JPS6059914B2 - フエノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する医薬品 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 明細書 本発明は、フェノ（アルコ）キシー置換されたオキシラ
ンカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する
医薬品に関する。

フェノキシメチルオキシラン例えば２−（４ーニトロフ
ェノキシメチル）−オキシラン及びフェニルオキシラン
カルボン酸エステル例えば２−フフエニルオキシランー
２−カルボン酸エチルエステルは、特に、置換された三
環化合物のモルモツトー肝細胞形質小顆粒−エポキシド
ヒドラーゼに対する基質又はインヒビターとして役立つ
可能性に関する研究の分野で使用されていた〔Ｆ、Ｏｅ
ｓｃｈ等門のＢｉｏｃｈｅｍ、１０（１９７１年）Ｎｏ
、、２６、４８５８〜６６頁参照〕。

置換されたグリシド酸誘導体は、米国特許第４１３２７
ｍ号明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子数１
１〜１６の長鎖ジブロムアルキル基である）、米国特許
第４１３２７２吟明細書中（ここでＪは、２位の置換分
は炭素原子数１１〜１６の長鎖アルケニル基である）、
米国特許第４１９６３６号もしくは英国特許第１５５１
０７８号明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子
数１１〜１６の長鎖アルキル基である）に記載されてい
る。本発明の目的物は、一般式 I ■ 仄、、、／（ＣＨ２）ｎ−Ｙ 二 ）、 （ I ） ” ＼Ｃｏ−Ｏ−Ｒ＾３ 〔式中Ｒ＾”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾
２は水素原子を表わし、Ｒ＾゜は水素原子又は低級アル
キル基を表わし、Ｙは基：ー ０ 一（ＣＨ２）ｍ−を
表わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の
整数であり、ここでｍ６ｎとの合計は２〜８の整数であ
る〕のフェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカ
ルボン酸並びにそのカルボン酸の塩である。

低級アルキル基としては、炭素原子数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基がこれに該当する。

直鎖のアルキル基は例えばメチル−、エチル−、ｎ−プ
ロピル−及びｎ−ブチル基であり、そのう〔式中Ｒ１＊
Ｃまメタ位又はバラ位に存在し、Ｒ１木は水素原子、塩
素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はトリフル
オルメチル基を表わし、Ｒ２＊は水素原子を表わし、Ｒ
３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わしＹ木は基：
ー０−（ＣＨ２）．．＊−を表わし、ｍ＊は０又は１で
あり、ｎ木は３〜７の整数であり、ここでｍ木とｎ水と
の合計は３〜７の整数である〕のフェノ（アルコ）キシ
ー置換されたオキシランカルボン酸又はこのカルボン酸
の塩であ特許請求の範囲第１項記載の化合物。

３ 一般式１水＊： 〔式中Ｒ１＊＊はメター又はバラー位に存在し、Ｒ１木
水は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ２＊＊は水素原子を表わし、Ｒ３＊刈ま水素原
子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊木は基：ー０
−を表わし、ｎ木木は４〜６の整数である〕のフェノキ
シ置換されたオキシランカルボン酸又はこのカルボン酸
の薬物学的認容性塩であ特許請求の範囲第１項記載の化
合物。

４２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシル〕−
オキシランー２−カルボン酸エチルエス．テルであ特許
請求の範囲第１項記載の化合物。

５ 一般式： ル基、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ
２は水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アルキ
ル基を表わし、Ｙは基：ー０一（ＣＨ２）Ｔｒ．−を表
わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整
数であり、ここでｍ＜５ｎとの合計は２〜８の整数であ
る〕のフェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカ
ルボン酸又はこの酸の塩を製造するために、一般式■：
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎは前記のものを表わ
す〕の置換されたα−メチレンカルボン酸を酸化し、か
つ場合によつては、引続き得られる低級アルキルエステ
ルを鹸化するか又は、得られる酸を塩又は低級アルキル
エステルに変じることを特徴とする、フェノ（アルコ）
キシー置換されたオキシランカルボン酸又はその塩の製
法。

６ 一般式１＊： 〔式中Ｒ１刻よメタ位又はバラ位に存在し、Ｒ１水は水
素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又
はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２＊は水素原子を
表わし、Ｒ３＊Ｆ，ま水素原子又は低級アルキル基を表
わし、Ｙ＊は基：ー０一（ＣＨ２）Ｗ．＊−を表わし、
ｍ刻まＯ又は１であり、ｎ＊は３〜７の整数であり、こ
こでｍ水とｎ水との合計は３〜７の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸又
はこの酸の塩を製造するため、出発物質として一般式■
木：〔式中Ｒ１水、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｙ＊及びｎ＊は前
記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカルボン
酸を使用す特許請求の範囲第５項記載の方法。

７ 一般式１＊＊： 〔式中Ｒ１＊刻まメター又はバラー位に存在し、Ｒ１＊
水は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ２木＊は水素原子を表わし、Ｒ３＊＊は水素原
子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊木は基：ー０
−を表わし、ｎ＊水は４〜６の整数である〕のフェノキ
シ置換されたオキシランカルボン酸又はこの酸の塩を製
造するため、出発物質として一般式■＊＊：〔式中Ｒ１
＊米、Ｒ２木木、Ｒ３＊＊、Ｙ＊水及びｎ）ｆ（＊は前
記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカルボン
酸を使用す特許請求の範囲第５項記載の方法。

８ 一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２は
水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基
を表わし、Ｙは基：ー０−ー（ＣＨ２）、−を表わし、
ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であ
り、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフ
ェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸
又はこのカルボン酸の塩１種以上を含有する、糖尿病治
療薬。

明細書 本発明は、フェノ（アルコ）キシー置換されたオキシラ
ンカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する
医薬品に関する。

フェノキシメチルオキシラン例えば２−（４ーニトロフ
ェノキシメチル）−オキシラン及びフェニルオキシラン
カルボン酸エステル例えば２−フフェニルオキシランー
２−カルボン酸エチルエステルは、特に、置換された三
環化合物のモルモツトー肝細胞形質小顆粒−エポキシド
ヒドラーゼに対する基質又はインヒビターとして役立つ
可能性に関する研究の分野で使用されていた〔Ｆ．Ｏｅ
ｓｃｈ等門のＢｌＯｃｈｅｍ．ｌＯ（１９７１年）ＮＯ
．２６、４８５８〜６６頁参照〕。

置換されたグリシド酸誘導体は、米国特許第４１３２７
１鰐明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子数１
１〜１６の長鎖ジプロムアルキル基である）、米国特許
第４１３２７２＠明細書中（ここでｌは、２位の置換分
は炭素原子数１１〜１６の長鎖アルケニル基である）、
米国特許第４１９６３０吋もしくは英国特許第１５５１
０７８号明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子
数１１〜１６の長鎖アルキル基である）に記載されてい
る。本発明の目的物は、一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２は
水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基
を表わし、Ｙは基：ー０−（ＣＨ２）．ｎ−を表わし、
ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であ
り、ここでｍ＜５ｎとの合計は２〜８の整数である〕の
フェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン
酸並びにそのカルボン酸の塩である。

低級アルキル基としては、炭素原子数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基がこれに該当する。

直鎖のアルキル基は例えばメチルー、エチルー、ｎ−プ
ロピルー及びｎ−ブチル基であり、そのうち炭素原子数
１及び２を有するものが有利である。分枝したアルキル
基は、例えばイソプロピルー、イソブチルー及びｓ−ブ
チル基であり、そのうち、炭素原子数３を有するものが
有利である。ノ和ゲン原子は、弗素−、塩素一及び臭素
原子であり、そのうち、弗素殊に塩素が有利である。フ
ェニル環の置換分Ｒ１及びＲ２は、（アルコ）オキシア
ルキレンオキシランカルボン酸基に対して有利にメター
又はバラー位に存在する。塩としては、無機及び有機の
塩基との塩がこれに該当する。

薬物学的に認容性でない塩は、公知方法で、本発明の塩
として有利な薬物学的に、即ち生物学的に認容性の塩に
変えられる。塩形成のためのカチオンとしては、特に、
アルカリ金属、アルカリ土類金属又は土類金属のカチオ
ンが使用されるが、有機窒素原子塩基、例えばアミン、
アミノアルカノール、アミノ糖、塩基性アミノ酸等のカ
チオンも使用される。例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルゾウム、アルミニウム、
エチレンジアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ一低級アルキ
ルピペラジン（例えばＮ−メチルピペラジン）、メチル
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ト
リスー（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、２−アミ
ノー２−メチルプロパノール、２−アミノー２−メチル
ー１●３−プロパンジオール、グルカミン、Ｎ−メチル
グルカミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、
リジン、オルニチン、アルギニン、キノリンの塩が挙げ
られる。

本発明の態様は、一般式１水： 〔式中Ｒ１＊及びＲ２＊はメター又はバラー位に存在し
、Ｒ１＊は水素原子、塩素原子、メチル基、ニトロ基は
トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２＊＆ま水素原子を
表わし、Ｒ３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わし
、Ｙ木は基：ー０一（ＣＨ２），．＊−を表わし、ｍ＊
は０又は１であり、ｎ＊ｆｌま３〜７の整数であり、こ
こでｍ＊とｎ水との合計は３〜７の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸並
びにこのカルボン酸の塩である。

本発明の有利な態様は、一般式１＊＊： 〔式中Ｒ１＊＊はメター又はバラー位に存在し、Ｒ１＊
＊は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ２木木は水素原子を表わし、Ｒ３水＊！ま水素
原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊木は基：ー
０−を表わし、ｎ＊水は４〜６の整数である〕のフェノ
キシ置換されたオキシランカルボン酸並びにこのカルボ
ン酸と無機又は有機塩基との薬物学的に認容性の塩であ
る。

