DK171890B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden Download PDF

Info

Publication number
DK171890B1
DK171890B1 DK183882A DK183882A DK171890B1 DK 171890 B1 DK171890 B1 DK 171890B1 DK 183882 A DK183882 A DK 183882A DK 183882 A DK183882 A DK 183882A DK 171890 B1 DK171890 B1 DK 171890B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
acids
salts
ethyl ester
integer
Prior art date
Application number
DK183882A
Other languages
English (en)
Other versions
DK183882A (da
Inventor
Klaus Eistetter
Gerhard Ludwig
Erich Rapp
Horst Wolf
Original Assignee
Wolf Horst P O
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wolf Horst P O filed Critical Wolf Horst P O
Publication of DK183882A publication Critical patent/DK183882A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171890B1 publication Critical patent/DK171890B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 171890 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxiran-carboxylsyrer eller derivater deraf med den almene formel I
l/ XO-O-R3 hvor R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en ^-alkylgrup-pe, en ^-alkoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluormethylgrup-pe, 10 har en af R^'s betydninger, R^ betegner et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe, Y betegner grupperingen -0-(CH2)m-, m betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 4, og n betegner et helt tal fra 2 til 8, 15 hvorhos summen af m og n er et helt tal fra 2 til 8, eller salte af carboxylsyrerne, med hvilke forbindelser der kan fremstilles lægemidler, samt a-methylencarboxylsyrer eller derivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmåde.
Phenoxymethyloxiraner, fx 2-(4-nitrophenoxymethyl)oxiran, og phen-20 yloxirancarboxylsyreestere, fx 2-phenyloxiran-2-carboxylsyre-ethyl-ester, er bl.a. blevet anvendt som led i en undersøgelse af substituerede 3-ringforbindelsers evne til at tjene som substrat eller inhibitor for marsvine-levermikrosom-epoxidhydrase [F. Oesch et al.,
Biochem. 10(1971) nr. 26, 4858-66], Substituerede glycidsyrederivater 25 med hypoglykæmisk virkning er beskrevet i USA patentskrift nr.
4.132.719, ifølge hvilket substituenten i 2-stillingen skal være en langkædet dibromalkylgruppe med 11-16 carbonatomer; i USA patentskrift nr. 4.132.720, ifølge hvilket substituenten i 2-stillingen skal være en langkædet alkenylgruppe med 11-16 carbonatomer; i USA 30 patentskrift nr. 4.196.300 og britisk patentskrift nr. 1.551.078, ifølge hvilke substituenten i 2-stillingen skal være en langkædet alkylgruppe med 11-16 carbonatomer.
DK 171890 B1 2
Ved de kendte forbindelser drejer det sig således om langkædede alkyl- og alkenylforbindelser med en kædelængde på mindst 11 (fortrinsvis 12-14) carbonatomer, medens de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, har en kædelængde 5 (inklusive oxygenatomet) på højst 9, fortrinsvis 5-7, carbonatomer.
I de kendte forbindelser foreligger der rene carbonkæder, medens de omhandlede forbindelser altid har et oxygenatom som kædeled.
De kendte forbindelser er desuden forbindelser, der i enden af kæden har usubstituerede alkyl- eller alkenylgrupper, medens de forbindel-10 ser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, som et væsentligt strukturkendetegn har en eventuel substitueret phenylgruppe som substituent.
Da det for enhver fagmand er kendt, at selv små ændringer i molekylet kan føre til betydelige ændringer i virkning eller til tab af virk-15 ning, er det ikke nærliggende, at de omhandlede forbindelser, der strukturelt adskiller sig fra kendte forbindelser på tre væsentlige punkter, skulle have en udpræget hypoglykæmisk virkning.
Som ^-alkylgrupper kommer ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer på tale. Ligekædede alkylgrupper er methyl, 20 ethyl, n-propyl og n-butyl, af hvilke der foretrækkes grupper med 1 og 2 carbonatomer. Forgrenede alkylgrupper er fx isopropyl, isobutyl og sek.butyl, af hvilke der foretrækkes gruppen med 3 carbonatomer.
Som alkylgrupper i ^-alkoxygrupper kommer både ligekædede og forgrenede ^-alkylgrupper på tale. Som ^-alkoxygruppe foretrækkes 25 methoxygruppen.
Halogenatomer er fortrinsvis fluor-, chlor- og bromatomer, af hvilke fluor og især chlor foretrækkes.
Substituenterne R1 og R2 i phenylringen befinder sig fortrinsvis i meta- eller para-stilling i forhold til (alk)oxyalkylenoxirancar-30 boxylsyregruppen.
DK 171890 B1 3
Som salte kan der nævnes salte med uorganiske og organiske baser. Farmakologisk ikke-tolerable salte omdannes på i og for sig kendt måde til farmakologisk, dvs. biologisk, tolerable salte, som foretrækkes blandt de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-5 delse fremstillede salte. Som kationer til saltdannelsen anvendes først og fremmest kationerne af alkalimetallerne, jordalkalimetal-lerne eller jordmetallerne, men der kan også anvendes de tilsvarende kationer af organiske nitrogenbaser, fx aminer, aminoalkanoler, aminosukkerarter eller basiske aminosyrer.
10 Som eksempler kan der nævnes saltene af lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium, aluminium, ethylendiamin, dimethylamin, diethyl-amin, morpholin, piperidin, piperazin, N-lavere alkyl-piperazin (fx N-methylpiperazin), methylcyclohexylamin, benzylamin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, 2-ami-15 no-2-methylpropanol, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol, glucamin, N-me-thylglucamin, glucosamin, N-methylglucosamin, lysin, ornithin, argi-nin og quinolin.
En udførelsesform af opfindelsen angår fremstilling af phen(alk)-oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med 20 den almene formel I* °\/(ε»Λ;-ϊΚΧ„2* X ^CO-O-R3 hvor R^-* og R^* sidder i meta- eller para-stilling, og 25 R^* betegner et hydrogenatom, et chloratom, en methylgruppe, en methoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluormethylgruppe, r2* betegner et hydrogenatom eller et chloratom, r3* betegner et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe, Y* betegner grupperingen -0-(0^) 30 m* betegner 0 eller 1, og DK 171890 B1 4 n* betegner et helt tal fra 3 til 7, hvorhos summen af m* og n* er et helt tal fra 3 til 7, samt saltene af carboxylsyrerne.
En foretrukken udførelsesform af opfindelsen angår fremstilling af 5 phenoxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den almene formel I** 1” / xo-o-r3~ 10 hvor R^** sidder i meta- eller para-stilling, og r!** betegner et hydrogenatom, et chloratom eller en trifluormethyl-gruppe,
O
R ** betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller en ethylgruppe, n** betegner et helt tal fra 4 til 6, 15 samt de farmakologisk tolerable salte af carboxylsyrerne med uorganiske eller organiske baser.
De phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med henholdsvis den almene formel I og udførelsesformerne I* og I** har et chiralitetscentrum. Opfindelsen omfatter således 20 fremstilling af både racematerne og de enantiomere samt blandinger deraf.
De omhandlede forbindelser opviser værdifulde farmakologiske egenskaber, der gør dem industrielt udnyttelige. De virker hypoglycæmisk og hypoketonæmisk.
25 På grund af deres fordelagtige virkning kan de omhandlede phen(alk)-oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den almene formel I og udførelsesformerne I* og I** samt de farmakologisk tolerable salte deraf anvendes til human- og veterinærmedi- DK 171890 B1 5 cinsk behandling og profylakse af sygdomme, som beror på forstyrrelser i glucose- og fedtstofskiftet. Fx behandles prædiabetiske tilstande for at forhindre diabetesmanifestation, manifest diabetes, fx voksendiabetes, labil diabetes hos unge samt alle sygelige tilstan-5 de, i hvilke der indgår en patologisk forhøjet ketonforbindelsesproduktion.
Der kan fremstilles lægemidler, som indeholder én eller flere phen-(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den ovenfor definerede almene formel I
10 °\/<c¥-*-o:rr2 / TO-O-R3
Udførelsesformer for lægemidlerne er sådanne, som indeholder phen-(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf 15 med formlerne I* eller 1** og/eller de farmakologisk tolerable salte af syrerne med uorganiske eller organiske baser.
Lægemidlerne fremstilles på i og for sig kendt måde. Som lægemidler kan de hidtil ukendte forbindelser anvendes som sådanne eller eventuelt i kombination med egnede farmaceutiske bærestoffer. Hvis de 20 hidtil ukendte farmaceutiske præparater ud over aktivstofferne indeholder farmaceutiske bærestoffer, andrager aktivstofindholdet i disse blandinger 1-95, fortrinsvis 15-85, vægtprocent af totalblandingen.
Aktivstofferne kan inden for humanmedicinen anvendes i vilkårlig form, fx systemisk, under forudsætning af, at dannelsen eller opret-25 holdeisen af et tilstrækkeligt blod- eller vævsspejl af aktivstof sikres. Dette kan fx opnås ved oral eller parenteral administration i egnede doser. De farmaceutiske præparater af aktivstofferne foreligger fordelagtigt i form af enhedsdoser, som er afstemt efter den ønskede administration. En enhedsdosis kan fx være en tablet, en DK 171890 B1 6 dragée, en kapsel, et suppositorium eller en afmålt volumenmængde af et pulver, et granulat, en opløsning, en emulsion eller en suspension.
Ved "enhedsdosis" forstås en fysisk bestemt enhed, som indeholder en 5 individuel mængde af den aktive bestanddel i kombination med et farmaceutisk bærestof, hvis aktivstofindhold svarer til en brøkdel eller et multiplum af en terapeutisk enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde aktivstof, som administreres ved én applikation, og som sædvanligvis svarer til hele, halvdelen, en tred-10 jedel eller en fjerdedel af en daglig dosis. Når der til en enkelt terapeutisk administration kun skal anvendes en brøkdel, fx halvdelen eller en fjerdedel, af enhedsdosen, er enhedsdosen fordelagtigt delbar, fx i form af en tablet med brudkærv.
