PT93287B - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

FOLHA DO RESUMO

CAMPO DAS CEBOLAS, 1 100 LISBOA TEL.: 888 51 51 /2/3 TELEX: 18355 INPI TELEFAX.87 53 08

Modalidade e n.° (n)	T D	Data do pedido: (22)	Classificação Internacional (51)
PT 93 287		28.02.1990

Requerente (7j) :

ZENECA LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 15 Stanhope Gate, London W1Y 6LN, Inglaterra e de ZENECA-?HAR?ú SA, francesa, industrial e comercial, com sede em Le Galien, _ rue des Chauffours, BP127, 95022 Cergy Cedex, França.

Inventores (72):

Graham Charles Crawley, Philip Neil Edwards, residentes no Reino Unido e Jean-Marc Marie Maurice Girodeau, residente na Eranc

NAO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS

Reivindicação de prioridade(s) (30)
Data do pedido	Pais de Origem	N.° de pedido
28.02.1989 31.05.1989	EP EP	89400560.2 89401493.5
Epígrafe: (54)
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Figura (para interpretação do resumo)

Resumo: (máx. 150 palavras) @

A invenção refere-se a um processo para a pre- í

paração de um composto heterocíclico com a fórmula I

OR ί 2

Q-A-X-Ar-C-R

I

R ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende nomeadamente ;

a) alquilar-se, na presença de um reagente adequado, um composto com

INSTITUTO NACIONAL DA PROHKltUAUt iinuuoioiml

DIRECÇÃO

DE

SERVIÇOS

DE

PATENTES

CAMPO DAS CEBOLAS. 1100 LISBOA TEL.: 888 51 51/2/3 LINHA AZUL 888 10 78 TELEFAX 87 53 08

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

PAT INV. MOD. UTI. MOD IND. s □ □	DES. IND. TOP. SEMIC.	Classificação Internacional (5?)
□	□
N.° i 93 2R7 ii i iTA	DATA DO	PEDIDO 28 / 02 / 90 (22)
	1
Resumo (continuação) (57)			1
a fórmula II		1 OR	1 i 1 I 1 i
		1 2 HX-Ar-C-R	i

b

R

ΝΑΟ PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS com um composto com a fórmula Q-A-A em que Z é um grupo substituível, j i

desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi! 12 3 ou carboxi em Q, Ar, R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquei' .1 grupo hidroxi, e em seguida se remover por processos convencionais · 12 3 qualquer grupo protector não desejado em Q, R , R ou R , | ou j

b) alquilar-se, na presença de uma base adequada um composto com a !

fórmula V !

OH i 2

Q-A-X-Ar-C-R

V ' 3 R

111 com um composto com a fórmula R -Z, em que R -Z, em que R e Z têm as significações anteriores, desde que, quando existir um grupo amino,

3 imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, X, Ar, R ou R , se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi

INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE iNUUbiKlAL

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

CAMPO DAS CEBOLAS, 1 100 LISBOA TEL,: 888 51 51 / 2 / 3 UNHA AZUL 888 10 78

TELEFAX :87 53 08

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

PAT INV. MOD. UTI. MOD. INO. DES. IND. TOP. SEMIC.

Classificação Internacional (51)

N.°

-93_2.SL7-11_I (n) DATA DO PEDIDO 28 / 02 / 90(22)

Resumo (continuação) @ com um grupo protector convencional, e em seguida se remover, por processos convencionais, qualquer grupo 2 3 protector não desejado em Q, X, Ar, R ou R .

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS dsp-5 - Mooasrâ-2

Descrição referente à patente de invenção de ZENECA-PHARMA SA, francesa industrial e comercial, com sede em Le Galien, 1 rue des Chauffours, BP127, 95022 Cergy Cedex, França, e de ZENECA LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 15 Stanhope Gate, London W1Y 6LN, Ingla terra (inventores: Graham Charles

Crawley, Philip Neil Edwards, residentes no Reino Unido e Jean-Marc

Maurice Girodeau, residentes na Fran ça) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

DESCRIÇÃO

Esta invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos e mais particularmente a novos compostos heterocíclicos que são inibidores da enzima 5-lipoxigenase (de agora em diante referida como 5-LO). A invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos compostos heterocíclicos e de novas composições farmacêuticas contendo os referidos compostos heterocíclicos. É também incluída na invenção a utiliza1

ção dos referidos compostos heterocíclicos no tratamento de vá rias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que estão envolvi dos os produtos directos ou indirectos da oxidação catalisada por 5-10 do ácido araquidónico, e a preparação de novos medica mentos para essa utilização.

Tal como acima referido os compostos heterocíclicos a seguir descritos são inihidores da 5-BO, enzima que se sabe estar envolvida na catálise da oxidação do araquidónico para dar origem, através de um processo de cascata, aos leucotridienos fisiologicamente activos coroo por exemplo leucotrienos B^ (Ι/ΓΒ^) e peptido-lipido leucotrienos como por exemplo leucotrienos (LTC^) e leucotrieno D^ (LTD^) e vários metabo litos.

A relação biossintática e propriedades fisiológicas dos leucotrienos são resumidas por G. W. Taylor e S. R. Clark em Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103. Os leucotrienos e os seus metabólitos têm sido implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e alár gicas como por exemplo doenças artríticas, asma, rinite alérgi ca, dermatite atópica, psoriase, problemas cardiovasculares e cerebrovasculares e doenças inflamatória do baço. Além disso os leucotrienos são mediadores de doenças inflamatórias em vir tude da sua capacidade para modularem a função linfócita e leu cócita. Outros metabólitos fisiologicamente activos do ácido araquidónico, como por exemplo as prostaglandinas e tromboxanos, aparecem pela acção da enzima ciclooxigenase no ácido ara quidónico.

Descobriu-se que certos compostos heterocíclicos são eficazes como inibidores da enzima 5-DO e assim na biossín tese do leucotrieno. Assim, estes compostos têm valor como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, condições a lárgicas, psoriase, asma, doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares, e/ou condições inflamatórias artríticas, mediadas isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos.

Proporciona-se de acordo com a invenção um composto heterocíclico com a formula I

Q-A-X-Ar-C-R I na qual Q ê um radical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto e que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre halogêneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), fluoro-alquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino, di/~alquil(l-4C)amino_7, hidroxi-alquilo(1-4C), aminoalquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino-alquilo-(l-4C), dialquil/^-(1-4C)_7amino-alquilo/~(1-4C)_7» aminoalcoxi(2-4C), alquil(l-4C)amino-alcoxi(2-4C), di/^-alquil(l-4C)_7aminoalcoxi(2-4C), e alquil(l-4C)fenilo, e em que o grupo fenilo no referido substituinte fenilalquilo(l-4C) pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogêneo, alquilo (1-4.C) e alcoxi(l-4C); A ê alcileno(1-6C), alcenileno(3-6C), alcinileno (1-6C) ou cicloalcinileno(3-6C);

X ê oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino; Ar ê fenileno que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos entre halogêneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, ureido, carbamoilo, alquilo(1-4C), alceniloxi(3-4C), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)tio, alquil(l-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(l-4C)amino, di/~alquil(l-4C)_7amino, fluoroalquilo(1-4C), alcoxi(l-4Cj carbonilo, N-/~alquil(l-4C)_7carbamoilo, N,N-di/^-alquil(l-4Cj7“ carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, cianoalcoxi(l-4C), carbamoilalcoxi(l-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(l-4C)aminoalcoxi(2-4C), di-/~alquil(l-4C)_7aminoalcoxi(2-4C) e alcoxi(l-4C)carbonilaico •X.-V4.·-;

xi(l-4C); ou Ar é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos entre halogeneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(l-40), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)amino, e di/ãl quil(l-4C)_7amino; R é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(3-60), alcinilo(3-60), cianoalquilo(l-4C), ou alcanoilo(2-40), ou R¹ é benzoilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogeneo, alquilo(l-4C) e alcoxi(l-4C)ί e

R e R^? formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X -A , 2 3 ~ que, juntamente com o atomo de carbono a que A e A sao liga+ 2 dos, define um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que A e A , que podem ser iguais ou diferentes são cada um alcileno(1-4C) e κ é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, e cujo anel p£ de conter um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou di ferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(l-4C )tio, alquil(l-4C)sulfinilo, e alquil(l-4C_) sulfonilo, ou anel que pode conter um substituinte alcileno(1-40 )dioxi;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um composto heterocíclico com a fórmula I em que Q é um radical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogeneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, alquilo (1-40), alcoxi(l-4C), fluoroalquilo(1-4C), alquil(l-4C)amino , di_J/^_alquil(l-4G)_7amino, hidroxialquilo (1-4C), aminoalquilo(l-4C), alquil(l-4C )aminoalquilo (1-4C ), di/alquil (l-4C)_7aminoalquilo(l-4C), aminoalcoxi( 2-4C ), alquil(l-4C)ami noalcoxi(2-4C) e di/~alquil(l-4C)_7aminoalcoxi(2-4C);

A é alcileno(1-60), alcenileno(3-6C), alcinileno(3-6C) ou ciclo alcileno (3-60 ) ;

X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino;

Ar é fenileno que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituin- 4 -

tes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano , carbamoilo, alquilo(1-4-C), alceniloxi(3-4C), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)tio,, alquil(l-4C)sulfinilo, alquil(l-4C)sulfonilo, alquil(l-4C )amino , di-^alquil(l-4C)_7amino , fluoroalquilo(1-4C), alcoxi(l-4C)carbonilo, N-/^-alquil(l-4C)carbamoilo, N,N-di-2^-alquil(l-4C)carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, cianoalcoxi (1-4C), carbamoilalcoxi(l-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(l-4Cj aminoalcoxi(2-4C), di-/~alquil(l-4C) 7aniinoalcoxi(2-4C) e alco xi(l-4C)carbonilalcoxi(l-4C); ou

Ar é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até 3 áto mos de azoto que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)amino, e di/~alquil(1-4C)_7amino, R^ é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(3-6C), alcinilo(3-6C), cianoalquilo(1-4C) ou alcanoilo(2-4C), ou R¹ é benzoilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhi do de entre halogéneo, alquilo (1-4C) e alcoxi(l-4C); e R e ív ^z 2 2 3 podem formar em conjunto um grupo com a fórmula -A -X -A⁹- que, , 2 3 juntamente com o atomo de carbono a que A e A estão ligados, ^z 2 3 define um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que A e A⁹, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(1-4C) e X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, e cujo anel pode conter 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)tio, alquil(l-4C)sulfinilo e alquil(l-4C)sulfonilo, ou cujo anel pode conter um substituinte alcileno(l-4C)dioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As fórmulas químicas referidas com números Romanos são apresentadas por conveniência numa folha separada.

Nesta especificação o termo genérico alquilo inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. Contudo, as referências a grupos alquilo individuais, como por exemplo propilo, são específicas para a versão de cadeia linear apenas e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada, co

- 5 mo por exemplo isopropilo, são específicas para a versão rami ficada apenas. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Deve entender-se que, no que se refere a alguns dos compostos com a formula I acima definida eles podem existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, e a invenção inclui na sua definição de ingrediente activo qualquer forma opticamente activa ou racémica que possua a proprie dade de inibir a 5-DO· A síntese de formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas, por exemplo por síntese a partir de materiais de partidaopticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De modo semelhante, as propriedades inibidoras contra a 5-LO podem ser avaliadas utilizando técnicas convencionais de laboratório a seguir referidas.

Deve também entender-se que, no que se refere a al guns compostos com a fórmula I como acima definida, eles podem exibir o fenómeno de tautomerismo, por exemplo um composto com a fórmula I em que Q contem um substituinte oxo ou hidroxi, e dado que qualquer fórmula aqui desenhada pode representar.apenas uma das formas tautoméricas possíveis a invenção inclui na sua definição qualquer forma tautomérica de um composto com a fórmula I que possua a propriedade de inibir a 5-DO e não se deve limitar apenas a qualquer forma tautomérica utilizada no esquema das fórmulas.

Os valores adequados para termos genéricos acima referidos incluem os que são a seguir referidos.

Um valor adequado para Q quando é um radical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto é, por exemplo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo ou naf tiridinilo, ou um seu derivado hidrogenado como por exemplo

1,2-dihidropiridilo ou 1,2-dihidroquinolilo. 0 radical heterocíclico pode estar ligado através de qualquer átomo de azoto disponível e pode conter um substituinte em qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível.

Quando Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto , esse Q pode estar ligado a A por qualquer dos 2 aneis do radical heterocíclico bicíclico.

Q é, por exemplo, convenientemente 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazo linilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 6-ftalazinilo,

1,5-naftiridin-2-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,6-naftiridin-3-ilo, 1,6-naftiridin-7-ilo, l,7-naftiridin-3-ilo, 1,7-naftiridin-6-ilo, l,8-naftiridin-3-ilo, 2,6-naftiridin-6-ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo.

Um valor adequado para um substituinte halogéneo que pode estar presente em Q, Ar ou R^ é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um valor adequado para um substituinte alquilo(1-4C) que pode estar presente em Q, Ar ou R^ é, por exemplo, me tilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec-butilo.

Um valor adequado para um substituinte alcoxi(1-4C) que pode estar presente em Q, Ar ou R e, por exemplo, me

- 7 toxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

Um valor adequado para um substituinte fluoroalqui lo(l-4-C) que pode estar presente em Q ou Ar é, por exemplo, flu orometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou pentafluoroetilo.

Um valor adequado para A quando é alcileno(1-6C) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno; quando ele é alcenileno (3-6C) é por exemplo 1-propenileno, 2-metilpro-l-enileno, 3-me tilprop-l-enileno, 1-butenileno ou 2-butinileno, e quando ele é alcinileno(3-6C) é por exemplo 1-propinileno, 3-metilprop-l-inileno, 1-butinileno ou 2-butinileno.

Um valor adequado para A quando é cicloalcileno(3-6G) é, por exemplo, ciclopropilideno, 1,2-ciclopropileno, ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno, ciclohexilideno ou 1,4-ciclohexileno.

Um valor adequado para Ar quando é fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Um valor adequado para Ar quando é um radical hete rocicleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimidileno, piradazinileno, piranizileno ou 1,3,5-triazinileno. Ar é convenientemente, quando é um radi cal heterocicleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto, por exemplo, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4-, 2,5- ou

4,6-pirimidinileno, 3,5- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5- ou 2,6-pirazinileno.

Os valores adequados para substituintes que podem estar presentes em Q ou Ar incluem, por exemplo:

para alquil(l-4C)amino:

para di-/”alquil(l-4C )_j?mino :

para amino- alcoxi(2-4C):

para alquil(l-4C)amino-alcoxi(2-4C):

para di-/”alquil(l-4C )_7aminc> -alcoxi(2-4C):

Os valores adequados dem estar presentes em Q incluem para hidroxi-alquilo(1-4C):

para amino-alquilo(1-4C):

para alquilamino(l-4C)-alquilo(l-4C):

para di-/”alqui 1(1-40 )_7amino alquil(l-4C):

metilamino, etilamino propilamino e butilamino;

dimetilamino, dietilamino e dipropilamino;

2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi e 4-aminobutoxi;

2-metilaminoetoxi, 3- metilaminopropoxi e 2-etilaminoetoxi;

2-dimetilaminoetoxi, 3dimetilaminopropoxi e 2-dietilaminoetoxi.

para os substituintes que popor exemplo:

hidroximetilo, 1-hidroxietilo,

2- hidroxietilo, 2-hidroxipropilo e 3-hidroxipropilo;

aminometilo, 1-aminoetilo, 2aminoetilo, 2-aminopropilo e

3- aminopropilo;

metilaminometilo,

2- metilaminoetilo,

3- metilaminopropilo, etilaminometilo e

2- etilaminoetilo;

dimetilaminometilo, 2dimetilamino etilo,

3- dimetilaminopropilo, rwmM»rn'»·

para fenil-alquilo(l-4C):

dietilaminometilo e

2- dietilaminoetilo;

benzilo, fenetilo e

3- fenilpropilo:

Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes em Ar incluem, por exemplo:

para alceniloxi (3-4C ):

para alquil(l-4C)tio:

para alquil(l-4C)sulfinilo:

para alquil(l-4C)sulfonilo:

para alcoxi(l-4C)carbonilo:

para N-/^-alquil(l-4C)_7carbamoilo :

para N,N-di- 2~alquil( 1-40^7carbamoilo:

para alcanoil(2-4C)amino:

aliloxi, metilaliloxi, but-2-eniloxi e but-3eniloxi;

metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio;

metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo e butilsulfinilo;

metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo e butilsulfonilo ;

metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo ;

N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo e N-propilcarbamoilo ;

Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e N,Ndietilcarbamoilo;

acetamido, propionamido e butiramido;

para ciano-alcoxi(l-4C):

para carbamoil-alcoxi(l-4C):

cianometoxi, 2-cianoetoxi, e 3-cianopropoxi;

carbamoilmetoxi, 2-carbamoiletoxi e 3-carbamoilpropoxi;

para alcoxi (1-4C )carbonil(l-4C)alcoxi;

metoxicarbonilmetoxi, 2metoxicarboniletoxi, e toxicar bonilmetoxi e 2-etoxicar boniletoxi .

Um valor por exemplo, metilo, adequado para R quando etilo, propilo, butilo, é alquilo (1-6C) é, pentilo ou hexilo.

Um valor adequado para R^ quando é alcenilo(3-6C) é, por exemplo, alilo 2-butenilo ou 3-butenilo, e quando ele é alcinilo (3-6C) é, por exemplo, 2-propinilo ou 2-butinilo.

Um valor adequado para R^ quando é alcanoilo(2-40) é, por exemplo, acetilo, propionilo ou butirilo.

Um valor adequado para R^ quando é cianoalquilo(1-4C) é, por exemplo, cianometilo, 2-cianoetilo ou 3-cianopropi lo.

3

Quando R e R formam em conjunto um grupo com a ^z 2 2 *3 ^z fórmula -A -X -A - que, juntamente com o átomo de carbono a

3 ~ ' que A e A estão ligados, definem um anel com 4 a 7 átomos em ~ 2 3 anel, então um valor adequado para A ou A , que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um é alcileno(1-4C) é, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno.

