PT93289A - Processo para a preparacao de novos eteres heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de in venção de ICI PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em "Galien", 1 rue de Chassours, BP 127, 95022 Cergy Cedex, França, e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SWIP 3JF, Inglater ra, (inventores: Graham Charles Crawley, residente no Reino Unido e Annie Hanon, residente na França), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÉTERES HETEROCÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM".

DESCRIÇÃO

Esta invenção refere-se a novos éteres cíclicos heterocíclicos e mais particularmente a novos iteres cíclicos heterocíclicos que são inibidores da enzima 5-lipoxige nase (de agora em diante referida como 5-LO). A invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos iteres cí clicos heterocíclicos e de novas composições farmacêuticas contendo os referidos éteres cíclicos heterocíclicos. Ê também incluída na invenção a utilização dos referidos éteres cíclicos heterocíclicos no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que estão envolvidos produtos directos ou in-. directos da oxidação catalisada por 5-LO do ácido araquidõnico, * e a preparação de novos medicamentos para essa utilização. N. 1 -

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Tal como acima referido os éteres cícli cos heterocíclicos a seguir descritos são inibidores da 5-LO, enzima que se sabe estar envolvida na catálise da oxidação do araquidónico para dar origem através de um processo de cascata aos leucotrienos fisiologicamente activos como por exemplo leu-cotrienos B4 (LTB^) e péptido-lípido leucotrienos como por exem pio leucotrienos (LTC^) e leucotrienos (LTD^) e vários me tabélitos. A relação biossintética e propriedades fisiológicas dos leucotrienos são resumidas por G.W. Taylor e S.R. Clarke em Trends in Pharmacological Sciences, 1986, ]_, 100^ -103. Os leucotrienos e os seus metabólitos tem sido implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e alérgicas como por exemplo doenças artríticas, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, psoriase, problemas cardiovasculares e cerebrovasculares e doença inflamatória do baço. Além disse os leucotrienos são mediadores de doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modularem a função de linfócitos e de leucócitos. Outros metabólitos fisiologicamente activos do ácido araquidónico, como por exemplo as prostaglandinas e trom-boxanos, aparecem pela acção da enzima ciclooxigenase no ácido araquidónico.

Descobriu-se agora que certos éteres cí clicos heterocíclicos são eficazes como inibidores da enzima 5--L0 e assim da biossíntese do leucotrieno. Assim, estes compostos têm valor como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, condições alérgicas, psoriase, asma, doenças cardiova^ culares ou cerebrovasculares, e/ou condições inflamatórias e ar tríticas, mediadas isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos .

Proporciona-se de acordo com a invenção um composto heterocíclico com a fórmula I OR1 I 2

Q-A-X-Ar-C-R I na qual Q é um radical heterocíclico monocíclico 6 membros ou bi 2 cíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), alquil(1-4C)-amino, di-[alquil(1-4C)]amino, hidroxialquilo(1-4C), aminoalqui lo(l-4C), alquil(1-4C)aminoalquilo(1-4C), di-[alquil(1-4C)]ami-noalquilo(1-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(1-4C)aminoalcoxi(2--4C), di-[alquil(1-4C)]aminoalcoxi(2-4C), e fenilalquilo(1-4C), A é alcileno(1-6C), alcenileno(3-6C), alcinileno(3-6C) ou ciclo alcinileno(3-6C), X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino;

Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, ureido, carbamoilo, alquilo(1-4C), alceniloxi(3-4C), al-coxi(l-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(l--4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, fluo-roalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)carbonilo, N-[alquil(1-4C)]carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, cianoalcoxi (1-4C) , carbamoilalcoxi (1-4C) , aminoalcoxi (2-4C) , a_l quil(1-4C)aminoalcoxi(2-4C), di-[alquil(1-4C)]aminoalcoxi(2-4C) e alcoxi(1-4C)carbonilalcoxi(1-4C), ou

Ar é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até três átomos de azoto que pode opcionalmente conter um ou dois substi tuintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino, e di-[alquil(1--4C)amino], 2 3 2 2 3 R e R formam em conjunto um grupo com a férmula -A -X -A - - 2 que, juntamente com o atomo de carbono a que A esta ligado e 3 com o atomo de carbono a que A esta ligado, define um anel com „ 2 3 . 5 a 7 átomos em anel, em que A e A , que podem ser iguais ou . ~ 2 -diferentes, sao cada um alcileno(1-3C) e X e oxi, tio, sulfmi lo, sulfonilo ou imino, e anel que pode conter um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo e alquil(1-4C)sulfonilo, ou cujo anel po- 3 - de conter um substituinte alcileno(1-4C)dioxi; e em que R e hi drogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(2-6C), alcinilo(2-6C), fluoro 3 f 1

alquilo(1-4C), cianoalquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), alcoxi_ (1-4C)alquilo(1-4C) ou alcanoiloxi(2-4C)alquilo(1-4C); ou um seu sal famaceuticamente aceitável.

As fórmulas químicas aqui referidas com números Romanos são apresentadas por conveniência numa folha se parada.

Nesta especificação o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. Contudo as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo "propilo" são específicas para apenas a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada como por exemplo "isopropilo" são específicas para apenas a versão ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Deve entender-se que, no que se refere a alguns dos compostos com a fórmula I acima definida eles podem existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimé trico, e a invenção inclui na sua definição de ingrediente actjL vo qualquer forma opticamente activa ou racémica que possua a propriedade de inibir a 5-LO. A síntese de formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De modo semelhante, as propriedades inibido ras contra a 5-LO podem ser avaliadas utilizando técnicas convencionais de laboratório a seguir referidas.

Deve também entender-se que, no que se refere a alguns compostos com a fórmula I como acima definida, eles podem exibir o fenómeno de tautomerismo, por exemplo um composto com a fórmula I em que Q contem um substituinte oxo ou hidroxi, e dado que qualquer fórmula aqui desenhada pode representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis a invenção inclui na sua definição qualquer forma tautomérica de um compos^ to com a fórmula I que possua a propriedade de inibir a 5-LO e t não se deve limitar apenas a qualquer forma tautomérica utiliza * da nas fórmulas. 4 Γ ΐ

Os valores adequados para os termos genéricos acima referidos incluem os que são a seguir apresentados .

Um valor adequado para Q quando é um ra dical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto é, por exemplo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazini lo ou naftiridinilo ou um seu derivado hidrogenado como por exemplo 1,2-dihidropiridilo ou 1,2-dihidroquinolilo. O radical heterocíclico pode estar ligado através de qualquer átomo de azoto disponível e pode conter um substituinte em qualquer posjL ção disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível.

Quando Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto Q po de estar ligado a A por qualquer dos dois anéis do radical hete rocíclico bicíclico. Q é convenientemente, por exemplo, 2-pi ridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3- cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazo-linilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 5--quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, 1,5-naftiridin-2-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,6-naftiridin-3--ilo, l,6-naftiridin-7-ilo, l,7-naftiridin-3-ilo, 1,7-naftiri-din-6-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 2,6-naftiridin-6-ilo ou 2,7--naftiridin-3-ilo.

Um valor adequado para um substituinte halogéneo que pode estar presente em Q ou Ar é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um valor adequado para um substituinte alquilo(1-4C) que pode estar presente em Q ou Ar é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec-bu tilo.

Um valor adequado para um substituinte 5 alcoxi(l-4C) que pode estar presente em Q ou Ar é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

Um valor adequado para um substituinte fluoroalquilo(1-4C) que pode estar presente em Q ou Ar é, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluo-roetilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou pentafluoroetilo.

Um valor adequado para A quando é alei-leno(l-6C) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trime-tileno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno; quando ele é alcanileno(3—6C) é por exemplo 1-propenileno, 2-metilprop-l--enileno, 3-metilprop-l-enileno, 1-butenileno ou 2-butenileno, e quando ele é alcinileno(3-6C) é por exemplo 1-propinileno, 3--metilprop-l-inileno, 1-butinileno ou 2-butinileno.

Um valor adequado para A quando ele é cicloalcileno(3-6C) é, por exemplo, ciclopropilideno, 1,2-ciclo propileno, ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno, ciclohexilide-no ou 1,4-ciclohexileno.

Um valor adequado para Ar quando é feni^ leno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Um valor adequado para Ar quando é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até três átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimidileno, piradazinileno, piranizileno ou 1,3,5-triazinileno. Ar é convenientemente, quan do é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até três átomos de azoto, por exemplo, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridile-no, 2,4-, 2,5- ou 4,6-pirimidinileno, 3,5- ou 3,6-piridazinile-no ou 2,5- ou 2,6-pirazinileno.

Os valores adequados para os substituin tes que podem estar presentes em Q ou Ar incluem, por exemplo: para alquil(1-4C)amino: metilamino, etilamino para di-[alquil(1-4C)]amino: para amino-alcoxi(2-4C): propilamino e butilamino; dimetilamino, dietilamino e dipropilamino; 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi e 4-aminobutoxi; 2-metilaminoetoxi, 3-metil- para alquil(1-4C)amino-(2-4C)alcoxi: 6

aminopropoxi e 2-etilaminoeto-xi; para di-[alquil(1-4C)]amino- alcoxi(2-4C): 2-dimetilaminoetoxi, 3-dime- tilaminopropoxi e 2-dietilami-noetoxi.

Os valores adequados para os substituin- tes que podem estar presentes para hidroxi-alquilo(1-4C): para amino-alquil(1-4C): para alquil(1-4C)alquil-amino-(1-4C) para di-[alquil(1-4C)]amino-alquil (1-4C) : para fenil-alquil(1-4C): em Q incluem, por exemplo:- hidroximetilo, 1-hidroxietil, 2- hidroxietil, 2-hidroxipro-pil e 3-hidroxipropil; aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropilo e 3- aminopropilo; metilaminometilo, 2-metilami-noetilo, 3-metilaminopropilo, etilaminometilo e 2-etilamino-etilo; dimetilaminometilo, 2-dimetil- aminoetilo, 3-dimetilaminopro- pilo, dietilaminometilo e 2- dietilaminoetilo; benzilo, fenetilo e 3-fenilpro pilo.

Os valores adequados para os substituin-tes que podem estar presentes em Ar incluem, por exemplo: para alceniloxi(3-4C): para alquiltio(1-4C): para alquilsulfinilo(1-4C): . para alquilsulfonilo(1-4C): aliloxi, metilaliloxi, but-2--eniloxi e but-3-eniloxi; metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio? metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsul-finilo e butilsulfinilo; metilsulfonilo, etilsulfonilo, 7 f

para alcoxi(1-4C)carbonilo: para N-[alquil(1-4C)]carbamoilo: para N,N-di-[alquil(1-4C)]-carbamoilo: para alcanoil(2-4C)amino: para ciano-alcoxi(1-4C): para carbamoil-alcoxi(1-4C): para alcoxi(1-4C)carbonil-alcoxi(1-4C) propilsulfonilo, isopropilsul fonilo e butilsulfonilo; metoxicarbonilo, etoxicarboni lo e terc-butoxicarbonilo; N-metilcarbamoilof N-etilcar-bamoilo e N-propilcarbamoilo; Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e N,N--dietilcarbamoilo; acetamido, propionamido e bu-tiramido; cianometoxi, 2-cianoetoxi e 3-cianopropoxi; carbamoilmetoxi, 2-carbamoil-etoxi e 3-carbamoilpropoxi; metoxicarbonilmetoxif 2-meto-xicarboniletoxi, etoxicarbo-nilmetoxi e 2-etoxicarbonil-etoxi. 3

Um valor adequado para R quando ê alquilo (1-6C) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pen tilo ou hexilo. 3

Um valor adequado para R quando e alce nilo(2-6C) é, por exemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-bute-nilo, e quando ele é alcinilo(2-6C) é, por exemplo, etinilo, 1- -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo. 3

Um valor adequado para R quando e cia-noalquilo(1-4C) é, por exemplo, cianometilo, 2-cianoetilo ou 3--cianopropilo. 3

Um valor adequado para R quando e fluo roalquilo(1-4C) ê, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou penta-fluoroetilo; quando é hidroxi-alquil(1-4C) é, por exemplo, hidro ximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-• -hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo; quando é alcoxi(1-4C)-al-. quil(l-4C) é, por exemplo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxi 8

I etilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, etoxi-metilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, 1-etoxipropilo, 2-etoxipro-pilo ou 3-etoxipropilo; e quando é alcanoiloxi(2-4C)-alquil(1--4C) é, por exemplo, acetoximetilo, 2-acetoxietilo, 3-acetoxi-propilo, propioniloximetilo, 2-propionyloxietilo ou 3-propioni-loxipropilo. 1 2

Quando R e R formam em conjunto um gru - 2 2 3 po com a formula -A -X -A - que, juntamente com o atomo de oxi- - 2 - - 3 genio que A esta ligado com o atomo de carbono a que A esta ligado, definem um anel com 5 a 7 átomos em anel, então um valor 2 3 adequado para A ou A , que podem ser iguais ou diferentes, quan do cada um é alcileno(1-3C) é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno.