De farmaceutiske præparater, der fremstilles med de omhandlede for-15 bindeiser, indeholder, når de foreligger i enhedsdosis og er bestemt til applikation til fx mennesker, ca. 2-200 mg, fordelagtigt 10-100 mg og især 20-60 mg, aktivstof.
Generelt har det i humanmedicinen vist sig at være fordelagtigt at administrere det aktive stof (de aktive stoffer) ved oral admini-20 stration i en daglig dosis på ca. 0,1 - ca. 30, fortrinsvis 0,3-15, især 0,6-3, mg/kg legemsvægt, eventuelt i form af flere, fortrinsvis 1-3, enkeltdoser for at opnå de ønskede resultater. En enkeltdosis indeholder det aktive stof (de aktive stoffer) i mængder på ca. 0,05 - ca. 10, fortrinsvis ca. 0,1-5, især 0,3-1, mg/kg legemsvægt.
25 Til parenteral behandling, fx intravenøs eller intramuskulær applikation, kan der anvendes lignende doseringer. Til denne terapi administreres ca. 0,3-1 mg aktivstof/kg legemsvægt. Om nødvendigt kan dosen forhøjes til 0,3-15, i særlig akutte tilfælde til 0,3-30, mg aktivstof/kg legemsvægt.
30 Den terapeutiske administration af det farmaceutiske præparat foretages ved langvarig medikation generelt på fastsatte tidspunkter, fx 1-4 gange daglig, fx efter hvert måltid og/eller om aftenen. I akutte tilfælde foretages administrationen på varierende tidspunkter. Under DK 171890 B1 7 bestemte omstændigheder kan det være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, alt afhængig af arten, legemsvægten og alderen hos den patient, der skal behandles, sygdommens art og alvor, præparatets art og lægemidlets applikation samt det tidsrum eller interval, inden 5 for hvilket administrationen foretages. Således kan man i nogle tilfælde klare sig med mindre end den ovennævnte mængde aktivstof, medens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride de ovenfor anførte aktivstofmængder. Fastlæggelsen af den i hvert tilfælde nødvendige optimale dosering og administration af aktivstoffet foretages 10 af fagmanden på grundlag af dennes viden.
De farmaceutiske præparater består i reglen af de omhandlede aktivstoffer og ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable lægemiddelbærestoffer, der anvendes som tilblandingsstof af fortyndingsmiddel i fast, halvfast eller flydende form eller som indhylningsmiddel, fx i form 15 af en kapsel, et tabletovertræk, et brev eller en anden beholder til den terapeutisk aktive bestanddel. Et bærestof kan fx tjene som formidler for lægemiddeloptagelsen i kroppen, som formuleringshjælpemiddel, som sødemiddel, som smagskorrigens, som farvestof eller som konserveringsmiddel.
20 Til oral administration kan der fx anvendes tabletter, dragéer, hårde og bløde kapsler, fx af gelatine, dispergerbare pulvere, granulater, vandige og olieagtige suspensioner, emulsioner eller opløsninger.
Tabletter kan indeholde inerte fortyndingsmidler, fx calciumcarbonat, calciumphosphat, natriumphosphat eller xylitol; granulerings- og for-25 delingsmidler, fx calciumphosphat eller alginater; bindemidler, fx stivelse, gelatine eller acaciagumrai; og glittemidler, fx aluminiumeller magnesiumstearat, talkum eller siliconeolie. De kan desuden være forsynet med et overtræk, der også kan være af en sådan art, at der opnås forsinket opløsning og resorption af lægemidlet i gastroin-30 testinalkanalen og dermed fx bedre tolerabilitet, protraktion eller retardvirkning. Gelatinekapsler kan indeholde lægemidlerne i blanding med et fast fortyndingsmiddel, fx calciumcarbonat eller kaolin, eller med et olieagtigt fortyndingsmiddel, fx paraffinolie.
DK 171890 B1 8
Vandige suspensioner kan indeholde suspenderingsmidler, fx natrium-carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, traganthgummi eller acaciagummi; dispergerings- og befugtningsmidler, fx polyoxyethylenstearat, hepta-5 decaethylenoxycetanol, polyoxyethylensorbitolmonooleat, polyoxyethy-lensorbitanmonooleat eller lecithin; konserveringsmidler, fx methyl-eller propylhydroxybenzoater; smagsstoffer; og sødemidler, fx saccharin eller natriumcyclamat.
Olieagtige suspensioner kan fx indeholde paraffinolie og fortykkel-10 sesmidler, fx bivoks, hård paraffin eller cetylalkohol; samt sødemidler, smagsstoffer og antioxidanter.
I vand dispergerbare pulvere og granulater kan indeholde lægemidlerne i blanding med dispergerings-, befugtnings- og suspenderingsmidler, fx de ovenfor anførte, samt med sødemidler, smagsstoffer og farve-15 stoffer.
Emulsioner kan fx indeholde paraffinolie foruden emulgeringsmidler såsom acaciagummi, traganthgummi, phosphatider, sorbitanmonooleat, polyoxyethylensorbitanmonooleat og søde- og smagsstoffer.
Til parenteral administration af lægemidlerne kan der anvendes ste-20 rilt injicerbare vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller andre opløsninger, som kan indeholde dispergerings- eller befugtningsmidler og/eller farmakologisk tolerable fortyndingsmidler, fx propylen- eller butylenglycol.
Det aktive stof (de aktive stoffer) kan eventuelt formuleres sammen 25 med ét eller flere af de angivne bære- eller tilsætningsstoffer i mikroindkapslet form.
Foruden de omhandlede phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxyl-syrer eller derivater deraf med formlen I, hvor symbolerne har den ovenfor anførte betydning, og/eller salte deraf kan de farmaceutiske 30 præparater også indeholde én eller flere farmakologisk aktive bestanddele fra andre lægemiddelgrupper, fx antidiabetika (sulfonamider eller sulfonylurinstoffer), fx Carbutamid, Tolbutamid, Chlorpropamid, DK 171890 B1 9
Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin eller hypolipidæmika, fx nicotinsyre samt derivater og salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af phen(alk)oxyal-kyl*substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den 5 almene formel I
/ ^C0-0-R3 hvor rA betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en ^-alkylgrup-10 pe, en ^-alkoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluormethylgrup- pe, har en af R^'s betydninger, betegner et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe, Y betegner grupperingen -0-(CH2)m-,
15 m betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 4, og n betegner et helt tal fra 2 til 8, hvorhos summen af m og n er et helt tal fra 2 til 8, eller saltene af syrerne er ejendommelig ved, at en substitueret o-methylencarboxylsyre eller et derivat deraf med den almene formel 20 II
cn2 « C 11 ^CO-O-R3 hvor R*, R^, R^, Y og n har den ovenfor anførte betydning, oxideres, 25 hvorefter vundne ^-alkylestere om nødvendigt hydrolyseres, eller vundne syrer om ønsket omdannes til salte eller om nødvendigt til DK 171890 B1 10 ^-alkylestere, og om ønsket omdannes farmakologisk ikke-tolerable salte på i og for sig kendt måde til farmakologisk tolerable salte og/eller let opløselige salte til tungtopløselige salte ved dobbeltomsætning.
5 Oxidationen af a-methylencarboxylsyrerne eller derivaterne deraf med formlen II foretages fortrinsvis under betingelser, som er kendt for fagmanden til oxidation af carbon-carbon-dobbeltbindinger til epoxi-der. Som oxidationsmidler kan der fx anvendes peroxoforbindelser, fx hydrogenperoxid, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, 3,5-dinitro-10 perbenzoesyre eller fortrinsvis m-chlorperbenzoesyre eller permalein-syre. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i inerte opløsningsmidler, fx i aromatiske eller chlorerede carbonhydrider såsom benzen, toluen, dichlormethan eller chloroform. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem 0°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, fortrins-15 vis på mellem 20 og 70°C.
Hydrolysen af ^-alkylesterne foretages fortrinsvis på i og for sig kendt måde. Den udføres fx med en vandig eller alkoholisk (fx etha-nolisk) alkalimetalhydroxid-(fx kaliumhydroxid-)opløsning ved stuetemperatur, eventuelt under tilsætning af et inert fortyndingsmiddel 20 såsom dioxan, tetrahydrofuran eller toluen.
Omdannelsen af syrerne med den almene formel I (R^ - -H) eller med formlerne I* og I** til saltene kan foretages ved direkte alkalisk hydrolyse af syrederivaterne I (R^ - ^-alkyl). Som alkalisk reaktionsdeltager anvendes den uorganiske eller organiske base, hvis salt 25 ønskes. Saltene kan fremstilles ved, at man omsætter syrerne I (R^ --H) med det støkiometriske ækvivalent af en tilsvarende base, fx natriumhydroxid eller natriummethanolat, eller omdanner let opløselige salte ved dobbeltomsætning til tungtopløselige salte eller omdanner vilkårlige salte til farmakologisk tolerable salte.
30 Omdannelsen af oxirancarboxylsyrerne med den almene formel I (R^ --H) eller med formlerne I* og I** til ^-alkylesterne (R^ - ^- alkyl) foretages fortrinsvis på sædvanlig måde. Fx forestres de med ^-alkanoler i nærværelse af stærke syrer, fx svovlsyre eller p-toluensulfonsyre, eller af sure ionbytterharpikser under betin- DK 171890 B1 11 gelser, ved hvilke der ikke finder decarboxylering sted, eller med dialkylsulfater eller alkylhalogenider i nærværelse af diazabicyclo-undecen eller diazabicyclononen i inerte opløsningsmidler, fx benzen, toluen eller acetone.