Os valores adequados para um ou dois substituintes que podem estar presentes no referido anel de 4 a 7 membros in cluem, por exemplo:

para alquilo(1-40):

para alcoxi(1-40):

para alquil(1-4C)tio:

para alquil(l-4C)sulfinilo:

para alquil( 1-4C )sulfonilo :

para aleilenodioxi(l-4C):

metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo;

metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi;

raetiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio;

metilsulfinilo, etilsulfinilo propilsulfinilo, isopropilsulfinilo e butilsulfinilo;

metilsulfonilo, etilsulfonilo propilsulfonilo, isopropilsulfonilo e butilsulfonilo;

metilenodioxi e etilenodioxi.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico da invenção que é suficientemente básico á um sal de adição de ácido obtido, por exemplo, com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável de um composto he terocíclico da invenção que é suficientemente ácido (por exemplo um composto heterocíclico da invenção que contem um grupo carboxi) á um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de só dio ou de potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal obtido com uma base orgânica que produza um catião fisâo logicamente aceitável, por exemplo um sal obtido com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina, ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Os novos compostos particulares da invenção são, por exemplo, heterocíclos com a fórmula I em que:

(a) Q á 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, e trifluorometilo; e A, X, Ar, R , R e R⁹ têm as significações anteriores;

(b) Q é 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo ou

2-pirazinilo; A é 1-propenileno ou 1-propinileno ; e X é oxi; e 1 2 3

Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores;

(c) Q é 2-quinolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 6-ftalazinilo, l,7-naftiridin-3-ilo, l,7-naftiridin-6-ilo, l,8-naftiridin-3-ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo que pode ojd cionalmente obter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, metoxi, e trifluoro.

3 ~ metilo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores;

(d) Q é 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo ou 6-quinoxalinilo que pode opcionalmente conter 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dime 12 3 tilaminoetilo e benzilo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores;

(e) Q é 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ilo, 3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilo, 1,2-dihidro-2-oxo-l,7-naftiridin-3-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridln-3-ilo que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi e trifluorometilo; e A, X, Ar, R^x, ά e R⁹ têm qualquer das significações anteriores;

(f) Q é 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-5-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ϋο que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e

2 3 * *** benzilo; A, X, Ar, R^x, R e R⁹ têm qualquer das significações anteriores;

(g) Q é 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-5-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ilo que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro e trifluorometi lo; e A, X, Ar, R , R e R⁹ têm qualquer das significações anteriores ;

(h) A é metileno, etileno, trimetileno, 1-propenileno, 2-metil prop-l-enileno ou 1-propinileno e Q, X, Ar, R^x, R e R⁹ têm qualquer das significações anteriores;

(i) A é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno, e Q, X, Ar,

2 3 ~

R , R e R tem qualquer das significações anteriores;

^z 12 3** (j) X é oxi e Q, A, Ar, R^x, R e R⁹ têm qualquer das significa ções anteriores;

* 12 3** (k) X ê oxi ou imino, e Q, A, Ar, R , R e R⁹ tem qualquer das significações anteriores;

(l) Ar ê 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhido de entre fluoro, cio. ro, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamido, cianometoxi e carbamoilmetoxi; e Q, A, X, r\ R e R⁹ têm qualquer das significações antericres;

(m) Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metil, metoxi, dimetilamino, trifluororaetilo, acetamido e cianometoxi; e Q, A, X, r\ R e R⁹ têm qualquer das significações anteriores;

(n) Ar é 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno que podem opcional mente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre cioro, metilo e metoxi e Q, A, X, R^x, R e R⁹ têm qualquer das significações anteriores;

(o) Ar á 3,4-piridileno ou 3,5-piridazinileno ; e Q, A, X, íl\e R e R^ têm qualquer das significações anteriores;

(P) R¹ é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo ou cianometilo; e Q, A, X, Ar, Pv e R^? têm qualquer das significações anteriores;

^z 2 (q) R^-*· é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e Q, A, X, Ar, R e R tem qualquer das significações anteriores;

3 ^z 2 2 3 (r) R^z e R'’ formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X -Aque, juntamente com o átomo de carbono a que & e A⁹ estão ligados, definem um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que A^ e ~

A , que podem ser iguais ou diferentes, sao cada um metileno, ^z etileno, trimetileno ou tetrametileno e κ e oxi, tio ou sulfo nilo, anel que pode conter um substituirte escolhido de entre hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo e metilenodioxi; e Q, A, X, Ar, e R^ têm qualquer das significações anteriores; ou

3 ^z 2 2 *3 (s) R^z e formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X -A, z 2 3** que, juntamente com o átomo de carbono a que A e A'’ estão li* 2 gados, definem um anel com 5 a 7 átomos em anel, em que A e x ~

A , que podem ser iguais ou diferentes, sao cada um metileno, _z etileno ou trimetileno e λ é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi, metilo, etilo e metoxi; e Q, A, X, Ar e têm qualquer das significações anteriores ;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto particular da invenção compreende um composto heterocíclico com a fórmula I em que Q é piridilo, pi rimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ou quinoxalinilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo; A é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; X á oxi ou imino; Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-feni

leno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes es colhido de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metilo, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo acetamido e cianometoxi, ou Ar é 3,5-piridileno ou 3,5-piridazinileno; é

3 metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e R e R formam em conjun ^z 2 2 3 * to um grupo com a fórmula -A -X -A⁹ que, juntamente com o áto2 3 ~ mo de carbono que A e A estão ligados definem um anel com 5 , 2 3 a 7 átomos em anel, em que A e A , que podem ser iguais ou di ferentes, são cada um metileno, etileno e trimetileno e X é oxi, anel que contem 1 a 2 substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo e metoxi; ou um seu sal farmaceuticamen te aceitavel.

Um composto particular adicional da invenção compreende um composto heterocíclico com a fórmula I em que Q é 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pi razinilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhi do de entre cloro, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, e trifluoro metilo, ou Q é 2-quinolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-qui noxalinilo, 6-ftalazinilo, l,7-naftiridin-3-ilo, 1,7-naftiridin-6-ilo, l,8-naftiridin-3-ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo que po de opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, metoxi e trifluorometilo ;

A é metileno, etileno, trimetileno, 1-propenileno, 2-metilpro]3 1-enileno ou 1-propinileno;

X é oxi;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamido, cianometoxi e carbamoilmetoxi, ou Ar é 2,4-, 2,5-, 3,5- ou

2,6-piridileno ou 4,6-pirimidinileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, metilo e metjo '^XS^TOrrsK»^

'«“-«a,,

xi;

r! é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e *5 2 2 ^5 ά e ?2 formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A·⁵ , 2 3 ~ que, juntamente com o atomo de carbono a que A e Jr estão li^z 2 3 gados definem um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que A^ e A⁹, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno e X é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo e metoxi;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto adicional particular da invenção compreende um composto heterociclo com a formula I em que Q é 5-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 2— quinazolinilo, 6-quinazolinilo ou 6-quinoxalinilo que pode opcionalmente conter, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos de entre fluoro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, 2-fluoroetilo,

2- dimetilaminoetilo e benzoilo;

A é metileno;

X é oxi ou imino;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre fluoro, hidroxi, amino, ureido, metoxi, trifluorometilo e cianometoxi, ou Ar é 3,5-piridileno ;

r! é metilo, etilo ou alilo; e ά e ív formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A'’ que, juntamente com o átomo de carbono que A e A^ estão liga^z 2 z dos definem um anel com 5 ou 6 átomos em anel, A e etileno,

A ⁹ é metileno ou etileno e X é oxi, anel que pode conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferido da invenção compreende um composto heterocíclico com a formula I em que Q e 6-quinolilo,

3- isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquino- 17 -

lin-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ϋο que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo;

A é metileno;

X é oxi;

em que Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre fluoro, ami no, ureido, metoxi, e trifluorometilo;

r! é metilo, etilo ou alilo; e

R e R^ formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X -A^J que, juntamente com o átomo de carbono a que A e A estão li2 _z gados definem um anel com 5 ou 6 membros em anel, em que A e etileno, A'⁵ é metileno ou etileno e κ é oxi, anel que pode conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto adicional preferido da invenção compre ende um composto heterocíclico da invenção com a fórmula I em que Q é 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo que contem um substituinte escolhido de entre metilo, etilo, 2-fluoroetilo e benzilo;

A é metileno;

X é oxi ;

Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre flúor, amino e trifluorometilo; R^ é metilo, etilo ou alilo; e R e R^? formam em conjunto um grux 2 2 3 ^z po com a fórmula -A -X -A⁹ que, juntamente com o átomo de carbono a que R e R estão ligados definem um anel com 5 ou 6 a2 z 3 z tomos em anel, em que A e etileno, A e metileno ou etileno e

X⁴ é oxi, anel que pode conter um substituinte metilo na posi~ ~ 2 çao alfa em relaçao a X ;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos específicos especialmente preferidos

da invenção incluem, por exemplo, os seguintes compostos heterocíclicos com a fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

4-me toxi-4-/^- 3-(3-( 2-piridil )prop-2-in-l-iloxi )fenil_7tetrahidropirano,

4-/” 5-fluoro-3-(3- (2-piridil )prop-2-in-l-iloxi )fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/” 5-fluoro-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano, (2RS, 4SR )- 4-/~ 5- fluoro- 3- (quinoxalin- 6-ilme to xi)fenil_7- 4-me to. xi-2-metiltetrahidropirano,

4-/~ 3- (1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-3-ilmetoxi )fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/~ 5-fluoro-3-(6-quinolilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/~3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/~5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi )feni1_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-alilo xi-4-/~ 5-fluoro-3-(1,2-dihidro-1-me ti1-2-o xo quinolin-6-ilmetoxi)fenil_7tetrahidropirano,

4-/~ 5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-(2-fluoroetil)-2-oxoquino lin-6ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

2,5- dif luoro- 3- (1,2- dihidro- 1-me til- 2-oxo quino lin- 6-ilme to xi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/~ 3- (1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin- 6-ilmetoxi )-5-trifluo rometilfenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-alilo xi-4-/~ 3-(1»2-dihidro-1-me ti1-2-oxo quinolin-6-ilme to xi_) -5-trifluorometilfenil__7tetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-/^-5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano,

(2RS,4SR)-4-/~ 5-fluoro-3-(l, 2-dihidro-l-etil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi )fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2RS ,4SR)-4-/~ 5-amino-3- (1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2S ,4R )-4-/^-5-(1» 2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2S,4R)-4-/^-5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxo quinolin-6ilmetoxi )fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano e (2RS,5 SR)-3-/~5-fluoro-3-(1,2-dihidro-1-e ti1-2-o xo quinolin-6ilmetoxi)fenil_7-3-metoxi-2-metiltetrahidrofurano.

Pode preparar-se um composto da invenção compreendendo um heterociclo com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuti camente aceitável, por qualquer processo conhecido seja aplica vel à preparação de compostos estruturalmente parecidos. Esses procedimentos são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos em que, a menos que se diga o contrário, Q, A, X, Ar, R , R e R^J têm qualquer das significações anteriores.

(a) Alquilação na presença de um reagente adequado,de um composto com a fórmula II com um composto com a fórmula Q-A-Z em que Z é um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, Ar, 12 3

R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi seja protegido com um grupo protector convencional e qual quer grupo hidroxi possa ser protegido com um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer grupo protector convencional não necessite de ser protegido ;

e em seguida remover-se por processos convencionais qualquer ~ 12 3 grupo protegido nao desejado em Q, Ar, R , R ou R .

Um grupo substituível adequado para Z ê, por exemplo, um grupo halogêneo, sulfoniloxi ou hidroxi, por exemplo,

um grupo cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou tolueno-p-sulfoniloxi.

Um reagente adequado para a reacção de alquilação quando Z é um grupo halogéneo ou sulfoniloxi é, por exemplo, uma base adequada, por exemplo, um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbo nato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidro xido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dime toxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, -10 a 150°C, convenientemente a, ou próximo da, temperatura ambiente.

Um reagente adequado para a reacçao de alquilaçao quando Z é um grupo hidroxi é, por exemplo, o reagente obtido quando se faz reagir um composto com a fórmula Q-A-OH com um azodicarboxilato de alquilo(1-4C) na presença de uma triarilfosfina, por exemplo com azodicarboxilato de etilo na presença de trifenilfosfina. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, a uma temperatura na gama de por exemplo, 10 a 80°C, convenientemente a, ou próximo da, temperatura ambiente.

Um grupo protector adequado para um grupo amino, imino ou alquilamino é por exemplo um grupo acilo por exemplo ura grupo alcanoilo(1-4C) (especialmente acetilo), um alcoxi(l-4C)carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo arilo (especialmente ben zoilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do

grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo alcanoilo, alcoxicarbonilo ou um aroilo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, pode remover-se um grupo acilo, como por exemplo um grupo p-butoxicarbonilo por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como por exem pio o ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou com ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo como por exemplo um grupo benziloxicarbonilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.

Alternativamente, um grupo protector adequado para um grupo amino á, por exemplo, um grupo benzilideno obtido pela reacção do grupo amino e um benzaldeido tal como por exemplo, o próprio benzaldeido. Pode remover-se um grupo protector de benzilideno, por exemplo, por hidrólise oxidante na presença de um ácido adequado como por exemplo ácido clorídrico, sul fúrico ou fosfórico. Um agente oxidante adequado á, por exem^o, um cianato de metal alcalino ou alcalino-terroso tal como, por exemplo, cianato de sódio ou de potássio.

Um grupo protector adequado para um grupo carboxi á, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo alquilo (1-4-C) (especialmente metilo ou etilo) ou um grupo aril metilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo esterificante como por exemplo um grupo alquilo ou arilmetilo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, pode remover-se um grupo esterificante como por exemplo um grupo arilmetilo por exemplo por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.

Um grupo protector adequado para um grupo hidroxi á, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo (1-4C) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmetilo( especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima men cionados variarão necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo como por exemplo alcanoilo ou aroilo, por exemplo, por hidrólisq por exemplo com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio . Alternativamente, pode remover-se um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.

Os materiais de partida com a fórmula II podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparaçao de exemplos desses materiais de partida e descrita dentro dos Exemplos anexos não limitativos que sao proporciona dos com o objectivo único de ilustração. Outros materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentos análogos aos descritos ou por modificação deles, 0 que está dentro da capacidade ordinária do químico orgânico. Assim, o material de partida com a fórmula II pode ser obtido, por exemplo, por de_s protecção de um composto heterocíclico protegido com a formula III em que íC á um grupo protector e X, Ar, R , R e ív têm as significações anteriores.

4- ^z

Um grupo protector adequado R e, por exemplo, um grupo arilmetilo (especialmente benzilo), um grupo trialquil(l-4C)sililo (especialmente trimetilsililo ou t-butildimetilsi lilo), um grupo arildialquil(l-4C)sililo (especialmente dimetilfenilsililo), um grupo alquilo(1-4C) (especialmente metilo), um grupo alcoxi(l-4C)metilo (especialmente metoximetilo) ou um grupo tetrahidropiranilo (especialmente tetrahidropiran-2-ilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos va-ria-rá. necessariamente com a escolha do grupo pro23 -

tector. Assim, por exemplo, um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidro. genação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão. Alternativamente, pode remover-se um grupo trialquilsililo ou um grupo arildialquilsililo como por exemplo um grupo t-butildimetilsililo ou um grupo dimetilfenilsililo, por exemplo, por tratamento com ácido adequado, como por exemplo ácido clorídri co, sulfúrico, fosfórico ou trifluoroacético ou com um fluorβίο de metal alcalino ou de amónio como por exemplo fluoreto de sódio ou, preferivelmente, fluoreto de tetrabutilamonio. Alter nativamente pode remover-se um grupo, por exemplo, por tratamento com um alquil(l-4G)sulfureto de metal alcalino como por exemplo tioetáxido de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diarilfosfeto de metal alcalino como por exemplo difenilfosforeto de lítio ou, por exemplo por tratamento com um trihalogeneto de boro ou alumínio como por exemplo tribrometo de boro. Alternativamente pode remover-se um grupo alcóxi(l-4C)metilo ou tetrahidropiranilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado por exemplo ácido clorídrico ou trifluoroacético .

grupo protector pode ser, por exemplo, um gru po trialquil(l-4C)sililo que pode ser removido enquanto o.grupo protector para qualquer grupo amino, imino, alquilamino, *5 ^z carboxi ou hidroxi em Ar, R , Ir ou é retido.

material de partida protegido com a fórmula III pode ser obtido por procedimentos convencionais da química orgânica ilustrados nos Exemplos anexos não limitativos. Assim, por exemplo, o material de partida protegido com a formula III, em que R^ tem as significações anteriores, pode ser obtido por alquilação do álcool terciário com a formula IV com um agente alquilante com a fórmula R^-Z, em que Z é um grupo substituível como acima definido, diferente de hidroxi, na presença de uma base adequada como acima definida, e desde de que se prote ja qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Ar, • \

3

R ou R por um grupo protector convencional.

O material de partida de álcool terciário com a fórmula IV pode ser obtido por reacção de um composto com a fr4 4 mula R -X-Ar-Z, em que R e Ar tem as significações anteriores e Z é um grupo halogéneo como acima definido e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino ou hidróxi em Ar com um grupo protector convencional, com um composto organometálico com a fórmula R^-M, em que R^ é um grupo alquilo(1-6C) como por exemplo hutilo e M é um grupo metálico, por exemplo lítio, para se obter um composto organometálico com a fórmula R^-X-Ar -M, ou com um metal como por exemplo magnésio para se obter um composto organometálico com a fórmula R^-X-Ar-M-Z, e em seguida fazer-se reagir um destes compostos organometálicos com uma cetona com a fórmula R -CO-ív em que R e R⁹ tem as significações anteriores, e desde que se proteja qualquer grupo imino ou

3 hidróxi em R e R com um grupo protector convencional.

(b) Alquilação, na presença de uma base adequada como acima de finida, de um composto com a fórmula V com um composto com a fórmula R^-Z, em que R^ e Z tem as significações anteriores, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino,

3 hidróxi ou carboxi em Q, X, Ar, R ou R se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidróxi ou carboxi com um gru po protector convencional;

e em seguida se remover qualquer grupo protector não desejado

3 . .

em Q, X, Ar, R ou R por processos convencionais.

Os materiais de partida com a fórmula V podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A ^z preparaçao de exemplos desses materiais de partida e descrita nos Exemplos anexos não limitativos que são proporcionados com o objectivo de simples ilustração. Outros materiais de partida necessários são obtidos por processos análogos aos descritos ou por modificação deles, o que está dentro da capacidade ord_i nária de um químico orgânico. Assim o álcool terciário como ma

terial de partida com a fórmula V pode ser obtido, por exemplo pela alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula HX-Ar-Z, em que Ar tem a significação ante rior e Z é um grupo halogéneo como acima definido, com um composto com a fórmula Q-A-Z, em que Q, A e Z têm as significações anteriores, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Q ou Ar por um grupo prote_ç tor convencional, para se obter um composto com a fórmula Q-A-X-Ar-Z. Alternativamente o composto com a fórmula Q-A-X-Ar —Z pode ser obtido, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula Q-A-XH, em que Q, A e X têm as significações anteriores, com um composto com a fórmula Z-Ar-Z, em que Z e Ar têm as significações anteriores. 0 produto assim obtido pode ser tratado com um composto organometálico com a fórmula R^-M, em que R^ é um grupo alquilo (1-6C) como por exemplo butilo e M é um grupo metálico, por exemplo lítio, para se obter um composto organometálico com a fórmula Q-A-X-Ar-M, ou com um metal como por exemplo mag nêsio para se obter um composto organometálico com a fórmula Q-A-X-Ar-M-Z. Qualquer destes compostos organometálicos pode ser feito reagir com uma cetona com a formula R -CO-R , desde 2 3 que se proteja qualquer grupo imino ou hidroxi em X, R ou R com um grupo protector convencional, para se obter o álcool terciário de partida pretendido com a fórmula V.

