PT89269B - Processo para a preparacao de 2,5-diaril-tetra-hidrofuranos uteis como antagonistas do factor activador de plaquetas - Google Patents

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Description

(54) Epígrafe: PROCESSO PARA a PREPARAÇÃO DE 2,5-DIARIL-TETRA-HIDROFURANOS úteis como ANTAGONISTAS DO FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (57) Resumo:
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)
MERCK & CO., INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,5-DIARIL-TETRA-HIDROFURANOS DTEIS COMO ANTAGONISTAS D'O FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS em que R e R são, por exemplo, hidrogénio ou halo-alquilo in ferior; e Ar e Ar1 são, por exemplo, fenilo ou fenilo subst_i_ tu ido.
Estes compostos são antagonistas do factor activador de plaquetas (PAF), sendo por isso utilizados em medicina.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se tratar um composto de fórmula:
com um agente de redução.
-3Novos 2,5-diarilo-tetrahidrofuranos e compostos análogos re1acionados, utilizados como agentes terapêuticos sob a forma de preparados que antagonizam 1PAF1.
TITULO DO INVENTO
PRECEDENTES DO PRESENTE INVENTO
Recentemente, descobriu-se que o factor activador das plaquetas sanguíneas (FAP ou PAF, na nomenclatura inglesa) tem a estrutura de um éter acetil-glicerí1 icojje..f.ç_sXcLri lcol ina (AGEPC), isto é, 1 ,0-hexadeci1/octadeci1-2-aceti1-sn-gliceri1-3-fosfori1-colina (Hanahan D.J., et a 1. , B i ol. Chem. 255:5514, 1980). Mesmo antes da identificação de sua estrutura química, 'PAF' tem sido associado com várias acções biológicas e vias metabólicas, tornando-o num dos mais importantes agentes mediadores responsáveis por toda uma série de processos fisiológicos, incluindo a activação da coagulação dos trombócitos, patogénese da acumulação de complexos originados no processo de imunização (imuno-complexos), contracção da musculatura lisa, inflamação, hipotensão, estado de choque anafiláctico, sensações dolorosas, edemas, bem como alterações que se verificam nos sistemas respiratório, cardiovascular e intravascular. Dado que todos esses processos fisiológicos estão, por sua vez, associados com um vasto grupo de doenças, tais como, por ex., doenças inflamatórias, distúrbios cardiovasculares, hipotensão, estado de choque, psoríase, doenças alérgicas e doenças da pele, asma, edema pulmonar, úlcera póptica ou gástrica, dores de dente, bem como a síndroma da apneia respiratória nos adultos, a investigação científica tem-se debruçado cada vez mais sobre a procura de agentes antagónicos do PAF ou inibidores do PAF, para o tratamento ou a prevenção das referidas doenças frequentes.
Os compostos do presente invento constituem agentes antagónicos específicas do PAF. Estes compostos são semelhantes a uma subclasse de compostos, chamados lignanos, cuja característica consiste em conterem dois grupos fenilpropilo ligados ao átomo de carbono B. Conforme o esquema I, os derivados de tetrahidrofurano (THF) podem existir sob a forma de oito estereoisómeros diferentes.
(4) (5) (6)
Conseguimos preparar todos os possíveis isómeros dos análogos de lignano de tetrahidrofurano, com diferentes substituintes, e verificámos de que a sua acção farmacêutica é estereo-espècífica.
-5Por conseguinte, um dos objéctivos do presente invento consiste em preparar os isómeros mais poderosos, em termos farmacêuticos, dos conhecidos ou novos derivados de tetrahidrofurano, como agentes que antagonizam o efeito PAF, aproveitando-se no tratamento de várias doenças, incluindo a prevenção da aglutinação trombocitária, hipotensão inflamação, asma, edema pulmonar, síndroma apneíco respiratório no adulto, vários síndromas de choque, distúrbios cardiovasculares, e outras perturbações do esqueleto e da musculatura .
Mais um objectivo do presente inve£ to consiste em idealizar processos para a preparação de cada um dos referidos esteroisómeros dos análogos de 2,5-diari1-tetrahidrofurano.
presente invento pretende também preparar composições farmacêuticas, aceitáveis fisiológicamente, ,contetuio-um ou vários dos derivados de tetrahidrofurano e/ou análogos de 2,5-tetrahidrofuranos, como substâncias activas. Sendo agentes que antagonizam o PAF, as referidas novas composições deverão ser eficazes no tratamento de várias doenças relacionadas com distúrbios na musculatura e dos ossos.
Por último, outro objectivo do presente invento reside em propor um método de tratamento, que se caracteriza pela administração de uma quantidade, terapêuticamente eficaz, dos referidos agentes antagónicos do PAF, a um paciente que padeça de várias perturbações na musculatura, nos ossos, tais como processos inflamatórios, por ex., osteoartrite, artrite reumatóide e gota, hipotensão, estados de choque, psoríase, doenças alérgicas ou cutâneas, asma, dores, em especial dores de dente, úlcera péptica ou gástrica, edema pulmonar, síndroma apneica do adulto ou distúrbios cardiovasculares .
DESCRIÇAO DETALHADA DO INVENTO
A) Alcance do invento
O presente invento refere-se a compostos antagónicos do PAF que apresentam a fórmula estrutural segui nte:
ou os seus enantiómeros, ópticamente activos, em que R e R1 , independentemente um do outro, representam (a) hidrogénio;
(b) halo-alquilo inferior, em especial C1-Cg-haIoa1qui1 o, por ex., trif1uorometi1 o;
(c) halogénio, em especial fluor;
3 2 3 (d) CONR R , em que R e R , independentemente um do outro, representam
1) Hidrogénio;
2) C1-C2Q-a1qui1 o de cadeia linear ou ramificada, por ex., metilo, etilo, isopropilo, n-butilo,
-CH( CH2 )^CH3 ) 2 , 2-met i 1 propi 1 o , isobutilo, t^-butilo, pentilo ou hexilo;
3) C-, -Co-cicloalqui lò, em especial ciclopropi lo, ciclo-
O o
pentilo ou ciclohexilo;
4) C2-C2Q-a1cani1 o em especial C2-Cg-aIceniIo, tal como alilo e -(CH2)4CH=CH2,-(CH2)2CH=CH2;
5) C2-C2Q-aIcini1 o, em especial C2-Cg-alcinilo, tal como -CH-C=CH e -CH2CH2-CâCH;
6) arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, em especial fenilo (Ph) ou fenilo substituído, adiante definido, por ex., p-f1uorofenilo;
7) aralquilo, em especial C1-Cg-alquilfenilo e fenilo substituído por C1-Cθ-a 1qui1 o tal como benzilo, -(CH2)gPh, -(CH2)gPh, e -CH2-p-f1uorofeni1 o;
(e) alcenilo inferior, em especial C 1-Cg-a1cen i1 o, por ex.,
vinilo, alilo, CH3CH=CH-CH2-CH2, ou CH3(CH2)3CH = CH-;
(f) -COR2, •
(g) -ch2or2
(h) -^lcíTTTTõ inferior, em especial C 1 -Cg-a1c i n i1 o, por ex.,
-C=CH;
(i) -ch2nr2r3
(j) -ch2sr2
(k) = 0, ou
(D -OR2,
(m) -R2,
Ar e Ar1 são idênticos ou diferentes, e representam
(a) fenilo ou fenilo substituído, de fórmu1 a
em que R -R ( independentemente
R2; 2 „1
YO- ;em que Y e -R ou Y em que Y
(1) -(CH2)1_6 O(CO)OR2;
(2) -(CH2> ι-6-Δ ;
representa um do outro, representam:
2)
(3) -(0¾)x_g~Cg_gcicloalquilo, tal como , (CHO),- ciclohexilo, e (CH2) - ciclopentilo;
(4) -(CH2)16-COOR2;
(5) -(CH2)x_6OR2 especialmente(CH2)3OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)4CH(OH)CH3, -CH2CH2OCH2CH3; -CH2CH(OH)CH3, -(ch2)6oh, ch2ch(och3)ch3, -CH2OH, or -CH(OCH3)Ph em que ' representa fenilo ou fenilo substituído;
(6) -(CH2)1_6Ph;
(7) -(CH2)x_6^r2 em que n é igual a 1 ou 2, por ’<°>n exemplo, · -0¾ CH? S 0? C H;
(8) haloalquilo inferior em especial halo-C. - alquilo — 6 tal como -CF3, -CH2CH(F)CH3, -CF2CF3, -(ch2)5ch2f, -(ch2)3ci, -CH2CH2Br or (CH^Br;
(9) -(CH2)1_70S02R2 tal como (CH2)?0S02CH3; ou (10) -(CH2)1_6NR2R3;
3) “?~r2P· exemplo, , -CH2-S-CH3 e -CH2SO2CH3; (í)n
4) --SÍO^-Í^J^OR2 em especial -SO2CH2CH2CH2OH, -S02CH2CH2OH;
5) -OCOCF3;
6) -£’CF3' <X>n
A
7) -000¾ tal como -O-CO-CH (00¾);
Ph
8) Y1;
9) R2R3N-;
10) -S-NR2R3 tal como, —SOgNHg e -SO2N(CH3)
(0)
n_
11) COOR ,
12) -CONR2R3;
13) -NR2COR3;
14) -OCONR2R3;
15) 2 3 9 ' -CR R R , em 9,2 que R é R e pode ser idêntico
diferente de 'R*;
16) -(CHg ) 1_gOCOR2 )em especial' -CHgOCOR2 tal como CHgOCOCHg;
17) -(CH2)1_6N(R2)COR3 tal como
-CH2N(CH3)COCH3 e -CH2NHCOCH3;
18) -NHCHgCOOR2;
<-.··-' f9)~-CONR2COR3;
20) -(CH2)1_6NR2R3 .tal comp -CHgNHg;
21) halo, tal como _F< -cl, _Br e _I;
22) -NR2R3R9X~ em que X- é um anião por exemplo, -Cl”, -Br”, I~ e OH ;
23) -(CH2)1_6NR2R3R9X“;
24) -NR2SO2R3 tal como -NHSOjCHg;
25) -COR2;
26)-NO
27)-CN;
28) -(CHO). ,CN tal como -CH_CN e
Z A-b )2
-(CH,)_CN;
29)-N
30)
31) -CONR2(CH2)^_gNR3R9^ em especial -CONHCH2CH2N(CH3)2;
32) -PO3R2R3;
33) -(ch2)1_6po3r2r3;
34) -PO_.(R2)(CH ) NR3R9;
35) -R4-R5, R5-R6, R6-R7
8
R ~R » conjunto formam uma ponte, por exemplo , -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2N= ou -SO2CH2CH2O-;
36) S(O)(CH„) -CO-OR2. tal como η z '
SO2CH2CH2COOCH3;
38)
39) -(CH2)j_6 piridilo, em especial -(CH2)3~(3- piridilo) e -CH2~ ( 2— piridilo)
40) -SO2NH(CH2)1_6-(2-piridilo) ;
por exemplo,
em que TMP representa 3,4,5-trimetoxifeni1 o;
43) hetero-ari1 o, tal como adiante se define, em especial pirrilo;
44)
45)
6)
47)
-SO2(CH2)1_6CONH2tal como -SO2CH2CH2CONH2; -(CH„). ,CONR2R3 tal como -CHnCONH„;
-6 - - 2 2 -(CH2)1_6NR SO,R° tal como -CH2NHSO2CH3; -(ch2)i-6OSO2rÍ' e·9 · ' < CH2)6OS02CH3;
48) -O(CH2)1_6-NR2R3, e.g., -OCH2CH2N(CH3)2,
-O(CH2)3N(CH3)2;
49) -CO-NR2-CO-R3 tal como -CO-NH-CO-CH3;
50) -S-CO-NR2R3 tal como -S-CO-N(CH3)2;
51) -po3(ch2ch2n(ch3)2)(c2h5).
52) -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)R3 , em especial -S02CH2CH(OH)R3 such as -SO2CH2CH(OH)CH3;
53) -S(O)n(CH2)0_5CH2CH(OR2)-(CO)R3 em especial -S02CH2CH(OH)-(CO)C2H5;
54) -S(O)n(CH2)0_5CH2CH(OR2)-(CO)NHR3; e
55) -S(O)n(CH2)0_5CH2CH(OR2)-(CO)OR3, P°r exemplo -SO2CH2CH(OH) (CO)OCH3 .
(b) mono-heteroari1 ο, di- ou poli-heteroarilo, ou heteroarilo condensado, contendo 1 a 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por N, S ou 0, em cada um dos seus anéis heteroarí1icos, e cada um dos aneis poderá insubstituido ou convenientemente substituído por um radical esco-
8
Ihido do grupo formado por R -R , por ex., piridilo, pirrílo, tienilo, isotiazoli1 o, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinoli1 o, benzotienilo, isobenzofuri1 o, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo e isoxazolilo, e radicais similares.
Preferem-se os seguintes grupos he teroarilos:
(1) pirrilo ou pirrilo substituído por R4-R6;
(2) furilo ou furilo substituído por R4-R6;
(3) piridilo ou piridilo substituído por R4-R?, tal como 5,6-dimetoxipiridilo;
'*(4 ) TTõf e η o ou tiofeno substituído por R4-R^;
5 (5) tiazolilo ou tiazolilo substituído por R -R , ou (6) pirimidilo ou pirimidilo substítuido;por R^-R^;
(c) heteroarílo-alquilo, tal como 2-piridilmetilo, 2-tienilmetilo e 3-isotiazoli1 eti1 o;
(d) hetero-cic1oa1qui1 o, por ex., 1,3-dioxa-ciclohex-4-ilo, piperidino, morfolino, oxa-ciclopropilo, pirrolidino, tetrazolo, benzotiazolo, imidazolidino, pirazolidino e piperazino, ou (e) hetero-cic1oa1cenί1 o, tal como pirrolino, 2-imidazolino,
3-pirazolino ou isoindolino.
Os compostos de fórmula I podem estar presentes sob a forma dos oito isómeros apresentados no esquema I. Quanto à sua acção antagónica sobre o PAF, es
-13tes vários isómeros estão intimamente relacionados com os compostos abrangidos pelo presente invento.
De preferência, os compostos que antagonizam o PAF ou os seus enantiómeros, apresentam a seguinte fórmula de estrutura:
ι em que Ar e Ar são tal como atrás se definiu.
Mais preferivelmente, os compos tos dè acordo com o presente invento têm a estrutura seguinte:
trans
6 em que Ar,R ,R e Y são tal como atrás se define.
Β. Preparação dos compostos abrangidos pelo invento
Conforme se indica nos seguintes esquemas reaccionais, os compostos do invento, que antagonizam o PAF, têm sido geralmente preparados por meio de reacções estereoespecíficas , a partir de diaroí lbutanos , derivados do ácido bromo-ferú1ico , feni1-vi ηi1-cetonas substituídas, ou derivados de estireno.
(1 ) Preparação mediante redução de diaroί1butanos, por ex.,:
(6)
(2) Preparação mediante acoplamento oxidativo de derivados do ácido bromo-ferúIico, por ex.,
ι
(3) Preparação mediante acidólise, por ex.,-:-
-17(4) Preparação por dimerização oxidante, utilizando peróxido de hidrogénio, catalizada por peroxidase, por ex.:
RY
ΗH
HOMe
]v
5) Preparação de 2,5-diari1-tetrahidrofuranos assimétricos:
ArCHO
Síntese de Setler Trietilamina
O
Redução
V
Ar——Ar1
OH OH
Ciclização
cis- e trans-isómeros
Composto
Como se mostra acima nos esquemas reaccionais (1) a (5), a maioria dos compostos de tetrahidrofurano, do invento, que antagonizam o PAF, foram preparados através de uma reacção em duas etapas, ou seja por meio de redução das dicetonas a 1,4-dióis, e ciclização subsequente para se obterem os desejados tetrahidrofuranos.
As 1,4-dicetonas necessárias para a preparação dos tetrahidrofuranos foram obtidas mediante 3 processos diferentes. Segundo o primeiro processo, sódio, lítio, potássio ou outros metais gerados a partir de uma reacção entre ari1o-cetonas e uma base, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, amida de sódio, rv-buti 13ΐ0 lítio, ou diisopropi1amina de lítio, foram alquilados com Λ-bromo-cetonas ou 2-iodo-cetonas. Esta reacção pode realizar-se em vários solventes, tais como éter anidro, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou amónia líquida, a -78SC a 509C. Consoante o segundo processo de preparação das 1,4-dicetonas^,...prçx£.de-se ao acoplamento dos enolatos de metais, atrás referidos, utilizando-se sais de cobre e ferro, tais como cloreto cúprico, triflato de cobre, e cloreto férrico ou ferroso. 0 terceiro processo da preparação das 1,4-dicetonas implica a reacção de um aldeído arílico com uma ari1 vini1-cetona ou a correspondente base de Mannich, na presença de uma base, tal como trietilamino, com catálise por um ião cianeto ou haletos de tiazólio. Há vantagem em realizar esta reacção em solventes tais como etanol e formamida de dimetilo, a 25-809C.