5 Forbindelserne med den almene formel I fremkommer normalt i form af racemiske blandinger, som kan opspaltes i de enantiomere på kendt måde. Fx omdannes racematet ved hjælp af optisk aktive spaltnings-midler til diastereomerer, som derefter spaltes ved selektiv krystallisation og omdannes til de tilsvarende optisk aktive isomerer.
10 Som optisk aktive spaltningsmidler kan der fx anvendes optisk aktive baser, fx 1- og d-1-phenylethylamin, cinchonidin eller d-ephedrin, ud fra hvilke salte af syrerne med den almene formel I fremstilles, eller optisk aktive alkoholer, fx borneol eller menthol, ud fra hvilke estere af syrerne med den almene formel I fremstilles. Man kan 15 også opspalte racemiske blandinger i de optiske isomerer ved chroma-tografi over optisk aktive sorptionsmidler. Alternativt omsættes a-methylencarboxylsyrerne. II først med et optisk aktivt spaltningsmiddel, fx borneol eller menthol, de vundne produkter oxideres til de tilsvarende diastereomerblandinger af 20 oxirancarboxylsyreesterne, hvorfra de optiske isomerer af syrerne med formlen I så kan isoleres på sædvanlig måde.
Til fremstilling af de phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancar-boxylsyrer eller derivater deraf med formlerne I* og I** anvendes a-methylencarboxylsyrer eller derivater deraf med de almene formler II* 25 og II** R1* Rl~ /<CH2>n’_r_0-B2* ^(»2)„.-0 ~(J2
CH, « C K CH2 * C
C \ ,* TT« L \ “!*» TT** ^CO-C-R3 11 CD-O-R" hvor henholdsvis R^·*, R^*, R^*, Y* og n* og R^**, R^** og n** har den ovenfor anførte betydning.
DK 171890 B1 12 a-Methylencarboxylsyrerne eller derivaterne deraf med de almene formler II, II* og II** kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
De er værdifulde mellemprodukter til syntesen af oxirancarboxylsy-rerne eller derivaterne deraf I, I* og I** og udgør som sådanne et 5 aspekt af den foreliggende opfindelse.
tf-Methylencarboxylsyrerne eller derivaterne deraf ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Fremstillingen af a-methylencarboxylsyrerne II og salte deraf foretages fx analogt med H. Stetter og H. Kuhlmann [Synthesis 1979, 29] ved 10 omsætning af malonsyrehalvestere med den almene formel III
koo:n __
V: —(Ch2]n-Y^(jf ra-o-o:· V
hvor r1, R^, Y og n har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner 15 ^-alkyl, med formaldehyd i pyridin i nærværelse af sekundære aminer, fortrinsvis piperidin, og eventuelt påfølgende hydrolyse af de vundne ^-alkylestere.
Fremstillingen af malonsyrehalvesterne III foretages på for fagmanden kendt måde, fx ved omsætning af dialkylmalonater IV med phen(alk)-20 oxyalkylforbindelser V og partiel hydrolyse af de vundne malonsyre-diestere VI ifølge nedenstående skema: R4-0-Xv Λ-νβ1 r4‘°-°cv _λγ V ♦ *-<CH2)n-Y-Q-> R -0-0C' XR2 R -0-0Cx '
IV V VI
DK 171890 B1 13 hvor r!, R^, r\ Y og n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner en fraspaltelig enhed, fx et chlor- eller bromatom, en 5 mesyloxy- eller en p-toluensulfonyloxygruppe.
Til fremstilling af o-methylencarboxylsyrerne II* og II** og estere deraf anvendes tilsvarende udgangsforbindelser henholdsvis III* og III** HOOC.
10 /CH*”iCH2)n^‘r~0^ m*
R4-0-0l V
HOOC. R>~ ^)CH — (CH2)n*5“0 m** r4-o-oc henholdsvis IV*.og IV** R -O-OCv R· -0-0C.
,ck2 iv- \h2 IV” / å** /
R· -O-OC R· -0-OCX
DK 171890 B1 14 henholdsvis V* og V** r r~-(CK2)n„- O -0 V" henholdsvis VI* og VI** 5
Ff’-0-0Cx R4”-0-0Cx /R· \H.(CH2)n.-r*^J )cH-(CH2)n..-o -0 R4’-0-0C''’ V R^’-O-Ot VI* VI** i hvilke formler henholdsvis R^*, R^*, Y* og n* og R^** og n** har den ovenfor anførte betydning; R^* betegner en ^-alkylgruppe, R^** 10 betegner en methyl- eller ethylgruppe, og henholdsvis X* og X** betegner et chlor- eller bromatom eller en mesyloxy- eller p-tolu-ensulfonyloxygruppe.
Phen(alk)oxyalkylforbindelserne med formlerne V, V* og V** fremstilles på kendt måde, fx analogt med J. Augstein et al. [J. Med. Chem. 8 15 (1965) 356-367] eller J. D. Genzer et al. [J. Amer. Chem. Soc. 73 (1951) 3159-3162] eller Sh. Mamedov et al. [Chem. Abstr. 59 (1963) 4410e og Chem. Abstr. 60 (1964) 5321c], Fx fremstilles phen(alk)oxy-alkylforbindelserne V analogt med Genzer et al. ved omsætning af diolerne VII med phenalkylchloriderne VIII og omsætning af de vundne 20 phenalkoxyalkanoler IX med thionylhalogenider eller sulfonsyrehaloge-nider ifølge nedenstående skema: DK 171890 B1 15
R R
VII VIII IX
hvor R*-, og n har den ovenfor anførte betydning, og m betegner et 5 helt tal fra 1 til 4.
Phenalkylchloriderne VIII fremstilles på kendt måde ved reduktion af carboxylsyrer X og påfølgende omsætning af de vundne alkanoler XI med thionylchlorid ifølge nedenstående skema: R' R^
X><cym-r-00H —*· -»VHI
R2 R
10 X XI
hvor r! og R^ har den ovenfor anførte betydning, og m betegner et helt tal fra 1 til 4.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler: 15 EKSEMPEL 1 2 *(4-Phenoxybuty1)oxiran-2-carboxylsyre-ethyles ter a) 2-(4-Phenoxybutyl)oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 32 g 2-methylen-6-phenoxyhexansyre-ethylester og 78,5 g 85X's m-chlorperbenzoesyre koges i 200 ml methylenchlorid i 24 timer under 20 tilbagesvaling. Blandingen lades afkøle, udskilt m-chlorperbenzoesyre frafiltreres, og der eftervaskes grundigt med petroleumsether. Det DK 171890 B1 16 samlede filtrat inddampes, og den rødbrune olieagtige remanens opløses i 150 ml acetone og gennemrøres med 100 ml mættet natriumhydro-gencarbonatopløsning og 100 ml vand i 30 minutter. Der ekstraheres derefter tre gange med hver gang 500 ml petroleumsether, og de sam-5 lede organiske faser inddampes. Den rødbrune olieagtige remanens destilleres i vakuum, og den ved 113-140°C (0,008 mm Hg — 1,06 Pa) opsamlede fraktion renses over en silicagelsøjle (løbemiddel: petro-leumsether/ethylacetat i forholdet 9:1) og destilleres igen. Der fås 6,15 g af titelforbindelsen med kogepunkt 125°C/0,07 mm Hg (9,3 Pa).
10 b) 2-Methylen-6-phenoxyhexansyre-ethylester 66,45 g 4-phenoxybutylmalonsyre-ethylester, 45 ml pyridin, 3 ml piperidin og 9,9 g paraformaldehyd omrøres i 4 timer ved 50°C. Til den afkølede reaktionsblanding sættes 400 ml vand, der syrnes under isafkøling med halvkoncentreret saltsyre og ekstraheres tre gange med 15 hver gang 200 ml diethylether. De samlede organiske faser inddampes og destilleres i vakuum. Der fås 43,6 g 2-methylen-6-phenoxyhexan-syre-ethylester i form af en farveløs væske, kogepunkt 140°C/0,06 mm Hg (8 Pa).
c) 4-Phenoxybutylmalonsyre-ethyle ster 20 Ved stuetemperatur dryppes en opløsning af 16,1 g kaliumhydroxid i 250 ml ethanol til 87 g 4-phenoxybutylmalonsyre-diethylester i 250 ml ethanol. Der omrøres i 24 timer, der inddampes i vid udstrækning i vakuum, remanensen optages i 500 ml vand og ekstraheres med 200 ml diethylether, og den vandige fase syrnes under isafkøling med kon-25 centreret saltsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 200 ml diethylether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fås 66,45 g 4-phenoxybutylmalonsyre-ethylester, smeltepunkt 69-72°C.
2-[4-(4-Methylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester DK 171890 B1 EKSEMPEL 2 17 a) 2 -[4-(4-Methylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre -ethyles ter På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 23,3 g af titelforbindelsen 5 (som en lysegul olie, som renses ved chromatografi på en silicagel-søjle (løbemiddel: petroleumsether/methylenchlorid i forholdet 1:1);
Rf- værdi - 0,4 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med chloroform] ud fra 116,6 g 6-(4-methylphenoxy)-2-methylenhexansyre-ethyle-ster og 152,2 g m-chlorperbenzoesyre. 41,8 g af udgangsforbindelsen 10 genvindes.
b) 6-(4-Methylphenoxy)-2-methylenhexansyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 166,6 g 6-(4-methylphenoxy) -2-methylenhexansyre-ethylester [kogepunkt 132-134eC/0,l mm Hg (13,3 Pa)] ud fra 254 g 4-(4-methylphenoxy)butylmalonsyre-ethylester, 15 27,2 g paraformaldehyd, 260 ml pyridin og 9 ml piperidin.
c) 4-(4-Methylphenoxy)butylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 254,2 g 4-(4-methylphen-oxy)butylmalonsyre-ethylester i form af en lysegul olie ud fra 303,7 g 4-(4-methylphenoxy)butylmalonsyre-diethylester og 60,8 g kaliumhy-20 droxid i 1,5 liter ethanol.
d) 4-(4-Methylphenoxy)butylmalonsyre-diethylester
Ved 50°C dryppes 176,2 g malonsyre-diethylester til en ud fra 23 g natrium og 500 ml ethanol frisk fremstillet natriumethylatopløsning. Blandingen holdes i yderligere 2 timer ved denne temperatur og til-25 dryppes derefter 243,2 g 4-(4-methylphenoxy)butylbromid. Efter endt tilsætning omrøres der i 3 timer ved 60°C, hvorefter der inddampes i vid udstrækning. Til remanensen sættes 1 liter isvand, og der eks-traheres tre gange med i alt 1 liter methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet samt DK 171890 B1 18 overskydende malonsyre-diethylester afdestilleres i vakuum. Der fås 303,9 g 4-(4-methylphenoxy)butylmalonsyre-diethylester i form af en lysegul, olieagtig remanens.