(c) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que A á um grupo alcinileno(3-6C), acopelar-se, na presença de um cata lisador organometálico adequado, um composto heterocíclico com a fórmula Q-Z, em que Q tem a significação anterior e Z e um grupo halogéneo como por exemplo iodo, com um composto de etinilo com a fórmula VI, em que A¹ é alcileno(l-4C) e X, Ar, R¹, R e R² têm as significações anteriores.

Um catalisador organometálico adequado é, por exem pio, qualquer agente conhecido para essa reacçao de acoplamento. Assim, por exemplo, obtem-se um reagente adequado quando, por exemplo, se misturam o cloreto de bis (trifenilfosfina) pa ládio ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio, e um halogeneto de cobre, por exemplo iodeto cuproso. A reacção de acoplamento é geralmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, tolueno ou tetrahidrofurano, a uma temperatura na gama de por exemplo, 10 a 80°C, convenientemente a ou próximo de 30°C, e na presença de uma base adequada tal como, por exemplo um trialquil(l-4C)amina como por exemplo trietilamina, ou uma amina cíclica como por exemplo piperidina.

composto de etinilo com a fórmula VI, utilizado como material de partida pode ser obtido, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula II, em que X, Ar, ír, R e R^ tem as significações anteriores, com um agente alquilante com a fórmula H-C=C-A^-Z em que A¹ tem a significação anterior e Z é um grupo halogeneo, e desde que qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hi12 3 droxi em Ar, R , R ou R seja protegido por um grupo protector convencional.

(d) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, X é 2 3 um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou R e R formam em conjunto ^z 2 2 3 um grupo com a fórmula -A -X -A - que contem 1 a 2 grupos alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo e X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a oxidação de um composto com a fórmula I em que Ar 2 3 contem um substituinte alquiltio, ou em que R e R formam em z 2 2 3 conjunto um grupo com a formula -A -X -A - que contem 1 ou 2 _z grupos alquiltio e em que X é um grupo tio.

Um agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a oxidação de tio para sulfinilo e/ /ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (como por exemplo acido 3-cloperbenzoico ou peroxiacetico), um peroxisulfato de metal alcalino (como por exemplo peroximo27 • Λί^:· nossulfato de potássio), trioxido de cronio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxidação é geralmente efectuada em condições moderadas tanto quanto possível e com a quantidade estequiométrica necessária do agente oxidante de modo a reduzir o risco de uma sobreoxidação e dano a outros grupos funcio nais. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetrahidrofurano ou éter-t-butilmetílico e uma tempera tura, por exemplo a ou próximo da temperatura ambiente, isto é na gama de 15 a 35°C. Quando se pretende um composto contendo um grupo sulfinilo pode também utilizar-se um agente oxidante moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar como por exemplo ácido acé tico ou etanol. Deve notar-se que quando se pretende um compo^ to com a fórmula 1 contendo um grupo sulfinilo, ele pode ser obtido por oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como do composto tio correspondente.

(e) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alcanoilamino, a acilação de um composto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte amino.

Um agente acilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para acilação de aminoparaacilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de alcanoilo(2-6C) na presença de uma base adequada, um a nidrido de ácido alcanóico, por exemplo um anidrido de ácido alcanóico(2-6C), ou um anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo o anidrido misto obtido pela reacção de um ácido alcanóico e de um halogeneto de alcoxi(l-4G)carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(1-4C)carbonilo, na presença de uma base a dequada. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluen te adequado como por exemplo cloreto de metileno, acetona, tetrahidrofurano ou éter-t-butilmetílico e a uma temperatura, por exemplo, ambiente ou próximo da ambiente, isto é na gama . de 15 a 35°C. Uma base adequada quando necessária, é por exem28 -

pio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiiso propilamina, N-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxilato de metal z

alcalino, por exemplo, acetato de sodio.

(f) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que R^ é alcanoilo ou benzoilo contendo opcionalmente um substituinte como atrás definido, a acilação de um composto com a fórmula I em que R^ é hidrogénio. Para a preparação de compostos com a fórmula I em que R^ é alcanoilo a reacção de acilação pode ser efectuada utilizando, por exemplo, um agente acilante adequado tal como atrás definido. Para a preparação de compostos com a fórmula I em que R^ é benzoilo contendo opcionalmente um substituinte, a reacção de acilação pode ser efectuada utilizando, por exemplo, um halogeneto de benzoilo, por exemplo um cloreto ou brometo de benzoilo, na presença de uma base adequada tal como acima definida.

(g) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que A e alcinileno ou R^ é alcenilo, a redução do composto correspondeu te em que A é alcinileno ou R^ é alcinilo, utilizam-se as condições gerais que são convencionais para a redução de um grupo alcinilo ou alcinileno. Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto de alcinilo ou alcinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, 0 solvente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrof urano ou éter-jt-butilmetíli co. Um catalisador metálico adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte por exemplo carvão ou sulfato de bário.

Utiliza-se de preferência um catalisador de paládio em sulfato de varium para evitar substancialmente a sobre-redução do grupo alcinilo ou alcinileno para um grupo alquilo ou alcileno respectivamente. A reacção é geralmente efectuada a uma temperatura ambiente ou próximo da ambiente, isto é uma gama de 15 a 35°C.

Alternativamente a redução pode ser efectuada tratando uma solução do composto de alcinilo ou de alcinileno num solvente ou diluente inerte com uma mistura adequada, como por exemplo uma mistura 1:1 de um hidreto organometálico, por exera pio, um hidreto de dialquil(l-6C) alumínio, por exemplo hidreto de diisobutil-alumínio, e de um alquil metal por exemplo al quil(l-6C) lítio como metil-lítio. Um solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico ou éter t-butilmetílico e, em geral, a reacção é efectuada a uma temperatura, por exemplo, na gama entre -25°C e a temperatura ambiente (especialmente -10 a 10°C).

(h) Para a preparação de composto com a fórmula I em que Q con tem um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, a alquilação de um composto com a fórmula I em que Q contem um átomo de hidrogénio no referido á tomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte hidroxi.

Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qual quer agente conhecido para alquilação de um átomo de azoto dis ponível, ou de hidroxi para alcoxi ou alcoxi substituído, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituído por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-6C) ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-4G) substituido, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacçao de alquilação é, por exemplo, um carbonato, hidroxido ou hidre to de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroxido de sodio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dirnetilformamida, sul fóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofu rano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente.

(i) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte amino, a redução de um composto com a fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte nitro.

Um agente redutor adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a redução de um grupo nitro para um grupo amino. Assim, por exemplo, a reacção pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo, platina finamente dividida (obtida pela redução local de óxido de platina). Um solvente ou diluente inerte adequado ê, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano.

Um agente redítor adicional adequado é, por exemplo, um metal activado como por exemplo ferro activado (produzido lavando pó de ferro uma solução diluída de um ácido como por £ xemplo ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por aquecimento da mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado como por exem pio uma mistura de água e de ura álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura na gama de, por exemplo 50 a 150° C, convenientemente ou próximo de 70°C.

Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitá vel de um novo composto com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequada utilizando um procedimento convencional. Quando se pretende uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula I, ela pode ser obtida efectuando um dos procedimentos acima referidos utilizando o material de partida opticamente activo, como se ilustra nos Exemplos anexos não-limitativos ou

por resolução de uma forma racémica do referido composto utili zando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários acima definidos são novos por exemplo os que têm a fórmula V e estes compostos são proporcionados como uma característica adicional da invenção.

Tal como acima afirmado, os compostos heterocíclicos com a fórmula I são inibidores da enzima 5-LO. Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um ou mais do. procedimentos convencionais a seguir referidos:

a) um sistema de ensaio espectrofotométrico de enzima in vitro, que determina as propriedades inibidoras de um composto de ensaio no sistema livre de células utilizando 5-LO isolada de neutrófilos de cobaa como descrito por D. Aharony e R.L. Stein (J. Biol. Ghem., 1986, 261(25). 11512-11519). Este ensaio proporciona uma medida das propriedades inibidoras intrínsecas contra a 5-LO solúvel num ambiente extracelular.

b) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a incu bação de um composto de ensaio com sangue humano heparinizado antes do ataque com ionoforo de cálcio A23187 e medindo em seguida indirectamente os efeitos inibidores na 5-LO por determi nação da quantidade de LTB^ utilizando o radioimunoensaio esp£ cífico descrito por Carey e Forder (F. Carey e R.A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34F) que envolve a utilização de um conjugado de proteina-LTB^ produzido utilizando o procedimento de Yang e col. (Prostaglandins, 1983, 26 (4), 605-613). Os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclooxigenase (que está envolvida na via metabólica alternativa para o ácido araquidónico e dá origem a prostaglandinas, tromboxanos e meta bólitos relacionados), pode ser medida ao mesmo tempo utilizan do o radioimunoensaio específico para o tromboxano Bg (TxBg) descrito por Carey e Forder (ver acima). Este ensaio proporci£ na uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra a

5-LO e também a ciclooxigenase na presença de células e proteí nas do sangue. Ele permite a determinação da selectividade do efeito inibidor na 5-LO ou ciclooxigenase.

c) Um sistema de ensaio ex vivo, que é uma variante do ensaio b) acima referido, envolvendo a administração de um composto de ensaio (geralmente oralmente como suspensão pr£ duzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em sulféxido de dimetilo a carboximetilcelulose), recolha do sangue, heparinização, ataque com A21387 e radioimunoensaio de ITB^ e TxBg. Este ensaio proporciona uma indicação da biodispo nibilidade de um composto de ensaio como inibidor da 5-LO ou ciclooxigenase.

d) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a medi da das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC^ e PGE? induzido por zimosano em macrofagos residentes no peritóneo do rato, utilizando o procedimento de Humes (J.L. Humes e col, Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319 2322) e sistemas de radioimunoensaio convencionais para medir a LTC^ e PGEg. Este ensaio proporciona uma indicação do efeito inibidor contra a 5-LO e ciclooxigenase num sistema não protéi co.

e) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efei_ tos de um composto de ensaio na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico no modelo da pele do coelho desenvolvido por D. Aked e col., (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores da 5-LO administrados topicamente ou oralmente.

f) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efe_i tos de um composto de ensaio administrado oralmente ou intravenosamente na broncoconstrição dependente do leucotrieno indu zida dum ataque com antigénio em cobaias pré-doseadas com uma anti-histamina (mepiramina), um agente bloqueador beta-adrener

gico (propanolol) e um inibidor da ciclohoxigenase (indometaci na), utilizando o procedimento de W.H. Anderson e col., (British J. Pharmacolog.y, 1983, 78(1), 67-574). Este ensaio propor ciona um ensaio in vivo adicional para detectar os inibidores da 5-LO.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos com a fórmula I variem com as alterações estruturais, como é de esperar, os compostos com a fórmula I possuem em geral efeitos inibidores da 5-LO nas seguintes concentrações ou doses num ou mais dos ensaios a)-f):

Ensaio a): ΙΟ,,θ na gama, por exemplo, 0.01-30 micromolar ;

Ensaio b): IC_cn (1TB.) na gama, por exemplo, 0.01-40 4 micromolar,

IC^q (TxBg) na gama, por exemplo, 40-200 micromolar;

Ensaio c):ED_9Q (1TB ) oral na gama, por exemplo,

5-200 mg/kg;

Ensaio d): IC_cr. (1TG.) na gama, por exemplo, 0,001-1 pu 4 micromolar,

ICç-₀ (PGE?) na gama, por exemplo, 20-1000 micromolar;

Ensaio e): inibição da inflamação na gama, por exemplo 0.3-100 microgramas intraderraicamente;

Ensaio f): ED.__n na gama, por exemplo, 0.5-10 mg/kg i. 50

v.

Não está presente toxicidade exagerada ou outros efeitos prejudiciais nos ensaios c) e) e/ou f) quando os compostos com a fórmula I são administrados em vários múltiplos da sua dose ou concentração inibidora mínima.

Assim, por exemplo, o composto 4-metoxi-4-/~3-(5-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil_7tetrahidropirano tem um valor de de 2,0 micromolar contra LIB^ e >40 micromolar contra TxB₂ no ensaio b), e um valor de oral de <100 mg/ /kg contra LTB, no ensaio c), o composto 4-/*5-fluoro-3-(6-qui nolilmetoxi )fenil_7-4-metoxitetrahidropirano tem um valor de Ι0[-θ de 0,1 micromolar contra BTB^ no ensaio b), e um valor oral de Εΰ^θ de 8 mg/kg contra LTB^ no ensaio c), e o composto 4-/^-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinoli-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano tem um valor de de 0,03 micromolar contra LTB^ no ensaio b), e um valor oral de ΕΏ^θ de 3 mg/ /kg contra LTB^ no ensaio c). Em geral os compostos com a fórmula I que são particularmente preferidos têm um valor de ΙΟ^de <1 micromolar contra LTB^ e >40 micromolar contra TxB₂ no ensaio b), e um valor oral de ED^q de <100 mg/kg contra LTB^ no ensaio c).

Estes compostos são exemplos de compostos heteroní clicos da invenção que apresentam propriedades inibidoras selectivas para a 5-LO em oposição à ciclooxigenase, e pensa-se que as propriedades selectivas melhoram as propriedades terapêuticas, por exemplo, uma redução na isenção de efeitos laterais gastrointestinais frequentemente associados com inibidores de ciclooxigenase como por exemplo aãndametacina.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreen de um composto heterocíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode ter uma forma adequada para admi nistração oral, por exemplo, um comprimido, cápsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para uso tópico, por exemplo, um creme, pomada, gel ou solução ou suspensão aquosa

ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo insuflação, pulverização ou gotas nasais; para uso vaginal ou rectal, por exemplo um supositório, para a administração por inalação, por exemplo na forma de um pó finamente dividido ou de um aerossol líquido; para utilização sub-lingual ou bucal por exemplo um comprimido ou uma cápsula, ou para uso parentérico (incluindo administração intravenosa, sub-cutãnea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa esterilizada: Em geral as composições acima re feridas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipientes convencionais.

A quantidade de ingrediente activo (isto é um composto heterocíclico com a fórmula I ou um seu sal farmacêutica mente aceitável) que é combinado com um ou mais excipientes pa ra produzir uma forma de dosagem única variará necessariamente com o hospedeiro tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral ao homem conterá geralmente, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de composto activo em associação com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que variam entre cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. As formas de unidade de do. sagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

De acordo com uma outra característica da invenção proporciona-se um composto heterocíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num rné. todo de tratamento do homem ou de um animal, por terapia.

A invenção também inclui um método de tratamento de uma doença ou de uma condição médica mediada isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos que compreende adminis trar-se a um animal de sangue queife que necessite desse tratamento uma quantidade eficaz de ura ingrediente activo tal como acima definido. A invenção também proporciona a utilização dess

se ingrediente activo na preparação de um novo medicamento para utilização numa doença ou condição médica mediada por leuc_o trienos.

tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto heterocíclico com a fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e severidade da condição, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com principios hem conhecidos da medicina. Tal como acima mencionado, os compostos heterocíclicos com a fórmula I são úteis no tratamento das condições alérgicas e inflamatórias que são devidas isoladamente ou em parte aos efeitos dos metahólitos do ácido araquidónico que aparecem pela via linear (ca talisada pela 5-10) e em particular os leucotrienos, cuja produção é mediada pela 5-ΙΌ. Tal como acima mencionado, essas condições incluem, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, rinite alérgica, choque alérgico, psoriase, dermati te atópica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de na tureza inflamatória, doenças das articulações artríticas e inflamatórias, e doenças inflamatórias do baço.

Na utilização de um composto com a fórmula I para • fins terapêuticos ou profiláticos, ele será geralmente adminis trado na forma de uma dosagem diária na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg de peso corpóreo, dado se necessário em doses divididas. Em geral administrar-se-ão doses inferiores quando se utiliza a via parentérica. Assim, por exemplo, para adminis tração intravenosa, utilizar-se*a geralmente uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corpóreo. De mo do semelhante, para administração por inalação, utilizar-se-á uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 23 mg por kg de peso corpóreo.

Embora os compostos com a fórmula I sejam principalmente utilizados como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue (incluindo o homem), eles sao também u37 teis quando se pretende inibir a enzima 5-DO. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquiza de novos agentes farmacológicos.

Em virtude de seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos com a fórmula I têm certos efeitos ciclo protectores, por exemplo eles são úteis na redução ou supressão de alguns efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais inibidores da ciclooxigenas (NSAIA), como por exemplo a indometacina, ácido acetilsalicíli co, ibuprofen, sulindac, tolmetina e piroxicam. Além disso, a co-administração de um inibidor da 5-10 com a formula I com um NSAIA pode levar a uma redução na quantidade deste último agen te necessário para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto heterocí clico com a formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como acima definido, em ligação ou mistura com um agen te anti-inflamatório não esteroidal inibidor da ciclooxigenase (tal como acima referido), e um diluente ou veículo farmaceuti camente aceitável.

Os efeitos cicloprotectores dos compostos com a fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo labo. ratorial padrão que determina a protecção contra a ulceração induzida pela indometacina ou induzida pelo etanol no sistema gastrointestinal de ratos.

As composições da invenção podem também conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos como valiosos para a doença a tratar. Assim, por exemplo, pode também estar utilmente presente um inibidor conhecido da agregação das plaquetas, um agente hipolipidémico, um agente anti-hi pertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vaso dilata- 38

dor, numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição cardíaca ou vascular. De modo semelhante, como exemplo, pode também estar presente um anti-histamínico, esteroide, (como por exemplo dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor da fosfo diesteroze ou um estimulante beta-adernérgico numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição pulmonar.

Os compostos com a fórmula I podem também ser utilizados em combinação com antagonistas de leucotrieno como por exemplo os referidos nas Especificações de Patentes Europeias N^ss 179619, 199545, 220066, 227241, 242167, 290145, 557765, 357766 e 557767 que são aqui incorporados como referência.

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não-limitativos nos quais, a menos que se diga o contrário :

(i) as evaporações forem efectuadas por evaporaçao rotativa em vazio e os procedimentos de processamento forem efectuados após remoção dos sólidos residuais por filtração;

(ii) as operações forem efectuadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-20°C e numa atmosfera de um gás inerte como por exemplo o árgon;

(iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento rápido) e a cromatografia líquida de media pressão (MPLC) forem efectuadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9585) obtida de E. Merck, Darmstad, República Eederal da Alemanha;

(iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos que se podem obter;

(v) os produtos finais com a fórmula I têm microa59 nálises satisfatórias e por ensaios de espectro

as suas estruturas foram confirmadas de RMN e de massa;

(vi) os intermediários não foram geralmente totalmente caracterizados e a sua pureza foi determinada por cromatografia de camada fina, análise de infra-vermelhos (IV) ou RMN, (vii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo de ponto de fusão automático Metler SP62 ou um dispositivo de banho de óleo ; os pontos de fusão para os produtos finais com a fórmula I foram determinados após recristalização de um solvente orgânico con vencional como por exemplo etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura; e (viii) a rotação específica, _j/~alfa_7^, da luz pia na polarizada foi determinada utilizando a linha D do sódio (5890 Angstroms), a 20°C, e utilizando geralmente concentrações de amostra com aproximadamente 1 g/100 ml de solvente.

