-csoport lehet.

Az Ar csoporthoz adott esetben kapcsolódó 3-4 szénatomos alkenil-oxi-szubsztituens például allil-oxi-, metil-allil-oxi-, but-2-enil-oxi- vagy but-3-enil-oxicsoport, az 1-4 szénatomos alkil-tio-szubsztituens például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio- vagy butil-tio-csoport, az 1-4 szénatomos alkil-szulfinilszubsztituens például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil- vagy butil-szulfinil-csoport, az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-szubsztituens például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propilszulfonil-, izopropil-szulfonil- vagy butil-szulfonilcsoport. az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, az N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-szubsztituens például N-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil- vagy N-propil-karbamoil-csoport, az N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoilszubsztituens például Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoport, a (2^4 szénatomos alkanoil)-amino-szubsztituens például acetamido-, propionamido- vagy butiramido-csoport, a ciano-(l—4 szénatomos alkoxi)-szubsztituens például ciano-metoxi-, 2-ciano-etoxi- vagy 3-ciano-propoxi-csoport, a karbamoil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-szubsztituens például karbamoil-metoxi-, 2-karbamoil-etoxi- vagy 3karbamoil-propoxi-csoport, míg az (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomos alkoxi)-szubsztituens például metoxi-karbonil-metoxi-, 2-(metoxi-karbonil)-etoxi-, etoxi-karbonil-metoxi- vagy 2-(etoxi-karbonil)-etoxi-csoport lehet.

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelenthet.

Az R¹ helyén álló 3-6 szénatomos alkenilcsoport például alli 1-, 2-butenil- vagy 3-butenil-csoport, míg a

3-6 szénatomos alki ni le söpört például 2-propinil- vagy

2-butinil-csoport lehet.

R¹ 2-4 szénatomos alkanoilcsoportként például acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot, ciano-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként pedig például ciano-metil-, 2-ciano-etil- vagy 3-ciano-propil-csoportot jelenthet.

Az R² és R³ által alkotott -A²-X²-A³- általános képletű csoportban, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, A² és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, 1-4 szénatomos alkiléncsoportkénl például metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelenthetnek.

HU 211 231 A9

Az utóbbi 4-7 tagú gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó egy vagy két szubsztituens közül az 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens például metil-, etil-, propil-, izopropilvagy butilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport, az 1-4 szénatomos alkil-tio-szubsztituens például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tiovagy butil-tio-csoport, az 1-4 szénatomos alkil-szulfinilszubsztituens például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil- vagy butil-szulfinil-csoport, az 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-szubsztituens például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil- vagy butil-szulfonil-csoport, míg az

1- 4 szénatomos alkilén-dioxi-szubsztituens például metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport lehet.

A megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói savaddíciós sók, így szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluorecetsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. A megfelelően savas (I) általános képletű vegyületek (például a karboxilcsoportot hordozó származékok) sói továbbá alkálifémsók (így nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (így kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, vagy élettanilag elfogadható kationt szolgáltató szerves bázisokkal képezett sók, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz(2-hidroxietil)-aminnal képezett sók lehetnek.

A találmány szerint új vegyületek külön csoportjait például azok az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek alkotják, amelyekben

a) Q adott esetben egy klór-, hidroxil-, ciano-, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó

2- piridil-, 3-piridil-, 3-piridazinil-, 2-pirimidinil- vagy

2-pirazinil-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

b) Q 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-pirimidinilvagv 2-pirazinil-csoport, A 1-propenilén- vagy 1-propinilén-csoportot és X oxigéncsoportot jelent, és Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

c) Q adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, ciano-, ΟΧΟ-, metil-, metoxi- és/vagy trifluor-metilszubsztituenst hordozó 2-kinolil-, 3-kinolil-, 6-kinolil-, 7kinolil-, 3-izokinolil-, 6-izokinolil-, 7-izokinolil-, 3-cinnolil-, 2-kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 2-kinoxalinil-, 6-kinoxalinil-, 6-ftalazinil-, l,7-naftiridin-3-il-, 1,7-naftiridin-6-il-, 1,8-naftiridin-3-iI- vagy 2,7-naftiridin-3-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R²és R³ jelentése a fenti;

d) Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, klórhidroxil-, oxo-, metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-,

2-fluor-etil-, 2-(dimetiI-amino)-etil- és/vagy benzilszubsztituenst hordozó 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-,

7-kinoIil-, 1-izokinolil-, 3-izokinolil-, 2-kinazolinil-, 6kinazolinil- vagy 6-kinoxalinil-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹. R² és R⁴ jelentése a fenti;

e) Q adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, ciano-, metil-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxokinolin-6-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-7-il-, 3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-1,7-naftiridin-3-il- vagy l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R², R³ jelentése a fenti;

f) Q adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetilamino)-etil- és/vagy benzil-szubsztituenst hordozó 1,2dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin5-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vagy 1,2-dihidro2-oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R²és R³ jelentése a fenti;

g) Q az 1-es helyzetben metil-, etil-, propil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- vagy benzil-csoporttal szubsztituált és adott esetben egy további fluor-, klórvagy trifluor-metil-szubsztituenst is hordozó 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-5-il-,

1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vagy 1,2-dihidro-2oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent, és A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

h) Ametilén-, etilén-, trimetilén-, 1-propenilén-,2metil-prop-l-enilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent, és Q, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

i) Ametilén-, 1-propenilén-vagy 1-propinilén-csoportot jelent, és Q, X, Ar, R¹, R², és R³ jelentése a fenti;

j) X oxicsoportot jelent, és Q, A, Ar, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

k) X oxi- vagy iminocsoportot jelent, és Q, A, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

l) Ar adott esetben egy fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metilszulfonil-, metil-amino-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, acetamido-, ciano-metoxi- vagy karbamoil-metoxiszubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

m) Ar adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metil-, metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, acetamido- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy

1,4-fenilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³jelentése a fenti;

n) Ar adott esetben egy klór-, metil- vagy metoxiszubsztituenst hordozó 2,4-, 2,5-, 3,5- vagy 2,6-piridilén- vagy 4,6-pirimidinilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

o) Ar 3,4-piridilén- vagy 3,5-piridazinilén-csoportot jelent, és Q, A, X, R¹, R² és R³ jelentése a fenti;

p) R' hidrogénatomot vagy metil-, etil-, allil-, 2propinil- vagy ciano-metil-csoportot jelent, és Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a fenti;

q) R, metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a fenti;

r) R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy hidroxil-, metil-, metoxi-, etoxi-, metil-bio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil- vagy metilén-dioxi-szubsztituens kapcsolódhat, és Q. A, X, Ar és R' jelentése a fenti; vagy

HU 211 231 A9

s) R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot, X² pedig oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil-, etil- és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és Q, A, X, Ar és R¹ jelentése a fenti;

és ezek gyógyászatílag alkalmazható sói.

A találmány szerinti vegyületek külön csoportját alkotják azok az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatílag alkalmazható sóik, amelyekben

Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-,

2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzilszubsztituenst hordozó piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoportot jelent,

A metilén-. 1-propenilén-vagy 1-propinilén-csoportot jelent.

X oxi-vagy iminocsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metil-, metoxi-, dimetilamino-, trifluor-metil-, acetamido- és/vagy cianometoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy

1.4-fenilén-csoportot jelent, vagy

Ar 3,5-piridilén- vagy 3,5-piridazinilén-csoportot jelent.

R¹ metil-. etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A·³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot. X² pedig oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil-. etilés/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerinti vegyületek további külön csoportját alkotják azok az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatílag alkalmazható sóik. amelyekben

Q adott esetben egy klór-, hidroxil-, ciano-, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó

2-piridil-, 3-piridil-, 3-piridazinil-. 2-pirimidinilvagy 2-pirazinil-csoportot, vagy adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, oxo-, ciano-, metil-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 2-kinolil-, 3-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-. 6-izokinoIiI-, 7-izokinolil-, 3-cinnoIil-, 2kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 2-kinoxalinil-, 6-kinoxahnil-. 6-ftalazinil-, l,7-naftiridin-3-il-, 1,7-naftiridin-6-il-, 1,8-naftiridin-3-il- vagy 2.7-naftiridin-3il-csoportot jelent,

A metilén-. etilén-, trimetilén-. 1-propenilén-, 2-metil-prop-1 -enilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent.

X oxicsoportot jelent.

Ar adott esetben egy fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, metil-amino-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, acetamido-, ciano-metoxi- vagy karbamoil-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilénvagy 1,4-fenilén-csoportot, vagy adott esetben egy klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituenst hordozó

2,4-, 2,5-, 3,5- vagy 2,6-piridilén- vagy 4,6-pirimidinilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt alkot, a képletben A² és A³, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametil-csoportot, X² pedig oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy hidroxil-, metil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio-, metil-szulfmil-, metil-szulfonil- vagy metilén-dioxi-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerinti vegyületek további külön csoportját alkotják azok az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatílag alkalmazható sóik, amelyekben

Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, hidroxilOXO-, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)etil- és/vagy benzil-szubsztituenst hordozó 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-,

2-kinazolinil-, 6-kinazolinil- vagy 6-kinoxalinilcsoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxi-vagy iminocsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, amino-, ureido-, metoxi-, trifluor-metil és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent, vagy

Ar 3,5-piridilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metilés/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatílag alkalmazható sóik, amelyekben Q adott esetben egy vagy két fluor-, metil-, etil-, 2fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzilszubsztituenst hordozó 6-kinolil-, 3-izokinolil-, 2kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 6-kinoxalinil-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-5-il-, 1.2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vagy 1,2dihidro-2-oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino-, ureido-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1.4-fenilén-csoportot jelent,

HU 211 231 A9

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

A találmány szerinti vegyületek további előnyös képviselői azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben Q az 1-es helyzetben metil-, etil-, 2-fluor-etil- vagy benzil-szubsztituenst hordozó 1,2-dihidro-2-oxokinolin-3-il- vagy l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-ilcsoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, arnino- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot képez, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az X² csoporthoz viszonyított a helyzetben metil-szubsztituens kapcsolódhat.

A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői például a következő (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-metoxi-4-[3-(3-/2-piridil/-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]tetrahidropirán.

4-[5-fluor-3-(3-/2-piridil/-prop-2-in-1 -il-oxi )-feni 1]-4metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirán.

(2RS, 4RS)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán,

4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(6-kinolil-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[ 3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-(allil-oxi)-4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxokinolin-6-il-metoxi)-feniil]-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-/2-fluor-etil/-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[2.5-difluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4- (3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)5- (tri fluor-metil )-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-(allil-oxi )-4-(3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-οχοkinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metiI-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2RS,3SR)-3-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofurán.

A találmány szerinti vegyületeket, így az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmasnak ismert módszerek bármelyikével előállíthatjuk. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik, amelyekre a következő példákat közöljük. A következőkben - amennyiben mást nem közlünk - Q, A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti.

a) A (II) általános képletű vegyületeket megfelelő reagens jelenlétében Q-A-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent, és Q, Ar, R¹, R², R³, A és X jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R¹, R² és/vagy R³csoport az adott esetben jelenlévő arnino-, imino-, alkil-amino- és/vagy karboxilcsoportot védett formában, az adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportot pedig védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza majd adott esetben a nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk.

A Z helyén álló kilépő csoport például hidroxilcsoport, halogénatom (így klór-, bróm- vagy jódatom) vagy szulfonil-oxi-csoport (így metán-szulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport) lehet.

Amennyiben Z helyén halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó Q-A-Z általános képletű vegyületeket használunk, a reakcióban reagensként például bázist, fgy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, -hidroxidokat vagy hidrideket, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy káliumhidridet használhatunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például ΙΟΙ 50 °C, rendszerint szobahőmérséklet vagy ahhoz közel eső hőmérséklet lehet.

Ha Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó Q-A-Z általános képletű vegyületeket használunk, a reagenst pédául úgy alakítjuk ki, hogy a Q-A-OH általános képletű vegyületet triaril-foszfin jelenlétében di-(l-4 szénatomos alkil)-azo-dikarboxiláttal (így trifenil-foszfin jelenlétében dietil-azo-dikarboxiláttal) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például aceton, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete

HU 211 231 A9 például 10-80 °C, rendszerint szobahőmérséklet vagy ahhoz közel eső hőméréklet lehet.

Az amino-, imino- vagy alkil-amino-csoportra védőcsoportként például acilcsoportot (így 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, elsősorban acetilcsoportot), (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot (elsősorban metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot). aril-metoxi-karbonil-csoportot (elsősorban benzil-oxi-karbonil-csoportot) vagy aroilcsoportot (elsősorban benzoilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportokat az adott csoport jellegének megfelelő módszenei hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat (így alkanoilcsoportokat), alkoxi-karbonil-csoportokat vagy aroilcsoportokat például bázis (így alkálifém-hidroxid, például lítium- vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Más esetekben az acilcsoportokat (így a terc-butoxi-karbonil-csoportot) savas kezeléssel hasíthatjuk le; savként például sósavakat. kénsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. Az aril-metoxi-karbonil-csoportokat (így a benzil-oxi-karbonil-csoportot) például katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

Az aminocsoportra védőcsoportként benzilidéncsoportokat is felvihetünk úgy, hogy az aminocsoportot benzaldehid-származékkal, például benzaldehiddel reagáltatjuk. A benzilidén-csoportot például sav, így sósav. kénsav vagy foszforsav jelenlétében végzett oxidatív hidrolízissel távolíthatjuk el. Oxidálószerként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-cianátokat. így nátrium- vagy kálium-cianátot használhatunk.