本発明の化合物の代表としては、例えば次のものが挙げ
られる：２−〔２−（２−フェニルエトキシ）一エチル
〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−
（２−〔２−（４−クロルフェニル）一エトキシ〕一エ
チル）−オキシランー２−カルボン酸イソプロピル エ
ステル、２−（２−〔２−（４−フルオルフェニル）ー
エトキシ〕一エチル）−オキシランー２−カルボン酸メ
チルエステル、２−（２−〔２−（３−トリフルオルメ
チルフェニル）一エトキシ〕一エチル）−オキシランー
２−カルボン酸−Ｓｅｋ．−ブチルエステル、２−（２
−〔３−（３−クロルフェニル）−プロポキシ〕一エチ
ル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２
−（２−〔３−（４−ニトロフェニル）−プロポキシ〕
一エチル）−オキシランー２−カルボン酸メチルエステ
ル、２−（２−〔４−（３−トリフルオルメチルフェニ
ル）−ブトキシ〕一エチル）−オキシランー２−カルボ
ン酸−ｎ−ブチルエステル、２−（２−〔４−（４−ク
ロルフェニル）−ブトキシ〕一エチル）−オキシランー
２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステル、２−（２−〔
４−（４−ブロムフェニル）−ブトキシ〕一エチル）−
オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔２
−（３−フエニルプロポキシ）一エチル〕−オキシラン
ー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔２−（４−フ
エニルブトキシ）一エチル〕−オキシランー２−カルボ
ン酸エチルエステル、２−〔３−（２−フェニルエトキ
シ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸メチル
エステル、２−〔３−（３−フエニルプロポキシ）−プ
ロピル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
、２−〔３−（４−フエニルブトキシ）−プロピル〕−
オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステル、
２−〔４−（４−フエニルブトキシ）−ブチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（３−〔
２−（４−クロルフェニル）一エトキシ〕−プロピル）
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（
３−〔２−（３−トリフルオルメチルフェニル）一エト
キシ〕−プロピル）−オキシランー２−カルボン酸メチ
ルエステル、２−（３−〔３−（４−ニトロフェニル）
−プロポキシ〕−プロピル）−オキシランー２−カルボ
ン酸−ｎ−プロピルエステル、２−（３−〔４−（３−
トリフルオルメチルフェニル）−ブトキシ〕−プロピル
）−オキシランー２−カルボン酸イソプロピルエステル
、２−（３−〔４−（４−クロルフェニル）−ブトキシ
〕−プロピル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエ
ステル、２−（４−〔２−（４−クロルフェニル）一エ
トキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カルボン酸−ｎ
−ブチルエステル、２−（４−〔２−（４−フルオルフ
ェニル）−エトキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カ
ルボン酸メチルエステル、２−（４−〔２−（３−トリ
フルオルメチルフェニル）一エトキシ〕−ブチル）−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（４−
〔３−（４−ニトロフェニル）−プロポキシ〕−ブチル
）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−
（４−〔４−（３−トリフルオルメチルフェニル）−ブ
トキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カルボン酸エチ
ルエステル、２−（４−〔４−（４−クロルフェニル）
−ブトキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カルボン酸
エチルエステル、２〒（５−〔２−（４−クロルフェニ
ル）一エトキシ〕−ペンチル）−オキシランー２−カル
ボン酸メチルエステル、２−（５−〔２−（３−トリフ
ルオルメチルフェニル）一エトキシ〕−ペンチル）−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（５−
〔３−（４−ニトロフェニル）−プロポキシ〕−ペンチ
ル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２
−（５−〔３−（３−クロルフェニル）−プロポキシ〕
−ペンチル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエス
テル、２−〔５−（２−フェニルエトキシ）−ペンチル
〕−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル
、２−〔６−（２−フェニルエトキシ）−ヘキシル〕−
オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（６
−〔２−（４−クロルフェニル）一エトキシ〕−ヘキシ
ル）−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエス
テル、２−（６−〔２−（４−フルオルフェニル）−エ
トキシ〕−ヘキシル）−オキシランー２−カルボン酸メ
チルエステル、２−（６−〔２−（３−トリフルオルメ
チルフェニル）一エトキシ〕−ヘキシル）−オキシラン
ー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔２−（４−ク
ロルベンジルオキシ）一エチル〕−オキシランー２−カ
ルボン酸エチルエステル、２−〔３−（３−クロルベン
ジルオキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン
酸メチルエステル、２−〔４−（４−フルオルベンジル
オキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸イソ
プロピルエステル、２−〔２−（４−ブロムフェノキシ
）一エチル〕−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロ
ピルエステル、２−〔２−（４−メトキシフェノキシ）
一エチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステ
ル、２−〔２−（４−ニトロフェノキシ）一エチル〕−
オキシランー２−カルボン酸メチルエステル、２−〔２
−（４−クロルフェノキシ）一エチル〕−オキシランー
２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル、２−〔２−（３
−トリフルオルメチルフェノキシ）一エチル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔３−（３
−フルオルフェノキシ）−プロピル〕−オキシランー２
−カルボン酸エチルエステル、２−〔３−（４−ブロム
フェノキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン
酸メチルエステル、２−〔３−（３−メチルフェノキシ
）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸−Ｓｅｋ
．−ブチルエステル、２−〔３−（２−イソプロピルフ
ェノキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸
イソプロピルエステル、２−〔３−（４−クロルフェノ
キシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸メチ
ルエステル、２−〔３−（３−トリフルオルメチルフェ
ノキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸−
ｎ−ブチルエステル、２−〔４−（４−ブロムフェノキ
シ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエ
ステル、２−〔４−（４−クロルフェノキシ）−ブチル
〕−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステ
ル、２−〔４−（３●４ージクロルフェノキシ）−ブチ
ル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２
−〔４−（３−ク曵レー４−メチルフェノキシ）−ブチ
ル〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステル、２
−〔４−（４−メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔５−（３
−トリフルオルメチルフェノキシ）−ペンチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸一ｎ−ブチルエステル、２−〔
５−（４−メチルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシラ
ンー２−カルボン酸メチルエステル、２−〔５−（３−
クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー２−カ
ルボン酸イソブチルエステル、２−〔５−（４−ニトロ
フェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー２−カルボン
酸エチルエステル、２−〔６−（４−フルオルフェノキ
シ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸エチル
エステル、２−〔６−（３−トリフルオルメチルフェノ
キシ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸メチ
ルエステル、２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘ
キシル〕−オキシランー２−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、２−〔７−（３−フルオルフェノキシ）−ヘプ
チル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、
２−〔７−（４−トリフルオルメチルフェノキシ）−ヘ
プチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
、２−〔７−（３−クロルー４−メチルフェノキシ）−
ヘプチル〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステ
ル、２−〔７−（３−ク的レフエノキシ）−ヘプチル〕
−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステル
、２−〔８−（４−フルオルフェノキシ）−オクチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔
８−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−オクチル
〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステル、２−
〔８−（４−クロルフェノキシ）−オクチル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸イソブチルエステル、相応するオ
キシランー２−カルボン酸並びにこれらの無機及び有機
塩基との塩。

有利な代表は次のものである： ２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−ブチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔４−（
３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔４−（
４−メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−
カルボン酸エチルエステル、２−〔６−（４−ク的レフ
エノキシ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸
エチルエステル、２−（５−フェノ牛シペンチル）−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔５−
（４−クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー
２−カルボン酸エチルエステル、相応するオキシランー
２−カルボン酸並びにこれらの薬物学的に認容性の塩。

一般式１もしくはその態様１＊及びＩ＊＊のフェノ（ア
ルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸は１個の
キラリテイ中心を有する。

従つて、本発明はラセミ体及び光学対掌体及びそれらの
混合物をも包含する。本発明の化合物は、産業上利用可
能な重要な薬物学的特性を有する。

これは、血糖低下及びケトン低下作用をする。その有利
な作用に基づき、本発明の一般式１もしくは態様１水及
びＩ＊＊のフェノ（アルコ）キシー置換されたオキンラ
ンカルボン酸並びにその薬物学的に認容性のｉは、糖及
び脂肪代謝の障害に基づく疾病の医療及び獣医療処置の
ため及び予防のために好適である。

例えば糖尿病、顕性糖尿病、例えば成人糖尿病、青年の
活性糖尿病並びにすべての細胞病理学的に高められたケ
トン体生成により惹起されるすべての疾病状態の発現を
阻止するために、前糖尿病症状を処理する。従つて、本
発明の目的は、本発明の化合物の適用による前記疾病の
制圧法でもある。

更に、本発明の目的は、本発明の化合物を、前記疾病の
予防の際に使用することである。本発明のもう１つの目
的は、一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、八ロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオルメチル
基を表わし、Ｒ２はＲ１の定義を有し、Ｒ３は水素原子
又は低級アルキル基を表わし、Ｙは基：ー０−（ＣＨ２
）．ｎ−を表わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎ
は２〜８の整数であり、ここでｍとｎとの合計は２〜８
の整数である〕のフェノ（アルコ）キシー置換されたオ
キシランカルボン酸及び／又はこの酸の無機又は有機塩
基との薬物学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品
である。

医薬品の態様は、態様１＊又はＩ＊水のフェノ（アルコ
）キシー置換されたオキシランカルボン酸及び／又はそ
の酸と無機又は有機塩基との薬物学的に認容性の塩を含
有するものである。

本発明の目的は、更に、所定の疾病を制圧するための医
薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

この医薬品は、公知方法で製造される。医薬品として、
新規化合物そのものを、又は場合によつては、適当な医
薬担持剤と組合せて使用することができる。この新規の
製剤が作用物質と共に薬物学的担持剤を含有するなら、
この混合物の作用物質含分は、全混合物の１〜９５有利
に１５〜８踵量％である。本発明と一致して、医学の分
野で、作用物質の充分な血中一又は組織中濃度の形成も
しくは保持が確保される前提のもとで、作用物質は任意
の形で例えば体系的に使用される。