Os valores adequados para um, dois ou três substituintes que podem estar presentes no referido anel de 5 a 7 membros incluem por exemplo: para alquil(1-4C): para alcoxi(1-4C): para alquiltio(1-4C): para alquil(1-4C)sulfinilo: para alquilsulfonilo(1-4C): para alquilenodioxi(1-4C): metilo, etilo, propilo, isopro pilo, butilo, isobutilo e sec--butilo; metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi e butoxi; metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio; metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsul-finilo e butilsulfinilo; metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsul-fonilo e butilsulfonilo; metilenedioxi e etilenodioxi.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico da invenção que é suficientemente básico é um sal de adição de ácido obtido, por exemplo, com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo o ácido clorídrico, bromídr_i co, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico da invenção que é suficientemente ácido (por exemplo 9

um éter cíclico heterocíclico da invenção que contem um grupo carboxi) é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou de potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal obtido com uma base orgânica que produz um catião fisiologi camente aceitável, por exemplo um sal obtido com metilamina, di metilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hi-droxietil)amina.

Os novos compostos particulares da invenção são, por exemplo, éteres cíclicos heterocíclicos com a fórmula I em que: (a) Q é 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo que podem opcionalmente conter um substi- tuinte escolhido de entre cloro, hidroxi, ciano, metilo, me . . . 12 3 ~ toxx e trxfluorometxlo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (b) Q é 2-piridilo ou 3-piridilo, A é 1-propenileno ou 1-propi- \ 2 3 nileno; e X é oxi; e Ar, R , R eR têm qualquer das signi ficações anteriores; (c) Q é 2-quinolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3--isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinnolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quino-xalinilo, 6-ftalazinilo, 1,7-naftiridin-3-ilo, 1,7-naftiri-din-6-ilo, l,8-naftiridin-3-ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo que podem opcionalmente obter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, me- 12 3 toxx e trifluorometilo; e A, X, Ar, R , R eR tem qualquer das significações anteriores; (d) Q é 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3- -isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo ou 6-quino- xalinilo que podem opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 12 3 2-dimetilaminoetilo e benzilo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (e) Q é l,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquino lin-6-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ilo, 3,4-dihidro-4- 10

-oxoquinazolin-6-ilo, 1,2-dihidro-2-oxo-l,7-naftiridin-3- -ilo ou l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-ilo que podem o£ cionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi e trifluorometi- 12 3- lo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (f) Q é l,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquino lin-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-dihidro--2-oxoquinolin-7-ilo que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dime- 12 3 tilammoetilo e benzilo; A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (g) Q é l,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquino lin-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-dihidro--2-oxoquinolin-7-ilo que podem opcionalmente conter 1-subs-tituinte escolhido de entre metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo; e que pode opcional^ mente conter um substituinte escolhido de entre flúor, clo- 12 3 - ro e trifluorometilo; e A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (h) A é metileno, etileno, trimetileno, 1-propenileno, 2-metil- 12 3 prop-l-enileno ou 1-propinileno e Q, X, Ar, R , R eR tem qualquer das significações anteriores; (i) A é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno, e Q, X, Ar, 12 3 R , R e R têm qualquer das significações anteriores; - 12 3 (j) Xe oxi, e Q, X, Ar, R , R eR têm qualquer das significa ções anteriores; (k) Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre fluoro, cloro, hj. droxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinjL lo, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamido, cianometoxi e carbamoilmetoxi; e Q, A, X, 12 3-

Ar, R , R e R tem qualquer das significações anteriores; (l) Ar i 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, metoxi e trifluorometilo; e Q, A, X, 11 12 3- (m)

Ar# R , R e R tem qualquer das significações anteriores; Ar é 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,6-pirimidile- no que podem opcionalmente conter um substituinte escolhi- . . 1 2

do de entre cloro, metilo e metoxi; e Q, A, X, Ar, R , R 3 e R têm qualquer das significações anteriores; - 12 3- (n) Ar e 3,5-piridileno; e Q, A, X, Ar, R , R eR tem qualquer das significações anteriores; 12 - 2 2 (o) R e R formam em conjunto um grupo com a formula -A -X - 3 - __ 2 -A -, que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A está 3 ligado e com o atomo de carbono a que A esta ligado, defi- 2 3 ne um anel com 5 a 7 átomos em anel, em que A e A , que po dem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno ou etile 2 - . no e X e oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substi-tuintes escolhidos de entre hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo e metilenodioxi; e R e metilo ou etilo, e Q, A e Ar tem qualquer das significações anteriores; 12 2 2 (p) R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X - 3 2 -A , que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A está ligado e com o átomo de carbono a que A está ligado, defi- - 2 - nem um anel com 5 ou 6 átomos em anel, em que A e metileno, 3 2 A é metileno ou etileno e X é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metjL lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-bu-tilo, e R é metilo ou etilo; e Q, A, e Ar têm qualquer das significações anteriores; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto particular da invenção compreende um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I em que Q é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, qui nazolinilo ou quinoxalinilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hi droxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroeti^ lo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo; A é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; X é oxi; Ar ê 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, metoxi e trifluorometilo, 12 f

- .12 ou Ar e 3,5-piridileno; R e R formam em conjunto um grupo com - 2 2 3 a formula -A -X -A que, juntamente com o atomo de oxigénio a 2 _ 3 que A esta ligado e com o atomo de carbono a que A está liga- - 2 do, define um anel com 5 ou 6 átomos em anel, em que A é meti- leno, A e metileno ou etileno e X é oxi, e cujo anel pode con ter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-butilo, e 3 - . R e metilo ou etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

Um composto particular adicional da invenção compreende um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I em que Q é 2-piridilo, 3-piridilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6--quinolilo, 7-quinolilo ou 6-quinoxalinilo que pode opcionalmen te conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo; A é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; X é oxi;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, ami- no, metoxi e trifluorometilo, ou Ar é 3,5-piridileno; 12 „ 2 2 3 R e R formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A - 2 que, juntamente com os átomos de oxigénio a que A está ligado - 3 e com o atomo de carbono a que A estão ligados define um anel 2 3 2 com 5 átomos em anel em que A é metileno, A é metileno e X é oxi, e cada anel pode conter um, dois ou tris substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, . . . 3 - isobutilo e sec-butilo, e R e metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferido da invenção compre ende um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I em que Q é 2-piridilo, 1,2-dihidro-l-metilo-2-oxoquinolin-3-ilo, 2-quinoli-lo, 3-quinolilo, l,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 3-isoquinoli-lo ou 6-quinoxalinilo; A é metileno ou 1-propinileno;

Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno; e 12 „ 2 2 3 R e R formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A - • que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado e 13

- 3 com o atomo de carbono a que A esta ligado, define um anel con - 2 3- tendo 5 átomos em anel, em que cada um de A e A e metileno, 2 - X e oxi, e cada anel pode conter um ou dois substituintes meti 3 - lo, e R e metilo; ou vim seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto adicional preferido da invenção compreende um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I em que Q ê 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-5-ilo, l,2-dihidro-2-oxo-quinolin-6-ilo ou l,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ilo que contem um substituinte escolhido de entre metilo, etilo e 2-fluoroetilo; A é metileno; X é oxi;

Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter 1 substituinte flúor; 12 - 2 2 3 R e R formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A - - - . 2 que, juntamente com o atomo de oxigénio a que A esta ligado e 3 com o atomo de carbono a que A esta ligado definem um anel com 2 3 2 5 átomos em anel, em que A é metileno, A é metileno e X é oxi, e cada anel pode conter um ou dois substituintes escolhi- dos de entre metilo, etilo, propilo e isopropilo, e R é metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos específicos especialmente preferidos da invenção incluem, por exemplo, os seguintes éteres cíclicos heterocíclicos com a fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: 4-etil-2,2-dimetil-4-[3-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil]--1,3-dioxolano, 4-etil-4-[5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilme-toxi)fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxolano e 2,4-dietil-4-[5—fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6--ilmetoxi)fenil]-1,3-dioxolano.

Pode preparar-se um composto da invenção compreendendo um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por qualquer processo conhecido que seja aplicável à preparação de compostos estru turalmente parecidos. Esses procedimentos são proporcionados co 14 mo uma característica adicional da invenção e são ilustrados pe los seguintes exemplos representativos em que, a menos que se - 12 3- diga o contrario, Q, A, X, Ar, R , R e R tem qualquer das siç[ nificações anteriores. (a) A alquilação, na presença de um reagente adequado, de um composto com a fórmula II com um composto com a fórmula Q-A-Z em que Z é um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou car 3 boxi, em Q, Ar, X ou R , qualquer grupo amino, ímmo, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi pode ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer grupo protector convencional não necessite de ser protegido; e em seguida se remover por processos convencionais qual- , ~ . 3 quer grupo protegido nao desejado em Q, Ar, X ou R .

Um grupo substituível adequado para Z é, por exemplo, vim grupo halogéneo, sulfoniloxi ou hidroxi, por exemplo, um grupo cloro, bromo, iodo, metanossulfonilo xi ou tolueno-£-sulfoniloxi.

Um reagente adequado para a reacção de alquilação quando Z é um grupo halogéneo ou sulfoniloxi é, por exemplo, uma base adequada, por exemplo, um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetra hidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, -10 a 150QC, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente.

Um reagente adequado para a reacção de alquilação quando Z é um grupo hidroxi é, por exemplo, o reagente obtido quando se faz reagir um composto com a fórmula Q-A-OH com um azodicarboxilato de dialquilo(1-4C) na 15 )

presença de uma triarilfosfina, por exemplo com azodicarbo xilato de etilo na presença de uma trifenilfosfina. A reac ção de alguilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetona, 1,2-dime toxietano ou tetrahidrofurano e a uma temperatura na gama de por exemplo, 10 a 80QC, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente.

Um grupo protector adequado para um gru po amino, imino ou alquilamino é por exemplo um grupo aci-lo por exemplo um grupo alcanoilo(1-4C), (especialmente acetilo), um alcoxi(1-4C)carbonilo (especialmente metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos va riam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo alcanoilo, alcoxicarbonilo ou um ari-lo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo hidróxido de metal alcalino, por exemplo um hi dróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo t-butoxicarbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequa do como por exemplo o ácido clorídrico, sulfurico ou fosfó rico ou com ácido trifluoroacético e pode remover-se um grupo arilmetoxicarbonilo como por exemplo um grupo benziloxicarbonilo, por exemplo, por hidrogenação com um cataljl sador como por exemplo paládio em carvão.

Um grupo protector adequado para um gru po carboxi é por exemplo um grupo esterificador, por exemplo um grupo alquilo(1-4C), (especialmente metilo ou etilo) , ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo es terificador como por exemplo um grupo alquilo ou arilmetilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como 16

por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hi^ drõxido de lítio ou de sódio. Alternativamente pode remover-se um grupo esterificador como por exemplo um grupo arilmetilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.

Dm grupo protector adequado para um gru po hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo por exemplo um grupo alcanoilo(1-4C), (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmetilo (ej3 pecialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessaricimente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo alcanoilo ou aroilo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamen te pode remover-se um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação com um catali. sador como por exemplo paládio em carvão.