A karboxilcsoportra védőcsoportként például észterképző csoportot. így 1-4 szénatomos alkilcsoportot (elsősorban metil- vagy etilcsoportot) vagy aril-metilcsoportot (elsősorban benzilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportot az adott csoport jellegének megfelelő módszenei távolitjuk el. Az észterképző csoportokat, például az alkil- vagy aril-metil-csoportokat lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; bázisként például alkálifémhidroxidokat. így lítium- vagy nátrium-hidroxidot alkalmazhatunk. Az észterképző csoportokat, így az arilmetil-csoportokat azonban katalitikus hidrogénezéssel is lehasíthatjuk; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

A hidroxilcsoportra védőcsoportként például acilcsoportot, így 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot (elsősorban acetilcsoportot), aroilcsoportot (elsősorban benzoilcsoportot) vagy aril-metil-csoportot (elsősorban benzilcsoportot) vihetünk fel. A védőcsoportot az adott csoportjellegének megfelelő módszerrel hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat, például az alkanoilcsoportokat vagy az aroilcsoportokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként például alkálifém-hidroxidot, így lítium- vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az aril-metil-csoportokat (például a benzilcsoportot) katalitikus hidrogénezéssel is lehasíthatjuk; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását részletesen a példákban ismertetjük; a példákban leírt módszereket analóg szerkezetű (Π) általános képletű vegyületek előállítására megfelelően módosíthatjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű védett éter-származékok - a képletben R⁴ védőcsoportot jelent és X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése a fenti - R⁴védőcsoportját lehasítjuk.

R⁴ védőcsoportként például aril-metil-csoportot (elsősorban benzilcsoportot), trí-(l—4 szénatomos alkil)szilil-csoportot (elsősorban trimetil-szilil- vagy tercbutil-dimetil-szilil-csoportot), aril-di-(l-4 szénatomos alkil)-szilil-csoportot (elsősorban dimetil-fenil-szililcsoportot), 1-4 szénatomos alkilcsoportot (elsősorban metilcsoportot), (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoportot (elsősorban metoxi-metil-csoportot) vagy tetrahidropiranilcsoportot (elsősorban tetrahidropiran-2-ilcsoportot) jelenthet. A védőcsoportot az adott csoport jellegének megfelelő módszenei távolitjuk el. Az arilmetil-csoportokat (így a benzilcsoportot) például katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk. A trialkil-szilil- vagy aril-dialkil-szilil-csoportokat (így a terc-butil-dimetil-szilil- vagy dimetil-fenil-szilil-csoportot) például úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet savval (így sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy trifluor-ecetsav val), vagy alkálifém- vagy ammónium-fluoriddal (például nátrium-fluoriddal), vagy előnyösen - tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. Az alkiícsoport eltávolítására a védett vegyületet például alkálifém- (1-4 szénatomos alkil)-szulfiddal (így nátrium-tio-etoxiddal) vagy alkálifém-diaril-foszfiddal (így lítium-difenil-foszfiddal) kezelhetjük. Az (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoportot vagy a tetrahidropiranilcsoportot például savas kezeléssel hasíthatjuk le; savként például sósavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk.

Az R⁴ védőcsoport például tri-( 1 —4 szénatomos alkil)-szilil-csoport lehet, amit úgy távolíthatunk el, hogy a reakció körülményei között az Ar, R¹, R² és/vagy R³csoportban lévő amino-, imino-, alkil-amino-, karboxil- és/vagy hidroxilcsoportokra felvitt védőcsoportok változatlanul a molekulán maradnak.

A (III) általános képletű védett kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Egyes (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A (III) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében R'-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z hidroxilcsoporttól eltérő kilépő csoportot jelent, és R¹, R², R³, R⁴, X és Árjelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az Ar, R² és/vagy R³csoportban lévő bármely amino-, imino-, alkil-aminovagy hidroxilcsoport védett formában van jelen.

A (IV) általános képletű tercier alkoholokat úgy állíthatjuk elő. hogy az R⁴-X-Ar-Z általános képletű vegyületeket - a képletben R⁴ és Árjelentése a fenti és

HU 211 231 A9

Z halogénatomot jelent, és az Ar csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino- vagy hidroxilcsoport védett formában van jelen - R⁵-M általános képletű szerves fémvegyülettel - a képletben R⁵ 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például butilcsoportot, M pedig fématomot, például lítiumatomot jelent - vagy fémmel, például magnéziummal reagáltatjuk, majd a kapott R⁴-X-ArM vagy R⁴-X-Ar-M-Z általános képletű szerves fémvegyületet R²-CO-R³ általános képletű ketonnal reagáltatjuk - a képletben R² és R³ jelentése a fenti, és ezekben a csoportokban lévő bármely imino- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen.

b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a fenti, és a Q, X, Ar, R² és/vagy R³ csoportban lévő bármely amino-, imino-, alkil-amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport védett állapotban van jelen - bázis jelenlétében R'-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R¹és Z jelentése a fenti -, majd adott esetben a termékből lehasítjuk a nemkívánt védőcsoportokat.

Az (V) általános képletű vegyületeket ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek előállítását a példákban részletesen ismertetjük; más (V) általános képletű vegyületek előállítására a példákban közölt módszereket megfelelően módosítunk.

Az (V) általános képletű vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő: a HX-Ar-Z általános képletű vegyületeket - a képletben Z halogénatomot jelent és X és Árjelentése a fenti, de az Ar csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen - bázis jelenlétében Q-A-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Q, A és Z jelentése a fenti, de a Q csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen. Ekkor Q-A-X-Ar-Z általános képletű vegyületeket kapunk. Ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a Q-A-XH általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében Z-AR-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Q, A, X, Z és Árjelentése a fenti. A kapott Q-A-X-Ar-Z általános képletű vegyületeket R^s-M általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben R⁵ 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például butilcsoportot, M pedig fématomot, például lítiumatomot jelent - vagy fémmel, így magnéziummal reagáltatjuk, majd a képződött Q-A-X-Ar-M vagy Q-A-X-Ar-M-Z általános képletű szerves fémvegyületeket R²-CO-R³ általános képletű ketonokkal reagáltatjuk - a képletben R² és R³ jelentése a fenti, de ezekben a csoportokban lévő bármely imino- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen.

c) Az A helyén 3-6 szénatomos alkinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk. hogy a (VI) általános képletű etinil-vegyületeket szerves fémvegyület katalizátor jelenlétében Q-Z általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk - a képletekben Z halogénatomot és A¹ 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, X, Ar, R', R² és R³ jelentése pedig a fenti.

Katalizátorként az ilyen típusú kapcsolási reakciókban szokásosan felhasznált, ismert szerves fémvegyületek bármelyikét alkalmazhatjuk. Megfelelő reagenshez jutunk például bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és réz-halogenid [így réz(I)-jodid] összekeverésével. A kapcsolási reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy hígítószer, így acetonitril, 1,2-dimetoxi-etán, toluol vagy tetrahidrofürán jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint 1080 ‘C-on, például 50 °C-on vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hajtjuk végre megfelelő bázis, így tri-( 1 —4 szénatomos alkil)-amin (például trietil-amin) vagy gyűrűs amin (például piperidin) jelenlétében.

A kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű etinil-vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Ar, R', R² és R³ jelentése a fenti, és a felsorolt csoportokban lévő bármely amino-, imino-, alkil-amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoport védett állapotban van jelen - HCsC-A'-Z általános képletű vegyületekkel - a képletben Z halogénatomot jelent és A¹ jelentése a fenti - reagáltatjuk bázis jelenlétében.

d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Ar csoporthoz alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-szubsztituens kapcsolódik, és/vagy X szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és/vagy amelyekben az R² és R³ csoport által alkotott -A²-X²-A³általános képletű csoportban X² szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, vagy ehhez a csoporthoz egy vagy két alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-szubsztituens kapcsolódik, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Ar csoporthoz alkil-tio-szubsztituens kapcsolódik, és/vagy X tiocsoportot jelent, és/vagy amelyekben az R² és R³csoport által alkotott -A²-A²-A³- általános képletű csoportban X² tiocsoportot jelent, vagy ehhez a csoporthoz egy vagy két alkil-tio-szubsztituens kapcsolódik, oxidáljuk.

Oxidálószerként a tiocsoport szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas bármely reagenst, például hidrogén-peroxidot, persavat (így 3klór-peroxi-benzoesavat vagy peroxi-ecetsavat), alkálifém-peroxi-szulfátot (így kálium-peroxi-monoszulfátot), króm-trioxidot vagy platina jelenlétében oxigéngázt használhatunk. A vegyület túloxidálódásának és az oxidációra érzékeny csoportok károsodásának megakadályozása végett az oxidációt célszerűen a lehető legenyhébb reakciókörülmények között, sztöchiometrikus mennyiségű oxidálószer felhasználásával végezzük. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, kloroform, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (például 15-35 °C-on) végezzük. Ha szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, az oxidációhoz a felsoroltaknál enyhébb oxidálószereket, például nátrium- vagy kálium-metaperjodátot is felhasználhatunk rendszerint poláris oldószer. így ecetsav vagy etanol jelenlétében. Megjegyezzük, hogy a szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő tio-vegyületek és

HU 211 231 A9 szulfinil-vegyületek oxidációjával egyaránt előállíthatjuk.

e) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben az Ar csoport alkanoil-amino-szubsztituenst hordoz, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, az Ar csoporton amino-szubsztituenst hordozó (I) általános képletü vegyületeket acilezzük.

Acilezőszerként az acil-amino-csoportok kialakítására alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk. Acilezőszerként például acil-halogenideket (így 2-6 szénatomos alkanoil-kloridokat vagy -bromidokat) alkalmazhatunk bázis jelenlétében; az acilezést azonban bázis jelenlétében a megfelelő alkánkarbonsav-anhidridekkel, így szimmetrikus vagy vegyes 2-6 szénatomos alkánkarbonsav-anhidridekkel is elvégezhetjük. Vegyes anhidridekként például az adott alkánkarbonsav és (1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-halogenid [így (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-klorid] reakciójával kapott vegyületeket alkalmazhatjuk. Az acilezést rendszerint oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken (így 15-35 ’C-on) végezzük. Bázisként például piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietil-amint. etil-di-izopropil-amint, N-metil-morfolint, alkálifém-karbonátokat (így kálium-karbonátot) vagy alkálifém-karboxilátokat (így nátrium-acetátot) használhatunk.

f) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R¹ alkanoilcsoportot vagy adott esetben a fentiekben meghatározott módon szubsztituált benzoilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket acilezzük. R¹ helyén alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására acilezőszerekként például az (e) pontban felsorolt vegyületeket használhatjuk az ott megadott körülmények között. R¹ helyén adott esetben szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására acilezőszerekként például a megfelelő benzoil-halogenideket (így benzoil-kloridokat vagy -bromidokat) alkalmazhatjuk bázis jelenlétében. Bázisként a korábbiakban felsorolt anyagokat használhatjuk.

g) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben A alkeniléncsoportot vagy R' alkenilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, A helyén alkiniléncsoportot vagy R¹ helyén alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket redukáljuk. A redukciót az alkinil- és alkinilén-csoportok redukálásának szokásos körülményei között végezhetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a kiindulási alkinilvagy alkinilén-vegyület közömbös oldószerrel vagy hígítószerrel készített elegyét katalizátor (így fémkatalizátor) jelenlétében hidrogénezzük. Közömbös oldószerként például alkoholokat (így metanolt vagy etanolt) vagy étereket (így tetrahidrofuránt vagy terc-butil-metil-étert) használhatunk. Fémkatalizátorként például palládiumot vagy platinát alkalmazhatunk közömbös hordozóra. így csontszénre vagy bárium-szulfátra felvitt állapotban.

Katalizátorként előnyösen bárium-szulfátra felvitt palládiumot alkalmazunk annak érdekében, hogy megakadályozzuk az alkinil- vagy alkinilén-csoport túlredukálódását, azaz alkil-, illetve alkiléncsoport képződését. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, azaz 15-35 ’C-on hajtjuk végre.

A redukciót úgy is elvégezhetjük, hogy az alkinilvagy alkinilén-vegyületet közömbös oldószer vagy hígítószer jelenlétében egy szerves fémhidrid [például di-( 1—6 szénatomos)-alumínium-hidrid, így di-izobutilalumínium-hidrid] és egy fémalkil-vegyület [például (1-6 szénatomos alkil)-lítium, így metil-lítium] megfelelő arányú (például 1:1 arányú) keverékével kezeljük. Közömbös oldószerként vagy hígítószerként például tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy terc-butil-metil-étert használhatunk. A reakciót rendszerint -25 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, például -10 ’C és +10 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

h) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben a Q csoport egyik nitrogénatomjához alkil- vagy szubsztituált alkil-csoport kapcsolódik, vagy amelyekben Ar alkoxi- vagy szubsztituált alkoxiszubsztituenst hordoz, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, a Q csoport nitrogénatomján hidrogénatomot, illetve az Ar csoporton hidroxil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket alkilezzük.

Alkilezőszerekként a nitrogénatom vagy hidroxilcsoport alkilezésére alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk. Alkilezőszerként például alkilvagy szubsztituált alkil-halogenideket, így (1-6 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat vagy szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat alkalmazhatunk bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, -hidroxidokat vagy -hidrideket, így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet használhatunk. Az alkilezést előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például N,N-dimetil-formamid. dimetil-szulfoxid, aceton, 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 10-150 ’C-on (rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken) végezzük.

i) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben a Q és/vagy Ar csoport amino-szubsztituenst hordoz, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, a Q és/vagy Ar csoporton nitro-szubsztituenst hordozó (I) általános képletü vegyületeket redukáljuk.

Redukálószerekként a nitrocsoport aminocsoporttá redukálására alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk. Eljárhatunk például úgy, hogy a nitrovegyületet közömbös oldószer vagy hígítószer és megfelelő fémkatalizátor (például platina-oxid in situ redukálásával kialakított finom eloszlású platinafém) jelenlétében hidrogénezzük. Közömbös oldószerekként vagy hígítószerekként például alkoholokat (így metanolt, etanolt vagy izopropanolt) vagy étereket (így tetrahidrofuránt) használhatunk.

Redukálószerekként aktivált fémeket (például vaspor híg savoldattal, így híg sósavoldattal végzett mosásával kialakított aktivált vasat) is felhasználhatunk. Eb10

HU 211 231 A9 ben az esetben a redukciót például úgy végezzük, hogy a nitrovegyület, az aktivált fém és megfelelő oldószer vagy hígítószer (például vizes alkohol, így vizes metanol vagy etanol) eiegyét 50-150 ’C-on, rendszerint körülbelül 70 ’C-on tartjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomeijeit optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok ismert módon végzett rezolválásával alakíthatjuk ki.