A redução das 1,4-dicetonas realizou-se, quer por via catalítica, utilizando-se hidrogénio como agente redutor, quer lançando mão de hidretos de metais como agentes redutores. Neste último caso, podem utilizar-se os agentes redutores usuais, tal como hidreto de lítio e alumínio, em solventes, tais como éter ou tetrahidrofurano, ou borohidreto de sódio, em metanol, etanol ou solventes similares. Estas reduções podem efectuar-se a temperaturas compreendidas entre -309C e 509C, agitando-se o substrato e o agente redutor
dissolvido num dissolvente, durante 15 minutos a 24 horas. De acordo com um método alternativo, podem reduzir-se por via catalítica as 1,4-dicetonas, utilizando-se hidrogénio e os catalisadores habituais, tais como paládio, platina, ródio ou níquel, em vários solventes, tais como metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético, acetato de etilo ou benzeno. Para a mesma finalidade podem também usar-se outros solventes acídicos, básicos ou neutros, com baixo ponto de ebulição. A mistura reaccional pode ser acidificada pela adição de ácidos orgânicos e inorgânicos, usuais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido trifluoroacético ou ácido acético. A mistura reaccional pode também ser basificada pela adição de bases orgânicas e inorgânicas, usuais, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou trietilamina. A reacção pode realizar-se, agitando-se o substrato e o catalisador, sobre hidrogénio gasoso, a uma pressão de 40-1500 p.s.i., (2,81-105,45 kg/cm2 ) durante 15 minutos a 24 horas, e a uma temperatura de 25 a 100sC.
Conseguiu-se a ciclização dos 1,4-dióis para tetrahidrofurano, agitando-se os dióis com metanossulfoni1-cloreto e trieti1amina , dibrometo de trifenilfosfina ou ácido trifluoroacético, em solventes, tais como cloreto de metileno, acetonitrilo ou clorofórmio. A reacção decorre a uma temperatura compreendida entre -30eC e 50eC, durante 5 minutos a 4 horas. Segundo um método alternativo, os 1,4-dióis podem ser ciclizados para tetrahidrofurano, aquecendo-se os dióis até 0-50sC, acima dos seus pontos de fusão, na presença de quantidades catalíticas (0,01 a 4%) de paládio, platina e/ ou sais de cobre. Sais de metais preferidos são cloreto de platina,'acetato de platina, acetato de cobre e nitrato de cobre.
Os tetrahidrofuranos do invento, que antagonizam o PAF, podem também ser preparados a partir de arilo-propenos ou derivados do ácido cinâmico, quer através de reacções químicas de acoplamento oxidativo, quer por
-23meio de cloreto férrico, em solventes, tal como acetona, ou ainda por via enzimática, utilizando-se peroxidases, tal como a peroxidase do rábano, em solventes, tal como acetona aquosa.
As reacções referidas acima são realizadas, geralmente, a temperaturas entre 0 e 40sC, e podem durar 1 a 14 dias.
c) Utilidade dos compostos do presente invento presente invento refere-se também a um método de tratamento de pacientes (ou de animais mamíferos criados na industria de lacticínios, indústria de produção de carne ou na industria de peles, ou ainda animais de estimação) que sofram de distúrbios ou de doenças atribuíveis ao Ç4c..tonr-de-PAF, atrás descrito, e, mais específicamente, refere-se a um método de tratamento que implica a ministração dos compostos de fórmula I, que antagonizam o PAF, como substâncias activas.
Por conseguinte, os compostos de fórmula I podem ser aproveitados, inter alia, para evitar dores e estados inflamatórios, para corrigir alterações ou distúrbios respiratórios, cardiovasculares e intravasculares, e para regular a activação ou a coagulação dos trombócitos, para equilibarar a hipotensão em estados de choque, para corrigir a patogénese dos depósitos de imuno-complexos e as contracções da musculatura lisa.
Para o tratamento de inflamações, tais como no caso de artrite reumatóide, osteoartrite e inflamações na vista, distúrbios cardiovasculares, asma, síndroma de choque ou outras afecções mediadas por PAF, os compostos de fórmula I podem ser administrados por via oral, parenteral,
-24por inalação de sprays ou por via rectal; para esta finalidade, os compostos de fórmula I podem ser formulados em unidades de dosagem, contendo excipientes, adjuvantes e veículos usuais, não-tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis. 0 termo da aplicação 'parenteral' empregado na presente memória descritiva, abrange as injecções por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esterna1 ou por técnicas de perfusão. Além de poderem ser utilizados no tratamento de animais de sangue quente, tais como ratos, ratazanas, cavalos, gado vacum, ovelhas, cães, gatos, etc., os compostos de fórmula I são igualmente eficazes no tratamento de seres humanos.
As composições farmacêuticas que contêm o composto activo podem estar presentes sob uma apropriada para a sua administração por via oral, por ex., sob a forma de comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas sólidas ou macias, ou ainda xaropes ou elixires. As composições --fl-ue-se destinam à administração por via oral podem ser preparadas segundo métodos conhecidos na técnica de formulações de composições farmacêuticas; as referidas composições poderão conter um ou vários agentes escolhidos do grupo formado por edu1 corantes , aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de se obterem preparados farmacêuticos apropriados e de sabor agradável. Os comprimidos contêm o composto activo em mistura com excipientes não-tóxicos, farmacêuticamente acej_ táveis, que servem para a preparação de comprimidos.
Estes excipientes podem ser, por ex., diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por ex., amido de milho ou de trigo, ou ácido algínico; ligantes, por ex., amido, gelatina ou acácia, e lubrificantes, por ex., estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar sem qualquer revestimento ou podem ser revestidos, mediante técnicas conhecidas, a fim de retardar a sua desintegração e
-25absorção no tracto gastrointestinal, pelo que a sua acção terapêutica se pode fazer sentir durante períodos mais prolongados. Assim, poder-se-á empregar um produto apropriado para este fim, tal como mono-estearato de glicerilo ou di-estearato de glicerilo. Os comprimidos podem também ser revestidos segundo as técnicas referidas nas patentes norte-americanas nos. 4.256.108, 4.166.452 e 4.265.874, para se obterem comprimidos 'terapêuticos', 'por osmose1, pelo que se atrasa a libertação do composto activo.
As formulações farmacêuticas destinadas à administração por via oral podem também apresentar-se sob a forma de cápsulas gelatinosas duras, em que o composto activo se encontra combinado com um diluente sólido, inerte, por ex., carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolino, ou sob a forma de cápsulas gelatinosas macias, nas quais o composto activo é combinado com água ou um meio oleoso, por ex., óleo de amendoin, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm o composto activo em mistura com excipientes apropriados para a pre paração de suspensões aquosas. Excipientes deste tipo são agen_ tes de suspensão, por ex., carboximeti1-ce1u1ose de sódio, meti 1 -ce 1 u lose , hidroxi-propilmeti1-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, tragacanto e acácia; Dispersivos ou humectantes podem ser um fosfatídeo natural, por ex., lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de um alcileno com ácidos gordos, por ex., estearato de poli-oxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por ex., heptadeca-etilenooxi-etanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como mono-oleato de polioxietiIeno-sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por ex., mono-oleato de polietileno-sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou vários conservantes, por ex., p-hidroxibenzoato de etilo, ou
de n_-propilo, um ou vários corantes, um ou mais aromat izantes, e um ou vários eduIcorantes, tais como sucrose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser preparadas, pela suspensão do composto activo num õleo vegetal, por ex., óleo de amendoin, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas poderão conter um espessante, por ex., cera de abelhas, parafina sólida ou álcool cetílico. Para se conseguir um sabor agradável, os preparados orais poderão conter edu1 corantes, tais como aqueles atrás referidos, e aromatizantes. Estas composições podem ainda integrar agentes anti-oxidantes, tal como ácido ascórbíco para auxiliar a sua conservação.
Os pós dispersíveis e grânulos apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa, pela adição de água, apresentam o composto activo em mistura com um cjisper.^jLvb ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Dispersíveis e humectantes apropriados, bem como agentes de suspensão, são aqueles já referidos anteriormente. Excipientes adicionais, por ex., edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes nestas formulações farmacêuticas.
As composições farmacêuticas do presente invento podem também revestir a forma de emulsões de 61eo-em-água (0/A). A fase oleosa poderá ser um óleo vegetal, por ex., azeite ou óleo de amendoin, ou um óleo mineral, por., parafina líquida ou misturas destes óleos. Agentes emulsivos apropriados podem ser gomas naturais, por ex., goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos naturais, por ex., soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por ex., mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação, por ex., mono-oleato de poli£ xietileno-sorbitano. As emulsões podem também conter edulcorantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser fo£ mulados com edu1 corantes, por ex., glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. As mencionadas formulações podem também conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem estar presentes sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa, injéctavel, esterilizada. Esta suspensão pode preparar-se de acordo com uma técnica conhecida, lançando mão de dispositivos ou humectantes e agentes de suspensão, apropriados, já mencionados anteriormente. 0 preparado injectável esterilizado pode também revestir a forma de uma suspensão ou solução injectável, esterilizada, dissolvida num diluente ou solvente não-tóxico, aceitável para uma aplicação por via parenteral, por ex., pode apresentar a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que se podem utilizar figuram a água, solução de Ringer, e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utilizam-se, geralmente, óleos estabilizados, esterilizados, como meio solvente ou de suspensão. Para este^f im uti 1 izar-se qualquer óleo estabi 1 izado, macio, incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Utilizam-se ainda ácidos gordos, tal como ácido oleico, para obtenção de pre parados injectáveis.
Os compostos de fórmula I podem também ser ministrados sob a forma se supositórios rectais. Estas composições rectais podem ser preparadas, misturando o composto activo com um excipiente apropriado, não-irritante, que seja sólido à temperatura normal, mas líquido à temperatura rectal e, por conseguinte, irá derreter-se no recto, libertando o composto activo. Materiais deste tipo são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para a aplicação tópica utilizam-se cremes, pomadas, geles, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos de fórmula I.
-28A posologia poderá variar entre cerca de 0,1 e cerca 140 mg por kg de peso corporal, por dia, para se tratar de maneira eficaz os estados patológicos atrás referidos (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente, ao dia). Assim, por ex., uma inflamação, poderá ser tratada de maneira eficaz com a administração de entre cerca de 0,01 a 50 mg do composto, por kg de peso corporal, ao dia (cerca de 1,0 mg a cerca de 3,5 g, por paciente, ao dia).
A quantidade de composto activo a combinar com os materiais adjuvantes (excipientes), para se preparar uma forma de dosagem unitária varia consoante o paciente tratado e a via de administração escolhida. Assim, por ex., uma fórmula destinada à administração oral a pacientes humanos poderá conter entre 0,5 mg e 5 g de composto activo, juntamente com uma quantidade apropriada de um excipiente, que poderá variar entre cerca de 5 e 95%, referidos ao peso da composição total. Geralmente, as formas de dosagem unitária cont'&nrên'tTé_cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um composto activo.
No entanto, escusado será dizer que a posologia para um determinado paciente depende de toda uma série de factores, tais como a acção farmacêutica do composto utilizado, a idade, o peso corporal, estado de saúde, sexo, regime alimentar, período da administração, via de administração, taxa de excreção, associação de compostos activos, bem como a gravidade da doença que está a ser tratada.
D) Resultados obtidos dos ensaios da acção biológica, que comprovam a utílidada dos compostos do presente invento
Descobriu-se de que os compostos de fórmula I exercem, 1n vivo e in vítro, uma acção antagóni-29-
ca sobre 'PAF'.
A) Ensaio i n vitro: In vitro, os compostos de fórmula I inibem as funções induzidas por ' PAF' , tamto a nível celular como a nível tecídual, através da modificação da ligação do PAF ao seu local do receptor específico. A capacidade de um composto de fórmula I no sentido de inibir a ligação de PAF ao seu receptor específico, nas membranas de plaquetas humanas ou de plaquetas de coelhos, ou nas membranas plasmáticas de PMN, foi determinada através de um método experimental recementemente idealizado pelos nossos laboratórios.
A inibição da ligação de H -PAF à membrana plasmática de PMN ou à membrana trombocitária de coelhos ou de seres humanos, conseguida por um composto antagónico de PAF, de fórmula I, foi determinada através de um processo, em que se adoptou técnicas de filtração e de marcação por · isotóp.05,^JD£_uma maneira geral, preparam-se vãrias soluções tamponadas com uma solução de Tris do respectivo composto de fórmula I, em concentrações préviamente fixadas. Cada uma des3 sas soluções contém 1 pmole de H-PAF, uma quantidade conhecida do composto de ensaio, de fórmula I, e uma quantidade suficiente da solução-tampão (Tris, pH = 7,5) (10 mM de Tris, 0,25% de soroalbumina bovina, e 150 mM de NaCl por ml de água), para perfazer um volume final de 1 ml. Adicionaram-se a uma série de tubos de ensaio respectivamente 100 jjg da suspensão da membrana plasmática trombocitária (S.B. Hwang, et al., Biochemistry, Vol. 22, pp. 4756-4763, 1983) e uma das soluções tamponadas com Tris, atrás referidas, a mistura resultante em cada tubo de ensaio foi incubada, a 02C, durante cerca de 1 hora, ou até terminar a reacção. Duas amostras-testemunhas, uma das quais (cp contém todos os componentes atrás indicados, excepto 0 composto de fórmula I, e a outra amostra (C2) contém os componentes de Cp mais um excesso (1000 x) de PAF não-marcado foram também preparadas e incubadas simultâneamente com as amostras de ensaio. Terminada a incubação, os conteúdos de
de um avaml de res í Em seguida, cada de cintilação a radioactide cintilações definem as concada tubo de ensaio foram filtrados, num vazio, através filtro de fibras de vidro Whatman GF/C, e o resíduo foi do, rápidamente, várias vezes com um volume total de 20 uma solução-tampão fria (Tris; 0-5QC).
duo lavado foi suspenso em 10 ml de uma solução (Aquasol 2, New Englad Nuclear, Connecticut), e vidade emitida foi contada num sistema contador líquido, da Packard, Tri-Carb 460 CD. Quando se tagens obtidas de uma amostra de ensaio como sendo 'ligação total ao composto de fórmula I (composto antagónico de PAF)1, as contagens da amostra-testemunha C1 como sendo 'Ligação total à Cj' e as contagens da amostra-testemunha C2 como sendo 'ligação não-específica C2' , torna-se possível determinar a inibição (%) conseguida por cada um dos compostos de fórmula I utilizados no presente ensaio, através da seguinte equação: (Ligação total à cp-ÍLigação total ao) (composto I) % de inibição x 100
Ligação específica
Ligação específica (Ligação total à C^J-ÍLigação não-específica à C2)
De acordo com as nossas observações, os compostos de fórmula I inibem, in vitro, a agragação trombocitária induzida por PAF (plaquetas de coelhos ou seres humanos); a agregação de PMN peritoneais (leucócitos polimorfonucleados) de cobais, induzida por PAF; segregação de leucócitos polimorfonucleados de seres humanos, induzida por PAF; e a contracção na musculatura lisa de cobaias, induzida por PAF, se bem que os compostos não sejam antagónicos dos receptores de H2. Segundo os resultados obtidos, os referidos compostos são também altamente específicos ao PAF. .Assim, por ex., eles não inibem a ligação de um composto, que antagonizam H1 ( H-píri lamina), à membrana encefálica da cobaia, e não inibem a ligação de um receptor da colecistoquina (CCK), de acordo com
-31um ensaio sobre a membrana pancreática isolada de ratazanas.
Além disso, os compostos de fórmula I não afectam, ou apenas afectam minimamente, a inibição da contracção do íleo, induzida por histamina, em cobaias.