Os materiais de partida com a fórmula II podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida é descrita dentro dos exemplos anexos não limitativos que são proporcionados com o objectivo único de ilustração. Outros materiais de partida necessários são obtidos por procedimentos análogos aos descritos ou por mo dificação sua o que está dentro da capacidade ordinária do químico orgânico. Assim, o material de partida com a fõrmu la II pode ser obtido, por exemplo, por desprotecção de um éter cíclico heterocíclico protegido com a fórmula III em 4 „ 2 2 3 3 que R e um grupo protector e X, Ar, A , X , A eR tem as significações anteriores. 4 ,

Um grupo protector adequado R e, por exemplo, um grupo arilmetilo (especialmente benzilo), um grupo trialquil(1-4C)sililo (especialmente trimetilsililo ou t-butildimetilsililo), um grupo arildialquil(1-4C)sililo (especialmente dimetilfenilsililo), um grupo alquilo(1- 17

—4C) (especialmente metilo), um grupo alcoxi(l-4C)metilo (especialmente metoximetilo) ou um grupo tetrahidropirani-lo (especialmente tetrahidropiran-2-ilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos va riarão necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidro genação num catalisador como por exemplo paládio em carvão. Alternativamente, pode remover-se um grupo trialquilsililo ou um grupo arildialquilsililo como por exemplo um grupo t-butildimetilsililo ou um grupo dimetilfenilsililo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como por exemplo ácido clorídrico, sulfurico, fosfórico ou trifluo-roacético ou com um fluoreto de metal alcalino ou de amónio como por exemplo fluoreto de sódio ou, preferivelmente, fluoreto de tetrabutilamónio. Alternativamente pode remover-se um grupo alquilo, por exemplo, por tratamento com um alquil(1-4C)sulfureto de metal alcalino como por exemplo tioetóxido de sódio ou, por exemplo, com um tratamento com um diarilfosforeto de metal alcalino como por exemplo difenilfosforeto de lítio ou, por exemplo por tratamento com um trialogeneto de boro ou alumínio como por exemplo tribrometo de boro. Alternativamente pode remover-se um grupo alcoxi(l-4C)metilo ou tetrahidropiranilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado por exemplo ácido clorídrico ou trifluoroacêtico. 4 0 grupo protector R pode ser por exemplo um grupo trialquil(1-4C)sililo que pode ser removido enquanto o grupo protector para qualquer grupo amino, imi- 2 3 - no, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Ar, X ou R e reti do. 0 material de partida protegido com a fórmula III pode ser obtido por procedimentos convencionais da química orgânica ilustrados nos Exemplos anexos não limitativos. Assim, por exemplo, pode-se obter um álcool com - 4 3 4 - a formula R -X-Ar-CH(OH)-R , em que R e um grupo protector como acima definido, pela reacção de um aldeído com a 18

formula R -X-Ar-CHO com um composto organometalico com a ,33 3 formula R -M ou R -M-Z, em que R tem a significação acima definida, M é um grupo metálico, por exemplo lítio, magnésio ou zinco, e Z é um grupo halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, desde que qualquer grupo amino, alquil-. . . 3 ammo ou hidroxi em Ar ou R seja protegido por um grupo protector convencional. A reacção pode ser efectuada num solvente ou diluente adequado como, por exemplo, um éter (por exemplo tetrahidrofurano, éter t-butilmetílico ou éter dietílico) a uma temperatura na gama de, por exemplo, -100 a 50õC (especialmente -80 a 30QC). - - .. 4 O álcool secundário com a formula R -X- 3 -Ar-CH(OH)-R pode ser oxidado para se obter uma cetona - 4 3 com a formula R -X-Ar-CO-R . Um agente oxidante particular adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a oxidação de um álcool secundário para uma cetona, por exem pio, diõxido de manganês, complexo de triõxido de crómio e piridina, 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (a seguir referido como DDQ), uma mistura de sulfóxido de dime-tilo, cloreto de oxalilo e trietilamina, uma mistura de anidrido acético e sulfóxido de dimetilo ou uma mistura de sulfõxido de dimetilo e uma dialquilcarbodiimida, por exem pio N,N'-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida.

Pode-se obter um álcool terciário com a - 4 formula IV, em que R tem a significação acima definida, ~ 4 3 pela reacçao de uma cetona R -X-Ar-CO-R com um composto organometãlico com a fórmula R -X -A -M-Z, em que M é um grupo metálico, por exemplo magnésio, Z é um grupo halogé- 7 - neo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, e R e um grupo pro tector adequado como acima definido, e desde que qualquer 3 grupo ammo, alquilammo ou hidroxi em Ar ou R esteja pro tegido por um grupo protector convencional. Pode-se efectu ar a reacção num solvente ou diluente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano, éter t-butil metílico ou éter dietílico) a uma temperatura na gama de, por exemplo, -30 a 100ec (especialmente entre a temperatu- 19

ra ambiente e 80QC). 7 R , guando e um grupo protector adequado para um grupo amino ou hidróxi, tem uma das significa-„ . 7 çoes anteriores. R quando e um grupo protector adequado para um grupo mercapto é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo (1-4C) (especialmente acetilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). Pode-se remover um grupo acilo como por exemplo um grupo alcanoilo ou aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo um hidróxido de lítio ou de sódio.

Pode-se obter o álcool terciário com a fórmula IV a partir de um aldeído com a fórmula R^-X-Ar- ~ 3 -CHO invertendo-se a ordem de introdução dos grupos R e 7 2 3 , ,4 R -X -A -. Assim o aldeído com a formula R -X-Ar-CHO pode ser tratado inicialmente com o composto organometálico com 7 2 3 a formula R -X -A -M-Z, o produto assim obtido pode ser oxidado utilizando um agente oxidante adequado como acima descrito e pode-se tratar a cetona resultante com um com-posto organometálico R -M ou R -M-Z para se obter o compos^ to com a fórmula IV, e desde que qualquer grupo amino, al- 3 quilammo ou hidroxi em Ar ou R esteja protegido por um grupo protector convencional. 0 derivado do éter cíclico com a fórmu-4 la III, em que R tem a significação anterior, pode ser ob tido a partir do álcool terciário com a fórmula IV removen 7 do-se o grupo protector R , enquanto se retem o grupo pro-4 tector R e o grupo protector para qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Ar ou R , e ciclisação na presença de uma base adequada do composto com a fórmula V assim formado pela reacção com um composto com a fórmula Z-A -Z, em que Z é um grupo substituível adequado como ac_i ma definido, ou ciclisação na presença de um ácido adequado, por exemplo ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético ou £-toluenosulfõnico, ou um ácido de Lewis como por exemplo trihalogeneto de boro, por exemplo tri-fluoreto de boro, de um composto com a fórmula V assim for 20

mado pela reacção com um aldeído apropriado, por exemplo formaldeído ou acetaldeído, ou com uma cetona apropriada, por exemplo acetona, ou com os seus derivados hemiacetal ou acetal correspondentes.

Alternativamente o álcool terciário de partida com a fórmula IV pode ser obtido por reacção do - 4 4 - composto com a formula R -X-Ar-Z, em que R e Ar tem as significações anteriores e Z é um grupo halogéneo como aci ma definido e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Ar com um grupo protector conven . - - 5 cional, com um composto organometalico com a formula R -M, 5 em que R e um grupo alquilo(1-6C) como por exemplo butilo e M é um grupo metálico, por exemplo lítio, para se obter - 4 um composto organometalico com a formula R -X-Ar-M, ou com um metal como por exemplo magnésio para se obter um compos^ to organometalico com a formula R -X-Ar-M-Z, e em seguida fazer-se reagir um destes compostos organometálicos com - 723 3 723

uma cetona com a formula R -X -A -CO-R , em que R , X , A 3 , . e R tem as significações anteriores, e desde que se prote 3 ja qualquer grupo hidroxi em R por um grupo protector con vencional.

Alternativamente pode-se obter uma ceto 4 3 na com a formula R -X-Ar-CO-R acima descrita pela reacçao 4 do nitrilo com a formula R -X-Ar-CN com um composto organo 3 3 metálico com a fórmula R -M ou R -M-Z utilizando as condições acima definidas para a reacção correspondente do al- - - 4 deido com a formula R -X-Ar-CHO. (b) A ciclisação, na presença de uma base adequada como acima definida, com um composto com a fórmula VI pela reacção 2 2 com um composto com a fórmula Z-A -Z, em que A e Z têm as significações anteriores, desde que, quando existir um gru po amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, X, 3

Ar ou R se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilanu no, hidroxi ou carboxi por um grupo protector convencional; e em seguida se remover qualquer grupo protector não dese- 3 jado em Q, X, Ar ou R por processos convencionais. 0 álcool terciário de partida com a fõr 21 4 Λ

mula VI pode ser obtido, por exemplo, pela reacção com um aldeído com a fórmula Q-A-X-Ar-CHO com um composto organo- - . - 3 3 metálico com a formula R -M ou R -M-Z, tendo as significações anteriores e utilizando as condições acima definidas, para se obter um álcool secundário com a fórmula Q-A-X-Ar- 3 -CH(OH)-R e desde que se proteja qualquer grupo amino, .... . . 3 ímmo, alquilammo, carboxi ou hidroxi em Q, X, Ar ou R , por um grupo protector convencional. 0 produto assim obtido pode ser oxidado utilizando um agente oxidante adequado, como acima definido, para se obter uma cetona com a , 3 formula Q-A-X-Ar-CO-R , que por sua vez pode ser tratada , . _ 7 2 3 com um composto organometalico com a formula R -X -A -M-Z, tendo as significações anteriores e utilizando as condições acima definidas, para se obter um álcool terciário com a fórmula VII, em seguida pode-se remover o grupo pro-7 . . tector R utilizando as condiçoes acima definidas para se obter o álcool terciário de partida requerido com a fórmula VI.

Pode-se obter o álcool terciário com a

fórmula VII a patir do aldeído com a fórmula Q-A-X-Ar-CHO . . ~ 7 2 3 mvertendo-se a ordem de introdução dos grupos R -X -A -, por exemplo, pela reacção do aldeído com a fórmula Q-A-X- , „ 7 -Ar-CHO com um composto organometalico com a formula R - 2 3 . -X -A -M-Z-, oxidaçao do álcool secundário para uma cetona - 3 2 7 com a formula Q-A-X-Ar-CO-A -X -R e reacçao da cetona re- , - 3

ferida com um composto organometalico com a formula R -M 3 ou R -M-Z, e desde que se proteja qualquer grupo amino, . . . . . 3

ímmo, alquilammo, carboxi ou hidroxi em Q, X, Ar ou R por um grupo protector convencional.

Alternativamente pode-se obter uma ceto 3 2 7 na intermediária com a formula Q-A-X-Ar-CO-A -X -R , por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada como acima definido, de uma cetona com a fórmula HX-Ar-CO- 3 2 7 -A -X -R com um composto com a formula Q-A-Z, em que Z e um grupo substituível como acima definido, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hi-droxi em Q ou Ar por um grupo protector convencional. 22

Pode-se obter o aldeído de partida com a fórmula Q-A-X-Ar-CHO, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada como acima definida, de um aldeído com a fórmula HX-X-Ar-CHO com um composto com a fórmula Q-A-Z, em que Z i um grupo substituível, como acima definido, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Q ou Ar por um grupo protector convencional.

Alternativamente pode-se obter o álcool terciário com a fórmula VII, por exemplo, pela reacção, de um éster com a fórmula Q-A-X-Ar-CC^R , em que R i um grupo alquilo (1-4C) como por exemplo metilo ou etilo, com um 3 3 composto organometálico com a fórmula R -M ou R -M-Z, tendo as significações anteriores e utilizando as condições acima definidas para a reacção correspondente do aldeído com „ 4 a formula R -X-Ar-CHO, e desde que se prote3a qualquer gru po amino, imino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Q, X, 3

Ar ou R por um grupo protector convencional, para se ob- - 3 ter uma cetona com a formula Q-A-X-Ar-CO-R . 0 produto assim obtido pode ser tratado com um composto organometáli_ -723 co com a formula R -X -A -M-Z, tendo as significações ante riores e utilizando as condições acima definidas, para se obter o álcool terciário com a fórmula VII.

Pode-se obter o álcool terciário com a 6

fórmula VII a partir do éster com a fórmula Q-A-X-Ar-CO^R 3 7 z invertendo-se a ordem de introdução dos grupos R e R -X -3 „ -A -, por exemplo, pela reacçao do ester com a formula Q- g

-A-X-Ar-CO-R com um composto organometálico com a fórmula 7 2 3 Z R -X -A -M-Z, para se obter uma cetona com a formula Q-A-3 2 7 -X-Ar-Co-A -X -R e reacçao da cetona referida com um com- - - 3 3 posto organometálico com a formula R -M ou R -M-Z, e desde que se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilamino, 3 carboxi ou hidroxi em Q, X, Ar ou R por um grupo protector convencional.

Pode-se obter o éster de partida com a fórmula Q-A-X-Ar-CC^R , por exemplo, por alquilação na pre sença de uma base adequada como acima definida, de um és- 23 Λ

-» 6 6 ter com a fórmula H-X-Ar-CC^R, em que R tem a significação anterior, com um composto com a fórmula Q-A-Z, em que Z é um grupo substituível, como acima definido, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Q ou Ar por um grupo protector convencional.

Alternativamente pode-se obter uma ceto na com a fórmula Q-A-X-Ar-CO-R por reacção de um nitrilo com a fórmula Q-A-X-Ar-CN com um composto organometálico -33. com a formula R -M ou R -M-Z utilizando as condiçoes acima definidas para a reacção correspondente de um aldeído com - 4 a formula R -X-Ar-CHO.