EKSEMPEL 3 5 2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester a) 2-(4-(3-Trifluorme thylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre -ethyl-ester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 46,9 g af titelforbindelsen [i form af en farveløs olie, renset ved chromatografi på silicagel 10 (løbemiddel: petroleumsether/methylenchlorid i forholdet 1:1); Rf-værdi - 0,6 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med petroleums-ether/ethylacetat/eddikesyre i forholdet 80:20:3)] ud fra 48,3 g 2-methylen-6-(3-trifluormethylphenoxy)hexansyre-ethylester og 62 g m-chlorperbenzoesyre i 950 ml methylenchlorid.
15 b) 2-Methylen-6-(3-trifluormethylphenoxy)hexansyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 58,7 g 2-methylen-6-(3-trifluormethylphenoxy)hexansyre-ethylester [i form af en farveløs olie, renset ved chromatografi på silicagel (løbemiddel: petroleums-ether/methylenchlorid i forholdet 1:1)] ud fra 90,7 g 4-(3-trifluor-20 methylphenoxy)butylmalonsyre-ethylester, 8,3 g paraformaldehyd, 95 ml pyridin og 2,5 ml piperidin.
c) 4-(3-Trifluormethylphenoxy)butylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 90,7 g 4-(3-trifluorme-thylphenoxy)butylmalonsyre-ethylester (i form af en gullig, sej olie) 25 ud fra 117 g 4-(3-trifluormethylphenoxy)butylmalonsyre-diethylester og 20,5 g kaliumhydroxid i 650 ml ethanol.
DK 171890 B1 19 d) 4-(3-Trifluormethylphenoxy)butylmalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 117,4 g 4-(3-trifluormeth-ylphenoxy)butylmalonsyre-diethylester (som en lys olie) ud fra 102.5 g 4-(3-trifluormethylphenoxy)butylbromid, 58 g malonsyre-di-5 ethylester og en opløsning af 8 g natrium i 280 ml ethanol.
e) 4-(3-trifluormethylphenoxy)butylbromid 267 ml 1,6N natriumhydroxidopløsning dryppes ved 100°C til 69,3 g 3-hydroxybenzotrifluorid og 119 g 1,4-dibrombutan i løbet af 1,5 time under omrøring. Der efteromrøres i yderligere 5 timer ved denne tem-10 peratur, hvorefter blandingen lades afkøle, og der tilsættes 200 ml methylenchlorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Remanensen destilleres i vakuum. Der fås 102,6 g 4-(3-trifluormeth-ylphenoxy)butylbromid, kogepunkt 143-144°C/13 mm Hg (1730 Pa).
15 EKSEMPEL 4 2-[4-(3-Chlorphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester a) 2-[4-(3-Chlorphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 50,7 g af titelforbindelsen [som en farveløs olie, kogepunkt 135-136*0/0,05 mm Hg (6,7 Pa)] ud 20 fra 110,2 g 6-(3-chlorphenoxy)-2-methylenhexansyre-ethylester og 135.5 g m-chlorperbenzoesyre i 1,4 1 methylenchlorid.
b) 6-(3-Chlorphenoxy)-2-methylenhexansyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 110,6 g 6-(3-chlorphenoxy)-2-methylenhexansyre-ethylester [med kogepunkt 131-134*0/0,1 mm Hg 25 (13,3 Pa) ] ud fra 178 g 4-(3-chlorphenoxy)butylmalonsyre- ethylester, 17,8 g paraformaldehyd, 180 ml pyridin og 5,6 ml piperidin.
DK 171890 Bl 20 c) 4-(3-Chlorphenoxy)butylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 178,2 g 4-(3-chlorphen-oxy)butylmalonsyre-ethylester (i form af en lysegul olie) ud fra 231,5 g 4-(3-chlorphenoxy)butylmalonsyre-diethylester og 43,6 g 5 kaliumhydroxid i 1,05 1 ethanol.
d) 4-(3-Chlorphenoxy)butylmalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 231,7 g 4-(3-chlorphen-oxy)butylmalonsyre-diethylester (i form af en lysegul olie) ud fra 186,9 g 4-(3-chlorphenoxy)butylbromid, 124,9 g malonsyre-diethylester 10 og en opløsning af 16,3 g natrium i 650 ml ethanol.
EKSEMPEL 5 2-(2 -Phenoxyethyl)oxi ran-2 -carboxylsyre-ethyle ster a) 2-(2-Phenoxyethyl)oxiran-2-carboxylsyre-ethylester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 9,3 g af titelforbindelsen 15 [i form af en næsten farveløs olie, renset ved chromatografi på en silicagelsøjle (løbemiddel: methylenchlorid); Rf-værdi - 0,4 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med petroleumsether/ethylace-tat/eddikesyre i forholdet 80:20:3)] ud fra 25,4 g 2-methylen-4-phenoxysmørsyre-ethylester og 43,7 g m-chlorperbenzoesyre i 350 ml 20 methylenchlorid.
b) 2-Methylen-4-phenoxysmørsyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 62,5 g 2-methylen-4- phe-noxysmørsyre-ethylester [i form af en farveløs olie, kogepunkt 97-100eC/0,01 mm Hg (1,3 Pa)] ud fra 94,5 g 2-phenoxyethylmalonsyre-25 ethylester, 11,8 g paraformaldehyd, 95 ml pyridin og 3,8 ml piperi-din.
DK 171890 B1 21 c) 2 -Phenoxyethylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 94,5 g 2-(phenoxy)ethyl-malonsyre-ethylester ud fra 147 g 2-phenoxyethylmalonsyre-diethyles-ter og 28,1 g kaliumhydroxid i 800 ml ethanol.
5 EKSEMPEL 6 2 -(3-Phenoxypropy1)oxiran-2 -carboxylsyre-ethylester a) 2-(3-Phenoxypropy1)oxiran-2-carboxylsyre-ethylester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 14,0 g af titelforbindelsen (i form af en næsten farveløs olie, renset ved chromatografi over en 10 silicagelsøjle (løbemiddel: methylenchlorid); Rf-værdi - 0,4 ved tyndtlagschromatografi på en silicagelplade med petroleumsether/ethy-lacetat/eddikesyre i forholdet 80:20:3)] ud fra 70,3 g 2-methylen-5-phenoxyvalerianesyre-ethylester og 124,3 g m-chlorperbenzoesyre i 900 ml methylenchlorid.
15 b) 2-Methylen-5-phenoxyvalerianesyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 142,4 g 2-methylen-5-phenoxyvalerianesyre-ethylester [kogepunkt 108-llleC/0,01 mm Hg (1,3 Pa)] ud fra 200,6 g 3-phenoxypropylmalonsyre-ethylester, 23,8 g paraformaldehyd, 200 ml pyridin og 7,6 ml piperidin.
20 c) 3-Phenoxypropylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 200,6 g 3-phenoxypropyl-malonsyre-ethylester (i form af en gul olie) ud fra 302 g 3-phenoxy-propylmalonsyre-diethylester og 52,2 g kaliumhydroxid i 1,2 1 ethanol .
2-[6-(4-Chlorphenoxy)hexyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester DK 171890 B1 EKSEMPEL 7 22 a) 2-[6-(4-Chlorphenoxy)hexyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 5,5 g af titelforbindelsen 5 [i form af en farveløs olie, kogepunkt 164°C/0,2 mm Hg (26,6 Pa)] ud fra 15,0 g 8-(4-chlorphenoxy)-2-methylenoctansyre-ethylester og 14,72 g m-chlorperbenzoesyre i 50 ml methylenchlorid.
b) 8-(4-Chlorphenoxy)-2-methylenoctansyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 52,1 g 8-(4-chlorphenoxy)-10 2-methylenoctansyre-ethylester [kogepunkt 171°C/0,1 mm Hg (13,3 Pa)] ud fra 74 g 6-(4-chlorphenoxy)hexylmalonsyre-ethylester, 8,2 g para-formaldehyd, 41 ml pyridin og 2,8 ml piperidin.
c) 6-(4-Chlorphenoxy)hexylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 74 g 6-(4-chlorphenoxy)-15 hexylmalonsyre-ethylester (i form af en gullig, sej olie) ud fra 83,5 g 6-(4-chlorphenoxy)hexylmalonsyre-diethylester og 14,4 g kaliumhydroxid i 500 ml ethanol.
d) 6-(4-Chlorphenoxy)hexylmalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 87 g 6-(4-chlorphenoxy)-20 hexylmalonsyre-diethylester [kogepunkt 173°C/0,1 mm Hg (13,3 Pa)] ud fra 106,7 g 6-(4-chlorphenoxy)hexylbromid, 53,8 g malonsyre-diethyle-ster og en opløsning af 8,4 g natrium i 350 ml ethanol.