これは、例えば、経口又は非経腸適用により、適当な投
与量で適用されうる。この作用物質の製剤は、所望の供
給に合わせた単位適用量の形で存在するのが有利である
。単位適用量とは、例えば１錠剤、１糖衣丸、１カプセ
ル、１坐剤、又は粉末顆粒、溶液、エマルジョン又は懸
濁液の特定量であつてよい。本発明における単位適用量
とは、作用成分の個々の量が薬物学的に認容性の担持物
質を組み合わせて含有している生理学的に一定の単位で
あり、その作用物質含分は、治療の単独適用量の数分の
１又は数倍に相当する。単独適用量には、有利に、１回
の適用時に供給され、通例１日量の全部、半分、３分の
１又は４分の１に相当する量の作用物質が含有している
。１回の治療上の適用にとつて単位適用量の数分の１例
えば半分又は４分の１のみが必要である場合は、単位適
用量を有利に、例えば分割刻印を有する錠剤の形で分割
することが可能である。

本発明による製剤は、それが単位適用量で存在し、例え
ばヒトでの適用のために決められる場合は、作用物質約
２〜２００ＷＬ９、有利に作用物質約１０〜１００ｍ９
殊に２０〜６０ｉ９を含有する。

一般に、医学において、作用物質は、経口適用時に体重
１ｋ９当り約０．１〜約３へ有利０．３〜托殊に０．６
〜３ｍ９の１日適用量で、場合によつては数倍特に１〜
３倍の単独適用量が所望の結果を達成するために有利で
あることが立証された。単独適用量は、作用物質を体重
１ｋ９当り約０．０５〜約１０Ｔｎ９特に０．１〜５１
９殊に０．３〜１１ｎ９の量で含有する。非経腸処理、
例えば静脈内又は筋肉内適用の場合は、類似の適用量を
使用できる。この治療の際に、体重１ｋ９当り、作用物
質約０．３〜１ＷＬ９を適用する。必要な場合には、こ
の適用量を作用物質０．３〜１５ｍ９′Ｋｇに、殊に急
性の場合には０．３〜３０ｍ９１ｋ９に適用量を高める
ことがてきる。この製剤の治療上の適用は、長時間治療
法では、一般に特定の時点で例えば１日１〜４回例えば
毎食後及び／又は夜に行なう。

急性の場合には時間を変えて治療を行なう。特別の事情
のもとでは、しかも被処置患者の性別、体重及び年令、
疾病の種類及び重症度、適用法、及び医薬品の適用の種
類並びに適用をする時間間隔に応じて、前記の適用量か
らずれることを必要である。いくつかの場合に、前記量
の作用物質量よりも少なくても充分であり、他の場合に
は、前記の作用物質量を越えるべきである。その都度の
作用物質の必要な最適適用量及び決定は、その専門知識
に基づき当業者により試みられる。製剤は、一般に、本
発明の作用物質及び混合物又は稀釈剤として、固体又は
半固体又は液状で又は包囲剤として例えばカプセル、錠
剤被膜、袋又は他の治療上有効な成分用の容器の形で使
用される無害の薬物学的に認容性の医薬担持剤よりなる
。

担持物質は、例えば体による医薬品吸収のための助剤、
成形助剤、甘味剤、矯味剤、色素又は保存剤としての役
目をすることができる。経口使用のために、例えば錠剤
、糖衣丸、例えばゼラチン製の硬及び軟カプセル、分散
性粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、エマルジョン又は
溶液が使用されうる。

錠剤は、不活性稀釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カル
シウム、燐酸ナトリウム又はキシリツト；造粒一及び分
散助剤例えば燐酸カルシウム又はアルギン酸塩；結合剤
例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴムニ及び滑沢
剤例えばステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸マ
グネシウム、タルク又はシリコン油を含有していてよい
。

これらは、付加的に、胃腸内での医薬品の遅延された溶
解及び吸収及びこれに伴なう例えば良好な認容性、遷延
性及び遅延性を達成させることができるような被覆を有
していてもよい。ゼラチンカプセルは、医薬物質を固体
稀釈剤例えば炭酸カルシウム又はカオリン又は油状稀釈
剤例えばパラフィン油と共に混合含有していてよい。水
性懸濁液は、懸濁化剤例えばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、トラガントゴム又はアラビアゴム；分散一及び湿
潤剤、例えばポリオキシエチレンステアレート、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート又はレシチン；保存剤例えばメチル
ー又はプロピルヒドロキシベンゾエート；矯味剤、甘味
剤例えばサッカリン、サイクラミン酸ナトリウムを含有
していてよい。油状懸濁液は例えばパラフィン油及び粘
稠化剤例えばミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアル
コール、更に甘味剤、矯味剤及び酸化防止剤を含有して
いてよい。

水中に分散可能な粉末及び顆粒は、医薬物質を分散剤、
湿潤剤及び懸濁化剤と混合して、例えば前記の並びに甘
味剤、矯味剤及び色素と共に含有していてよい。

エマルジョンは、例えばパラフィン油を、乳化剤例えば
アラビアゴム、トラガントゴム、ホスファチド、ソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート及び甘味剤及び矯味剤と共に含有していて
よい。

この医薬物質の非経腸適用のために、無菌の注射可能な
水性懸濁液、等張塩溶液又はその他の分散剤、湿潤剤及
び／又は薬物学的に認容性の稀釈剤例えばプロピレング
リコール又はブチレングリコールを含有していてよい溶
液を使用する。

作用物質は、場合によつては、１種又は数種の前記の担
持剤又は添加物と共に、マイクロカプセル形にも成形す
ることができる。本発明によるフェノ（アルコ）キシー
置換されたオキシランカルボン酸（ここで置換分は前記
のものを表わす）及び／又はその塩と並んで、この製剤
は、更に１種以上の他の医薬品群の薬物学的に有効な成
分例えば糖尿病治療薬（スルホンアミド、スルホニル尿
素、等）例えばカルブタマイド（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄ
）、トルブタマイド（ＴＯｌｂｕｔａｍｉｄ）、クロル
プロパマィド（ＣｈＩＯｒｐｒＯｐａｍｉｄ）、グリベ
ンクラマイド（Ｇｌｌｂｅｎｃｌａｍｉｄ）、グリボル
ヌリド（ＧｌｌｂＯｒｎｕｒｉｄ）、グリソキセピド（
ＧｌｌｓＯｘｅｐｉｄ）、グリキドン（Ｇｌｌｑｕｉｄ
Ｏｎ）、グリミジン（Ｇｌｙｒｎｉｄｉｎ）又は類脂血
症低下剤例えばニコチン酸並びにその誘導体及び塩を含
有していてよい。

本発明のもう１つの目的は、一般式１：〔式中Ｒ１は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基又は
トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子を表し
、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｙは基
：ー０−（ＣＨ２）Ｗ．一を表わし、ｍは０又は１〜４
の整数であり、又は２〜８の整数であり、ここでｍ＜５
ｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェノ（アルコ）
キシー置換されたオキシランカルボン酸及びその酸の塩
の製法であり、これは、一般式■：〔式中Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｙ及びｎは前記のものを表わす〕の置換されたα
−メチレンカルボン酸を酸化し、場合により、引続き得
られた低級アルキルエステルを鹸化するか又は、得られ
た準をその塩又は低級アルキルエステルに変じることよ
りなる。

α−メチレンカルボン酸■の酸化は、当業者にとつて炭
素一炭素−ニ重結合を酸化してエポキシドにするのに公
知である条件下に行なう。酸化剤としては、例えばペル
オキシ化合物例えば過酸化水素、過酢酸、トリフルオル
過酢酸、３・５ージニトロ過安息香酸、有利にｍ−クロ
ル過安息香酸、過マレイン酸がこれに該当する。反応は
、不活性溶剤例えば芳香族又は塩素化された炭化水素例
えばペンゾール、トルオール、ジクロルメタン、クロロ
ホルム中で実施するのが有利である。反応温度は０℃〜
溶剤の沸点有利に２０〜７０℃である。低級アルキルエ
ステルの鹸化は、公知方法で行なう。

これは、例えば水性又はアルコール性（例えばエタノー
ル性）アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム）
溶液を用い、室温で、場合によつては不活性稀釈剤例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルオールの添
加のもとに実施する。一般式１（Ｒ３＝Ｈ）もしくは態
様１＊及びＩ木木の酸を塩に変えることは、酸誘導体１
（Ｒ３＝低級アルキル）の直接アルカリ性加水分解によ
り行なうことができる。

アルカリ性反応成分としては、その塩が望まれる無機又
は有機の塩基を使用する。しかしながら、塩は、酸１（
Ｒ３＝Ｈ）を化学量論的に当量の相応する塩基例えば水
酸化ｊナトリウム又はナトリウムメタノレートと反応さ
せるか又は、可溶性の塩を２回反応によつて難溶性塩に
変じるか又は任意の塩を薬物学的に認容性の塩に変える
ことによつても得られる。一般式１（Ｒ３＝Ｈ）もしく
は態様１＊及びＩ＊水のオキシランカルボン酸を低級ア
ルキルエステル（Ｒ３＝低級アルキル）に変えることは
、常法で行なう。

例えば、これを強酸例えば硫酸、ｐ一トルオールスルホ
ン酸又は酸性イオン交換体の存在で、脱カルボキシル化
が起こらない条件下に低級アルカノールでエステル化す
るか又は、ジアザビシクロウンデカン又はジアザビシク
ロノネンの存在で、不活性溶剤例えばペンゾール、トル
オール、アセトン中でジアルキルスルフエート又はアル
キルハロゲニドでエステル化する。一般式１の化合物は
、通例、公知方法で光学対掌体に分けられるラセミ混合
物の形で生じる。