Exemplo 1

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura de 3-bromometil-l, 2-dihidro-Bl-metilquinolin-2-ona (3 g), 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (2,1 g), carbonato de potássio (1,67 g) e dimetilformamida (16 ml). Repartiu-se a mistura entre cloreto de metilo e agua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de so. dio e água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/^3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-3-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano (3,5 g, 92%), p.f. 135°C.

A 3-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona de partida foi obtida da forma seguinte:

Adicionou-se gota a gota hidreto de sódio (suspensão em óleo a 55% p/p; 0,268 g) a uma suspensão agitada de 1,2 -dihidro-2-oxoquinolin-3-carbaldeido (1 g) em dimetilformamida (10 ml), arrefecida num banho de gelo. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se a 60°C durante 1 hora. Rearrefeceu-se novamente a mistura num ba nho de gelo e adicionou-se iodeto de metilo (0,41 ml). Adicionou-se dimetilformamida (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Deitou-se a mistura em água (50 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Dava ram-se os extractos combinados com água (50 ml) e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo em éter dietílico para produzir o

1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carbaldeido como um sólido amarelo pálido (o,81 g, 74%).

Converteu-se o produto assim obtido em 3-bromometil-1,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona utilizando os procedimen tos conhecidos (Chem. Pharm. Buli., 1985, 33, 3775) para converter o 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-carbaldeido em 3-bromometil-1,2-dihidroquinolin-2-ona.

4-(3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Preparou-se o brometo de 3-metoximetoxifenilo pela reacção de 3-bromofenol e dimetoximetano utilizando os procedi, mentos descritos em Synthesis, 1976, 244. Preparou-se um reagente de Grignard por aquecimento de uma mistura de brometo de 3-metoximetoxifenilo (6 g), magnésio (0,66 g) e tetrahidrofura no, (34 ml) a 30°C durante 2 horas. Arrefeceu-se o reagente pa ra a temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (2,76 g) em tetrahidrofurano (2 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas e evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre acetato de eti41 lo e água, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (P<gSO^) e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico 9:1 v/v como eluente. Obteve-se assim o 4-hidroxi-4-(3-metoximetoxifenil)-tetrahidropirano (4,5 g, 69%), como um óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos uma mistura do produto assim obtido, hidreto de sódio (dis persão em óleo mineral a 55% p/p, 0,74 g) e tetrahidrofurano (50 ml). Adicionou-se iodeto de metilo (1,42 ml) e 1,4,7,10,13 -pentaoxaciclopentadecano (daqui em diante 15-coroa-5, 0,1 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durahte 15 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-(3-metoximetoxifenil)tetrahidropirano (1,23 g, 91%), como um óleo .

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura do produto assim obtido, ácido clorídrico (10 ml), isopropanol (40 ml) e tetrahidrofurano concentrado (160 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se entre acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou -se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistu ra de cloreto de metileno e éter dietílico 4:1 v/v como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,57 g, 56%), como um óleo incolor.

Exemplo 2

Repetiu-se a reacção de alquilação descrita no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado o halogeneto de al quilo apropriado em vez do 3-bromometil-l,2-dihidro-l-metilqui nolin-2-ona e o fenol apropriado em vez do 4-(3-hidroxifenil)42 -4-metoxitetrahidropirano. Obtive±am-se assim os compostos de.s critos na tabela seguinte:

TABELA 1

0í4e

Ex. 2 Comp. N°	Q	A	Ar	Rendi mento (%)	p.f. (°C)
Ia	2-piridilo	-c c-ch2-	1,3-fenileno	56	óleo36
gb t c	2-piridilo	-CH2-	5-fluoro-l,2 fenileno	46	óleo**
3c,d	6-quinoxalinilo	-CH2-	5-fluoro-l,_3 fenileno	55	83-85
4c»e	1,2-dihidro-2oxoquinolin-3-ϋ	-gh2	5-fluoro-l, fenileno	12	óleo +
5f	1,2-dihidro-l- -metil-2-οχο- quinolin-3-il	-ch2-	5-hidroxi-l, 3 fenileno	11	195-197
6®	1,2-dihidro-l- -metil-2-οχο- -quinolin-3-il	ÍGH2-	5-cianometoxi -1,3-fenileno	80	142

V., ·\

Ex. 2 Comp. Ns	Q	A	Ar	Rendi. mento (%)	p.f. (°c)
	1,2-dihidro-l- metil-2-οχο- quinolin-3-H	-ch2-	3,5-piridile no	72	124

Notas

a. 0 bromidrato do brometo de 3-(2-piridil)-prop-2-in -1-ilo utilizado como material de partida foi obtido da seguin te forma:

Adicionou-se gota a gota álcool 2-propinílico (35 ml) a uma mistura agitada de 2-bromopiridina (23,7 g), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (1,54 g), trietilamina (21 ml), iodeto cuproso (1,5 g) e acetonitrilo (150 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida aqueceu-se a 60° C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em água (200 ml) e neutpalizou-se por adição de ácido clorídrico diluído aquoso.

Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno (2 x x 500 ml) e lavaram-se os extractos combinados com água (500 ml), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de cl£ reto de metileno e acetato de etilo 1:1 v/v para se obter o ál cool 3-(2-piridil)prop-2-in-l-ílico (14 g, 70%), p.f. 78-80°C (recristalizado de uma mistura de hexano e acetato de etilo). Adicionou-se uma mistura de bromo (3,1 ml) em cloreto de metileno (3 ml) a uma mistura de trifenilfosfina (10,1 g) e cloreto de metileno (72 ml) que tinha sido arrefecida para -8θ0 num banho de sal e gelo. Adicionou-se uma solução do álcool (4,8

g) obtido imediatamente acima em cloreto de metileno (36 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos e arrefeceu-se para aproximadamente -10°C. Filtrou-se a mistura para se obter o bro midrato do brometo de 3-(2-piridil)prop-2-in-l-ilo (5,8 g, 58 %), p.f. 112-114°C, que se utilizou sem purificação adicional.

b. Utilizou-se como agente alquilante o cloridrato de 2-clorometilpiridina.

c. 0 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropi rano utilizado como material de partida foi obtido da seguinte forma:

Adicionou-se gota a gota hidreto de sódio (dispersão a 50% p/p em óleo mineral, 12,4 g) a uma mistura de álcool benzílico (26,7 ml) e dimetilacetamida (500 ml) e agitou-se a mistura à bemperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente l-bromo-3,5-difluoro-benzeno (50 g) para contro lo do vigor da reacção exotérmica que se seguiu. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se o solvente. Repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e lavou-se a fase orgânica com água 4 x 50 ml), secou-se (MgSO ) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por destilação para produzir 3-benziloxi-l-bromo-5-fluorobenzeno (41,8 g, 57 %), como um líquido incolor (p.f. 124-13O°C a 0,3 mm Hg).

Arrefeceu-se para -75°C uma solução de uma porção (9,75 g) deste produto em tetrahidrofurano (150 ml) e adicionou -se gota a gota n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 22 ml). Agitou -se a mistura a -75°C durante 1 hora e adicionou-se gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (3,47 g) em tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura a -75°C durante 1 hora e em seguida deixou-se aquecer para 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa sa turada de cloreto de amónio (50 ml) e separou-se a fase orgãni ca, secou-se (MgSO^) evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de tolueno e a45 -

cetato de etilo 1:1 v/v como eluente. Obteve-se assim o 4-(5-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano (7,4 g, 71%) como um óleo.

Após repetição apropriada da reacção acima mencionada, dissolveu-se o produto assim obtido (12,1 g) em tetrahidrofurano (150 ml) e adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão 50% p/p em óleo mineral, 2,11 g). Agitou-se a mistu ra à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefeceu-se em banho de gelo e adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (3,75 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2N (3 gotas) e evapo rou-se 0 solvente. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi -5-fluorofenil)-4-metoxitetrahidropirano (12,5 g» 99%) como um óleo pálido que se ittilizou sem qualquer purificação.

Hidrogenou-se uma solução do produto acima obtido em etanol (100 ml) na presença de catalisador de paládio a 10% em carvão vegetal durante 3 horas. Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o 4-(5-fluoro-3-hidroxif£ nil)-4-metoxitetrahidropirano (7,7 g, 86%), p.f. 123-124°C.

d. A 6-bromometilquinoxalina utilizada como agente al quilante é descrito em J. Het. Chem., 1974, 11, 595·

e. Utilizou-se como agente alquilante a 3-bromometil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (Chem. Pharm. Buli. , 1985, 33, 3775)·

f. 0 4-(3,5-dihidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida fenólico foi obtido da seguinte forma:

Fez-se reagir 3,5-dihidroxiiodobenzeno (Tex. J.

Sei♦, 1977, 28, 253) com dois equivalentes de brometo de benzi

- 46 lo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para se obter o 3,5-dibenziloxiiodobenzeno como óleo com 96% de rendimen to. Fez-se reagir este produto com n-butil-lítio utilizando o procedimento descrito na Nota c. imediatamente acima, com a ex cepção de a reacção ser realizada a -110°C. Pez-se reagir o reagente organometálico assim formado com tetrahidropiran-4-ona utilizando o procedimento descrito naquela Nota; metilou-se o produto e hidrogenolizou-se esse produto utilizando o procedimento também descrito na Nota c. imediatamente acima. Obteve-se assim o 4-(3,5-dihidroxifenil)-4-metoxitetrahidropira no com 40% de rendimento a partir de 3,5-dibenziloxiiodobenzeno .

g. Obteve-se o fenol adequado da forma seguinte:

Pez-se reagir 4-(3,5-dihidroxifenil)-4-metoxitetra hidropirano com um equivalente de iodoacetonitrilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para se obter 4-(3-cianometoxi-5-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (27%) como óleo .

h. Realizou-se a reacçao de alquilaçao a -20 C durante 15 horas e adicionou-se hidreto de sódio em vez de carbonato de potássio como base da reacção.

Obteve-se o fenol adequado da forma seguinte:

Pez-se reagir a 3,5-dibromopiridina com um equivalente de álcool benzílico para produzir 3-benziloxi-5-bromopiridina (56%) utilizando o procedimento descrito no primeiro pa rágrafo da Nota c. imediatamente acima. Fez-se reagir esse pro duto com n-butil-lítio utilizando o procedimento descrito no segundo parágrafo da Nota c. com a excepção de se realizar a reacção a -110°C. Fez-se reagir o reagerte organometálico assim formado com tetrahidropiran-4-ona utilizando o procedimento descrito nessa Nota; metilou-se o produto e hidrogenolizou-se utilizando os procedimentos também descritos na Nota c. imedia tamente acima. Obteve-se assim o 4-(5-hidroxipirid-3-il)-4-meto xitetrahidropirano com 47% de rendimento a partir de 3-benzilo. xi-5-bromopiridina.

3E Espectro RMN: (CDCl^, valores delta) 1.57-2.07 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.77-5.83 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 7.03-7.63(m, 7H),

8.6 (d, 1H).

3E3C Espectro RMN: (CDCl^, valores delta) 1.9 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 6.6-6.85 (m, 3H), 7.25 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.75 (t, 1H).

+ Espectro RMN: (CD^SOCD^, valores delta) 1.8-2.0 (m, 4H),

2.9 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 4H), 5.0 (s, 2H), 6.75-6.9 (m, 3H), 7.15-8.1 (m, 5H).

Exemplo 5

Adicionou-se trietilamina (0,35 ml) a uma mistura de 4-/”5-fluoro-3-(2-propiniloxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano (0,61 g), 2-iodopiridina (0,52 g), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0,03 g), iodeto cuproso (0,03 g) e acetoni trilo (12 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica e a seguir extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo: Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purifi cou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de tolueno e acetato de etilo 1:1 v/v como eluente. Ob teve-se assim o 4-/~5-fluoro-3-(3-(2-piridil)-prop-2-in-l-iloxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano (0,47 g, 60%), como um oleo amarelo pálido.

Espectro RMN (GDGl^, valores delta) 1.95 (m, 4H), 3-0 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.72 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.3 (larga s, 2H), 7.68 (larga s, 1H), 8.6 (larga s, 1H).

4-/-5-fluoro-3-(2-propiniloxi)fenil_7-4-metoxite trahidropirano utilizado como material de partida foi obtido por alquilação de 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano com brometo de 2-propinilo utilizando o procedimento descrito para a reacção de alquilação descrita no Exemplo 1 com a excepção de ser utilizada acetona em vez de dimetilforma mida com solvente da reacção. Obteve-se o produto com um rendi mento de 95%, p.f. 75-76°C.

Exemplo 4

Repetiu-se a reacção de alquilação descrita no Exemplo 1 utilizando 6-bromometilquinoxalina em vez de 3-bromometil-1,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona e utilizando (2RS,4SRj -4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano em vez de 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano. Obteve-se assim (2RS,4SR)-4-/~5-fluoro-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano como óleo (45%)· Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.21 (d, 3H), 1.54 (dobleto de dobletos, 1H), 1.80-2.03 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.77-3.97 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.66 (dobleto de tripletos, 1H), 6.74 (dobleto de tripletos, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.85 (dobleto de dobletos, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.89 (s, 2H);

Espectro de Massa P m/e 332;

Análise Elementar Det. C, 68.8; H, 6.2;N, 6.6;

^22^23^2θ3 ^re<l^uer θ» 69·1; H, 6.1; N, 7.3%.

(2RS, 4SR)-4- (5-fluoro-3-hidroxifenil )-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido utilizando os procedimentos descritos nos primeiros dois parágrafos da Nota c. da Tabela I por baixo do Exemplo 2, utilizando 2-metiltetrahidropiran-4-ona (J, Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4666) em vez de tetrahidropiran-4-ona.

Purificou-se o resíduo, contendo uma mistura de diastereoisómeros, e separaram-se os isomeros por cromatogra49 -

fia de coluna utilizando uma mistura de tolueno e acetato de etilo 5:1 v/v como eluente. Obteve-se assim (2RS,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (24%) como óleo, isto ó, os substituintes 2-metilo e 4-hidroxi estão numa relação trans;

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.20 (d, 3H), 1.58 (largo s, 1H, OH), 1.52 (s, 2H), 1.99-2.14 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.60 (dobleto de tripletos, 1H), 6.80 (dobleto de tripletos, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H, aromático);

e (2SR,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (48%), p.f. 82-83°C, isto é, os substituintes 2-metilo e 4-hidroxi estão numa relação cis;

Espectro RMN (CDC1„, valores delta) 1.21 (t, 3H), 1.66 (doble-c- $ to de dobletos, 1H), 1.80 (largo s, 1H, OH), 1.96 (tripleto de dobletos, 1H), 2.23-2.35 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3-94 (dobleto de quartetos, 1H), 5·Ο5 (s, 2H), 6.64 (dobleto de triple tos, 1H), 6.79 (dobleto de tripletos, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H, aromático).

Metilou-se o isómero-(2RS,4SR) e hidrogenou-se o grupo protector de benzilo utilizando os procedimentos descritos nos últimos dois parágrafos da Nota c. por baixo da Tabela 1 no Exemplo 2. Obteve-se assim o material de partida pre.tendi do (61%), p.f. 127°0.

Exemplo 5

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 4 com a excepção de se ter utilizado outro diastereoisómero, nomeadamente (2SR, 4SR )-4- (5-f luoro-3-hidroxif enil )-4-me toxi- 2-me tiltetrahidropirano. Obteve-se assim o (2SR,4SR)-4-/^—5-fluoro-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropi rano, como óleo (72%).

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.20 (d, 3H), 1.64 (dobleto de dobletos, 1H), 1.94 (tripleto de dobletos, 1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.31-3.48 (m, 2H), 3-91-4.02 (m,

1Η), 5.32 (s, 2H), 6.70 (dobleto de tripletos, 1H), 6.79 (dobleto de tripletos, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.87 (dobleto de dobletos, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.89 (s, 2H);

Espectro de Massa B m/e 382;

Análise Elementar Det. C, 70.0; H, 6.3; N, 6.7;

^C22^H23^FN2°3· ^{0,25 CH}3^G6^H5 ^re9^{uer c}» 7°·3; H, 6.2; N, 6.9%.

(2SR,4SR)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida fo obtido a partir do (2SR,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4hidroxi-2-metiltetrahidropirano descrito na parte do Exemplo 4 que se refere à preparação de materiais de partida com fases de metilação e hidrogenólise subsequente do grupo protector de benzilo utilizando 0 procedimento descrito nos últimos dois pa rágrafos da Nota c. por baixo da Tabela I do Exemplo 2. Obteve -se assim o material de partida pretendido (71%), p.f. 116°C.

Exemplo 6

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 0 halogeneto de alquilo apropriado com o fenol a propriado para se obterem os compostos descritos na tabela seguinte :

TABELA II

OR

Εχ. 6 Comp. Ν2	Q	Ar	R1	Rendj mento (%)	O • O ft
Ia	1,2-dihidro-l-metil2-oxo quinolin-6-ilo	1,3-fenileno	Me	74	97-99
2b	1,2-dihidro-l-metil2-o xo quinolin-6-ilo	1,3-fenileno	Et	52	131-132
3°	1,2-dihidro-l-metil2-o xo quinolin-5-ilo	1,3-fenileno	Me	59	112-113
4d	1,2-dihidro-l-metil2-oxoquinolin-7-ilo	1,3-fenileno	Me	64	74-76
5e	6-quinoxalinilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Et	51	óleo
Λ o	6-quinolilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	53	94-95
7°	3-isoquinolilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	73	80-81
8h	2-quinazolinilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	77	espuma
91	6-quinazolinilo	5-fluoro-l, 3- fenileno	Me	79	126-128
10	1,2-dihidro-l-metil2- o xo quino lin- 3- i lo	5-fluoro-l, 3- fenileno	Et	75	88-89
llk	1,2-dihidro-6-fluoro- l-Iπetil-2- o xo quino lin- 3-ilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	52	154-155

j

ΤΑ3Ξ1Α II Pont.

