PT94722A - Processo para a preparacao de ciclo-alcanos de eter diarilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente á patente de invenção de ICI PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em ”Le Galien” , 1 rue des Chauffours, BP127, 95022 Cergy Cedem, França e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London S¥1P 3JF, Inglaterra (inventores: Thomas Geoffrey Colerick Bira, residente na França e Philip SFeil Edwards, residente na Inglaterra), para »PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO PB CICLQ-ALCAmS DB feTBP, DIARíLICQ S DF mWPOSTGftFS FARMACÊUTICAS QUE OS ΟΟΙΤηΜ

DBSCRICaQ A presente invenção refere—se a novos cieloaicanos de éter diarilico e, especialmente a novos ciclo-alcanos de éter diarilico que são inibidores do enzima 5— lipominase (que daqui em diante se designará po 5-LO). A presente invenção, refere-se ainda, a processos para a isanufactura dos referidos cieloaicanos de éter diarilico e, a novas composições farmacêuticas que os contêm. Encontram-ss, também, englobada na presente invenção a utilização dos rexa-ridas cieloaicanos de áter diarilico no tratamento de aiversas - 1 - f 1

doenças .alérgicas e / ou inflamatórias nas quais se encontram envolvidos os produtos directos ou indirectos da oxidação do cálcio araquidónico catalizada por 5-LQ e, a produção de novos medicamentos para essa finalidade.

Tal como anteriormente se afirmou, os cicloalcano© de éter diarilico, anteriormente referidos, são inibidores de 5-LQ, enzima que se sabe estar envolvida na cataiização da oxidação do ácido araquidónico para proporcionar a produção, através de um processo em cascata, de leucotrienos activos, tais como o leucotrieno B4 <LTB4> e os leucatrienos peptida~lipidicos, tais como C4 <LTC4) e o leucotrieno D4 utd-a) e diversos metabolitos, k relação de afinidade de biassintese e as propriedaes fisicas dos leucotrienos encontram-se resumidas por G, ¥, Taylor and S. R. Clarke in Trends in Phariaacological Sciences. 1986, 7, 100-103,Os leucotrienos e os seus metabolitos têm sido implicados na produção s desenvolvimento áe diversas doenças inflamatórias e alérgicas tais como artrite, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, psoriase, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares e doenças inflamatórias intestinais. Para alem disto, os leucotrienos, saa mediadores de doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modular a função linfocitária e isucócitica. Outros metabolitos fisiologicamente activos de acido araqui-dónico, tais como as prostaglandinas produzem-se por acção do enzima cicio-oxigenase sobre o ácido araquidónico,

Descobriu-se agora, que determinados ci-cioalcanos do éter diarilico são inibidores eficazes do enzima 5-LO e, por este motivo, da biassintese dos leucotrienos.

Deste modo, tais compostos são valiosos como ageentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, situações alérgicas, psoriase, asma, distúrbios cardiovasculares e cerebrovascu.lares e / ou de situações inflamatórias e artríticas, mediadas apenas ou em parte por um ou mais leucotrienos. 2

De acorda com a presente invenção, proporciona-se um cicloalcano de éter diarilico de formula I <que se fornece adiante) em que ARI consiste num grupo fenilo ou naftilo que pode, de modo opcional suportar um ou mais subsiituintes seleccionados entre amino, halogeneo, hidro::i, ciaao, alquilo <C1-C4), alquenilo <C2-C4>, alquinilo (C2-C4), alcoxi <C1-C4), aiquil <Cl-C4)-tio, alquil <Cl-C4>-sulfinilo, r.louil <C1-C4 >-su1foai1o, alquil <C1-C4)-amino, di-alquil <Ci-04>-sulfinilo, alquil (Cl-C4)-sulfonilG, alquil <Gl-C-4>-amino, di-alquil <C1-C4)-amino, alcali <Cl-C4>-carbonilo, alcanoilo íC2-C4> , Mdroxi-alquilo <C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), ciano-alquiio <C1-C4), fluoro-alcoKi <C1-C4), ciano-alcosi CC1-C4), fenilo e bensoilo, em que os referidos substituintss fenilo ou bensoilo podem suportar, opcionalmente, um substituinte seleccionado entre halogeno, alquilo <C1-C4) e alcasi <C1-C4); em que XI representa um grupo osi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; em que AR2 representa um grupo fenileno que pode suportar, opcionalmente um au dois substituintes seleccionados entre haiogeao, hidrosi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo CC1-C4), alqueniloxi <C3-C4>, alcoxi CC1-C4), alquil <C1-C4>-tio, alquil <Cl-C4)-sulfinilo, alquil CCL—C4>—sulfonilo, alquil <C1-C4>-amino, di-alquil ÍC1-C4)-amino, fluoxO-alquilo CC1-G4), ciano-alquilo <G1-C4), alcali <.Cl-C4)-carbonilo, Sf-ai-quil <Ci-C4)-carbamnoilo, l-S-dialquil <Cl-C4)-cai*'bamoilo, alcanoil<c2—C4>—amino, fluoro—alcoKi <G1—G4>, cisno-alcosi iCl~C4>} carbamoilo-alcoxi(C1-C4), amino-alcoxi<C2-C4), alquil <Gl~C4>-amino-alcajci <C2-C4> , dialquil <G1-C4)-amino-alcosi \u*í-C4> e alcoxi CCl-C4>-carbonila-alco:si <G1-C4), ou em que nr:2 representa um radical heterociclaao hexagonal, contendo tres átomos de asoto que podem suportar, opcionalmente, um ou doxs substituintss seleccionados entre halogeao, Mdroxi, amino, ciano, alquilo (G1-C4), alcoxi <C1-C4>, alquilamino G1-C4) e di-alquil<C1-C4>-amino; em que RI representa alquilam!ao <C1-G6)) e alqueniloCC3-C6), alquinilo <C3-C6), o -

C' ciano-alquinilo (.C1-C4) ou alcanaila (G2-C4) ou em que Kl representa um grupo benzoilo que pode suportar, por opção, um substituinte seleccionado entre halogeno, alquilo CC1-C4) e aicoxi (C1-C4); em que R2 e K3 formam conjuntamente um grupo alquileno <C3-C6> que, conjuntamente com o átomo de carbono a que K2 e R3 se encontram ligados, define um anel que possui 4 a 7 átomos e, em que cada anel pode suportar um ou dois substituintes, que podem ser ideirticos ou diferentes, sele-ccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4), aicoxi (C1-C4), alquil <Cl-C4)-tio, alqu.il <cl-C4)-sulfinilo, e, fluoroalquilo (C1-C4) ou, cujo anel pode suportar um substituinte alquileno CC1—C4>-dioxi; ou um seu sal farmaceutica-iseata acsitavel. A formula quimica a que aqui se fas referencia por algarismos romanos fornece-se por conveniência numa. folha separada, adiante. la presente especificação, o termo gene-rico alquila inclui as grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. Mo entanto, as referencias a grupos individuais alquilo tais como "propilo” são especificas apenas para a versão de cadeia linear e as referencias a grupas alquilo tal como ”isopropilo" são especificas apenas para a versão ramificada. Aplica-se uma convenção analoga a outros termos genéricos. Davera considerar-se que, embora determinadas compostos de formula I anteriormente definidas possam existir nas formas racemica e opticamente activa devido a um ou mais substituintes que contem um atomo de carbono assimétrico, a presente invenção inclui na sua definição de ingrediente activa qualquer forma racemica ou opticamente activa que possua a propriedade de inibir 5-LQ. Pode efectuai—se a sintese das formas opticamente activas de acordo com técnicas normalizadas de quimica organica, bem conhecidas na especialidade, por exemplo, por sintese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racemica. De modo idêntico. 4 Γ s :'χ\ :. - 1 qr ·

,·-Γ podem avaliar-se as propriedadesinibidoras contra 5-LO utilizando as técnicas laboratoriais normalizadas anterior mente referidas.

As significações para os termos genéricos anteriormsnte referidos incluem os que se indicam a seguir.

Uma significação adequada para um subs-tituinte halogeneo que se pode eacontar presente em Arl, Ar2 ou Hl ou em substituintes fenilo ou benzoilo em Arl consiste, por exemplo, em fluoro, cloro, bromo ou iodo. tituinte alquilo Arl, Ar2, ou Hl, em Arl, consiste, isopropilo, butil

Uma significação adequada para um su.bs· <. C1-C4) que se pode encantar presente em ou um grupo substituinte fenilo ou benzoilo por exemplo, em metilo, etilo, propilo, o, isobutilo, butilo secundário ou butilo terciário.

Uma significação adequada para um subs-titu.inte alquenilo <C2-C4) em Arl consiste, por exemplo, em virilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo.

Uma significação adequada para um substituinte alquinilo (C2-C4) em Arl, consiste, por exemplo, em etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1—butinilo ou, 2-butilo.

Uma significação adequada para um substituinte alcoxi (C1-C4) que pode encontar-se presente em Arl, Ar2 ou Arl ou num substituinte fenilo ou benzoilo em Arl, e, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi. isopropoxi ou butoxi.

As significações adequadas para substituintes que se podem encontar presentes em ARI ou AR2, incluem, por exemplo: para alquil <Cl-C4>-tio: metil-tio, etil-tio, propil- -tio, isopropil-tio, e bu.-til-tio:

o ί

para alquil <Cl-C4)-sul£inilo: metil-sulfinilo, etil- -sulíinilo, propil-sul-fiixiloj isoprapil-su.l-finilo: para alquil (01-04) —sulfonilo metil-sulfonilo,etii- sulfonilo, propi1-sulfonilo,isopropil--sulfonilo e butil-sul-fonilo.