Alternativamente pode-se obter o álcool terciário com a fórmula VII, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fór mula HX-Ar-Z, em que Ar tem a significação acima definida e Z é um grupo halogéneo como acima definido, com um composto com a fórmula Q-A-Z, em que Q, A e Z tem as significações acima definidas, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Q ou Ar por um grupo protector convencional para se obter um composto com a fórmula Q-A-X-Ar-Z. 0 produto assim obtido pode ser tratado com um composto organometálico com a fõrmu-la R -M, em que R é um grupo alquilo (1-6C) como por exem pio butilo e M é um grupo metálico, por exemplo lítio, para se obter um composto organometálico com a fórmula Q-A--X-Ar-M, ou com um metal como por exemplo magnésio para se obter um composto organometálico com a fórmula Q-A-X-Ar-M- -Z. Ambos estes compostos organometálicos podem ser reagi- , 3 3 2 7 dos com uma cetona com a formula R -CO-A -X -R , desde que 3 se proteja qualquer grupo hidroxi em R por um grupo protector convencional, para se obter o álcool terciário com a fórmula VII. A ciclização, na presença de um ácido adequado como acima definido, de um composto com a fórmula VI por reacção com um aldeído apropriado ou uma acetona apropriada, ou com os seus derivados hemiacetal e acetal correspondentes, desde que haja um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou cai 24

3 boxi, em Q, X, Ar ou R e se proteja qualquer grupo nmno, amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi por um grupo protec tor convencional; em seguida remover-se qualquer grupo pro 3 tector indesejável em Q, X, Ar ou R por meios convencionais.

Pode-se obter o álcool terciário de par tida com a fórmula VI da forma acima definida. (d) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que A é um grupo alcinileno (3-6C), o acoplamento, na presença de um catalisador organometálico adequado, de um composto he-terocíclico com a fórmula Q-Z, em que Q tem a significação acima definida e Z é um grupo halogéneo como por exemplo iodo, com um composto de etinilo com a fórmula VIII, em 1 - 12 3- que A e um grupo alcileno (1-4C) e X, Ar, R , R e R tem as significações acima definidas.

Um catalisador organometálico adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para essa reac-ção de acoplamento. Assim, por exemplo, forma-se um reagen te adequado quando, por exemplo, se misturam o cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, ou tetraquis(trifenilfosfina) paládio, e um halogeneto de cobre, por exemplo iodeto cu-proso. 0 acoplamento é geralmente efectuado num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetonitrilo, 1,2--dimetoxietano, tolueno ou tetrahidrofurano, a uma tempera tura na gama de, por exemplo, 10 a 80QC, convenientemente a ou perto de 70QC, e na presença de uma base adequada como por exemplo trialquilamina(1-4C) como por exemplo trie-tilamina, ou uma amina cíclica como por exemplo piperidina.

Pode-se obter o composto de etinilo com a fórmula VIII, utilizado como material de partida, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, 2 2 3

de um composto com a formula II, em que X, Ar, A , X , A e R^ têm as significações acima definidas, com um agente 11 alquilante com a fórmula H-C=C-A -Z, em que A tem a signi ficação acima definida e Z é um grupo halogéneo, e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi . 2 3 2 3 ou hidroxi em Ar, A , A , X ou R por um grupo protector 25

convencional. (e)

Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo/ em que X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou em que e 2 2 2 3 R formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A -, 2 „ X e um grupo sulfinilo ou sulfonilo e cada grupo pode con ter 1 a 2 grupos alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, a oxi. dação de um composto com a fórmula I em que Ar contem um . 1 2 substituinte alquiltio, ou em que R e R formam em conjun 2 2 3 2 - to um grupo com a formula -A -X -A -, X e um grupo tiope cada grupo pode conter um ou dois grupos alquiltio.

Um agente oxidante adequado i, por exem pio, qualquer agente conhecido para a oxidação de tio para sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, perõxido de hidrogê nio, um perácido (como por exemplo ácido 3-cloperbenzõico ou peroxiacético), um peroxissulfato de metal alcalino (co mo por exemplo peroximonossulfato de potássio), triõxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxi dação é geralmente efectuada em condições tanto quanto pos^ sível moderadas e com a quantidade estequimétrica necessária do agente oxidante de modo a reduzir o risco de uma sc> bre-oxidação e de dano a outros grupos funcionais. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo o cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetrahidrofurano ou éter t-butil metílico e a uma temperatura, por exemplo a ou próximo da temperatura ambiente, isto é na gama de 15 a 35bC. Quando se pretende um composto contendo um grupo sulfinilo pode também utilizar--se um agente oxidante moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar como por exemplo ácido acético ou etanol. Deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I contendo um grupo sulfinilo, ele pode ser obtido por oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como do composto tio correspondente. (f)

Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alcanoilamino, a acilação de um com 26 posto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte ami no.

Um agente acilante adequado ê, por exem pio, qualquer agente conhecido para a acilação de amino a acilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de alcanoilo(2-6C) na presença de uma base adequada, um anidrido de ácido alcanóico, por exemplo um anidrido de ácido alcanóico(2-6C), ou um anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo vim anidrido misto obtido pela reacção de um ácido alcanóico e de um halogeneto de alcoxi(1-4C)carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(l--4C)carbonilo, na presença de uma base adequada. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado co mo por exemplo cloreto de metileno, acetona, tetrahidrofu-rano ou éter t-butil metílico e a uma temperatura, por exem pio, ambiente ou próximo da ambiente, isto é na gama de 15 a 35°C. Uma base adequada quando for pretendida, é por exem pio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etil-diisopropilamina, N-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxi lato de metal alcalino, por exemplo, acetato de sódio. (g) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que A é 1 2 alcenileno, ou em que R e R formam em conjunto um grupo - 2 2 3 3 - com a formula -A -X -A - e R e alcenilo, a redução do com - 3 - posto correspondente em que A e alcinileno ou R e alcini-lo. Em geral utilizam-se condições que são convencionais da técnica para a redução de um grupo alcinilo ou alcinile no. Assim, por exemplo, a reacção pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto de alcinilo ou alcinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado. Um solvente inerte adequado é, por exemplo, um álcool por exemplo metanol ou etanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil metílico. um catalisador metálico adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte por exemplo carvão oi. sulfato de bário.

Utiliza-se de preferência um catalisa- 27 dor de paládio em sulfato de bário para evitar substancial^ mente a sobre-redução do grupo alcinilo ou alcinileno para um grupo alquilo ou alcileno respectivamente. A reacção é geralmente efectuada a uma temperatura ambiente ou próximo da ambiente, isto é uma gama de 15 a 35°C.

Alternativamente a redução pode ser efectuada tratando uma solução do composto de alcinilo ou de alcinileno num solvente ou diluente inerte com uma mistura adequada como por exemplo uma mistura 1:1 de um hidre to organometálico, por exemplo, um hidreto de dialquil(l--C)alumínio como por exemplo hidreto de diisobutilalumínio, e de um alquilmetal por exemplo alquil(l-6C) lítio tal como metillítio. Um solvente ou diluente inerte adequado ê, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico ou éter t-bu til metílico e, em geral, a reacção é efectuada a uma temperatura, por exemplo, na gama entre -25QC e temperatura ambiente (especialmente -10 a 10QC). (h) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Q contem um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, a alquilação de um composto com a fórmula I em que Q contem um átomo de hidro génio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte hidroxi.

Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para alquilação de um átomo de azoto disponível, ou de hidroxi para alcoxi ou alcoxi substituído, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituído por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-6C) ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-4C) substituído, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacção de alquilação i, por exemplo, um carbonato, hidroxido ou hidreto de metal al calino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de po tássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou 28 diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetilformami-da, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exem pio, 10 a 150QC, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente. (i) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Q ou Ar contem um substituinte amino, a redução de um composs to com a fórmula I em que Q ou Ar contem um substituinte nitro.

Um agente redutor adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a redução de um grupo nitro para um grupo amino, assim, por exemplo, a reacção pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo, platina em pó finamente dividido (obtido pela redução local de óxido de platina). Um solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol ou isopro panol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano.

Um agente redutor adicional adequado é, por exemplo, um metal activo como por exemplo ferro activa do (produzido lavando pó de ferro com uma solução diluida de um ácido como por exemplo ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por aquecimento da mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado como por exemplo uma mistura de água e de um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura na gama de, por exemplo 50 a 150QC, convenientemente ou próximo de 70QC.

Quando se pretende um sal farmaceutica-mente aceitável de um novo composto com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequada utilizando um procedimento convencional. Quando se pretende uma forma opticamen-te activa de um composto com a fórmula I, ela pode ser obtida efectuando um dos procedimentos acima referidos utilizando o material de partida opticamente activo, como se 29

4 J. se ilustra nos Exemplos anexos não-limitativos ou por reso lução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários acima definidos são novos por exemplo os que têm as fórmulas VI e VII e que são proporcionados como uma caracterxstica adicional da invenção.

Tal como acima afirmado, os éteres hete rocíclicos cíclicos com a fórmula I são inibidores da enzima 5--L0. Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um ou mais dos procedimentos convencionais a seguir referidos: a) um sistema de ensaio de enzima espectrofotométrico in vitro, que determina as propriedades inibidoras de um composto de ensaio num sistema livre de células utilizando a 5-LO isola da de neutrófilos de cobaia como descrito por D. Aharony e R.L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261(25), 11512-11519). Es te ensaio proporciona uma medida das propriedades inibidoras intrínsecas contra a 5-LO solúvel num ambiente extrace-lular. b) um sistema de ensaio in vitro envolvendo a incubação de um composto de ensaio com sangue humano heparinisado antes do ataque com ionoforo de cálcio A23187 e medindo em seguida indirectamente os efeitos inibidores na 5-LO por determinação da quantidade de LTB^ utilizando o radioimunoensaio específico descrito por Carey e Forder (F. Carey e R.A. For-der, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utili zação de um conjugado de proteína-LTB^, produzido utilizando o procedimento de Young e col. (Prostaglandins, 1983, 26 (41) , 605-613) . Os efeitos de um composto de ensaio na enz_i ma ciclooxigenase (que está envolvida na via metabólica alternativa para o ácido araquidónico que dá origem a prosta-glandinas, tromboxanos e metabõlitos relacionados) pode ser medida ao mesmo tempo utilizando o radioimunoensaio específico para o tromboxano B2(TxB2) descrito por Carey e Forder (ver acima) . Este ensaio proporciona uma indicação dos efejl tos de um composto de ensaio contra a 5-LO e também a ciclo- 30 oxigenase na presença de células e proteínas do sangue. Ele permite determinar a selectividade do efeito inibidor na 5--L0 ou ciclooxigenase. c) um sistema de ensaio ex vivo, que é uma variante do ensaio b) acima referidi, envolvendo a administração de um composto de ensaio (geralmente oralmente como suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em sul^ fóxido de dimetilo a carboximetilcelulose), recolha do sangue, heparinização, ataque com A21387 e radioimunoensaio de LTB. e TxB„. Este ensaio proporciona uma indicação da bio-disponibilidade de um composto de ensaio como inibidor da 5-LO ou ciclooxigenase. d) um sistema de ensaio in vitro envolvendo a medida das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC^ e PGE2 induzidos por zimosano em macrofa-gos residentes no peritóneo do rato, utilizando o procedimento de Humes (J.L. Humes e col., Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) e sistemas de radioimunoensaio convencionais para medir a LTC^ e PGE2. Este ensaio proporciona uma indicação do efeito inibidor contra a 5-LO e ciclooxigenase num sistema não proteico. e) um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um con posto de ensaio na inibição da resposta inflamatória ao ãci do araquidónico no modelo da pele do coelho desenvolvido por D. Aked e col. (Brit. J. Pharmacol., 1986, 8J?, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo íji vivo para os inibido-res da 5-LO administrados topicamente ou oralmente. f) um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado oralmente ou intravenosamen te na broncoconstrição dependente do leucotrieno induzido por um ataque com antigene em cobaias pré-doseadas com uma anti-histamina (mepiramina), um agente bloqueador beta-adre-nérgico (propanolol) e um inibidor da ciclohoxigenase (indo-metacina), utilizando o procedimento de W.H. Anderson e col. (British J. Oharmacology, 1983, 78.(1) , 67-574) . Este ensaio proporciona um ensaio in vivo adicional para detectar os inibidores da 5-LO. 31

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos com a fórmula I variem com as alterações estruturais, como é de esperar, os compostos com a fórmula I possuem em geral efeitos inibidores da 5-LO nas seguintes concentrações ou doses num ou mais dos ensaios a)-f):

Ensaio a): IC^q na gama de, por exemplo, 0.01-30 micromolar; Ensaio b): IC^ (LTB^) na gama de, por exemplo, 0.01-40 micromo lar, IC50 (TXB2) na gama de, por exemplo, 40-200 microlo-lar;

Ensaio c) Ensaio d) (LTB^) na gama de, por exemplo, 1-200 mg/ 50 oral EDr

/ kg; IC ^0 (LTC^) na gama de, por exemplo, 0.001-1 micromo lar, IC50 (PGE2) na gama de, por exemplo, 20-1000 micromo lar;

Ensaio e): inibição da inflamação na gama de, por exemplo, 0.3--100 microgramas intradermicamente;

Ensaio f): ED,-q na gama de, por exemplo, 0.5-10 mg/kg i.v.. Não estão presentes toxicidade exagerada ou outros efeitos prejudiciais nos ensaios c), e) e/ou f) quando os compostos com a fórmula I são administrados em vários múltiplos da sua dose inibidora ou concentração mínima.