Ex. 6 Comp. N2	Q	Ar	R1	Rendi mento (%)	p.f. (°C)
121	1,2-dihidro-l-etil2-oxo quinolin-3-1lo	5-fluoro-l, 3- fenileno	í Me	49	97-98
13m	1,2-dihidro-l-(2f luoroetil )-2o xo quinolin-3-ilo	5-fluoro-l, 3- fenileno	Me	55	125-126
14n	1,2-dihidro-l-(2dimetilaminoetil)2-oxo quino lin-3-ϋο	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	50	88-90
15°	1,2-dihidro-2oxo quinolin-6-ilo	5-fluoro-l, 3 fenileno	Me	82	220
16	1,2-dihidro-l-metil 2-oxoquinolin-6-ilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	88	147
17P	1,2-dihidro-l-(2fluoroetil)-2o xo quinolin-6-ilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	32	143-144
CT* co 1—1	1,2-dihidro-l-benz i 1- 2-oxo quino lin- -6-ilo	5-fluoro-l, 3- fenileno	Me	74	goma
19r	1,2-dihidro-l-metil -2-0xoquinolin-6-ilo	2,5-difluoro1,3-fenileno	Me	73	124-126
20S	6-quinoxalinilo	5-trifluorometil-1,3fenileno	Me	70	óleo

TABELA II Cont.

Ex. 6 Comp. N2	Q	Ar	R1	Rendi mento (%)	p.f. (°C)
21*	6-quinoxalinilo	5-trifluoro- metil-1,3- fenileno	Et	82	óleo
22U	6-quinoxalinilo	3,5-piridile no	Me	78	98-99
23V	6-quinoxalinilo	5-cianometoxi. 1,3-fenileno	Me	86	óleo

Notas

а. A 6-bromometi 1-1,2-dihid.ro-l-metilquinolin-2-ona utilizada como material de partida foi obtida da forma seguinte :

Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas uma mistura de 1,2-dihidro-l,6-dimetilquinolin-2-ona (4,4 g; Helv. Chim. Acta., 1970, 53, 1903), N-bromossuccinimida (4,53 g), azobisisobutironitrilo (0,01 g) e tetra-cloreto de carbono (75 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 0 material de partida pretendido (4,8 g, 75%), como um sólido, p.f. 107-108°C. Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 3.7 (s, 3H), 4.57 (s, 2H),

б. 7-7.5 (d, 1H), 7.25-7.65 (m, 4H).

b. 0 4-etoxi-4-(3-hidroxifenil)tetrahidropirano utili zado como material de partida foi obtido da forma seguinte:Preparou-se um reagente de Grignard pelo aquecimen to de uma mistura de 3-(naft-2-ilmetoxi)bromobenzeno (3 g), pó de magnésio (0,23 g) e tetrahidrofurano (12 ml) a 30°G durante 1,5 horas. Arrefeceu-se o reagente para 20°C e adicionou-se go. ta a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (0,88 ml) em te trahidropirano (5 ml). Aqueceu-se a mistura a 30°G durante 15 horas, evaporou-se e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solu ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7:3 v/v de cloreto de metileno e eter dietílico como eluente. Obteve-se assim 4-hidroxi- 4-Γ5- (naft-2-ilmetoxi)fenil_7-tetrahidropirano (2,06 g, 42%), p.f. 130-131°C.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas uma mistura de uma porção (0,68 g) do produto assim obtido, hi dreto de sódio (dispersão 60% p/p em óleo mineral; 0,1 g), 15-coroa-5 (0,01 g), iodeto de etilo (0,325 ml) e dimetilformami da (5 ml). Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o re síduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 49:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obte ve-se assim 4-etoxi-4-/~3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_7tetrahidropi rano (0,5 g, 60%), como um óleo.

Agitou-se a uma pressão de 3,3 atmosferas de hidro. génio gasoso durante 15 horas uma mistura de uma porção (0,4 g) do produto assim obtido, catalisador de paladio em carvao a 10% (0,08 g) e etanol (25 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou -se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de co luna utilizando uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e

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éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o material de par tida pretendido (0,175 g, 87%), p.f. 124-126°C.

c. A 5-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona utilizada como material de partida foi obtida da forma seguinte :Adicionou-se 1,2-dihidro-5-metilquinolin-2-ona (1,59 g; Synthesis, 1975, 739) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão 55% p/p em óleo mineral, 0,264 g) em dimetilformamida (40 ml) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura para 0°G e adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (0,93 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^), e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim

1,2-dihidro-l,5-dimetilquinolin-2-ona (1,5 g, 87%), p.f. 107-108°C.

Aqueceu-se sob refluxo durante 40 minutos e irradiou-se com a luz de uma lâmpada de 275 W uma mistura de uma porção (1,21 g) do produto assim obtido, N-bromossuccinimida (1,37 g), peróxido de benzoilo (0,035 g) e tetracloreto de car bono (25 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo en tre acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio, secou-se (MgSQ^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando por sua vez cloreto de metileno e em seguida uma mistura 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,09 g, 59%) p.f. 169°C.

d. A 7-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona,

utilizada como material de partida foi obtida usando o procedi mento seguinte:Fez-se reagir com iodeto de metilo a 1,2-dihidro-7-metilquinolin-2-ona (Synthesis, 1975, 739) utilizando o pro cedimento descrito na Nota c. imediatamente de baixo. Obteve-se assim a 1,2-dihidro-l,7-dimetilquinolin-2-ona com 79% de rendimento, p.f. 111-112°C.

Efectuou-se a bromação do produto assim obtido uti lizando o procedimento descrito na Nota c. imediatamente acima para se obter o material de partida pretendido com 57% de rendimento, p.f. 170°C.

e. 0 produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.1 (t, 3H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.1 (q, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 5-3 (s, 2H), 6.62-6.9 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.85 (s, 2H).

f. Utilizaram-se três equivalentes de carbonato de po tásELO. O cloridrato de 6-clorometilquinolina utilizado como ma terial de partida foi obtido da seguinte forma:Aqueceu-se sob refluxo durante 20 horas uma mistura de ácido 4-aminobenzóico (27,5 g), ácido 4-nitrobenzoico (21,3 g), sulfato ferroso (7 g), ácido bórico (12 g), glicerol (75 ml) e ácido sulfúrico concentrado (35 ml). Diluiu-se a mis tura com água (200 ml) e basificou-se por adição de uma solução aquosa 5N de hidróxido de sódio. Filtrou-se a mistura e acidificou-se o filtrado a pH 4-5 por adição de ácido acético glacial. Manteve-se a mistura a 0°C durante 2 horas. Isolou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e acetona, e se cou-se por aquecimento a 55°C em vazio. Obteve-se assim o ácido quinolin-6-carboxílico (78 g), p.f. 286°C.

Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas uma mistura do produto assim obtido, etanol (600 ml) e ácido sulfúrico con centrado (96 ml). Evaporou-se quase todo o etanol. Adicionou-se água (200 ml) e basificou-se a mistura por adição de uma solução aquosa 5N de hidróxido de sódio. Extraiu-se a mistura com clorofórmio (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados (NagSO^) e evaporaram-se. Obteve-se assim o quinolin-6-car boxilato de etilo (17 g, p.e. 14O-145°C a 0,05 mm Hg).

Adicionou-se uma solução do produto assim obtido em éter dietílico (100 ml) a uma mistura de hidreto de alumínio e lítio (3,6 g) e éter dietílico (200 ml) a um ritmo suficiente para aquecer a mistura a um refluxo suave. Em seguida aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 minutos. Adicionou -se cuidadosamente éter húmido (100 ml) e em seguida adicionou -se uma solução aquosa de hidróxido de sódio /”4,6 g em agua (30 ml)_7· Filtrou-se a mistura e lavou-se 0 sólido com éter dietílico. lavaram-se 0 filtrado e as lavagens combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se (Na£S0 ) e evaporaram-se. Obteve-se assim a 6-hidroximetilquinolina /”7 g, recristalizada de uma mistura de éter de petróleo (p.e. 60-80°0) e éter dietílico_7·

Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de hi drogénio em éter dietílico a uma solução do produto assim obti do em metanol (25 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. Filtrou-se o precipitado de cloridrato de 6-hidroximetil quinolina assim formado e lavou-se com éter dietílico. Aqueceu -se sob refluxo durante 3 horas a mistura do produto assim obtido. Evaporou-se a mistura, adicionou-se tolueno e reevaporou -se a mistura. Triturou-se o resíduo em éter dieíilico para se obter o cloridrato de 6-clorometilquinolina.

g. Utilizaram-se três equivalentes de carbonato de po.

tássio. 0 cloridrato de 3-clorometilisoquinolina utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:58 -

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de fenilanilina (40 g), formaldeido (37% p/v em água 91 ml) e ácido clorídrico concentrado (310 ml) e em seguida manteve-se à temperatura ambiente durante 16 horas, filtrou -se o precipitado, lavou-se com água fria e acetona para se ob ter o ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico (11

g)·

Após repetição apropriada da fase anterior arrefeceu-se uma mistura do produto assim obtido (23,2 g) e metanol (200 ml) num banho de gelo e adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (15,4 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo solido em éter dietílico para produzir o cloridrato do 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxilato de etilo (23,2 g).

Espectro RMN (CD^SOCD^, valores delta) 3.1-3.4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.5-4.6 (q, 1H), 7.3 (s, 4H), 10.2 (lar go s, 1H).

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de uma porção (11 g) do produto assim obtido, aceiato de potássio (19,6 g) e etanol seco (200 ml) e adicionou-se durante 3 horas, à mistura aquecida, uma solução de iodo (25,4 g) em etanol seco (250 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas, arrefeceu-se e filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de tios sulfato de sódio. Secou-se a fase orgânica (NagSO^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etilo para se obter o isoquinolino-3-carboxi lato de etilo (3 g).

Utilizando o procedimento descrito nos últimos dois parágrafos da Nota f. imediatamente acima, reduziu-se o produto assim obtido e converteu-se o álcool resultante no material de partida pretendido.

h. A 2-clorometilquinazolina utilizada como material

de partida é descrito em J. Chem. Soe., 1366, 238. 0 produto revelou os seguintes sinais característicos de RMN (CLCl^, valores delta) 1.75-2.03 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3-71-3.91 (m,

4H), 5-46 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.9-8.1 (m, 3H), 9.45 (s, 1H).

i. A 6-bromometilquinazolina utilizada como material alquilante, foi obtida a partir de 6-metilquinazolina (J. Chem. Soc., 1962, 561) utilizando o procedimento descrito em J. Het. Ohem., 1974, 11, 595 para a preparação de 6-bromometilquinoxalina a partir de 6-metilquinoxalina.

j. 0 4-etoxi-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)tetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido a partir do 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano uti lizando os procedimentos descritos na Nota c. por baixo da Tabela I no Exemplo 2, utilizando iodeto de etilo em vez de iode to de metilo. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 60% de rendimento, p.f. 112°C.

k. A 3-bromometil-6-fluoro-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona, utilizada como material de partida, foi obtida da

- forma seguinte

Adicionaram-se trietilamina (18,2 g) e cloreto de propionilo (16,7 g) a uma solução de 4-fluoroanilina (20 g) que tinha sido arrefecida a 0°C. Agitou-se a mistura a 5°C durante 1 hora e repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou -se para produzir o 4-fluoropropionanilido (29,1 g).

Adicionou-se gota a gota oxicloreto de fósforo (50,3 ml) a dirnetilformamida (11,2 ml) que se agitou e arrefe ceu para -5°C. Logo que se começou a formar um sólido branco, arrefeceu-se a mistura para -15°C e adicionou-se rapidamente mais oxicloreto de fósforo. Agitou-se a suspensão branca assim

formada e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente, e em seguida agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se uma porção (15 g) do 4-fluoropropionaldeido acima obtido e aqueceu-se a mistura a 75° C durante 6 horas. Deitou-se a mistura em gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando tolueno como eluente. Obteve-se assim a 2-cloro-6-fluoro-3-metilquinolina (1 g, 5%), como sólido. Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 2.54 (s, 3H), 7.32-7*49 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.98 (m, 1H).

Após repetição apropriada das fases de reacção aci ma referida, aqueceu-se uma mistura da quinolina assim obtida (10 g), ácido clorídrico aquoso 2N (110 ml) e etanol (110 ml) a 80°0 durante 9 horas. Deitou-se a mistura em água, filtrou-se o precipitado e secou-se em vazio a 50°C. Obteve-se assim a 6-fluoro-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona (7,9 g, 87%). Espectro RMN (GDCl^., valores delta) 2.3 (s, 3H), 7-18 (d, 1H),

7.2 (m, 1H), 7.4 (d de d’s, 1H), 7-6 (s, 1H), 12.3 (larga com bossa, 1H).

Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral; 0,775 g) a uma solução de uma porção (3 g) do produto assim obtido em dimetilformamida (80 ml) que tinha sido arrefecida a 0°C e agitou-se a mistura a 5°C durante 40 minutos. Adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (2,65 g) e agitou-se a mistura a 5°C durante 1 hora e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água (100 ml) e filtrou-se o precipitado e s.e cou-se em vazio a 50°C. Obteve-se assim a 6-fluoro-l,2-dihidro -1,3-dimetilquinolin-2-ona (2,5 g, 78%), p.f. 132°G.

Aqueceu-se sob refluxo durante 1,5 horas uma mistu ra de uma porção (2 g) do produto assim obtido, N-bromossuccinimida (1,86 g), azobisisobutironitrilo (0,01 g) e tetraclore61 -

to de carbono e iluminou-se com a luz de uma lâmpada de 275 W. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo em tolueno para se obter o material de partida pretendido (2 g, 71%), p.f. 212°C.

1. A 3-bromometil-l-etil-l,2-dihidroquinolin-2-ona uti lizada como material de partida foi obtida da forma seguinte

Repetiu-se o procedimento descrito nos primeiros dois parágrafos da Nota k. imediatamente acima com a excepção de se ter utilizado anilina em vez de 4-fluoroanilina. Obteve-se assim a 2-cloro-3-metilquinolina com 63% de rendimento, p. f. 81-83°C.

Utilizando o procedimento descrito nos últimos trás parágrafos da Nota k. imediatamente acima, com a excepção de se utilizar iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo, con verteu-se o produto assim obtido no material de partida preten dido com 41% de rendimento, como sólido.

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 1.39 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.37 (d,lH), 7.53 (m, 2H), 7-37 (s, 1H).

m. A 3-bromometil-l,2-dihidro-l-(2-fluoroetil)quinolin-2-ona utilizada como material de partida foi obtida a partir da 1,2-dihidro-3-metilquinolin-2-ona utilizando os procedi, mentos descritos na Nota c. imediatamente acima com a excepção de se utilizar brometo de 2-fluoroetilo em vez de iodeto de me tilo. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 46% de rendimento como óleo.

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 4.54 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.96 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.45-7.65 (m, 3H),

7.90 (s, 1H).

η. Ο bromidrato de 3-bromometi1-1,2-dihidro-l-(2-dimetilaminoetil)-quinolin-2-ona, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte

Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral; 2,88 g) a uma suspensão de 1,2-dihidro-2-oxoquinolino-3-carbaldeido (5,19 g) em dimetilforma mida (90 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te 1 hora. Adicionou-se cloridrato do cloreto de 2-dimetilaminoetilo (4,8 g) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 3 horas. Filtrou-se a mistura e repartiu-se entre cloreto de metileno e água, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e etanol como eluente. Obteve-se assim o 1,2-dihidro-l-(2-dimetilaminoetil)-2-oxoquinolino-3-carbaldeido (1,64 g, 22%), p.f. 98-99°C.

Adicionou-se em porções borohidreto de sódio (0,285 g) a uma solução do produto assim obtido em metanol (35 ml) que se arrefeceu num banho de gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se. Adicionou-se uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio, seguido de um agente deshidratante (MgSO^) para secar a mistura. Filtrou-se a mistura e secou-se. Obteve-se assim 1,2-dihidro-3-hidroximetil -1-(2-dimetilaminoetil)quinolin-2-ona (1,48 g, 92%l, como uma espuma.

Aqueceu-se a 75°G durante 4 horas uma mistura de u ma porção (0,74 g) do produto assim obtido e ácido bromídrico concentrado (48% p/v; 10 ml). Deixou-se a mistura arrefecer pa ra a temperatura ambiente, adicionou-se etanol (10 ml) e evapo rou-se a mistura. PLepetiu-se várias vezes o processo de adição de etanol e evaporação da mistura assim obtida para remover o ácido bromídrico. Obteve-se assim o material de partida preten dido (0,62 g, 53%), p.f. 233-238°C (decomposição).

o. Obteve-se ο produto da seguinte forma:- Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma mistura de 4-/~5-fluo ro-3-(1,2-dihidro-1-(pivalo ilo xime t i1)-2-o xo quinolin-6-il metoxi)fenil_J7-4-metoxitetrahidropirano (0,53 g), solução aquo sa 2N de hidróxido de sódio (0,59 ml) e etanol (25 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de meti leno e água, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (WgSO^) e evaporou-se para se obter 0 4-/~5-fluoro-3-(l,2-hidro-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7_4-metoxitetrahidropirano (0,42 g, 82%), p.f. 220°C.

Obteve-se 0 material de partida pela reacção de 6-bromometil-1,2-dihidro-l-(pivaloiloximetil)quinolin-2-ona com 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 30% de rendimento, como sólido .

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.20 (s, 9H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.78-3-39 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.7-6.75 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 7-35 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).

A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-(pivaloiloximetil)qui nolin-2-ona utilizada como agente alquilante foi obtida da for ma seguinte

Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cinamoilo (33,3 g) em cloreto de metileno (100 ml) a uma mistu ra agitada de 4-metilanilina (21,4 g), piridina (16,2 ml) e cloreto de metileno (500 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. Agitou-se a mistura a 5°0 durante 20 minutos e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água, solução aquosa IN de acido clorídrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a solução orgânica (MgSO^) e evaporou-se para se obter N-(4-tolil)cinamida (46 g, 97%), como sólido.

Espectro RI4N (CDCl^, valores delta) 2.32 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.11-7.52 (m, 1OH), 7.73 (d, 1H).

Aqueceu-se vigorosaraente uma mistura de uma porção (5,4 g) do produto assim obtido e cloreto de alumínio (16,2 g) até à formação de um líquido viscoso castanho. Aqueceu-se em seguida a mistura num banho de vapor durante 2 horas. Deitou-se a mistura em gelo filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com solução aquosa 2N de ácido clorídrico e com água. Secou-se o sólido e triturou-se em acetato de etilo. Obteve-se assim a

1,2-dihidro-6-metilquinolin-2-ona (3,4 g), como sólido.

Espectro RMN (CD^SOCD^, valores delta) 2.33 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (d de d's, 1H), 7-42 (s, 1H), 11.6 (larga s, 1H),7.8O (d, 1H).

Eez-se reagir o produto assim obtido, utilizando 0 procedimento descrito na Nota c. imediatamente acima, com piva lato de clorometilo para se obter a 1,2-dihidro-6-metil-l-(pivaloiloximetil)quinolin-2-ona com 45% de rendimento como sólido .

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.18 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 6.31 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.16-7.40 (m, 3H), 7.64 (d, 1H).

Bromou-se o produto assim obtido, utilizando o pro. cedimento descrito na Nota a. imediatamente acima, para se obter o material de partida pretendido com um rendimento suficiente, como óleo que se utilizou sem purificação adicional.

p. A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-(2-fluoroetil)quinolin-2-ona utilizada como agente alquilante foi obtida a partir da 1,2-dihidro-6-metilquinolin-2-ona utilizando 0 procedimento descrito na Nota c. imediatamente acima, com a excepção de se utilizar brometo de 2-fluoroetilo em vez de iodeto de metilo. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 4θ% de rendimento, como sólido.