Resultados obtidos nos ensaios in vitro
As seguintes tabelas (A), (B), (C) e (D) apresentam a acção antagónica dos compostos de fórmula I:
Inibição (%) da ligação à membrana trombocitária de
R R1 _______Ar_______________Ar1 . isomeiQ dose(pÍf) coelhos
H H 3,44dimetoxifenilo naftilo trans 5 80
H H 3-metoxi-4- igual a 5 100
hidroxifenilo Ar trans 1 74
.5 54
.1 4
--
H H 3-dimetilamino- <1 trans 5 47
4-clorofenilo
II II <1 <1 cis 5 57
H H 3-etil-4metoxifenilo II trans 1 17
H H 3,-metoxi-4- II w 1 12
benziloxifenilo 1 4
H H 3-metoxi-4hidroxifenilo II M 5 94
H H 3-metoxi-4- II M 5 40
metiltiofenilo
Inibição (%) da Ligação à membrana 1 trombocitária de
Έ____R_________Ar_______________Ar______is ornem doitíl^Ll coelhos_____________
II II H 4« cis 5 61
H H 3-dimeti'lamino <> eis; trans 5 96
4_ metoxifenilo 1:1 1 4
H H 3_propoxi-4- > trans 5 85
metoxifenilo 1 63
0.5 54
0.1 30
H H 3-etoxi-4- II 5 80
metoxifenilo 1 63
• — 0.5 48
0.1 8
1 80
3,4,5-tri- .3 77
H H metoxifenilo igual a Ar II .1 61
.03 40
.01 25
M II II cis 5 43
1 0
H H 3-étil-4- ·' metoxifenilo cis 5 31
J8 r]Ar
Inibição (%) da Ligação à membrana trombocitária de . dose{]Jft)___X_ coelhos
Η h 3,4-dimetoxifenilo
5 66
trans 3 87
1 . 89
.3 79
.1 63
.03 24
.01 21
II II cis 1 .3 .1 65 57 17
II II 3,4,5-trimetoxi 5,6-di- trans 5 96
fenilo metoxi-
3-piridilo 1 88
.3 85
.1 64
.03 38
«1 II 5,6-di- cis 5 69
metoxi- 1 39
3-piridilo .3 20
H II 2,6-di- trans 5 86
metoxi- 1 70
4-piridilo .3 48
M II 5,6-di- * 5 96
metoxi- 2-piridilo 1 85
.3 66
H II u 6-metoxi-.< 5 64
3-piridilo 1 25
Inibição (%) da Ligação à membrana trombocitária de __8____Β1________Ar________
Η Η 2-tienilo
isomerO doseíjjfl) co^lhos
2- tienilotrans 5
5,6-dimetoxi igual a
3- piridilo Ar
575
146 .330
Tabe1 a (B )
Inibição da ligação à membrana trombocitária de coelhos
R4 Y IC50 (nH)
CH CH2CHxCH2 46)0
CN W3 8(7
I CH2CH=CH2 13,0
OCH^ c 2-< 8,3
och3 CH2CHzCH2 58,0
SCH CH CH;CH 2 2 23,0
-3 CH2CH2CH3 7,0
S0CH3 ch2ch=ch2 10,0
S°2CH3 CH2CH=CH2 2,0
S°2CH3 ch ch ch 2 2 3 ¥
N°2 CH CH=CH_ 2 2 23,0
N°2 CH3 23r0
N°2 W3 4,4
H°2 CH CH CH CH, 2 2 2 3 ¥
N°2 CH CH CH CH CH 2 2 2 2 3 ¥
N°2 CH CO CH CH 2 2 2 3 23,0
H°2 CH2-'<3> 28;0
4
R Y IC50 (nM)
nh2 CH CH=CH„ 2 2 80^0
NHCH C0„ 2 2 EtCH CH=CH 2 2 58)0
NH CHCHCH 30 jO
2 2 2 3
N(CH3>2 + — ch2ch = ch2 12)0
N(CH3)3! CH2CH=CH2 140,0
NHSO^CH^ CH CH=CH 2 2 10,0
NHSOCH CHCHCH 4.0
2 3 2 2 3
N(CH^)SO?CH^ CH CH=CH 2 2 20,0
NHC0CH3 CHCHCH 2 2 3 33)0
CONH CHCHCH 23,0
2 2 2 3 f
/ \ R4
H
A Inibição (%) - 2 w
M R Y R5 (nH) (plaqueta humana)
S°2 CH3 (CH2)3CH(F)CH3 0CH3 30 46
S°2CH3 CH2CF2CF3 0CH3 30 42
S02CH3 (CH2)6F och3 30 41
S02CH?CH2CH^ <CW och3 30 76
.. ,.r__ 3 24
CH CH B 2 2 r och3 30 71
3 31
S°2CH2CH2CH3 (CH 1 Br 2 4 och3 30 93
3 46
so2(ch2)3oh C2H5 och3 30 59
3 11
S02CH3 (ch2)6°h och3 30 52
3 23
S02C3 (CH ) CH(OH)CH 2 4 3 och3 30 42
3 20
S°2CH3 ch2ch2och2ch3 0CH3 30 35
s0 2(CH2>20C2H5 C3H7 och3 30 65
3 44
so2(ch2)2cooch3 C2H5 0CH3 30 36
S°2C3H7 C2H5 OCONHCH3 30 66
CO—(1-imidazolil)
14
C2H5 OCH3 30 24
-39Inibição (%) da ligação
R4 Y R5 Dose (nH) de 3h-paf (plaqueta humana)
C0-(2- tiazole) CH2H5 °CH3 30 48
3 13
S°2C3H7 CH2~(2- piridil) och3 30 82
3 32
S°2C3H7 {CH2) -(3- piridil) 0CH3 30 68
3 25
S°2C3H7 C2H5 0CH2-(2-piridil) 30 85
3 48
-CO-NHCH CH - 2 2 C2H5 och3 30 21
(l-<norfolinil)
S°2C3H7 <ch 2)4-( folinil) OCh^ 30 40
,-M. 3 11
SO2CH(CH3)2 C3H7 och3 30 63
3 14
S°2-CH3 CHfCH^C^CH och3 30 44
S°2-CH3 ch2ch(ch3)2 0CH3 30 42
S02-CH3 t-Bu 0CH3 30 28
S°2-CH3 ch‘W2 och3 30 57
3 18
S0o-CK 2 3 (ch2)4ch=ch2 0CH3 30 73
3 27
S02(CH 2)2CH=CH2 C2H5 0CH3 30 85
3 48
SO^CH^CxCH C2H5 0CH3 30 89
✓ 3 54
so2-ch3 (Ch 1 -ciclohexilo 2 3 OCH3 30 67
3 24
50Λ (CH2>3- ciclopentilo 0CH3 30 75
3 29
-40Inibição (%)
Oose da ligação
5 de 3
R Y R (nH) H-PAF (plaqueta
----------—-----------------------------------------------------humana)----
VWs C2H5 OCH3 30 88
3 51
S02CH 2 C6H5 C3H7 och3 30 55
S02CH3 (CH2’3-C6H5 0CH3 30 53
3 11
S02-CH3 <CH2>6C6H5 och3 30 66
3 15
S°2C3H7 'W 0CH3 30 95
3 56
C0-NH-(p-F-C H ) o 5 C2H5 och3 30 49
3 12
5V5c6.\__ CH2C6H5 och3 30 39
3 24
S°2C3H7 C2H5 OCH -(p-F-C H ) < 0 3 30 82
3 36
N_Pirrilo C3H7 0CH3 30 13
^2^2^^2 C2H5 0CH3 30 13
3 14
S°2-CH3 <cWS02ch 3 och3 30 24
C0-NH-(CH2)2N-(CH3)2 C2H5 OCH3 30 7
3 5
S°2-CH3 <cWh2 och3 30 33
s°2-ch3 C2H5 30 48
s°2-c3h7 (CH ) N*(CH ) Br” 2 4 3 3 0CH3 30 10
S°2-Ch 3 <cw3 0C«3 30 59
-41Inibição (%) Dose da ligação
R4 Y R5 (nM) de 3h-PAF (plaqueta ni imana)
SO-CH (CH) CN OCH 30 86
2 3 7 2 5 3
3 51
CH SCH CH OCH 30 18
2 3 3 7 3
SOC H (CH ) SCH OCH 30 90
2 3 7 2 2 3 3
3 61
SOC H (CH ) SC H OCH 30 93
2 3 7 2 2 6 5 3
3 41
S°2C3H7 <ch2)2soch3 och3 30 34
S°2-C3H7 (CH2WH3 och3 30 40
P0(O*Q(-OC2«ç4-- C3H7 och3 30 2
3 1
PO-OCH^H^CH^ C3H7 OCH3 30 25
0C2H5 3 19
êr
Inibição (%) da ligação de 3H_pAF dose Plaqueta Plaqueta (mMi do coelho humana
TMP CF3 °c3h7 °CH3 30 15 —
TMP ch20h °c3h7 0CH3 30 56 -
-- CHOCH 2 2 5 °C3H7 0CH3 30 72 -
TMP CH OCOCH oc3h7 OCH3 30 42 -
3,5-dimetoxÍ- 4-(Ph*CH(0CH3)- C00)-fenilo) S°2CH3 oc3h7 0CH3 30 5 -
TMP Br 0CH2?h OCH3 30 31 -
TMP SO CH CH 2 2 2 °c2h5 0CH3 30 - 13
conh2
TMP CH NHSO_CH 2 2 3 °c3h7 0CH3 30 63 -
TMP CH NH 2 2 oc3h7 OCH3 30 18 -
Inibição (%) da dose ligação de 3H_pAF
àr .. R4 R5 R6 (mH) Plaqueta Plaqueta do coelho humana
TMP CH2NHC0CH3 0C3H7 OCH3 30 16 -
TMP CONHCOCH, OC,H OCH, 30 66
3 3 7 3
TMP N3 OCHCH-CH 2 2 och3 30 10 -
TMP CH CN OCH, OCH, 30 70
2 3 7 3
TMP CH2SCH3 OCH CH=CH 2 2 OCh3 100 57 -
-·. . -,—
TMP '· ' CH SOCH °C3H7 OCH, 3 30 12 —
TMP CH2S°2CH3 °C3H7 och3 30 31 -
THP S°2-C3«7 SCON(CH3)2 OCH3 30 - 1β
3—(2,3—di— . S°2CH3 och2c«3 0CH3 30 - 16
metoxipiridinil)
3—(2,3—di— S02~C3H7 OCH CH OCHn 30 88
metoxipiridinil) 2 3 3 3 38
2,5-bis-(3,4-dimetoxifeni1)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 1 ,2-bis-(3,4-dimetoxibenzoí1)-etano
N m balão de 500 ml de capacidade, munido de um agitador, e sob uma atmosfera de azoto, preparou-se LDA a partir de 20 ml de THF, 10,1 g de diisopropilamina e 62 ml de jn-butilato de lítio 1 ,7M, a -10eC. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -40eC e, em seguida, juntaram-se 18 g de 3,4-dimetoxiacetofenona, em 40 ml de THF. Decorrida 1 hora, adícionaram-se 13 g de CuCl2 anidro, em 150 ml de DMF, e continuou-se a agitar, durante a noite.
,---- Juntaram-se seguidamente 500 ml de
HC1 IN e o precipitado resultante foi colhido, por filtração. 0 precipitado foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de uma camada de sílica-gel. A seguir à evaporação e cristalização a partir de acetato de etilo, obtiveram-se 4,5 g de 1,2-bis-(3,4-dimetoxibenzoí1)étano sob a forma de um sólido.
P.F. 181 2°C RMN (CDClj): δ 3,40 (4H,s, -C-CH2-CH2-({}-) 3,92 (12 H,s, 4 x OCH3), 6,8-7,74 (6H, ArH).
Etapa B: Preparação de 2,5-bis-(3,4-dimetoxifeni1)-tetrahidrofurano
Procedeu-se à redução de 3,0 g de ,2-bis-(3,4-dimetoxibenzoí1)-etano com 350 mg de hidreto de aluminato de lítio, em 50 ml de THF, a 09C, durante um período de 1 hora, e à temperatura ambiente, durante 3 horas. Após a elaboração habitual, recuperaram-se 2,8 g de um sólido branco (diol), que foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno. A solução, mantida a 0eC, foi tratada com 1,2 g de trietilamina, e, em segida, com 1,2 g de cloreto de metano sulfonilo (ou ciclização mediante qualquer ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético), e foi agitada, numa atmosfera de azoto, até desaparecer o diol de partida, no cromatograma de camada fina. Nesta altura, juntam-se 200 ml de éter e a fase orgânica foi lavada com água, HC1 3N, NaOH, a 10%, água, e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 resíduo obtido por evapçtraç-ã-Q—£o4 submetido a cromatografia, para se recuperar a mancha principal (sílica-gel, acetato de etilo-hexano (30:70). A cristalização a partir de 50 ml de cloreto de metileno e 100 ml de hexano, condensado, por evaporação, para um volume final de 100 ml, deu origem à formação de 0,6 g de trans-2,5-bis-(3,4-dimetoxifenil)-tetrahidrofurano, RMN (CDC13): 1,9-2,5 (4H, m, 3-H, 4-H) 3,85 e 3,90 (cada s, 6H, 2 χ 0CH3), 5,24 (2H, t, J=6,6 Hz, 2-, 5-H), e 6,8-7,0 (6H, m, ArH), p.f.
114-115SC. A segunda e a terceira fracção renderam 1,1 g de um produto cristalino, contendo uma mistura dos isómeros trans e cis. A separação dos isómeros realizou-se numa coluna de Partisil 10, utilizando-se hexano (80%), acetato de etilo (20%) como eluente. 0 espectro de RMN do c i s-í sómero (P.F. = 92-969C) apresenta-se a seguir.
RMN ( CDC13): é 1 ,9-2,5 (4H,m,3H,4-H), 3,88 e 3,83 (cada s, 6H, χ 0CH3), 5,04 (2H, t, 6,7 Hz, 2-,5-H), e 6,8-7,0 (6H,m,Ar-H)
I
EXEMPLO 2
De acordo com os esquemas reaccionais (2) - (4), referidos nas páginas 7-8 da presente memória descritiva, preparam-se os compostos reunidos nos seguintes quadros:
R R1 Ar Ar1
H __och3 3,4-d imetox ifen i 1 o idênt i co a Ar
OCH3 och3 4-metox í fen i1 o idêntico a Ar
F H 3- d imet i1am ino 4- c1orofen i1 o idêntico a Ar
F F 3,4-difluorofen i1 o idêntico a Ar
-Μ-
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-naftil)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 1-(3,4-dimetoxifeni1)-4-(2-nafti1)-butan-1,4-diona
Agitaram-se, durante cerca de 13 dias, à temperatura ambiente, 2,38 g de acetato de sódio, 3,78 g de cloreto de 3-benzi1-4-meti1-5-(2-hidroxieti1 )-tiazó lio, 10,92 g de 2-naftaldeído , 17,43 g de 3,4-dimetoxibenza 1 deido, 7,00 ml de vinilsulfona e 35 ml de dimeti1 formam ida anidra. A mistura reaccional foi distribuída entre clorofór mio e água e as fases separaram-se. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre carbonato de potássio anidro e evaporadas, num vácuo, obtendo-se cerca de 24,9 g de um 6|£jq*. -Çs_Le- óleo foi cromatografado, resultando 1,8 g de um produto bruto, que foi cristalizado a partir de metanol, obtendo-se 623,2 mg de 1-(3,4-dimetoxifeni1)-4-(2-nafti1)bu tan-14-diona pura, com ponto de fusão de 133eC.
( Etapa B: Preparação de 2-(3,4-dimeti1feni1)-5-(2-nafti 1) tetrah idrofurano
Adoptando-se o mesmo processo que , aquele referido no exemplo 1, etapa B, embora substituindo o 1 ,2-bis-(3,4-dimetoxibenzói1)-etano utilizado naquela etapa preparativa, e utilizando, em seu lugar, 1-(3,4-dimetoxífeni1 )-4-(2-nafti1)butan-1,4-diona, preparada na etapa A, obtiveram-se 370 mg de 2-(3,4-dimetoxifeni1)-5-(2-nafti1)-tetrah idrof urano , sob a forma uma mistura de isómeros trans e c i s.
í
-48Esta mistura isómera foi separada, mediante HPLC (cromatografia líquida de elevada pressão), obtendo-se o c i s-i sómero (P.F. = 74 - 779C) e o trans-i sómero (P.F. = 112-1139C).
EXEMPLO 4
2,3-dimetoxi-5-(tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanil)p i r i d i n a
Etapa A: Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(2,3-dimetoxipirid-5-il)-1,4-butanodiona
Uma mistura de 9 g de 5,6-dimetoxipiridin-3-carboxaldeído, 12,6 g de 3,4,5-trimetoxifeni1-vini1 cetona, 2,0 g de brometo de 3-eti1-5-(2-hidroxieti1)-4-meti1tiazólio, 7,0 g de trietilamina, em 300 ml de etanol, foi mantida a refluxo, durante 24 horas, e deixada em repouso, à temperatura ambiente. A medida que a mistura foi arrefecida, formaram-se cristais brilhantes. Os cristais foram filtrados e recristalizados a partir de etanol, obtendo-se 12,5 g do composto em epígrafe, com ponto de fusão de 133-1349C.
Etapa B: Preparação de 2,3-dimetoxi-5-(tetrahidro-5-(3,4,5-trímetoxifenil)-2-furanil)-piridina
g da dicetona atrás referida, em 200 ml de metanol, foram tratados com 4 x 1 g de borohidre-49-
to de sódio, e a solução foi mantida a refluxo, durante 1 hora. 0 solvente foi separado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi filtrada através de uma camada de sílica-gel. Após evaporação, o filtrado deu origem à formação de 12,1 g do diol sob a forma de um líquido viscoso. 4 g deste diol, 1,5 g de trietílamina, 1,1 g de cloreto de metanossulfonilo, em 200 ml de cloreto de metileno, foram agitados, durante 30 minutos, e, em seguida, a mistura foi tratada com 100 ml de éter. A fase orgânica foi extraída com 3 x 100 ml de hidróxido de sódio, a 10%, foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada através de uma camada de sílica-gel e evaporada, obtendo-se 2,6 g de um resíduo quase incolor, que foi submetido à cromatografia numa coluna de Whatman Magnum 20, obtendo-se 750 mg do trans- i sómero de 2,3-d imetox i-5-(tet rah idro-5-(3,4,5^, trimetoxifeni1)-2-furani1)-piridina e o correspondente cis
-i sómero.