Assim, por exemplo, o composto 4-etil--2,2-dimetil-4-[3-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil]-1,3- -dioxolano tem um valor de IC,-n de 0,8 micromolar contra LTB. e 50 4 >40 micromolar contra TxB^ no ensaio b), e o composto 4-etil-4--[5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)fenil] -2,2-dimetil-l,3-dioxolano tem um valor de IC,.q de 0,08 micromolar contra LTB^ no ensaio b). Em geral estes compostos com a fórmula I que são particularmente preferidos têm um valor de ICcr. >1 micromolar contra LTB. e de >40 micromolar contra TxB~ no ensaio b) e um valor de ED^g oral 100 mg/kg contra LTB^ no ensaio c).

Estes compostos são exemplos de éteres heterocíclicos cíclicos da invenção que apresentam propriedades inibidoras selectivas para a 5-L= em oposição à cicloxigenase, 32 cujas propriedades selectivas se esperam melhorar as propriedades terapêuticas, por exemplo, uma redução na liberdade de efej. tos laterais gastrointestinais frequentemente associados com inibidores da ciclooxigenase como por exemplo indometacina.

De acordo com uma característica adicio nal da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um éter heterociclico cíclico com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluen te ou um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ter uma forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido, cápsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para uso tópico, por exemplo, um creme, pomada, gel ou solução ou suspensão aquo sa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo insuflação, pulverização ou gotas nasais; para uso vaginal ou rectal, por exemplo um supositório; para a administração por inalação, por exemplo na forma de um pó finamente dividido ou de um aerossol líquido, para utilização sub-lingual ou bucal por exemplo um comprimido ou uma cápsula, ou para uso parentérico (incluindo administração intravenosa, sub-cutânea, intramuscular, intravajs cular ou infusão), por exemplo uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa esterilizada. Em geral as composições acima referidas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipien-tes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (isto é um éter cíclico heterociclico com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) que é combinado com um ou mais ex-cipientes para produzir uma única forma de dosagem variará necessariamente com o hospedeiro tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada ã administração oral ao hómem conterá geralmente, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de composto activo em associação com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que variam entre cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

De acordo com uma outra característica 33

da invenção proporciona-se um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável/ para utilização num método de tratamento do hómem ou de um animal, por terapia. A invenção também inclui um método de tratamento de uma doença ou de uma condição médica mediada isoladamente ou em partes por um ou mais leucotrienos que compreen de administrar-se a um animal de sangue quente que requeira esse tratamento uma quantidade eficaz de um ingrediente activo tal como acima definido. A invenção também proporciona a utilização desse ingrediente activo na preparação de um novo medicamento para utilização numa doença ou condição médica mediada por leucotrienos . 0 tamanho da dose para os fins terapêuticos ou profiláticos de um éter com a fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e severidade da condição, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como acima mencionado, os éteres cíclicos heterocíclicos com a fórmula I são úteis no tratamento das condições alérgicas e inflamatórias que são devidas isoladamente ou em parte aos efeitos dos metabólitos do ácido araquidónico que aparecem pela via linear (catalizada pela 5-LO) e em particular dos leucotrienos, cuja produção é mediada pela 5-LO. Tal como acima mencionado, essas condições incluem, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, rinite alérgica, choque alérgico, psoriase, dermatite atópica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, artrítica e doenças das articulações infla matõrias, e doenças inflamatórias do baço.

Na utilização de um composto com a fórmula I para fins terapêuticos ou profiláticos ele será geralmen te administrado na forma de uma dosagem diária na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corpóreo, dados se neces sãrio em doses divididas. Em geral administrar-se-ão doses infe riores quando se utiliza a via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilizar-se-á geralmente uma do se na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corpo 34 * 4

reo. De modo semelhante, para administração por inalação, utiM zar-se-ã uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corpóreo.

Embora os compostos com a fórmula I sejam principalmente utilizados como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o hómem), eles são também úteis quando se pretende inibir a enzima 5-LO. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de no vos agentes farmacológicos.

Em virtude dos seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos com a fórmula I têm certos efeitos cicloprotectores, por exemplo eles são úteis na redução ou supressão de alguns efeitos gastrointestinais adversos dos agen tes anti-inflamatórios não esteroidais inibidores da ciclooxige nase (NSAIA) , como por exemplo a indometacina, ácido acetilsali. cílico, ibuprofen, sulindac, tolmetin e piroxican. Além disso, a co-administração de um inibidor da 5-LO com a fórmula I com um NSAIA pode resultar numa redução da quantidade deste último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um éter cíclico hete rocíclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente acejL tável tal como acima definido, em ligação ou mistura com um a-gente anti-inflamatório não esteroidal inibidor da ciclooxigena se (tal como acima referido), e um diluente ou veículo farmaceu ticamente aceitável.

Os efeitos cicloprotectores dos compostos com a fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo laboratorial padrão que determina a protecção contra a ulceração induzida pela indometacina ou induzida pelo etanol no sistema gastrointestinal de ratos.

As composições da invenção podem também conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos como valiosos para a doença a tratar. Assim, por exemplo, po • de também estar presente com utilidade um inibidor conhecido da 35

agregação das plaquetas, um agente hipolipidêmico, um agente an ti-hipertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vaso-dila tador numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição cardíaca ou vascular.

De modo semelhante, como exemplo, pode também estar presente um anti-histamínico, esteróide, (como por exemplo dipropionato de beclometazona) , cromoglicato de sódio, um inibidor da fosfodiajs terase ou um estimulante beta-adernêrgico numa composição farma cêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição pulmonar.

Os compostos com a fórmula I podem também ser utilizados em combinação com antagonistas de leucotrie-nos como por exemplo os referidos na especificação de Patente Europeia Nõs. 179619, 199543, 220066, 227241, 242167, 290145, 337765, 337766 e 337767 que são aqui incorporados como referência. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não-limitativos nos quais, a menos que se di ga o contrário: (i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio e os procedimentos de processamento forem efec tuados após remoção dos sólidos residuais por filtração? (ii) as operações forem efectuadas â temperatura ambiente, isto é na gama de 18-20QC e numa atmosfera de um gás inerte como por exemplo o ãrgon; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento rápido) e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) forem efectuadas em sílica Merck Kieselgel (Arp. 9385) obtida de E. Merck, Darmstad, República Federal da Alemanha; (iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos que se podem obter; (v) os produtos finais com a fórmula I têm microanálises sa-tisfactórias e as suas estruturas foram confirmadas por ensaios RMN e técnica de espectrometria de massa; (vi) os intermediários não foram geralmente totalmente carac-terizados e a sua pureza foi determinada por cromatografia de camada fina, análise de infra-vermelhos (IV) ou 36 RMN, (Vii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determina dos utilizando um dispositivo de ponto de fusão automático Metler SP62 ou um dispositivo de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais com a fórmula I foram determinados após recristalização de um solvente orgânico convencional como por exemplo etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura; e (viii) a rotação específica, [alfa]*", da luz plana polarizada foi determinada utilizando a linha D de sódio (5890 An-gstrom), a 20QC, e utilizando geralmente concentrações de amostra com aproximadamente 1 g/100 ml de solvente. EXEMPLO 1

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura de bromidrato do brometo de 3-(2-piri-dil)prop-2-in-l-ilo (0,8 g), 2,2-dimetil-4-etil-4-(3-hidroxife-nil)-1,3-dioxolano (0,58 g), carbonato de potássio (0,77 g) e dimetilformamida (5 ml). Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 2,2-dimetil-4-etil-4-[3-(3-(2-piridil)prop-2--in-l-iloxi)fenil]-1,3-dioxolano (0,55 g, 62%), p.f. 28-298C. O bromidrato do brometo de 3-(2-piridil) prop-2-in-l-ilo utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se gota a gota o álcool 2-pro pinílico (35 ml) a uma mistura agitada de 2-bromopiridina (23,7 g), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (1,54 g), trietilami na (21 ml), iodeto cuproso (1,5 g) e acetonitrilo (150 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida aqueceu-se a 608C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em água (200 ml) e neutralizou-se por adição de uma solução aquosa diluída de áci 37

do clorídrico. Agitou-se a mistura com cloreto de metileno (2 x 500 ml) e lavaram-se os extractos combinados com água (500 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro-matografia de coluna eluindo com uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e acetato de etilo para se obter o álcool 3-(2-pirjL dil)prop-2-in-l-ílico (14 g, 70%), p.f. 78-80QC (recristalizado de uma mistura de hexano e acetato de etilo).

Adicionou-se uma solução de bromo (3,1 ml) em cloreto de metileno (3 ml) a uma mistura de trifenilfos-fina (10,1 g) e cloreto de metileno (72 ml) que tinha sido arre fecida para -8QC num banho de gelo com sal. Adicionou-se uma so lução do álcool (4,8 g) obtido imediatamente acima em cloreto de metileno (36 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos arrefecendo-se para aproximadamente -10QC. Filtrou-se a mistura para se obter o bromidrato do brometo de 3-(2-piridil)prop-2-in--1-ilo (5,8 g, 58%), p.f. 112-114°C, que foi utilizado sem pur^L ficação adicional. O 2,2-dimetil-4-etil-4-(3-hidroxifenil)--1,3-dioxolano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de 3-benziloxipropiofenona (7,2 g; J. Med. Chem., 1973, 16_, 797) em tetrahidrofurano (30 ml) a uma solução de cloreto de isopro-poxidimetilsililmetilmagnésio [preparado como descrito em J.

Org. Chem., 1983, 4j$, 2120 a partir de clorometilisopropoxidime tilsilano (10 g) e de pó de magnésio (1,46 g) em tetrahidrofura no (15 ml)]. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 2 horas, lavou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amó nio e em seguida com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S0^) e evaporou--se para se obter l-isopropoxidimetilsilil-2-[3-benziloxifenil] butan-2-01 como um óleo amarelo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 15 horas uma mistura do produto assim obtido, bicarbonato de sódio (2,52 g), perõxido de hidrogénio (27 ml, 30% p/v em água), metanol (75 ml) e tetrahidrofurano (45 ml). Evaporou-se a mistura para se removerem os solventes orgânicos e extraiu-se o resíduo com 38

éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma so lução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente cloreto de metileno e em seguida misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e acetona, até uma mistura 9:1 v/v) como eluente. Obteve-se assim o 2—(3— -benziloxifenil)butano-1,2-diol (3,4 g, 42%), p.f. 74-75QC.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura do produto assim obtido (3,4 g), ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) e acetona (90 ml). Neutralizou--se a mistura adicionando solução aquosa 2 N de hidróxido de só dio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi^ fenil)-2,2-dimetil-4-etil-l,3-dioxolano (3,3 g, 89%), p.f. 51--53QC.

Hidrogenou-se uma solução do produto assim obtido em etanol (50 ml) na presença de um catalisador de 10% de paládio em carvão e a uma pressão gasosa de 207 kPa. O volume calculado de hidrogénio foi consumido em 5 horas. Filtrov -se a mistura e o filtrado foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 2,2-dimetil-4-etil-4-(3-hidroxjL fenil)-1,3-dioxolano (1,7 g, 70%) como óleo incolor. EXEMPLO 2

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o brometo de alquilo adequado com o fe nol adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela: 39 Η

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CP

Notas: a. O produto obtido era o isómero-(4RS, 5RS) ou o isómero-treo isto é os grupos 4- e 5-metilo estão numa relagão-cis. A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquino lin-2-ona/ utilizada como material de partida foi obtida da forma seguinte:

Aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas uma mistura de 1,2-dihidro-l,6-dimetilquinolin-2-ona (4,4 g; Helv. Chim. Acta, 1970f 53^ 1903), N- bromosuccinimida (4,53 g), azobisisobutironitrilo (0,01 g) e tetracloreto de carbono (75 ml) e iluminou-se com a luz de uma lâmpada de 275W. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se, Purificou-se o resíduo em cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (4,8 g, 75%) , como sólido p. f. 107-108OC.

