Aminoalcoxybenzènes, leur préparation
et leurs utilisations thérapeutiques <EMI ID=1.1>
préparation et à le.11'8 utilisations thérapeutiques, notamment en tant que médicaments anti-dépressifs.
<EMI ID=2.1>
60-64 (1949) décrivent plusieurs diphénylméthanes portant un substituant en position 2-, en particulier un groupe 2-diméthylaminoéthoxy, 2-diéthylaminoéthoxy, 2-morpholinoéthoxy, 2-(1-pipéridyl)-éthoxy, 2-isopropylaminoéthoxy, 3-(1-pipéridyl)-
<EMI ID=3.1>
Ces auteurs indiquent également que les 2-(2-aminoéthoxy)diphénylméthanes et 2-(3-aminopropoxy)-diphénylméthanes ont sur les animaux d'expérience une activité anti-histaminique et des propriétés anesthésiques locales. Dans les brevets des Etats-Unis n[deg.] 2 703 324, 2 966 518, 2 534 236 et 2 768 207, on décrit des 2-oméga-aminoalcoxydiphénylméthanes, en particulier le 2-(3-diéthylaminopropyl)-diphénylméthane et le 2-(5-diméthylaminopentyl)-diphénylméthane. Dans J. Med. Chem., volume 9, page 806
<EMI ID=4.1>
'Dans Journal Pharm. Soc. Japan, volume 89, pages
1078-1084 (1969) et volume 89, pages 1417-1425 (1970) et dans les brevets japonais n[deg.] 9 937/1970 et 9 938/1970, on décrit des éthers 2-(oméga-dialkylaminoéthoxy)-diphényliques, 2-(oméga-cycloiminoéthoxy)-diphényliques, 2-(oméga-dialkylaminopropoxy)diphényliques et 2-(oméga-cycloiminopropoxy)-diphényliques
dans lesquels chacun des noyaux benzéniques porte éventuellement des substituants chloro ou méthyle. On trouvera par ailleurs une description de l'éther 2-(3-diéthylaminopropoxy)-diphénylique dans Chemical Abstracts, volume 72, 3 152 y et volume 73, page
76 852. Le sulfure de 2-(diéthylaminoéthoxy)-diphényle est décrit dans Chemical Abstracts, volume 45, page 577 (1951). Le brevet des Etats-Unis n[deg.] 2 703 324 décrit le 2-(2-diéthylaminoéthoxy)diphénylméthylméthane. Dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique
<EMI ID=5.1>
phényles, en particulier le 2-(2-pentylaminoéthoxy)-biphényle. Des 2-oméga-aminoalcoxybiphényles et en particulier le 2-(3-
<EMI ID=6.1>
et le 2-(2-éthylaminoéthoxy)=biphényle sont décrits dans le brevet britannique n[deg.] 521 575.
Aucun des composés mention.nés dans ces publications antérieures n'est signalé comme manifestant une activité antidépressive.
La présente invention concerne de nouveaux 1-(omégaaminoalcoxy)-benzènes substitues en position 2- qui possèdent
une remarquable activité anti-dépressive.
D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront
<EMI ID=7.1>
L'invention concerne en premier lieu des composés répondant à la formule I
<EMI ID=8.1>
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 - C 5 ou hydroxyalkyle en C1-C5, ou bien (2) un groupe N,N-polyméthylène-iminyle en C3-C7, morpholino, thiomorpholino, 4-oxothiomorpholino, 1-pipérazinyle, 4-méthyl-1-pipérazinyle, 4-éthyl-1-
<EMI ID=9.1>
Y et Y', identiques ou différents, représentent chacun un atome
d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, trifluorométhyle,' alkyle en C1-C5 ou alcoxy en C1-C5 avec la condition restrictive que Y et Y' ne peuvent représenter tous deux des atomes d'hydrogène ;
Z représente un pont oxy, thio, méthylène, méthylène mono-
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
particulière que lorsque r est égal à 3, R représente un groupe alkylamino en C 1-0 5 ;
l'invention comprend également les sels des composés de formule I formés par addition avec des acides.
L'invention comprend en outre, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des états dépressifs chez les êtres vivants à sang chaud, les composés répondant à la formule II
<EMI ID=16.1>
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 5, ou hydroxyalkyle
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
m est égal à 0' ou 1 ,
<EMI ID=19.1>
n'est un nombre dont la valeur va de 1 à 4,
et leurs sels formés par addition avec des acides.'