Uma significação adequada para um subs-tituinte alcanoilo (C2-C4) que pode encontrai—se presente eia Ari, ou para RI quando este e alcanoilo <C2-C4> e, por eserr plo acstilo, propionilo ou butirilo.

As significações adequadas para substi-tulutes que podem encontrai—se presentes em Arl ou Ar2 incluem por exempla: para alquil (Cl"C4)-amino: para di-alquilÍC1-C4)-amino: para alcoxi <C1-C4>-carboni1o rara fluoro-alquiloCC1-C4): ~a ciano-alquilo(C1-G4): metil-a.mino, etil-amino, propil-amino, s butil--amino; d 1 ias t i 1—a mi no 5 d i e t i I --amino e, dipropii--amino; metoxi—carbonila,etoxi-—carbonilo a, terc—bu t oxi carboni1o; fluoro— setilo,difluoro— -metilo,trifluoro-meti-lo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo e pentafluoro-etilo; ciano-metilo, 1-ciano--etilo,2-ciano-etilo,3-ciano-propilo e 2-cia- 6 ϊ

no-prop-2-iΙα; para ciano-aicaxi <C1-C4> : ciano-metoxi, 2-ciana-etasi e 3 cianaprapaxi; para fluoro-alcoxi(C1-C4): trifluoro-metoxi, 2,2,2- -trifluoro-stoxi e penta-fluoro-etoxi.

Uma significação adequada para um subs-tituinte hidroxi-alquilo(C1-C4) que pode encontrar-se presente em Arl e, par- exempla, hidroxi-metilo, 1-hidraxi-etilo, 2-bi-droxi-etila, l-Mdraxi~prapilo, 2-hidraxi-propilo ou 3-h.idro-xi-propila.

Uma significação adequada para os diversos substituintes que podem encontrar-se presentes em ARI são, por exemplo, um dois ou três.

Uma significação adequada para Ar2 quando este e fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1-4-fe-nileno.

Uma significação adequada para Ar2 quando este é um radical teterocicleno hexagonal, contendo mais do que três átomos de azoto e, por exemplo,, piridileno, pirimi-dileno, piridazinileno, pirizinileno ou, 1,3,5-triasinileno. l>e, um modo conveniente, quando AR2 é um radical lieterocicleno hexagonal contendo mais do que três atamos de azoto é, por exemplo 2,4-,2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4-, 2,5-, ou 4,6--pirimidileno, 3,3- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5- ou 2,ô-pira-sinileno.

As significações adequadas para os subs— tituintes que podem encontrai—se presentes em Ar2 incluem, por exemplo: para aiqueniloxi CC3-C4): aliloxi, metil-aliloxi, hu.t— -2-eniloxi e, but-3-enilo-xi; para Itf-alquil <Cl-C4)-carbamoilo: ST-metil-carbamoila, ET-etil- ί cr:

-carbamaila s íl-prapí 1-Cctr-bamnaila; para 2Í, Sí-dialquil (C1-C4>-carba· moilo; oarci. aic&noilo CC2-C4) - amlna para carbamoilo-alcoxi <C1-C4): para andao-a1coxi(C2-C4)j para alquii<Cl-C4>-amino-alca- para di-alquilíCl-C4)amino-al cozcí <C2-C4 } : 5f, Ι-dimetil-carbaraaiia e 1, lí-dietil-carbamailo; acetamido, propionamido, e butiramida; carbamoil-iaetosi, 2-carba-moil-etoxi e 3-carbamoil-—propoxi; 2 amino-etoxi, 3-aminopro-poxi e 4-aminabutaxi; 2-metil-amino~etoxi, 3-me-til-aiai na-propoxi s 2-etil- -amina-etaxi; 2-dimet il-amina-etaxi,3-di- metil-amino-prGpoxi e, 2--dietil-amino—etoxi; para aicoxi <Cl-C4)-carbonilo· —aicoxi (Cl—C4">: metoxi-carboni1-sstasi, 2— -metoxí-carfooni 1-etoxi, eto- xi-carfoonil-metoxi ej 2--etoxicarbonil-etoxi.

Uma significação adequada para RI quando este representa aicoxi <C1-C6) é por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ou hesila.

Uma .gnixícação adeauaoa para iu, quan do este representa alquenilo <C3-C6) é, por exemplo, alilo, -butenilo ou 3-butenilo; e au.ando representa alquínilo (C3- mau. idequada 'para SI c- 13)5 e por exemplo, 2-propinilo ou

Uti1-3.

este representa ciano-alquilo (C1-C4) e, por exemplo, ciano--metilo,2-ciana-etilo ou 3-ciano-propilo,

Uma significação adequada para R2 e R3 quando formam conjuntamente um grupa alquilena (C3~C6> que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados K2 e E3 definem um anel que possui de 4 a 7 átomos e, por exemplo, trdmetileno, tetrametilena, pentametileno ou bexamatileno.As significações adequadas para um ou dois subst11uintes que se podem encontrar presentes no referido anel quadrangular ou hexagonal incluem, por exemplo; para liaiogeneo: para alquilo (C1-C4): para alcoxi <C1-C4): para alquilíCl-C4)-tio: para alquil<Cl-C4)-sulfonilo: para alquil<Cl-C4)-suifonilo: para fluoro-alquilo<C1-C4): para alquiieno<Cl-C4)-dioxi: fluoro, cloro, e bromo; metilo, etilo, propilo, isopropilo, e butilo; metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e butoxi; metil-tio, etil-tio, pro-pil-tio,isopropil-tio e bu-til-tio; metil-sulfinilo,etil-sulfi-nilo,propil-sulfinilo, iso-propil-sulfinilo e butii--sulfinilo; metil-sulfonilo, etil-sul-fonilo,propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo e, bu-t i1-su1£ oni1o; fluoro-metilo, difluoro-me-tilo, trifluoro-metilo, 2--fluoro-etilo, 2,2,2-tri-fluoro-etilo e, pentafluo-ro-etilo; metileno-dioxi e etileno--dioxi.

Um sal farmaceuticamente aceitavel de um 9 _»·/ cicloalcano de eter diarilico, da presente invenção, é por exemplo, ura sal por adição de ácido, de um cicloalcano de eter diarilico da presente invenção que seja suficientemente básico por exemplo, um sal por adição d,e ácido cora, por exemplo, ura ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, acido brómieo, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido trí-fluoroacètico, ácido citrico ou ácida maleico. Para além disto, um sai farmaceuticamente aceitável de um cicloalcano de éter diarilico é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal d.e amónio ou um sal de uma base orgânica que adquire um catião fisiologica-mente aceitável, por exemplo um sal com meti la. mi na, dimeti lamina, trimatilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os novos compostas da presente invenção são, em especial, cicloalcanas de éter diarilico de fórmula I, em que; a> Ari, representa fenilo, naftil-l-ilo ou naftil 2-ilo que podem suportar, como opção, um, dois ou. três substituintes seleccionados entre amino, fluoro, bromo, iodo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciária, metoxi, metii-tio, metil-sulfinila,metil-sulfanila, metoxi-carbonilo, difluoro-metilo, trifluorometilo, -1-ciano-etilo, 2-ciano-etilo, 2-ciano-prop--2-ilo e cianometoxi; e, XI, Ar2, 51, 52 e 53, possuem quaisquer dos significados anteriormente definidas; b:· A SI representa fenilo ou naft-2-ilo que j>oíie» de modo opcional suportar um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, mnetoxi, trifluoro-metilo, 2-oiano-pro-2-iio., fenilo e ben-zroilo e, em que o referido substituinte fenilo ou bensoilo pode suportar, por opção, um substituinte seleccíenado entre cloro, metilo, e metoxi; e XI, Ar2, 51, e 53, possuem qualquer ί-ϊ. oados anteriormente definidos; 10

ο.· 21 é tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Ari, Ar2, 51, e 53, posssueia qualquer uma das significações anteriarmente definidos; d> Ar2 é i,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode suportar, por opção u±ã ou m&is substituintes seleccionados entre fluoro, cl oro, bidroxi, assino, nitro, metilo, metosi, metii-tio, mstil-sulfinila, metii-sulfanilo, metil-amina, dimetii-assino, trizluoro-metilo, acetamido, ciano-metomi e, carbamoilo-metoxi; e Ari, 21, RI, R2 e R3 possuem qualquer das signifi-oaç-oes anteriormente definidas; e> Ar£ é, 1,3-fenileno que pode suportar, por opção, um substituinte seisccionado entre fluoro, cloro, bromo e, tri-fluoro-metiio; e Ari, XI, RI, R2 e 53 possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; f> Ar2 é 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2, ô-piridileno ou. 4,6-pirimidi-leno que pode, por opção, suportar um substituinte seleccio-nado entre cloro, metilo, e metoxi; e Ari XI, Sl, 52 e 53, possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; g> Ar2 é 3,5-piridileno; e Ari, XI, 51, 52 e 53 possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; n> 51 é metilo, etilo, aliio, 2-propinilo ou ciano-metilo; e Ari, XI, Ar2, 52 e 53 possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; i) 51 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e Arl, XI, Ar2, 52 e 53 possuem quaisquer das significaç-oes anteriormente de£inidas; i) 52 e 53 formam conjuntamente um grupo tetrametileno ou Dentametileno que, conjuntaments com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados 52 e 53, define um anel que possui de 5 a 6 átomos e, cujo anel pode suportar um oi dois substituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, seleccionados entre fluoro, hidroxi, metilo, metaxi, etoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metilsulfonilo, trifluoro-metiio e metileno--áiaxi; e Arl , XI, Ar2 e RI possuem quaisquer das significações anteriarmente definidas; 11 ífc c

Í!