Espectro de RMN (CDCl^, valores delta) 3,7(s, 3H), 4,57(s, 2H), 6,7-7,5(d, 1H), 7,25-7,65(m, 4H). 0 (4RS,5RS)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil--2,2,4,5-tetrametil-l,3-dioxolano, utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Agitou-se â temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura de álcool benzilico (10 g), hidreto de sódio (4,44 g de uma dispersão a 50% p/p em óleo mineral) e dimetilacetamida (180 ml), adicionou-se l-bromo-3,5-difluc robenzeno (10,65 ml) e agitou-se a mistura com reacção isotérmica durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 20:1 v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80QC) e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim, como líquido, o éter benzil 3-bromo~5-fluorofenílico (19,5 g, 75%).

Adicionou-se uma solução de 3-terc-butil dimetilsililoxibutan-2-ona (5,56 g? preparado fazendo reagir 42 3-hidroxibutan-2-ona com cloreto de terc-butildimetilsililo em éter dietílico e utilizando imidazole como base adequada) em tetrahidrofurano (5 ml), a uma solução de brometo de 3--benziloxi-5-fluorofenilmagnésio [preparado por aquecimento de uma mistura de éter benzil 3-bromo-5-fluorofenxlico (6,7 g) , magnésio em pó (0,58 g) e tetrahidrofurano (50 ml) a 40ec durante 1 hora] em tetrahidrofurano (50 ml) e agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Eva porou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietí lico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evapo-rou-se, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:2 v/v de éter de petróleo (p.e. 4£ -60QC) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim um isómero eritro, (2RS, 3SR)-2-(3-benziloxi-5-fluorofenil)--3-(terc-butildimetilsililoxibutan-2-01 (3,8 g, 41%), como óleo; e um isómero treo, que é o isómero (2RS, 3SR) correspondente (1,73 g, 18%), como óleo.

Após a repetição adequada das reacções acima descritas, agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura do isómero treo assim obtido (2,15 g) , fluoreto de tetrabutilamõnio (solução 1 M em tetrahidrofura no, 8,2 ml) e tetrahidrofurano (20 ml). Evaporou-se a mistu ra e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evapo rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7:3 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o (2RS, 3RS)-2-(3--benziloxi~5-fluorofenil)butano-2,3-diol (1,43 g, 90%), como óleo.

Utilizando os procedimentos descritos nos dois últimos parágrafos da parte do Exemplo 1 que se refere à preparação dos materiais de partida, fez-se reagir o produto assim obtido com acetona para se obter um diaxolano que foi hidrogenolisado para se obter o material de partida pretendido (0,95 g, 74%) como óleo. O 4-etil-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-2,2-dimetil-l,3-dioxo- 43 lano, utilizado como material de partida, foi obtido da for ma seguinte:

Repetiu-se o processo descrito no terceiro e último parágrafo da parte Nota a. de cima que se re fere à preparação dos materiais de partida com a excepção de que se ter utilizado o l-trimetilsililoxibutan-2-ona (preparado fazendo reagir l-hidroxibutan-2-ona com cloreto de trimetilsililo em éter dietílico e utilizando trietilaml na como base adequada) em vez de 3-terc-butildimetilsililo-xibutan-2-ona. Tratou-se o produto assim obtido com fluore-to de tetrabutilamônio utilizando o procedimento descrito na Nota a. de cima. Obteve-se assim o 2-(3-benziloxi-5-fluo rofenil)butano-l,2-diol com rendimento global de 46%, sob a forma de um óleo.

Utilizando os procedimentos descritos nos últimos 2 parágrafos da parte do Exemplo 1 que se refere: à preparação dos materiais de partida, fez-se reagir o produto assim obtido com acetona para se obter um dioxolano e agitou-se esse produto para se obter o material de partida pretendido com rendimento de 85%, como óleo. c. A 6-bromometil-l,2-dihidro-l-etilquinolin-2-ona, utilizada como material de partida, foi obtida da forma seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cinamoilo (33,3 g) em cloreto de metilenõ (100 ml) a uma mistura agitada de 4-metilanilina (21,4 g), piri-dina (16,2 ml) e cloreto de metilenõ (500 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. Agitou-se a mistura a 5QC durante 20 minutos e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura por sua vez com água, solução aquosa IN de ácido clorídrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a fase or gânica (MgSO^) evaporou-se para se obter a N-(4-tolil)cina-mida (46 g, 97%) como sólido.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 2.32(s,3H), 6.54(d, 1H), 7.11-7.52(m, 10H), 7.73(d, 1H).

Aqueceu-se fortemente uma mistura de uma parte (5,4 g) do produto assim obtido e cloreto de alu- 44

mínio (16/2 g) até se obter um líquido castanho viscoso. Aqueceu-se em seguida a mistura num banho de vapor durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambien te e lavou-se o sólido resultante com solução aquosa 2N de ácido clorídrico e com água. Secou-se o sólido e triturou--se em acetato de etilo. Obteve-se assim a l,2-dihidro-6-me tilquinolin-2-ona (3/4 g)/ como sólido.

Espectro RMN (CDC13# CD3SOCD3) 2.33(s, 3H), 6.44(d, 1H), 7.19(d, 1H)/ 7.31(d de d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.80(d, 1H), 11.6(larga s, 1H).

Adicionou-se a 1,2-dihidro-6-metilquino lin-2-ona (1/0 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral, 0,275 g) em dime-tilformamida (50 ml) que tinha sido arrefecida para 5QC e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 45 minutos. Adicionou-se gota a gota iodeto de etilo (0,62 ml). Agitou--se a mistura e deixou-se aquecer à temperatura ambiente du rante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou -se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim a l,2-dihidro-l-etil-6-metilquinolin-2-ona (0,6 g, 51%), como óleo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas uma mistura do produto assim obtido, N-bromosiccinimida (0,57 g), azobisisobutironitrilo (0,01 g) e tetracloreto de carbono (10 ml) e irradiou-se com a luz de uma lâmpada de 275W. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se (MgSO^ e evaporou-se. purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,36 g, 2%) como óleo.

Espectro RMN (CDC13, valores delta) 1.38(t, 3H), 4.35(q, 2H) 4.57(s, 2H), 6.72(d, 1H) , 7.63(d, 1H), 7.1-7.6(m, 3H). 45

d. 0 produto foi obtido sob a forma de uma mistura de diaste-reoisómeros numa proporção de 4:1. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN. sinais (CDClg/ valores delta) 0.82(t, 3H) , 0.97(t, 3H), 1.6 e 2.05(m, 2H) , 3.7(s, 3H) , 4.0(q, 2H) , 5.2 e 5.9(m, 1H) , 5.2 (s, 2H), 6.5-7.5(m, 8H). O 2,4-dietil-4-(5-fluoro-3-hidroxife-nil)-1,3-dioxolano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Utilizando os procedimentos descritos nos dois últimos parágrafos da parte do Exemplo 1 que se re fere à preparação dos materiais de partida, fez-se reagir o 2-(3-benziloxi-5-fluorofenil)butano-l,2-diol (1,02 g) com propionaldeído (6 ml) na presença de ácido sulfúrico concen trado (1 gota) para se obter o 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil) -2,4-dietil-l,3-dioxolano, como óleo e como uma mistura de diastereoisómeros, e este produto foi hidrogenalisado para se obter o material de partida pretendido (0,5 g, 60%), comc óleo. e. A 6-brometil-l,2-dihidro-l-(2-fluoroetil)-quinolin-2-ona, utilizada como agente alquilante, foi obtida a partir de 1,2-dihidro-6-metilquinolin-2-ona utilizando os procedimentos descritos na Nota c, imediatamente anterior, com a ex-cepção de se ter usado brometo de 2-fluoroetilo em vez de iodeto de etilo. Obteve-se assim o material de partida pretendido com um rendimento de 48%, como sólido.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 4.56(s, 2H), 4.5-4.9(m, 4H), 6.72(d, 1H), 7.3-7.8(m, 4H). f. O produto foi obtido como uma mistura 4:1 de diastereoisómeros . 0 4-etil-4-(3-hidroxifenil)-2-propil--1,3-dioxolano, utilizado como material de partida foi obti do da forma seguinte:

Alquilação de uma solução de 3-cianofe-nol em dimetilformamida com 2-bromometilnaftaleno na presença de carbonato de potássio para dar o 3-(naft-2-ilmetoxi)-benzonitrilo, p.f. 91-93QC. Este material foi tratado com 46

brometo de etil magnésio utilizando o procedimento descrito em Organic Synthesis, Collect. Vol. III, p. 26, para se obter o 3-(naft-2-ilmetoxi)propiofenona, p.f. 56-57QC.

Adicionou-se gota a gota uma solução deste produto (6 g) em tetrahidrofurano (2 ml) a uma solução de cloreto de isopropoxidimetilsilimetilmagnésio [prepa rado como descrito em J. Org. Chem., 1983, £8_, 2120, a partir de clorometilisopropoxidimetilsilano (8,2 ml) e magnésio em pó (1,09 g) em tetrahidrofurano (2 ml)]. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e em seguj. da com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se pa ra se obter o l-isopropoxidimetilsilil-2-[3-(naft-2-ilmeto-xi)fenil]butan-2-ol, como óleo amarelo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 15 horas uma mistura do produto assim obtido, bicarbonato de sódio (1,73 g), peróxido de hidrogénio (18 ml, 30% v/v), metanol (60 ml) e tetrahidrofurano (60 ml). Evaporou-se a mistura para se removerem os solventes orgânicos e extraiu-se o resíduo com éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou -se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, se cou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente cloreto de metileno e depois misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e acetona, até, uma mistura 9:1 v/v, como elu ente. Obteve-se assim o 2[3-(naft-2-ilmetoxi)fenil]butano--1,2-diol (5,4 g, 81%), p.f. 100-101QC.

Agitou-se ã temperatura ambiente durante 66 horas uma mistura do produto assim obtido (0,644 g), buti raldeído (0,353 ml), ácido £-toluenossulfónico (0,02 g) e tolueno (20 ml). Arrefeceu-se a mistura até â temperatura am biente e repartiu-se entre éter dietílico e uma solução aquo sa diluída de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, Secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemen 47 ,ν

te polares de éter do petróleo (p.e. 40- 60QC) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 4-etil-4-[3-(naft--2-ilmetoxi)fenil]-2-propil-l,3-dioxalano (0,7 g, 93%), como óleo e como uma mistura 4:1 de diastereoisómeros.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 0.61-1.01(m, 6H), 1.15--2.0(m, 6H), 4.06(d de d's, 2H), 4.92 e 5.16(2 t's, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.75-8.0(m, 11H).

Agitou-se à pressão de 2 atmosferas de hidrogénio durante 16 horas uma mistura do produto assim ob tido (0,508 g), catalisador de 10% de paládio em carvão (0,1 g) e metanol (20 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e de éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o fenol de partida pretendido (0,26 g, 81%), como óleo. g. O produto assim obtido era uma mistura 4:1 de diastereoisómeros . O 4-etil-4-(3-hidroxifenil)-2-isopropil--1,3-dioxolano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no segundo e último parágrafo da parte do Exemplo 1 que se refere â preparação dos materiais de partida, agitou-se ã temperatura ambiente durante 4 horas uma mistura de 2-[3-(naft-2-ilmetoxi)fenil]butano-1,2-diol, isobuti-raldeído e ácido sulfúrico concentrado (1 gota). Obteve-se assim o 4-etil-2-isopropil-4-[3-(naft-2-ilmetoxi)fenil]-1,3--dioxolano (66%), como óleo e como uma mistura 4:1 de diastereoisómeros .

Espectro RMN (CDClg, valores delta) 0.7-1.25(m, 9H), 1.5-2.0 (m, 3H) , 3.95(s, 2H), 4.7 e 4.85(2 d, 1H), 5.25(s, 2H), 6.75 -8.0(m, 11H).