例えば光学活性分割剤を用いてこのラセミ体をジアステ
レオマーに変え、これを引続き選択的結晶化により分離
し、相応する光学異性体に変じる。光学活性分割剤とし
ては、例えば一般式１の酸の塩を生じる光学活性塩基例
えばｌ一及びｄ−１−フェニルエチルアミン、シンコニ
ジン又はｄ−エフエドリン又は、一般式１の酸のエステ
ルを形成する光学活性アルコール例えばボルネオール又
はメントールを使用する。ラセミ混合物は光学活性吸収
剤を通すクロマトグラフィによつても光学異性体に分け
ることもできる。差当りα−メチレンカルボン酸■を光
学活性分割剤例えばボルネオール又はメントールと反応
させ、得られる生成物を酸化してオキシランカルボン酸
エステルの相応するジアステレオマー混合物にし、次い
でこれから、常法で酸１の光学異性体を得ることもある
。態様１＊及びＩ＊＊のフェノ（アルコ）キシー置換さ
れたオキシランカルボン酸の製造のために、一般式■木
及び■＊＊のα−メチレンカルボン酸が使用される：〔
式中Ｒ１木、Ｒ２水、Ｒ３木、Ｙ木、ｎ木もしくはＲ１
＊＊、Ｒ２水＊、Ｒ３＊＊、Ｙ＊水及びｎ＊＊は前記の
ものを表わす〕。

一般式■、■水及び■水木のα−メチレンカルボン酸は
公知方法で製造できる。

これらはオキシランカルボン酸１１１＊及びＩ＊＊の合
成のための重要な中間体である。α−メチレンカルボン
酸■及びその塩の製造は、例えばＨ．ステツター（Ｓｔ
ｅｔｔｅｒ）及びＨ．クールマン（ＫｕｈＩｍａｎｎ）
の方法〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｌ９７９年２瞳〕に類似の
方法で、２級アミン特にピリジンの存在下における一般
式■：〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びｎは前記のものを表わ
し、Ｒ４は低級アルキル基を表わす〕のマロン酸半エス
テルとピリジン中のホルムアルデヒドとの反応により、
かつ場合により引続き、得られる低級アルキルエステル
の鹸化又はその塩への変換により行なう。

マロン酸半エステル■の製造は、当業者に慣用の方法で
、次式に示すようなマロン酸ジアルキル■とフェノ（ア
ルコ）キシアルキル化合物■との反応及び得られるマロ
ン酸ジエステル■の部分的加水分解によつて行なう：〔
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ及びｎは前記のものを表わし
、Ｘは揮発性基（消失基）例えば塩素一又は臭素原子、
メシロキシー又はｐ−トルオールスルホニル基を表わす
〕。

α−メチレンカルボン酸■＊もしくは■＊＊の製造のた
めに、相応する次の出発化合物が使用される：■＊もし
くは■水木 ■＊もしくは■＊＊ ■＊もしくはＶ＊水 ■＊もしくは■木木 〔式中Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｙ＊及びｎ木しくはＲ１＊＊、
Ｒ２＊＊、Ｙ＊水及びｎ＊刻ま前記のものを表わし、Ｒ
４＊は低級アルキル基、Ｒ４水水はメチル又はエチル基
、Ｘ＊もしくはＸ＊木は塩素又は臭素原子、メシロキシ
ー又はｐ−トルオールスルホニルオキシ基を表わす〕。

フェノ（アルコ）キシアルキル化合物■もしくは態様■
水及び■＊＊！よ公知方法で、例えばＪ．オーグステイ
ン（Ａｕｇｓｔｅｉｎ）等による方法〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．８ｔ！（１９６岬）３５６〜３６頂〕又はＪ．
Ｄ．ゲンツア（Ｇｅｎｚｅｒ）等による方法〔Ｃｈｅｍ
．、ＡｂＳｔｒ．５９巻（１９槃年）４４１０ｅ及びＣ
ｈｅｍ．Ａ比Ｔｒ．６Ｏ巻（１９赫年）５３２１Ｃ〕と
同様にして製造される。例えば、フェノ（アルコ）キシ
アルキル化合物Ｖはゲンツア等の方法で、次式によるジ
オール■とフェンアルキルクロリド■との反応及び得ら
れるフェンアルコキシアルカノール■とチオニルハロゲ
ニド又はスルホン酸ハロゲニドとの反応により製造され
る。〔式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記のものを表わし、ｍ
は１１〜４の整数である〕。

フェンアルキルクロリド■は、公知方法で、次式による
カルボン酸Ｘの還元及び得られるアルカノール■と塩化
チオニルとの反応により製造される：〔式中Ｒ１及びＲ
２は前記のものを表わし、ｍは１〜４の整数である〕。

次に実施例につき本発明を説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

Ｋｐは沸点、Ｆは融点を意味し、温度は「℃」である。
実施例例１ ２−（４−フェノキシブチル）−オキシランー２−カル
ボン酸エチルエステル（ａ）２−（４−フェノキシブチ
ル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル２−
メチレンー６−フェノキシヘキサン酸工チルエステル３
２′及びｍ−クロル過安息香酸（８５％）７８．５ｙを
塩化メチレン２００ｍ１中で、還流下に２＄ｆ間煮沸す
る。

冷却し、析出するｍ−クロル安息香酸を濾別し、石油エ
ーテルで充分に後洗浄する。集めた濾液を濃縮し、赤褐
色油状残分をアセトン１５０ｍ１中に溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液１００ｍ１及び水１００ｍ１と共に
３α鋒間攪拌する。引続き、石油エーテル各５００ｍ１
で３回抽出し、集めた有機相を濃縮させる。赤褐色油状
残分を真空中で蒸発させ、１１３〜１４０℃（０．００
８顛Ｈｇ＝１．０６ｐａ）で集めたフラクシヨンをシリ
カゲルカラムを通して精製し（展開剤：石油エーテル／
酢酸エチルエステル９：１）、改めて蒸溜する。沸点１
２５℃／０．０７？Ｈｇ（９．３ｐａ）の表題化合物６
．１５ｙが得られる。】）２−メチレンー６−フェノキ
シヘキサン酸エチルエステル４−フェノキシブチルマロ
ン酸エチルエステル６６．４５ｆ１ピリジン４５ｍ１、
ピペリジン３ｍ１及びバラホルムアルデヒド９．９ｆＩ
を５００Ｃで４時間攪拌する。

冷却した反応混合物に水４００ｍ１を加え、２倍稀釈塩
酸で氷冷下に酸性にし、ジエチルエーテル各２００ｍ１
で３回抽出する。集めた有機相を濃縮し、真空中で蒸発
させる。沸点１４０℃／０．０６ｍＨｇ（８ｐａ）の無
色液体としての２一メチレンー６−フェノキシヘキサン
エチルエステル４３．６ｆが得られる。→４−フェノキ
シブチルマロン酸エチルエステノレ室温でエタノール２
５０ｍ１中の水酸化カリウム１６．１ｆの溶液をエタノ
ール２５０ｍ１中の４−フェノキシブチルマロン酸ジエ
チルエステル８７ｙに滴加する。

２橋間攪拌し、真空中で充分に濃縮し、残分を水５００
ｍ１中に入れ、ジエチルエーテル２００ｍ１で抽出し、
水相を氷冷下に濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル各
２００ｍ１で３回抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥の後に濃縮する。融点
６９〜７７Ｃの４−フェノキシブチルマロン酸エチルエ
ステル６６．４５ｆが残る。例２２−〔４−メチルフェ
ノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチ
ルエステル（ａ）２−〔４−（４−メチルフェノキシ）
−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエス１
テル例１（ａ）に記載の操作法で、６−（４−メチルフ
ェノキシ）−２−メチレンヘキサンエチルエステル１１
６．６ｆ及びｍ−クロル過安息香酸１５２．２ｆから表
題化合物〔淡黄色油状物として、これ，はシリカゲルで
のクロマトグラフィ（展開剤：石油エーテル／塩化メチ
レン１：１）で精製する：シリカゲルでの薄層クロマト
グラフィでクロロホルムを用いてＲｆ：０．．４）２３
．３ｆが得られる。

出発化合物４１．８ｙが回収される。（ｂ）６−（４−
メチルフェノキシ）−２−メチレンヘキサンエチルエス
テル例１（ｂ）に記載の操作法で、４−（４−メチルフ
ェノキシ）−ブチルマロン酸エチルエステル２５４ｙ１
バラホルムアルデヒド２７．２ｆ１ピリジ２ン２６０ｍ
１及びピペリジン９ｍ１から、６−（４−メチルフェノ
キシ）−２−メチレンヘキサン酸エチルエステル〔沸点
１３２〜１３４℃／０．１醜Ｈｇ（１３．３ｐａ）〕１
６６．６ｇが得られる。

（ｃ）４−（４−メチルフェノキシ）−ブチルマロ．ン
酸エチルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、４−（
４−メチルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエス
テル３０３．７ｙ及びエタノール１．５ｅ中の水酸化カ
リウム６０．８ｆから、４−（４−メチルフェノキシ）
−ブチルマロン酸エチルエステル２５４．２ｙが黄色油
状物として得られる。

（ｄ）４−（４−メチルフェノキシ）−ブチルマロン酸
ジエチルエステル５００Ｃでマロン酸ジエチルエステル
１７６．２ｙをナトリウム２３９及びエタノール５００
ｍ１から新しく製造したナトリウムエチレート溶液に滴
加する。

この温度でなお２時間保持し、引続き４一（４−メチル
フェノキシ）−ブチルプロミド２４３．２ｙを滴加する
。この添加終了後に、６０℃で３時間攪拌し、次いで充
分に濃縮し、残分に氷水１′を加え、塩化メチレン合計
１ｅで３回抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶剤並びに過剰のマロン酸ジエステルを真
空中で留去させる。淡黄色油状残分として４−（４−メ
チルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエステル３
０３．６ｇが得られる。２−〔４−（３−トリフルオル
メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カル
ボン酸エチルエステルピ）２−〔４−（３−トリフルオ
ルメチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カ
ルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の操作法で、
２−メチレンー６−（３−トリフルオルメチルフェノキ
シ）−ヘキサン酸エチルエステル４８．３ｆＩ及び塩化
メチレン９５０ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸６２ｙか
ら表題化合物〔無色油状物として、シリカゲルのクロマ
トグラフィで精製（展開剤：石油エーテル／塩化メチレ
ン１：１） ；石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢
酸（８０：２０：３０）を用いるシリカゲルでの薄層ク
ロマトグラフィにおけるＲ，値０．６〕４６．９ｙが得
られる。