Conformément à l'invention, on préparé les composés
<EMI ID=20.1>
caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1-(oméga-halogénoalcoxy)benzène substitué en. position 2- et répondant à la formule III
<EMI ID=21.1>
dans laquelle
X représente un atome d'halogène et
Y, Y', Z, r, m, n et n' ont les significations indiquées en référen-
<EMI ID=22.1>
avec une amine de formule IV
<EMI ID=23.1>
dans laquelle R a les significations indiquées en référence aux formules I et 110
l'invention concerne donc en premier lieu un groupe de
<EMI ID=24.1>
formules 1 ou II
<EMI ID=25.1>
identiques ou différents représentent chacun un atome
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
groupe hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, 1-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle ou
un groupe analogue ou bien (2) un groupe N,N-polyméthylèneiminyle en C 3-C 7, par exemple un groupe-1-azétidinyle, 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou 1-hexaméthylène-iminylè,
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
4-acétyl-1-pipérazinyle ;
Y et Y', identiques ou différents, représentent chacun un atome
d'hydrogène, un atome d ' halogène, par exemple de'fluor,
<EMI ID=31.1>
un groupe alkyle en C 1-C 5 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou analogue ou un groupe alcoxy en C 1-0 5 tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy ou
<EMI ID=32.1>
peuvent représenter tous deux des atomes d'hydrogène ; Z représente un pont oxy, thio, méthylène, méthylène
R3
<EMI ID=33.1>
H
C 5 tel que méthyle, éthyle, propyle ou analogues, ou
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
groupes alkyles en C 1-C 5 tels que méthyle, éthyle, propyle ou analogue,
r est égal à 3, 4 ou. 5 ;
<EMI ID=37.1>
n est un nombre dont la valeur va de .1 à 5 et de préférence
un nombre égal à 1 ou. 2,
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
mino en C1-C3, bis-(hydroxyalkyl)-amino en C2-C6 tels que bis-(2hydroxyéthyl)amino, N-alkyl-N-hydroxyalkylamino en C2-C6 et 1-pyrrolidinyle.
Dans les mêmes formules I et II, Y et Y' peuvent représenter par exemple des atomes d'hydrogène, d'halogènes (par exemple de chlore), des groupes hydroxy, trifluorométhyle, alkyle en CI-03 tels que méthyle et alcoxy en C1-C3 tels que méthoxy et éthoxy.
Le substituant Y peut être fixé dans l'une quelconque des
<EMI ID=44.1>
dans l'une quelconque des positions 3-, 4-, 5- et 6-.
Le symbole Z, dans les formules I et II, peut représenter
<EMI ID=45.1>
Dans les formules I et II, R représentera de préférence un groupe méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino, bis-(2-hydroxyéthyl)-amino et 1-pyrrolidinyle.
Y et Y' représenteront.de préférence chacun dans les formules I et II un atome d'hydrogène, de chlore, un Groupe hydroxy,
-méthyle, méthoxy ou'éthoxy.
Les ponts oxy et méthylène sont les ponts Z préférés des formules I et II.
<EMI ID=46.1>
d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique entrent dans le cadre de l'invention.
On comprendra naturellement l'expression "sels formés par
<EMI ID=47.1>
comme, désignant dans toute la présente demande les sels non
<EMI ID=48.1>
Parmi les composés selon l'invention, on apprécie plus spécialement les suivants
<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1> 2-(4-méthylaminobutoxy)-4'-méthyldiphénylméthane 2-(4-méthylaminobutoxy)-4'-chlorodiphénylméthane
<EMI ID=52.1>
Les composés ci-après, en raison de leur forte activité anti-dépressive et de leur faible toxicité, sont les plus appréciés :
2-(4-méthylaminobutoxy)-3-méthyldiphénylméthane
<EMI ID=53.1>
éther 2-(3-méthylaminopropoxy)-2'-méthyldiphénylique éther 2-(3-diméthylaminopropoxy)-2'-méthyldiphénylique
Les composés selon l'invention sont préparés par réaction
<EMI ID=54.1>
et répondant à la formule III
<EMI ID=55.1>
dans laquelle X représente un atome d'halogène et les autres symboles ont les significations indiquées en référence aux formules I et II, avec une amine de formule IV dans laquelle R a les significations indiquées en référence à la formule 1 ou II.