K) R2 ou R3 formam conjuntamente um grupa tetrametileno ou pentametileno que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual R2 e S3 se encontram ligados, define um anel que possui de 5 a ô átomos, podendo este anel suportar um ou dois substituintes seieccionados entre metilo, metojíi, e etor-ci; e Ari, XI, Ar2 e RI possuem quaisquer das signiricaç-oes ante-riomaente definidas; ou seu sal famaceuticamente aceitável,

Um composto preferencial da presente invenção consiste num cicloalcano de éter diarilico de fórmula I em que Arl é fenilo, naft-l~ilo, ou naft-2-iio que pode suportar, por opção, um ou dois substituintes seieccionados a partir de amino, fluoro, cloro, ciano, metilo, butilo-terciá-rio, metosi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo e 2--ciano-prop-2—ilo; XI é tio, sulfinilo ou sulfonilo; AS2 é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno, que pode suportar, por opção um substituinte seleccionado entre fluoro, Mdroxi, amino, nitro, maetosi, metil-amino, ciano-metoici e trifluoro— metilo; ou Ar2 é 3,5-piridilenoj SI é metilo ou etilo; F.2 e R3 formam conjuntamente, um grupo tetramet ileno ou penta-metileno que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual S2 e H3 se encontram ligados, define um anel que possui 5 ou 6 átomos que podem suportar um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seieccionados entre fluoro, metilo, metoxi e, trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composta preferencial, da presente invenção consiste num ciclocalcano de eter diarilico de formula I era que ARI representa fenilo ou naft-2-ilo que pode, opcionalmente, suportar um ou dois substituintes seieccionados entre fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, metoxi, trifluorometilo, 2-cianoprop-2-ilo, fenilo s ben-zoilo, e em que os referidos substituintes fenilo ou bensoilo podem suportar, opcionalmente um substituinte

I

seleccionada entre clara, metilo e metami; XI é axi, tio, sulfinilo ou sulfonila;

Ar2 é 1,3~fenilena que pode, apcianalmente suportar um substituinte seleccionada entre fluara, cloro, bromo e trif-fluarometilo; ou Ar2 é 3,5-piridileno; SI é metila, etilo, a.lila ou 2-propinilo; E2 e R-3 formam canj untamente um grupo tetramatileno ou pentametileno que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qualss encontram ligados E2 e 53 define um anel que possui 5 ou 6 átomos e cujo anel suporta um ou dois substituintes seleccionados entre metil, metomi e, etoxi; ou um seu sai farmaceuticamente aceitavel.

Um outro composto preferencial da presente invenção compreende um cicloalcano de éter diariiico de fórmula I em que Arl representa fenilo que suporta um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, cloro, metil, butilo terciária, metil-tio, metil-sulfinila e 2-ciano-prot>-2-ilo; ou Arl é naft-2-ila, que pode suportar opcionalmente um substituinte floro; XI é tio, sulfinilo olu sulfonilo;

Ar2 á 1,3-fsnileno que pode, opcionalmente suportar um substituíste seleccionada entre fluoro, amino, nitro, metoxi e trifluorometilo; ou Ar2 é 3,5-piridileno; EI é metilo ou etilo; E2 e 53 formam conj untamente um grupo tetrametileno ou penta-metilano que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligadas K2 e E3, define um anel que possui 5 ou 6 átomos e cujo anel suporta um substituinte metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

Um outra composto preferencial da presente invenç-ao compreende um cicloalcano de eter diariiico de formula I em que 13

Ari é fenilo que suporta um substituinte seleccionado entre butilo terciário e fenilo; ou Arl é naft-2-ilo; XI é tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar2 é 1,2-fenileno que pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre fluoro, cloro e trifluoro-metilo; RI é metilo, etilo ou alilo; R2 e R3 formam conjuntamente um grupo tertrametileno que conjuntamente com o átomo de carbono a que 52 e 53 se encontram ligadas definem um anel que contém 5 átomos, anel esse que suporta um substituinte metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostas especificas, especialmente preferidos, da presente invenção, incluem, por exempla, os seguintes cicloalcanos de éter diarilico de fórmula Ϊ, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; <iRs, 2Sr)-l-[5-fluoro-3-Cnaft-2-il-tio)fenill-1,2-dimetoxi-ciclopentano e <1RS, 2SR)-l-aliloxi-l-[5-fluoro-3-<naft-2-il— tio)-fenil)-2-metoxiclopentano.

De acorda com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um cicloalcano de éter diarilico de formula I <que se indica adiante) em que Arl é fenilo ou. naftilo que podem opcionalmente suportar um ou mais substitui ates seleccioaados entre amino, halogeno, iiidroxi, ciano, alquila <C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo(2-4), alc-oxi (C1-C4) , alquil <Cl-C4)-tio, alquil-sulf inilo (C1-C4), alquil-sulfanilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(Cl--C4)-amino, alcoxi (Cl-C4)-carbonilo, alcanoilo(C2-C4), hidro-xi-alquilo(C1-C4), fluoro-alquilo(C1-C4), ciano-alquilo(C1-C4) fluoro-alcoxi(C1-C4) e ciano-alcoxi(C1-C4): em que XI é oxi, tio, sulfinilo, ou sulfonilo; em que Ar2 é fenilena que pode, opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo(C1-C4), alquenilo— 14 •iU‘tàk xi(C3-C4), alcoxi<C1-C4), alquil CC1-C4), alquil(Cl-C4)~sul-finilo, alquil<Cl-C4>-sulfonilo, alquil(C1-C4)-amino, di--alquil(C1-C4)-amino, fluoro-alquilo(C1-C4), ciano-alquilo<Ci--C4>, alcoxi <Cl-C4)-carbonilo, H-alquil<Cl-C4)-carbamoila, ST, -1-di-alquil <Cl-C4)-carbamoilo, alcanoil <C2-C4)-amino, fluoro-alcoxi(G1-G4), cianoalcoxi <C1-C4), carbamoil-alcoxi ÍC1-C4), amino-alcoxi(C2-C4), alquil (C1-C4)-amino-alcoxi(C2-C4) , di-alquil (Cl-G4>-aminoalcoxi CC2-C4) e alcoxi (C1-C4)-carbon.il-alcoxi<Ci-C4>; ou

Ar2 é um radical hexagonal contendo mais do que três átomos de azoto que pode suportar, opcionalmente, um ou dois substituístes seieccionados entre halogeneo, hidroxi, amino, ciano, alquilCC1-C4), alcoxi(G1-C4), alquil<C1-C4)-amino e di-alquil <Cl-C4)-aiaino; em que RI é alquilo (C1-C6), alqueniloCC3-C6), ciano-alquilo<C1-G4) ou alcanoilo<C2-C4), ou RI representa benzoilo que pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre iialagéneo, alquilo<C1-G4) e alcoxi<G1-C4>; e em que S2 e R3, formam, conjuntamente um grupo alquileno<C3~C6) que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam R2 e R3, definem um anel que possui de 4 a 7 átomos e, ciujo anel pode suportar um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccio-mados entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquila<C1-C4), alcoxí<C1-C4>, alquil(Cl-C4)-tio, alquil<C1-C4)-sulfonilo, alquil<Cl-G4>-sulfinilo e, fluoro-alquilo(C1-C4), ou cujo anel pode suportar um substityinte alquilenedioxi(C1-C4); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Pode prepara-se um composto da presente invenção que compreende um cicloalcano de éter diarilico de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer processa conhecido, aplicável à preparação de compostos estruturalmente relacionados. Proporcionam-se estes procedimentos como mais um dos aspectos da presente invenção e, encontram-se ilustrados pelos exemplos representativos, nos quais, salvo indicação em contrário, Ari, Xi,ár2, 15 -ϊί; λ *-i1 ^'1

Ri. S2 e S3 possuem qualquer uma das significações anterior-mente referidas. aJ Ligação, na presença de uma base adequada, de um composto de formula Arl-Xl-H com um composto de formula II em que Z representa um grupai deslocavel; desde que esista um grupa amino, alquilamino ou hidroxi em Arl, R2, ou E3, pode prote-g&x—se qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi, de acordo com os métodos de protecção convencionais ou, aiternativamente, nenhum destes grupos precisa de ser prote lo entanto, remove-se qualquer grupo de protecção, indesejável, em Arl, Ar2, H2 ou R3, de acordo com os métodos convencionais.

Um grupo Z deslocavel, adequado é, por exemplo, um grupo halogeneo ou sulfoniloxí, por exemplo, claro, bromo, iodo, um grupo metano-sulfoniloxi ou um grupo tolueno-p-sulfoniioxi.