Seguindo uma sequência reaccional semeliiãn-te-je—uti lizando-se 6-metoxipiridin-3-carboxi-aldeído, em vez de 5,6-dimetoxi-piridiη-3-carboxia 1deído, preparou-se
2-metoxi-5-(tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanil)-pi ridi na.
EXEMPLO 5
2,5-bis-(2,3-dimetoxi-5-piridi1)-tetrahidrofurano (c i s e trans-i sómeros )
Etapa A: Preparação de 1,4-bis-(2,3-dimetoxipirid-5-i1)-1,4butanod i ona
0,5 g de 2,3-dimetoxi-5-piridi1 vinilcetona, 0,45 g de 5,6-dimetoxipiridin-3-carboxiaIdeído, 100 mg de brometo de 3-etil-5-(2-hidroxieti1)-4-metíltiazólio e 250 mg de trieti1amina, em 20 ml de etanol absoluto, foram mantidos a refluxo, durante 5 horas e, em seguida, arrefecidos até à temperatura ambiente. A dicetona cristalina foi recuperada por meio de filtração:
P.F. = 171-1739C. Rendimento: 306 mg.
Etapa B: Preparação de 2,5-bis-(2,3-dimetoxipirid-5-i1)-tetrahidrofurano (trans- e cis-isómeros)
250 mg da diacetona atrás obtida foram reduzidos, com 200 mg de borohidreto de sódio, em metanol, tal como sucedeu nos casos precedentes, obtendo-se 245 mg de um dio1_branco, gomoso. Este diol foi dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno e a solução foi tratada com 75 mg de trietilamina e 80 mg de cloreto de metanossulfonilo. De pois de agitar durante 30 minutos, removeu-se o solvente e a mistura não-elaborada foi purificada mediante TLC preparativa (acetato de eti1o/hexano, 50/50), obtendo-se 182 mg da mistura isómera (cis-trans) (Rf = 0,48). Esta mistura foi separada mediante HPLC (coluna de Whatman Magnum 20; acetato de etilo-hexano (50-50)), obtendo-se 38 mg do trans-isómero e 44 mg do cis-isómero.
EXEMPLO 6
3-/tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifen il)-2-furan3-piridina
Etapa A: Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-piridi1)- - 1,4-butanod i ona
3/10 g de cianeto de sódio, em 15 ml de dimetiIformamida (DMF) foram adicionados, gota a gota, a 1,3 g de piridin-3-carboxialdeído, dissolvido em 10 ml de DMF. Juntaram-se 2,0 g de 3,4,5-trimetoxifeni1vini1cetona, em 10 ml de DMF, gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada, durante a noite. No dia seguinte, juntaram-se 200 ml de água destilada e continuo-se a agitar até precipitar a dicetona. Após filtração e cristalização do precipitado, a partir de metanol, obtiveram-se 1,6 g de dicetona.
Etapa B: Preparação de trans e cis-3-Ztetrahidro-5-(3,4,5
-trimetoxifenil)-2-furanil7-piridina
De acordo com o processo descrito no exemplo 4, etapa B, preparou-se trans- e cis-3-/tetrahidro-5-(3,4,5-tri me toxifenil)-2-furanil_7-piridina.
EXEMPLO 7
2,5-Bis-(2-furanil)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 1 ,4-bis-(2-furani1)-1,4-butanodiona
Preparou-se LDA a partir de 20 ml de THF, 10,1 g de d i i soprop i 1 amina e 38,5 ml de r^-butilato de lítio 2,1M, a -10-C. Abaixou-se a temperatura até -40sC, e juntaram-se 11 g de 2-acetiI-furano; continuo-se a agitar durante 1 hora, a -78QC. Em seguida, juntaram-se 13 g de cloreto cuproso anidro e continuou-se a agitar durante 4 horas. Em seguida, adicionaram-se 500 ml de HC1 IN e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca (sobre sulfato de sódio), foi filtrada e evaporada, obtendo-se
5,3 g de um óleo escuro. A seguir à cromatografia 'flash', numa coluna de sílica-gel, e depois da eluição da banha de R^= 0,37, com hexano-acetato de etilo (75/25), obtiveram-se 830 mg da dicetona desejada, que foi cristalizada mais exaustivamente a partir de cloreto de metileno-hexano: P.F. = 131-1329C.
Utilizando-se 12,6 g de 2-acetil-tiofeno e procedendo de acordo com o método atrás indicada, obtiveram-se 770 mg de 1 ,4-bis-(2-tieni1)-1,4-butanodiona , com pontçude- -f,us-ã-o de 130-131eC.
Etapa B: Preparação de 2,5-bis-(2-furaní1)-tetrahidrofurano
440 mg da dicetona atrás preparada foram suspensos em 25 ml de THF, e reduzidos ao diol, com 20 mg de hidreto de aluminato de lítio, a 0eC. Os 440 mg de diol, não-cristalizados, obtidos, foram dissolvidos em 25 ml de cloreto de metileno e tratados com 240 mg de trietilamina e 230 mg de cloreto de metanossulfonilo. Decorrida 1 hora, a mistura reaccional foi tratada com 80 ml de éter e a fase orgânica foi lavada, sucessivamente, com 2 x 50 ml de HC1 1N, 2 x 50 ml de NaOH, a 5%, e água destilada. 0 resíduo obtido após secagem, filtração e evaporação da fase orgânica, foi separada por meio de cromatografia 'flash' (coluna de sílica-gel; eluição com acetato de eti1o-hexano, 5/95), obtendo-se 33 mg do trans-isómero e 30 mg do cis-isómero.
Seguindo, essencialmente, os mesmos métodos adoptados nas etapas A e B, obtiveram-se 160 mg de trans- e 115 mg de c_í_s-tetrahidro-2,5-bis-(2-tieno)-furano a partir de 460 mg de 1,4-bis-(2-tieni1)-1,4-butanodiona.
EXEMPLO 8
2,6-dimetoxi-4-Ztetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanil7
-piridina (trans-isómero)
Etapa A: Preparação de 2,6-dimetoxi-isonicotinaldèído
Preparou-se 2,6-dimetoxiisonicotinaldeído a partir de ácido citrazínico, segundo o método conhecido /Í.L. Stogryn, J. Het. Chem. , 1 1, 251 ( 1974)7: P.F. = 75-77sC (P.F. = 74-75sC, segundo indicações referidas na bibliografia citada).
Etapa B: Preparação de 1 -(2,6-dimetoxipirid-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona
Uma mistura de 2,11 g de 2,6-dimetoxi-isonicotinaldeído, 2,81 g de 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona e 0,42 g de brometo de 3-eti1-5-(2-hidroxieti1)-4-meti1 -tiazólio foi dissolvida em etanol fervente absoluto (15 ml).
Juntaram-se, a esta solução, 1,21 g de trietilamina, e a solução reaccíonal foi aquecida, a refluxo, durante 14 horas. A mistura reaccíonal foi concentrada, até à secagem, e o resíduo
I foi recristalizado, 3 vezes, a partir de etanol, obtendo-se
1,8 g da dicetona desejada. P.F. = 81-832C.
Etapa C: Preparação de 1 -(2,6-dimetoxipirid-4-i1)-4-(3,4,5trimetox ifen i1)-1,4-butanodiol
Uma solução de 1-(2,6-dimetoxipirid-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona (1,0 g), em metanol (150 ml) foi mantida a refluxo, com borohidreto de sódio (0,23 g), durante 10 minutos. A mistura foi evaporada, até à secagem. 0 resíduo foi purificado mediante TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura (revelação com metanol, a 5%, em cloreto de metileno), obtendo-se 1,0 g do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
EtapçuD.;· .-j-^r-epa ração de 2,6-d imetox i-4-/tetrah i dro-5-( 3,4,5-trimetoxifeni 1 )-2-furani 17-piridina (transe cis-isóme)
0,28 g de cloreto de metanossulfonilo foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 1-(2,6-dií metoxi pi ri d-4-i1)-4-(3,4,5-trimetox ifen ίI)-1,4-butanodiol (1,0
g) e 0,28 g de trietilamina, em cloreto de metileno (50 ml), à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, por um período de 30 minutos, e extraída com NaOH, a 10%, (10 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução salina e foi seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente obteve-se uma mistura em bruta, que foi purificada mediante TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 1 mm de espessura, que foram reveladas mediante acetato de etilo (30%), em hexano, obtendo-se o produto purificado (mistura isómera, cis-trans)(210 mg) e ainda material de partida que não reagiu (200 mg). A mistura de trans- e cis_ -isómeros foi separada mais exaustivamente mediante HPLC, uti-55lizando-se uma coluna de Partisil 10, e foi eluída com acetato de etilo, a 30%, em hexano, a um débito de 10 ml/minuto, obtendo-se o composto trans 4 (80 mg; tempo de retenção = 33 minutos) e o cis-isómero (100 mg; tempo de retenção = 41 minutos ).
EXEMPLO 9
Trans-2,3-d imetoxi-6-£tetrah i dro-5-(3,4,5-trimetoxifen ί1)-2furani17-piridina
Etapa A: Preparação de 2,3-dimetoxi-6-piridinaIdeído
Na síntese de 5,6-dimetoxinicotinaldeído foi isolado, como produto secundário, 2,3-dimetoxí-6-piridinaldeído, segundo o processo conhecido, divulgado por (E.
L. Stogryn, J. Het. Chem., 11, 251 (1974)): mp. 86-87δ0.
Etapa B: Preparação de 1 -(2,3-dimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-trimetox ifen i1) -1,4-butano d i o n a
Seguindo, no essencial, o processo adoptado no exemplo 8, Etapa B, obteve-se o composto em epígrafe. Rendimento de 70%. P. F. = 130,5-132,5ÔC.
-56“
Etapa C: Preparação de 1 -(2,3-dimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol
Uma solução do produto da etapa B (1,25 g), em metanol (50 ml), foi mantida a refluxo com borohidreto de sódio (0,26 g), durante 10 minutos. 0 resíduo evaporado foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizan do-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram re veladas com acetato de etilo, a 60%, em cloreto de metileno, obtendo-se 1,1 g de 1 -(2,3-dimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol sob a forma de um óleo.
Etapa D: Preparação de 2,3-dimetoxi-6-/tetrahidro-5-(3,4,5tr imetox if en i 1) - 2 - fu ran í 1_7 -piridina (trans - i sómero)
Durante um período de 10 minutos, 0,14 g de cloreto de metanosulfonilo foi adicionado, à temperatura ambiente, a uma solução do produto obtido na última etapa (0,60 g) e de 0,22 g de trietilamina, em cloreto de metileno (30 ml). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, e extraída com NaOH, a 10% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução salina e foi seca so bre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, ficou um re_ síduo, que foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 1 mm de espessura, que se revelam mediante acetato de etilo, a 50%, em cloreto de metileno, obtendo-se o produto purificado (mistura isómera) (300 mg) e o material de partida recuperado 7 (120 mg). A mistura de cis- e trans-isómeros foi separada mediante HPLC numa colij na de Partisi1 10 e foi eluída com acetato de etilo, a 35%, em hexano (débito: 10 ml/minuto), obtendo-se o composto trans, 2,3-d imetoxi-6-/tetrah idro-5-(3,4,5-trimetox ifenil)-2-furanilJ -piridina (140 mg; tempo de retenção = 51 minutos) e o isómero
cis (135 mg; tempo de retenção = 61 minutos).
EXEMPLO 10
Trans-2,3,6-trimetoxi-5-Z'tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanilJ-piridina
Etapa A: Preparação de 5,6-dibromo-2,3-dimetoxípiri dina
Juntaram-se 10,4 g de bromo, em
13,5 ml de ácido acético, a uma solução de ácido acético (45 ml), a 10-12-C, contendo 3,4 g de 2,3-dimetoxipiridina e 5,0 g de acetato de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente, foi deitada em água gelada e neutralizada pela adição de uma solução de hidróxido de sódio, a 25%. Após extracção com cloreto de metileno, evaporação do solvente e recrista1ização do resíduo a partir de éter-clorofórmio, obtiveram-se 1,6 g de 5,6-dibromo-2,3-dimetoxipiridina.
Etapa B: Preparação de 5-bromo-2,3,6-trimetoxipiridina
Uma mistura de 5,6-dibromo-2,3dimetoxi-piridina (1,6 g), metóxido de sódio (1,5 g) e metanol (2 ml), em dioxano (8 ml) foi mantida a refluxo, durante horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi extraído com clorero de metileno. 0 extracto foi filtrado através de sílica-gel e o filtrado foi evaporado, até à se
cagem. 0 resíduo foi recrista1izado a partir de hexano, obtendo-se 5-bromo-2,3,6-trimetoxi-piridina (500 mg). P.F. = 74,5 - 75,5SC.
Etapa C : Preparação de 2,3,6-trimetoxi-5-piridinaldeído
Fez-se reagir uma solução de éter, a 10%, de 5-bromo-2,3,6-trimetoxi-piridina com um ligeiro excesso de nrebutilato de Iítio a -359C, sob agitação. A mistura foi ainda agitada durante mais 1 hora, a -35SC. Juntou-se DMF em excesso (2 x) e a mistura reaccional foi deixada em repouso, durante 1 hora, a -209C. A mistura reaccional foi tratada com uma solução de cloreto de amõnio. Colheu-se o produto sólido, que foi purificado, obtendo-se 2,3,6-trimetoxi-5-piridinaldeído.
Etapa D: Preparação de 1 -(2,3,6-trimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,
5-trimetoxi feni1)-1,4-butanodiona
Adoptando-se, no essencial, o processo do exemplo 8, etapa B, obteve-se 1-(2,3,6-trimetoxipiríd-6-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona.
Etapa E: Preparação de 1 -(2,3,6-trimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-tr imetoxi fen i1)-1,4-butanodi o 1
Obteve-se o composto em epígrafe segundo o processo do exemplo 9, etapa C.
Etapa F:
Preparação de 2,3,6-trimetoxi-5-Ztetrahidro-5-(3,4,5tr imetox i f en ί 1 )-2-f uran i l_7-pi r id i na (isómero trans )
Obteve-se o trans-isómero do composto em epígrafe, seguindo, no essencial, o processo do exemplo 9, etapa D.
EXEMPLO 11
2-Metox i-4-/tetrahidro-5-(3,4,5-t ri metoxi fen il)-2-furanil_7tiazole
Etapa A: Preparação de 2-metoxitiazol-4-carboxilato de metilo
0,85 g de 2-bromotíazol-4-carboxilato de etilo foram mantidos a refluxo com uma solução metanólica de metóxido de sódio (0,15 g de sódio, em 8 ml de metanol) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, até à secagem. Após purificação do resíduo por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram reveladas com cloreto de metileno, obtiveram-se 0,41 g de 2-metoxitiazol-4-carboxilato de metilo, com ponto de fusão de 57-58,59C:
Etapa B: Preparação de 4-hidroximeti1-2-metoxi-tiazole
1,7 g de 2-metoxitiazol-4-carboxilato de metilo, em 50 ml de tetrahidrofurano, foram tratados com 0,45 g de hidreto de aluminato de 1ítio, em porções. Terminada a reacção (cerca de 10 minutos), a mistura foi adicionada gota a gota a uma solução saturada de sulfato de sódio, até que todo o material sólido adquirisse coloração branca. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, até à secagem. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram pulverizadas com metanol, a 10%, e, cloreto de metileno, obtendo-se 0,37 g de 4-hidroximetiΙ-2-metoxi-tiazole.
Etapa C: Preparação de 4-formi1-2-metoxi-tiazole
1,75 g de tetra-acetato de chumbo foram adicionados a uma solução de 4-hidroximetiI-2-metoxi-tiazole (0,50 g), em piridina (10 ml). A mistura resultante foi agitada, a 60eC, durante um período de 1 - 1/2 horas e foi em água gelada (50 ml). A mistura foi extraída com éter (30 ml, 3 vezes). A fase etérea foi lavada com ácido clorídrico 1N (30 ml; 2 vezes) e foi seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente obteve-se o produto (amida), que foi purificada por meio de TLC preparativa, uti1izando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram reveladas com cloreto de metileno, obtendo-se 0,27 g de 4-formi1-2-metoxi-tiazole puro.
Etapa D: Preparação de 1-(2-metoxitiazoI-4-il)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona
Seguindo o processo do exemplo 8, etapa B, obteve-se o composto em epígrafe a partir de 5-formil-2-metoxi-tiazole.