2-[3-(4-Nitrophenoxy)propyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester DK 171890 B1 EKSEMPEL 8 23 a) 2-[3-(4-Nitrophenoxy)propyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 3,8 g 2-[3-(4-nitrophen-5 oxy)propyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester (i form af en gul olie, som størkner efter længere tids henstand, smeltepunkt 60eC) ud fra 10 g 2-methylen-5-(4-nitrophenoxy)valerianesyre-ethylester og 10,5 g m-chlorperbenzoesyre i 50 ml methylenchlorid.
b) 2-Methylen-5-(4-nitrophenoxy)valerianesyre-ethylester 10 På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 61 g 2-methylen-5-(4-ni- trophenoxy)valerianesyre-ethylester [i form af en gul olie, kogepunkt 167-170eC/0,005 mm Hg (0,7 Pa)] ud fra 89 g 3-(4-nitrophenoxy)pro-pylmalonsyre-ethylester, 10,8 g paraformaldehyd, 54 ml pyridin og 4 ml piperidin.
15 c) 3-(4-Nitrophenoxy)propylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 90 g 3-(4-nitrophenoxy)-propylmalonsyre-ethylester (i form af en gul olie) ud fra 116,5 g 3-(4-nitrophenoxy)propylmalonsyre-diethylester og 21,7 g kaliumhydroxid i 500 ml ethanol.
20 d) 3-(4-Nitrophenoxy)propylmalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 119,5 g 3-(4-nitrophen-oxy)propylmalonsyre-diethylester (i form af en gullig olie) ud fra 110,5 g 3-(4-nitrophenoxy)propylbromid, 101 g malonsyre-diethylester og en opløsning af 9,7 g natrium i 1,1 1 ethanol.
2 -(5-Phenoxypenty1)oxi ran-2 -carboxylsyre-ethyles ter DK 171890 B1 EKSEMPEL 9 24 a) 2-(5-Phenoxypenty1)oxi ran-2 -carboxylsyre-e thyles te r På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 2,15 g af titelforbindelsen 5 [i form af en farveløs olie, renset ved chromatografi på silicagel (løbemiddel: petroleumsether/ethylacetat i forholdet 9:1); tyndtlags-chromatografi på silicagel: Rf-værdi « 0,4] ud fra 10 g 2-methylen- 7-phenoxyheptansyre-ethylester og 11,6 g m-chlorperbenzoesyre i 50 ml methylenchlorid. 4,7 g af udgangsforbindelsen genvindes.
10 b) 2-Methylen-7-phenoxyheptansyre-ethylester På den i eksempel lb) beskrevne måde fås 58 g 2-methylen-7-phen-oxyheptansyre-ethylester [med kogepunkt 118°C/0,001 mm Hg (0,13 Pa) ] ud fra 143,7 g 5-phenoxypentylmalonsyre-ethylester, 18,3 g parafor-maldehyd, 92 ml pyridin og 6 ml piperidin.
15 c) 5-Phenoxypentylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 143,7 g 5-phenoxypenty1-malonsyre-ethylester (i form af en gullig olie) ud fra 174,4 g 5-phenoxypentylmalonsyre-diethylester og 34,4 g kaliumhydroxid i 500 ml ethanol.
20 EKSEMPEL 10 2-[5-(4-Chlorphenoxy)pentyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 6,6 g af titelforbindelsen [kogepunkt 176-178°C/0,005 mm Hg (0,7 Pa)] ud fra 10 g 7-(4-chlor-phenoxy)-2-methylenheptansyre-ethylester og 10,9 g m-chlorperben-25 zoesyre i 50 ml methylenchlorid.
DK 171890 B1 25 b) 7-(4-Chlorphenoxy)-2-methylenheptansyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 88,6 g 7-(4-chlorphenoxy)-2-methylenheptansyre-ethylester [kogepunkt 154*C/0,01 mm Hg (1,3 Pa)] ud fra 202,5 g 5-(4-chlorphenoxy)pentylmalonsyre-ethylester, 23,4 g 5 paraformaldehyd, 116 ml pyridin og 7,9 ml piperldin.
c) 5-(4-Chlorphenoxy)pentylmalonsyre-e thyles ter På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 202,5 g 5-(4-chlorpheno-xy)pentylmalonsyre-ethylester (i form af en sej olie) ud fra 250,6 g 5-(4-chlorphenoxy)pentylmalonsyre-diethylester og 44,6 g kaliumhy-10 droxid i 500 ml ethanol.
d) 5-(4-Chlorphenoxy)pentylraalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 265 g 5-(4-chlorphenoxy)-pentylmalonsyre-diethylester [kogepunkt 160-161eC/0,01 mm Hg (1,3 Pa)] ud fra 212,6 g 5-(4-chlorphenoxy)pentylbromid, 185,8 g malon-15 syre-diethylester og en opløsning af 17,7 g natrium i 1,25 1 ethanol.
EKSEMPEL 11 2 -(3-Benzyloxypropyl)oxiran-2-carboxylsyre-ethyles ter a) 2 -(3-Benzyloxypropyl)oxiran-2-carboxylsyre-ethyles ter På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 7,2 g af titelforbindelsen 20 [i form af en næsten farveløs olie, renset ved chromatografi på sili-cagel (løbemiddel: petroleumsether/ethylacetat i forholdet 9:1)] ud fra 26 g 5-benzyloxy-2-methylenvalerianesyre-ethylester og 48 g m-chlorperbenzoesyre i 200 ml methylenchlorid.
b) 5-Benzyloxy-2-methylenvalerianesyre-e thyles ter 25 På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 30,1 g 5-benzyloxy-2-me- thylenvarlerianesyre-ethylester [i form af en gullig olie, renset ved DK 171890 B1 26 chromatografi på silicagel (løbemiddel: petroleumsether/ethylacetat i forholdet 9:1)] ud fra 44 g 3-benzyloxypropylmalonsyre-ethylester, 30 ml pyridin, 2 ml piperidin og 6,6 g paraformaldehyd.
c) 3-Benzyloxypropylmalonsyre-ethylester 5 På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 44,5 g 3-benzyloxypropylma-lonsyre-ethylester (i form af en tyktflydende, gullig olie) ud fra 67 g 3-benzyloxypropylmalonsyre-diethylester og 12,4 g kaliumhydroxid i 200 ml ethanol.
d) 3-Benzyloxypropylmalonsyre-diethylester 10 På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 67,4 g 3-benzyloxypropylma-lonsyre-diethylester (i form af en gullig olie) ud fra 86 g 3- ben-zyloxypropylbromid, 78 g malonsyre-diethylester og en opløsning af 9 g natrium i 600 ml ethanol.
EKSEMPEL 12 15 2-[5-(4-Chlorphenoxy)pentyl]oxiran-2-carboxylsyre 2,0 g 2-[5-(4-chlorphenoxy)pentylJoxiran-2-carboxylsyre-ethylester, 6,4 ml IN natriumhydroxidopløsning og 6,4 ml tetrahydrofuran omrøres ved stuetemperatur, indtil der er dannet en klar opløsning (ca. 1 time); opløsningen inddampes til halvt volumen i vakuum, og under 20 isafkøling tilsættes 6,5 ml IN saltsyre. Der ekstraheres tre gange med hver gang 20 ml diethylether, og de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fås 1,65 g af titelforbindelsen i form af en sej olie.
Natrium-2 -[4-(3 -trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2 -carboxylat DK 171890 B1 EKSEMPEL 13 27 4,0 g 2-[4-(3-trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-eth-ylester, 12 ml IN natriumhydroxidopløsning og 16 ml tetrahydrofuran 5 omrøres i 2 timer ved stuetemperatur; opløsningen inddampes til halvt volumen og ekstraheres to gange med hver gang 50 ml diethylether.
Efter henstand udkrystalliserer et bundfald fra den vandige fase, hvilket bundfald frafiltreres og vaskes med lidt vand og diethylether. Ved successiv inddampning af filtratet fås 2,44 g af titelfor-10 bindeisen, smeltepunkt 94-97°C.
EKSEMPEL 14
Natrium-2-(4-(3-chlorphenoxy)butyl]oxiran-2 -carboxylat På den i eksempel 13 beskrevne måde fås 11,4 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 102-106eC, ud fra 13,1 g 2-[4-(3-chlorphenoxy)butyl]oxi-15 ran-2-carboxylsyre-ethylester, 43,8 ml IN natriumhydroxidopløsning og 50 ml tetrahydrofuran.
EKSEMPEL 15
Calc ium-2-(4-(3-chlorphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylat
Til 1 g natrium-2-(4-(3-chlorphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylat, op-20 løst i 10 ml vand, sættes en opløsning af 400 mg calciumchlorid i 5 ml vand; der fradekanteres fra et udskilt fedtet bundfald, og remanensen udrives to gange med vand og dekanteres. Remanensen tørres over phosphorpentoxid. Der fås 840 mg af titelforbindelsen, som sønderdeles fra 225°C uden at smelte.
EKSEMPEL 16 2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-methylester DK 171890 B1 28 5,4 g af titelforbindelsen [farveløs olie, renset ved chromatografi på silicagel (løbemiddel: petroleumsether/methylenchlorid i forholdet 5 1:1); Rf-værdi - 0,5 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med petroleumsether/ethylacetat/eddikesyre i forholdet 80:20:3] fås analogt med eksempel 3 a) ud fra 7,8 g 2-methylen-6-(3-trifluormet-hylphenoxy)hexansyre-methylester og 11,0 g chlorperbenzoesyre.
8,0 g af udgangsforbindelsen 2-methylen-6-(3-trifluormethylphenoxy)-10 hexansyre-methylester fås ud fra 17,5 g 4-(3-trifluormethylphenoxy)-butylmalonsyre-dimethylester analogt med eksempel 3b) og 3 c).