Uma base adequada para a rsaoção de ligação èj por exempla, um carbonato alcalino ou de metal alcalino-terrosa, alcaxida<C1-C4), um hidróxido au hidreta, par exempla, carbonato de sadio, carbonato de potássio, etoxido de sadio, butoxido de sodio, hidroxido de sódio, hidroxido de potássio, hidreta de sadio, au hidreto de potássio, Eíectua-se, preferencialmente, a reacção de alqui-laçao num solvente ou diluente, inertes adequados, por exemplo 1,l-diaeti1-£ormamida, 1,l-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acetona, I,2-dimetoxietano ou tetra-hidrofurano e, a uma temperatura que se situa no intervalo compreendido entre, por exemplo, 1Q « 1502C, convenientemente a, ou próxima de 1002C,

De um modo conveniente, pode efeotuar-se a rsacçlo na presença de um agente cataix tico adequado, por exemplo, um agente catalítico metálico, por exemplo paladino) ou cobre(®0, tais como tetraquis<trifenilfosfina>-pala- - 16 - Ν>

dia, cloreto de cobre au brometo de cobre.

Um grupo de protecção adequado para um grupa alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo<C1-C4) (especialmente acetilo), urn grupo aicoxi(Cl-C4)-carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, eto-xicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicar-bonilo (especialmente benziloxicarbanilo) ou um grupo aroilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente bensoila).

As condições de desprotecção, para os grupos de protecção anteriores, variam, necessariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exempla, pode remover-se um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo, por exemplo, por hidrólise, com uma base adequada, tal como um hidroxido de metal alcalina, por exemplo, litio ou hidroxido de sadio. De um mad.o alternativo, pode remover-se ura grupo acilo, tal como um grupo terc-buxoxi-carbonilo, por exemplo, por tratamento com um acido adequado, tal como os ácidos clorídrico, suifúrico, fosforico ou o trifluoroacético e, pode remover-se um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicar-òonilo, por exempla, par hidragenação sobre um agente catalítico tal como paladio-em-carvão.

Um grupo de protecção adequada para um grupa hidroxi e, por exemplo um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo(C1-C4) (especialmente acetilo), um grupo arai-lo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmatiio (especial-mente benzila). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão, necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou um grupo aroilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise, com uma base adequada, tal como um hidroxido de metal alcalino,por exemplo, hidroxido de litio ou de sadio. De um modo alternativo, pode removei—se um grupo - 17 - b ..¾ -uj: ariimetilo, tal como um grupo bensilo, por exemplo, por hiáro-genaçác sobre um agente catalítico cal como paládio-em-carvão.

Podem obter-se os materiais cie partida da fórmula Arl-2C1-H e de formula II, de acordo com procedimentos normalisados de química orgânica.

Podem obter-se os intermediários convenientes, de fórmula II em que Z, Ar2, Ei, P.2 e E3 possuem as significações anteriormente definidas, através de compostos de formula Z-Ar2-Y em que Z e Ar2 possuem as significações anteriormente definidas e, Y é, por exemplo, um halogeneo, foi-milo, alcanoiio, nitrilo ou um grupo alcoxicarboni 1 o, tal como se ilustra no esquema I que acompanha a presente invenção (fornecido adiante).

Verificar-se-à que se pode obter, de modo conveniente, o intermediária de formula II, a partir do composto cíe formula Z-Ar2-Y, tal como anteriormente definido, invertendo a ordem dos grupas E2 e E3 que se utilisam na Esquema I. b> Ligação, na presença de uma base adequada, tal como anteriormente definida, de um composto de formula II, com um composto de formula Arl-Z em que Z representa um grupo desio-cável, tal como anteriuormente definido; desde que, exista um grupo amino, alquilamina ou hidraxi em Arl, Ar2, EI, P.2 ou PS, pode proteger-se qualquer grupo amino, alquilamino ou hidras!, com um grupa .de protecçâo adequado, tal cama anteriormente definido, ou de um modo alternativo, nenhum destes grupos orecisa. de protecçâo; depois, pode remover-se qualquer grupo de protecçâo que se pretenda, em Arl, Ar2, El, E2 ou E3, de acordo com os meios convencionais. 18

Efectua-se de modo conveniente, a re-acção de ligação, num solvente inerte adequado, tal cama anteriormente definido, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 2GG2C, de um modo conveniente no intervalo compreendido entre 70 e 150SC. Pode efectuar-se a reacção, de um modo conveniente, na presença de um agente cataiitico adequado, tal como anteriormente definido.

Podem obter-se os materiais de partida da formula Arl-Z e de formula III, de acordo com procedimentos normalizados de quimica orgânica. Podem obter-se tais materiais de partida, de acordo com procedimentos analogos aos que se ilustram no Esquema II (que se fornece adiante), ou, por modificações do mesmo, que se encontram ao alcance de qualquer especialista era quimica orgânica.

Um grupo de protecçao adequado E4, tal como o que se emprega no Esquema II, consiste num dos diversos grupos conhecidos na especialidade s, inclui qualquer grupo de protecçao adequado, tal como anteriormente definido. Proporcionam-se exemplos de tais grupos no Esquema ΙΣ. As condições para a introdução de tais grupos de protecção, encontram-se descritos nos livros tipo de quimica orgânica tal como, por exemplo, “Protective Groups in Qrganic Syntesis” por T ¥ Green '-J, ¥iiey e Sons, 1981). c> AIquilação, na presença de uma base adequada , tal como anteriormente se definiu, de um composto de formula IV com um composto de formula Rl-Z, em que RI e Z possuem as significações anteriormente definidas;desde que exista um grupo amino, aIquilamino, ou Mdroxi em Arl, Ar2, E2 ou R3, pode proteger-se qualquer grupa araina, alquilamina ou hidrasci, com um grupo de protecçao convencional ou, em alternativa qualquer destes pos pode não necessitar de protecçao. 19 ’Λ

Depois, pode reraover-se qualquer grupo de protee,-ao indesejável em Arl, Ar2, E2 ou S3, de acordo com os procedimentos convencionais.

Pode obter-se o material de partida, álcool terciária, de formula IV, de acordo com os procedimentos normalizados de química orgânica. A preparação de exemplos de tais álcoois terciários encontra—se descrita nos xemplos nao limitativos que acompanham a presente invenção, e, que se fornecem, apenas com fins ilustrativos. Para além disso, obtêm-se os materiais de partida constituídos por álcoois terciários, por procedimentos análogos aos descritos ou por modificaç-oes destes, o que se encontra ao alcance de qualquer* especialista em quimica orgânica. De um modo conveniente, tal como se ilustra no Bsquema II (que se fornece adiante).

Podem utilizar-se, na preparação do material de partida, álcool terciário, de formula IV, os intermediários de formula Arl-Xl-Ar2-Y em que Arl, XI e Ar2 possuem as significações anteriuormente definidas e, Ύ representa, por exemplo, halogéneo, formilo, alcanoilo, nitrilo ou um grupo aicoxi-carbonilo. d> Produção dos compostos, de formula I, em que Arl ou Ar2 suportam um substituinte alquil—sulfinilo ou alqui1-sulfonilo; em que XI representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo; OU em que E2 e S3 formam, em conjunto, um grupo alquileno (C3-C6) que suporta um ou dois grupos alquil-sulfinilo ou alquil-suiíoniio; oxidação de um composto de formula I em que Ar2 suportam um substituinte alquiltio; em que XI é um grupo tio; ou em que E2 e E3 formam conjuntamente um grupo alquileno (G3— -C6) que suporta um ou dois grupos alquiltio.

Um agente de oxidação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a oxidação de tio em sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (tal como o ácido 3-clo- - 20 -

roperoxibensoico ou o ácido peroxiacético, ura peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como o peroxi-monosulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso, na presença de platina. Efectua-se a oxidação, geralmente, sob condições tão moderadas quanto possível e com a quantidade estequiome-tricamente necessária de agente de oxidação, no sentido de se reduzir o risco de oxidação exagerada e prejuízo de outros grupos funcionais. Ã reacção efectua-se, geralmente, num solvente ou diluente adequadas, tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, a acetona, o tetra-hidrof urano ou o éter meti lico de fcerc-butil e, a uma temperatura, por exemplo, á temperatura ambiente ou próxima da mesma, que se encontra no intervalo compreendido entre 15 e 352C, Quando é necessário um composto que suporta ura grupo sulfinilo, pode utilisar-se um agente de axidação moderado, como, por exemplo, metaperiodato de sódio de potássio, que se encontra de um modo conveniente num solvente polar tal como o ácida acético ou o etanol. Verifi-car-gg-á. que pode obtei—se, se necessário, um composto de tórmula I contendo um grupo sulfonilo, por oxidação do cQmposto sulfinilo correspondente, assim como do composto tio correspondente. 3; Produção dos compostas de fórmula I, em que Ar2 suporta um ^bstituinte alcanoilamina; acilação de ura composto de fórmula *· «m que Ar2 suporta um substituinte aiaino.