Etapa E: Preparação de 1 -(2-metoxitiazol-4-i1)-4-(3,4,5-tH metox i fen i1)- 1,4-b u t a η o d iol
De acordo com o processo do exemplo 8, etapa C, obteve-se 1 -{2-metoxitiazol-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol a partir de 1-(2-metoxitiazol-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanod iona.
Etapa F: Preparação de trans-2-metoxi-4-Ztetrahidro-5-(3,4 ,
5-trimetoxifenil)-2-furanil7-tiazole
De acordo com o processo do exemplo 9, etapa D, obteve-se o trans-isómero do composto em ep^ grafe a partir de 1 - (2-metox i t i azol-4-i 1 )-4-(3,4,5-tr imetox_i_ feni1)-1,4-butanodiol.
EXEMPLO 12
Trans-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 3-dimetilamino-1-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1-propanona —62—
Uma mistura de 210 g (1 mole) de
-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-etanona, 45 g (1,5 moles) de para-formaldeído, cloridrato de dimetilamina e 300 ml de etanol, contendo 1 ml de ácido clorídrico concentrado, foi aquecida a refluxo, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora. Juntaram-se mais 30 g (1 mole) de para-formaldeído e continuou-se a aquecer, durante mais 2 horas. A mistura reaccional quente foi deitada, sob agitação enérgica, em acetona (2,4 litros). A suspensão obtida foi aquecida, a 60eC, durante 15 minutos, foi arrefecida e filtrada. 0 sólido obtido foi lavado com acetona e foi seco, obtendo-se 196 g (rendimento: 65%) do composto _1_, com ponto de fusão de 1759C.
Uma mistura de £ (147,5 g, 0,48 moles), em NaOH, 1N (750 ml) foi agitado com EtOAc (4 x 100 ml). Os extractos orgânicos reúnidos foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, num vácuo, obtendo-se 126 g (rendimento: 97%) de 3-J. i ma^iXam i η o -1 - (3,4,5-t r imetoxif en i 1) -1 -propanona , com ponto de fusão de 45-475C.
Etapa B: Preparação de 1 , 2-bis-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-etano
Uma solução de 16,1 g (82 mmoles) de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, em DMF (20 ml), foi adicionada, durante um período de 1,5 horas, a uma suspensão, agitada por um dispositivo mecânico, de NaCN (0,4 g, 8 mmoles), em DMF (20 ml), sob aquecimento, a 35eC, numa atmosfera de azoto. Passado um período adicional de 0,5 hora, a 35QC, uma solução de 3-dimeti1amino-1-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-etanona (22 g, 82 moles), em DMF, (20 ml), foi adicionada, durante um período de 2 horas, e a mistura resultante foi agitada, a 35SC, durante 18 horas. Após a diluição com água (400 ml) e acidificação pela adição de ácido clorídrico diluído, a suspensão obti-63-
da foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com água e etanol (4 x 125 ml) e seco, obtendo-se 26,4 g (rendimento: 77%) de 1,2-bis-(3,4,5-trímetoxibenzoí1)-etano, com ponto de fusão de 193-196QC.
Etapa C: Preparação de 1 ,4-bis-(3,4,5-trimetoxifenί1)-1,4butanod i ol
1,2-bis-(3,4,5-trimetoxifenil) -etano (49,9 g, 0,12 mole) foi adicionado, em porções, durante um período de 20 minutos, a uma suspensão de hidreto de aluminato de lítio (9,1 g, 0,24 mole), em THF (625 ml), numa atmosfera de azoto. Durante esta operação manteve-se a temperatura inferior a 0eC. Decorrida 1 hora, a 09C, mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Depois do arrefecimento até 09C, juntaram-se 38 ml de EtOAc, gota a gota e, em seguida·,-4UÔ-ml de CH2C12 e NaOH, a 5% (100 ml). A suspensão obtida foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, filtrada e o sólido foi lavado com CH2C12. Após evaporação do filtrado, in vacuo, o resíduo foi dissolvido em CH2C12» lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, num vácuo. Após cristalização do resíduo a partir de hexano/c1 oreto de metileno obtiveram-se 40,1 g (rendimento: 80%) de 1,4-bis-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol, com ponto de fusão de 127-130sC.
Etapa D: Preparação de trans-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrah idrofurano
Uma solução de ácido trifluoroacético, a 10% (v/v), em CHClg (1030 ml), foi adicionada, durante um período de 0,5 hora, a uma solução de 1,4-bis-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (103 g, 0,24 moles), em CHC13
(1030 ml), arrefecida até -309C. A mistura foi mantida a -209C, durante 90 horas e, em seguida, foi lavada com NaOH, a 5%, gelado, (2100 ml), água (2000 ml), foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada, num vácuo. 0 resíduo xaroposo (108 g) foi submetido à cromatografia numa coluna de sílica-gel (1100 g). Após eluição, primeiro com CH2C12 (2 litro) e EtOAc-hexano (1 : 3, 4 litro), o produto bruto (81 g) foi eluído depois com uma mistura de EtOAC-hexano (1 : 1). A trituração com hexano quente (3 x 750 ml) deu origem à formação de 63,8 g de um produto cristalino, bruto. Após 3 operações de recristalização em ciclohexano-EtOAc (20 : 1), obteve-se trans-2,5-bis-(3,4,5-trímetoxifeni1)-tetrahidrofurano, contendo menos de 1%
do cis-isómero, com ponto de fUSãO de 140-142 sc.
Calculado para: C22H28°7* c, 65,33; H, 6,98.
Encontrado: c, 65,60; H, 6,80.
Adoptando, no essencial, o mesmo processo que aquele descrito nas etapas A - D, foram preparados os seguintes compostos aparentados:
-65Inibição da ligação à membrana trombocitária do coelho
R4 R5 IC50 (nM) Constantes fisicas
I OCH2CH=CH2 13.0 P.F· 85-86°C
OCH3 °ch 2-< 8.3 óleo
och3 OCH2CH=CH2 58.0 óleo
RMN (CDC13):
60.22 — 0.30 (m, 2H, ciclopropano
C-l + C-2 (CH's(9))
0.48 - 0.58 (m, 2H, ciclopropano C-l + C-2
CH's (6))
1.20 - 1.32 (τη, 1H, ciclopropano » C-3)
1.86 - 2.10 (m, 2H, THF C-3 e C—4 (c+d))
2.32 - 2.56 (m, 2H, THF C-3 é C-4 (c+d))
3.8 (d, 2H, ciclopropil metilo
ch2'6)
3.88 (ε, 6Η,
3.90 (ε, 6Η,
3.86 (ε, 3Η,
5.16 - 5.26 (m, 2Η,
6.64 (ε, 2Η
6.66 (ε, 2Η
e & f metoxi CH^ ’ s) e δ f metoxi CH^ ' s) g metoxi ~ CH^ ' ε) THF C-2 + C-5 CH‘s) protões aromáticos) protões aromáticos)
RMN
(CDC1-):
61,9
2H, THF C-3 + C-4 (d t- e))
- 2,12 (m,
2,4 - 2^56 (m,
3.86 (ε,
3.88 (ε,
3.90 (ε,
4.52 (d,
5.18 -5.28 (m,
5.14 - 5.38 (m,
2H,
3H, h metoxi
6H, metoxi
6H, metoxi
THF C-3 + C-4 (d + e))
CH3's)
CH3’s (g + f))
CH3 ' s (g. +. f))·
6.04 (a — 6.22 (m,
6.66 (s,
2H, C-l do grupo aliloxi)
2H, C-2 + C-5 THF CH's)
2H, C-3 CH„ ' s do grupo aliloxi ♦ b>)
ÍH, C-2 CH do grupo aliloxi
4H, protões aromáticos)
-67EXEMPLO 13
Etapa A: Preparação de 4-a1i1oxi-5-íodo-3-metoxibenzaldeído
27,5 ml (0,32 moles) de brometo de alilo foram adicionados a 80QC a uma solução de '50,0 g (0,18 moles) de 5-iodo-vani1ina , em DMF (200 ml), contendo 48 g (0,35 moles) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi agitada, a esta temperatura, durante 1 hora, foi filtrada e o filtrado foi evaporado até se formar um resíduo, que foi purificado mediante HPLC (hexano-acetato de etilo, 4:1 v/v), obtendo-se 4-aliloxi-5-iodo-3-metoxibenzaldeído (48 g, rendimento: 84%).
Etapa B: Preparação de 1-(4-ali1oxi-5-iodo-3-metoxifenί1 )-4-(3,4,5-trimetox ifen i1)-1,4-butanodiona i—'· -------------------------
Uma mistura de 46 g (0,15 moles) de 4-aliloxi-5-iodo-3-metoxibenzaldeído, 38 g (0,16 moles) de
3,4,5-trimetoxifeni1viniIcetona e 6 g (0,07 moles) de tiazole como catalisador, em trietilamina (200 ml), foi aquecida até 70sC, sob agitação, durante 2 horas, e foi mantida à temperatura ambiente, durante a noite. Juntou-se etanol à massa sõlj_ da, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até se formar um re síduo, que foi purificado por meio de HPLC (hexano-acetato de etilo, 2:1, v/v). Obteve-se, 1 -(4-ali1oxi-5-iodo-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona num rendimento de 65 g (83%), com ponto de fusão de 113-1149C.
I ι
Etapa C: Preparação de 1 -(4-aIi1oxi-3-metoxi-5-meti11iofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifen ί1)-1,4-butanod iona
Uma mistura de 5,0 g (9,3 mmoles) de 1-(4-a1i1ox i-5-iodo-3-metoxifen ί1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)- 1 ,4-butanodiona e 3,0 g (27,1 mmoles) de tiometano de cobre, em N-meti1-2-pirrolidona (50 ml), foi aquecida até 1589C (temperatura do banho), durante 2 horas; em seguida, a mistura foi arrefecida e evaporada, até à secagem. A mistura reaccional foi purificada mediante HPLC preparativa (diclorometano-acetato de etilo; 98:2, v/v), obtendo-se o material de partida que não reagiu (1,5 g), e 1,2 g (rendimento de 40%, referido ao material de partida que não reagiu) de 1-(4-ali1£ x i-3-metox i-5-met i11iofen i1)-4-(3,4, 5-trimetox ifen i1) -1 ,4-butanod i ona .
R-M.N.(Cdc13): 62,49 (s, SCH3), 3,45 (s, , 3,93, 3,94, 3,96 (3s, 4 OCH3>, 4,65 (d, ÇH2CH=CH2), 5,21-5,45 (CH2CH=ÇH2), 6?13 (m, CH2ÇH=CH2), 7^27 (s, ArH-C4), 7,41/7,49 (2d, ArH-Cj).
Etapa D: Preparação de 1 -(4-a1i1oxi-3-metoxi-5-metiItiofen i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)- 1,4-butanodiol
100 mg de hidreto de lítio e alumínio foram adicionados a uma solução de 1 -(4-aliloxi-3-metoxi-5-met i11 i ofeni1)-4-(3,4,5-trimetox ifeni1)- 1,4-butanodiona (1,0 g, 2,2 mmoles), em tetrahidrofuráno (10 ml), a 0eC. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durain te 0,5 hora, e foi saturada com hidróxido de sódio 2N. 0 ma terial residual foi filtra'do e lavado com THF-Et20 (1:1, v/v).
Os filtrados reunidos foram evaporados, obtendo-se 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol (1,0 g, 99%), que foi utilizado na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional. RMN do composto em epígrafe .
(CDC13): 60,88 (b, CH2CH2), 2,43 (s,
SCH3), 3,85, 3,86, 3,87 (3s, 4 OCH3>, 4,54 (d, ÇH2CH=CH2), 4,72 (b, 2 CHOH), 5,22-5,45 (CH2CH=ÇH2), 6,16 (m, CH2ÇH-CH2), 6,60, 6,74 (2s, ArH).
Etapa E: Preparação de 2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofen i1) - 5-(3,4, 5-trimetox ifeni1)-tetrah idrofurano ( cis e trans-i sómeros) ml de ácido trif1uoroacético, a 10%, em clorofórmio, foram adicionados a uma solução de 1,0 g (2,2 mmoles) de 1-(4-a1i1oxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni 1)-1,4-butanodiol, em 15 ml de cloro fórmio, a 0eC. A solução foi mantida â temperatura ambiente, durante 2 horas, foi diluída com clorofórmio e lavada com uma solução diluída de hidróxido de sódio e água. A fase orgânica foi seca e evaporada até se formar um resíduo, que foi aplica do sobre uma coluna de sílica-gel para cromatografia flash e eluída com hexano - acetato de etilo (2:1, v/v ), obtendo-se o trans-isómero (417 mg, 43%, componente mais móvel) e o cis-isómero (208 mg, 22%). RMN do cis-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano (CDC13 ):
62,02, 2,45 (2mz CH2CH2), 2,40 (s, SCH-j), 3,86,^3,87 (2s, 4 DCH3), 4,55 6 larg® <H2CH=CH2), 5,07 (H-2, H-5,tripleto largo), 5,23-5)46 (CH2CH=ÇH2), 6,17 (m, CH2ÇH=CH2), 6,69 (s, ArH-Cg), 6,83-6,85 (2d, ArH-C^) .RMN do correspondente trans- isómero: (CDCl^) ,
62,01, 2,49 (2m, CH2CH2), 2,46 (s, SCH3),
87, 3,90, 3,91 (3s, 4 OCH3) 4,56 (Qupleto largo) çi2CH=CH2), 5,23 (H-2, H-55,23-5/46 (CH2CH=ÇH2), 6,18 (m, CH2ÇH=CH2), 6,67 (s, ArH-C5), 6,82-6,83 (2d, ArH-C2).
EXEMPLO 14
T rans-2-(4-ali1ox i-3-metox i-5-metilsulfinilfeníl)-5-(3,4,5-trimetox i feni1)-tetrah idrofurano mg (0,19 mmoles) de ãcido 3-cIo roperbenzóico foram adicionados a uma solução agitada de 80 mg (0,18 mmoles) de trans-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, em 3 ml de diclorometano. Passada meia hora, a solução resultante foi di luída com diclorometano e foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, água, e foi seca e evaporada até se obter um resíduo. 0 produto obtido foi purificado mediante cromatografia flash (hexano-acetato de etilo; 1:1, v/v), obtendo-se 56 mg (68 % de rendimento) de trans-2-(4-alí1oxi-3-metoxí-5met i1sulf inilfeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano sob a forma de uma mistura de isómeros.
EXEMPLO 15
Trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-met iIsulfoniIfen i1)-5-(3,4,5trimetox ifen i1)-tetrahidrofurano mg (0,36 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzóico foram adicionados a uma solução agitada de 80 mg (0,18 mmoles) de trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1 -5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano, em 4 ml de diclorometano. Passada 1 hora, a mistura da reacção foi elaborada de maneira habitual e foi purificada mediante cromatografia 'flash' de coluna (mistura de hexano e de acetato de etilo; 2:1, v/v), obtendo-se 60 mg (rendimento: 70%) de trans-2-(4-a1i1oxi-3-metoxi-5-met i1sulfonilfeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifeni 1)-tetrahidrofurano, que cristaliza quando deixado em repouso durante algum tempo. P.F. = 97-98ôC (Et20-éter de petróleo ),l.-RMN^D€13) :
61,99, 2,49 (2m, CH2CH2), 3,25 (s, SO2CH3), 3,84, 3,88, 3,93 (3s, 4 OCH3), 4,67 (2t, J 6,0, 1,0 HZ ÇH2CH=CH2), 5,15-5,26 (H-2, H-5, CH2CH=ÇH2), 6,18 (m, CH2ÇH=CH2>, 6,61 (s, ArH-C5), 7,27, 7,51 (2d, J 2,0 Hz, ArH-C2>.
EXEMPLO 16
Trans-2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxi feni 1 )-tetrahidrofuranò
-72Uma solução de 100 mg de trans-2-(4 - a 1i1oxi-3-metoxi-5-meti11 iofen i1)-5-(3,4,5-trimetoxifen i1)tetrahidrofurano, em 3 ml de acetato de etilo, contendo paládio-em-carvão (a 10%, 80 mg), foi hidrogenada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etilo. Os filtrados reúnidos foram evaporados, obtendo-se 90 mg (rendimento: 90%) de trans-2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, que foi utilizado directamente na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.
EXEMPLO 17
T rans.-.2- (3-umetox i - 5-met i I su lf on i1-4-propoxifen i1)-5-(3,4,5-trimetoxifen iI)-tetrahidrofurano mg (0,25 mmoles) de ácido 3-clo roperbenzóico foram adicionados a uma solução agitada do produto formado no exemplo 16 (54 mg, 0,12 mmoles), em 4 ml de diclorometano. Decorrida 1 hora, a mistura reaccional foi elaborada de forma usual e foi purificada por cromatografia 'flash' (mistura de hexano e de acetato de etilo, 3:1, v/v), obtendo-se 40 mg (rendimento: 69%) de trans-2-(3-metoxi-5-metilsulfoniI-4-propoxífenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, que começa a cristalizar quando deixado em repouso durante algum tempo. P.F. = 95-962C
-73(Et2O-Pet.Et2O); RMN (CDCl^: 61,05 (t, J
7,5 Hz, CH3), 1,89 (m, CH2ÇH2CH3), 1,89, 2y49 (2m, H-3, H-4), 3,26 (s, SO2CH3), 3,85, 3,89,
3,93 (3s, 4 OCH3), 4;12 (t, OijCHjCHj), 5,16-5,28 (H-2, H-5), 6,62 (s, ArH-C5), 7,27, 7,51 (2d, ArH-C2).