EKSEMPEL 17 2 -[2-(3 -Phenylpropyloxy)ethyl]oxiran-2 - carboxylsyre-ethyles ter a) 2-[2-(3-Phenylpropyloxy)ethyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 15 På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 6,6 g af titelforbindelsen i form af en farveløs olie, kogepunkt 142eC/0,15 mm Hg (20 Pa) [rensning ved chromatografi på silicagel (løbemiddel: petroleumsether/eth-ylacetat i forholdet 9:1)] ud fra 18,0 g 2-methylen-4-(3-phenylpropy-loxy)smørsyre-ethylester og 22 g m-chlorperbenzoesyre i 150 ml meth-20 ylenchlorid.
b) 2-Methylen-4-(3-phenylpropyloxy)smørsyre-ethylester På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 27 g 2-methylen-4-(3-phenylpropyloxy)smørsyre-ethylester i form af en farveløs olie, kogepunkt 140°C/0,1 mm Hg (13 Pa) ud fra 45 g 2-(3-phenylpropyloxy)ethyl-25 malonsyre-ethylester, 5,74 g paraformaldehyd, 28,5 ml pyridin og 1,9 ml piperidin.
DK 171890 B1 29 c) 2-(3-Phenylpropyloxy)ethylmalonsyre-ethylester På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 46,4 g 2-(3-phenylpropyl-oxy)ethylmalonsyre-ethylester i form af en gullig olie ud fra 54 g 2-(3-phenylpropyloxy)ethylmalonsyre-diethylester og 10,68 g kalium-5 hydroxid i 120 ml ethanol.
d) 2-(3-Phenylpropyloxy)ethylmalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 54 g 2-(3-phenylpropyl-oxy)ethylmalonsyre-diethylester, kogepunkt 168-171eC/0,2 mm Hg (27 Pa) ud fra 72,7 g 2-(3-phenylpropyloxy)ethylchlorid, 87,9 g malonsy-10 re-diethylester, 3 g kaliumiodid og en opløsning af 12,6 g natrium i 300 ml ethanol.
EKSEMPEL 18 2 -[2 -(4-Chlorbenzyloxy)ethyl]oxiran-2 -carboxylsyre-ethylester a) 2-[2-(4-Chlorbenzyloxy)ethyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 15 På den i eksempel 1 a) beskrevne måde fås 6,2 g af titelforbindelsen, kogepunkt 130-135°C/0,05 mm Hg (7 Pa) ud fra 10,3 g 4-(4-chlorben-zyloxy)-2-methylensmørsyre-ethylester og 13 g m-chlorperbenzoesyre i 100 ml methylenchlorid.
b) 4-(4-Chlorbenzyloxy)-2-methylensmørsyre-ethylester 20 På den i eksempel 1 b) beskrevne måde fås 14 g 4-(4-chlorbenzyloxy)-2-methylensmørsyre-ethylester, kogepunkt 125-130*0/0,1 mm Hg (13,3 Pa) ud fra 19,0 g 2-(4-chlorbenzyloxy)ethylmalonsyre-ethylester, 2,0 g paraformaldehyd, 12 ml pyridin og 0,8 ml piperidin.
c) 2-(4-Chlorbenzyloxy)ethylmalonsyre-ethylester 25 På den i eksempel 1 c) beskrevne måde fås 19,5 g 2-(4-chlorbenzyloxy) ethylmalonsyre- ethylester ud fra 26,0 g 2-(4-chlorbenzyloxy)- DK 171890 B1 30 ethylmalonsyre-diethylester og 5,05 g kaliumhydroxid i 100 ml ethanol.
d) 2 -(4-Chlorbenzyloxy)ethylmalonsyre-diethylester På den i eksempel 2 d) beskrevne måde fås 60,3 g 2 -(4-chlorbenzyl-5 oxy)ethylmalonsyre-diethylester, kogepunkt 168eC/0,2 mm Hg (27 Pa) ud fra 87 g 2-(4-chlorbenzyloxy)ethylchlorid, 102 g malonsyre-dieth-ylester, en opløsning af 14,6 g natrium i 300 ml ethanol og 3 g kali-umiodid.
EKSEMPEL 19 10 2-[4-(4-Methylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester
Alternativt til eksempel 2 fremstilles titelforbindelsen på følgende måde: 17,6 g frisk udrevet maleinsyreanhydrid sættes på én gang til en ved 0°C fremstillet opløsning af 6,0 g 85%'s hydrogenperoxid i 100 ml 15 methylenchlorid, hvorved temperaturen falder fra 0 til -5°C. Efter 1 times omrøring i isbad sættes til opløsningen af permaleinsyre 17,0 g 6-(4-methylphenoxy)-2-methylenhexansyre-ethylester i 50 ml methylenchlorid, hvorefter der opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 16 timer.
20 Til oparbejdning frafiltreres fra udskilt maleinsyre, der omrøres i 2 timer med 150 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, først under isafkøling, derefter ved stuetemperatur, den organiske fase fraskilles, og udrøringen gentages én gang. Efter fornyet faseadskillelse omrøres den organiske fase med 30 g fast natriumhydrogensulfit i 1 25 time, (peroxidpåvisning negativ), filtreres og inddampes fuldstændigt, og remanensen destilleres. Der fås 10,5 g af titelforbindelsen i form af en lysegul olie, som renses ved chromatografi på en silicagelsøjle (løbemiddel: petroleumsether/methylenchlorid i forholdet 1:1). Rf-Værdi - 0,4 ved tyndtlagschromatografi på en 30 silicagelplade med chloroform.
DK 171890 B1 31 GALENISKE EKSEMPLER (Illustrerer ikke opfindelsen) EKSEMPEL AA Ansats til ampuller 100 g 2-[5-(4-chlorphenoxy)pentyl]oxiran-2-carboxylsyre opløses i ca.
5 81 dobbeltdestilleret vand under tilsætning af den ækvivalente mæng de natriumhydroxidopløsning. Opløsningen indstilles på pH-værdi 7,0±0,5 og fyldes op til 10 1 med dobbeltdestilleret vand. Derefter sterilfiltreres opløsningen og fyldes under kimfri betingelser i 2 ml's ampuller.
10 EKSEMPEL BB
10.000 kapsler med et aktivstofindhold på 30 mg fremstilles ud fra følgende bestanddele: 300 g 2-(5-phenoxypentyl)oxiran-2-carboxylsyre-ethylester blandes med 500 g neutralolie og fyldes i blødgelatinekapsler.
15 EKSEMPEL CC
1000 kapsler med et aktivstofindhold på 25 mg fremstilles på følgende måde: 25 g 2-[4-(3-chlorphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester opløses i 100 ml methylenchlorid. Opløsningen blandes grundigt med 75 g 20 mikroniseret kiselsyre. Blandingen inddampes til tørhed og fyldes derefter i hårdgelatinekapsler.
EKSEMPEL DD
DK 171890 B1 32 10.000 kapsler med et aktivstofindhold på 20 mg fremstilles på følgende måde: 200 g 2-[4-(3-trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-eth-5 ylester opløses i 1000 ml methylenchlorid. Opløsningen blandes grundigt med 800 g mikroniseret kiselsyre. Blandingen inddampes til tørhed og fyldes derefter i hårdgelatinekapsler.
EKSEMPEL EE
10.000 kapsler med et aktivstofindhold på 25 mg fremstilles på føl-10 gende måde: 250 g 2-[6-(4-chlorphenoxy)hexyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester opløses i 1000 ml methylenchlorid. Opløsningen blandes grundigt med 750 g mikroniseret kiselsyre. Blandingen inddampes til tørhed og fyldes derefter i hårdgelatinekapsler.
15 EKSEMPEL FF
Tabletter med et aktivstofindhold på 25 mg fremstilles på følgende måde: 1.0 kg natrium-2-[4-(3-trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxy-lat, 4,5 kg xylitol og 3,0 kg calciumphosphat granuleres med 0,25 kg 20 polyvinylpyrrolidon (molekylvægt 25.000) i ca. 0,5 1 vand. Granulatet sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 1,25 mm, og efter tørring tilsættes 0,9 kg carboxymethylcellulose, 0,25 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat. Det tørre granulat presses til tabletter med en diameter på 8 mm, en vægt på 250 mg og en hårdhed på 5-6 kg.
EKSEMPEL GG
DK 171890 B1 33 10.000 kapsler med et aktivstofindhold på 20 mg fremstilles på følgende måde: 200 g 2-[5-(4-chlorphenoxy)pentyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 5 opløses i 1000 ml methylenchlorid. Opløsningen blandes grundigt med 800 g mikroniseret kiselsyre. Blandingen inddampes til tørhed og fyldes derefter i hårdgelatinekapsler.
De nedenstående eksempler beskriver fremstillingen af udgangsprodukter, som omsættes analogt med Genzer et al.
10 EKSEMPEL A
a) 2-[3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)propyloxy]ethylchlorid 11,2 g 2-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)propyloxy]ethanol omrøres i 3 timer ved 50eC med 20 ml thionylchlorid. Derefter afdestilleres overskydende thionylchlorid i vakuum. Som remanens fås 11,3 g 2-[3-(5-15 chlor-2-methoxyphenyl)propyloxy]ethylchlorid i form af en brun olie.
b) 2-[3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)propyloxy]ethanol
Til en opløsning af 1,6 g natrium i 20 g ethylenglycol sættes 10 ml xylen, hvorefter der tildryppes en opløsning af 21,9 g 3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)propylchlorid i 10 ml xylen. Der koges under tilbage-20 svaling i 1 time, hvorefter der lades afkøle, tilsættes 100 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml diethylether. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fås 11,2 g 2-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)propyloxy]ethanol i form af en brun olie.