ｂ）２−メチレンー６−（３−トリフルオルメチルフェ
ノキシ）−ヘキサン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載
の操作法で、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ
）−ブチルマロン酸エチルエステル９０．７ｆＩ１バラ
ホルムアルデヒド＆３ｆ１ピリジン９５ｍ１及びピペリ
ジン２．５ｍ１から、２−メチレンー６−（３−トリフ
ルオルメチルフェノキシ）ヘキサン酸エチルエステル〔
無色油状物として、シリカゲルでのクロマトグラフィて
精製（展開剤：石油エーテル／塩化メチレン１：１）〕
５８．７ｙが得られる。

ｃ）４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチ
ルマロン酸エチルエステル例１（ｃ）に記載の操作法で
、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチル
マロン酸ジエチルエステル１１７ｆ及びエタノール６５
０ｍ１中の水酸化カリウム２０．５ｙから、４−（３−
トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチルマロン酸エチ
ルエステル（黄色粘稠性油状物として）９０．７ｆが得
られる。

（ｄ）４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブ
チルマロン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作
法で、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブ
チルプロミド１０２．５ｆＩ１マロン酸ジエチルエステ
ル５８ｙ及びエタノール２８０ｍ１中のナトリウム８ｙ
の溶液から、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ
）−ブチルマロン酸ジエチルエステル（淡色油状物とし
て）１１７．４ｆが得られる。

（ｃ）４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）ーブ
チルプロミド１．６Ｎ苛性ソーダ２６７ｍ１を、１００
℃で、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド６９．３ｆ
Ｉ及び１・４ージブロムブタン１１９ｆに攪拌下に１．
５Ｓｆ間かかつて滴加する。

この温度マ更に５時間後攪拌し、冷却させ、かつ塩化メ
チレン２００ｍ１を加える。有機相を分離し、稀苛性ソ
ーダで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ
る。残分を真空中で蒸溜させる。沸点１４３〜１４４℃
／１３−ＷａＨｇ（１７３０ｐａ）の４−（３−トリフ
ルオルメチルフェノキシ）−ブチルプロミド１０２．６
ｙが得られる。例４ ２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−ブチール〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル（ａ）２−〔
４−（３−クロルフェノキシ）−ブチル〕−オキシラン
ーカルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の操作法
で６−（３−クロルフ．エノキシ）−２−メチレンヘキ
サン酸エチルエステル１１０．２ｆと塩化メチレン１．
４ｅ中のｍ−クロル過安息香酸１３５．５ｆから、表題
化合物〔沸点１３５〜１３６３Ｃ／０．０５ｍＨｇ（６
．７ｐａ）の無色油状物として〕５０．７ｆが得られる
。

（ｂ）６−（３−クロルフェノキシ）−２−メチレンヘ
キサン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、
４−（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸エチル
エステル１７８ｆＩ１バラホルムアルデヒド１７．８ｙ
１ピリジーン１８ｍ１及びピペリジン５．６ｍ１から、
６−（３一クロルフェノキシ）−２−メチレンヘキサン
エチルエステル〔沸点１３１〜１３４℃／０．１？Ｈｇ
（１３．３ｐａ）〕１１０．６ｙが得られる。

ｃ）４−（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸エ
チルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、４−（３−
クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエステル
２３１．５ｆ及びエタノール１．０５ｅ中の水酸化カリ
ウム４３．６ｙから、４−（３−クロルフェノキシ）−
ブチルマロン酸エチルエステル（淡黄色油状物として）
１７８．２ｙが得られる。

ｉ）４−（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジ
エチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、４−（３
−クロルエノキシ）−ブチルプロミド１８６．９ｆ１マ
ロン酸ジエチルエステル１２４．９ｆＩ及びエタノール
６５０ｍ１中のナトリウム１６．３ｙの溶液から、４−
（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエ
ステル（淡黄色油状物として）２３１．７ｆが得られる
。

−（２−フェノキシエチル）−オキシランー２−カルボ
ン酸エチルエステルｒ）２−（２−フェノキシエチル）
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ
）に記載の操作法で、２−メチレンー４ーフェノキシ酪
酸エチルエステル２５．４ｆ及び塩化メチレン３５０ｍ
１中のｍ−クロル過安息香酸４３．７ｆから、表題化合
物〔殆んど無色の油状物として、シリカゲルカラムを通
すクロマトグラフィ（展開剤：塩化メチレン）で精製；
石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢酸（８０：２０
：３）を用いるシリカゲルの薄層クロマトグラフィにお
けるＲｆ値：０．４〕９．３ｙが得られる。

・）２−メチレンー４−フェノキシ酪酸エチルエステル
例１（ｂ）に記載の操作法で、２−フェノキシエチルマ
ロン酸エチルエステル９４．５ｙ１バラホルムアルデヒ
ド１１．８ｙ１ピリジン９５ｍｔ及びピペリジン３．８
ｍ１から、２−メチレンー４−フェノキシ酪酸エチルエ
ステル〔沸点９７〜１００Ｃ／０．０１ｍＨｇ（１．３
ｐａ）の無色油状物として〕６２．５ｙが得られる。

）２−フェノキシエチルマロン酸エチルエステノレ例１
（ｃ）に記載の操作法で、２−フェノキシエチルマロン
酸ジエチルエステル１４７ｆＩ及びエタノール８００ｍ
１中の水酸化カリウム２８．１ｆから２−（フェノキシ
）一エチルマロン酸エチルエステル９４．５ｙが得られ
る。

例６ ２−（３−フェノキシプロピル）−オキシランー２−カ
ルボン酸エチルエステル（ａ）２−（３−フェノキシプ
ロピル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
例１（ａ）に記載の操作法で、２−メチレンー５−フエ
ノキシバレリアン酸エチルエステル７０．３′及び塩化
メチレン９００ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１２４．
３ｆから、表題化合物〔殆んど無色の油状物、シリカゲ
ルカラムを通すクロマトグラフィ（展開剤：塩化メチレ
ン）で精製；石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢酸
（８０：２０：３）を用いるシリカゲルプレートでの薄
層クロマトグラフィーにおけるＲ，値：０．０１４．０
ｆが得られる。

（ｂ）２−メチレンー５−フエノキシバレリアン酸エチ
ルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、３−フェノキ
シプロピルマロン酸エチルエステル２００．６ｆ１バラ
ホルムアルデヒド２３．８ｆ１ピリジン２００ｍ１及び
ピペリジン７．６ｍｔから、２−メチレンー５−フエノ
キシバレリアン酸エチルエステル〔沸点１０８〜１１１
℃／０．０１ｗ１１Ｈｇ（１．３ｐａ）〕１４２．４ｆ
Ｉが得られる。

（ｃ）３−フェノキシプロピルマロン酸エチルエステル
例１（ｃ）に記載の操作法で、３−フエノキシプーロピ
ルマロン酸ジエチルエステル３０２ｆ及びエタノール１
．２１中の水酸化カリウム５２．２９から、３−フェノ
キシプロピルマロン酸エチルエステル（黄色油状物とし
て）２００．６Ｖが得られる。

例７ ２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステノレ（ａ）２−
〔６−（４−ク山レフエノキシ）−ヘキシル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載
の操作法で、８−（４−クロルフェノキシ）−２−メチ
レンオクタン酸エチルエステル１５．０ｙ及び塩化メチ
レン５０ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１４．７２ｆＩ
から、表題化合物〔沸点１６４℃／０．論Ｈｇ（２６．
６ｐａ）の無色油状物として〕５．５ｙが得られる。

・）８−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレンオク
タン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、６
−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸エチル
エステル７４ｇ、バラホルムアルデヒド８．２ｙ１ピリ
ジン４１ｍ１及びピペリジン２．８ｍ１から、８−（４
ークロルフェノキシ）−２−メチレンオクタン酸エチル
エステル〔沸点１７１℃／０．１ｍＨｇ（１３．３ｐａ
）５２．１ｙが得られる。

；）６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸
エチルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、６−（４
−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸ジエチルエス
テル８３．５ｙ及びエタノール５００ｒｎ１中の水酸化
カリウム１４．４ｙから、６−（４−クロルフェノキシ
）−ヘキシルマロン酸エチルエステル（黄色粘稠性油状
物として）７４Ｖが得られる。

ｉ）６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸
ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、６−（
４−クロルフェノキシ）−ヘキシルプロミド１０６．７
ｆ１マロン酸ジエチルエステル５３．８ｙ及びエタノー
ル３５０ｍ１中のナトリウム８．４ｆＩの溶液から、６
一（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸ジエチ
ルエステル〔沸点１７３キＣ／０．１？Ｈｇ（１３．３
ｐａ）〕８７ｙが得られる。

＞嘘８ ２−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステルｊ）２−〔３
−（４−ニトロフェノキシ）−プロピルーオキシランー
２−カルボン酸エチルエステノレ例１（ａ）に記載の操
作法で、２−メチレンー５一（４−ニトロフェノキシ）
−バレリアン酸エチルエステル１０ｆ及び塩化メチレン
（支）ｍｌ中のｍ−クロル過安息香酸１０．５ｆＩから
、２−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピル〕−
オキシランー２−カルボン酸エチルエステル（黄色油状
物として、長時間放置後硬化、融点６０′Ｃ）３．８ｆ
Ｉが得られる。

（ｂ）２−メチレンー５−（４−ニトロフェノキシ）−
バレリアン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法
で、３−（４−ニトロフェノキシ）プロピルマロン酸エ
チルエステル８９９、バラホルムアルデヒド１０．８ｆ
Ｉ１ピリジン満ｍｌ及びピペリジン４ｍ１から、２−メ
チレンー５−（４−ニトロフェノキシ）−バレリアン酸
エチルエステル〔沸点１６７〜１７ＣｆＣ／０．００５
ｗｔＨｇ（０．７ｐａ）の黄色油状物として〕６１ｆが
得られる。