A közbenső termékek számos képviselője új anyag; újak például az (V) általános képletű vegyületek. Ezek az új vegyületek is a találmány tárgykörébe tartoznak.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését. A vegyületek enzimgátló hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

a) D. Aharony és R. L. Stein módszere [J. Bioi. Chem. 267 (25), 11 512-11 519 (1986)], amelynek során spektrofotometriásán vizsgáljuk a hatóanyag tengerimalac-neutrofilekből elkülönített 5-LO enzimre kifejtett gátló hatását sejtmentes rendszerben. Ez az in vitro körülmények között végzett vizsgálat az oldható

5-LO enzimre sejten kívüli környezetben kifejtett gátló hatás értékelésére alkalmas.

b) In vitro körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során heparinnal kezelt emberi vért a vizsgálandó vegyülettel inkubálunk, majd a vérmintához A23187-et (kalcium ionofór) adunk, és közvetett módszerrel. az LTB₄ mennyiségének meghatározásával mérjük az 5-LO enzimre gyakorolt gátló hatást. Az LTB₄ mennyiségét F. Carey és R. A. Forder radioimmunológiai módszerével [Brit. J. Pharmacol. 84, 34 (1985)] határozzuk meg, Young és munkatársai [Prostaglandins 26 (4), 605-613 (1983)] módszerével előállított fehérje -LTB₄ konjugátum felhasználásával. Ugyanakkor a hatóanyag ciklooxigenáz enzimre (amely az arachidonsav szervezeten belüli átalakulásának egy másik útjára hat, és prosztaglandinok, tromboxánok és hasonló metabolitok képződéséhez vezet) gyakorolt hatását is vizsgálhatjuk a Carey és Forder fent idézett közleményében ismertetett, tromboxán B₂(TXB₂) radioimmunológiai meghatározására alkalmas módszerrel. Ez a vizsgálat felvilágosítást ad a hatóanyag 5-LO enzimre és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatásáról vérsejtek és fehérjék jelenlétében. A vizsgálattal az 5-LO és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatások szelektivitása is értékelhető.

c) Ex vivő körülmények között végzett vizsgálat, amely a b) pontban ismertetett vizsgálat módosított változatának tekinthető. A hatóanyagot élő szervezetbe juttatjuk (rendszerint orális úton úgy, hogy a hatóanyag dimetil-szulofoxiddal készített oldatában karboxi-metil-cellulózt szuszpendálunk), majd a kezelt szervezetből vérmintát veszünk, a vért heparinnal kezeljük, ezután A23187-et adunk hozzá, és radioimmunológiai módszenel mérjük az LTB₄ és TXB₂ mennyiségét. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan hasznosítható a vizsgált vegyület biológiai körülmények között

5-LO enzim vagy ciklooxigenáz enzim gátlására.

d) Humes és munkatársai módszere [Bichem. Pharmacol. 32, 2319-2322 (1983)], amelynek során in vitro körülmények között vizsgáljuk, hogyan gátolja a hatóanyag az egér renidens peritoneális makrofágokban zymosannal kiváltott LTC₄- és PGE₂-felszabadulás mértékét. Az LTC₄ és PGE₂ mennyiségét radioimmunológiai módszerrel mérjük. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogyan gátolja a vizsgált vegyület az

5-LO és ciklooxigenáz enzim működését nem fehérjejellegű környezetben.

e) In vivő körülmények között vizsgáljuk, milyen mértékben gátolja az adott vegyület nyulak bőrén arachidonsavval kiváltott gyulladásos reakciót [Brit. J. Pharmacol. 89, 431-438 (1986)]. Ez a vizsgálat a helyileg vagy orálisan adagolt vegyület in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

fi W. H. Anderson és munkatársai módszere [British

J. Pharmacol. 78, (1), 67—574 (1983)], amelynek során a vizsgálandó vegyületet antihisztamin-hatású anyaggal (mepiraminnal), β-adrenerg blokkoló hatóanyaggal (propranolollal) és ciklooxigenáz inhibitorral (indometacinnal) előkezelt tengerimalacoknak adjuk be orálisan vagy intravénásán, majd az állatokon antigénnel leukotrién-függő hörgőösszehúzódást idézünk elő, és mérjük a vegyület hörgőösszehúződást gátló hatását. Ez a vizsgálat a vegyület in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást.

Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitása a tényleges kémniai szerkezettől függően változik, a fenti vizsgálatokban a vegyületek általában a következő dózistartományokban mutatnak 5LO enzimgátló hatást:

a) vizsgálat: IC₅₀: 0,01-30 gmól

b) vizsgálat: IC50 (LTB₄): 0,01-40 gmól

IC₅₍₎ (TXB₂): 40-200 gmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 5-200 mg/kg

d) vizsgálat: IC50 (LTC₄): 0,001-1 gmól

IC₅₀ (PGE₂): 20-1000 gmól

e) vizsgálat: gyulladásgátlás 0,3-100 gg-os intradermális dózisban fi vizsgálat: ED₅₀ (i. v.): 0,5-10 mg/kg

Az (I) általános képletű vegyületeket a c), e), illetve

f) vizsgálatban a minimális hatásos dózis vagy koncentráció sokszorosában beadva sem tapasztaltunk toxicitásra vagy más nemkívánt hatás fellépésére utaló tüneteket.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hatásos dózisa a fenti vizsgálatokban a következő;

b) vizsgálat: IC50 (LTB₄) <1 gmól

IC50 σΧΒ₂) >40 gmól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): <100 mg/kg

A 4-metoxi-4-[3-(3-/2-piridil/-prop-2-in-l-il-oxi)fenil]-tetrahidropirán hatásos dózisai a fenti vizsgálatokban a következők:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) 2,0 gmól IC₅₀ (TXB₂) >40 gmól

HU 211 231 A9

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄) <100 mg/kg

A 4-[5-fluor-3-(6-kinolil-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirán hatásos dózisai a fenti vizsgálatokban a következők:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) 0,1 μπι ól

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄) 8 mg/kg

A 4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán hatásos dózisai a fenti vizsgálatokban a következők:

b) vizsgálat: IC₅₀ (LTB₄) 0,03 μπιόΐ

c) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄) 3 mg/kg

Ezek a vegyületek a ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatással egybevetve szelektíven gátolják az 5-LO enzim aktivitását, ennek megfelelően a gyógyászatban várhatóan a ciklooxigenáz-inhibitoroknál kedvezőbben alkalmazhatók, így például várhatóan nem fejtenek ki a ciklooxigenáz-inhibitorok (például indometacin) beadásakor gyakran fellépő kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat.

A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű heterociklusos vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák, gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyi kezelésre alkalmas kompozíciók (így krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), orr kezelésére alkalmas készítmények (így szippanióporok, orrsprayek vagy orrcseppek), vaginálisan vagy rektálisan beadható készítmények (így kúpok), belélegezhető készítmények (így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguális vagy bukkális készítmények (így tabletták vagy kapszulák), továbbá parenterálisan (így intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan. intravaszkulárisan vagy infúzió formájában) beadható készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek. Ezek a készítmények szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos excipiensek felhasználásával állíthatók elő.

A készítmények, illetve dózisegységek hatóanyagtartalma nyilvánvalóan a kezelendő egyedtől és az adagolás módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények rendszerint például 0,5 mg - 2 g hatóanyagot és emellett a készítmény körülbelül 5-98 tömeg%-át kitevő mennyiségű segédanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek hatóanyag-tartalma rendszerint körülbelül 1-500 mg lehet.

A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása az emberi vagy állati test terápiás célú kezelésére.

A találmány tárgya továbbá eljárás leukotriének által legalább részlegesen közvetített betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek a fentiekben meghatározott hatóanyagok hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány tárgyát képezi továbbá a fentiekben meghatározott hatóanyagok felhasználása leukotriének által közvetített betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésében felhasználható új gyógyszerkészítmények gyártásához.

Az adott rendellenesség megelőzéséhez vagy kezeléséhez szükséges dózis nagysága nyilvánvalóan a rendellenesség típusától és súlyosságától, a beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek olyan allergiás vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek kizárólag vagy részlegesen az arachidonsav lineáris (5-LO-katalizált) metabolizmusa során képződő metabolitok - elsősorban a leukotriének - hatásaira vezethetők vissza. Ilyen rendellenességek például az asztmás állapotok, az allergiás reakciók, az allergiás nyálkahártya-gyulladás, az allergiás sokk, a psoriasis, az atopiás bőrgyulladás, a gyulladásos eredetű szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, az arthritises és gyulladásos ízületi bántalmak és a gyulladásos bélbetegségek.

Az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában napi 0,575 mg/testtömeg kg hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva. Parenterális adagolás esetén a kezeléshez általában a fentinél kisebb dózisok is elegendők. Intravénás adagolás esetén például a hatóanyagok napi dózisa 0,5-30 mg/testtömeg kg, inhalációs adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-25 mg/testtömeg kg lehet.

Noha az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban a humán- és állatgyógyászatban hasznosíthatjuk melegvérűek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek minden olyan területben alkalmazhatók, ahol szükség van az 5-LO enzim működésének gátlására. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiái célokra is alkalmazhatjuk például standardokként új farmakológiai vizsgálatok kifejlesztésében és új hatóanyagok aktivitásának minősítésében.

Az (I) általános képletű vegyületek a leukotrién-termelésre kifejtett hatásuk következtében bizonyos mértékű sejtvédő hatással is rendelkeznek, és így a ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-ü'pusú gyulladásgátló anyagok, például az indometacin, acetil-szalicilsav, ibuprofen, sulindak, tolmetin és piroxicam egyes kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri hatásainak csökkentésére vagy visszaszorítására is alkalmasak. Továbbá, ha az (I) általános képletű 5-LO enzimgátló hatóanyagokat nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagokkal együtt adagoljuk, csökkenthető az utóbbi anyagoknak a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyisége, így a káros mellékhatások fellépésének valószínűsége is visszaszorítható. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló hatóanyagokkal és szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazzák.

A gyógyászati készítmények adott esetben a betegség kezelésében hasznosítható egyéb gyógyhatású

HU 211 231 A9 vagy preventív hatású anyagokat is tartalmazhatnak, így például a szív- és érrendszeri megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére szánt készítményekben további hatóanyagként vérlemezke-aggregációt gátló anyag, lipoidszint-csökkentő anyag, vérnyomáscsökkentő anyag, β-adrenerg blokkoló anyag vagy értágító is jelen lehet. Hasonlóan, a tüdő- és légzőszervi betegségek és rendellenességek kezelésére szánt készítményekhez például antihisztamin hatású anyagokat, szteroidokat (így beklometazon dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β-adrenerg serkentőket adhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban leukotrién-antagonistákkal, például a 179 619, 199 543, 220 066, 227 241, 242 167, 290 145, 337 765, 337 766 és 337 767 sz. európai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekkel együtt is felhasználhatjuk.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,

I. a bepárlást forgó bepárlókészüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és feldolgozás előtt a szilárd anyagok maradékát szűréssel eltávolítottuk;

II. A műveleteket szobahőmérsékleten (18-20 ’Con). közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;

III. az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt. Német Szövetségi Köztársaság);

IV. a hozamok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

V. a végtermékek elemzési adatai és spektrum-adatai (NMR-spektrum, tömegspektrum) megfeleltek a várt szerkezeteknek;

VI. a közbenső termékeket nem azonosítottuk minden esetben, és tisztaságukat vékonyréteg-kromatografálással vagy infravörös vagy NMR-spektrum felvételével vizsgáltuk;

VII. az olvadáspont-adatok Mettler SP62 automatikus olvadáspontmérő készüléken meghatározott, korrigálatlan értékek; az (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját oldószeres (például etanolos, metanolos, acetonos, éteres és/vagy hexános) átkristályosítás után határoztuk meg;

VIII. a fajlagos forgatóképesség-értékek [a] 20 ’C hőmérsékleten mért, a nátrium D-vonalára (5890 Á) vonatkoztatott adatok; a minta koncentrációja rendszerint körülbelül 1 g/l00 ml oldószer volt.

I. példa g 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2on, 2,1 g 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán,

1,67 g kálium-karbonát és 16 ml dimetil-formamid elegyél 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol ; etil-acetát elegyet használunk. 3,5 g (92%) 4-(3-(1,2-dihidro-ll-metil-2oxo-kinolin-3-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 135 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

g l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-karbaldehid 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben, részletekben 0,268 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos szuszpenzió) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és 0,41 ml metil-jodidot adunk hozzá. Ezután az elegyhez 50 ml dimetil-formamidot adunk, az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,81 g (74%) halványsárga, szilárd 1,2dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karbaldehidet kapunk.

Az így kapott vegyületet a Chem. Pharm. Bull. 33, 3775 (1985) közleményben 3-(bróm-metil)-l,2-dihidrokinolin-2-on előállítására ismertetett eljárással 3-(brómmetil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-onná alakítjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3-Bróm-fenolból és dimetoxi-metánból a Synthesis 244 (1976) közleményben leírt általános módszerrel

3-(metoxi-metoxi)-fenil-bromidot állítunk elő. 6 g 3(metoxi-metoxi)-fenil-bromid, 0,66 g magnézium és 34 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 30 ’C-on tartjuk. Az így kapott Grignard-reagenst szobahőmérsékletre hűtjük, és a reagensbe 2,76 g tetrahidropiran-4-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid: dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyagként 4,5 g (69%) 4-hidroxi-4-[3-(metoxi-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyület, 0,74 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverejük. Az elegyhez 1,42 ml metil-jodidot és 0,1 g 1,4,7,10,13-pentaoxa-ciklopentadekánt (a továbbiakban: 15-korona-5) adunk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyagként 1,23 g (91%) 4-metoxi-4-[3-(metoxi-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyület, 10 ml tömény sósavoldat, 40 ml izopropanol és 160 ml tetrahidrofurán elegyét 15

HU 211 231 A9 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálás- 5 sál tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Színtelen olajként 0,57 g (56%) 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin2-on helyett a megfelelő halogenideket és 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett a megfelelő fenolszármazékokat használjuk. Az I. táblázatban felsorolt (IA) általános képletű vegyületeket kapjuk.

Az I. táblázatban csillaggal megjelölt vegyűletek fizikai állandói a következők:

*NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,57-2,02 (m, 4H),

2,99 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 7,037,63 (m, 7H), 8,6 (d, IH).

**NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 6,6-6,85 (m, 3H),

7,25 (t, 2H), 7,5 (d, IH), 7,75 (t, IH).

***NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 1,8-2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,75-6,9 (m, 3H), 7,15-8,1 (m, 5H).

I. táblázat (IA) általános képletű vegyűletek

! A vegyület sorszáma	Q	A	Ar	Hozam %	Op. ’C	Megjegy- zés
1.	2-piridil-	-CsC-CH,	1,3-fenilén-	56	olaj*	(a)
f	2-piridil-	-CH,-	5-fluor-l ,3-fenilén-	46	olaj**	(b), (c)
3.	6-kinoxalinil-	-CH,-	5-fluor-l ,3-fenilén-	55	83-85	(c), (d)
4.	1,2-di hidro-2-oxo-kinolin-3-il-	-CH,-	5-fluor-l ,3-fenilén-	12	olaj***	(c), (e)
5.	1,2-di hidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-	-CH,-	5-hidroxi-l ,3-fenillén-	11	195-197	(f)
6.	1,2-di hidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-	-CH,-	5-(ciano-metoxi)-l ,3-fenilén-	80	142	(g)
7. ,	1,2-di hidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-	-CH,-	3.5-piridilén-	72	124	(h)

Megjegyzések az I. táblázathoz:

a) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(2-piridil)prop-2-in-l-il-bromidot a következőképpen állítjuk elő:

23,7 g 2-bróm-piridin, 1,54 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-klorid. 21 ml trietil-amin, 1,5 g réz(I)-jodid és 150 ml acetonitril elegyébe keverés közben 35 ml

2-propinil-alkoholt csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vízbe öntjük, és híg vizes sósavoldattal semlegesítjük.

Az elegyet kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 14 g (70%) 3-(2-piridil)-prop-2-in-1 -il-alkoholt kapunk; op.: 78-80 °C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva).

10,1 g trifenil-foszfin és 72 ml metilén-klorid elegyéhez sós jégfürdőn, -8 ’C-on 3,1 ml bróm 3 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 4,8 g, a fentiek szerint kapott alkohol 36 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, az elegyet 10 percig keverjük, és körülbelül -10 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 5,8 g (58%) 3-(2-piridil)-prop-2-in-1 -il-bromid-hidrobromidot kapunk, op.: 112-114 ’C. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel.

b) Alkilezőszerként 2-(klór-metil)-piridin-hidro35 kloridot használunk.

c) A kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-fluor-3hidroxi-fenil )-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

26,7 ml benzil-alkohol és 500 ml dimetil-acetamid 40 elegyéhez részletekben 12,4 g nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez óvatosan 50 g l-bróm-3,5-difluor-benzolt adunk olyan ütemben, hogy a beálló exoterm reakció hevességét szabályozhassuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk. Színtelen folyadékként 41,8 g (57%) 3-(benzil-oxi)-l-bróm-5-fluor-benzolt kapunk; fp.: 124-130 ’C/0,3 Hgmm.

9,75 g így kapott vegyület 150 ml tetrahidrofurán nal készített oldatába -75 ’C-on 22 ml 1,6 mólos hexá55 nos n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -75 ’C-on keverjük, majd az elegybe 3,47 g tetrahidropiran-4-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -75 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra hagyjuk melegedni. Az elegy60 hez 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot

HU 211 231 A9 adunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 7,4 g (71%) 4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

A fenti reakciót megismételjük, majd 12,1 g így kapott vegyületet 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz részletekben 2,11 g nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 3,75 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 csepp 2 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 12,5 g (99%) 4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

Az így kapott vegyület 100 ml etanollal készített oldatát 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 7,7 g (86%) 4-(5-fluor-3hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk: op.: 123-124 ’C.

d) Alkilezőszerként 6-(bróm-metil)-kinoxalint [J. Hét. Chem. 11, 595 (1974)] használunk.

e) Alkilezőszerként 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-kinolin-2-ont [Chem. Pharm. Bull. 33, 3775 (1985)] használunk.

fi A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3,5-dihidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3.5- dihidroxi-jód-benzolt [Tex. J. Sci. 25,253 (1977)] az 1. példában leírtak szerint két ekvivalens benzil-bromiddal reagáltatunk. Olajos anyagként 3,5-di-(benziloxi)-jód-benzolt kapunk 96%-os hozammal. Ezt a vegyületet a c) megjegyzésben leírt körülmények között n-butil-lítiummal reagáltatjuk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót -110 ”C-on végezzük. Az így kapott szerves fémvegyületet a c) megjegyzésben leírtak szerint tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk, majd az ugyanott leírt körülmények között metilezzük, végül hidrogénnel lehasítjuk a védőcsoportot. 4-(3,5-Dihidroxi-fenil)-4-metoxitetrahidropiránt kapunk a 3,5-di-(benzil-oxi)-jód-benzolra vonatkoztatva 40%-os hozammal.

gl A fenol-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

4-(3,5-Dihidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt az 1. példában leírtak szerint egy ekvivalens jód-acetonitrillel reagáltatunk. Olajos anyagként 4-[3-(cianometoxi)-5-hidroxi-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 27%-os hozammal.

h Az alkilezést -20 °C-on 15 órán át végezzük, és bázisként kálium-karbonát helyett nátrium-hidridet használunk.

A fenol-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

3.5- Dibróm-piridint a c) megjegyzés első bekezdésében leírtak szerint egy ekvivalens benzil-alkohollal reagáltatunk. 3-(Benzil-oxi)-5-bróm-piridint kapunk 56%-os hozammal. Ezt a vegyületet a c) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint n-butil-lítiummal reagáltatjuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót -110 °C-on végezzük. A kapott szerves fémvegyületet a c) megjegyzésben leírtak szerint tetrahidropiran-4onnal reagáltatjuk, majd metilezzük, végül a védőcsoportot ugyancsak a c) megjegyzésben leírtak szerint hidrogénezéssel lehasítjuk. 4-(5-Hidroxi-pirid-3-il)-4metoxi-tetrahidropiránt kapunk a 3-(benzil-oxi)-5bróm-piridinre vonatkoztatva 47%-os hozammal.

3. példa

0,61 g 4-[5-fluor-3-(2-propinil-oxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirán, 0,52 g 2-jód-piridin, 0,03 g bisz(trifenilfoszfmj-palládium-klorid, 0,03 g réz(I)-jodid és 12 ml acetonitril elegyéhez 0,35 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol: etil-acetát elegyet használunk. Halványsárga olaj formájában 0,47 g (60%) 4-[5-fluor-3/3-(2-piridil)-prop-2-in-l-il-oxi/-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,95 (m, 4H), 3,0 (s,

3H), 3,8 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,72 (t, 2H), 6,87 (s,

IH), 7,3 (széles s, 2H), 7,68 (széles s, IH), 8,6 (széles s, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(2propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán előállítása során 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt 2-propinil-bromiddal alkilezünk. A reakciót az

1. példában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy reakcióközegként dimetil-formamid helyett acetont használunk. A kívánt vegyületet 95%-os hozammal kapjuk; op.: 75—76 ”C.

4. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-on helyett 6-(bróm-metil)-kinoxalint, 4(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán helyett pedig (2RS,4SR)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2metil-tetrahidropiránt használunk. Olajos anyagként (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 45%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,21 (d, 3H), 1,54 (dd, IH), 1,80-2,03 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,773,97 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,66 (dt, IH), 6,74 (dt,

IH), 6,87 (t, IH), 7,85 (dd, IH), 8,18 (m, 2H), 8,89 (s, 2H).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 382.

Elemzés a C₂2H₂₃FN₂O₃ képlet alapján: számított: C:69,l%, H:6,l%, N: 7,3%;

talált: C: 68,8%, H: 6,2%, N: 6,6%.

HU 211 231 A9

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4SR)-4(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzés első két bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy tetrahidropiran-4-on helyett 2-metil- 5 tetrahidropiran-4-ont [J. Am. Chem. Soc. 104, 4666 (1982)] használunk.

A maradékot, ami diasztereoizomerek elegye, oszlopkromatografálássál tisztítjuk, eluálószerként 5:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Ez- 10 zel a művelettel az izomereket is elválasztjuk egymástól. A következő vegyületeket kapjuk:

(2RS,4SR)-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán (a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszo- 15 nyitva transz konfigurációban helyezkedik el), olajos anyag; hozam: 24%.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,20 (d, 3H), 1,58 (széles s, 1H. OH), 1,52 (s,2H), 1,99-2,14 (m, 1H),

3.86-4,02 (m. 3H), 5,05 (s. 2H), 6,60 (dt, 1H), 6,80 20 (dt. 1H). 6.90 (s. 1H), 7,28-7.48 (m, 5H, aromás protonok).

(2SR.4SR)-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán (a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszo- 25 nyitva cisz konfigurációban helyezkedik el), op.: 8283 °C. hozam: 48%.

NMR-spektrum vonalai (CDC1_?): 1,21 (t, 3H), 1,66 (dd. 1H). 1.80 (széles s, 1H, OH). 1,96 (td, 1H).

2.23-2.35 (m. 2H), 3.30-3,42 (m, 2H). 3,94 (dq. 30

1H). 5.05 (s, 2H). 6,64 (dt, 1H), 6,79 (dt, 1H), 6.87 (s. 1H). 7.30-7,42 (m, 5H, aromás protonok).

A(2RS.4SR)-izomert az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzésben leírtak szerint metilezzük, majd a benzil-védőcsoportot hidrogénezéssel lehasítjuk. A kívánt kiindulási anyagot 61 %-os hozammal kapjuk; op.; 127 'C.

5. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a másik diasztereoizomerből, azaz (2SR,4SR)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropiránból indulunk ki. Olajos anyagként (2SR,4SR)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 72%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,20 (d, 1H), 1,64 (dd, 1H), 1,94 (td, 1H), 2,22-2,39 (m, 2H), 2,90 (s,

3H), 3,31-3,48 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 1H), 5,32 (s,

2H), 6,70 (dt, 1H), 6,79 (dt, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,87 (dd. 1H), 8,17 (m, 2H), 8,89 (s, 2H).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 382.

Elemzés a C22H₂₃FN₂O₃. 0,25 CH₃-C₆H₅ képlet alapján:

számított: C: 70,3%, H: 6,2%, N: 6,9%;

talált: C: 70,0%, H: 6,3%, N: 6,7%.

A kiindulási anyagként felhasznált (2SR,4SR)-4(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt úgy állítjuk elő, hogy a 4. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt módon előállított (2SR.4SR)4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetra hidropiránt az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzésben közöltek szerint metilezzük, majd a benzil-védőcsoportot hidrogenolízissel lehasítjuk. A kívánt kiindulási anyagot 71%-os hozammal kapjuk; op.: 116 °C.

6. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a Π. táblázatban felsorolt (IB) általános képletü vegyületeket a megfelelő halogenidek és fenol-vegyületek reakciójával.

II. táblázat (IB) általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op. °C	Megjegyzés
1.	l,2-dihidro-l-metil-2- oxo-kinolin-6-il-	1,3-fenilén-	Me	74	97-99	(a)
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-6-il-	1,3-fenilén-	Et	52	131-132	(b)
3.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-5-il-	1,3-fenilén-	Me	59	112-113	(c)
4.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-7-il-	1,3-fenilén-	Me	64	74-76	(d)
5.	6-kinoxalinil-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Et	51	olaj	(e)
6.	6-kinolil-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Me	53	94-95	(0
7.	3-izokinolil-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Me	73	80-81	(g)
8.	2-kinazolinil-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Me	77	hab	(h)
⁹-	6-kinazolinil-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	79	126-128	(i)
10.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Et	75	88-89	(j>
11.	1.2-dihidro-6-fluor-l-metil-2-oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Me	52	154-155	(k)

HU 211 231 A9

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op. ’C	Megjegyzés
12.	1,2-dihidro-l-etil-2-οχοkinolin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	49	97-98	0)
13.	l,2-dihidro-l-(2-fluor- etil)-2-oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	55	125-126	(m)
14.	1,2-dihidro-l-[2-(dimetíI- amino)-etil]-2-oxo-kino- lin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	50	88-90	(n)
15.	1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	82	220	(o)
16.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	88	147
17.	1,2-dihidro-1 -(2-fluoretil)-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	32	143-144	(p)
18.	1,2-dihidro-l-benzil-2oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	74	gumi	(q)
19.	1,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-6-il-	2,5-difluor-l ,3-fenilén-	Me	73	124-126	(r)
20.	6-kinoxalinil-	5-(trifluor-metil)-1,3-fenilén-	Me	70	olaj	is)
21.	6-kinoxalinil·	5-(trifluor-metil)-l,3-feni- lén-	Et	82	olaj	(t)
22	6-kinoxalinil-	3,5-piridilén-	Me	78	98-99	(U)
23.	6-kinoxalinil-	5-(ciano-metoxi)-1.3-fe- nilén-	Me	86	olaj	(V)

Megjegyzések a II. táblázathoz:

a) A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

4,4 g 1 l,2-dihidro-l,6-dimetil-kinolin-2-on [Helv. Chim. Acta 53, 1903 (1970)], 4,53 g N-bróm-szukcinimid, 0,01 g azo-bisz-izobutironitril és 75 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 2:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 4,8 g (75%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 107-108 ’C.

NMR-spektrum vonalai (CDClj): 3,7 (s, 3H), 4,57 (s,

2H), 6,7-7,5 (d, IH), 7,25-7,65 (m, 4H).

b) A kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-(3hidroxi-fenil)-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

g 3-(naft-2-il-metoxi)-bróm-benzol, 0,23 g magnéziumpor és 12 ml tetrahidrofurán elegyít 1,5 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott Grignard-reagenst 20 ’C-ra hűtjük, és a reagensbe 0,88 ml tetrahidropiran-4-on 5 ml tetrahidropiránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 órán át 30 ’C-on tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 7:3 térfogatarányú me35 tilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 2,06 g (42%) 4-hidroxi-4-[3-(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk; op.: 130-131 °C.