EXEMPLO 18
Preparação alternativa de trans-2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifenil ) - 5-(3,4,5-trimetoxi fen i1)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 1 -(5-iodo-3-metoxi-4-propoxifeni1)- -4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanod i ona
Uma solução de 26 g (0,08 moles) de 5-iodo-3-metoxi-4-propoxibenzaldeído, em 75 ml de DMF, foi adicionada, durante um período de 15 minutos, a uma solução agitada de cianeto de sódio (4 g, 0,08 mmoles), em 100 ml de DMF, a 359C. Depois de agitar durante 20 minutos, uma solução de 18 g (0,07 moles) de 3-dimeti1amino-1-(3,4,5-trimetoxifεπί 1 )- 1 -propanona , em 100 ml de DMF, foi adicionada, durante um período de 0,5 hora. A mistura resultante foi agitada, a 359C, durante 1 hora, e mantida à temperatura ambiente, durante a noite. Em seguida, a mistura foi deitada sobre uma solução de 2 litros de ácido clorídrico gelado, a 20%, e o sólido foi filtrado, seco, por sucção, e dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio,
filtrada e o filtrado foi evaporado, até à secura. Após cristalização a partir de óxido de eti1eno-hexano, obtiveram-se 24 g (rendimento: 61%) de 1-(5-iodo-3-metoxi-4-propoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona, com ponto de fusão de 120-121sC.
Etapa B:
Preparação de 1 -(3-metoxi-5-meti11io-4-propoxifen i1) - 4-(3,4, 5-trimetoxi fen il)-1,4-butanodiona
Uma mistura de 10 g (0,16 moles) ml (0,11 moles) de disulfureto de metilo, em 100 de cobre, ml de 2,4-lutid'ina, foi aquecida, sob agitação, a 1259C, duran te 2 horas. Juntaram-se à mistura 14 g (0,03 moles) de 1-(5-iodo-3-metoxi-4-propoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona e os reagentes foram aquecidos até 1609C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi cjonoent-r-a-do até se obter um resíduo, que foi dissolvido em dic1orometano.
ica-gel (100 g), acetato de etilo. Os filtrados reúnidos foram evaporados, até à secagem. Juntou-se éter etílico e colheram-se os cristais que se formaram (8,85 g, 73%). P.F. = 113-114eC.
A fase orgânica foi filtrada através de síe o sólido foi lavado com dic1orometano e
Etapa C: Preparação de 1-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifen i 1) -4-(3,4,5-tri m etoxifenil)-1,4-butanod i o 1 composto em epígrafe foi preparado segundo o processo adoptado no exemplo 13, etapa D, e foi obtido um rendimento práticamente quantitativo.
ι
Etapa D: Preparação de 2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifen i1)-5-(3,4,5-trimetox i feni1)-tetrah idrofurano (cis- e trans-isómero)
Os compostos em epígrafe foram preparados de maneira similar à descrita no exemplo 13 etapa E, e obtidos num rendimento de 65% (trans : c i s = 2 : 1).
EXEMPLO 19
Trans-2-(4-a1i1óxi-3-metoxi-5-nitrofenil )-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 4-aliloxí-3-metoxi-5-nitrobenzaldeído
5-Nitro-vani1ina foi tratada com
um excesso de brometo de alilo, em DMF anidro, na presença de carbonato de potássio, obtendo-se 4-a1i1oxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldeído, com ponto de fusão de: 67-685C.
Análise: calculada para: C^H^NOg: C, 55,69; H, 4,67; N, 5,91.
Encontrado: C, 55,56; H, 4,64; N, 5,76.
Etapa B: Preparação de 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-4(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona
-76Uma mistura de 2,22 g (10 moles) de trimetoxifeni1vinilcetona, 2,37 g (10 mmoles) do aldeído preparado na etapa A, e 0,30 g de brometo de tiazólio (catalisador) foi agitada, enérgicamente, à temperatura ambiente, durante 5 a 10 minutos, até se formar uma massa viscosa. Juntaram-se a esta mistura 1,50 ml de trietilamina e a mistura foi de novo agitada enérgicamente, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Em seguida, a mistura foi aquecida até 70-809C, durante 5 horas. A mistura reaccional obtida foi triturada com etanol absoluto (10 ml), frio. 0 produto sólido foi colhido e recrista1izado a partir de metanol, obtendo-se 2,3 g de 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nítrofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona pura (rendimento: 50%), com ponto de fusão de
142,5-143,59C.
Análise: Calculada para: C23H25N09: C, 60,12; H, 5,48; N, 3,05.
Encontrada: C, 60,16; H, 5,46; N, 2,79.
I
Etapa C: Preparação de 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanod iol
1,6 g da dicetona, 1-(4-aliloxi-3-metox i-5-n itrofen i1)-4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanodiona, em 100 ml de tetrahidrofurano, foram tratados, a O9 - 59 C, com LiAlH^ (0,2 g), durante 1/2 hora, e à temperatura ambiente, durante 1 hora. Após a elaboração, a mistura foi purificada por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel (2000 pm), que foram pulverizadas com hexano, a 20%, em acetato de etilo. Obtiveram-se 1,4 g do diol, ou seja, 1-(4-a1i1ox i-3-metox i-5-n itrofen i1)-4-(3,4,5-trimetox i fen i1)-
- 1,4-butanodiol (rendimento: 87%): P. F. = 110-111,59C.
Análise calculada para: C23H29N09: c, 59,60; H, 6,31; N, 3, 02.
Encontrado: c, 59,45; H, 6,33; N, 3, 00.
-77Etapa D:
Preparação de trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifen i1)-tetrahidrofurano
0,17 g do diol, 1-(4-alíloxi-3-metoxi-5-n itrofen i1)-4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanodi ol, em 50 ml de cloreto de metileno, foram adicionados a ácido trifluoroacético (6 ml), a 10%, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 a 3 horas, até ao desaparecimento total do produto do exemplo 19, etapa C e, em seguida, foi extraída com 15 ml de NaOH frio, 1N. A fase orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente deu origem à formação da mistura isómera (cis/trans) que foi recrista1izada, cuidadosamente, a partir de uma mistura de hexano e de cloreto de metileno obtendo-se 0,30 g de trans-'2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano sob a forma de agulhas finas, com ponto de fusão de 119-120QC.
EXEMPLO 20
Trans-2-(4-a1i1ox i-3-metoxi-5-n itrofen i1)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de trans-2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetox ifen il)-tetrahidrofurano
1,1 g de Trans-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofen il)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, em 40 ml de t-butanol, foi tratado com um excesso de t-butó- ί
I
I
I
xído de potássio, numa atmosfera de azoto, num tubo de ensaio herméticamente fechado. A mistura foi aquecida até 105eC, durante 2 horas, e arrefecida, até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi deitada sobre água gelada e foi acidificada pela adição de ácido acético. A mistura obtida foi extraída com cloreto de metileno e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente deu origem à formação do produto bruto, que foi purificado por meio de TLC preparativa, com chapas de sílica-gel (2000 pm de espessura), pulverizadas com hexano, a 30%, em acetato de etilo. 0,92 g de trans-2-(4-h idrox i-3-metoxi-5-n itrofeni1)-5-(3,4,5-trimetoxi feni1)-tetrah idrof urano foram obtidos num grau de pureza de cerca de 95%, e este composto foi aproveitado para a preparação de uma série de compostos análogos de 4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenilo. Recristalização a partir de metanol deu origem à formação de t_r£h_s-2-(4-h idroxi-3-metoxi-5-n itrof eni 1)-5-(3,4,5-tr imetoxifeni1)-tetrahidrofurano, com ponto de fusão de cerca de 260eC (decomposição).
Etapa B: Preparação de trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano
mg de trans-2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, 0,5 ml de brometo ou iodeto de alquilo e 1,0 g de carbonato de potássio pulverizado, em 1,5 ml de DMF anidro, foram agitados, à temperatura ambiente, durante 16 - 68 horas. A mistura foi arrefecida em água e foi extraída com cloreto de metileno. 0 produto isolado foi purificado mais exaustivamente por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel (1000 pm de espessura), pulverizadas com hexano, 30%, em acetato de etilo, obtendo-se trans-2-(4-.ali 1 oxi-3-metoxi-5-nitrofeni 1)-5-(3,4,5-trimetox ifen i1)-tetrah idrofurano. j i I
Os seguintes compostos representam alguns exemplos nos compostos que se podem obter:
CH2CH2CH
CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH2CH3
CH2COOCH2CH3 ch2-çh-^h2
P.F.
83.5-85.5°
112.5- 114.5° 112-114°
108.5- 110.5 87-88.5°
125.5- 127°
EXEMPLO 21
Trans-2-(4-aliloxi-5-N-alquílamino-3-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrah idrofurano
Etapa A: Preparação de trans-2-(4-a1i1oxi-5-amino-3-metoxifen i1)-5-(3,4,5-trimetox ifen il)-tetrahidrofurano ·*
3,5 g de zinco pulverizado foram adicionados, em porções, durante um periodo de 10 - 15 minutos a uma mistura de 1,0 g de trans-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5,-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, em THF (50 ml) e 16 ml de ácido acético glacial, mantida a
10-159C (reacção ligeiramente exotérmica). A mistura obtida foi agitada, à temperatura ambiente (25 - 359C), durante 2 horas, e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado, num vácuo, até à secagem. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado. A solução orgânica foi concentrada, até à secagem, e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de hexano e de cloreto de metileno, obtendo-se 0,86 g de trans-2-(4-a1iloxi-5-N-alquilamino-2-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano (rendimento: 92%), com ponto de fusão de 94-959C.
Etapa B: Preparação de trans-2-(4-aliloxi-5-etoxicarbonilmeti1amino-3-metoxifenί1)-5-(3,4,5-trimetoxife n i1)-tetrah idro f u r a η o mg de trans-2-(4-aliloxi-5-amino-3-metoxifeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, 0,7 ml de bromoacetato de etilo e 1,0 g de carbonato de potás^ sío pulverizado, em 2 ml de DMF anidra, foram agitados, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi evaporada, num alto vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizando-se uma chapa de sílica-gel (1000 jjm de espessura), revelada com acetato de etilo (30%), em hexano, obtendo-se trans-2-(4-aliloxi-5-etoxicarbonilmetilamino-3-metoxífeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano (30 mg) sob a forma de um óleo: espectro de massa: m/e: 501.
Adoptando-se, mais ou menos, os mesmos processos, foram preparados os seguintes compostos:
MeO nh2 n(ch3)2 ® jQ
N(CH3)3^
NMe-SO2Me r5___mp P-F·__
OCH2CH2CH3 98.5-99.5°
OCH2CH=CH2 massa πι/θ',4 59 och2ch=ch2 och2ch=ch2
110-112°
103-104°
EXEMPLO 22
Trans-2-(4-alilox i-5-metanossulfoni1ami no-3-metoxi feni1)-5(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano
Uma solução de cloreto de metanossulfonilo (20 mg), em 0,5 ml de cloreto de metileno, foi adicionado, gota a gota, a 0 - 59C a uma solução agitada de 43 mg de tr_an_s-2-(4-a 1 i 1 ox i-5-ami no-3-metox i f en i 1 )-5-(3,4,5-tr i metoxifeni1)-tetrahidrofurano, em 2 ml de cloreto de metileno contendo 36 mg de trieti1amina. A mistura resultante foi agitada, a 5eC, durante 1 hora, até a taxa de conversão da reac-82-
ção ser de cerca de 70%. A solução reaccional foi arrefecida pela adição de 0,3 ml de NaOH, a 1%. A solução orgânica foi seca, conçentrada, e o residuo foi purificado mediante TLC preparativa, utilizando-se uma chapa de sílica-gel (1000 pm de espessura), revelada com acetato de etilo (50%), em hexano, obtendo-se 23 mg de trans-2-(4-aliloxi-5-metanossulfonilamino-3-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofu rano, com ponto de fusão de 149-150,59C.
Obtiveram-se os seguintes compostos segundo processos essencialmente iguais que os utilizados acima:
Y__________________R-___________________P-FCOCH3 CH2CH2CH3 m/e 4 59
SO2CH3 CH2CH2CH3 115,5-117,5’
EXEMPLO 23
Trans-2-(3,4,5-trimetox i fen i1)-5-(3-metox i-4-propoxi-5-carboxiamidofenil)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1,4-butanodiona
Uma mistura de 20,0 g (36 mmoles) de 1-(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofe ni1)-1,4-butanodiona e 30,0 g (330 mmoles) de CuCN foi suspen_ sa em 200 ml de N-metilpirrolidinona nidra e aquecida até 1409C, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. A solução castanho-avermelhada escura, foi arrefecida e deitada em 500 ml de gelo/água. A solução obtida foi extraída ( 2 χ ) com porções de 500 ml de CH^C^- 0s extractos reunidos foram filtrados através de Celite e, em seguida, o filtrado foi lavado ( 3 χ ) com porções de 100 ml de soluções saturadas de cloreto de sõdio. Seguidamente, a solução de cloreto de metileno foi filtrada através de uma camada de sílica-gel (200 g) para a remoção da coloração vermelha. 0 filtrado foi concen trado até se formar um óleo ligeiramente alaranjado. Este óleo foi cristalizado a partir de acetato de eti1o/hexano, obtendo-se 13,5 g de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1,4-butanodiona (rendimento: 83%).
Etapa B: Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propox i-5-c i anofen i1)-1,4-butanodiol
Uma mistura de 13,5 g (30 mmoles) de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofe ni1)-1,4-butanodiona e 2,0 g (53 mmoles) de NaBH4, em 100 ml de etanol absoluto e 25 ml de acetato de etilo, foi agitada, numa atmosfera de azoto. Aumentou-se a temperatura até 409C, e manteve-se assim, durante 1 hora. A mistura reaccional arrefecida foi adicionada a 200 ml de água gelada e foi ex traída ( 2 χ ) com porções de 300 ml de cloreto de metileno. Os extractos reunidos de cloreto de metileno foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentardos, até se formar um
óleo amarelo (12,0 g; rendimento de 98%). Este composto foi utilizado directamente para a reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.
Etapa C: Preparação de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-tetrahidrofurano
Num balão de fundo redondo, 12,0 g (27 mmoles) de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1,4-butanodiol, dissolvidos em 75 ml de clorofórmio, foram agitados, à temperatura ambiente, numa atmosfera de nitrogénio. Adicionou-se, lentamente, uma solução, a 10%, de ácido trifluoroacético, em clorofórmio (75 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas. Juntaram-se mais 20 ml de uma solução, a 10%, de ácido trif1uoroacético, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Juntou-se, seguidamente, uma solução de NaOH, a 10%, em 200 ml de água. A fase de clorofórmio foi concentrado até se formar um óleo incolor. Mediante cromatografia 'flash' de coluna (30% de EtOAc/hexano) separou-se o composto trans do isómero cis (razão de 2 : 1) e, após recristalização a partir de CH^Cl2/hexano, obtiveram-se 6 g do composto trans desejado, ou seja, trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1etrahidrofurano (rendimento: 53%), com ponto de fusão de 128-1302C. 0 cis-isómero foi recuperado como produto secundário (rendimento de 28%).
Etapa D: Preparação de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3metoxi-4-propoxi-5-carboxiamídofenil)-tetrahidrofurano
Uma suspensão de 5,1 g (14 mmoles) de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofenil )-tetrahidrofurano, em 100 ml de etanol e 25 ml de NaOH,
a 20%, em água, foi aquecida a refluxo, durante 2 horas. Mais 10 ml de NaOH, a 20%, em água, foram adicionados e mantidos a refluxo, durante 1 1/2 horas. A mistura reaccional arrefecida foi concentrada e extraída (3 x) com porções de 100 ml de CH2CI2- Mediante cromatografia 'flash' de coluna (50% de EtOAc/ hexano) obtiveram-se 3,2 g de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metox i-4-propoxí-5-carboxiamidofenil)-tetrahidrofurano (rendimento de 60%), após recristalização a partir de EtOAc/ hexano. Ponto de fusão: 108-110sC.