Utilizando o procedimento descrito no último parágrafo da Nota f. imediatamente anterior fez-se a hidrogenólise do produto assim obtido para se obter o fenol pretendido como material de partida com um rendimento de 80% e como óleo. 48

h . 0 produto assim obtido era uma mistura 4:1 de diastereoisó- meros. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteríjs ticos de RMN Sinais (CDCl^, valores delta) 0.8(t, 3H), 0.95 e 1.0(2 d, 6H), 1.5-2.05(m, 5H), 3.7(s, 3H) , 3.9-4.1(m, 2H), 5.0 e 5.25(2 t, 1H) , 5.15(s, 2H), 6.65-7.75 (mf 9H) . O 4-etil-4-(3-hidroxifenil)-2-isobutil--1,3-dioxolano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Utilizando um procedimento semelhante ao da Nota f., imediatamente anterior, aqueceu-se a 80SC du rante 30 minutos uma mistura de 2-[3-naft-2-ilmetoxi)fenil]-butano-1,2-diol, isovaleraldeído, ácido jç>-toluenossulfónico e tolueno. Obteve-se assim o 4-etil-2-isobutil-4-[3-(naft--2-ilmetoxi)fenil]-1,3-dioxolano (82%), como óleo e como ume mistura 4:1 do diastereoisómeros.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 0.78 e 0.80(2 t's, 3H), 0.93 e 1.0(2 s, 6H), 1.5-2.0(m, 5H), 3.8-4.1(m, 2H), 5.02 e 5.21(2 t, 1H), 5.23(s, 2H), 6.75-8.0(m, 11H).

Utilizando o procedimento descrito no último parágrafo da Nota f., imediatamente anterior, o produto assim obtido foi hidrogenolisado para se obter o fenol pretendido de partida com rendimento de 96%, e como óleo. i. A 5-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquinolin-2-ona, utilizada como material de partida, foi obtida da forma seguinte:

Adicionou-se a l,2-dihidro-5-metilquino lin-2-ona (1,59 g, Synthesis, 1975, 739) a uma suspensão agi tada de hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral, 0,264 g) em dimetilformamida (40 ml) e aqueceu-se a mis tura a 50OC durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura para OQC e adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (0,93 ml). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim a 1,2-dihidro-l,5-dime- 49

tilquinolin-2-ona (1,5 g, 87%), p.f. 107-1082C.

Aqueceu-se sob refluxo durante 40 minutos uma mistura de uma parte (1,21 g) do produto assim onti do, N-bromosuccinimida (1,37 g), peróxido de benzoilo (0,035 g) e tetracloreto de carbono (25 ml) e irradiou-se com a luz de uma lâmpada de 275W. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou--se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando por sua vez cloreto de metileno e em seguida uma mistura 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,09 g, 59%), p.f. 169QC. j. 0 produto foi obtido sob a forma de uma mistura de 3:1 de diastereoisómeros e apresentava os seguintes sinais de RMN característicos (CDCl^, valores delta) 0.65-1.15(2 t, 6H), 1.5- 2.l(m, 4H), 3.7(s, 3H), 4.0 e 4.1(d e d de d, 2H), 4.95 e 5.1(2 t, 1H), 5.25(s,2H), 6.6-7.75(m, 7H), 8.0(d, 1H). O 2,4-dietil-4-(3-hidroxifenil)-1,3-dio xolano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Repetiram-se os procedimentos descritos nos dois últimos parágrafos da parte do Exemplo 1 que se re^ fere ã preparação dos materiais de partida com a excepção de ser utilizado o propionaldeído em vez da acetona. Obteve -se assim o material de partida pretendido com 62% de rendi^ mento, como óleo e sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros . k. 0 produto apresentava os seguintes sinais de RMN caracterís^ ticos (CDClg/ valores delta) 0.75(t, 3H), 1.25(s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.7-2.0(m, 2H), 3.7(s, 3H), 4.05(s, 2H) , 5.2(s,2H), 6.6- 7.75(m, 9H). A 7-bromometil-l,2-dihidro-l-metilquino lin-2-ona, utilizada como material de partida, foi obtida da forma seguinte:

Fez-se reagir a 1,2-dihidro-7-metilqui-nolin-2-ona (Synthesis, 1975, 739) com iodeto de metilo uti- 50

lizando o procedimento descrito na Nota i. imediatamente an terior. Obteve-se assim a 1,2-dihidro-l,7-dimetilquinolin--2-ona com rendimento de 79%, p.f. 111-112QC. 0 produto assim obtido foi bromado utilizando o procedimento descrito na Nota i. imediatamente an terior para se obter o material de partida pretendido com o rendimento de 57%, p.f. 170QC. l. 0 produto foi obtido sob a forma de uma mistura 3:1 de dias^ tereoisómeros e apresentava os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.65 e 1.15(2 t's, 6H), 1.5-2.1(m, 4H), 3.7(s, 3H), 4.0 e 4.1(d, e d de d, 2H), 4.95 e 5.1(2 t's, 1H), 5.2(s, 2H) , 6.6-7.75(m, 9H). m. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.85(t, 3H), 1.25-1.85(m, 10H), 3.70 (s. 3H), 4.05 (s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.65-7.75 (m, 9H); e „ 20 uma rotaçao optica de [alfa] = +5Q (cloroformio, c = 1 g/100 ml). O (+)-4-(3-hidroxifenil)-2,4-dimetil-2--propil-l,3-dioxolano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Aqueceu-se cuidadosamente uma mistura de 3-(naft-3-ilmetoxi)bromobenzeno (6,16 g), magnésio (0,48 g) e tetrahidrofurano (20 ml) até se iniciar a formação do reagente de Grignard. O reagente assim obtido foi adicionado gota a gota a uma solução de piruvato de metilo (1,9 ml) em tetrahidrofurano (40 ml) que tinha sido arrefecida para 0QC e agitou-se a mistura a 0QC durante 30 minutos e à temperatura ambiente duranté 1 hora. Deitou-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com uma soluçãc aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e eva porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente cloreto de metileno e depois uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 2-hidroxi-2-[3-(naft-2-ilmeto xi)fenilpropionato de metilo (2,6 g, 38%, p.f. 109-111QC.

Aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora 51

uma mistura de uma parte (2,4 g) do produto assim obtido, carbonato de potássio (0,986 g), metanol (60 ml) e água (0,6 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e acidificou-se a pH6 por adição de ácido clorídrico diluído com água. Evaporou-se a mistura e o resíduo foi repar tido entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de áci do clorídrico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquc sa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evapo-rou-se. Obteve-se assim o ácido 2-hidroxi-2-[3-(naft-2-ilme toxi)fenil]propiónico (1,8 g, 78%), p.f. 152-153QC.

Adicionou-se (-)-feniletilamina (1,88 g) a uma solução do ácido 2-hidroxi-2-[3-(naft-2-ilmetoxi)fe-nil]propiõnico (5 g) em acetona (25 ml) e guardou-se a solu ção durante a noite a OQC. O sal que se tinha depositado foi separado por filtração, lavou-se com acetona fria, e re cristalizou-se duas vezes de acetona. Obteve-se assim o sal de amónio (2,15 g). Este sal foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de ácido clorídrico. Lavou--se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou--se. Obteve-se assim o ácido (+)-2-hidroxi-2-[3-(naft-2-il- metoxi)fenil]propiónico (1,54 g, 61%) p.f. 149-151QC, [al- 20 fa] = +11,7Q (metanol, c = 0,962 g/100 ml).

Adicionou-se uma solução de diazometano em éter dietílico a uma suspensão do ácido assim obtido em cloreto de metileno (20 ml) que tinha sido arrefecido para OQC, até que a mistura reaccional mantivesse uma coloração amarela. Agitou-se a mistura a OQC durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo numa mistura de éter do petróleo (p.e. 60-80QC) e éter dietílico para se ob ter o éster de metilo (1,52 g, 97%), p.f. 100-102QC, [al- 20 fa] = +2Q (metanol, c = 1,015 g/100 ml).

Adicionou-se gota a gota uma solução do éster assim obtido em tetrahidrofurano (15 ml) a uma suspen são agitada de hidreto de lítio e de alumínio (0,255 g) em tetrahidrofurano (10 ml) que tinha sido arrefecida para OQC. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se em seguida, gota a gota e cuidadosamente, água. Filtrou-se a mistura e 52

evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o (+)-2-[3-(naft-2- -ilmetoxi)-fenil]propano-l,2-diol (1,22 g, 88%), p.f. 105-20 -1079C, [alfa] = +2,59 (metanol, c = 1,001 g/100 ml).

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no penúltimo parágrafo do Exemplo 1 com a exce£ ção de se ter utilizado eterato de trifluoreto de boro (2 equivalentes) em vez de ácido sulfúrico concentrado e éter como solvente da reacção, fez-se reagir o diol assim obtido com pentan-2-ona para se obter uma mistura de diastereoisõ-meros a partir da qual se obteve o diastereoisémero mais po lar numa forma pura por cromatografia de coluna, Obteve-se assim o (+)-4-[3-(naft-2-ilmetoxi)fenil]-2,4-dimetil-2-pro-pil-l,3-dioxolano com 38% de rendimento como um óleo; [al-fa] υ = +1.1Q (metanol, c = 1.065 g/100 ml);

Espectro RMN (CDCl^r valores delta) 0.87(t, 3H), 1.15-1.84 (m, 10H), 4.05(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.75-8.0(m, 11H).

Agitou-se uma atmosfera de hidrogénio durante 7 horas uma mistura do produto assim obtido (0,66 g) catalisador de 10% de paládio em carvão (0,2 g) e etanol (15 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o (+)-4-(3-hidroxifenil)-2,4-dimetil-2-propil- 20 -1,3-dioxolano (0,3 g, 72%), como oleo, [alfa] = +10,4ô (clorofórmio, C = 1,204 g/100 ml). η. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.85(t, 3H), 1.25-1.85(m, 10H)r 3.7 (s, 3H), 4.05(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.65-7.75 (m, 9H); e 20 uma rotação óptica de [alfa] = -1.89 (clorofórmio, c = 1.115 g/100 ml). 0 (-)-4-(3-hidroxifenil)-2,4-dimetil-2--propil-1,3-dioxolano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

As águas mães da fase de formação de sal descrita na Nota m. de cima foram repartidas entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de ácido clorídrico. Lavou -se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se O ácido propiónico assim obtido (3,02 g) foi dissolvido em acetona (90 ml) e adicionou-se (+)-feniletilamina (1,14 g). 53

Guardou-se a solução durante a noite a OQC. Isolou-se o áci do livre utilizando o procedimento descrito na Nota m. de cima para se obter o ácido (-)-2-hidroxi-2-[3-(naft-2-ilme- toxi)fenil]propiõnico (1,65 g, 66%), p.f. 153-154QC, [al-90 fa] = -10,6Q (metanol, c = 1,4 g/100 ml).

Utilizaram-se os procedimentos para a formação do éster e sua redução, da forma descrita na Nota m., para se obter o (-)-2-[3-(naft-2-ilmetoxi)fenil]-propa- 20 no-l,2-diol com rendimento de 96%, p.f. 104-106ÕC, [alfa] = 3,86Q (metanol, c = 1,037 g/100 ml).

Utilizou-se o procedimento para a forma ção de dioxolano da forma descrita na Nota m. para se obter uma mistura de diastereoisómeros a partir da qual se obteve o isómero mais polar na forma pura por cromatografia de coluna. Obteve-se assim o (-)-4-[3-(naft-2-ilmetoxi)fenil]--2,4-dimetil-2-propil-l,3-dioxolano com um rendimento de 35%, como éleo; 90 [alfaj = -1.9Q (metanol, c = 1.308 g/100 ml);

Espectro RMN (CDC13, valores delta) 0.85(t, 3H), 1.15-1.81 (m, 10H), 4.06 (s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.75-8.0(m, 11H) . 0 procedimento hidrogenólise descrito na Nota m. foi utilizado para produzir o (-)-4-(3-hidroxife nil)-2,4-dimetil-2-propil-l,3-dioxolana com rendimento de 96%, como óleo [alfa] = -10.7Q (clorofórmio, c = 1,027 g/100 ml). EXEMPLO 3

Ilustram-se a seguir formas de dosagens farmacêuticas representativas contendo compostos com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (de ora em diante designado como compostos X) para utilização terapêutica ou profilática do homem; 54

;; ί > (a) Comprimido I mg/comprimido

Composto................................ 100

Lactose Farmacopeia Europeia............ 182.75

Croscarmelose de sódio.................. 12.0

Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v).. 2.25

Estear ato de magnésio................... 3.0 (b) Comprimido II mg/comprimido

Composto X.............................. 50

Lactose Farmacopeia Europeia............ 223.75

Croscarmelose de sódio.................. 6.0

Amido de milho.......................... 15.0

Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v)... 2.25

Estearato de magnésio................... 3.0 (c) Comprimido III mg/comprimido

Composto X.............................. í.o

Lactose Farmacopeia Europeia............ 93.25

Croscarmelose de sódio.................. 4.0

Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v).. 0.75

Estearato de magnésio................... 1.0 (d) Cápsula mg/comprimido

Composto X.............................. 10 mg

Lactose Farmacopeia Europeia............ 488.5

Estearato de magnésio................... 1.5 (e) Injecção I (50)mg/ml)

Composto X......................... 5.0% p/v

Solução 1M de hidróxido de sódio........ 15.0% " Ãcido clorídrico 0.1M para ajustar o pH a 7,6

Polietileno glicol 400.................. 4.5% " Ãgua para injecções até 100% 55 (f) Injecgão II (10 mq/ml)

Composto X................................ 1.0% p/v

Fosfato de sódio BP....................... 3.6% "

Solução 0.1M de hidróxido de sódio........ 15.0% "

Agua para injecções até 100% (lmg/ml,tamponada a pH6) ... 0.1% p/v 2.26% " 0.38% " 3.5% "

(g) Injecção III

Composto X..................