（ｃ）３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピルマロン
酸エチルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、３−（
４−ニトロフェノキシ）−プロピルマロン酸ジエチルエ
ステル１１６．５ｆ及びエタノール５００ｍ１中の水酸
化カリウム２１．７ｙから、３−（４−ニトロフェノキ
シ）−プロピルマロン酸エチルエステル（黄色油状物と
して）９０ｆが得られる。

（ｄ）３−（４−ニドロフエノキシ）−プロピルマーロ
ン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、３
−（４−ニトロフェノキシ）−プロピルプロミド１１０
．５ｙ１マロン酸ジエチルエステル１０１ｙ及びエタノ
ール１．１ｅ中のナトリウム９．７ｆの溶液から、３−
ー（４−ニトロフェノキシ）−プロピルマロン酸ジエチ
ルエステル（黄色油状物として）１１９．５ｆが得られ
る。

例９ ２−（５−フェノキシペンチル）−オキシラン３−２−
カルボン酸エチルエステル（ａ）２−（５−フェノキシ
ペンチル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステ
ル例１（ａ）に記載の操作法で、２−メチレンー７−フ
ェノキシヘプタン酸エチルエステル１０ｙ及二び塩化メ
チレン５０ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１１．６ｙか
ら、表題化合物〔無色油状物として、シリカゲルのクロ
マトグラフィ（展開剤：石油エーテル／酢酸エチルエス
テル９：１）により精製；シリカゲルでの薄層クロマト
グラフィに１おけるＲ，値０．０２．１５ｆＩが得られ
る。

出発化合物の４．７ｙが回収される。（ｂ）２−メチレ
ンー７−フェノキシヘプタン酸エチルエステル例１（ｂ
）に記載の操作法で、５−フェノキシペンチルマロン酸
エチルエステル１４３．７ｆ１バラホルムアルデヒド１
＆３ｙ１ピリジン屹ｍｌ及びピペリジン６ｍ１から、２
−メチレンー７−フェノキシヘプタン酸エチルエステル
〔沸点１１（代）／０．００１？Ｈｇ（０．１？ａ）〕
関ｆが得られる。

ｃ）５−フェノキシペンチルマロン酸エチルエステル例
１（ｃ）に記載の操作法で、５−フェノキシペンチルマ
ロン酸ジエチルエステル１７４．４ｙ及びエタノール５
００ｍ１中の水酸化カリウム３４．４ｆから、５−フェ
ノキシペンチルマロン酸エチルエステル（黄色油状物と
して）１４３．７ｆが得られる。

列１０ ２−〔５−（４−ク町レフエノキシ）−ペンチル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステルセ）２−〔５
−（４−クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシラン
ー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の操
作法で、７−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレン
ヘプタン酸エチルエステル１０ｙ及び塩化メチレン５０
ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１０．９ｙから、表題化
合物〔沸点１７６〜１７（代）／０．００５ｗｆ＆Ｈｇ
（０．７ｐａ）〕６．６ｆＩが得られる。

】）７−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレンヘプ
タン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、５
−（４−ク的レフエノキシ）−ペンチルマロン酸エチル
エステル２０２．５ｆ１バラホルムアルデヒド２３．４
ｆ１ピリジン１１６ｍ１及びピペリジン７．９ｍ１から
、７−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレンヘプタ
ン酸エチルエステル〔沸点１５４チＣ／０．０１ｗＲＨ
ｇ（１．３ｐａ）〕８８．６′が得られる。

）５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチルマロン酸エ
チルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、５−（４−
クロルフェノキシ）−ペンチルマロン酸ジエチルエステ
ル２５０．６ｆ及びエタノール５００ｍＬ中の水酸化カ
リウム４４．６ｆから、５−（４−クロルフェノキシ）
−ペンチルマロン酸エチルエステル（粘稠性油状物とし
て）２０２．５ｙが得られる。

（ｄ）５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチルマロン
酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、５−
（４−クロルフェノキシ）−ペンチルプロミド２１２．
６ｆ１マロン酸ジエステル１８５．８ｆ及びエタノール
１．２５′中のナトリウム１７．７ｆの溶液から、５−
（４−クロルフェノキシ）−ペンチルマロン酸ジエチル
エステル〔沸点１６０〜１６１℃／０．０１ｗＲＨｇ（
１．３ｐａ）〕２６５ｆＩが得られる。

例１１ ２−（３”−ベンジルオキシプロピル）−オキシランー
２−カルボン酸エチルエステル（ａ）２−（３−ベンジ
ルオキシプロピル）−オキシランー２−カルボン酸エチ
ルエステル例１（ａ）に記載の操作法で、５−ベンジル
オキシー２−メチレンバレリアン酸エチルエステル２６
ｙ及び塩化メチレン２００ｍ１中のｍ−クロル過安息香
酸４８ｙから、表題化合物〔殆んど無色の油状物として
、シリカゲルのクロマトグラフィ（展開剤：石油エーテ
ル／酢酸エチルエステル９：１）で精製〕７．２ｙが得
られる。

（ｂ）５−ベンジルオキシー２−メチレンバレリアン酸
エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、３−ベン
ジルオキシプロピルマロン酸主チルエステル４４ｙ１ピ
リジン３０ｍ１、ピペリジン２ｍ１及びバラホルムアル
デヒド６．６ｙから、５−ベンジルオキシー２一メチレ
ンバレリアン酸エチルエステル〔黄色油状物として、シ
リカゲルのクロマトグラフィ（展開剤：石油エーテル／
酢酸エチルエステル９：１）で精製〕３０．１ｆが得ら
れる。

（ｃ）３−ベンジルオキシプロピルマロン酸エチルエス
テル例１（ｃ）に記載の操作法で、３−ベンジルオキシ
プロピルマロン酸ジエチルエステル６７ｙ及びエタノー
ル２００ｍ１中の水酸化カリウム１２．４ｆから、３−
ベンジルオキシプロピルマロン酸エチルエステル（粘稠
性黄色油状物として）４４．５ｙが得られる。

（ｄ）３−ベンジルオキシプロピルマロン酸ジエチノレ
エステノレ例２（ｄ）に記載の操作法で、３−ベンジル
オキシプロピルプロミド８６ｙ１マロン酸ジエチルエス
テル７８ｆ及びエタノール６００ＴｒＬｔ中のナトリウ
ム９ｆの溶液から、３−ベンジルオキシプロピルマロン
酸ジエチルエステル（黄色油状物として）６７．４ｆが
得られる。

例１２２−〔５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチル
〕−オキシランー２−カルボン酸２−〔５−（４−クロ
ルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー２−カルボ
ン酸エチルエステル２．０ｆ１１Ｎ苛性ソーダ６．４ｍ
１及びテトラヒドロフラン６．４ｍ１を室温で、澄明溶
液が生じるまで（約１時間）攪拌し、溶液を、真空中で
半量になるまで濃縮し、氷冷下に１Ｎ塩酸６．５ｍ１を
加える。

ジエチルエーテル各２０ｍ１で３回抽出し、集めた有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。表題化合
物１．６５ｆが粘稠性油状物として残る。例１３ナトリ
ウムー２−〔４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ
）−ブチル〕−オキシランー２−カルボキシレート２−
〔４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチル
〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル４．０
ｙ１１Ｎ苛性ソーダ１２ｍ１及びテトラヒドロフラン１
６ｍ１を室温で２時間攪拌し、溶液を半量になるまで濃
縮し、ジエチルエーテル各５０ｍ１で２回抽出する。

水相から、放置時に沈殿が晶出するから、これを濾別し
、少量の水及びジエチルエーテルで洗浄する。濾液を連
続的に濃縮することにより融点９４〜９ＴＣの表題化合
物２．４４ｙが得られる。例１４ ナトリウムー２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−ブ
チル〕−オキシランー２−カルボキシレート例１３に記
載の操作方法で、２−〔４−（３−クロルフェノキシ）
−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステ
ル３．１ｆ１１Ｎ苛性ソーダ４３．８ｍ１及びテトラヒ
ドロフラン５０ｍ１から、融点１０２〜１０６℃の表題
化合物１１．４ｆが得られる。

例１５カルシウムー２−〔４−（クロルフェノキシ）−
ブチル〕−オキシランー２−カルボキシレート水１００
ｍ１中に溶かしたナトリウムー２−〔４一（３−ク曵レ
フエノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボキシ
レート１ｆに、水５ｍ１中の塩化カルシウム４００ｒｎ
９の溶液を加え、析出するグリース状沈殿を傾斜除去し
、残分を水と２回擦し、かつ傾斜する。

残分を五酸化燐上で乾燥させる。表題化合物８４０］！
９が得られ、これは２２５Ｃ以上で融解せずに分解する
。例１６ ２−〔４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブ
チル〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステル例
３（ａ）と同様にして、２−メチレンー６−（３−トリ
フルオルメチルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルエステ
ル７．８ｙ及びクロル過安息香酸１１．０ｙから、表題
化合物〔無色油状物、シリカゲルでのクロマトグラフィ
（展開剤：石油エーテル／塩化メチレン１：１）で精製
、石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢酸（８０：２
０：３）を用いるシリカゲルでの薄層クロマトグラフィ
におけるＲｒ値０．５〕５．４ｆが得られる。

出発化合物２−メチレンー６−（３−トリフルーオルメ
チルフエノキシ）−ヘキサン酸メチルエステル８．０ｆ
は、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチ
ルマロン酸ジメチルエステル１７．５ｙから例３（ｂ）
及び３（ｃ）と同様にして得られる。

例１７ ２−〔２−（３−フェニルプロピルオキジ）ーエチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル（ａ）２
−〔２−（３−フェニルプロピルオキシ）：ーエチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ
）に記載の操作法で、２−メチレンー４−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）一酪酸エチルエステル１８．０ｆ及
び塩化メチレン１５０ｍ１中のζｍ−クロル過安息香酸
２２ｙから、沸点１４７Ｃ／０．１５Ｔ１ａＨｇ（２０
ｐａ）の無色油状物としての表題化合物〔シリカゲルで
のクロマトグラフィにより精製（展開剤：石油エーテル
／酢酸エチルエステル９：１）〕６．６ｆ１が得られる
。