EXEMPLO 24
T rans-2-Z5-(2-hidroxietilsulfonil)-4-propoxi-3-metoxifenil7-5(3,4,JãTtr-imetoxifen il)-tetrahidrofurano
Etapa A: Preparação de 1 -(5-iodo-4-propoxi-3-metoxifeni1)-4(3,4,5-trimetoxi1)-butan-1,4-diona
29,2 ml (0,32 moles) de brometo de n-propilo foram adicionados a uma solução de 100 g (0,2 moles) de 1-(3-iodo-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxi fen i 1) -butan-1,4-diona, em DMF (400 ml), contendo 96 g (0,35 moles) de carbonato de potássio. A mistura foi agitada, a 70eC, durante 2 horas, e, durante este período, 0 material de partida foi desaparecendo. A mistura obtida foi arrefecida, filtrada e extraída com acetato de etilo, e 0 extracto foi lavado com água e uma solução de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, num vácuo, obtendo-se 0 composto bruto. Após cristalização a partir de éter/hexano obteve-se um rendimento práticamente quantitativo do composto em epígra-
fe, sob a forma de cristais brancos, com ponto de fusão de 120-12PC.
RMN (CDClg):
δ 1,08 (t, J=7.5Hz, CH2CH2CH3)
1,87 (m, CH2CH2CH3), 2.41 (t, J=4Hz, COCHgCHgCO), 3,90 e 3,97 (s, U Ar OCH3>, 4.04 (t, J«=8Hz, OCH2CH2CH3), 7,28 (s, trimetoxifenilo H-2. H-6), 7,51 (d, J=l,5Hz, Iodofenilo Ή-6), 8,06 (d, J-=1.5Hz, Iodofenil Ή-2).
Etapa B: Preparação de 1 -/5-(2-hidroxieti11io-4-propoxi-3 metoxifeni 1 )J7-4- (3,4,5-trimetoxifen i I)- butap -1,4-diona
------- 108 g (0,2 moles) de 1-(5-iodo-4-propoxi-3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-butan-1,4-diona foram dissolvidos em 800 ml de DMF; juntaram-se 108 g de cobre metálico pulverizado e a mistura resultante foi agitada enérgicamente, a 130-140QC, numa atmosfera de azoto. Juntaram-se 50 g (0,32 moles) de uma solução de dissulfureto de
2-hidroxietilo, em DMF (200 ml), e a mistura resultante foi agitada enérgícamente, a 130-140QC, durante a noite. A mistura reaccional castanho-avermelhada foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo, lavado com água (5 x 1 litro) e uma suspensão de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado, num vácuo, obtendo-se um óleo castanho escuro. 0 óleo foi cristalizado a partir de éter/ hexano, pelo que se formou um sólido amarelado, que foi lavado várias vezes com éter, obtendo-se 81,2 g (rendimento de t. 83%) do composto em epígrafe, com ponto de fusão de 100-101SC. RMN (CDC13)
1,08 (t, J=8Hz, CH2CH2CH3), 1,86 (m, CH2CH2Z CH3), 2,45 (t, J=6,5 Hz, CH2CH2OH),
3,14 (t, J=7.5Hz,S-ÇH2CH2OH), 3,44 (s, -CO-CH2~CH2-CO),
3,74 (m, CH2CH2OH), 3).92-3,95 (-4 AR-OCHg) 4,08 (t,
J=7,5Hz, OCH2CH2CH3), 7,3 (s, trimetoxifenilo H-2,
H-6), 7,50 (d, J=15Hz, tiofenilo H-6), 7,72 (d, J=1,5Hz , tiofenilo , H-2).
Etapa C: Preparação de 1-/5-(2-hidroxieti1sulfoni1-4-propoxi -3-metoxif en i 1 ) -4- (3 ,4 , 5-tr ímetoxifen i 1 ) -butanoj-1 ,4-d iona
g (0,39 moles) de ácido 3-cloroperbepzóico foram adicionados, lentamente, a 09C, a uma solução agitada de 80 g (0,162 moles) de 1-/5-(2-hidroxieti11io-4-propoxi-3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-butanoj-1,4-diona, em 800 ml de diclorometano. A temperatura foi aju_s tada lentamente à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, durante 3 a 4 horas. Em seguida, a mistura foi arrefecida até 09C, filtrada parase remover o ácido 3-cloroperbenzóico, e o filtrado foi evaporado para um colume menor. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo, lavado com uma solução saturada, aquosa de NaHCOg, água e uma solução de cloreto de sódio, foi seco sobre MgSO^ anidro e evaporado, num vácuo, obtendo-se um óleo amarelo. 0 óleo foi cristalizado a partir de éter/hexano, resultando um sólido amarelado, que foi lavado, várias vezes, com éter, obtendo-se 75 g (rendimento: 88%) do composto em epígrafe. P.F. = 154-1559C
RMN (CDC13):
δ 1,03 (t, J=8Hz, CH2CH2CH3), 1,90 (m, CH2CH2CH3), 3,46 (s, COCH2CH2CO), 3,68 (m, S02CH2CH20H)' 3/94-3r98 (s, 4 Ar OCH3), 4,00 (m, SO2CH2CH2OH)' 4/22 (t' J=8Hz' OCH2CH2CH3), 7,28 (s, Ar-H H-2, H-6), 7,82 (d, J=lz5Hz, Ar-H H-6), 8?21 (d, J=1.5Hz Ar-H H-2)
Etapa D: Preparação de 1 -/5-(2-hidroxifeni1su1foni1-4-propoxi-3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-butano_7-1,4-diol
g (0,186 moles) de borohidreto de sódio foram adicionados, lentamente, a uma suspensão de 75 g,_(.0·, 142~m-ol es) de 1-/5-(2-h idroxi et i 1 sul f on i 1-4-propox i -3-metox i fen i1)-4-(3,4,5-trimetox ifen i1)-butanolj-1,4-diona, numa mistura de THF anidro e metanol (800 ml, 3: 1, v/v), a cerca de 0-52C. A mistura foi lentamente ajustada à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 a 4 horas. Uma vez terminada a reacção, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com HCI 1N, água e uma solução salina, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e foi evaporado, num vácuo, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um xarope espesso, num rendimento práticamente quantitativo. 0 composto obtido foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional.
Etapa E: Preparação de trans-2-£5-(2-hidroxietilsulfoni1)-4propoxi-3-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)_7tetrah idrofurano
Acido trif1uoroacético (a 10%, v/v), em clorofórmio (500 ml, estabilizado com etanol) foi adicionado a uma solução agitada, mantida a 0sC, de 75 g (0,142 moles) de 1-/3-(2-hidroxieti1-sulfoni1)-4-propoxi-5-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-butano7-1,4-diol, em 500 ml de clorofórmio (estabilizado com etanol). A temperatura foi lentamente aumentada para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 3 a 4 horas. Juntaram-se 80 g (0,75 moles) de Na^COg anidro à solução resultante e a mistura foi agitada, enérgicamente, durante 30 minutos. 0 sólido foi filtrado, e o filtrado foi evaporado até se obter um resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia flash de coluna, sobre Si02, eluído com hexano-acetato de etilo (6:1, v/v), obtendo-se o desejado trans-isómero, de migração mais rápida do que o cis-isómero. 0 produto foi recristalizado a partir de cloreto de metileno e hexano, obtendo-se 34,7 g (48%) de trans-2-/~5-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-propoxi-3-metoxifeni17-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, com ponte--d-e'>f-uvão de 141-142QC.
RMN (CDClg):
δί 1,03 (t, J=7.8Hz, CH2CH2CH3),
1,85 (m, CH2CH2CH3), 2,01, 2,46 (m, H-3 and H-4), 3,64 (m, SO2CH2CH2OH) 3,84, 3,86, 3,88 (35, 4 OCH3), 4,89 (m, SO2CH2CH2OH), 4,07 (t, J=8Hz, OCH2CH2CH3), 5,13 (m, H-2 e H-5) 6,62 (s, Ar-H H-2 and H-6), 7,32 (d, J=2Hz, Ar-H H-6), 7,52 (d, J=2Hz, Ar-H H-2)
EXEMPLO 25 (- ) -(2S,5S)-2- /5-( 2-hidroxieti 1 sulfoni 1)-4-( n-propoxi) -3-metoxi -
-90fenil7-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano
Etapa A: Preparação de 1 -/“5-(2-1-buti1 dimeti1si1i1oxieti1 sulfonil)-4-(n-propoxi)-3-metoxifenil7-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-butanol
Uma solução de 1,076 g (1,70 mmoles) 'de 1-/5-(2-t-butíldimetilsi1iloxietilsulfoni1)-4-(n-propox i)-3-metoxifen i17-4-(3,4,5-trimetox ifen il)-butano-1,4-diona, a 09C, em THF anidro (40 ml), e numa atmosfera de azoto, foi tratada com 500 mg (2 mmoles) de hidreto de lítio-tri-t-butoxialumínio , e a mistura obtida foi agitada, a 0sC, durante 1 hora. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi deitada em 500 ml de acetato de etilo e a solução de acetato de etilo foi lavada com 2x100 ml de HC1 1N, âgua e solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada, até à secagem. 0 produto bruto foi purificado mediante cromatografia flash de coluna, sobre sílica gel e foi eluído com hexano (40%)-acetato de etilo (3:2 v/v), obtendo-se 757 mg (70%) do composto em epígrafe, puro, sob a forma de um xarope espesso.
RMN (CDC13):
δ 0,81 (S, so2ch2ch2os2(ch3)3c<ch3)3), l|08 (t, J=8Hz, CH2CH2CH3, 1,92 (m, CHjCHjCHp, 2,44 (m, CH2CHOH). 2,88 (d, J-4Hz, CHjCHOH), 3,18 (m, COCH^, 3,9-4^6 (s, 4, ArOCH3 e m, SO2CH2CH2OSi (CH3 ) 2C(CH3 ) 3 ) 4?16 (t, J-7,5Hz, OCH2CH2CH3), 4,91 (m, CH2CHOH), 7,28 (s, Ar-H H-2 e H-6), 7,32 (d, J=l,5Hz, Ar-H H-6), 7,48 (d, J=1.5Hz, Ar-H H-2).
Etapa B: Preparação de 1 -/“5-(2-hidroxietiIsulfoni1)-4-(n-propoxi)-3-metoxi fen i17-4-(3,4,5-trimetox i fen i1)-4-oxo-butan-1-i1-(R:) -(0)-metiI-mandei ato
A temperatura ambiente, uma solução de 640 mg (1 mmole), de 1-/5-(2-t-butildimeti1 si 1i1oxieti1 sulfoni 1)-4-(n-propoxi)-3-metoxifeni17-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-butanol, em CH2C12 anidro (20 ml), foi tratada com 380 mg (2 mmoles) de EDAC.HC1, 200 mg (1,2 mmoles) de ácido R-(-)-0-metiIfeni1acético e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e foi agitada durante 3 horas. A mistu ra reaccíonal foi diluída com éter, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporadaaté à secagem, obtendo-se, num rendimento quase quantitativo, (R)-0-metilmandelato de 1 -/5-(2-t-buti1 dimeti lsi 1 i loxieti Isulfoni 1-4-(n-propoxi)-3-metoxifeni 17-4-(3,4,5-trimetoxif eni 1)-4-oxo-butan-1 -i lo. Este composto bruto foi dissolvido em 200 ml de THF, tratado com 6 ml de HC1 1N e foi agitado, à temperatura ambiente, durante 4 a 6 horas. A mistura foi diluída com éter, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporada, num vácuo, obtendo-se um óleo amarelado. 0 óleo foi purificado mediante cromatografia flash, sobre uma coluna de Si02, obtendo-se 650 mg de uma mistura de mandelatos diastereoisómeros. Em seguida, os ésteres diastereoisómetos foram cuidadosamente separados mediante cromatografia flash, numa coluna de Si02, obtendo-se 210 mg (31%) do éster mais móvel, (R)-O-meti1-mandelato de 1-/5-(2-hidroxietilsulfon il)-4-(n-propoxi)-3-metoxifeni17-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-oxo-butan-1-iIo, 212 mg (32%) do éster menos móvel e 98 mg (15%) de uma mistura dos dois ésteres (rendimento global: 78%). De acordo com o espectro de RMN, cada diastereoisómero tinha uma pureza de - 95%.
RMN (CDC13):
(1,04 (t, J=7.5Hz, CH2CH2CH3),
1,86 (m, CH2CH2CH3), 2,2 (m, CHjCHO-mandelato·), 2,63 (t, J=7Hz, COCH2), 3^38 (s, PhCHOCH3), 3f64 (m, SO2CH2CH2OH), 3,8-4,00 (s, 4 ArOCH3, and m, SO2CH2CH2OH), 4,12 (t, J=7.0Hz OCH2CH2CH3).
4,82 (ε, PHCHOCH3), 5,86 (t, J-=6,5Hz, CH2CHO-mandelato), 7,02 (ε, trimetoxifenilo H-2, H-6), 7,09 (d, J=1.5Hz, sulfonilfenilo H-6), 7,24-7,48 (m, PhCHOCH3), 7,53 (d, J=1.5Hz, sulfonilfenilo ,H-2).
RMN (CDC13) dos ésteres menos móveis:
1,02 (t, J-7,5Hz
CH2CH2CH3); 1,84 (m, CH2CH2CH3>, 2,29 (m, CH2CHO-mandelato), 2,72 (t, J-7Hz SO2CH2CH2OH),
2,96 (t, J=7Hz, COCH2), 3,37 (ε, PhCHOCH-j), 3,75 (m, SO2CH2CH2OH), 3,64 (s, 1 Ar,OCH3>, 3,8-4,00 (s,
3-ArOCH3 and m, S02CH2CH2OH), 4,06 (r, J«7Hz,
CH2CH2CH3), 4,77 (ε, PhCHOCH3>, 5,9 (t, J-6.5HZ, CH2CHO-mandelat/o), 6.82 (d, J-1.5HZ, BUlfoni.1 fenilo H-6),
7,14 (ε, trimetoxifenilo H-2, H-6), 4,24-4,38 (m,
PhCHOCH3 ed, sulfonilfenilo H-2) »
Etapa C: Preparação de (-)-(2S,5S)-2-(3-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-(n-propoxi)-5-metoxifeni1)-5-(3,4,5-trimetox i fen i1)-tetra-h idrofurano
Uma solução da fracção mais móvel de (R)-O-metiImandelato de 1-/5-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-(n-propoxi)-3-metox ifeni17-4-(3,4,5-trimetoxifenil-4-oxo-butanI
-93-1-ilo (200 mg, 0,300 mmoles) em THF anidro (15 ml), a 09C, numa atmosfera de azoto, foi tratada com hidreto de lítio-alumínio (20 mg, 0,5 mmole) e agitada durante 2 horas. Depois da elaboração habitual, o (1S,4RS)-1-/5-(2-hidroxieti lsulfonil)· -4-(n-propox i)-3-metoxi fen i17-4-(3,4,5-trimetox i feni1)-butan-1 ,4-diol, bruto, foi dissolvido em 2 ml de clorofórmio (estabilizado com etanol), e a solução foi arrefecida até 09C, agitada e tratada com ãcido trifluoroacético (a 10%, v/v), em 2 ml de clorofórmio (2 ml, estabilizado com etanol), deixada em repouso, durante 4 horas, a 0sC, juntaram-se 1,0 mg (9,4 mmoles) de Na2C03 anidro e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, até se formar um xarope, que foi purificado mediante TLC preparativa sobre chapas de sílica-gel, que foram reveladas com uma mistura (3:2, v/v) de acetato de etilo e de hexano, obtendo-se 80 mg (rendimento de 52%) de (-)-(2S,5S)-2-/5-(2-h idroxieti1su1fon i1)-4-(n-propox i)-3-metox ifeni17-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetra-hidrofurano, com ponto de fusão de 111-)JZS.C-^_/-X7g° : -61,4^ (c = 1, CHC13).
Lançando mão dos mesmos processos, foram preparados 75 mg (45%) de (+)-(2S,5R)-2-/5-(2-hidroxieti1sulfon i1)-4-(n-propoxi)-3-metox ifeni17-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetra-hidrofurano, com ponto de fusão de 114-1159C. /v7q0 : +60,69 (c = 1 , CHC13).
EXEMPLO 26
1-(5-iodo-4-hidroxi-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-
-butan-1,4-diona
Preparação de 5-iodo-4-trimetiIsi1i1oxi-3-metoxibenzaIdeído
-94Etapa A:
223,76 g (0,805 moles) de 5-iodo-vanilina foram dissolvidos em 1,12 ml de THF anidro, e à solução obtida foram adicionados 208,8 ml (0,845 moles) de b1s-trimeti1si1i1acetamida. A mistura resultante foi agitada du rante 3 a 4 horas, numa atmosfera de azoto, e, em seguida, foi evaporada, num vácuo, para remover o THF e o excesso de si1i1acetamida , obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo alaranjado, num rendimento práticamente quantitativo, que foi utilizado na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.