Espectro RMN (CDC1 , valores delta) 4-56 (s, 2H), 4.5-4.9 (m, 4H), 6.72 (d, lH),³7.3-7.8 (m, 4H).

q. Utilizando o procedimento descrito na Nota c. acima obteve-se o produto por alquilação de 4-/5-fluoro-3-(l,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropi rano (Exemplo 6, Composto n² 15) com brometo de benzilo.

produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.80-2.01 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.75-3.87 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5-57 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.7-6.84 (m, 3H), 7.18-7-37 (m, 6H), 7.49 (m, 1Ή), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).

r. 0 4-(2,5-difluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:Utilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo da Nota c. da Tabela I por baixo no Exemplo 2, fez-se reagir o l-bromo-2,3,5-trifluorobenzeno com álcool benzílico, fez-se reagir 0 produto assim obtido com n-butil-lítio e fez-se reagir o composto organometálico resultante com tetrahidro piran-4-ona. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-2,5-difluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano com 16% de rendimento como óleo Espectro RMN (CDGl^, valores delta) 1.36-1.41 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 2H), 3.5-3-66 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.39-6.5 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 5H).

Metilou-se o produto assim obtido utilizando o pro. cedimento descrito nos terceiro e quarto parágrafos da Nota s. imediatamente a seguir e hidrogenolizou-se o grupo benzilo. Ob teve-se assim o material de partida pretendido com 53% de rendimento como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 2.0-2.06 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 4H), 6.3-6.4 (m, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 9.38 (s, 1H).

s. 0 produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CD^SOCD^ 1.9-2.0 (m, 4-H), 2.9 (s, 3H), 3-6-3.8 (m, 4H), 5-55 (s, 2H), 7.1-7-3 (m, 1H), 7-4 (s, 2H), 7-9-8.3 (m, 3H), 9-0 (s, 2H).

4-(5-hidroxi-5-trifluorometilfenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:Adicionou-se em porções hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral; 4-56 g) a uma mistura de álcool benzílico (9,82 ml) e dimetilacetamida (136 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e em seguida rearreféceu-se num banho de gelo. Adicionou-se uma solução de 3-fluoro-5-trifluorometilbromobenzeno (22,1 g) em dimetilacetamida (136 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Eva porou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando he xano como eluente. Obteve-se assim 3-benziloxi-5-trifluorometilbromobenzeno (23,1 g, 77%), como um líquido incolor. Espectro RMN 5.07 (s, 2H), 7.15-7.55 (5 s's, 3H), 7.56-7.42 (m, 5H).

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lí tio (25,9 ml de uma solução 1,6 M em hexano) a uma solução de uma porção (15,75 g) do composto assim obtido em tetrahidrofurano (150 ml) que tinha sido arrefecido a -70°G. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (4,15 g) em tetrahidrofurano (5 ml) e agitou-se a mistura a -70°C durante 1 hora e em seguida deixou-se aquecer para 0°C. Adicionou-se uma solu

ção aquosa saturada de cloreto de amónio (100 ml) e extraiu-se a mistura com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4íl v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-hidroxitetrahidropirano (11,5 g, 79%) como sólido .

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.6-1.72 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.6-4.0 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral, 0,262 g) a uma mistura de uma porção (1,92 g) do produto assim obtido e dimetilformamida (12 ml) que tinha sido arrefecida a -5°C. Agitou-se a mistura a -5°C durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (0,3θ ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Deitou-se a mistura em gelo e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 10:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-metoxitetrahidropirano (1,76 g, 88%), como óleo. Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.9-2.1 (m, 4H), 3*0 (s, 3H), 3-8-3.9 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 7-0-7.5 (m, 8H).

Agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 2 horas uma mistura do produto assim obtido, catalisador de paládio em carvão a 10% (0,32 g) e isopropanol (25 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter o material de partida pretendido (1,14 g, 89%), p.f. 132-134°C.

Espectro RMN ( GDCl^, valores delta) 1,9-2.1 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3-8-4.0 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 7-0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H),

7.2 (s, 1H).

t. 0 produto revelou os seguintes sinais característi.

cos de RT4N (CD^SOCD^, valores delta) 0.9-1.1 (t, 3H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9-3.1 (q, 2H), 3-6-3.8 (m, 4H), 5-5 (s, 2H), 7.1-7.4 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 8.2 (m,lH), 8.5 (s, 2H).

4-etoxi-4-(3-hidroxi-5-trifluorometilfenil)tetra hidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:Adicionou-se hidróxido de potássio pulverizado (1,5 g) a uma solução de 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil_) -4-hidroxitetrahidropirano (2,17 g) em sulfóxido de dimetilo (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se iodeto de etilo (1,24 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Deitou-se a mistura numa mistura de éter dietílico e gelo. Separou-se a fa se orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 10:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-etoxitetrahidropirano (1,75 g, 74%), como óleo.

Espectro RMN (CDC1 , valores delta) 1.1-1.2 (t, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 3-0-3.1 (q, 2H), 3.75-3-95 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 3,5 horas uma mistura do produto assim obtido, catalisador de palá dio em carvão a 10% (0,35 g) e isopropanol (25 ml). Eiltrou-se a mistura e evaporou-se. Obteve-se assim o material de paj?tida pretendido (1,3 g, 97%), como óleo.

Espectro RPIN (CDC1 , valores delta) 1.1-1.2 (t, 3H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.05-3.15 (q,2H), 3-8-4.0 (m, 4H), 7-0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (s, 1H).

u. Realizou-se a reacção de alquilação a -20°C em vez de ser à temperatura ambiente e utilizando hidreto de sódio

(dispersão a 55% p/p em óleo mineral) em vez de carbonato de potássio como base.

v. 0 produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.75-2.25 (m, 4H), 3·° (s, 3H), 3.6-4.0 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 5-30 (s, 2H), 6.5-6.85 (m, 3H), 7.75-7.95 (m, 1H), 8.0-8.25 (m, 2H), 8.85 (m, 2H).

Exemplo 7

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o halogeneto de alquilo apropriado com o fenol a propriado para se obterem os compostos descritos na tabela seguinte :TABELA III

Ex. 7 Comp. NS	Q	Ar	R1	R	Rendi mento (%)	p. f. (°c)
Ia	1,2-dihidro-lmetil-2-oxoqui nolin- 6-ilo	5-fluoro-l,^ fenileno	Me	alfa-Me	54	espuma
2b	1,2-dihidro-lmetil-2-oxoqui nolin-6-ilo	5-fluoro-l,3 fenileno	Me	beta-Me	41	óleo

TABELA III Cont.

Ex. 7 Comp. N°	Q	Ar	R1	R	Rendi mento (%)	p.f. (°G)
3°	1,2-dihidro-letil-2-οχοquino lin- 6-ilo	5-fluoro-1,.3 fenileno	Me	alfa-Me	50	Ó]^0
4d	1,2-dihidro-letil-2-oxoquino lin- 6-ilo	5-fluoro-l,3 fenileno	Me	beta-Me	73	espuma
5	1,2-dihidro-lmetil-2-oxoqui no lin-3-i lo	5-fluoro-l,^ fenileno	Me	alfa-Me	73	121-122
6e	1,2-dihidro-lmetil-2-oxoqui nolin-6-ilo	5-amino-l,3 fenileno	Me	alfa-Me	39	espuma
7f	1,2-dihidro-l- metil-2-oxoqui no lin-6-ilo	5-ureido-l,3 fenileno	Me	alfa-Me	70	•191

Notas

a. 0 (2RS,4SR)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, possuindo os grupos 2-metilo e 4-metoxi numa relação trans, foi utilizado como o fenol apropriado.

produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CLCl^, valores delta) 0.97 (d, 3H), 1.32 (d de d’s, 1H), 1.63-1.80 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3-57-3.73

(m, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.5-6-62 (m, 3H), 7.15-7-5 (m, 4H).

b. 0 (2SR,4SR)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, possuindo os grupos 2-metilo e 4-metoxi numa relação cis foi utilizado como o fenol apropriado.

produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.19 (d, 3H), 1.61 (d de d’s. 1H), 1.96 (m, 1H), 2.2-2.34 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3-52-3.49 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3-97 (m, 1H), 5-10 (s, 2H), 6.66 (m,

1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H).

c. 0 produto revelou os seguintes sinais característi.

cos de RMN (CDC1 , valores delta) 0.97 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.32 (d de d's, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 3-56-3.73 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7-19 (d, 1H), 7.55-7-48 (m, 5H).

A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-etilquinolin-2-ona utilizado como material de partida foi obtida a partir de 1,2-dihidro-6-metilquinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito na Nota c. por baixo da Tabela II no Exemplo 6, com a ex cepção de se ter utilizado iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo. Obteve-se assim 0 material de partida pretendido com 21% de rendimento, como óleo.

Espectro RMN (CLGl^, valores delta) 1.38 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.1-7.6 (m, 3H).

d. 0 produto revelou os seguintes sinais característi. cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.20 (d, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.62 (d de d', 1H), 1.92 (m, 1H), 2.21-2.38 (m, 2H), 2.90 (s, 5H), 3.5-3.5 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.65-6.85 (m, 4H), 7-58 -7.48 (m, 1H), 7.59-7-72 (m, 3H).

e. 0 produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CD^SOCD^CF CO₂D/CD CO₂D) 1.0 (d, 3H), 1.1-2.25 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 3-65 (s, 3H), 3-6-4.0 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.45-8.05 (m, 4H).

(2RS,4SR)-4-(5-(N-benzilidenoamino)-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano foi utilizado como material de partida fenólico e agitou-se o produto assim obtido com ácido clorídrico aquoso 2N à temperatura ambiente durante 12 horas. Neutralizou-se a mistura por adição da solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o produto pretendido com 39% de rendimento.

Obteve-se o (2RS,4SR)-4-(5-(N-benzilidenoamino)-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano como material de partida da forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo da Nota c. por baixo da Tabela I no Exemplo 2, fez-se reagir álcool benzílico com 3,5-dinitroiodobenzeno para se obter o 3-benziloxi-5-nitroiodobenzeno com 54% de rendimento, p.

f. 79-80°C.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito na Nota c. por baixo da Tabela I no Exemplo 2 com a excepção da reacção ser realizada a -110°C, fez-se reagir o produto assim obtido com n-butil-lítio e fez-se reagir o reagente organo metálico assim formado com 2-metiltetrahidropiran-4-ona, /~ag_i tou-se a mistura reaccional a -100°C durante 30 minutos e em seguida daxou-se aquecer para a temperatura ambiente_7, para se obter o 4-(3-benziloxi-5-nitrofenil)-4-hidroxi-2-metiltetra hidropirano, como mistura de diastereoisómeros. Separou-se a mistura de isómeros assim formada por cromatografia utilizando

uma mistura 4:1 v/v de éter dietílico e éter de petróleo (p.e. 4O-6O°C) como eluente. Metilou-se cada isómero utilizando as condições descritas nessa Rota. Obtiveram-se assim um diastereo isómero menos polar, (2RS,4SR)-4-(3-benziloxi-5-nitrofenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano com 16% de rendimento a partir do 3-benziloxi-5-nitroiodobenzeno, p.f. 85-86°C; e um diastereo isómero mais polar, o isómero(2RS,4RS), com 22% de rendimento, p.f. 1O6-1O7°C.

Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 2 ho ras uma mistura do isómero menos polar assim obtido (1,5 g), catalisador de paladio em carvão a 5% (0,3 g) e etanol (25 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (2RS,4SR)-4-(5-amino-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano (0,83 g, 84%), como óleo.

Espectro RMN (CDGl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.4-2.2 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.25-4.1 (m, 6H), 6.1-6.40 (m, 3H).

Agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas uma mistura do produto assim obtido (0,8 g), benzaldeido (0,55 g), sulfato de magnésio (l g) e cloreto de metileno (10 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido com rendimento suficiente, co. mo óleo.

f. Obteve-se este produto pela reacção do produto anterior com cianato de sódio da seguinte forma:Adicionou-se gota a gota cianato de sódio (0,085 g) a uma mistura de (2RS,4SR)-4-/~5-amino-3-(l,2-dihidro-l-me'tíl -2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropi rano (0,23 g), ácido clorídrico aquoso 2N (0,5 ml), água (3 ml) e etanol (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 12 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o re- 74 -

síduo entre acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se e triturou-se o resíduo em cloreto de me tileno. Obteve-se assim o produto pretendido com 70% de rendimento .

Exemplo 8

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir a 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona com 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano pa ra se obter 4-/”3-(1,2-dihidro-l-metil-2_oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano com 83% de ren dimento.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.75 (d, 1H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.69-3-79 (m, 4H), 3.99-4.11 (m, 1H), 5-12 (s, 2H), 6.7-6.8 (d, 1H), 6.89-7.1 (m, 3H), 7.1-7.5 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H).

4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte:Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 6 ho ras uma mistura de 2,3-dihidro-2,2-dimetilpiran-4-ona (2,.72 g,

J. Org. Chem., 1963, 687), catalisador de paládio em carvão a 10% (0,27 g) e etanol (80 ml). Eiltrou-se a mistura e evaporou -se o filtrado. Obteve-se assim o 2,2-dimetiltetrahidropiran-4· -ona (2,05 g, 74%), como líquido. (Espectro IV 173θ cm ^).

Utilizando o procedimento descrito no segundo parágrafo da Nota c. por baixo da Tabela I no Exemplo 2, fez-se reagir o 3-benziloxibromobenzeno (1,34 g) com 2,2-dimetiltetra hidropiran-4-ona (0,65 g) para se obter o 4-(3-benziloxifenil_2 -4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (1,14 g, 72%), como áleo .

- 75 Pez-se reagir o produto assim obtido, utilizando o procedimento descrito no segundo parágrafo de parte da Nota s. por baixo de Tabela II no Exemplo 6 que se refere à preparação do material de partida, com iodeto de metilo para se obter o 4-(3-benziloxifenil)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (1,06 g, 89%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.18 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.93-2.03 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.66-3-77 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 5-07 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.15-7.46 (m, 6H),

Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 3 ho ras uma mistura do produto assim obtido, catalisador de paládio em carvão a 10% (0,44 g) e isopropanol (45 ml). Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter o material de partida pretendido (0,74 g, 96%) que se utilizou sem purificação adicional.

Exemplo 9

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo I, fez-se reagir o bromidrato do brometo de 3-(2-piridil)prop-2-in-l-ilo com (2RS,3SR)-3-(3-hidroxifenil)-3-metoxi-2-metiltetrahidrofurano para se obter o (2RS,3SR)-3-metoxi-2-metil-33-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil_7tetrahidrofurano como oleo com 90% de rendimento.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.19 (d, 3H), 2.49 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3-72 (q, 1H), 4.08 (m, 2H), 4-95 (s, 2H), 6.85-7.5 (m, 8H).

(2RS,3SR)-3-(3-hidroxifenil)-3-metoxi-2-metiltetrahidrofurano, utilizado como material de partida, foi preparado da forma seguinte:Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação do material de partida com

a excepçao de se ter utilizado 2-metiltetrahidrofuran-3-ona em vez de tetrahidropiran-4-ona. Obteve-se assim o material de par tida pretendido com 54% de rendimento, p.f. 17O-171°C; os grupos 2-metil e 3-metoxi encontravam-se numa relação cis.

Exemplo 10

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o brometo de alquilo apropriado com o fenol apro priado para se obterem os compostos descritos na tabela seguin te

TABELA IV

Me

Ex. 10 Comp.	Q	Ar	R1	Rendi. mento (%)	p.f. (°C)
1	6-quinoxalinilo	1,3-fenileno	Me	82	89-90
2	1,2-dihidro-l-metil2- o xo quino lin- 6- i lo	1,3-fenileno	Me	75	120
3	1,2-dihidro-l-metil2-oxoquinolin-5-ilo	1,3-fenileno	Me	65	43-53
4a	1,2-dihidro-l-metil2-oxoquinolin-7-ilo	1,3-fenileno	Me	41	óleo

Ex. 10 Comp. N2	Q	Ar	R1	Rendi mento (%)	p.f. (°c)
	1,2-dihidro-l-metil2-oxo quinolin-6-ilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Et	61	110-112
6C	1,2-dihidro-1-metil2-oxo quinolin-6-ilo	5-fluoro-l,3- fenileno	Me	78	115-122
7d	1,2-dihidro-l-etil2-oxo quinolin-6-ilo	5-fluoro-l, 3- fenileno	Me	78	óleo

Notas

a. O produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.19 (d, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.6-7.5 (m, 9H).

b. 0 (2RS,3SR)-3-etoxi-3-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidrofurano, utilizado como material de partida, foi preparado da forma seguinte

Preparou-se um reagente de Grignard pelo aquecimen to de uma mistura de brometo de 3-benziloxi-5-fluorofenilo (4,2 g), pó de magnésio (0,365 g) e tetrahidrofurano (20 ml) a 40°C durante 1 hora. Arrefeceu-se o reagente para a temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota 2-metiltetrahidrofuran-3-ona (1,16 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida repartiu-se entre acetato de eti- 78 -

lo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim (2RS,3SR)-3-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-3-hidroxi-2-metiltetrahidrofurano (2,3 g, 64%), p.f. 83-84°0; os grupos 2-metilo e 3-hidroxi encontravam-se numa relação cis.

Pez-se reagir uma porção (1,1 g) do produto assim obtido com iodeto de etilo utilizando o procedimento descrito no segundo parágrafo da Nota b. por baixo da Tabela II no Exem pio 6. Obteve-se assim o (2RS,3SR)-3-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-3-etoxi-2-metiltetrahidrofurano (0,82 g, 68%), como óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 4 horas uma mistura do produto assim obtido, paládio em carvão a 10% (0,1 g) e etanol (5 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,54 g, 92%), p.f. 136-137°C.

c. 0 (2RS,3SR)-3-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-3-metoxi-2-metiltetrahidrofurano, utilizado como material de partida, foi preparado da forma seguinte:Repetiram-se os procedimentos descritos na Nota b. imediatamente acima com a excepção de se ter utilizado iodeto de metilo em vez de iodeto de etilo na fase de alquilação. Obteve-se o material de partida pretendido com rendimento total de 45%, p.f. 148-152°C.

d. 0 produto revelou os seguintes sinais característi cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.21 (d, 3H), 1.36 (t, 3H), 2.5 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3-7 (q, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.4 (q, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (m, 8H).

- 79 Exemplo 11

Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos uma mistura de 4-/~3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi )fenil_7-4-hidroxitetrahidropirano (0,25 g), hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 0,06 g) e dimetilformamida (20 ml). Adicionou-se brometo de alilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 36 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa sa turada de cloreto de amónio, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-aliloxi-4-/~ 3- (1,2-dihidro-l-metil- 2-oxoquinolin-6-ilmetoxi_2 fenil_7tetrahidropirano (0,17 g, 61%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 2.0 (m, 4H), 3.5-4.O (m, 6H), 3-72 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.28 (m, 1Ή),

5.76 (m, 1H), 6.6-7.5 (m, 9H).