<EMI ID=56.1>
position 2- qu'on utilise comme produits de départ dans cette préparation peuvent eux-mêmes être obtenus par réaction d'un phénol substitué en position 2- et répondant à la formule V
<EMI ID=57.1>
dans laquelle.les symboles utilisés ont les significations indiquées en référence aux formules 1 ou II,
<EMI ID=58.1>
Parmi les phénols substitués en position 2- qui répondent à la formule V, on citera les suivants :
<EMI ID=59.1>
biphényl,- éther 2,2'-dihydroxydiphényliqae, éther 2-hydroxy�2'méthoxydiphénylique,éther 2-hydroxy-2'-éthoxydiphénylique,
<EMI ID=60.1>
2-hydroxy-3-éthylbiphényle et les composés analogues.
L'amine réagit avec le 1-(oméga-halogénoalcoxy)-benzène substitué en position 2- en quantité équimoléculaire. Toutefois, l'utilisation d'un excès d'amine accélère la réaction. Normalement, on utilise de 1 à 100 moles et de préférence de 2 à 40 moles de <EMI ID=61.1>
position 2-. Lorsque l'excès est important, il sert de solvant. La réaction peut être effectuée en l'absence de solvant étranger mais l'utilisation d'un solvant inerte dans la réaction permet d'opérer en milieu homogène. Parmi les solvants qui conviennent, on peut citer l'eau, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxy.de, les alcools aliphatiques inférieurs et leurs mélanges. Les solvants préférés sont les mélanges alcool aliphatique inférieur-eau.
La température de réaction ne constitue pas un facteur critique mais se situe normalement entre la température ambiante et 150[deg.]C, de préférence entre la température ambiante et 100[deg.]C. La durée de réaction varie très largement avec la température et la réactivité des composés de départ mais normalement elle se situe entre 10 mn et 40 heures.
Lorsqu'on opère en présence d'une base capable ce neutraliser un halogénure d'hydrogène formé.dans le cours de la réaction, celle-ci est accélérée. Parmi les bases qui conviennent, on citera des bases minérales telles que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et les bases analogues, et les amines tertiaires telles que la pyridine, la triéthylamine et les amines tertiaires analogues. Normalement, on utilise la base en quantités de 1 à 5.moles par mole du 1-(oméga-halogénoalcoxy)-benzène substitué en position 2-.
Si l'on opère en l'absence d'une base, le 1-(omégaaminoalcpxy)-benzène substitué en position 2- réagit avec l'halogénure d'hydrogène formé dans le cours de la réaction et est converti-en sel de cet halogénure d'hydrogène.
On peut par ailleurs-préparer facilement les sels des 1-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués en position 2- en les mettant en contact avec un acide approprié.
Les 1-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués en position 2- et'leurs sels formés par addition avec des acides peuvent être purifiés par recristallisation dans un solvant approprié, par exemple un mélange alcool-éther.
Des essais pharmacologiques effectués sur les 1-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués en position 2- ont
montré que ces composés pouvaient être utilisés comme agents anti- <EMI ID=62.1>
par l'effet antagoniste sur l'hypothermie provoquée par administration de réserpine à des souris.
On a procédé sur des souris à des essais visant à mettre en évidence une activité anti-dépressive, sédative, anti-convulsive,
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
l'Amitriptyline.
Comme on l'a dit plus haut, l'activité anti-dépressive a été mesurée par l'effet antagoniste sur l'hypothermie induite
<EMI ID=65.1>
Spencer, Antidepressant Drugs, S. Garattini et M.N.G. Duhes, ed., Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, pages 194-204, 1967) ; les résultats ont été exprimés par la puissance relative par rapport à l'Amitriptyline dont la puissance a été fixée arbitrairement à 1.
<EMI ID=66.1>
Wilcoxon.
L'activité dépressive CNS a été définie par l'aptitude des composés à provoquer la déficience neurologique mesurée par le test de traction (S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, "Psychrotopic Drugs", S. Garattini, V. Ghetti éditeurs, page 373,
1957) et par l'activité motrice spontanée (laquelle est mesurée à l'aide de l'appareil ANIMEX).
L'activité anti-convulsive a été mesurée par l'antago- nisme à l'égard de l'extenseur tonique induit par électro-choc
<EMI ID=67.1>
Pharmacol, Exptal. Therap., 108, 168 (1953)).