Um agente de acilação adequado é, por “‘templo, qualquer qgente conhecido na especialidade para a 310ilação de aiaino em acilamino, por exemplo um iialogsneto de 'àciio, por exemplo um brometo ou cloreto de alcanoilo (C2-C6) , na presença de uma base adequada, un anidrido de ácido alca-^Oioc, por exempla, um anidrido de ácido alcanoico <C2-C6>, ou Jaa anidrido misto de ácido alcanoico, par exemplo um anidrido formado pela reacção de um ácido alcanoico e de um halo-d^neto de alcoxi-<Cl-C4>-carboailo, por exemplo um cloreto de <C1-C4>-carbonilo, na presença de uma base adequada, k 21 t

reacção efectua-se, geralmente, num solvente ou diluente adequados, tal como o cloreto de motileno, a acetona, o tetra-— u,- ·. :J 1 ‘11. i>o ou o éter metilico de terc-butilo e, a uma tamperatuta, por exemplo, á temperatura ambiente ou. próxima da mesma, que se encontra no intervalo compreendido entre 15 e «352C. Uma base adequada, quando necessário é, por exemplo, piridina, 4-áiinatilamin.opiriáina, trietilamina, etil-di-iso-propiiamina, lí-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou ura carboxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio, £1 Produção dos compostos de fórmula I em que SI representa aicanoila ou benzoila que pode suportar, como opção, um subs-tituinte tal como anteriormente definida; acilação de um composto de fórmula I em que SI é hidrogénio. Para a produção destes compostos de fórmula I em que SI é alcanoilo, pode efectuar-se a reacç-ao de acilação, utilizando, por exemplo, um agente de acilação adequado, tal como anteriormente definido. Para a produção destes compostos de fórmula I, em que Kl é benzoila, que suporta, de modo opcional um sufosti-tuinte, pode efectuar-se a acilação utilizando, por exemplo, um halogsneto de benzoila, por exempla um brometo ou cloreto ds banzailo, na presença de uma base adequada, tal como aa-teriormeate definido.

Pode obter-se, se necessário, um sal farmaceuticamente aceitavel de um novo composta de formula I, por exemplo, pela reacç-ao do referido composto com um ácido ou com uma base adequados, utilizando os procedimentos convencionais. Pode obter-se, quando necessário uma forma opti-caiu-nte acfc 1 v,a de um composto de fórmula I, efectuando um dos prosedimentos anteriormente referidos, utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forna recéraica dos referidos compostos, utilizando os procedimentos convencionais. 22 1¾

Muitos dos intermediários aqui definidos ’“ασ aovOS) pQr exemplo aqueles que possuem as formulas III e ®> Ç[Us se proporcionam como mais um aspecto da presente iaveaçâíQ>

Tal como previamente estabelecido, os -^apostos çJq formula I são inibidores de ensima 5-LG, Podem J®3nstrar~se os efeitos desta inibição, utilizando um ou sais p* ocediBjeiltos normalizados que se fornecem a seguii~: --1 tfm sistema de ensaio ensimático espectrofotometrico, in viV°s <*Ue permite o acesso ãs propriedades inibi dor as de um •-omposto de ensaio num sistema isento de células, utilizando w isolado a partir- de neutrofilos de porcos da índia, tal -"-/mo descr^-;-u par Ah&rony e R. L. Stein <J.Biol. Cheia. , -386, gQ]_ <25), 11512-11519). Este ensaio proporciona um -aicuio das propriedades inibidoras intrínsecas contra 5-LO °'-iUvei num meio extracelular. 1“ * JT, # sistema de ensaio in vitro, que envolve a incubação de um composto de ensaia, cai sangue humano neparinisado, antes se estimular com o inófor-Q de cálcio A231S7, por ensaio da quantidade de LTB4, utilizando o ensaia radiaimunalogico descrito par Carey e Forder (F.Carey e R.A. Forder, Brit, J. raarmacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utilização de um conjugado proteína - LTB4 produzido pela utilização do procedimento de Young e outros, (Prostaglandinas, 1983, 26 <4), 605--61S). Podem medir-se os efeitos de u.m composto de ensaio sobre a enzima ciclo-oxigenase <que se encontra envolvida no patamar metabólico alternativo para o ácido araquidónico e que proporciona a subida das prostaglandinas, tromboxanos e metabolitos correlacionados) ao mesmo tempo, utilizando o ensaio radio-imunológico para o troboxano B2<TxB2) descrita por Carey e Forder (ver antes). Este ensaio proporciona uma indicação das efeitos de um composta de ensaio contra 5-LO e, também, contra a ciclo-oxigenase, na presença de células 23

sanguíneas e de proteínas. Isto permite o acesso á selectivi-da.de do egeito inibidor sobre 5-LO ou sobre o ciclo-oicigenase. c) Sistema de ensaio esr vivo, que é uma variante do anterior ensaio b>, envolvendo a administração de usa composto de ensaio (habituaimente por via oral, como a suspensão que se produz quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dimetil-sulfosEido a carboscimetilcelulose) , recolha de sangue, heparinisação, estimulação com A23187 e ensaio radioimunologi-co de LTB4 e TxB2. Este ensaio proporciona uma indicaç-ao da disponibilidade biologica de um composta de ensaio como um inibidor de 5-LQ ou da ciclooxigenase. d) Um sistema de ensaio in vitro, que envolve a medição das pi~opriedad.es inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC4 e de PGE2 induzidas por zimozan nos macró-fagos peritenaais da rato, utilizando o procedimento de Hunes (J.L. Huaes e outras, Brochem, Pharmacoi., 1983, 32, 2319--2322) e sistemas convencionais de ensaios radioimunológicos para medir LTC4 e PGE2. Estes ensaios proporcionam uma indicação dos efeitos inibidores contra 5-Lo e contra a ciclo-osigenase num sistema não proteináceo. e> um sistema in vivo que envolve a medição dos efeitos inibidores de um composto de ensaio, na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico num modelo de pele de coelho desenvolvido por D. Aked e outros, (Brit. J. Pharmacoi., 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores de 5-LO administrados tópica ou oralmente. f) Un sistema in vivo, que envolve a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via orai ou intravenosa a uma broncoconstrição dependente de um leucotrieno, induzida por um estimulo antigénico num porco da india, a que se haviam administrado previamente doses com um anti-histaminico (mepi-raaina) ura agente de bloqueio j3—adrenérgico (propranoiol) e um inibidor da ciclo-oxigenase (indometacin) utilizando o 24 ί f'.

procedimento de W. H. Anderson e outrso, <Brítisli J. Pharma-eology, 1983, 78 (1), 67-547). Este ensaio proporciona um ensaio posterior in vivo, para a detecção dos inibidores de 5--LO. g) TJn sistema in vivo, que envolve a medição dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via. oral contra a libertação de LTB4 indu.sida por zimosan com uma bolha de ar originada no tecido subcutâneo da cauda de ratazanas macho. Anestesia-ram-se as ratazanas e, formaram-se as bolhas de ar por in.j e-cção de ar esterilizado <20 ml). Administrou-se, de idêntico modo, uma injecção de ar ( 10 ml), pósteriormente, decorridos três dias. Seis dias após a injecção inicial de ar, administrou-se o composto de ensaio < habitualmente por via oral, como uma suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaia em dimetilsulíóxido a hidroxipropilme-tilcelulose, seguindo-se a injecção de zimosan < 1 ml de uma. suspensão em solução salina fisiológica a 1% > no interior da bolha. Decorridos três horas, sacrificaram-se as ratazanas, lavaram-se as bolhas de ar com solução salina fisiológica e, utilisou-se o ensaio radioimunológico especifico, anterior-mente descrito para se ensaiar LTB4 nas lavagens. Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de inibição contra 5-L0 nu m me i o i n£ 1 amat ó r i o.

Apesar das propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variarem, tal como se esperava, οαπ as alterações estruturais, os compostos de fórmula I, geralmente possuem efeitos inibidores sabre 5-LG nas seguintes concentrações ou doses num ou mais dos ensaios anteriarmente referidas nas alineas a - f:

Ensaio a): ICso no intervalo compreendido entre por exemplo, 0,01 e 30μΜ,*

Ensaio b): IC®° <LTB.a) no intervalo compreendido, por exemplo entre 0,01-40μΜ - 25

ICso <TxBs> no intervala compreendido, por exemplo, 40-200μΜ;

Ensaio c); EDso <LTBa) oral no intervala compreendido por exemplo entre 1-lQOmg/Kg;

Ensaio d): ICso <LTC,a. > no intervala compreendido entre por exemplo, Q.GOl-lpM, IC50 CPGEa) no intervalo compreendido entre, por exemplo, 20-1000μΜ;

Ensaio e):

Ensaio £): Ensaio g>: inibição da inflamação entre, por exemplo, 0,3-100p.g por via intradérmica; ED50 no intervalo comprendido entre, por exemplo 0,5-10mg/Kg por via intavenosa; EDbo (LTBa) Por via oral no intervalo compreendido por exemplo entre 0,5~50mg/Eg. Ião se observaram nos ensaios c), e) f> e g> manifesta toxicidade ou outras efeitos inconvenientes quando se administraram os compostos de fórmula I, em doses múltiplas da sua dose ou concentração de inibição minima.

Deste modo, o composto <1SS-2SS)-1-Í5--fluoro-3-<naft-2-iltio)fenilj-1,2-dimetoxixiclopentano, por exemplo, possui IC50 de, aproximadamente 0,2 μΜ contra LTB4 no ensaio b); e o composta (1RS, 2SR)—l—aliloxi-l-Í5-fíuoro-3--<naft-2-iltio)fenill-2-metoxiçiclapentano, também possui um IC50, de aproximademente 0,2 μΜ. contra LTB4 no ensaio b).

Estes compostos constituem exemplos de cicloalcanos de éter diarilico, da presente invenção, que demonstram propriedades inibidoras selectivas para 5-LO tal como para ciclo-oxigenase, propriedades selectivas essas que se esperava que contribuíssem para um melhoramento de propriedades terapêuticas, por exemplo, na redução ou desaparecimento dos efeitos colaterais gastrointestinais, frequentemente associados aos inibidores da ciclo-oxigenase tais como a 26 * f\

i adornetac i na.