DK 171890 B1 34 c) 3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)propylchlorid 58,2 g 3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)propanol-l og 50 ml thionylchlorid omrøres ved 50eC i 8 timer, overskydende thionylchlorid afdestilleres i vakuum, og remanensen destilleres i højvakuum. Der fås 50,9 g 3-(5-5 chlor-2-methoxyphenyl)propylchlorid med kogepunkt 87-95°C/0,005 mm Hg (0,66 Pa).
c) 3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)propanol-l På den i eksempel B d) beskrevne måde fås ud fra 96,6 g 3-(5- chlor-2-methoxyphenyl)propionsyre og 14 g lithiumaluminiumhydrid i 900 ml 10 diethylether 66,7 g 3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)propanol-l med kogepunkt 94-97eC/0,001 mm Hg (0,13 Pa).
e) 3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)propionsyre På den i eksempel B e) beskrevne måde fås ud fra 100 g 5-chlor-2-methoxybenzylchlorid, 120 ml malonsyre-diethylester og en opløsning 15 af 12,07 g natrium i 1,1 1 ethanol 124 g 5-chlor-2-methoxybenzylma-lonsyre-diethylester, som efter hydrolyse med kaliumhydroxid og opvarmning af den dannede 5-chlor-2-methoxybenzylmalonsyre til 160-170°C giver 63,2 g 3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)propionsyre, smeltepunkt 91 - 9 2 ° C.
20 EKSEMPEL B
a) 3-[3-(4-Fluorphenyl)propyloxy]propylchlorid På den i eksempel A a) beskrevne måde fås ud fra 9,9 g 3-[3-(4-fluorphenyl)propyloxy]propanol-1 og 20 ml thionylchlorid 10,0 g af titelforbindelsen i form af en brun olie.
25 b) 3-[3-(4-Fluorphenyl)propyloxy]propanol-l På den i eksempel Ab) beskrevne måde fås ud fra en opløsning af 1,6 g natrium i 25 g 1,3-propandiol, 20 ml xylen og 17,2 g 3-(4-flu- DK 171890 B1 35 orphenyl)propylchlorid 9,9 g af titelforbindelsen i form af en brun olie.
c) 3-(4-Fluorphenyl)propylchlorid På den i eksempel A c) beskrevne måde fås 30,2 g 3-(4-fluorphenyl)-5 propylchlorid (olie) ud fra 35 g 3-(4-fluorphenyl)propanol-l og 30 ml thionylchlorid.
d) 3-(4-Fluorphenyl)propanol-l
Til en suspension af 19,7 g lithiumaluminiumhydrid i 300 ml tetrahy-drofuran dryppes ved en reaktionstemperatur på ca. 45“C og under 10 omrøring en opløsning af 43,6 g 3-(4-fluorphenyl)propionsyre i 300 ml tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning holdes i yderligere 2 1/2 time denne temperatur, hvorefter der tildryppes 80 ml vand og derefter 20 ml 4N natriumhydroxidopløsning. Bundfaldet frafiltreres og eftervas-kes flere gange med diethylether, og de samlede opløsninger tørres 15 over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fås 39,7 g 3-(4-fluorphenyl ) propanol -1 i form af en næsten farveløs olie.
e) 3*(4-Fluorphenyl)propionsyre
Til en opløsning af 12,6 g natrium i 300 ml ethanol dryppes 91,6 g malonsyre-diethylester, der efteromrøres i yderligere 15 minutter og 20 tildryppes derefter 98,3 g 4-fluorbenzylbromid. Der koges derefter i yderligere 3 timer under tilbagesvaling, størstedelen af opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen optages i 800 ml isvand og 600 ml methylenchlorid, og der gennemrystes grundigt. Den organiske fase isoleres og inddampes, og den som remanens vundne olie (137,6 g 4-25 fluorbenzylmalonsyre-diethylester) omrøres med en opløsning af 133 g kaliumhydroxid i 780 ml methanol i 12 timer. Der inddampes i vid udstrækning i vakuum, remanensen opløses i vand/diethylether og gennemrystes grundigt, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase syrnes med 10N svovlsyre under isafkøling. Der ekstraheres med 30 methylenchlorid, den organiske fase inddampes, og den olieagtige remanens udrøres med petroleumsether/ethylacetat i forholdet 3:1, DK 171890 B1 36 hvorved der udkrystalliserer 53,6 g 4-fluorbenzylmalonsyre, smeltepunkt 134-1360C.
4-Fluorbenzylmalonsyren opvarmes til 170-175°C i 1 1/2 time. Reaktionsproduktet udrøres efter afkøling med lidt diethylether. Herved 5 udkrystalliserer 41,6 g 3-(4-fluorphenyl)propionsyre med smeltepunkt 85-88eC [af ethylacetat/petroleumsether i forholdet 1:4].
EKSEMPEL C
a) 3-(3-Trifluormethylphenyl)propylchlorid På den i eksempel A a) beskrevne måde fås 10,3 g 3-(3-trifluormeth-10 ylphenyl)propylchlorid (olie) ud fra 12 g 3-(3-trifluormethylphenyl)-propanol-1 og 10 g thionylchlorid.
b) 3-(3-Trifluormethylphenyl)propanol-l
Ved 0-10°C dryppes en opløsning af 57 g oxiran i 120 ml diethylether til en Grignard-opløsning, der er fremstillet ud fra 14,8 g magnesium 15 og 100 g 3-(chlormethyl)benzotrifluorid i 450 ml diethylether. Der efteromrøres i 1 time ved stuetemperatur og sønderdeles derefter med 300 ml 10%'s svovlsyre under isafkøling. Den organiske fase isoleres og ekstraheres yderligere 2 gange med diethylether, og de samlede organiske faser tørres over magnesiumsulfat og destilleres. Der fås 20 76,7 g 3-(3-trifluormethylphenyl)propanol-l, kogepunkt 85-95°C/0,02 mm Hg (2,66 Pa).
FARMAKOLOGI
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede phen(alk)oxyal-kyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den 25 almene formel I sænker blodglucosespejlet og blodspejlet af ketonforbindelser, hvorhos de ved deres kemiske struktur og deres virkning adskiller sig grundlæggende fra pankreasaktive, betacytotrope stoffer (fx sulfonylurinstoffer) ved deres extrapankreatiske virkning og har DK 171890 B1 37 vist sig overlegne i forhold til extrapankreatisk virkende handelspræparater (fx Buformin og Phenformin).
I nedenstående tabel fremgår sammenhængen mellem løbenumre og de undersøgte forbindelser: 5 Løbe- Forbindelsens navn nummer 1 Buformin 2 Phenformin 10 3 2-[4-(3-Chlorphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 4 2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 5 2-[6-(4-Chlorphenoxy)hexyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 6 2-[5-(4-Chlorphenoxy)pentyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethyle- 15 ster 7 2-[4-(4-Methylphenoxy)butyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethyle-ster 8 2-(4-Phenoxybutyl)oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 9 2-[5-Phenoxypentyl]oxiran-2-carboxylsyre-ethylester 20 _ 1 tabel I er gengivet resultater af undersøgelser af virkningen af repræsentanter for de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser på blodglucosekoncentrationen hos fastende, stofskiftesunde rotter efter én gangs oral administration af stoffet i en mængde på 0,03-0,36 25 millimol/kg legemsvægt inden for 6 timer. I spalte A er angivet den dosis aktivstof (mg/kg), som hos 501 af dyrene bevirker en sænkning af blodglucosekoncentrationen med mindst 25% i sammenligning med kontrolgruppen, i spalte B den dosis, som hos 50X af dyrene bevirker en sænkning af blodglucosekoncentrationen med mindst 15% i sammen-30 ligning med kontrolgruppen.
I spalte C er angivet data for den akutte toxicitet (LD.-^ i mus, peroralt).
DK 171890 B1 38
TABEL I
Løbenummer AB C
ED50 (25%) ED50 (152) U>50 5 (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) rotte p.o. rotte p.o. mus p.o.
1 194 >100 475 2 >343 >150 410* 10 3 24 3 350 4 13 #7 460 5 7 <7 300 6 65 310 7 19 8 460 15 8 87 37 9 <18 8 370 * Ifølge Blickens, D.A; Riggi, S.J.: Toxicol. Appl. Pharmacol. 14 (1969) 393-400.
20 Konstateringen af de farmakologiske egenskaber er foretaget ved følgende metoder: 1. Blodglucosebestemmelse efter én gangs oral applikation
Der blev anvendt unge Sprague-Dawley-hanrotter (kropsvægt 150-200 g). Der blev anvendt 12 dyr/dosis, og dyrene blev holdt i makro-25 lon-bure med op til 4 dyr i hvert bur (stuetemperatur 23°C, relativ luftfugtighed 55%, fast dag/nat-rytme (12/12 timer), standarddiæt Altromin®. Foderet blev taget fra rotterne 18 timer før første blodprøve. Vandoptagelsen var ad libitum. Blodprøverne blev udtaget umiddelbart før og 3 og 6 timer efter administrationen af stoffet ved 30 punktering af den retroorbitale plexus.
Efter deproteinisering med perchlorsyre blev blodglucosebestemmelsen foretaget ved hjælp af den enzymatiske HK/G-6-PDH-metode ifølge R. Richterich (Klinische Chemie, Theorie und Praxis, 3. Aufl. 1971, S.

Claims (7)

  1. 2. Bestemmelse af toxicitet Toxicitetsundersøgelserne blev udført på NMRI-hunmus (kropsvægt 22-26 g). Dyrene (fem dyr/dosis) fik 18 timer før behandlingen foderet (Altromin®) , der var reduceret til 50 g/50 dyr, og de fik vand ad 10 libitum. Forskellige doser af stofferne blev administreret oralt ved hjælp af mavesonde (volumen 10 ml/kg). Iagttagelsestiden var 7 dage. LD^q-Værdien, dvs. den dosis, ved hvilken 502 af dyrene dør, blev beregnet grafisk ud fra dosis/virkningskurven.