4-/73-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ílmeto xi)fenil_7-4-hidroxitetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi preparado da forma seguinte:Utilizando o procedimento de reacção de Grignard descrito na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação de material de partida, fez-se reagir o 3-benziloxibromobenzeno com tetrahidropiran-4-ona para se obter o 4-(3-benziloxifenilJ -4-hidroxitetrahidropirano com 77% de rendimento, p.f. 84-86°C.

Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 6 hn ras uma mistura do produto assim obtido (1 g), cristalisador de paládio em carvão (0,1 g) e etanol (10 ml). Eiltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 50:50:1 v/v de cloreto de metileno, éter dietílico e metanol como eluente. Ob teve-se assim o 4-hidroxi-4-(3-hidroxifenil)tetrahidropirano (0,325 g, 48%), p.f. 165-169°C.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o produto assim obtido com 6-bromometil-l,2-dihi dro-l-metilquinolin-2-ona para produzir o material de partida pretendido com 70% de rendimento, p.f. 165-167°C.

Exemplo 12

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 11, fez-se reagir o brometo de alilo com o 4-hidroxitetrahidropira no apropriado para se obterem os compostos descritos na tabela seguinte:

TABELA V

o-ch₂-ch=ch₂

Ex. 12 Comp. N°	Q	Ar	Rendi- mento (%)	p.f. (°C)
Ia	1,2-dihidro-l-metil 2-oxo quinolin-6-ilo	5-fluoro-l,3- fenileno	51	óleo
2b	1,2-dihidro-l-metil 2-oxo quinolin-6-ilo	5-trifluorome til-1,3-feni- leno	99	óleo

Notas

a. 0 produto revelou os seguintes sinais característi

cos, de RMN (CDCl^, valores delta) 1.85-2.10 (m, 4H), 3-54-3.64 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3-75-4.00 (m, 4H), 5.10-5-25 (m, 4H), 5.75-5.97 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H).

4-/”3- (1,2-dihidro-l-metil- 2-oxo quino lin- 6-ilmetoxi)-5-fluorofenil_7-4-hidroxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi preparado dafforma seguinte

Utilizando o procedimento descrito no último parágrafo da Nota c. por baixo da Tabela I no Exemplo 2, hidrogen£ lisou-se 0 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxitetrahidropi_ rano para se obter 0 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-hidroxitetrahidropirano com 79% de rendimento, p.f. 158-160°G.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o produto assim obtido com 6-bromometil-l,2-dihi dro-l-metilquinolin-2-ona para se obter o material de partida pretendido com 72% de rendimento como sólido.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.74 (larga, 1H), 2.04-2.22 (m, 4H), 3-73 (s, 3K), 3-81-4.0 (m, 4H), 5.10 (s, 2H),

6.6 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7-35-7.43 (m, 1H), 7.54-7.70 (m, 3H).

b. 0 produto revelou os seguintes sinais característi.

cos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.9-2.1 (m, 4H), 3-56-3-59 (m, 2H), 3-73 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 5.0-5.3 (m, 2H),

5.15 (s, 2H), 5.1-5.31 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 7.1-7.69 (m, 7H).

4-/ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil_7-4-hidroxitetrahidropirano utilizado, como material de partida, foi preparado da forma seguinte

Utilizando o procedimento descrito no último parágrafo da Nota s. por baixo da Tabela II no Exemplo 6, hidroge82 nolizou-se ο 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-hidroxite trahidropirano para se obter o 4-hidroxi-4-(3-hidroxi-5-trifluo rometilfenil)tetrahidropirano com 90% de rendimento, como óleo.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o produto assim obtido com 6-bromometil-l,2-dihi dro-l-metilquinolin-2-ona para se obter o material de partida pretendido com 70% de rendimento.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.64-1.69 (d, 2H), 1.93 (s, 1H), 2.09-2.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3-88-3.99 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.7-6.75 (d, 1H), 7.26-7-7 (m, 6H).

Exemplo 13

Adicionou-se uma solução de 4-/5-fluoro-3-(2-propiniloxi )fenil_7-4-metoxitebrahidropirano (0,26 g) em acetonitrilo (1,5 ml) a uma mistura de 3-iodopiridina (0,21 g), clore to bis(trifenilfosfina)paládio (0,01 g), trietilamina (0,15 ml), iodeto cuproso (0,01 g), e acetonitrilo (1,5 g) e agitou-se a mistura e aqueceu-se a 60°C durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, s_e cou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma tografia de coluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/~5-fluoro-3-(3-(3-piridil)prop-2-iniloxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropira no (0,25 g, 74%), p.f. 82-83°C.

4-/~5-fluoro-3-(2-propiniloxi)fenil_7-4-metoxite trahidropirano utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte:Aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas uma mistura de 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (5,34 g), brometo de propargilo (80% p/v em tolueno, 4,46 ml), carbonato de potássio (5,52 g) e acetona (150 ml). Piltrou-se

a mistura e evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de acetato de etilo e hexa no como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (5,77 g, 91%), p.f. 71-72°C.

Exemplo 14

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 13 com a excepção de se utilizar 3-cloro-2-iodopiridina em vez de 3-iodopiridina. Obteve-se assim o 4-/”3-(3-(3-cloropirid-2-ilJ^ prop-2-iniloxi)-5-fluorofenil_7-4-metoxitetrahidropirano com 59% de rendimento, p.f. 80-82°C.

A 3-cloro-2-iodopiridina utilizada como material de partida foi preparada da seguinte forma:Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 2,3-dicloropiridina (0,74 g) e uma solução saturada de iodeto de sódio nu ma mistura de metil etil cetona (20 ml) e água (1 ml) e adicio. nou-se uma solução aquosa de ácido iodrídico (55% p/v, 0,5 ml) Áqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em água (10 ml) e basificou-se a solução a pH 11 pela adição de pastilhas de hidróxido de sódio. Extraiu-se a solução básica com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter o material de partida pretendido, como óleo (0,66 g, 55%) que se utilizou sem purificação adicional.

Exemplo 15

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 13 com a excepção de se ter utilizado 1-iodoisoquinolina (Ohem.

Pharm. Buli. Jap., 1982, 30, 1751) em vez de 3-iodopiridina. Obteve-se assim o 4-/~5-flnoro-3-(3-(l-isoquinolil)prop-2-iniloxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano com 67% de rendimento, como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.8-2.1 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 3.7-3-9 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 6.7-7-9 (m, 7H), 8.25 (d, 1H), 8.5 (d, 1H).

Exemplo,16

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 11, fez-se reagir o 4-/”3- (1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil_7-4-hidroxitetrahidropirano com iodeto de metilo para se obter o 4-/”3-(l,2-dihidro-l-meti1-2-oxo quino lin-6-ilmetoxi )-5-trifluorometilfenil_7-4-metoxitetra. hidropirano com 95% de rendimento, p.f. 103°C.

Exemplo 17

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir a 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona com (2RS,4RS)-4-(3-amino-5-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetra hidropirano para se obter o (2RS,4RS)-4-_/^_3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetilamino )-5-hidroxifenil_7-4-meto-xi-2-metiltetrahidropirano com 46% de rendimento, como óleo. Espectro RMN (CD^SOCD^, valores delta) 1.05 (d, 3H), 1.1-2.4 (m, 4H), 2.8-(s, 3H), 3-0-3-5 (m, 2H), 3-65 (s, 3H), 3-6-3.9 (m, 1H), 4-35 (d, 2H), 5.95-6.3 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.4-7.75 (m, 3H), 7.9 (d, 1H), 8.9 (m, 1H).

(2RS,4RS)-4-(3-amino-5-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte

Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 2 ho ras uma mistura de (2RS,4RS)-4-(3-benziloxi-5-nitrofenil)-4-me toxi-2-metiltetrahidropirano (1 g), catalisador de paládio em

carvão a 5% (0,1 g), etanol (10 ml) e cloreto de metileno (10 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia, de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,67 g, 99%), co mo óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.4-2.5 (ra, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.25-4.15 (m, 6H), 6.0-6.5-(m, 3H).

Exemplo 18

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir a 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona com (3RS,4SR)-3-hidroxi-4-(3-bidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano para se obter o (3RS,4SR)-4-/~5-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo quino lin-6-ilmetoxi )f e:-il__⁷-3-hidroxi-4-metoxitetrahidropi. rano com 84% de rendimento, p.f. 62-66°C.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.85 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3-72 (s, 3H), 3-72-4.25 (m, 4H),

5.13 (s, 2H), 6.66-7.72 (m, 9H).

(3RS,4SR)-3-hidroxi-4-(3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi preparado da forma seguinte:Aqueceu-se a 80°C durante 9 horas uma mistura de 4-hidroxi-4-(3-benziloxifenil)tetrahidropirano (12,5 g), penei ros moleculares de 5-Angstrom (80 g) e tolueno (90 ml). Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo sucessivamente com tolueno e acetona. Lavaram-se os filtrados combinados e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utl lizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o

2,3-dihidro-4-(3-benziloxifenil)6H-pirano (10,5 g, 88%), com óleo .

Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (2,42 g) a uma suspensão agitada de uma porção (2,5 g) do produto assim obtido, bicarbonato de sódio (1,18 g) e cloreto de metileno (30 ml) que se tinha arrefecido para 0°C, e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente du rante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e lavou-se 0 resíduo com cloreto de metileno. Lavaram-se os filtrados combinados com uma solução diluída aquosa de hidróxido de sódio, e água, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Utilizou-se o epóxido (2,3 g, 90%) assim obtido sem purificação adicional.

Utilizou-se o procedimento descrito em Tet. Let., 1968 24, 1755 para fazer reagir o epóxido obtido anteriormente com hidróxido de sódio. Purificou-se o produto assim obtido por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e éter ’’etílico como eluente. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-3,4-dihicro:;i-4- (3-benziloxifenil)-tetrahidropirano (1,78 g, 73%) como 6 leo ; os grupos 3- e 4-hidroxi es tavam numa relação trans.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura do produto assim obtido (1,76 g), imidazole (2 g), cloreto de terc-butildimetilsililo (2,26 g) e dirnetilformamida (6 ml). Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água.. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil )-3- (terc-butildimetilsililoxi)-4-hidroxitetrahidropirano (1,9 g, 78%), p.f. 90-92°C.

Metilou-se o produto assim obtido utilizando 0 pro. cedimento descrito numa parte do Exemplo 1 que se refere à pre paração do material de partida. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil )-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metoxitetrahidropirano (1,69 g, 89%), como óleo.

Adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (1 M em tetrahidrofurano; 16 ml) a uma mistura do composto assim ob tido e tetrahidrofurano (32 ml) e agitou-se a mistura à tempera tura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cr o. matografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim (3RS,4SR)-4-metoxitetrahidropirano (1,06 g, 86%), p.f. 85-86°C.

Agitou-se à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 15 horas uma mistura do produto assim obtido, catalisador de paládio em carvão a 10% (0,1 g) e etanol (20 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se obtendo-se assim o material pretendido (0,7 g, '2%), p.f. 159-16O°C.

Exemplo 19

Utilizando o procedimento de metilação descrito na parte do Exemplo 1 que respeita à preparação de materiais de partida, fez-se reagir o (3RS,4SR)-4-_/^_3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-3-hidroxi-4-metoxitetrahidro pirano com iodeto de metilo na presença de 15-coroa-5 para se obter (3RS,4SR)-4-/^-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-3,4-dimetoxitetrahidropirano com 78% de rendimento, como vidro.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.85 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72-3-94 (m, 4H),

5.14 (s, 2H), 6.66-7.5 (m, 9H).

Exemplo 20

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 fez-se reagir o 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona com (23,4R)-4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano para se obter o (2S,4R)-4-_/~3-(l»2-dihidro-l-metil-2-oxoqui

nolin-6-ilmetoxi )ienil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano com 69% de rendimento, p.f. 88-90°C.

O (2S, 4R )-4- (3-hidroxifenil )-4-metoxi-2-metiltetra hidropirano utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte:Preparou-se um reagente de Grignard aquecendo uma mistura de 3-benziloxibromobenzeno (4,2 g), magnésio (0,4 g), e tetrahidrofurano (10 ml) sob refluxo durante 30 minutos. Dei. xou-se a mistura arrefecer para aproximadamente 40°C e adicionou-se gota a gota uma solução de (2S)-2-metiltetrahidropiran-4-ona (1,55 g) em tetrahidrofurano (7 ml). Agitou-se a mistura e aqueceu-se para 40°C durante 3 horas. Repartiu-se a mistu ra entre acetato de etilo e solução aquosa diluida de ácido clorídrico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa sa turada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 10:3 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente Obteve-se assim, como uma mistura de diastereoisómeros, (2S, 4R)- e (2S,4S)-4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (3,71 g, 92%), como óleo, que se separou parcialmente para se obter uma fracção (2,33 g) que era enriquecida no diastereoisómero menos polar.

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral, 0,39 g) a uma fracção da solução enriquecida assim obtida (2,33 g) em dimetilformamida (16 ml) arrefecida a -5°C e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (0,61 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água gelada. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou -se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistu ra 20:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve

-se assim o (2S,4R)-4-(3-benziloxifenil)-4-metoxi-2-metiltetra hidropirano (1,99 g, 82%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.65 (m, 1H), 1.9-2.05 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 3-8-4.0 (m, 3H), 5-1 (s, 2H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 6H).

Agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 5 horas uma mistura do produto assim obtido (1,62 g), catalisador de paládio em carvão a 10% (0,28 g) e isopropanol (50 ml). Fil trou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido com rendimento suficiente, como óleo .

A (2S)-2-metiltetrahidropiran-4-ona utilizada como material de partida foi preparada da forma seguinte

Adicionou-se durante um período de 30 minutos hidre to de bis-(2-metioxietoxi)alumínio e sódio (3,4 M em tolueno, 200 ml) a uma solução de (-)- (2S,3S,4S)-2,3-epoxihept-6-en-4-ol (29 g; J. Org. Chem., 1983, 48, 5093, composto aqui com o N^s (-)14) em tetrahidrofurano (1100 ml) arrefecido a -15°C e agitou-se a mistura durante 16 horas e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura num banho de ge_ lo e adicionou-se lentamente ácido sulfúrico diluído (10% p/v, 1350 ml). Adicionou-se cloreto de sódio para produzir duas fases. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica combinada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:3 v/v de hexano e acetato de eti. lo como eluente. Obteve-se assim o (2S,4S)-hept-6-eno-2,4-diol (20 g, 67%), como óleo.

Espectro RMN (CBGl^, valores delta) 1.23 (d, 3H), 1.63 (t, 2H), 2.18-2.4 (m, 4H), 3.93-4.38 (m, 2H), 5.08-5.25 (m, 2H), 5.70-5.96 (m, 1H).

Arrefeceu-se para -20°C uma porção de uma solução (5,6 g) do produto assim obtido em metanol (875 ml) e borbulhou-se uma corrente de ozono contendo oxigénio (aproximadamen te 5% de ozono) numa solução durante 130 minutos. Borbulhou-se oxigénio gasoso e em seguida árgon na solução para remover algum ozono em excesso. Adicionou-se sulfureto de dimetilo (20 ml) e deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve -se assim uma mistura de diastereoisómeros (2S,4R,6R)- e (2S, 4R,6S)-4,6-dihldroxi-2-metiltetrahidropirano (3,7 g, 67%), como óleo.

Após repetição das fases anteriores, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de hidrogénio e etanol (90 gotas) a uma solução do produto assim obtido (19 g) em etanol (90 ml) arrefecido num banho de gelo e guardou-se a mistura a 5°C durante 16 horas. Evaporou-se a mistura para se obter, como uma mistura de diastereoisómeros, (2S,4R,6R)- e (2S,4R,6S)-6-etoxi-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano com rendimento suficiente, como um óleo, que se utilizou sem purificação adicional

O ***

Arrefeceu-se para 0 C uma solução do produto assim obtido em dimetilformamida (45 ml) e adicionaram-se por sua vez imidazole (20,4 g) e peneiros moleculares (4 Angstrom, 5 g). Adicionou-se gota a gota cloreto de trietilsililo (24,3 ml) e agitou-se a mistura a 0°C durante 2 horas. Deitou-se a mistura em gelo e retomou-se 0 extracto em acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica (MgSO ) e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter (300 ml) e lavou-se a solução com água fria. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO ) e evaporou-se para se obter, como uma mistura de diastereoisómeros, (2S,4R,6R)e (23,4R,6S)-6-etoxi-2-metil-4-trietilsililoxitetrahidropirano (36 g, 91%), que se utilizou sem purificação adicional.

Adicionaram-se por sua vez trietilsilano (15,7 g)

e trifluorometanossulfonato de trimetil sililo (29,1 g) a uma solução do produto assim obtido em cloreto de metileno (300 ml) arrefecido a 5°C e agitou-se a mistura a 5°0 durante 30 mi nutos. Deitou-se a mistura em água gelada (50 ml) e agitou-se a mistura resultante durante 5 minutos. Neutralizou-se a mistu ra pela adição em porções de bicarbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica e saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-se as soluções orgânicas, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistu ra 4:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim (2S,43 )-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (6,2 g, 41%).

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.15-1.25 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.3-3-5 (m, 2H), 3-7-3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H).

Adicionou-se gota a gota reagente Jones (J. Chem. Soc., 1951, 2407; 13,3 ml de uma solução 8M de trióxido de cró mio em ácido sulfúrico aquoso) a uma solução do produto assim obtido em acetona (250 ml) que se arrefeceu para 5°C. Adicionou-se isopropanol (aproximadamente 20 gotas) para eliminar o excesso de oxidante e agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 30 minutos. Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico (10 ml) e filtrou-se a solução através de silica Kieselgel 60H e evaporou-se. Obteve-se assim (2S)-2-metiltetrahidropiran-4-ona (4,85 g, 81%), como óleo.

Espectro Rí4N (CDCl^, valores delta) 1.3 (d, 3H), 2.2-2.7 (m, 4H), 3-6-3.8 (m, 2H), 4.2-4-3 (m, 1H).

Exemplo 21

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir a 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona . com (2S,4R)-4-(5-flnoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetra- 92 -

hidropirano para se obter o (2S,4R)-4-/^_5-fluoro-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano com 66% de rendimento, p.f. 91-93°C.