De acorda com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um cicloalcano de éter diarilico de formula I, ou. um seu sal famaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pod.e encontrar-se numa forma adequada para utilização por via oral, por exemplo coi-primidos, cápsulas, diluições aquosos ou oleosas, suspensões ou emulsões; para uso tópico, por exemplo, encontrar-se-á na forma de um cx^eme, de ungento, gel ou sob a forma de uma solução oleosa ou aquosa, ou de uma suspensão; para uso nasal, por exemplo, numa forma para inalação, uma aspersão, ou gotas nasais; para uso rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supusitórioj para administração por inalação, por exemplo corno um pó finamente dividido ou um aerosol liquido; para uso sub-lingual ou bucal, sob a forma, por exemplo de um comprimido ou de uma cápsula; ou para utilização parenteral (incluindo as vias intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou, por infusão), por exemplo uma suspensão ou solução em água esterilizada ou num óleo. siçoes anteriores, de entes convencionais.

Podem preparar—se, geralmente, as compo-um modo convencional, utilizando excipi- A quantidade de ingrediente activo < que é o cicloalcano de éter diarilico de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceite) que se combina com um ou mais excipientes para se produzir uma forma dose única, variará, necessariamente, com o hospedeiro a tratar, e com a via de administração particular. Por exempla, uma formulação que se pretenda por via oral a seres humanos, conterá, regra geral, por exemplo de o, 5 mg a. 2 mg da ingrediente activo comuma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem 27 cariar entre aproxi madamente 5 e, aproximadamente 98% do peso da composição total. As formas de dosagem unitárias, conterão geralmente, entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo.

De acorda com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um cicloalcano de éter diari-lico de formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, para uso num método de tratamento terapêutico de seres humanos ou de animais. Â presente invenção inclui, também, um método para tratamento de uma doença ou uma situação clinica, mediada apenas ou. em parte por um ou mais leucotrienos, que consiste na administração a um animal de sangue quente, que necessite desse tratamento, de uma quantidade eficas de um ingrediente activo, tal como anteriormante referido, A presente invenção também proporciona a utilisação de um tal ingrediente activo na produção de um novo medicamento para uso na doença ou situação clinica mediada peio leucotrieno. A dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um derivado de éter diarilico de formula, variará., naturalmente, de acordo com a naturesa e gravidade da situação com a idade e sexo do paciente ou do animal e com a via de administração, de acordo com os bem conhecidos principias médicas. Tal como anteriormente referido, os cicloalcanos de ater diarilico de formula I, são uteis no tratamento das situações alérgicas e inflamatórias que se devem únicamente ou, em parte aos efeitos dos metabolitos do ácido araquidonico que resultam do patamar linear <5-LQ catalisada) e, em particular os leucotrienos, cuja produ,ão mediada por 5-LO. Tal como anteriormente mencionado, tais condições incluem, por exempla, situações asmáticas, reac-ções alérgicas, rinites alérgicas, choques alérgicos, psoriase, dermatites atópicas, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares de naturesa inflamatória, doenças artríticas e de doenças articulares inflamatórias e,

Ha utilização de ura composto de fórmula I, para fias terapêuticos ou profilácticos, este será administrado, geraimente, de modo a que a dose diaria se encontre compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 75 mg, por alquilo de peso corporal, podendo ser dividida em várias doses se necessário. Administrar-se-ão, geralmente, doses inferiores, quando se utiliza um via parenteral. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilisar-se-à, de um modo geral uma cose compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 30 mg por quilo cio peso corporal. De idêntico modo, para administração por inalação, utilizar-se-á uma dose compreendida entre, por exemplo 0,5 mg e 25 mg por quilo do peso corporal.

Apesar dos compostos de fórmula I serem valiosos, em primeiro lugar, coma agente© terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem) também são uteis, sempre que necessário para inibirem o enzima 5-LO. Deste modo, são uteis como padrões farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaias biológicas e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Devido aos seus efeitos na produção de ieuotrienos, os compostos de fórmula I possuem determinados efeitos citoprotectores, são úteis, por exemplo, na redução ou supressão de determinados efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteroides inibidores da ciclo-oxigenase (HSAIA) , tais como o ind.ometacin, ácido acetil-salicilico, ibuprofeno, sulindac, tolmetin e piraxicam. Para além disso a administração simultânea de um inihidor de 5-L0 de formula I com a ESAIA pode originar uma redução na quantidade do último agente necessário para produzir um efeito terapêutico, reduzindo desse modo a probabilidade de efeitos colaterais adversos. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona—se uma composição farmacêutica que compreende um cicloalcano de éter diarilico de formula I, ou seu sal farmaceuticamsnte aceitável, tal como anteriormente - 2© - *

s, .Js referida, em conjugação ou misturada com um ase^j ., . ' anti-infla- mxorio aao esteroide inibidor da ciclo-oxigena.-. <tal como anneriormente mencionada) e, um diluente ou vei ^Ío farmaceu- 11carnente ace i tave1.

Podem deraonstrai—se os ef»,· . wltos cito- protectores dos compostos de fórmula I por esearro num modelo laboratorial normalizado que permita o acesso é > - Protecçaa contra ulceração induzida por indometacin ou ets. . no tracta gastrointestinal de ratazanas.

As composições da presente invaBção

podem conter, para além disto, um ou mais agent@s -'-''-'apêuM ou profilácticos que se saibam ser valiosos para ~ - 1 α a aoença que se pretende tratar, assim, pode ser útil enconl- ·* ·* --*4 se presente numa composição farmacêutica da presente invenção -fn·}bidor-e«-t* agrspa-ãc plaquetaria, agentes hipolipidemico©, agentes anti-Mpartensivoe, bloqueadores jS-adrenergicas ou vasocl·»* lata-dores, para tratamento de doenças ou de situações cardíacas ou vasculares. De modo idêntico, e a titulo ds exemplof pode encontrar-se presente, de um modo útil, numa composição fai— macêutica da presente invenção um anti-histaminico, ura este-roide < como o dipropionato de beclometasona), o cromoglicola-to de sódio, inibidores da fosfodiesterase ou um estimulante beta-adrenergico, para uso no tratamento de doenças ou de dis-turbios pu1monares.

Ilustrar-se-á, agora a presente invenção com os Exemplos , não limitativos, nos quais, salvo indicação em contrário: i) as evaporações se efectuarem por evaporação rotativa, no vácuo, e os procedimentos de mistura se efsctuaram após remo-cão dos resíduos solidos, por filtração. ii) as operaçSes se efecturam á temperatura ambiente, que se encontra no intervala compreendido entre 18-252C sob uma atmosfera de um gás inerte tal como o árgon; 30 - ί,

iii) se efectuou a cromatograíia em coluna <de acordo com o procedimento ultra-rapido) e a cromatografia liquida de pressão media. <KPLC> em silica, ou em silica de fase inversa Merck Kleselgel <Art.9385) ou em Merck Lichroprep SP-18 <Art.93Q3> que se obtiveram era E. Meck, Darmstadt, ¥. Germany. iv> íarnecem-se as percentagens, com fins apenas ilustrativos e, não constituem necessariamente os masiaas atingíveis; v> os produtos finais de formula I, possuem uma microanalise satisfatória e, confiraaram-ee as suas estruturas por técnicas illR e de espectrometria de massa; vi) os interxasdiarios não se encontram de um modo geral, totalmente caracterizados, e estabeleceu-se a pureza por cromatograf ia de camada fina, e analise de raios i n£ ra-vermelhos <iv> ou ΕΓΜΕ; vii> os pontos de ebulição são incorrectos e, determinaram-se utilizando um aparelho de ponto de fusão, automático, Mettler 8?62, ou um aparelho em banho de óleo; determinaram-se os pontos de fusão para os produtos finais dos compostos de formula I, após recristalisação a partir de um solvente orgânico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter ou hamano, isoladamente ou misturados; e vii) se utilizaram as abreviaturas seguintes: THF tetra-hidrofurano; DMSQ Dimetil~sul£o::ido; DMF Έ,1-dimetilformamida; DMA II, ST-dimstilacetamida;

FMHMrLO I

Agi iou-se a temperatura ambiente, duraa-k 5 minutas, uma mistura de <1F:3, 2FS>-I-[ 5—f luoro-3 iixaft—2-i 11io>- f eni 13 -2-iasta::iciclopeatanol <0,12g) , hidreto de sodio 'dispersão a 60%, p/p, em oleo mineral; o,o26 g), 1,4,7,10,13--Tjsntaosacic 1 opentadeceao <15 -coroa-5) e DMF <1,5 ml)· Adicionou-se iodeto de metilo <0,14 g) e agitou-se a mistura à 31

temperatura ambiente, durante 4 horas. Dividiu—se a mistura entre éter dxetilico e 3$agua< Lavou—se a fase argaaica com água <B oom solução salina d secou-se QígSG4) e evaporou-se. Purificou-se o residuo par cromatografia em coluna utilizando inic-ialmsnte éter de petróleo <p. e. 40-602 C) e, depis, uma mistura de eter de petróleo e cloreto de metileno como saiu— ente, numa proporção de 1:1, v/v. Obteve-se assim, <1KS,2 SS>-—1~íb~fluoro-3-<aa£t—2—i11 ia>fenil] 1,2—dimetosiciclopentano '0,095 g, 76%).

Espectro (CDCl.·,::.·, ò" valores) 1,5-2,25 <m, 6H), 2,95 <s, 3H>, 3,0 <s, 3H), 3,4-3,6 <m, 1H) 6,75-8,0 (m, 10H) .