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-sub stituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den almene formel I °\/<CV-K2£R2 / X0-0-R3 20 hvor R* betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en ^-alkylgrup-pe, en _^-alkoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluormethylgrup-pe, R^ har en af 's betydninger, O R betegner et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe, 25. betegner grupperingen -0-(0^),,,-, m betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 4, og n betegner et helt tal fra 2 til 8, hvorhos summen af m og n er et helt tal fra 2 til 8, DK 171890 B1 40 eller salte af syrerne, kendetegnet ved, at en substitueret a-methylencarboxylsyre eller et derivat deraf med den almene formel II <cH2)_Y^jrR;
  3. 5 CH2 . C W^-RZ ii ^CO-O-R3 hvor R^, R^, R^, Y og n har den ovenfor anførte betydning, oxideres, hvorefter vundne ^-alkylestere om nødvendigt hydrolyseres, eller vundne syrer om ønsket omdannes til salte eller om nødvendigt til ^ alkylestere, og om ønsket omdannes farmakologisk ikke-tolerable salte på i og for sig kendt måde til farmakologisk tolerable salte og/eller let opløselige salte til tungtopløselige salte ved dobbeltoms aetning.
  4. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-15 substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den almene formel I* r °\/(εΗΛ”Υ^0£*Σ’ / XC0-0-nJ 20 hvor Ri* og R^* sidder i meta- eller para-stilling, og r1* betegner et hydrogenatom, et chloratom, en methylgruppe, en methoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluormethylgruppe, r2* betegner et hydrogenatom eller et chloratom, r3* betegner et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe,
  5. 25 Y* betegner grupperingen -0-(0^) m* betegner 0 eller 1, og DK 171890 B1 41 n* betegner et helt tal fra 3 til 7, hvorhos summen af m* og n* er et helt tal fra 3 til 7, eller salte af syrerne, kendetegnet ved, at en substitueret a-methylencarboxylsyre 5 eller et derivat deraf med den almene formel II* R1’ n* CH. * C 2 \ 3* ^CO-C-R hvor R^*, r2*, r3*, y* Gg n* har den ovenfor anførte betydning, 10 oxideres, hvorefter vundne ^-alkylestere om nødvendigt hydrolyseres, eller vundne syrer om ønsket omdannes til salte eller om nødvendigt til C^-alkylestere.
  6. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af phenoxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf med den almene 15 formel I** i»» __.R* /^^co-o-a3" hvor R^** sidder i meta- eller para-stilling, og 20 r!** betegner et hydrogenatom, et chloratom eller en trifluormethyl- gruppe, o R ** betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller en ethylgruppe, n** betegner et helt tal fra 4 til 6, eller salte af syrerne, DK 171890 B1 42 kendetegnet ved, at en substitueret o-methylencarboxylsyre eller et derivat deraf med den almene formel II** (Ch2v.-o -O’ / II** CH, « C 2 v 5 hvor R^**, R^** og n**, har den ovenfor anførte betydning, oxideres, hvorefter vundne 2*aIkylestere om nødvendigt hydrolyseres, eller vundne syrer om ønsket omdannes til salte eller om nødvendigt til 2-alkylestere. 10 4, α-Methylencarboxylsyrer eller derivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel II R" tru ) _Y_'/ X?’ / ’“2 η Cu = C ^ n L 2 xC0-0-RJ 15 hvor R^· betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en ^-alkylgrup-pe, en ^-alkoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluor-methylgruppe, har en af R^' s betydninger,
  7. 20 R·^ betegner et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe, Y betegner grupperingen -0-(CH2)m-, m betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 4, og n betegner et helt tal fra 2 til 8, hvorhos summen af m og n er et helt tal fra 2 til 8, 25 og salte af carboxylsyrerne. 5. α-Methylencarboxylsyrer eller derivater deraf ifølge krav 4, kendetegnet ved, at de har den almene formel II* 1 * 43 DK 171890 B1 /(CK2)n*-r-OC r n* ru = r R »t I* V L "* x CO-G-R” hvor Ri* og R^* sidder i meta- eller para-stilling, og 5 R1* betegner et hydrogenatom, et chloratom, en methylgruppe, en methoxygruppe, en nitrogruppe eller en trifluormethylgruppe, r2* betegner et hydrogenatom eller et chloratom, R^* betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, Y* betegner grupperingen -0-(0^)^-, 10 m* betegner 0 eller 1, og n* betegner et helt tal fra 3 til 7, hvorhos summen af m* og n* er et helt tal fra 3 til 7, og salte af carboxylsyrerne. 6. o-Methylencarboxylsyrer eller derivater deraf ifølge krav 4, 15 kendetegnet ved, at de har den almene formel II** (Cu ' - O 'rr II** ch2 * C w-O-ri hvor R^·** sidder i meta- eller para-stilling, og 20 r!** betegner et hydrogenatom, et chloratom eller en trifluormethyl gruppe , r3** betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller en ethylgruppe, n** betegner et helt tal fra 4 til 6, og salte af carboxylsyrerne.
DK183882A 1980-08-25 1982-04-23 Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden DK171890B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH639780 1980-08-25
CH639780 1980-08-25
CH152681 1981-03-06
CH152681 1981-03-06
EP8100136 1981-08-24
PCT/EP1981/000136 WO1982000643A1 (en) 1980-08-25 1981-08-24 Substituted oxiranecarbonic acids,preparation and pharmaceutical utilisation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK183882A DK183882A (da) 1982-04-23
DK171890B1 true DK171890B1 (da) 1997-08-04

Family

ID=25687902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK183882A DK171890B1 (da) 1980-08-25 1982-04-23 Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4337267A (da)
EP (1) EP0046590B1 (da)
JP (1) JPS6059914B2 (da)
AU (1) AU549447B2 (da)
CA (1) CA1167050A (da)
DE (1) DE3170608D1 (da)
DK (1) DK171890B1 (da)
ES (1) ES504922A0 (da)
GR (1) GR75741B (da)
IE (1) IE51534B1 (da)
IL (1) IL63627A (da)
NZ (1) NZ198136A (da)
PH (1) PH21847A (da)
PT (1) PT73563B (da)
WO (1) WO1982000643A1 (da)
YU (1) YU206681A (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987000751A2 (en) * 1985-08-02 1987-02-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Use of oxirancarboxylic acids for the treatment of hyperlipemia
EP0283168A3 (en) * 1987-03-16 1989-06-14 American Home Products Corporation Fluorooxirane carboxylates
US4788304A (en) * 1987-12-07 1988-11-29 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
DE3906953A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren
US5545672A (en) * 1993-02-11 1996-08-13 The University Of Texas System Treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus with a thiol protease inhibitor
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
WO1998000422A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
KR19980028082A (ko) * 1996-10-21 1998-07-15 김박광 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제
DE19705718A1 (de) 1997-02-14 1998-08-20 Horst P O Dr Wolf Neue Oxirancarbonsäuren zur Behandlung des Diabetes Typ 2 und anderer insulinresistenter Zustände
US5932763A (en) * 1997-05-15 1999-08-03 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
DE10115938A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Medigene Ag Ges Fuer Molekular Verfahren zur Herstellung von Oxirancarbonsäuren und Derivaten davon
CA2460782C (en) * 2001-09-26 2011-11-08 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing phenoxy alkanoic, alkenoic, and alkynoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
WO2004071458A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20090012067A1 (en) * 2005-02-14 2009-01-08 Luciano Rossetti Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels
AU2009264237B2 (en) * 2008-06-27 2016-04-14 Meta-Iq Aps Inhibitors of carnitin-palmitoyl-transferase-1 for the treatment and prevention of disorders caused by delipidation of neural tissue
CA2986611C (en) 2015-06-15 2023-10-03 Nmd Pharma Aps Compounds for use in treating neuromuscular disorders
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1103260A (en) * 1975-09-22 1981-06-16 Richard J. Mohrbacher .alpha.-ALKYL-SUBSTITUTED GLYCIDATES AND THIOGLYCIDATES
US4196300A (en) * 1975-09-22 1980-04-01 Mcneilabs, Inc. α-Alkyl-substituted glycidates and thioglycidates
US4132719A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneilab Inc. Dibromoalkylglycidic acid derivatives
US4132720A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneil Laboratories, Inc. Alkenylglycidic acid derivatives
EP0025192B1 (de) * 1979-09-07 1983-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK183882A (da) 1982-04-23
EP0046590A2 (de) 1982-03-03
IL63627A (en) 1984-11-30
IE811931L (en) 1982-02-25
NZ198136A (en) 1983-12-16
CA1167050A (en) 1984-05-08
WO1982000643A1 (en) 1982-03-04
YU206681A (en) 1983-10-31
PT73563A (en) 1981-09-01
JPS57501233A (da) 1982-07-15
ES8300730A1 (es) 1982-11-16
IL63627A0 (en) 1981-11-30
JPS6059914B2 (ja) 1985-12-27
PH21847A (en) 1988-03-17
PT73563B (en) 1983-07-14
ES504922A0 (es) 1982-11-16
IE51534B1 (en) 1987-01-07
GR75741B (da) 1984-08-02
AU549447B2 (en) 1986-01-30
US4337267A (en) 1982-06-29
AU7447581A (en) 1982-03-04
EP0046590B1 (de) 1985-05-22
EP0046590A3 (en) 1982-04-07
DE3170608D1 (en) 1985-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171890B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden
EP0144804B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists
CA1149404A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
US4334089A (en) Substituted oxocarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
SU1001856A3 (ru) Способ получени фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
WO1983000334A1 (en) Phenylalkyloxirane carboxylic acids, preparation and therapeutical use
CA1163644A (en) Process for the preparation of epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids
US4146728A (en) Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes
JPS632988A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン　スルホニル酢酸誘導体
EP0374885B1 (en) Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones
KR950003499B1 (ko) 1,3,5-트리티안 유도체
NZ199837A (en) Epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids and pharmaceutical compositions
EP0103503A2 (fr) Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH03197463A (ja) 新規ベンズアゼピン
JPH05239014A (ja) 置換フェニルスルホニルアミノアルカン酸誘導体
BE861550A (fr) Aminoalcoxybenzenes, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
KR20030092300A (ko) 푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
ARF Application refused