(2S,4R)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi preparado da forma seguinte:

Repetiram-se os procedimentos descritos na parte do Exemplo 20 que respeita à preparação dos materiais de parti da com a excepção de se utilizar 3-benziloxi-l-bromo-5-fluorobenzeno em vez de 3-benziloxlbromobenzeno. Obtiveram-se por sua vez: como uma mistura de diastereoisómeros, (2S,4R)- e (2S ,4S )-4- (3-benziloxi-5-fluorof enil)-4-hidroxi-2-me tilte trahi. dropirano com 87% de rendimento, como óleo; (2S,4R)-4-(3-benz_i loxi-5-fluorofenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano com 58% de rendimento, como óleo,

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 3-0 (s, 3H), 3-8-4.0 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.3-7-5 (m, 5H); e o material de partida pretendido com rendimento quantitativo, como óleo, os dados de espectro RMN, obtidos após o reagente de desvio quiral (-)-l-(9-antranil)-2,2,2-trifluoroetanol ter sido adicionado, mostraram que o produto era 98,6% opticamente puro .

Exemplo 22

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir a 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona com 4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-metoxitetrahidropirano para se obter o 4-/^-4-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)-3-metoxifenll_7-4-metoxitetrahidropirano com 49% de rendimento, p.f. 172-173°C (recristalizado de acetato de etilo).

Ο 4- (4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-metoxitetrahidropi rano utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte :

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 2-bromometilnaftaleno com 4-bromo-2-metoxifenol para se obter o 3-metoxi-4-(naft-2-ilmetoxi)bromobenzeno com 62% de rendimento, p.f. 108°C.

Utilizando o procedimento descrito no segundo pará grafo da Nota c. por baixo da Tabela I no Exemplo 2, fez-se reagir o produto assim obtido com tetrahidropiran-4-ona para se obter o 4-hidroxi-4-/”3-metoxi-4-(naft-2-ilmetoxi )fenil_7t_e trahidropirano com 44% de rendimento, p.f. 150-151°0 (recrista lizado de acetato de etilo).

Utilizando o procedimento descrito no penúltimo pa rágrafo da Nota s. por baixo da Tabela II no Exemplo 6, fez-se reagir o produro assim obtido com iodeto de metilo para se obter o 4-metoxi-4-/-3-metoxi-4-(naft-2-ilmetoxi)fenil_7tetrahidropirano com 52% de rendimento, p.f. 129°C (recristalizado de acetato de etilo).

Agitou-se uma mistura do produto assim obtido (0,241 g), catalisador de 10% de paládio em carvão (0,02 g) e etanol (25 ml) em atmosfera de hidrogénio durante 90 minutos. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando quantidades crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluen te. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,142 g, 94%) p.f. 92-93°C.

Exemplo 23

Ilustram-se a seguir formas de dosagem farmacêuti ca contendo o composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável (de agora em diante composto X), para uti lização terapêutica ou profilática em seres humanos:

(a) Comprimido I

Composto X ..........................

lactose (Farmacopeia Europeia) ......

Croscarmelose de sódio ..............

Pasta de amido de milho (pasta

5% p/v) ....

Estearato de magnésio ...............

(b) Comprimido II

Composto X ..........................

Lactose (Farmacopeia Europeia) ......

Croscarmelose de sódio ..............

Amido de milho ......................

Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/v).. Estearato de magnésio ...............

(c ) Comprimido III

Composto X ..........................

lactose (Farmacopeia Europeia).......

Croscarmelose de sódio ..............

Pasta de amido de milho (pasta

5% p/v).....

Estearato de magnésio ...............

(d) Cápsula

Composto X ..........................

Lactose (Farmacopeia Europeia) ......

Estearato de magnésio ...............

mg/comprimido

100

182.75

12.0

2.25

3.0 mg/comprimido

223.75 6.0

15.0

2.25

3.0 mg/comprimido

1.0

93-25

4.0

0.75

1.0 mg/cápsula mg 488.5

1.5 (e) Injecção I (50 mg/ml)

Composto X......................... 5·0% p/v

Solução IM de hidróxido de sódio.... 15.0% v/v Ácido clorídrico 0,lM (para ajustar o pH a 7.6)

Polietileno glicol 400 ............. 4.5% p/v

Água para injecçoes até 100% (f) Injecção II (10 mg/ml)

Composto X......................... 1.0% p/v

Fosfato de sódio BP ................ 3.6% p/v

Solução 0,lM de hidróxido de sódio.. 15.0% v/v

Água para injecçoes até 100% (g) Injecção III (1 mg/ml, tamponada a pH6)

Composto X ......................... 0.1% p/v

Fosfato de sódio BP ................ 2.26% p/v

Ácido cítrico ...................... 0.38% p/v

Polietileno glicol 400 ............. 3·5% p/v

Água para injecçoes até 100% (h) Aerossol I mg/ml

Composto X ......................... 10.0

Trioleato de sorbitano ............. 13· 5

Triclorofluorometano ............... 910.0

Diclorodifluorometano .............. 490.0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X......................... 0.2

Trioleato de sorbitano ............. 0.27

Triclorofluorometano ............... 70.0

Diclorodifluorometano .............. 280.0

Diclorotetrafluoroetano ............. 1094.0 ( j ) Aerossol III mg/ml

Composto X .......................... 2.5

Trioleato de sorbitano .............. 3-38

Triclorofluorometano ................ 67.5

Diclorodifluorometano ............... 1086.0

Diclorotetrafluoroetano ............. 191.6 (k) Aerossol IV mg/ml

Composto X.......................... 2.5 lecitina de soja .................... 2.7

Triclorofluorometano ................ 67.5

Diclorodifluorometano ................ 1086.0

Diclorotetrafluoroetano ............. 191.6

Nota

As formulações acima referidas podem ser obtidas por procedimentos conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser entericamente revestidos por proce£ sos convencionais, por exemplo para proporcionarem um revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações para aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em conjunto com aplicadores de aerossóis convencionais de doses controladas, e os agen tes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo C£ mo por exemplo monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, polisorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleico.

FÓRMULAS QUÍMICAS

OR

Q-A-X-Ar-G-R ,3

ROR

HX-Ar-C-R

OR¹

R⁴-X-Ar-C-R²

R^J

OH

R⁴-X-Ar-C-R²

R'

OH

Q-A-X-Ár-C-íf b

II

III

IV

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES

1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, amino e trifluorometilo,

R é metilo, etilo ou alilo e R e R^J formam em conjunto um ,223 grupo com a fórmula -A -X -A - que, juntamente com o átomo de 2 3 carbono a que A e A estão ligados, define um anel com 5 ou 2 3

6 átomos em anel, em que A é etileno, A é metileno ou etile no e X^ é oxi, cujo anel pode conter um substituinte metilo 2 em posição alfa em relação a X , ou um seu sal farmaceuticamente aceitávelo _ 73 _

Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

4-metoxi-4-/ 3-(3-(2_piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil_7tetrahi dropirano,

4-/ 5-f luoro-3-(3-(2-piridil)pr op-2-in-l-iloxi )f en.il_7-4-me to, xitetrahidropirano,

4-/ 5-fluoro-3- (quin.oxalin-6-ilmetoxi)fen.il_7-4-metoxitetrahidropirano, (2RS,43R-4-/ 5-fluoro-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-meto xi-2-metiltetrahidropirano,

4-/ 3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-3-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

- 106 - *ttk*r,urw%c

4-/ 5-fluoro-3-( θ-quinolilmet oxi) fenil_7-4-met oxitetrahidropirano ,

4-/ 3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin.-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/ 5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi) fenil_7_4-met oxitetrahidropirano,

4-aliloxi-4-/~ 5-fluoro-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7tetrahidropirano,

4-/ 5-fluoro-3-(l,2-dihidro-l- (2-fluoroetil)-2-oxoquinolin-6ilmetoxi)fenil_7-4-met oxitetrahidropirano,

4-/ 2,5-di£luoro-3-(l,2-âihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/ 3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-aliloxi-4-/ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi) -5-trifluorometilfenil_7tetrahidropirano, (2R3,4SR )-4-/^-5-fluoro-3-(l,2-dih.idro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil_7-4-met oxi-2-metiltetrahidropirano, (2.RS, 4SR)-4-/ 5-í’lu.oro-3-(l,2-dihidro-l-etil-2-cxoquin.olin-cilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-/ 5-amino-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6ilmetoxi)fenil_7-4-met oxi-2-metiltetrahidropirano, (2S,4.R)-4-/ 3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin.-6-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (23,4R)-4-/“5-fluoro-3-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6ilmetoxi)fenil_J7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano e (2.R3,3SR)-3-/ 5-fluoro-3-(l,2-dihidro-l-etil-2-oxoquinolin-6iImet oxi)fen il_7-3-me t oxi-2-me t i11e trahi dro pirano j ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 107 - 8§ Processo para a preparação de composições farmacêu ticas para utilização no tratamento de uma doença mediada por leucotrienos ou noutra condição médica, caracterizado pos se incorporar como ingrediente activo um composto com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente europeia apresentados em 28 de Fevereiro de 1989 e em 31 de Maio de 1989, sob os n²s 89 400 560.2 e 89 401 493.5» respectivamente.

Lisboa, 28 de Fevereiro de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE LVDCSTRIAL

- 108 RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARIIAGflUTICAS QUE 05 COIITRii

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto heterocíclico com a fórmula I

OR

Q-A-X-Ar-G-R h

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende nomeadamente;

a) alquilar-se, na presença de um reagente adequado, um composto com a fórmula II

HX-Ar-G-R² II com um composto com a fórmula Q-A-A em que Z é um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, Ar, r\ R^ ou 3

R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi se 3a protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo prote£ tor convencionai ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se remover oor processos convencionais qualquer gruno protector não 12 3 desejado em Q, R , R ou R , ou

b) alquilar-se, na presença de uma base adequada um composto com a fórmula V

OH

Q-A-X-Ar-C-R'

R³ com um composto com a fórmula R^b-Z, em que R^b e Z têm as significações anteriores, desde que, quando existir um gru po amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, X,

1-propenileno, 2-metilprop-l-enileno ou 1-propinileno, X é oxi, Ar e 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, hidre xi, amino, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamiao, cianometoxi e carbamoilmetoxi, ou Ar é 2,4-, 2,5-,

3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,6-pirimidinileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, metilo e metoxi, R é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo e R

3 '223 e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X -A que,

2 3 juntamente com 0 átomo de carbono a que A e A estão ligados, 2 define um anel com 4 a 7 átomos de carbono em anel, em que A 3 e Á , que podem ser iguais ou diferentes, sao cada um metile2 no, etileno, trimetileno ou tetrametileno e X é oxi, tio, sul finilo ou sulfonilo, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo e metilenodioxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

_ 4a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte104 - rizado por se obter um composto heterocíclico em que Q é 3cuinolilo, 5-quinolilo, S-quinolilo, 7-quinolil), 3-isoqu.in.olilo, 2-quinazolinilo, ó-quinazolinilo ou o-quinoxalinilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, hidroxi, oxo, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo, A é metileno, X é oxi ou imino, Ar é 1,3-fenilen.o ou 1,4-fenileno que pode op cionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, hidroxi, amino, ureido, metoxi, trifluorometilo e cianometoxi, ou Ar é 3,5-piridileno, R^ é metilo, etilo ou a2 3 rilo e R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula

2 2 3 , 2 -A -X -A - que, juntamente com o átomo de carbono a que A e

A estão ligados, define um anel com 5 a 6 átomos em anel, em que A é etileno, A é metileno ou etileno e X é oxi, cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

_ ₅a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um compcdo heterocíclico em que Q é 6-qui nolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquin.olin-6-ilo ou 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ilo que pode opcionalmente contei* um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo, A é metileno, X é oxi, Ar é 1,3-fenilo ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, amino, ureido, metoxi e trifluorometilo, R^ é metilo,

2 3 etilo ou alilo e R e R formam em conjunto um grupo com a 2 2 3 fórmula -A -X -k- que, juntamente com o átomo de carbono a que e A⁵ estão ligados, define um anel com 5 ou 6 átomos em anel, em que A é etileno, A é metileno ou etileno e X é oxi, cujo anel pode ccnter um ou dois substituintes escolhi- 105 dos de entre hidróxi, metilo e metoxi, ou um seu sal farmaceu ticamente aceitávelo

- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto heterocíclico em que Q é 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo ou l,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo, que contém um 1-substituinte escolhido de entre metilo, etilo, 2-fluoroetilo e benzilo, A é metileno, X é oxi, Ar é

- 1- Processo para a preparação de um composto heterocí clico com a fórmula I

Q-A-X-Ar-C-R² I na qual Q é um radical heterocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre halogêneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, alqui lo(l-4C), alcoxi(l-4C), fluoroalquilo(1-4C), alquil(l-4C)amino , di-/~alquil(l-4C )_7amino , hidroxialquilo (1-4C ), aminoalqui, lo(l-4C), alquil(l-4C )aminoalquilo (1-4C ) , di^lquil(l-4CTãmino_ alquilo(1-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(l-4C)aminoalcoxi(2-4C), di-/~alquil(l-4C)_7aminoalcoxi(2-4C) e fenilalquilo(1-40), e em que o grupo fenilo no referido substituinte fenilal quilo(1-4G) pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogêneo, alquilo(1-40) e alcoxi(l-4C);

A é alcileno(l-6G), alcenileno(3-6C), alcinileno(3-60), ou ciclo alcileno(3-60);

X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino;

Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, ureido, carbamoilo, alquilo(1-4C), alceniloxi(3-4C), al coxi(l-40), alquiltio(1-40), alquilsulfinilo(1-4C), alquilsulfonilo(l-4C), alquil(l-4C)amino, di-/~alquil(l-4C)_7amino, fluoroalquilo(1-40 ), alcoxi(l-40 )carbonilo, N-/^-alquil(l-4C )_7carbamoilo, N,N-di-/~alquil(l-4C)_7carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, cianoalcoxi(l-40), carbamoilalcoxi(l-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(l-4C)aminoalcoxi(2-4C), di-/^-alquil(l-4C)_7aminoalcoxi(2-4C) e alcoxi(1-4C)carbonilalcoxi(l-4C) ou Ar é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até trés átomos de azoto que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo (1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C )amino e di-/~(alquil(1-4C)amino, r! é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(3-60), alcinilo(3-60), cianoalquilo(1-4C) ou alcanoilo(2-4C), ou R^ é benzoilo que po de opdonalmente conter um substituinte escolhido de entre halo géneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(1-4C) e

R e R'’ formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A⁹que, juntamente com o átomo de carbono a que A e A^ estão ligados definem um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que A .e A , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(1-4C) e X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, anel que pode conter um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-40), alquiltio(1-4C), alquilsulfinilo(1-4C) e alquilsulfonilo (1-4C) ou anel que pode conter um substituinte alcileno(1-4C)dioxi ;

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a) alquilar-se, na presença de um reagente adequado, um compo_s to com a fórmula II

100 -

OR

HX-Ar-C-R h

II com um composto com a fórmula Q-A-Z em que Z é um grupo substi tuível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, al12 3 quilamino, hidroxi ou carboxi em Q, Ar, R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternati vamente não seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer gru 12 3 po protector nao desejado em Q, Ar, R , R ou R ,

b) alquilar-se, na presença de uma base adequada um composto com a fórmula V

OH

Q-A-X-Ar-C-R'

R⁵ com um composto com a fórmula R^-Z, em que R¹ e Z têm as significações anteriores, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, X,

2 3

Ar, R ou R , se proteja qualquer grupo amino, imino, alqui lamino, hidroxi ou carboxi com um grupo protector convencio. nal, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer ~ 2 3 grupo protector nao desejado em Q, X, Ar, R ou R .

c) para a preparação de compostos com a fórmula I em que A é un grupo alcinileno(3-6C), acoplar-se, na presença de um catalizador organometálico adequado, um composto hetprocíclico

101 - com a fórmula Q-Z, em que Q tem a significação anterior e Z é um grupo halogêneo, com um composto de etinilo com a fórmula VI

OR

A^X-Ar-C-R²

VI

R1 ^z 1 2 *3 ** na qual R^x é alcileno(1-4C) e X, Ar, R^x, R e R^ têm as sig nificações anteriores,

d) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contém um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo,

X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou e R'^{3 * * *} formam em cor junto um grupo com a fórmula -A -X -A - que contém um ou dois grupos alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo e X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, oxidar-se um composto com a fórmula I em que Ar contém um substituinte alquiltio, ou em

2 3 ^z que R^ e R⁷ formam em conjunto um gruoo com a fórmula

2 2

-A -X -A - que contem um ou dois grupos alquiltio e em oue

2 _z

X é um grupo tio.

e) para a preparação de compostos com a fórmula I em oue Ar contém um substituinte alcanoilamino, acilar-se um composto com a fórmula I em Ar contém um substituinte amino,

í) para a preparação do compostos com = fórmula I em que R^ é alcanoilo ou benzoilo contendo opcionalmente um substituinte como acima definido, acilar-se um composto com a fórmula I em que R^ é hidrogénio.

gpara a preparação de compostos com a fórmula I em que A é alcenileno ou R^ é alcenilo, reduzir-se o composto correspondente em que A é alcinileno ou R^ é alcinilo,

h) para a preuaração de compostos com a fórmula I em que Q con tém um substituinte alquilo ou alquilo substituído num áto102 mo de azoto disponível, ou em que Ar contém um substituinte alcoxi ou alcoxi substituido, alquilar-se um comnosto com a fórmula I em que Q contém um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contém um substi tuinte hidroxi, ou

i) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q ou Ar contém um substituinte amino, reduzir-se um composto com a fórmula I em que Q ou Ar contém um substituinte nitro, e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto com a fórmula I, esse composto ser obtido por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto heterocíclico em que Q e piridi lo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazo linilo ou quinoxalinilo que pode conter opcionalmente um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo. 2-dimetiiaminoetilo e benzilo, A é metileno, 1-propenileno ou nropinileno, X é oxi ou imino, Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode conter opcionalmente um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido metilo, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo, acetoamido e cianometoxi, ou Ar é 3,5-piridileno ou 3,5-pir.idazinileno , R^

2 3 é metilo, et¹'lo, alilo ou 2-propinilo, e R e formam em con * 2 2 3 iunto um grupo com a fórmula -A -X -A⁹- aue, juntamente com o átomo de carbono a que A e A⁹ estão lieados definem um anel com 5 a 7 átomos em anel, em que A e A nue podem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno, etileno ou trimetileno e X é oxi, anel que pode conter um ou dois substituintes escolhi dos de entre hidroxi, metilo. etilo e metoxi. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

103 -

- 3^§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto heterocíclico em que Q é 2-oi ridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pirezinilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, hidroxi, ciano, metilo, metoxi e trifluoro, metilo ou Q é 2-quinolilo, 3-auinolilo, 6-quinolilo, 7-auinolilo, 3-isoauinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-ciano lilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 6-ftalazinilo, l,7-naftiridin-3-ilo, 1,7-naftiridin-6-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo ou 2,7-n.aftiridin-3-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, me. toxi e trifluorometilo, A é metileno, etileno, trimetileno,

2 3

Ar, R ou R , se proteja qualquer grupo amino, imino, alqui lamino, hidroxi ou carboxi com um grupo protector convencional , e em seguida se remover, por processos convencionais, qual2 3 quer grupo nrotector não desejado em Q, X, Ar, R ou R <,