（ｂ）２−メチレンー４−（３−フェニルプロピルオキ
シ）一酪酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で
、２−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロン
酸エチルエステル４５ｆ１バラホルムアルデヒド５．７
４ｆ１ピリジン２＆５ｍ１及びピペリジン１．９ｍ１か
ら、２ーメチレンー４−（３−フェニルプロピルオキシ
）一酪酸エチルエステル２７ｆが沸点１４００Ｃ／０．
１ｍＨｇ（１３ｐａ）の無色油状物として得られる。

ｓ）２−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロ
ン酸エチルエステル例１（ｃ）に記載の操作法で、２−
（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロン酸ジエ
チルエステル５４ｆＩ及びエタノール１２０ｍ１中の水
酸化カリウム１０．６８ｆＩから、２−（３−フェニル
プロピルオキシ）一エチルマロン酸エチルエステル４６
．４ｆが黄色油状物として得られる。

３）２−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロ
ン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、２
−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルクロリド７
２．７ｆ１マロン酸ジエチルエステル８７．９ｆｓ沃化
カリウム３ｆ及びエタノール３００ｍ１中のナトリウム
１２．６ｆの溶液から、沸点１６８〜１７１℃／０．論
Ｈｇ（２７ｐａ）の２−（３−フェニルプロピルオキシ
）一エチルマロン酸ジエチルエステル５４ｙが得られる
。

−〔２−（４−クロルベンジルオキシ）一エチル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル；）２−〔２
−（４−クロルベンジルオキシ）−エチル〕−オキシラ
ンー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の
操作法で、４−（４−クロルベンジルオキシ）−２−メ
チレン酪酸エチルエステル１０．３ｙ及び塩化メチレン
１００ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１３ｙから、沸点
１３０〜１３５℃／０．０５７ｒｇＲＨｇ（７Ｐａ）の
表題化合物６．２ｙが得られる。

】）４−（４−クロルベンジルオキシ）−２−メチレン
酪酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、２−
（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロン酸エチル
エステル１９．０ｙ１バラホルムアルデヒド２．０ｆ１
ピリジン１２ｍ１及びピペリジン０．８ｍ１から、沸点
１２５〜１３０℃／０．１顛Ｈｇ（１３．３ｐａ）の４
−（４−ク的レベンジルオキシ）−２−メチレン酪酸エ
チルエステル１４ｆが得られる。

（ｃ）２−（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロ
ン酸エチルエステル例１（ｃ）に記載の操作法で、２−
（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロン酸ジエチ
ルエステル２６．０ｆ及びエタノール１００ｍ１中の水
酸化カリウム５．０５ｆから、２−（４−クロルベンジ
ルオキシ）一エチルマロン酸エチルエステル１９．５ｇ
が得られる。

（ｄ）２−（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロ
ン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、２
−（４−クロルベンジルオキシ）一エチルクロリド８７
ｆ１マロン酸ジエチルエステル１０２ｆ１エタノール３
００ｍ１中のナトリウム１４．６ｆと沃化カリウム３ｆ
とからの溶液から、沸点１６８℃／０．２Ｔ１ｒＩＩ．
Ｈｇ（２７Ｐａ）の２−（４−クロルベンジルオキシ）
一エチルマロン酸ジエチルエステル６０．３′が得られ
る。

例１９２−〔４−（４−メチルフェノキシ）−ブチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル例２と同
様にして、表題化合物が次のようにして得られる；新し
く粉砕した無水マレイン酸１７．６ｙをＯ℃で製造した
塩化メチレン１００ｍ１中の８５％過酸化水素６．０ｙ
の溶液に１回で添加する、この際０℃の温度は−５℃に
低下する。

氷浴中で１時間攪拌の後に、塩化メチレン５０ｍ１中の
６−（４ーメチルフェノキシ）−２−メチレンヘキサン
酸エチルエステル１７．０ｙを有する過マレイン酸の溶
液を加え、引続き還流下に田時間加熱沸騰させる。後処
理のために、析出したマレイン酸を濾別し、差当り氷冷
下に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍ１と共に２時
間攪拌し、次いで、室温で有機相を分離し、攪拌を１回
繰り返す。改めて相分離した後に、有機相を固体亜硫酸
水素ナトリウム３０ｆと共に攪拌し（１時間）、（過酸
化物検出陰性）、濾過し、完全に濃縮し、残分を蒸溜す
る。表題化合物１０．５ｆが淡黄色油状物として得られ
るから、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
（展開剤：石油エーテル／塩化メチレン１：１）により
精製する。クロロホルムを用いるシリカゲルプレートで
の薄層クロマトグラフィにおけるＲｆ値０．４０製造例 例１ アンプル用充填物 ２−〔５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オ
キシランー２−カルボン酸１００ｆを再蒸溜水約８ｅ中
に、当量の苛性ソーダの添加下に溶かす。

溶液をＰＨ７．Ｏ±０．５に調整し、再蒸溜水を充填し
て１０ｅにする。次いで滅菌濾過し、無菌条件下で２ｍ
１−アンプル中に充填する。例２ 次の成分から作用物質含分３０１ｎ９のカプセル１００
００ｆ１Ｂを製造する：２−（５−フェノキシペンチル
）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル３００
ｙを中性油５００ｆと混合し、軟ゼラチンカプセル中に
充填する。

例３ 作用物質含分２５ｍ９のカプセル１００媚を次のように
して製造する：２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−
ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
２５ｆを塩化メチレン１００Ｔｎｔ中に溶かす。

溶液をマイクロナイズされた硅酸７５ｆと充分に混合す
る。混合物を蒸発乾個させ、次いで、硬ゼラチンカプセ
ル中に充填する。例４ 作用物質含分２０ｍ９のカプセル１００００ｆＩ！を次
のようにして製造する：２−〔４−（３−トリフルオル
メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カル
ボン酸エチルエステル２００ｆを塩化メチレン１０００
ｍ１中に溶かす。

溶液をマイクロナイズされた珪酸８００ｆと充分に混合
する。混合物を蒸発乾個させ、次いで、硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。例５ 作用物質含分２５Ｔｎ９のカプセル１０００帽を次のよ
うにして製造する：２−〔６−（４−クロルフェノキシ
）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエ
ステル２５０ｆを塩化メチレン１０００ｍ１中に溶かす
。

この溶液をマイクロナイズされた珪酸７５０ｍ９と共に
充分に混合する。混合物を蒸発乾個させ、次いで硬カプ
セル中に充填する。例６ 作用物質含分２５ｍｇの錠剤を次のようにして製造する
：ナトリウムー２−〔４−（３−トリフルオルメチルフ
ェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボキシレ
ート１．０ｋ９、キシリツト４．５ｋ９及び燐酸カルシ
ウム３．０ｋ９を、水約０．５ｅ中のポリビニルピロリ
ドン（分子量＝２５０００）０．２５ｋ９と共に造粒す
る。

この顆粒を網目幅１．２５７０！のフルイを通し、乾燥
の後に、カルボキシメチルセルロース０．９ｋ９、タル
ク０．２５ｋ９及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋ
９を加える。乾燥した顆粒を打錠して直径８顛、重量２
５０ｍｇ及び硬度５〜６ｋ９の錠剤にする。例７作用物
質含分２０７７１９のカプセル１０００ＣＢを次のよう
にして製造する：２−〔５−（４−クロルフェノキシ）
−ペンチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエス
テル２００′を塩化メチレン１０００ｍ１中に溶かす。

溶液をマイクロナイズざれた珪酸８００ｆと充分に混合
一する。混合物を蒸発乾個させ、次いで硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。次の例は、ゲンツア（ＧｅＶｅｒ）
等の方法と同様に反応される先駆物質の製造を示す。

例１ （ａ）２−〔３−（５−クロルー２−メトキシフェニル
）−プロピルオキシ〕一エチルクロリド２−〔３−（５
−クロルー２−メトキシフェニル）プロピルオキシ〕一
エタノール１１．２ｙを塩化チオニル２０ｍ１と共に５
０℃で３時間攪拌す．る。

引続き、過剰の塩化チオニルを真空中で溜去する。２−
〔３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プロピ
ルオキシ〕一エチルクロリド１１．３ｙが褐色油状物と
して残る。

（ｂ）２−〔３−（５−クロルー２−メトキシフエーニ
ル）−プロピルオキシ〕一エタノールエチレングリコー
ル２０ｆ中のナトリウム１．６ｆの溶液に、キシロール
１０ｍ１を加え、引続き、キシロール１０ｍ１中の３−
（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プロピルクロ
リド２１．９′の溶液を滴加する。

還流下に１時間煮沸し、冷却させ、水１００ｍ１を加え
、ジエチルエーテル各１００ｍ１で３回抽出する。集め
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。
２−〔３一（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プ
ロピルオキシ〕一エタノール１１．２ｆが褐色油状物と
して残留する。

：）３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プロ
ピルクロリド３−（５−クロルー２−メトキシフェニル
）ープロパノールー１５８．２ｆ及び塩化チオニル５０
ｍ１を５（代）で８時間攪拌し、過剰の塩化チオニルを
真空中で溜去し、残分を、高度真空中で蒸溜する。

沸点８７〜９５℃／０．００５ｍＨｇ（０．６６ｐａ）
の３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）ープロピ
ルクロリド５０．９ｆが得られる。ト）３−（５−クロ
ルー２−メトキシフェニル）−プロパノールー１例Ｂ（
ｄ）に記載の操作法で、３−（５−クロルー２−メトキ
シフェニル）−プロピオン酸９６．６ｙ及びジエチルエ
ーテル９００ｍ１中のリチウムアルミニウムヒドリド１
４Ｖから、沸点？〜９ｒｃ／０．００１ｗ！１Ｈｇ（０
．１３ｐａ）の３−（５−クロルー２−メトキシフェニ
ル）−プロパノールー１６６．７！が得られる。