Obteve—se o <1RS—2SR)—I—[5—fluoro—3— - ':naft~2-iltio)£eail3-2-metosiclopentanol) que se utilizou como material de partida, do seguinte modo;

Adielanou-se hidrato de sadia <numa dispersão a 50% p/p, em óleo mineral, 0,58 g>, porção, a uma mistura de 2—naftalenetiol ¢1,6 g) e DMA <.15 ml) e, agitou—ss a mistuta á temperatura ambiente durante 1H 30. Adicionou-se 1--Eromo-3,5-difluorobenseno <1,93 g> e aqueceu-se a mistura a 6020, durante 3 horas. Deisrau-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente e, dividiu-se entre éter dietilico s água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina <50 ml), secou-sa '.líg.304) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatogra-fia em coluna utilizando como soluente éter de petróleo <b.p, 40-602C). Obteve-se assim, sulfeto de 3-bromo-5-£luoro£enil-2--aaftilo <2,1 g, 63%), como um óleo.

Preparou-se um reagente de Grignard, agitando uma xaistura do produto assim obtida <0,782 g>, magnésio em pó <0,065 g), THF <1 ml) e um cristal de iodo à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de 2-meta.aiciclapentanona <0,336 g; Buli. Soe, Chim. France, 1973, 1417) em THF <1 ml) e, agitou-se a mistura, á temperatura ambiente, durante 15 horas. Dividiu-se a mistura entre éter - 32 - dietiiico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina sacou-se <MgSQ4) e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de me tileno. Obteve-se e separou-se, deste modo uma mistura de diastersoisomsros, 0 material de partida necessário (0,272 g, 31%'* era o diastereoisomsro mais polar que possuis, os grupas metoxi e hiároxi numa relação de afinidade trans. SIE1PL0 2

Bepetiu-se o procedimento descrito no 2:-:emplo I, exceptuando o facto de se haver utilizado brometo de alilo em substituição de iodeto de metilo. Obteve-se, assi (IBcS, 2SP.)-l~aliloxi-l-[ 5=f iuoro-3- (naft-2-iltio) f enill -2-metoz:iciclapentano numa proporção de 62%, tal como um óleo.

UiíS Espectro (CDCl®, δ valores > 1,5-2,25 <ra, 6H), 3,0 (ο, 3H), 1,25-1,75 <m, 3H), 4,8-5,25 <m, 2H), 5,6-6,0 <m, 1H>, 6,75-8,0 (m, 10H). EXEMPLO 3

Os aspectos que se seguem ilustram farinas representativas de dosagem farmacêutica contenda os compostos de formula I ou um seu sal farmaceu t i camente aceitável (referido daqui em diante como composto X>, para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos: <a> Comprimido I. 2Sii/ccsmr imido 100

Composto X Lactose Ph. EUS

Croscarmelose de sódio

Fasta de amido de milho <o% ¥/v de pasta)

Estearato de magnésio

Coaror i mi do 11 Composto X 50

Lactose Pb.. Eur 223,75 Croscarme1ose de sodio 6, 0 Amido de milho xo, D Polivinilpirilidona ¢5% , p/v de pasta) 2,25 Bsteax~ato de magnésio 3,0 CQBior i mi do 111 mg / coniDr i mi do composto x 1,0 Lactose Pb. Eur 93,25 Croscarmelose de sodio Pasta de amido de milho <5%, 4,0 p/v de pasta) 0, 75 estearato de magnésio 1,0 cacsu1a ag/cacsula CompostoX 10 mg Lactose Ph. Eur 4 88,5 estearato de magnésio 1,5 j. ?D. 5 C C ct O 1 <50 mg/ ml) Composto X Solução de hidroKido de 5,0 % p/v sodio 1 M Acido clorídrico 0,1M (ajustar o pH para 7,-6) 15,0 % v/v Polietileno-glico 400 Agua para injecção até 100% 4,5 % p/v Injeccão II (10 ekt / ml) Composto X 1,0 % p/v Fosfato de sodio BP Solução de liidrosrido de 3,6% p/v sodio 0,1 M 15,0% v/v 3 4 Â;?;ua para iaj ecção ate 100% . x > inieccão III (laisr/inl ,tratado com para pH6> Composta X 0,1 % p/v Fosfato de sodio 3P 2,26 % p/v Acido cítrico o,38 % p/v Polietileno-glicol 400 3,5 % p/v Agua para iajecção ate 100% Aerossol 1 bis' / ml Composto X 10,0 trioleato de sorbitano 13,5 Triclorofluoremetano 910, 0 Diclorodifluorometano 490, 0 Aerossol II Tftçp / τη! Composto X 0, 2 Trioleato de Sorbitano 0,27 Triclorofluorometano 70,0 Di c 1 or odi f 1 u arame ta. na 280, 0 Diclorotetrafluaraetano 1 094,0 Aerossol III mg / ml Composto X 2,5 trioleato de sorbitano 3,38 t r i c 1 or of 1 u or orne t ano 67,5 diclorodifluorometano 1 086,0 Diclorotetrafluaroetano -L 9 i. « b 35

^’ iLerossol I¥ mg / ml

Composto X 2,5 necitina de Soja 2,7

Triclorofluorometano 67,5

Diclorodifluorometana 1 066,0

Diclorotetrafluoroetano 191,6

Podem obter-se as formulações anteriores de acorda com procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Os comprimidos de a) a c> , podem ser revestidas entericamente, segunda meios convencionais, para. proporcionar, por exemplo, um revestimento de acetato-~ftalato de celulose. Podem utilisai—se as formulações em aerossol, h> a FZ) em conjunção com distribuidores normalisados da aerossol sm doses graduadas, e, podem substitui-se os ingentes de suspensão, triolea.to de sorbitano e lecitina de soja por um avente de susnensão alternativo tal coma mono-oleato de u/ — ?sarbitano, sesquiolato de sorbitano, poli-sorbato 60, oleato de polisdicerol ou ácido oleico.

36

•POETOLAS ΟΠΤMICAS 0R1

Ar1 -X1 -Ar22—C - R3 K' OS'1 Z-Ar2-C - 52 S3 05' R3

OH

Ar1 —X1 - Ar22—C -Ra R3 37

ESQUEMA I

(iii)

OH OE1 <iv) (v)

Z-Ars-Z -> Z-Ar:a-C ~'R-S ->Z-Âr2-C-Ea

Ss Reagentes <i ) E3Li ou EaT€gz, THF (ii) DDQ OU MnO:S: <iii> E:sLi ou R::aMgZ, THF < i V ) Buli ou Mg, THF; R;:HCOR®, THF <v> R1Z, base Fota 5 = <1-40 alquil tal coma Me *

.φ'

ESQUEMA II

OH V <iv>

RA-X1-AR1 2 3-Z \y 39 1

I 2 R1 (vi > 3 4 H-X:'-Â11-C-E5 È1 4 5 “’·· (v) V OS4 E^-X^AR^-t-R” £

J

' i .·· a. <v> tal como na Esquema I -vi/ remoção convencional do grupo protector de E, que é, por exemplo, COMe, THP, CHssPh. ou Me.

ESQTJSMA,,, I TI

(iii)

OH

Civ)

V

Ar1 - X;i—2 ->

Ar1 -X-'1· - Ar;:3-C - S:; <IV)

tisagentea < i) a(iv> tal como no Esquema I 40

Claims (1)

1. 4? lâ Processo para a preparação de ciclo-al-oaaos de éter diarilico com a fórmula I GE1 AE1 -X1 -Âr-S—C - E* 1 E3 em que Ar1 é fenilo ou naftilo os quais podem opcionalmente suportar ura ou mis substituintes seleccionados entre amino, aalageneo, hidroxi, ciano, alquilo ÍC1-^'), alquenilo<C:;s-C*'·), aiquiailo<C--CA), alcoxi <C:i—Ο-1" ) » alquil <C:I— GA)tia, alquil ;'G' -C4)sulf inilo, alquil {C1~C'l')sul£aaiIo, alquil (G;l—G';l·)amino» di-[alquil<CX-CA>3amino, alcasi<CX-CA >carboni1o, alcanailo <GS-CA), Mdroxi-alquiloÍC1 -CA), f luoro-alquilo <G1-GA>, ciano--alquilo <C:!— CA), fluoro-alcoxi <CX-CA> , fenilo e bensoilo e eia que o referido substituinte fenilo ou bensoilo pode opcional-mente suportar um substituinte seleccionado entre balogéneo, alqui lo <€ '-C-) e alcoxi <CX-CA) ; eia que X1 ê osi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; era que Ar23 é fenileno o qual pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre haiogéneo, Mdroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquila <G:!--GA>, alauenil dl·'G ') airi, aicoxi <CX -CA) , alquil <Cx-CA)tio, alquil <Cx-CA>sul-f iníio, alquil (C^ -C'1·)amino5 di-[ alquil <C1-CA) 3 amino, f luoro--aiquilo (C:l-CA) , ciana-alquilo<Cx-CA> , aicoxi <CX -CA > car boni lo, 2T-l alquil <CA-CA)3 carbamoilo, U, H-di-Ealquil ÍCX-CA) 3 carbamoilo, aicanoil <CSS-CA>amino, f luoro alcosi <C1-G*:!·), ciano-alcoxi <CX--C 1 >, carbamoil-aicoxi <€1-0Λ), amino aicoxi <C2-GA) , alquil (C1--C->amino-alcosi <0——CA> , di-E alquil <CX-CA> 3 amino—alcoxi <C:-2--C~> e alconi <G:I-CA> car boni 1-alcoxi <CX-CA) ; ou 41 ί