0,68 g így kapott vegyület, 0,1 g nátrium-hidrid (60tömeg%-os ásványolajos diszperzió), 0,01 g 15-korona-5-, 0,325 ml etil-jodid és 5 ml dimetil-formamid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 49:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyag formájában 0,5 g (60%) 4-etoxi-4-[3-(naft-2-il-metoxi)fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

0,4 g így kapott vegyület, 0,08 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml etanol elegyét 15 órán át 3,3 atmoszféra nyomáson hidrogénáramban keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietiléter elegyet használunk. 0,175 g (87%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 124-126 ’C.

c) A kiindulási anyagként felhasznált 5-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

0,264 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 1,59 g 1,2-dihidro-5metil-kinolin-2-ont [Synthesis 739 (1975)] adunk, és az elegyet 45 percig 50 'C-on tartjuk. Az elegyet 0 ’C17

HU 211 231 A9 ra hűtjük, és az elegybe 0,93 ml metil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid : metanol elegyet használunk. 1,5 g (87%) l,2-dihidro-l,5-dimetil-kinolin-2-ont kapunt; op.: 107-108 ’C.

2,1 g így kapott vegyület, 1,37 g N-bróm-szukcinimid, 0,035 g benzoil-peroxid és 25 ml szén-tetraklorid elegyét 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, és eközben 275 W-os izzóval megvilágítjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 4:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 1.09 g (59%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 169 ’C.

d) A kiindulási anyagként felhasznált 7-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

l,2-Dihidro-7-metil-kinolin-2-ont [Synthesis 739 (1975)] a fenti c) megjegyzésben leírtak szerint metiljodiddal reagáltatunk. l,2-Dihidro-l,7-dimetil-kinolin2-ont kapunk 79%-os hozammal; op.: 111-112 ’C.

Az így kapott vegyületet a fenti c) megjegyzésben leírtak szerint brómozzuk. A kívánt kiindulási anyagot 57%-os hozammal kapjuk; op.: 170 ’C.

el A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,1 (t. 3H). 1,9-2.1 (m, 4H). 3,1 (q, 2H). 3.75-3,95 (m,

4H). 5.3 (s, 2H), 6.62-6,9 (m, 3H). 7,85 (d, 1H),

8,15 (d, 2H), 8,85 (s, 2H).

f) A reakcióhoz három ekvivalens kálium-karbonátot használunk. A kiindulási anyagként felhasznált 6(klór-metil)-kinolin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

27.5 g 4-amino-benzosav. 21,3 g 4-nitro-benzoesav, 7 g vas(II)-szulfát, 12 g bórsav, 75 ml glicerin és 35 ml tömény kénsav elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és 5 vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet jégecettel pH 4-5 értékre megsavanyítjuk. Az elegyet 2 órán át 0 ’C-on tartjuk, majd a kívánt csapadékot kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, és vákuumban 55 ’C-on szárítjuk. 78 g kinolin-6-karbonsavat kapunk; op.: 286 ’C.

Az így kapott vegyület, 600 ml etanol és 96 ml tömény kénsav elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol főtömegét lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk (200 ml). A vizes elegyet 5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 17 g kinolin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk; fp.: 140-145 'C/0,05 Hgmm.

Az így kapott vegyület 100 ml dietil-éterrel készített oldatát 3,6 g líúum-alumínium-hidrid és 200 ml dietil-éter elegyéhez adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. A reagens beadagolása után az elegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez óvatosan 100 ml nedves étert adunk, majd az elegyhez 4,6 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket petroléter (fp.: 60-80 ’C) és dietil-éter elegyéböl átkristályositjuk. 7 g 6-(hidroximetil)-kinolint kapunk.

Az így kapott vegyület 25 ml metanollal készített oldatához jeges hűtés közben hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk. A kivált 6-(hidroxi-metil)-kinolin-hidrokloridot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott vegyület és tionil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet ismét bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 6-(Klórmetilj-kinolin-hidrokloridot kapunk.

g) A reakcióban három ekvivalens kálium-karbonátot használunk fel. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(klór-metil)-izokinolin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

g fenil-anilin, 91 ml 37 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid oldat és 310 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk. 11 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3karbonsavat kapunk.

A fenti reakciót megismételjük, majd 23,2 g így kapott vegyületet 200 ml metanolban oldunk, és az oldatba jeges hűtés közben 15,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 23.2 g l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 3,1-3,4 (m, 2H),

3,8 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,5-4,6 (q, 1H), 7,3 (s,

4H), 10,2 (széless, 1H).

g így kapott vegyület, 19,6 g kálium-acetát és 200 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk, és az elegyhez 3 óra alatt 25,4 g jód 250 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és híg vizes nátrium-tioszulfát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. 3 g izokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk.

Ezután a fenti f) megjegyzése utolsó két bekezdésében leírt módon a kapott vegyületet redukáljuk, majd az alkoholt a kívánt kiindulási anyaggá alakítjuk.

h) Alkilezőszerként 2-(klór-metil)-kinazolint [J. Chem. Soc. 238 (1966)] használunk.

HU 211 231 A9

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,752,03 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,71-3,91 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (d, IH), 6,74 (d, IH), 6,95 (s, IH),

7,69 (t, IH), 7,9-8,1 (m, 3H), 9,45 (s, IH).

i) Az alkilezőszerként felhasznált 6-(bróm-metil)kinazolint 6-metil-kinazolinból [J. Chem. Soc. 561 (1962)] állítjuk elő a J. Hét. Chem. 11, 595 (1974) közleményben 6-(bróm-metil)-kinoxalin előállítására ismertetett eljárással.

j) A kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-(5fluor-3-hidroxi-fenil)-tetrahidropiránt az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzésben leírt eljárással állítjuk elő 4[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránból kiindulva, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett etil-jodidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot 60%-os hozammal kapjuk; op.: 112 ’C.

k) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)-6-fluor-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

g 4-fluor-anilin 0 ’C-ra hűtött oldatához 18,2 g trietil-amint, majd 16,7 g propionil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 5 °C-on keverjük, ezután metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. 29,1 g 4-fluor-propionanilidet kapunk.

11.2 ml dimetil-formamidba keverés és hűtés közben. -5 ’C-on 50,3 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. Amikor megindul a fehér, szilárd anyag kiválása, az elegyet -15 ’C-ra hűtjük, és a foszfor-oxi-kloridot gyorsabban adagoljuk. A kapott fehér szuszpenziót keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 15 g, a fentiek szerint kapott 4-fluor-propionaldehidet részletekben az elegyhez adunk, és az elegyet 6 órán át 75 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Szilárd anyag formájában 1 g (5%) 2-klór-6-fluor-3-metil-kinolint kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,54 (s, 3H), 7,327,49 (m, 2H), 7,91 (s, IH), 7,98 (m, IH).

A fenti reakciót megismételjük, majd 10 g így kapott kinolin-vegyület, 110 ml 2 N vizes sósavoldat és 110 ml etanol elegyét 9 órán át 80 ’C-on tartjuk. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 7,9 g (87%) 6-fluor1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,3 (s, 3H), 7,18 (d,

IH), 7,2 (m, IH), 7,4 (dd,'lH), 7,6 (s, IH), 12,3 (széles púp, IH).

g így kapott vegyület 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 ’C-on, részletekben 0,775 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 40 percig 5 ’C-on keverjük. Az elegybe 2,65 g metil-jodidot csepegtetünk, a keverést még 1 órán át 5 ’C-on folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 2,5 g (78%) 6-fluor-l,2-dihidrol,3-dimetil-kinolin-2-ont kapunk; op.: 132 ’C.

g így kapott vegyület, 1,86 g N-bróm-szukcinimid, 0,01 g azo-bisz-izobutironitril és 50 ml széntetraklorid elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben az elegyet 275 W-os izzóval megvilágítjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluollal eldörszöljük. 2 g (71%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 212 ’C.

l) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)-l-etil-l,2-dihidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

A fenti k) megjegyzés első két bekezdésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-fluoranilin helyett anilint használunk. 2-Klór-3-metil-kinolint kapunk 63%-os hozammal; op.: 81-83 ’C.

Az így kapott vegyületet a fenti k) megjegyzés utolsó három bekezdésében leírtak szerint reagáltatjuk tovább, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett etil-jodidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot szilárd termék formájában 41 %-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDCI₃): 1,39 (t, 3H), 4,40 (q,

2H), 4,55 (s, 2H), 7,24 (t, ΪΗ), 7,37 (d, IH), 7,58 (m,2H), 7,37 (s, IH).

m) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(brómmetil)-l,2-dihidro-l-(2-fluor-etil)-kinolin-2-ont a fenti

c) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 1,2-dihidro-3-metil-kinolin-2-onból, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 2-fluor-etil-bromidot használunk. A szilárd kiindulási anyagot 46%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 4,54 (s, 2H), 4,60 (t,

IH), 4,70 (t, 2H), 4,96 (t, IH), 7,25 (t, IH), 7,457,65 (m, 3H), 7,90 (s, IH).

n) A kiindulási anyagként felhasznált 3-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -[2-(dimetil-amino)-etil]-kinolin-2-o n-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő:

5,19 g l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-karbaldehid 90 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához részletekben 2,88 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 4,8 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet 3 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : etanol elegyet használunk. 1,64 g (22%)

1,2-dihidro-1 -[2-(dimetil-amino)-etil]-2-oxo-kinolin3-karbaldehidet kapunk; op.: 98-99 ’C.

Az így kapott vegyület 35 ml metanollal készített oldatához jéghűtés közben, részletekben 0,285 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, az elegyhez 5 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd a vízmentesítéshez elegendő mennyiségű magnézium-szulfátot adunk. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. Habsze19

HU 211 231 A9 rű anyagként 1,48 g (92%) l,2-dihidro-3-(hidroxi-metil)-1 -[2-(dimetil-amino)-etil]-kinolin-2-ont kapunk.

0,74 g így kapott vegyület és 10 ml 48 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyét 4 órán át 75 C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 10 ml etanollal hígítjuk és bepároljuk. Az etanolos hígítást és bepárlást többször megismételjük a hidrogén-bromid eltávolítása céljából. 0,62 g (53%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 233238 'C (bomlás).

o) A terméket a következőképpen állítjuk elő: 0,53 g 4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-1-/pivaloil-oxi-metil/2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 0,59 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 25 ml etanol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,42 g (82%) 4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-2oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 220 °C.

A kiindulási anyag előállítása során 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -(pivaloil-oxi-metil)-kinolin-2-ont az

1. példában leírtak szerint 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. A szilárd kiindulási anyagot 30%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,20 (s, 9H), 1,85—

2,07 (m. 4H). 2,98 (s, 3H). 3,78-3,89 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 6,33 (s. 2H), 6,63 (m. 1H), 6,7-6,75 (m,

2H). 6,83 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H),

7.71 (d. 1H).

A 6-(bróm-metil)-1.2-dihidro-1 -(pivaloil-oxi-metil)-kinolin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:

21.4 g 4-metil-anilin, 16.2 ml piridin és 500 ml metilén-klorid elegyébe jéghűtés közben, keverés közben 33,3 g cinnamoil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 percig 5 'C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízzel, 1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül ismét vízzel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Szilárd anyagként 46 g (97%) N-(4-tolil)-cinnamidot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI₃): 2,32 (s, 3H), 6,54 (d,

1H), 7,11-7,52 (m, 10H), 7,73 (d, 1H).

5.4 g így kapott vegyület és 16,2 g alumínium-klorid elegyét barna, viszkózus folyadék képződéséig erősen melegítjük. Az így kapott anyagot 2 órán át vízfürdőn tartjuk, majd jégre öntjük. A kívánt szilárd anyagot leszűrjük, 2 N vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil-acetáttal eldörszöljük. Szilárd anyagként

3,4 g l,2-dihidro-6-metil-kinolin-2-ontkapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): 2,33 (s, 3H),

6,44 (d. 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,42 (s.

1H), 7,80 (d, 1H), 11,6 (széless, 1H).

Az így kapott vegyületet a c) megjegyzésben leírtak szerint klór-metil-pivaláttal reagáltatjuk. Szilárd anyagként 1.2-dihidro-6-metil-l-(pivaloil-oxi-metil)kinolin-2-ont kapunk 45%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDCI₃): 1,18 (s. 9H), 2,41 (s,

3H), 6,31 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,16-7,40 (m, 3H),

7,64 (d, 1H).

Az így kapott vegyületet az a) megjegyzésben leírtak szerint brómozzuk. Olajos anyagként 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -(pivaloil-oxi-metil)-kinolin-2-ont kapunk mennyiségi hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

p) A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -(2-fluor-etiI)-kinolin-2-ont 1,2-dihidro-6-metil-kinolin-2-onból állítjuk elő a c) megjegyzésben leírt eljárással, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 2-fluor-etil-bromidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot szilárd termékként 48%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 4,56 (s, 2H), 4,5-4,9 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,3-7,8 (m, 4H).

q) A termék előállítása során 4-[5-fluor-3-(l ,2-dihidro-2-ono-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt (a 6. példa szerinti 15. sz. vegyület) a c) megjegyzésben leírt módon benzil-bromiddal reagáltatunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,802,01 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,75-3,87 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,7-6,84 (m,

3H), 7,18-7.37 (m, 6H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (d, 1H),

7,75 (d, 1H).

r) A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2,5-difluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

Az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzésben leírtakat követve l-bróm-2,3,5-trifluor-benzolt benzil-alkohollal reagáltatunk, a kapott vegyületet n-butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott szerves fémvegyületet tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk. Olajos anyagként 4[3-(benzil-oxi)-2,5-difluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk 16%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,36-1,41 (d, 2H),

1,80 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 2H), 3,5-3,66 (m, 4H),

4,78 (s, 2H), 6,32-6,38 (m, 1H), 6,39-6,5 (m, 1H),

7,0-7,1 (m. 5H).

Az így kapott terméket a következő s) megjegyzés

3. és 4. bekezdésében leírtak szerint metilezzük, majd a benzilcsoportot hidrogenolízissel lehasítjuk. Olajos anyagként a kívánt kiindulási anyagot kapjuk 53%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,0-2,06 (m, 4H),

3,0 (s, 3H), 3,72-3,77 (m, 4H), 6,3-6,4 (m, 1H),

6,5-6,6 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).

s) A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSOd₆): 1,9-2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,9-8,3 (m, 3H), 9,0 (s, 2H).

A kindulási anyagként felhasznált 4-[3-hidroxi-5(trifluor-metil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

9,82 ml benzil-alkohol és 136 ml dimetil-acetamid elegyéhez jéghűtés közben, részletekben 4,36 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét jégfürdőn hűtjük, és 22,1 g 3-fluor5-(trifluor-metil)-bróm-benzol 136 ml dimetil-acet20

HU 211 231 A9 amiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexánt használunk. Színtelen folyadék formájában 23,1 g (77%) 3-(benzil-oxi)-5-(trifluor-metil)bróm-benzolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 5,07 (s, 2H), 7,15-7,35 (3s,

3H), 7,36-7,42 (m, 5H).