Etapa B: Preparação de 1-/5-iodo-4-hidroxi-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-tr imetoxifen i lj7-butan-1 ,4-d iona
5-iodo-4-trimetilsíliloxi-3-metoxibenzaldeído (etapa A), em 570 ml de dimetilformamida, foi tratado com 179 g (0,805 moles) de 3,4,5-trimetoxifeni1 vini£ cetona e 61,9 g (0,245 moles) de brometo de 3-eti1-5-(2-hi droxieti1)-4-metiltiazólio (61,9 g) (0,245 moles). Juntaram-se 320 ml de trietilamina e a mistura resultante foi agitada, a 709C, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e lavada com 500 ml de MeOH. A solução resultante foi cuidadosamente acidificada pela adi ção de HC1 6N, para se ajustar o pH a 1,5, formando-se, lentamente, um precipitado amarelo, pesado. Esta mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, para se conseguir uma dessililação completa. 0 precipitado foi filtra^ do, lavado com água (4 χ 1 litro) e de novo dissolvido num vo lume mínimo de CH2C12. A solução foi lavada com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi evaporada com MeOH e foi seco, num alto vácuo. ObtiveramI
I ι
|
-95-se 287,7 g (rendimento de 71%) do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, com ponto de fusão de 189-190ôC.
RMN (CDC13) :
δ 3,41 (t, J=4Hz, COCH2CH2CO),
3,94 ,3,96 (s, 4 Ar OCH3), 7,3 (s, trimetoxifenilo H-2, H-6), 7,52 (d, J=1,5HZ, Ar-H H-6), 8,05 (d, J=1,5Hz, Ar-H H-2).
EXEMPLO 27
1-(5-iodo-4-alcox i - 3-metox ifenil)-4-(3,4,5-tr imetox i f en i.l ) butan-1,4-d i ona
Adoptando, essencialmente, o mesmo processo de alquilação que aquele referido no exemplo 24, etapa A, 1-(5-iodo-4-hidroxi-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxif en i 1 ) -butan- 1 , 4-d i ona foi tratada com vários brometos de alquilos, obtendo-se as dicetonas alquiladas, que foram ainda transformadas, nos respectivos trans-2-(5-iodo-4-alcoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4,5-trímetoxifenil)-tetrahidrifuranos.
EXEMPLO 28
Trans-2-£5-(3-h idrox ipropi'lsulfonil-4-alcoxi-5-metoxifenil_7-5-(3,4,5-trimetoxifen i1)-tetrah idrofuranos
Adoptando, no essencial, os mesmos processos, que foram descritos no exemplo 24, substituindo, no entanto, dissulfureto de 2-hidroxietilo por dissulfureto de 2-hidroxipropilo, foram preparados os seguintes compostos:
_H CH3 (CH3b CIi3 CH2CH3 ch 2ch3 H
C=0
OEt
C=0
C=0 nh2 ch2ch2ch3
CH CH CH2CH3 ch2ch2ch3 CH2CH3
CH2CH2CH3 ch2(ch2)4ch3 CH2CH3
CH CH, ch2ch3 3
Processo para a preparação
-97REIVINDICAÇÕES:

Claims (36)

  1. η.
    de compostos de fórmula I
    Ar em que R e R , independentemente um do outro, representam (а) hidrogénio '(b) halo-alquilo inferior (c) halogénio
    2 3 2 3 (d) CONR R , onde R e R , independentemente um do outro, representam (1) hidrogénio, (2) C1-C2Q-a1qui1 o de cadeia linear ou ramificada (3) C-j-Cq-c ic 1 oa 1 qui 1 o, (4) C2-C20-alcenilo, (5) C2-C20-a1cίni1 o;
    (б) arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, (7) aralqui1 o, (e) alcenilo inferior, (f) -COR2, (g) -CH2OR2,
    (h) alcinilo inferior, (i) -ch2nr2r3, (j) -ch2sr2, (k) =0, ou (D -OR2, (m) Ar1 -R2. são idênticos ou diferentes e representam (a) fenilo ou fenilo substituído, de fórmula
    t'*?1’ -** 4·* ’· em que R -R , independentemente um do outro, representam (1) R2,
    2 1 1 (2) Yo-; em que Y representa -R ou Y e Y representa (1) -(CH2)1_6 O(CO)R2;
  2. (2)
    -(CH2)i_6 (3) -(CH2)1_g-C3_Q cicloalquilo;
    (4) -(CH2)1_6-C00R2;
    (5) - (CH2 ) 1_60R2;
    (6) (7)
    0, ou 2;
    (8) halo-alquilo inferior (9) -(ch2)1_7oso2R2; ou (10) (CH2)1_6NR2R3;
  3. 3) -S-R2;
  4. 4) -S(0) -(CH2)1 gOR2, onde n é igual a 0, 1 ou 2;
  5. 5) -OCOCF3;
  6. 6) -S-CFo;
    I J <°>n
  7. 7) -0C0R2;
  8. 8) Y1;
  9. 9) R2R3N-;
  10. 10) -S-NR2R3;
  11. 11) C00R2;
  12. 12) -ÇONR2R3;
  13. 13) -NR2C0R3;
  14. 14) -0C0NR2R3;
  15. 15) -CR2R3R9 onde R9 é R2 e pode ser igual a, ou diferente de R ;
    -100
  16. 16) -(CH_). ,OCOR2;
    2 1-6 2 3
  17. 17) -(CH2)16NRZCOR ;
  18. 18) -NHCH2COOR2;
  19. 19) -CONR2COR3;
  20. 20) -(CH2)1_6NR2R3;
  21. 21) halo;
  22. 22) -NR2R3R9X- onde X- é um anião;
  23. 23) -(CH2)16NR2R3R9X;
  24. 24) -NR2SO2R3;
  25. 25) -COR2;
    .26^ -NO,,.;
    27)-CN;
    28) -(CH2)1_6CN;
    29)-N
    30> -<CH2>1-6N3'’. _
    31) -C0NR2(CHo). ,NRJR9;
    2 3 2 1
    32) -PO3R R ;
    33) -(CH2)16PO3R2R3 ;
    34) -PO3(R2)(CH2)16NR3R9; .
    35) -R4-R5, R5-R6, R6-R7 e
    7 8
    R -R em conjunto,' formam uma ligação de ponte;
    36) S02(CH2)16-CO-OR2;
    -101
    37)
    38)
    39)
    40)
    41) ~^^2^1-6 piriõilo -SO^NHCCH^)^_g-(2-piridilo);
    -conh(ch2)
    42)
    -O(CH2) t
    43) heteroarilo,tal como adiante se define,
    44) -SO_(CH_). ,CONH_;
    Ζ Z 1-0 ~ qZ
    45) -(CH_). .CONRR ;
    2 1-6 2 3
    46) -(CH2)16NRzSO2R·3;
    47) -(CH2)1_6OS02R2;
    48) -O(CH_). £-NR2R3;
    22^_° 3
    49) -CO-NR -CO-R ;
    50) -S-CO-NR2R3;
    51) -PO3(CH2CH2N(CH3)2)(C2H5);
    52) -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)R3;
    53) -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)-(CO)R3;
    54) -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)-(CO)NHR3;
    or
    55) -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)-(CO)OR3;
    -102- (b) mono-heteroarilo, di- ou poli-heteroaríI o ou heteroarilo condensado, contendo 1 a 3 de um qualquer dos heteroátomo azoto, enxofre ou oxigénio, (c) heteroari1 a 1qui1 o, (d) heterocic1oa1qui1 o, ou (e) heterocicloa 1cenilo, caracterizado por (a) se tratar um composto de fórmula com um agente redutor, ou (b) se oxidar um composto de fórmula em que A e B, independentemente um do outro, são H, hidroxi-C1 -Cg-alqui 1 o , CpCg-alcoxi ou C1-Cg-a 1 coxicarboni 1 o, ou (c) se tratar um composto de fórmula
    -103- com um ácido, num meio aquoso.
    2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto escolhido do grupo formado por:
    a) Trans-2,3-d imetox i-5-(tetra-hidro-5-(3-metoxi-4-propox i,-5 r-( 2-r4+id-rox iet il)sulfonil)-2-furanil)piridina;
    b) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeniI)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxietil)sulfonil)-tetra-hidrofurano;
    c) Trans-2,3-dimetoxi-5-(tetra-hidro-5-(4-etoxi-3-metoxi-5-propiIsulfonil)-2-furanil)-piridina;
    d) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(4-etoxi-3-metoxi-5propilsulfonil)tetra-hidrofurano;
    e) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-propilcarboxiamidofenil)-tetra-hidrofurano, e
    f) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-õ-Z^-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxipropilsulfonil)fenif7-tetra-hidrofurano.
    3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula
    CH.O UÀ) CH^C) OCH3 Ύ oy
    em que R4 e Y têm os seguintes significados:
    a) se R5 for OCH3:
    R4 Y
    -105-
    CN
    I och3 och3
    SCH3
    SOCH3 so2ch3 no2
    NO2
    NH2
    NHCH CO„ n<ch3)2 +n(ch3)3i
    NHSO2CH3 '-N<CH^tSO2CH3 nhcoch3 conh2 CONHCH2CH2CH3 CN
    SCH3 so2ch3
    N°2
    N°2 no2 no2 no2 nh2
    CH2CH=CH2
    CH2CH=CH2
    CH2
    CH2CH=CH2
    CH2CH=CH2
    CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 ch2-O
    CH2CH=CH2 EtCH2CH=CH2 ch2ch - ch2 ch2ch=ch2 CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 CH2CH2CH3 CH2 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 ch2ch2ch3 CH2CH2CH3
    CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2CH3 ch2co2ch2ch3
    CH2CH2CH3
    -106-
    NHSO2CH3 CH,CH,CHq SO2C3H7 <ch2)3ci SO2C3H7 (CH 2)4Br so2(ch2)2oc2h5 C3H7 SO2C3H7 CH2-(2-PjLridil) S°2CH3 (CH2)4 ch=ch2 SO2(CH2)2CH=CH2 C2H5 SO2(CH2)2C=CH C2H5 SO2CH3 (CH2)3~ ciclopentilo SO_CH_CrHc C_Hc 2 2 6 5 2 5 s02C3H 7 (CH2>3C6H5 so2ch2ch2oh CH2CH2CH3 so2ch2ch(oh)ch3 C2H 5 ..(Jbl____se R3 for distinto de OCH->: R4 Y 3 5 R
    SO2C3H7 C2H5 OCONHCH3 SO2C3H7 C2H5 OCH2~(2- piridil) s°2C3H7 C2H5 och2-(p-F-CfiH5)
    ·43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmu1 a
    -107-
    R4 é (a) S02CH3;
    (b) S02CH2CH20H;
    (c) S02CH2CH(OH)CH3; e Y é C,_g alqui Io ’τ 5S. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou uma pertubação mediada por PAF, caracterizado por se incluir na referida composição um veículo farmacêutico e uma quantidade, terapeuticamente eficaz, de um composto de fórmula
    Ar em que R e R , independentemente um do outro, representam (a) hidrogénio, (b) halo-alquilo inferior,
    -108- (c) halogénio,
    2 3 2 3 (d) CONR R , em que R e R , independentemente um do outro representam
    1) Hidrogén i o, 2) C1-C2Q-a1qu ilo li near ou ramificado, 3) Cs-Cg-cicloalquilo, 4) C2_C20“alcenilo> 5) C2-C2Q-alcinilo, 6) arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, 7) araiqu i1 o (e) alcenilo inferior (f) -COR2 (g) -ch2or2 (h) alcenilo inferior
    ---(1 r’^TFT2NR2R3;
    (j) -CH2SR2; (k) -=0; ou (1) -0R2 (m) -R2; 1 Ar são idênticos ou diferentes, e representam (a) fenilo ou fenilo substituído de fórmula
    -109ã R em que R -R , independentemente um do outro, representam
    1) R2,
    2 1 1
    2) Y0-, em que Y representa -R ou Y , Y representa
    (D ^2^1-6 (2) (3) -<CH2>l-6 (4) -<CH2>l-6 (5) -<CH2>l-6' (6) -<CH2>l-6: (7) -<CH2>l-6!
    O(CO)R2;
    -COOR*·;
    2 OR;
    Ph;
    CD2 , qK em que n e igual a 0 , 1 ou 2;
    l’*? (B) halo-alquilo inferior -LTVtCHp^OSO K ; ou (10) (CHjq.jNR E 3) — S—R < 4) 5) 6) -Iwn-CCHpj.jOR2, em que n é igual a 0 , 1 ou 2; -OCOCF3; -s-cf 3; (O)n n 2 7) 8) -OCOR ; Y1; 9) 10) r2r3n-; _s-nr2R3; $>n
    -110-
    11) COOR2;
    12) -CONR2R3;
    13) -NR2COR3;
    14) -OCONR2R3;
    15) -CR2R3R9 em que R9 é R2 &
    que e R θ pode ser idêntico ou ser diferente de R2
    16) -(CH2)16OCOR2;
    17) -(CH2)16NR2COR3;
    18) -NHCH COOR2;
    19) -CONR2COR3;
    20) -(CH2)2_fiNR2R3;
    21) halo;
    22) -NR2R3R9x em Que χ- , que z e um aniao
    23) -(CH2)16NR2R3R9x;
    24) -nr2so2r3;
    25) -COR2;
  26. 26)-N0
  27. 27)-CN;
  28. 28) -(CH2)16CN;
  29. 29)-N
  30. 30) -(CHg)^^;
  31. 31) -conr2(ch?)1 nr3r9;
  32. 32) -po3r R ;
  33. 33) -(ch2)16po3r2r3;
  34. 34) -PO^HCHjK.^R9; .
  35. 35) -R4-R5, R5-R6, R-R e
    7 fi
    R -R em conjunto formam uma ponte;
  36. 36) SO2(CH2)1_6-CO-OR2;
    I
    -111- ~<CH2>i_6 piridilo -S02NH(CH2)1_6-(2- piridilo);
    -conh(ch2) *
    hetero-arilo, tal como adiante se define·
    -S02(CH2>1-6C°N«2' -(CH„). £CONR^R ;
    2 1-6 2 3 ~(CH2)1-6NR S02R ; -(CHp^OSO^; -O(CH2)1_6-NR2RJ; -CO-NR2-CO-R3;
    -S-CO-NR2R3;
    -PO3(CH2CH2N(CH3)2)(C2H5); -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)R3; -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)-(CO)R3;
    -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)-(CO)NHR3;
    ou
    -S(O)n(CH2)05CH2CH(OR2)-(CO)OR3;
    -112-
    b) mono-heteroari1 o, di- ou poli-heteroarilo ou heteroarilo condensado, contendo 1 a 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por N, S ou 0,
    c) heteroarilalquilo,
    d) heterocic1oa1qui1 o, ou
    e) heterocic1oa1cenilo.
    6®. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto activo ser:
    a) Trans-2,3-dimetoxi-5-/tetra-hidro-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxietil) su 1 f on i 1 )-2-furanil_7piridina,
    b) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxietil sulfonil)-tetra-hidrofurano, c ) Trans-2,3-d imetox i-5-/t etra-hidro-5-(4-etoxi-3-metoxi-5-prppiIsulfoni1)-2-furani17-piridina,
    d) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(4-etoxi-3-metoxi-5-propilsulfonil)-tetra-hidrofurano,
    e) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-propilcarboxiamidofenil)-tetra-hidrofurano, e
    f) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-/3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxipropiIsulfonil)fenilj-tetra-hidrofurano.
    7®. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto activo nela presente, ter a seguinte fórmula:
    -113em que R4 e (a) se
    Y têm os seguintes significados: r5 representar OCHg
    CN
    I
    -och-3>— och3 sch3
    SOCHg so2ch3
    NO2
    NO2
    NH2
    NHCH2CO2 n(ch3)2 +n(ch3)3iNHSO2CH3
    N(CH3)SO2CH3
    NHCOCHg
    CONH2 CONHCH2CH2CH3 CN
    SCH3
    CH2CH=CH2
    CH2CH=CH2
    CHJ<
    CH2CH=CH2
    CH2CH=CH2
    CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 ch9ch=ch CW CH2CH=CH2 EtCH2CH=CH2 ch2ch = ch2 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 CH2CH=CH2 CH2CH2CH3 ch2ch2ch3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3
    -114-
    SO2CH3 CH2CH2CH3 no2 CH3 no2 ch2ch2ch3 no2 CH2CH2CH2CH3 no2 CH2CH2CH2CH2CH3 no2 CH2CO2CH2CH3 NH2 CH2CH2CH3 NHSO2CH3 CH2CH2CH3 SO2C3H7 (ch2)3ci SO2C3H7 (CH2)4Br so2(ch2)2oc2h5 C3H7 S°2 c 3 H7 CH2-(2-piridilo S°2CH3 (ch2)4 ch=ch2 SO2(CH2)2CH=CH2 C2H5 S02 0^2>_2C=CH C2H5 ^Ò2CH3 (CH2)3-ciclopentilo SO_CH_C,Hc C2H5 SO2C3H? (οη2)3ο6η5 SO2CH2CH2OH CH2CH2CH3 SO_CH_CH(OH)CH_ C0Hc
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