→３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）ープロピ
オン酸例Ｂ（ｅ）に記載の操作法で、５−クロルー２−
メトキベンジルクロリド１００ｆ１マロン酸ジエチルエ
ステル１２０ｍ１及びエタノール１．１ｅ中のナトリウ
ム１２．０７ｆの溶液から、５−クロルー２一メトキシ
ベンジルマロン酸ジエチルエステル１２４ｙが得られ、
これは、水酸化カリウムを用いる鹸化及び生じる５−ク
ロルー２−メトキシベンジルマロン酸を１６０〜１７０
Ｃに加熱した後に、融点９１〜屹℃の３−（５−クロル
ー２−メトキシフェニル）−プロピオン酸８３．２ｙを
生じる。

］Ｂ →３−〔３−（４−フルオルフェニル）−プロピルオキ
シ〕−プロピルクロリド例Ａ（ａ）に記載の操作法で、
３−〔３−（４ーフルオルフェニル）−プロピルオキシ
〕−プロパノールー１９．９′及び塩化チオニル２０！
ｎｌから、表題化合物１０．０ｆが福色油状物として得
られる。

Ｌ）３−〔３−（４−フルオルフェニル）−プロピルオ
キシ〕−プロパノールー１例Ａ（ｂ）に記載の操作法で
、１・３−プロパンジオール２５ｆ中のナトリウム１．
６′の溶液、キシロール２０ｍ１及び３−（４−フルオ
ルフェニル）−プロピルクロリド１７．２ｙから、表題
化合物９．９ｆが褐色油状物として得られる。

（ｃ）３−（４−フルオルフェニル）−プロピルクロリ
ド例Ａ（ｃ）に記載の操作法で、３−（４−フルオルフ
ェニル）−プロパノールー１３５ｆ及び塩化チオニル３
０ｍ１から３−（４−フルオルフェニル）−プロピルク
ロリド（油状物）３０．２ｆが得られる。

（ｄ）３−（４−フルオルフェニル）−プロパノールー
１テトラヒドロフラン３００ｍ１中のリチウムアルミニ
ウムヒドリド１９．７ｆの懸濁液に、約４５℃の反応温
度で攪拌下に、テトラヒドロフラン３００ｍ１中の３−
（４−フルオルフェニル）−プロピオン酸４３．６ｙの
溶液を滴加する。

添加終了後に、この温度でなお２．時間保持し、次いで
、順次に水８０ｍ１及び劇苛性ソーダ２０ｍ１を滴加す
る。沈殿を濾別し：ジエチルエーテルで数回後洗浄し、
集めた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮させる。
殆んど無色の油状物として、３−（４−フルオルフェニ
ル）−プロパノールーー１３９．７ｙが残留する。（ｅ
）３−（４−フルオルフェニル）−プロピオン酸エタノ
ール３００ｍ１中のナトリウム１２．６ｙの溶液に、マ
ロン酸ジエチルエステル９１．６′を滴力Ｌし、なお１
紛間後攪拌し、次いで、４−フルオルベンジルプロミド
９８．３ｙを滴加する。

引続き、還流下になお３時間煮沸し、溶剤の大部分を溜
去し、残分を氷水（８００ｍ１）及び塩化メチレン（６
００ｍ１）中に入れ、良好に振動する。有．機相を集め
、濃縮させ、残留油状物（４−フルオルベンジルーマロ
ン酸ジエチルエステル）（１３７．６Ｖ）をメタノール
７８０ｍ１中の水酸化カリウム１３３ｆの溶液と共に１
２時間攪拌する。真空中で充分に濃縮し、残分を水／ジ
エチルエーテル中に溶かし、良好に振動し、有機相を分
離し、水相を氷冷下に１０Ｎ硫酸で酸性にする。塩化メ
チレンで抽出し、有機相を濃縮させ、油状残分を石油エ
ーテル／酢酸エステル（３：１）と共に攪拌すると、４
−フルオルベンジルマロン酸５３．６ｆ（融点１３４〜
１３６ジＣ）が晶出する。４−フルオルベンジルマロン
酸を１７０〜１７５出ｃに１．５時間加熱する。

反応生成物を冷却後に、少量のジエチルエーテルと共に
攪拌する。この場合、融点８５〜羽℃〔酢酸エステル／
石油エーテル（１：４）〕の３−（４−フルオルフェニ
ル）−プロピオン酸４１．６ｆが晶出する。例３（ａ）
３−（３−トリフルオルメチルフェニル）ープロピルク
ロリド例Ａ（ａ）に記載の操作法で、３−（３−トリフ
ルオルメチルフェニル）−プロパノールー１１２ｆＩ及
び塩化チオニル１０ｙから、３−（３−トリフルオルメ
チルフェニル）−プロピルクロリド（油状物）１０．３
ｙが得られる。

（ｂ）３−（３−トリフルオルメチルフェニル）−プロ
パノールー１０〜１０ーｃで、ジエチルエーテル１２０
ｍ１中のオキシラン５７Ｖの溶液を、ジエチルエーテル
４５０ｍ１中のマグネシウム１４．８ｆと３−（クロル
メチル）−ベンゾトリフルオリド１００ｆとから製造し
たグリニアル溶液に滴加する。

室温で１時間後攪拌し、引続き、氷冷下に、１０％硫酸
３００ｍ１で分解させる。有機相を集め、なおジエチル
エーテルで２回抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸溜させる。沸点８５〜９５℃／０．
０２ｍ．Ｈｇ（２．６６ｐａ）の３−（３−トリフルオ
ルメチルフェニル）−プロパノールー１７６．７ｆが得
られる。薬物学 一般式１の本発明によるフェノ（アルコ）キシー置換さ
れたオキシランカルボン酸は、血糖値及びケトン体の血
中濃度を低下させ、この際、この化合物は、その化学構
造及びその作用に関して、原則的にパンクレアス作用を
するベータ細胞成育性物質（例えばスルホニル尿素）と
はエクストラパンクレア作用において異なつており、エ
クストラパンクレア作用をする市販製剤（例えばブフオ
ルミンＢｕｆＯｒｍｉｎ及びフエンフオルミンＰｈｅｎ
ｆＯｒｍｉｎ）よりも優れている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
   １は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
   基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表
   わし、Ｙは基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わし、ｍ
   は０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であり
   、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェ
   ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
   はこのカルボン酸の塩。 ２ 一般式 I ＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊）〔式中
   Ｒ＾１＊はメタ位又はパラ位に存在し、Ｒ＾１＊は水素
   原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又は
   トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２＊は水素原子を
   表わし、Ｒ＾３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   しＹ＊は基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＊−を表わし、ｍ
   ＊は０又は１であり、ｎ＊は３〜７の整数であり、ここ
   でｍ＊とｎ＊との合計は３〜７の整数である〕のフェノ
   （アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又は
   このカルボン酸の塩である、請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ 一般式 I ＊＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊＾＊）〔
   式中Ｒ＾１＊＊はメタ−又はパラ−位に存在し、Ｒ＾１
   ＊＊は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を
   表わし、Ｒ＾２＊＊は水素原子を表わし、Ｒ＾３＊＊は
   水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊＊は基
   ：−Ｏ−を表わし、ｎ＊＊は４〜６の整数である〕のフ
   ェノキシ置換されたオキシランカルボン酸又はこのカル
   ボン酸の薬物学的認容性塩である、請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４ ２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシル〕
   −オキシラン−２−カルボン酸エチルエスチルである、
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
   １は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
   基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表
   わし、Ｙは基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わし、ｍ
   は０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であり
   、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェ
   ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
   はこの酸の塩を製造するために、一般式II：▲数式、化
   学式、表等があります▼（II）〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、
   Ｒ＾３、Ｙ及びｎは前記のものを表わす〕の置換された
   α−メチレンカルボン酸を酸化し、かつ場合によつては
   、引続き得られる低級アルキルエステルを鹸化するか又
   は、得られる酸を塩又は低級アルキルエステルに変じる
   ことを特徴とする、フェノ（アルコ）キシ−置換された
   オキシランカルボン酸又はその塩の製法。 ６ 一般式 I ＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊）〔式中
   Ｒ＾１＊はメタ位又はパラ位に存在し、Ｒ＾１＊は水素
   原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又は
   トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２＊は水素原子を
   表わし、Ｒ＾３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わ
   し、Ｙ＊は基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＊−を表わし、
   ｍ＊は０又は１であり、ｎ＊は３〜７の整数であり、こ
   こでｍ＊とｎ＊との合計は３〜７の整数である〕のフェ
   ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
   はこの酸の塩を製造するため、出発物質として一般式I
   I＊：▲数式、化学式、表等があります▼（II＾＊）〔
   式中Ｒ＾１＊、Ｒ＾２＊、Ｒ＾３＊、Ｙ＊及びｎ＊は前
   記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカルボン
   酸を使用する、請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 一般式 I ＊＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊＾＊）〔
   式中Ｒ＾１＊＊はメタ−又はパラ−位に存在し、Ｒ＾１
   ＊＊は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を
   表わし、Ｒ＾２＊＊は水素原子を表わし、Ｒ＾３＊＊は
   水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊＊は基
   ：−Ｏ−を表わし、ｎ＊＊は４〜６の整数である〕のフ
   ェノキシ置換されたオキシランカルボン酸又はこの酸の
   塩を製造するため、出発物質として一般式II＊＊：▲数
   式、化学式、表等があります▼（II＾＊＾＊）〔式中Ｒ
   ＾１＊＊、Ｒ＾２＊＊、Ｒ＾３＊＊、Ｙ＊＊及びｎ＊＊
   は前記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカル
   ボン酸を使用する、請求の範囲第５項記載の方法。 ８ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
   １は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
   基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表
   わし、Ｙは基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わし、ｍ
   は０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であり
   、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェ
   ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
   はこのカルボン酸の塩１種以上を含有する、糖尿病治療
   薬。