L'effet anti-cholinergique central a été déterminé sur des souris dans des tests de tremblements induits par la tremorine
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Les résultats obtenus dans ces essais sont rapportés dans les tableaux I et II ci-après dans lesquels la DE 50 est la
<EMI ID=70.1>
chaque cas.
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
centrale sur les souris'
<EMI ID=76.1>
Les résultats rapportés dans les tableaux I et II montrent que les 1-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués en position 2- manifestent une activité anti-reserpine comparable
à celle de l'Amitriptyline, avec toutefois une faible toxicité,
une faible activité dépressive CNS et une faible action anticholinergique.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par un mode quelconque permettant de pallier aux états dépressifs chez les êtres vivants à sang chaud. Ainsi par exemple, on peut les administrer par voie parentérale, sous-cutanée, intra-veineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale. On peut encore les administrer, uniquement ou concurremment à un. autre mode d'administration, par voie orale. La posologie dépend de l'âge, de l'état de santé et du poids du patient, de l'état de dépression, des types de Traitements conjoints éventuels, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet recherché. En général, la posologie quotidienne est d'environ 0,5 à 50 mg de composant actif par kg de poids corporel. Normalement, une posologie quotidienne de 1 à 30 mg par kg en une ou plusieurs doses permet de parvenir aux résultats recherchés.
Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme d'unités de dosage tels que des comprimés, des capsules,
des sachets de poudre ou des solutions, suspensions ou élixirs liquides pour l'administration orale, ou sous forme de compositions <EMI ID=77.1>
l'administration parentérale. Dans ces compositions, la substance active est habituellement toujours présente en
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
Avec la substance_active selon l'invention, la composition thérapeutique contiendra un véhicule pharmaceutique solide ou liquide non toxique. Dans un mode de réalisation particulier, le véhicule solide peut conssiter en une capsule
-du type habituel à base de gélatine. La capsule contiendra <EMI ID=80.1>
de véhicule. Dans un autre mode de réalisation, la substance active peut être mise sous forme de comprimés avec ou sans adjuvant,
ou introduite dans des sachets sous forme de poudre. Ces capsules,
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
de dosage contiendront de préférence d'environ 5 à 500 mg et mieux encore de 25 à 250 mg de substance active.
Le véhicule pharmaceutique peut consister en un liquide stérile, par exemple de l'eau ou une huile qui peut être d'origine minérale, animale, végétale ou synthétique et consister par exemple en huile d'arachide, huile de soja, huile minérale,
huile de sésame ou en une huile analogue.
En général, on préfère utiliser comme véhicule liquide du sérum physiologique, des solutions. aqueuses de dextrose ou de sucres apparentés, et des glycols tels que le propylèneglycol ou le polyéthylène-glycol, en particulier pour les solutions .injectables ; pour ce type de solutions, un sérum physiologique par <EMI ID=83.1>
1 à 10% en poids de la substance active.
Comme on l'a dit précédemment, l'administration orale peut également être pratiquée à l'aide d'une suspension du d'un sirop approprié dans lequel la substance/active représente normalement
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de <EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
On laisse reposer à température ambiante pendant 8 heures
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1> ajoute une solution aqueuse 2 N de NaOH et on extrait le produit de réaction à l'éther. On distille l'éther, on ajoute une solution 2 N d'HCl et on évapore à sec.
Ira recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-
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<EMI ID=93.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=94.1>
Exemple 2.-
On laisse reposer à température ambiante pendant 10 heures
<EMI ID=95.1>
solution aqueuse 2 N de NaOH et*on extrait le produit de réaction à l'éther. On distille l'éther, on ajoute une solution 2 N d'HCl et .on évapore à sec. la recristallisation du résidu dans un mélange <EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
fondant à 102-104[deg.]C.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=98.1>
Les composés. identifiés dans le tableau. III. ci-après ont été préparés par le mode opératoire de l'exemple 1 ou 2 à partir des composants de départ appropriés.
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
des modes opératoires analogies : , - 2-(5-méthylaminopentyloxy)-2'-hydroxydiphénylméthane
<EMI ID=104.1>
et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans sortir de son cadre.
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 5 ou hydroxyalkyle en
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, trifluorométhyle, alkyle en C 1-C 5 ou alcoxy en C 1-
<EMI ID=114.1>
ter tous deux des atomes d'hydrogène ;
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> <EMI ID=117.1> <EMI ID=118.1>
4 et' sont des groupes alkyles en Cl-05;
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>