Fosfato de sódio BP.........

Acido cítrico...............

Polietileno glicol 400......

Agua para injecções até 100% (h) Aerossol I mg/ml

Composto X............................... 10.0

Trioleato de sorbitano................... 13.5

Triclorofluorometano..................... 910.0

Diclorodifluorometano.................... 490.0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X............................... 0.2

Trioleato de sorbitano................... 0.27

Triclorofluorometano..................... 70.0

Diclorodifluorometano.................... 280.0

Diclorotetrafluorometano................. 1094.0 (j) Aerossol III mg/ml

Composto X............................... 2.5

Troleato de sorbitano.................... 3.38

Triclorofluorometano..................... 67.5

Diclorodifluorometano.................... 1086.0

Diclorotetrafluorometano................. 191.6 (k) Aerossol IV mg/ml

Composto X............................... 2.5

Lecitina de soja......................... 2.7 - 56 - f *

Triclorofluorometano.................... 67.5 Diclorodifluorometano................... 1086.0 Diclorotetraf luorometano................ 191.6

As formulações anteriores podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos. Os compri^ midos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente por um sistema convencional, de modo a obter-se por exemplo um revestimento de ftalato acetato de celulose. As formulações para aerossol (h)--(k) podem ser utilizadas em ligação com aplicadores convencionais de doses de aerossol medidas, e os agentes de suspensão de trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo como por exemplo mo-nooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, polisorbato 80, polioleato de glicerol ou ácido oleico. FÓRMULAS QUÍMICAS Or1 I 2 Q-A-X-Ar-C-Rl3

I O-A I HX-Ar-C-A!3 N. 2 3^

II

0-A*i y 4 3' R-X-Ar-C-A

III RJ OH 4 I 3 2 7 R-X-Ar-C-A -X-R' 57

IV i

OH 4 I -5 0 R -X-Ar-C-A -X -H

V R~

OH Q-A-X-Ar-C-A3-X2-H

VI R~

OH I 3 9 7 Q-A-X-Ar-C-A -X-R

VII R'

OR1 I 2 i-A-X-Ar-C-R

VIII R' 58

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um éter cíclico heterocíclico com a fórmula I OR1 I 2 1 Q-A-X-Ar-C-R I l3 R na qual Q é um radical heterocíclico monocíclico com 6 membros ou bicíclico com 10 membros contendo um ou dois átomos de azoto que podem opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, oxo/ carboxi, ciano, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), alquil (l-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, hidroxialquilo(1-4C), aminoalquilo (1-4C) , alquil(1-4C)aminoalquilo(1-4C), di-[alquil(1--4C)]aminoalquilo(1-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil(1-4C)aminoal coxi(2-4C), di-[alquil(1-4C)]aminoalcoxi(2-4C), e fenilalquilo (1-4C), A é alcileno(1-6C), alcenileno(3-6C), alcinileno(3-6C) ou cicloalcileno(3-6C), X ê oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, ni tro, ciano, ureido, carbamoilo, alquilo(1-4C), alceniloxi(3-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(l--4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, fluo-roalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)carbonilo, N-[alquil(1-4C)]carbamoilo, N,N-di[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, ci-anoalcoxi(1-4C), carbamoilalcoxi(1-4C), aminoalcoxi(2-4C), alquil (1-4C)aminoalcoxi(2-4C), di-[alquil(1-4C)]aminoalcoxi(2-4C) e alcoxi(1-4C)carbonilalcoxi(1-4C), ou Ar é um radical heteroei cleno com 6 membros contendo até três átomos de azoto que pode . opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de en-* tre halogéneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(1-4C), alcoxi(1- 59

1 2 -4C), alguil(1-4C)amino e di-[(alquil(1-4C)]amino, R e R for- , 2 2 3 mam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A - que, juntamen 2 te com o átomo de oxigénio a que A esta ligado e com o atomo 3 ^ de carbono a que A está ligado, define iam anel com 5 a 7 ato- 2 3 mos em anel, em que A e A , que podem ser iguais ou diferentes, 2 - sao cada um alcileno(1-3C) e X e oxi, tio, sulfinilo, sulfoni-lo ou imino, cujo anel pode conter um, dois ou três substituin-tes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hi droxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(l--4C)sulfinilo, e alquil(1-4C)sulfonilo ou cujo anel pode conter um substituinte alcileno(1-4C)dioxi, e em que R é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(2-6C), alcinilo(2-6C), fluoroalquilo(1--4C), cianoalquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)alquilo (1-4C) ou alcanoiloxi(2-4C)alquilo(1-4C), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a) alquilar-se, na presença de um reagente adequado, um compojs to com a fórmula II 0 I HX-Ar-C

X II

R3 com um composto com a fórmula Q-A-Z em que Z é um grupo subs tituível, desde que, quando existir um grupo amino, imino, 3 alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, Ar, X ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se remover qualquer grupo pro-~ 3 tector nao desejado em Q, Ar, X ou R , por processos conven cionais, b) ciclizar-se, na presença de uma base adequada um composto com a fórmula VI OH Q-A-X-Ar-C-A3-X2-H VI 60 C) d) e)

2 2 por reacçao com um composto com a formula Z-A -Z, em que A e Z tem as significações anteriores, desde que, quando exis^ tir um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi 3 . ... em Q, X, Ar ou R , se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi com um grupo protector convencional, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo protector não desejado em Q, X, ar ouk3, ciclizar-se, na presença de um ácido adequado, um composto com a fórmula VI OH Q-A-X-Ar-C-A3-X2-H VI R' por reacção com um aldeído adequado ou com uma cetona adequada, ou com os seus derivados correspondentes de hemiace- tal ou acetal, desde que, quando existir um grupo amino, .

. . . . 3 imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Q, X, Ar ou R , se proteja qualquer grupo imino, amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi com grupo protector convencional, e em seguida se remover por processos convencionais qual- 3 quer grupo protector nao desejado em Q, X, ar ou R , para a preparação de compostos com a fórmula I em que A é um grupo alcinileno(3-6C), acoplar-se, na presença de um ca talisador organometálico -adequado,, um composto heterocícli-co com a fórmula Q-Z, em que Q tem a significação anterior e Z é um grupo halogéneo, com um composto de etinilo com a fórmula VIII,1 OR1 I 2 a -A-X-Ar-C-R VIII na qual A1 é alcileno(1-4C) e X, Ar, R1, nificações anteriores, para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contém um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, 12 X i um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou R e R formam em 2 3 R e R tem as si£ 61 2 2 3 2 - conjunto um grupo com a formula -A -X -A , X e um grupo sulfinilo ou sulfonilo e cujo grupo pode conter um ou dois grupos alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, oxidar-se um com posto com a fórmula I em que Ar contém um substituinte al-. 1 2 quiltio, ou em que R e R formam em conjunto um grupo com 2 2 3 2 a fórmula -A “X -A -, X é um grupo tio, e cujo grupo pode conter um ou dois grupos alquiltio, f) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contém um substituinte alcanoilamino, acilar-se vim composto com a fórmula I em que Ar contém um substituinte amino, g) para a preparação de compostos com a fórmula I em que A é 1 2 alcenileno, ou em que R e R formam em conjunto um grupo 2 2 3 3 com a fórmula -A -X -A - e R é alcenilo, reduzir-se o com- - 3 - posto correspondente em que A e alcmileno ou R e alcinilo, h) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q contém um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contém um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, alquilar-se um composto com a fórmula I em que Q contém um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível ou em que Ar contêm um substituinte hidroxi, ou i) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Q ou Ar contêm um substituinte amino, reduzir-se um composto com a fórmula I em que Q ou Ar contém um substituinte nitro, e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto com a fórmula I, esse composto ser obtido por re-acção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um éter cíclico heterocíclico em que Q é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquino-lilo, quinazolinilo ou quinoxalinilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, 62

cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo, A é metileno, 1- -propenileno ou propinileno, X é oxi, Ar é 1,3-fenileno ou 1,4- -fenileno que pode conter opcionalmente um ou dois substituin- tes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino, metoxi, e - 12 trifluorometilo, ou Ar e 3,5-piridileno, R e R formam em con- 2 2 3 junto um grupo com a formula -A -X -A - que, juntamente com o 2 - atomo de oxigénio a que A esta ligado e com o átomo de carbono 3 a que A esta ligado, define um anel com 5 ou 6 átomos em anel, 2 „ 3 _ 2 - em que A e metileno, A e metileno ou etileno e X e oxi, e cu jo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo 3 - e sec-butilo, R e metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável. - 3i - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um éter cíclico heterocíclico em que Q ê 2-piridilo, 3-piridilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-qui^ nolilo, 7-quinolilo ou 6-quinoxalinilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo e benzilo, A é metileno, 1-propenileno, ou 1-propinileno, X é oxi, Ar i 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, clo- 1 ro, ammo, metoxi e trifluorometilo, ou Ar e 3,5-piridileno, R 2 - 2 2 3 e R formam em conjunto um grupo com a formula -A -X -A que, - . 2 juntamente com o atomo de oxigénio a que A esta ligado e com o - 3 atomo de carbono a que A esta ligado, define um anel com 5 ato 2 - 3 _ 2 - mos, em que A e metileno, A e metileno e X e oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-bu- tilo, e R é metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamente • aceitável. 63

4ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um éter cíclico heterocíclico em que Q é 2-piridilo, 1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-3-ilo, 2- -quinolilo, 3-quinolilo, l,2-dihidro-2-oxoquinol-3-ilo, 3-isoqui nolilo ou 6-quinoxalinilo, A é metileno ou 1-propinileno, Ar é 1 2 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l, 3-fenileno e R e R formam em conjun 2 2 3 to um grupo com a fórmula -A -X -A - que, juntamente com o átomo - 2 de oxigénio a que A esta ligado e com o atomo de carbono a que 3 „ 2 A esta ligado, define um anel com 5 átomos, em cada um de A e 3 - 2 - A e metileno, X e oxi, e cujo anel pode conter um ou dois sub^ 3 - titumtes metilo, e R e etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 5â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um éter cíclico heterocíclico em que Q é l,2-dihidro-2-oxoquinolin-5-ilo, 1,2-dihidro-2-oxoquino- lin-6-ilo, ou l,2-dihidro-2-oxoquinolin-7-ilo que contém um 1- -substituinte escolhido de entre metilo, etilo e 2-fluoroetilo, A é metileno, X é oxi, Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente 1 2 conter um substitumte fluor, R e R formam em conjunto um gru-- 2 2 3 po com a formula -A -X -A v que, juntamente com o atomo de oxi- 2 - 3 gemo a que A esta ligado e com o atomo de carbono a que A es- „ , 2 - ta ligado, define um anel com 5 átomos em anel, em que A e meti 3 - 2 - leno, A e metileno e X e oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo e 3 - isopropilo e R e metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamen te aceitável. - 6fl - 64 < a

'à - 6§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compos tos: 4-etil-2,2-dimetil-4-[3-(3-(2-piridil)prop-2-in-l-iloxi)fenil]--1,3-dioxolano, 4-etil-4-[5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilmeto xi)fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxolano e 2,4-dietil-4-[5-fluoro-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oxoquinolin-6- -ilmetoxi)fenil]-1,3-dioxolano; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 7a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um éter cíclico heterociclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das rei^ vindicações 1 a 6 em associação com um diluente ou veículo farma ceuticamente aceitável. - 8& - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto com a fórmula I ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, para utilização numa doença mediada com leucotrienos ou noutra condição médica. 65 A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 28 de Fevereiro de 1989, sob o n°. 89 400 558.6. Lisboa, 28 de Fevereiro de 1990.

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