13,75 g így kapott vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készített, -70 ’C-os oldatába 25,9 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -70 °C-on keverjük. Az elegybe 4,15 g tetrahidropiran-4-on 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet 1 órán át -70 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk.

11,5 g (79%) 4-[3-(benzil-oxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,6-1,72 (m, 2H),

2,05-2,25 (m, 2H), 3,6-4,0 ’(m, 4H), 5,12 (s, 2H),

7,1-7,5 (m, 8H).

1,92 g így kapott vegyület és 12 ml dimetil-formamid -5 ’C-os elegyéhez 0,262 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 30 percig -5 ’C-on keverjük, majd cseppenként 0,38 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a kapott elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégre öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 10:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként

1,76 g (88%) 4-[3-(benzil-oxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,9-2,1 (m, 4H), 3,0 (s,

3H), 3,8-3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H).

Az így kapott vegyület, 0,32 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml izopropanol elegyét hidrogén atmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,14 g (89%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 132-134 ’C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,9-2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 5,95 (s, IH), 7,0 (m, IH),

7.1 (m, IH), 7,2 (s, IH).

t) A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSOd₆): 0,9-1,1 (t, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,9-3,1 (q, 2H),

3,6-3,8 (m, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, IH), 8,1-8,2 (m, IH), 8,2 (m, IH), 8,5 (s, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-[3hidroxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2,17 g 4-[3-(benzil-oxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-4hidroxi-tetrahidropirán 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 1,5 g porított kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,24 ml etil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 4 órán át folytatjuk. Az elegyet dietil-éter és jég keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 10:1 térfogatarányu toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 1,75 g (74%) 4-[3-(benzil-oxi)-5(trifluor-metiI)-feniIJ-4-etoxi-tetrahidropiránt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,1-1,2 (t, 3H), 1,8—

2.1 (m, 4H), 3,0-3,1 (q, 2H), 3,75-3,95 (m, 4H),

5.1 (s,2H), 7,1-7,5 (m,8H).

Az így kapott vegyület, 0,35 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml izopropanol elegyét

3,5 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos termékként

1,3 g (97%) kívánt kiindulási anyagot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,1-1,2 (t, 3H), 1,9—

2.1 (m, 4H), 3,05-3,15 (q,’2H), 3,8-4,0 (m, 4H),

7,0 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,2 (s, IH).

u) Az alkilezést szobahőmérséklet helyett -20 ’Con végezzük, és bázisként kálium-karbonát helyett nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) használunk.

v) A tennék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,75-2,25 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,6-^,0 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,5-6,85 (m, 3H), 7,75-7,95 (m, IH), 8,0-8,25 (m, 2H), 8,85 (m, 2H).

7. példa

Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogenidek és fenol-vegyületek felhasználásával.

Hl. táblázat (IC) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	0	Ar	R¹	R	Hozam %	Op.’C	Megjegy- zés
1.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-tl-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	a-Me	54	hsb	(a)
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	β-Me	41	olaj	(b)

HU 211 231 A9

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	R	Hozam %	Op. *C	Megjegy- zés
3.	1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	a-Me	50	olaj	(c)
4.	1,2-dihidro-1 -etil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	β-Me	73	hab	(d)
5.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	a-Me	73	121-122
6.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-amino-1,3-fenilén-	Me	a-Me	39	hab	(e)
7.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il	5-ureido-1,3-fenilén-	Me	a-Me	70	191	(0

Megjegyzések a III. táblázathoz:

a) Fenol-vegyületként (2RS,4SR)-4-(5-fluor-3hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt (a 2-es helyzetű metilcsoportot és a 4-es helyzetű metoxicsoportot egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban 20 tartalmazó vegyület) használunk.

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 0,97 (d, 3H). 1,32 (dd, 1H), 1,63-1,80 (m, 3H), 2,75 (s,

3H), 3.51 (s, 3H), 3,57-3,73 (m, 3H), 4,88 (s. 2H),

6,40 (m, 1H), 6,5-6,62 (m, 3H), 7,15-7,5 (m, 4H). 25

b) Fenol-vegyületként (2SR,4SR)-4-(5-fluor-3hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt (a 2-es helyzetű metilcsoportot és a 4-es helyzetű metoxicsoportot egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban tartalmazó vegyület) használunk. 30

A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃): 1,19 (d, 3H). 1,61 (dd. 1H), 1,96 (m. 1H), 2,2-2,34 (m,

2H). 2,88 (s. 3H), 3,32-3,49 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),

3,97 (m. 1H), 5,10 (s, 2H). 6,66 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 6,83 (t. 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H). 35

c) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDCIJ:

0.97 (d. 3H). 1,14 (t, 3H), 1,32 (dd, 1H), 1.60-1,80 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 3.56-3,73 (m, 3H), 4,15 (q.

2H), 4,87 (s, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,52 (d. 1H), 6,59 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35-7,48 (m,

3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)1,2-dihidro-1 -etil-kinolin-2-ont 1,2-dihidro-6-metil-kinolin-2-onból állítjuk elő a II. táblázathoz fűzött c) megjegyzésben leírt módon, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett etil-jodidot használunk. Az olajos kiindulási anyagot 21%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC1J: 1,38 (t, 3H), 4,35 (q,

2H), 4,57 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,17,6 (m, 3H). 50

d) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDCIJ:

1,20 (d, 3H), 1,62 (dd, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,212,38 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65-6,85 (m,

4H). 7,38-7,48 (m, 1H). 7,59-7,72 (m, 3H). 55

e) A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSOdö/CFjCOOD/CD^COOD): 1,0 (d, 3H), 1,1-2,25 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,6-4,0 (m, 3H),

5,25 (s. 2H), 6.65 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 3H). 7,458,05 (m, 4H). 60

Kiindulási anyagként (2RS,4SR)-4-[5-(N-benzilidén-amino)-3-hidroxi-fenil]-4-metoxi-2-meti]-tetrahidropiránt használunk. A kapott vegyületet 2 N vizes sósavoldathoz adjuk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. A terméket 39%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4SR)-4[5-(N-benzilidén-amino)-3-hidroxi-fenil]-4-metoxi-2metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

Benzil-alkoholt az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzés első bekezdésében leírt módon 3,5-dinitro-jód-benzollal reagáltatunk. 3-(Benzil-oxi)-5-nitro-jód-benzolt kapunk 54%-os hozammal; op.: 79-80 °C.

Ezután a kapott vegyületet az I. táblázathoz fűzött

c) megjegyzésben leírtak szerint reagáltatjuk tovább. A

3-(benzil-oxi)-5-nitro-jód-benzolt -110 °C-on n-butillítiummal reagáltatjuk, majd a kapott szerves fémvegyületet 2-metil-tetrahidropiran-4-onnal reagáltatjuk (a reakciót 30 percig -100 °C-on keverjük, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni). 4-[3-)Benzil-oxi)5-nitro-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk diasztereoizomerek elegye formájában. Az egyedi izomereket kromatografálással különítjük el; eluálószerként 4:1 térfogatarányú dietil-éter : petroléter (fp.: 40-60 ”C) elegyet használunk. Az elkülönített izomereket az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzésben leírtak szerint metilezzük. A következő vegyületeket kapjuk:

(2RS,4SR)-4-[3-(benzil-oxi)-5-nitro-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, kevésbé poláros izomer, op.: 85-86 °C, hozam: 16% [a 3-(benzil-oxi)-5-nitrojód-benzolra vonatkoztatva]; és (2RS,4RS)-4-[3-(benzil-oxi)-5-nitro-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, polárosabb izomer, op.: 106-107 °C, hozam: 22% [a 3-(benzil-oxi)-5-nitro-jódbenzolra vonatkoztatva],

1,5 g a fentiek szerint kapott (2RS,4SR)-izomer, 0,3 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml etanol elegyét 2 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletel bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfögatarányú toluol : etil-acetát ele22

HU 211 231 A9 gyet használunk. Olajos anyagként 0,83 g (84%), (2RS,4SR)-4-(5-amino-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2metil-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,4-2,2 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,25^4,1 (m, 6H), 6,1-6,40 (m, 3H).

0,8 g így kapott vegyület, 0,55 g benzaldehid, 1 g magnézium-szulfát és 10 ml metilén-klorid elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos kiindulási anyagot mennyiségi hozammal kapjuk.

f) Ezt a vegyületet a megfelelő prekurzor és nátrium-cianát reakciójával állítjuk elő a következőképpen:

0,23 g (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metiltetrahidropirán, 0,5 ml 2 N vizes sósavoldat, 3 ml víz és 2 ml etanol elegyéhez részletekben 0,085 g nátriumcianátot adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szántjuk, bepároljuk. és a maradékot metilén-kloriddal eldörzsöljük. A kívánt terméket 70%-os hozammal kapjuk.

8. példa

6-(Bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. 4-[3(1,2-Dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)- feni 1 ]4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt kapunk 83%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (s. 3H), 1,49 (s,

3H). 1,75 (d, 1H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,95 (s, 3H),

3,69-3,79 (m, 4H), 3,99-4,11 (m, 1H), 5,12 (s, 2H),

6,7-6,8 (d, 1H), 6,89-7,1 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 2H),

7,6-7,8 (m, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2,72 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-piran-4-on [J. Org. Chem. 687 (1963)], 0,27 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 80 ml etanol elegyét 6 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Folyékony anyagként 2,05 g (74%) 2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-ont kapunk.

Infravörös spektrum jellemző sávja: 1730 cm^-1.

1,34 g 3-(benzil-oxi)-bróm-benzolt az I. táblázat10 hoz fűzött c) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint 0,65 g 2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-onnal reagáltatunk. Olajos anyagként 1,14 g (72%) 4-[3(benzil-oxi)-fenil]-4-hidroxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyületet a II. táblázathoz fűzött s) megjegyzésnek a kiindulási anyag előállítását ismetető részében megadott módon metil-jodiddal reagáltatjuk. Olajos anyagként 1,06 g (89%) 4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-4-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidropiránt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,18 (s, 3H), 1,45 (s,

3H), 1,71 (d, 1H), 1,93-2,03 (m, 3H), 2,92 (s, 3H),

3,66-3,77 (m, 1H), 3,94-4,10 (m, 1H), 5,07 (s, 2H),

6,88 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15-7,46 (m, 6H).

Az így kapott vegyület, 0,44 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 45 ml izopropanol elegyét 3 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,74 g (96%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

9. példa

3-(2-Piridil)-prop-2-in-1 -il-bromid-hidrobromidot az 1. példában leírtak szerint (2RS,3SR)-3-(3-hidroxifenil)-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofuránnal reagáltatunk. Olajos anyagként (2RS,3SR)-3-metoxi-2-metil3-[3-(3-/2-piridil/-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]-tetrahidrofuránt kapunk 90%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,19 (d, 3H), 2,49 (t,

2H), 3,18 (s, 3H), 3,72 (q, ΪΗ), 4,08 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,85-7,5 (m, 8H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,3SR)-3(3-hidroxi-fenil)-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítjuk elő:

Az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidropiran-4-on helyett 2-metil-tetrahidrofuran-3-ont használunk. A kívánt kiindulási anyagot 54%-os hozammal kapjuk; op.: 170-171 ’C. A vegyületben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 3-as helyzetű metoxicsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban helyezkedik el.

10. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt (ID) általános képletű vegyületeket a megfelelő fenol-vegyületek és bromidok reakciójával.

IV. táblázat (ID) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op. ’C	Megjegy- zés
1.	6-kinoxalinil-	1,3-fenilén-	Me	82	89-90
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin6-il-	1,3-fenilén-	Me	75	120
3.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin5-il-	1,3-fenilén-	Me	65	43-53

HU 211 231 A9

A vegyület sorszáma	Q	Ar	R¹	Hozam %	Op. ’C	Megjegy- zés
4.	l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin- 7-il-	1,3-fenilén-	Me	41	olaj	(a)
5.	l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin- 6-il-	5-fluor-l ,3-fenilén-	Et	611	110-112	(b)
6.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	Me	78	115-122	(c)
7.	l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-kinolin-6- il-	5-fluor-l, 3-fenilén-	Me	78	olaj	(d)

Megjegyzések a IV. táblázathoz:

a) A tennék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1,19 (d, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,73 (s,

3H), 3,74 (m, IH), 4,10 (m, 2H), 5,21 (s, 2H),

6,6-7.5 (m, 9H).

b) A kiindulási anyagként felhasznált (2RS.3SR)3-etoxi-3-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítjuk elő:

4,2 g 3-(benzi)-oxi)-5-fluor-fenil-bromid, 0,365 g magnézium-por és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át 40 °C-on tartjuk. A kapott Grignard-reagenst szobahőmérsékletre hűtjük, és a reagensbe 1,16 ml 2-metiltetrahidrofuran-3-ont csepegtetünk. Az elegyet 3 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk, A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 2.3 g (64%) (2RS.3SR)-3-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3-hidroxi-2-metil-tetrahidrofuránt kapunk: op.: 83-84 °C. A vegyületben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 3-as helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban helyezkedik el.

1.1 g így kapott vegyületet a II. táblázathoz fűzött

b) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint etil-jodiddal reagáltatunk. Olajos anyagként 0,82 g (68%) (2RS,3SR)-3-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3etoxi-2-metil-tetrahidrofuránt kapunk.

Az így kapott vegyület, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 5 ml etanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,54 g (92%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 136-137 ’C.

c) A kiindulási anyagként felhasznált (2RS.3SR)3-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítjuk elő:

A fenti b) megjegyzésben leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezési reakcióban reagensként etil-jodid helyett metil-jodidot használunk. A kívánt kiindulási anyagot 45%-os hozammal kapjuk; op.: 148-152 ’C.

d) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1.21 (d, 3H). 1,36 (t.3H), 2.5 (m.2H). 3.16 (s, 3H).

3,7 (q, IH), 4,05 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,1 (s, 2H).

6,5 (m. 8H).