   árè um iietero-cicieno hesaganal contenda até trés átomos de asata os quais podem opcionaimsnte suportar um ou dois subs-tituintes seleccionados entre haiogéneo, bidrosi, aiaino, ciaac alquilo íC—C-'1·), alcoxi íC'—C*'1) , alquil <C1-CA)amino e di-[ alquil ) 1 amino; em que S1 é alquilo (C:í—Ce>, alquenilo , alquinilo <C3-C,S> , ciano -alquilo (C:i-CA> ou aicanoilo (C“::-C-i!·) , ou R1 é benzoilo o qual pode opcionairnente -suportar um substituinte seleccionado entre halogéneo, alquilo <CJ·—<ΖΛ) e alcali <0χ-ΟΛ> ; e ara que Sr· e R3 em conjunto formam um grupo alquiieno íC3-C®) o qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual R3 e R3 estão ligados, define um anel possuindo 4 a 7 átomos no anel, e cujo anel pode suportar um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados entre halogéneo, iiidroiri, ciano, alquilo<C;!--C-A>, alcoxi <C;l-C4), alquil CC1-C4)tio, alquil C:· — C '·' > sulfinilo, alquil íC^-C^-Jsulf onilo e fluoro-alquilo CC:i--C-) ou cujo anel pode suportai" um substituinte alquilenoCC1--C-’>diosi; ou de um seu sai fanaaceuticaiaente aceitável, caracterisado por: <ã'.‘ se ligar na presença de uma base adequada um composto da fórmula Âr1-XX“H com ura composto da fórmula II OE ’ Z-ArE-C - R3 II Ίχ-:: em cus Z é um grupo removível; na condição de, quando hc-u ver um grupo and no, alquii-amino ou lioidromi em AR1, Ar3, ou Pm qualquer grupo amino, alquii-amino ou hidromi pode ser protegido por ura grupo protector convencional ou era altar— - 42 - nati^i qualquer de tais grupos não necessitar de ser Vi :-í •-''-Q 5 e depois qualquer grupo protector indesejável era Ar1, Ar--, K® ou R3 ser removida par meias convencionais; se ligar, na presença de uma base adequadat um composto de fórmula III 0H:’· H—X1-Arz-C - S-2 III R·3 com um composto de fórmula Ar--S em que Z é um grupo removível; na condição de , quando houver um grupo amuo alquil-amino ou hidrai-ci em Ar1, Ar2, R1, R® ou R®, qualquer grupo amino, alquil-amino ou Mdrozi poder ser protegido por um grupo protector convencional ou em alterna tiva qualquer de tais grupos não necessitar de ser prote giao; •Lj s depois qualquer grupo protector indesejado em Ar1, Ar-S1, R;::í ou R3 ser removido por meios convencionais; se alquilar, na presença de uma base adequada, um compos to de formula IV OH IV Ar1“X1-,Ar::i:“C - R: R3 com ura composto de fórmula Sx-Z, em que R·1· e Z tem as 43 < significações anteriores» na condição de» quando houver um grupo amino, alquil-amino ou Mdroxiem Ar1» Ar53, IF ou R·® qualquer amino, alquil-amino ou hidroxi poder ser protegido por um gruupo protector convencional ou em alternativa tegido; e depois qualquer grupo protector indesejado em Ar3·} Ar3, ou E3 ser removido por meios convencionais; para a produção de tais compostos de fórmula I em que Ar1 ou Ar3 suporta um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo; era que X1 é um grupo sulfinilo ou sul-fonlio; ou em que R3 e R3 em conjunto formam um grupo al-quilsiio <C3-Ce> o qual suporta um ou dois grupas alquíl--sulfinilo ou alquilo-sulf anilo; se orei dar um composto da formula I em que Ar1 ou Ar3 suporta um substituinte aiauil-tio; em que X1 é um grupo tio; ou em que IP e R : em conjunta forma um grupo alquileno <C3-C®) o qual suporta um ou dois grupos alquil-tio; para & preparação destes compostos de formula I em que Ar·1' suporta um substituinte alcanoi 1-amino, se acilar um composto de formula I em que AR3 suporta um substituinte amino; ou para a. preparação dos compostos de formula I em que E1 é alcanoilo ou bensoilo opcionalmente suportando um substi— tuinte como definida anteriormente, se acilar um composto de formula I em que R1 é hidrogénio; e quando um sal farmaceuticamente aceitavel de um composto de formula I é necessária, pode-se obter, par exempla, par reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando procedimentos convencionais. - 2S - Processo de acordo com a reivindicação caracterisado por Ar1 ser fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-iio - A4 -

   ο·3 quais podam opcionalraente suportar um ou dois substituintes ssleccionados entre aiaino, flúor, cloro, ciano, metilo, tero--butilo, mstosri, metii-tio, mstil-sulfinilo, matii-sulfoniio e 2-c iano-prop—2-i1o; YJ- ser tio, sulfin.ilo ou sulfonilo; Ar3 sar 1, S-fenileno ou 1,4-fenileno os quais podem opcional-mente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, iii- Ci.iT' j âini no 5 nitro, me f 1 uoro- metil o; ou í* Af ‘" S02“* 3,5- piridileno; E: ««ar metil o ou etilo; e R3 ! em c onjunto for -metileno, os quais em conjunto comta o átomo de carbono ao qual H3 e R3 sstão ligados, define um anel possuindo 5 ou 6 átomos no anal a cujo anel pode suportar um ou dois substituístes, que podem ser iguais ou diferentes, eeleccionados entre flúor, metilo, metoxi e trifluoro-metilo; ou um seu. sai faraaeeuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1 varacierisado por Ar1 ser fenilo ou naft-2-ilo o qual pode oçcianalmenta suportar um ou dois substituintes seleccíonados u : -e fluor, cloro, mretilo, etilo, terc-buti1o, metomi, tri-xluoro-iEstilo, 2-ciano-prop-2-ilo, fenilo e bensoilo e em que o referido substituinte fenilo ou bensoilo pode opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre cloro, metilo e 1E! ser osci, tio, sulfinilo ou sulfonilo; Ar3 ser 1,3-fenilena o qual pode opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre fluor, cloro, bromo e trifluo-ro-metilo; ou Ar3 ser 3,5-piridileno; EJ- ser metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; R- e S3 em conjunto formam um grupo tetra-metileno ou penta- 45 -ms-ciisno α qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual Λ..... e estão ligados, define um anel penta ou hesagQaal e cujo anel pode suportar um ou dois substituintes seleccionados eivcre inetilo, metosri e etos:i; ou um seu sal farmaceut icamante aceitavel. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterxza&o por Ar1 ser fenilo o qual pode opcionalmente suooi'tar um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, metilo, £.e£Ç-butila9 metil-tio, metil-sulfinilo e 2--ciano-prop~2-il ou Ar:i- ser naft-2-il o qual pode opcional mente suporftar um substituinte fluor; T- ser tio, sulfinilo ou sulfonilo; ger 1,3-fenileno o qual pode opcionalmente suportar um su-^stituints seleccionado entre fluor, amino, nitro, metoni e -hri fluoro-metilo; ou ser 35 5-piridileno; ser mstilo ou etilo; p;3 em conjunto formam um grupo tetra-metilena ou penta-_,3tiIsbOi ° eia conjunto com o átomo da carbono ao qual r, ·· p ES1 e^tão ligados, define um anel penta ou hexagonal e grpel suporta um substituinte metoxij sal farmaceuticamente aceitavel, ou J ^ UIB ou. •s&u - 5â - Processo de acordo com a reivindicação gf-acterisado poi~ Arx ser fenilo α qual suporta um subs-. .·<& seleccionado entre isrc-butilo a fenilo, ou iitUlB-Cí- naft-2-ilo; ^rj. -sei aa jjn, sulfinilo ou sulfonilo; χ» ser __r i,3-fenilena o qual pode opcionalmente suportar um su- .inte seleccionado entre fluoro, cloro, bromo e triflu-bstc"-·11 46 I ** * '3·'· é metilo, etilo ou alilo; e 53em conjunto com um grupo tetra-metileno o qual em conjunto cam a átomo de carbono ou qual e E-* estão ligados, define um anel pentagonal e cujo anel suporta um substituinte metoxi; ou um seu sal farmaceuticaissate aceitavel. - 6S - Processo de acordo coa a reivindicação 1, caracterisado por se obter um composto de formula I ou ma seu sal farmaceut1camente aceitavel, seleccioaada entre <ias, 2SS>-i-E5-£luoro-3-<naft-2-il—fcio)fenilJ-1»2-dimetosi--ciclo-peatano e <1SS9 2Sa)“l-alildsi-*l-C 5-íluoro-3- <na£t-2--iÍ~tio> fenill — 2—mstosi—ciclo—pentano. - 7S - Processo para a preparação de uma coa-poâicSío faraaceutica caracterisado por ©e incorporar como ingrediente activo ua ciclo—alcamo de éter diarilico da formula I, ou uHseu sal farmceuticaaaata aceitável* quando preparado de acordo coh as reivindicações anteriores, em associação com um veículo ou diluemte farmaceuticasESute a.ceitavel. ás requerentes reivindicam a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em IS de Julho de 1989, sob o xi—. 89402045.2. Lisboa, 17 de Julho de 1990 © ATESES OZÍUàL 2B3VSX2ELL·

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