11. példa

0,25 g 4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropirán, 0,06 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 20 ml dimetil-formamid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 ml allil-bromidot adunk, és a kevrést szobahőmérsékleten még 36 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyagként 0,17 g (61%) 4-(allil-oxi)-4-[3-(l,2-dihidrol-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 2,0 (m, 4H), 3,5-4,0 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (m, IH), 5,12 (s, 2H),

5,28 (m, IH). 5,76 (m, IH), 6,6-7,5 (m, 9H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-(1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-hidroxitetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

3-(Benzil-oxi)-bróm-benzolt az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírt Grignard-reakcióban tetrahidropiran-4-onnal reagáltatunk.

4-[3-(Benzil-oxi)-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk 77%-os hozammal; op.: 84-86 ’C.

g így kapott vegyület, 0,1 g palládium/csontszén katalizátor és 10 ml etanol elegyét 6 órán át 2 atmoszféra hidrogénnyomáson keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 térfogatasrányú metilén-klorid dietiléter : metanol elegyet használunk. 0,325 g (48%) 4hidroxi-4-(3-hidroxi-fenil)-tetrahidropiránt kapunk; op.: 165-169 ’C.

Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon 6(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-onnal reagáltatjuk. A kívánt kiindulási anyagot 70%-os hozammal kapjuk; op: 165-167’C.

12. példa

A 11. példában leírt eljárással állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt (IE) általános képletű vegyületeket allil-bromid és a megfelelő 4-hidroxi-tetrahidropirán-vegyület reakciójával.

HU 211 231 A9

V. táblázat (1E) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Q	Ar	Hozam %	Op. ’C	Megjegyzés
1.	1,2-dihidro-1 -metil-6-oxo-kinolin-6-il-	5-fluor-l,3-fenilén-	51	olaj	(a)
2.	1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-	5-(trifluor-metil)-1,3-fenil-	99	olaj	(b)

Megjegyzések az V. táblázathoz:

a) A tennék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1.85- 2,10 (m, 4H), 3,54-3,64 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),

3,75-4,00 (m, 4H), 5,10-5,25 (m, 4H), 5,75-5,97 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,73-6,84 (m, 3H), 7,377,43 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[3-( 1,2-dihidrol-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

4-[3-(Benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt az 1. táblázathoz fűzött c) megjegyzés utolsó bekezdésében leírt módon hidrogenolizálunk. 4-(5-Fluor-3-hidroxi-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk 79%-os hozammal; op.: 158-160 ’C.

Az így kapott vegyületet az 1. példában leírtak szerint 6-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2onnal reagáltatjuk. A kívánt kiindulási anyagot szilárd termékként kapjuk 72%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDCI·,): 1,74 (széles, 1H),

2,04-2,2 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,81-4,0 (m, 4H),

5,10 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,73 (d. 1H), 6,83 (m,

1H), 6,95 (t, 1H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,54-7,70 (m,

3H).

b) A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC1₃):

1,9-2,1 (m, 4H), 3,56-3,59 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),

3.85- 3,95 (m, 4H), 5,0-5,3 (m, 2H), 5,15 (s, 2H),

5,1-5,31 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 1H), 7,1-7,69 (m,

7H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-5-(trifluor-metil)fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

4-[3-(Benzil-oxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxitetrahidropiránt a Π. táblázathoz fűzött s) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint hidrogenolizálunk. Olajos anyagként 4-hidroxi-4-[3-hidroxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk 90%-os hozammal.

Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint 6(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-metil-kinolin-2-onnal reagáltatjuk. A kívánt kiindulási anyagot 70%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,64-1,69 (d, 2H),

1,93 (s, 1H), 2,09-2,25 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,883,99 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 6,7-6,75 (d, 1H), 7,267,7 (m, 6H).

13. példa

0,21 g 3-jód-piridin, 0,01 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-klorid, 0,15 ml trietil-amin, 0,01 g réz(I)-jodid és 1,5 ml acetonitril elegyéhez 0,26 g 4-[5-fluor-3(2-propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán 1,5 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át 60 “C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 0,25 g (74%) 4[5-fluor-3-(3-/3-piridil/-prop-2-inil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 82-83 ‘C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-[5-fluor-3-(2propinil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

5,34 g 4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán, 4,46 ml 80 tömeg/térfogat%-os toluolos propargil-bromid oldat, 5,52 g kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét 16 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 5,77 g (91%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 71-72 °C.

14. példa

A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-jód-piridin helyett 3-klór-2-jódpiridint használunk. 4-[3-(3-/3-klór-pirid-2-il/-prop-2inil-oxi)-5-fluor-feniI]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 59%-os hozammal; op.: 80-82 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-klór-2-jód-piridint a következőképpen állítjuk elő:

ml metil-etil-keton és 1 ml víz elegyét nátrium-jodiddal telítjük, az elegyhez 0,74 g 2,3-diklór-piridint adunk, a kapott elegyet fonásig melegítjük, és 0,5 ml 55 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogén-jodid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot nátrium-hidroxid pasztillák beadagolásával pH = 11 -re lúgosítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olajos anyagként 0,66 g (55%) kívánt kiindulási anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

15. példa

A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-jód-piridin helyett 1 -jód-izokinolint [Chem. Pharm. Bull. Jap. 30, 1731 (1982)] hasz25

HU 211 231 A9 nálunk. Olajos anyagként 4-[5-fluor-3-(3-/l-izokinolil/-prop-2-inil-oxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 67%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,8-2,1 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,7-7,9 (m,

7H), 8,25 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).

16. példa

4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-tetrahidropiránt a

11. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk.

4- [3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)5- (trifluor-metil)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropiránt mapunk 95%-os hozammal; op.: 103 °C.

17. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint (2RS,4RS)-4-(3-amino-5hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. Olajos anyagként (2RS,4RS)-4-[3-(l,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metil-amino)-5-hidroxi-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 46%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 1,05 (d, 3H),

1,2-2,4 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,0-3,5 (m, 2H), 3,65 (s. 3H), 3,6-3,9 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 5,95-6,3 (m,

3H), 6,65 (d, 1H), 7.4-7,75 (m, 3H), 7,9 (d, 1H),

8,9 (m, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4RS)-4(3-amino-5-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

g (2RS,4RS)-4-(3-/benzil-oxi/-5-nitro-fenil)-4metoxi-2-metil-tetrahidropirán, 0,1 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 10 ml etanol és 10 ml metilén-klorid eiegyét 2 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 0,67 g (99%) kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d. 3H), 1,4-2,5 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,25-4,15 (m, 6H), 6,0-6,5 (m, 3H).

18. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2ont az 1. példában leírtak szerint (3RS,4SR)-3-hidroxi-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. (3RS,4SR)-4-[3-(l,2-Dihidro-l-metil2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-3-hidroxi-4-meto xi-tetrahidropiránt kapunk 84%-os hozammal; op.; 62-66 ’C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,85 (m, 1H), 2,5 (m,

1H). 2,96 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),

3,72-4,25 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 6,66-7,72 (m, 9H).

A kiindulási anyagként felhasznált (3RS.4SR)-3hidroxi-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

12,5 g 4-hidroxi-4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-tetrahidropirán. 80 g 5 Á pórusméretű molekulaszita és 90 ml toluol eiegyét 9 órán át 80 °C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, és a maradékot toluollal, majd acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk.

10,5 g (88%) 2,3-dihidro-4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-6-Hpiránt kapunk olaj formájában.

2,5 g így kapott vegyület, 1,18 g nátrium-hidrogénkarbonát és 30 ml metilén-klorid 0 ’C-os szuszpenziójához keverés közben 2,42 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 1 órán át 0 ’C-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet szűrjük, és a maradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, híg vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 2,3 g (90%) epoxidot további tisztítás nélkül használjuk fel.

A fentiek szerint kapott epoxid-vegyületet a Tetrahedron Letters 24, 1755 (1968) közleményben leírt módon nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. A kapott terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyagként 1,78 g (73%) (3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk. A vegyületben a 3-as és 4-es helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva transz kofigurációban tartalmazza.

1.76 g így kapott vegyület, 2 g imidazol, 2,26 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 6 ml dimetil-foimamid eiegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 1,9 g (78%) (3RS,4SR)-4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-3-(terc-butil -dimetil -szí li l-oxi )-4-hidroxi-tetrahidropiránt kapunk; op.: 90-92 ’C.

Az így kapott vegyületet az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint metilezzük. Olajos anyagként 1,69 g (89%) (3RS,4SR)-4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk.

Az így kapott vegyület és 32 ml tetrahidrofurán elegy éhez 16 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid oldatot adunk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk. 1,06 g (86%) (3RS,4SR)-4-metoxi-tetrahidropiránl kapunk; op.: 85-86 ’C.

Az így kapott vegyület, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml etanol eiegyét 15 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,7 g (92%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.; 159-160 ’C.

HU 211 231 A9

19. példa (3RS,4SR)-4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin6-il-metoxi)-fenil]-3-hidroxi-4-metoxi-tetrahidropiránt az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint, 15-korona-5 jelenlétében metil-jodiddal metilezünk. Üvegszerű anyagként (3RS,4SR)-4-[3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-fenil]-3,4-dimetoxi-tetrahidropiránt kapunk 78%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,85 (m, 1H), 2,5 (m,

1H), 2,95 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),

3,72-3,94 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,66-7,5 (m, 9H).

20. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírt módon (2S,4R)-4-(3-hidroxi-fenil)4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. (2S,4R)-4-[3-(l,2-Dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 69%-os hozammal; op.: 88-90 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(3hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

4,2 g 3-(benzil-oxi)-bróm-benzol, 0,4 g magnézium és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A Grignard-reagenst körülbelül 40 ’C-ra hagyjuk hűlni, és az elegybe 1,55 g (2S)-2metil-tetrahidropiran-4-on 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 40 ’Con keverjük, majd etil-acetát és hideg híg vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10:3 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 3,71 g (92%) (2S,4R)és (2S,4S)-4-[2-(benzil-oxi)-fenil]-4-hidroxi-2-metiltetrahidropiránt (diasztereoizomerek elegye) kapunk. Az izomerek részleges elválasztásával 2,33 g, a kevésbé poláros izomerben dús frakciót különítünk el.

2,33 g így kapott izomerfrakció 16 ml dimetil-formamiddal készített, -5 ’C-os oldatához 0,39 g nátriumhidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 1 órán át -5 ’C-on keverjük. Az elegyhez 0,61 ml metil-jodidot adunk, 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet etil-acetát és jéghideg víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú toluol : etil-acetát elegyet használunk. 1,99 g (82%) (2S,4R)-4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,5-1,65 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 6H).

1,62 g így kapott vegyület, 0,28 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 50 ml izopropil elegyét 5 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kívánt kiindulási anyagot mennyiségi hozammal kapjuk olaj formájában.

A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

g (-)-(2S,3S,4S)-2,3-epoxi-hept-6-én-4-ol [a J. Org. Chem. 48, 5ö93 (1983) közleményben feltüntetett (=) 14 jelű vegyület] 1100 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 ’C-os oldatához 30 perc alatt 200 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át keveijük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet jégfurdőn lehűtjük, és lassú ütemben 1350 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes kénsavoldatot adunk hozzá. Az elegyhez ezután nátrium-kloridot adunk. A kivált szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 20 g (67%) (2S,4S)-hept-6-én-2,4-diolt kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,23 (d, 3H), 1,63 (t,

2H), 2,18-2,4 (m, 4H), 3,93-4,38 (m, 2H), 5,085,25 (m, 2H), 5,70-5,96 (m, 1H).

5,6 g így kapott vegyület 875 ml metanollal készített, -20 ’C-os oldatába 130 percig körülbelül 5 térfogat% ózont tartalmazó oxigénáramot vezetünk. Ezután az oldatba az ózon fölöslegének eltávolítása céljából oxigéngázt, majd argont vezetünk. Az elegyhez 20 ml dimetil-szulfidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. Olaj formájában

3,7 g (67%) 4,6-dihidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk; a termék (2S,4R,6R)- és (2S,4R,6S)-diasztereoizomerek elegye.

A fenti műveleteket megismételjük. 19 g így kapott termék 90 ml etanollal készített oldatához jeges hűtés közben 90 csepp, hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk, és az elegyet 16 órán át 5 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk. Olajos anyagként 6-etoxi-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt [(2S,4R,6R)- és (2S,4R,6S)diasztereoizomerek elegye] kapunk mennyiségi hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

Az így kapott vegyület 45 ml dimetil-formamiddal készített, 0 ’C-os oldatához 20,4 g imidazolt, majd 5 g 4 Á pórusméretű molekulaszitát adunk. Az elegybe

24,3 ml trietil-szilil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át 0 C-on keveijük. Az elegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 300 ml éterben oldjuk, az oldatot hideg vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. 36 g (91%) 6-etoxi-2-metil-4-(trietil-szilil-oxi)-tetrahidropiránt kapunk (2S.4R.6R)- és (2S,4R,6S)-diasztereoizomerek elegyeként. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

HU 211 231 A9

Az így kapott vegyület 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához 5 °C-on 15,7 g trietil-szilánt, majd

29,1 g trimetil-szilil-trifuor-metán-szulfonátot adunk, és az elegyet 30 percig 5 °C-on keverjük. Az elegyet 50 ml jéghideg vízbe öntjük, 5 percig keveijük, majd részletekben adagolt nátríum-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 6,2 g (41%) (2S,4S)-4-hidroxi-2metil-tetrahidropiránt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,15-1,25 (m, 4H),

1,4-1,6 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H),

3,7-3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H).

Az így kapott vegyület 250 ml acetonnal készített oldatába 5 °C-on 13,3 ml, vizes kénsavoldattal készített 8 mólos króm-trioxid oldatot [Jones reagens; J. Chem. Soc. 247 (1951)] csepegtetünk. Az elegyhez az oxidálószer fölöslegének elbontása céljából körülbelül 20 csepp izopropanolt adunk, és az elegyet 30 percig szombahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot Kieselgel 60H típusú szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk.

4,85 g (81%) (2S)-2-metil-tetrahidropiran-4-ont kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,3 (d, 3H), 2,2-2,7 (m. 4H). 3,6-3,8 (m, 2H), 4,2M,3 (m, 1H).

21. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint (2S,4R)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltatunk. (2S,4R)-4-[5-Fluor-3-( 11,2-dihidro-1 -metil-2oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt kapunk 66%-os hozammal; op.: 91-93 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(5fluor-3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

A 20. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(benzil-oxi)-bróm-benzol helyett 3(benzil-oxi)-l-bróm-5-fluor-benzolt használunk. Rendre a következő vegyületeket kapjuk:

4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4hidroxi-2-metil-tetrahidropirán [(2S.4R)- és (2S,4S)-diasztereoizomerek elegye]; olajos anyag, hozam, 87%;

(2S,4R)-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-metoxi2-metil-tetrahidropirán, olajos anyag, hozam: 58%, NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 1,2 (d, 3H), 1,5-1,6 (m. 1H). 1,8-2.0 (m, 3H). 3,0 (s, 3H), 3,8-4,0 (m,

3H), 5,05 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,3-7,5 (m,

5H); és a kívánt kiindulási anyag (az olajos anyagot menynyiségi hozammal kapjuk). A termék királis reagens [(-)-1 -(9-antranil)-2,2,2-trifluor-etanol] jelenlétében felvett NMR-spektrumának adatai szerint a kapott vegyület optikai tisztasága 98.6%.

22. példa

6-(Bróm-metil)-1,2-dihidro-1 -metil-kinolin-2-ont az 1. példában leírtak szerint 4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-metoxi-tetrahidropiránnal reagáltatunk. 4-[4(1,2-Dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-3-metoxi-feniI]-4-metoxi-tetrahidropiránt kapunk 49%-os hozammal; op.: 172-173 °C (etil-acetátos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-hidroxi-3metoxi-feniI)-4-metoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elő:

2-(Bróm-metil)-naftalint az 1. példában leírtak szerint 4-bróm-2-metoxi-fenollal reagáltatunk. 3-Metoxi4-(naft-2-il-metoxi)-bróm-benzolt kapunk 62%-os hozammal; op.: 108 °C.

Az így kapott vegyületet az I. táblázathoz fűzött c) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint tetrahidropirán-4-onnal reagáltatjuk. 4-Hidroxi-4-[3-metoxi-4-(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk 44%-os hozammal; op.: 150-151 “C (etil-acetátból átkristályosítva).

Az így kapott vegyületet a ΓΙ. táblázathoz fűzött s) megjegyzés utolsó előtti bekezdésében leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatjuk. 4-Metoxi-4-[3-metoxi-4(naft-2-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk 52%-os hozammal; op.: 129 °C (etil-acetátból átkristályosítva).

0,241 g így kapott vegyület, 0,02 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml etanol elegyét 90 percig hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán : etil-acetát elegyeket használunk. 0,142 g (94%) kívánt kiindulási anyagot kapunk; op.: 92-93 °C.

23. példa

A következőkben az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó gyógyászati készítmények összetételét ismertetjük.

a) Tabletta:

Hatóanyag	lOOmg/tabletta
Laktóz (P. Eur. minőségű)	182,75 mg/tabletta
Kroszkarmell óz-n átrium	12,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő
(5 tömeg/térfogat%-os pép)	2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabletta
b) Tabletta:
Hatóanyag	50 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	223,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	6,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő	15,0 mg/tabletta
Poli(vinil-pirrolidon)
(5 tömeg/térfogat%-os pép)	2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3,0 mg/tabletta
c) Tabletta:
Hatóanyag	1,0 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	93,25 mt/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	4,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő
(5 tömeg/térfogat%-os pép)	0,75 mg/tabletta

HU 211 231 A9

Magnézium-sztearát d) Kapszula:	1,0 mg/tabletta
Hatóanyag	10 mg/kapszula
Laktóz (Ph, Eur. minőségű)	488,5 mg/kapszula
Magnézium-sztearát e) 50 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció:	1,5 mg/kapszula
Hatóanyag	5,0 tömeg/térf.%
1 N vizes nátrium-hidroxid oldat 0,1 N vizes sósavoldat (pH 7,6 érték eléréséig)	15,0térf./térf.%
Poli(etilén-glikol) (M=400) Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% f) 10 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció:	4,5 tömeg/térf.%
Hatóanyag	1,0 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 0,1 N vizes nátrium-hidroxid	3,6 tömeg/térf.%
oldat Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% g) 1 mg/ml hatóanyagtartalmú, pH 6-ra pufferolt injekció:	15,0 térf./térf.%
Hatóanyag	0,1 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (BP minőségű)	2,26 tömeg/térf.%
Citromsav	0,38 tömeg/térf.%
Poli(etilén-glikol) (M=400) Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% h) Aeroszol:	3,5 tömeg/térf.%
Hatóanyag	10,0 mg/ml
Szorbitán-trioleát	13,5 mg/ml
Triklór-fluor-metán	910,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán zj Aeroszol :	490,0 mg/ml
Hatóanyag	0,2 mg/ml
Szorbitán-trioleát	0,27 mg/ml
Triklór-fluor-metán	70,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán	280,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán jl Aeroszol:	1094,0 mg/ml
Hatóanyag	2,5 mg/ml
Szorbitán-trioleát	3,38 mg/ml
Triklór-fluor-metán	67,5 mg/ml
Diklór-difluor-metán	1086,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán k) Aeroszol:	191,6 mg/ml
Hatóanyag	2,5 mg/ml
Szójalecitin	2,7 mg/ml
Triklór-fluor-metán	67,5 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	191,6 mg/ml
Diklór-difluor-metán	1086,0 mg/ml

A felsorolt gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. A tablettákra kívánt esetben bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acelát-ftalát bevonatot vihetünk fel ismert módszerekkel. Az aeroszolokat adagoló szeleppel ellátott palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Az aeroszolokban szorbitán-trioleát és szójalecitin helyett más szuszpendálószereket, például szorbitán-monooleátot, szorbitán-szeszkvioleátot, polysorbate 8O-at, poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is felhasználhatunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben Q egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú monociklusos vagy tíztagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluorozott

1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkil )-amino-csoport, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport és/vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport kapcsolódhat, és a fenil-( 1—4 szénatomos alkil )-szubsztituensben lévő fenilcsoporthoz adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,

A 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos alkenilén-, 3-6 szénatomos alkinilén- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoportot jelent,

X oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent,

Ar fenil éncsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, cianocsoport, ureidocsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3—4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxijkarbonil-csoport, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, ciano-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, karbamoi 1-(1-4 szénatomos alkoxij-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport és/vagy (1—4 szénatomos alkoxijkarbonil-( 1—4 szénatomos alkoxij-csoport kapcsolódhat, vagy

Ar legföljebb három nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott

HU 211 231 A9 esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, cianocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és/vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport kapcsolódhat,

R¹ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 36 szénatomos alkenilcsoportot, 3-6 szénatomos alkinilcsoportot, ciano-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy

1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó benzoilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, az —A²—X²—A³— képletben A² és A³ azonos vagy eltérő

1—4 szénatomos alkiléncsoportot és X² oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens. éspedig hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport és/vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy egy 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport kapcsolódhat.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy. két vagy három szubsztituens, éspedig fluoratom, klóratom, hidroxil-, oxo-, metil-. etil-, propil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2(dimetíl-amino)-etil- és/vagy benzilcsoport kapcsolódhat,

A metilén-. 1-propenilén-vagy 1-propinilén-csoportot jelent.

X oxicsoportot vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot, 3,5-piridazinilén-csoportot vagy adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, ureido-, metil-, metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, acetamido- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy

1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A² és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig hidroxil-, metil-, etilés/vagy metoxicsoport kapcsolódhat.
3. Az 1. igénypont szerint (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q adott esetben egy klór-, hidroxil-, ciano-, metil-. metoxi- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó

2-piridil-, 3-piridil-, 2-pirimidinil-, 3-piridazinilvagy 2-pirazinil-csoportot vagy adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, hidroxil-, oxo-, ciano-, metil-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 2-kinolil-, 3-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-, 6-izokinolil-, 7-izokinolil-, 3-cinnolil-, 2kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 2-kinoxalinil-, 6-kinoxalinil-, 6-ftalazinil-, 1,7-naftiridin-3-il-, 1,7-naftiridin-6-il-, l,8-naftiridin-3-il- vagy 2,7-naftiridin-3il-csoportot jelent,

A metilén-, etilén-, trimetilén-, 1-propenilén-, 2-metil-prop-l-enilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy fluor-, klór-, hidroxil-, amino-, nitro-, metil-, metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, metil-amino-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, acetamido-, ciano-metoxi- vagy karbamoil-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilénvagy 1,4-fenilén-csoportot, vagy adott esetben egy klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituenst hordozó

2,4-, 2,5-, 3,5- vagy 2,6-piridilén- vagy 4,6-pirimidinilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-csoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, a képletben A-2 és A³ egymástól függetlenül metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot, X²pedig oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy hidroxil-, metil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil- vagy metilén-dioxi-szubsztituens kapcsolódhat.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q adott esetben egy, két vagy három fluor-, hidroxil-, oxo-, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)etil és/vagy benzil-szubsztituenst hordozó 3-kinolil-, 5-kinolil-, 6-kinolil-, 7-kinolil-, 3-izokinolil-,

2-kinazolinil-, 6-kinazolinil- vagy 6-kinoxalinilcsoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxi-vagy iminocsoportot jelent,

Ar 3,5-piridilén-csoportot vagy adott esetben egy vagy két fluor-, hidroxil-, amino-, ureido-, metoxi-, trifluor-metil- és/vagy ciano-metoxi-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil-vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil- és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű

HU 211 231 A9 heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q adott esetben egy vagy két fluor-, metil-, etil-, 2fluor-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil- és/vagy benzilszubsztituenst hordozó 6-kinolil-, 3-izokinolil-, 2kinazolinil-, 6-kinazolinil-, 6-kinoxalinil-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-il-, 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-5-il-, l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-il- vgy 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-7-il-csoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino-, ureido-, metoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és

R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, metil és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q az 1-es helyzetben metil-, etil-, 2-fluor-etil- vagy benzil-szubsztituenst hordozó 1,2-dihidro-2-oxokinolin-3-il- vagy l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-6-ilcsoportot jelent,

A metiléncsoportot jelent,

X oxicsoportot jelent.

Ar adott esetben egy vagy két fluor-, amino- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó 1,3-feniléncsoportot jelent,

R¹ metil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, és R² és R³ együtt -A²-X²-A³- általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A³ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, a képletben A² etiléncsoportot, A³ metilén- vagy etiléncsoportot és X² oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben az X² csoporthoz viszonyítva α-helyzetben metilszubsztituens kapcsolódhat.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek alábbi képviselői és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-metoxi-4-[3-(3-/2-piridil/-prop-2-in-l-il-oxi)-fenil]tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(3-/2-piridiL/-prop-2-in-1 -il-oxi)-fenil]-4metiloxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-(kinoxalin-6-il-metoxi)-fenil]4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán,

4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-3-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(6-kinolil-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[3-(l,2-dihidro-l-metiI-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmatoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-(allil -oxi)-4- [5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-οχοkinolin-6-il-metoxi)-fenil]-tetrahidropirán,

4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-/2-fluor-etil/-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4-[2,5-difluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán,

4- [3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)5- (trifluor-metil )-fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán, 4-(allil-oxi)-4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6il-metoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil]-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxokinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-4-metoxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2RS,3SR)-3-[5-fluor-3-(l,3-dihidro-l-etil-2-oxo-kinolin-6-il-metoxi)-fenil]-3-metoxi-2-metil-tetrahidrofurán.
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben Q, A, X, Ar, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy

a) a (Π) általános képletű vegyületeket megfelelő reagens jelenlétében Q-A-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Q, Ar, R¹, R², R³, A és X jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a megkötéssel, hogy a Q, Ar, R¹, R²és/vagy R³ csoport az adott esetben jelenlévő amino-, imino, alkil-amino- és/vagy karboxilcsoportot védett formában, az adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportot pedig védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza -, majd adott esetben a nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

b) az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben Q, A, X, Ar, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, és a Q, X, Ar, R² és/vagy R³ csoportban lévő bármely amino-, imino-, alkil-amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport védett állapotban van jelen - bázis jelentésében R'-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R' jelentése a tárgyi kör szerinti és Z kilépő csoportot jelent -, majd adott esetben a nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

c) A helyén 3-6 szénatomos alkinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VI) általános képletű etinil-vegyületeket szerves fémvegyület katalizátor jelenlétében Q-Z általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk - a képletekben Z halogénatomot és A¹ 1—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, X. Ar, R¹, R² és R³ jelentése pedig a tárgyi kör szerint -; vagy

HU 211 231 A9

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Ar csoporthoz alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-szubsztituens kapcsolódik, és/vagy X szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és/vagy amelyekben az R² és R³ csoport által elkötött -A²-X²-A³általános képletű csoportban X² szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, vagy ehhez a csoporthoz egy vagy két alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-szubsztituens kapcsolódik, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Ar csoporthoz alkil-tio-szubsztituens kapcsolódik, és/vagy X tiocsoportot jelent, és/vagy amelyekben az R² és R³ csoport által alkotott —A²—X²—A³— általános képletű csoportban X² tiocsoportot jelent, vagy ehhez a csoporthoz egy vagy két alkil-tio-szubsztituens kapcsolódik, oxidáljuk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Ar csoport alkanoil-amino-szubsztituenst hordozó, a megfelelő, az Ar csoporton aminoszubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük; vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben R¹ alkanoilcsoportot vagy adott esetben az 1. igénypontban meghatározott módon szubsztituált benzoilcsoportot jelent, a megfelelő, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük; vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A alkeniléncsoportot vagy R¹ alkenilcsoportot jelent, a megfelelő, A helyén alkiniléncsoportot vagy R¹ helyén alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk; vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q csoport egyik nitrogénatomjához alkil- vagy szubsztituált alkil-csoport kapcsolódik, vagy amelyekben Ar alkoxi- vagy szubsztituált alkoxiszubsztituenst hordoz, a megfelelő, a Q csoport nitrogénatomján hidrogénatomot, illetve az Ar csoporton hidroxil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük; vagy

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q és/vagy Ar csoport aminoszubsztituenst hordoz, a megfelelő, a Q és/vagy Ar csoporton nitro-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk;

és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, savval vagy bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása a leukotrién-termeléssel Összefüggő betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmas új gyógyászati készítmények előállításában.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.
12. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.
13. A 10. igénypont szerinti találmány, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak és bemutatottaknak felel meg.